BRPI0616682A2 - derivados de quinazolina e produtos farmacêuticos - Google Patents

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BRPI0616682A2
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methylquinazolin
cyclohexyl
alkyl
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Masahiko Okano
Tatsuya Oyama
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Nippon Shinyaku Co Ltd
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Abstract

DERIVADOS DE QUINAZOLINA E PRODUTOS FARMACêUTICOS. A presente invenção refere-se a um novo derivado de quinazolina com menos irritação da pele e uma excelente ação de suprimir fortemente comportamento de coçar e uma composição farmacêutica contendo o derivado de quinazolina como um ingrediente ativo. A presente invenção se refere ao derivado de quinazolina representado pela fórmula geral [1] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Na fórmula geral [1], R^ 1^ representa hidrogênio ou semelhantes, R^ 2^ representa hidrogênio ou semelhantes, e R^ 4^ são os mesmos ou diferentes e representam hidrogênio, alquila, alcóxi ou halogênio, R^ 5^ é combinado com R^ 6^ para representar alquileno ou representa hidrogênio, hidróxi, alquila, fenila ou alcóxi, R^ 6^ representa (1) alquila, (2) cicloalquila, (3) fenila, (4) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros contendo um a três heteroátomos selecionados entre o grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, ou (5) -N(R^ 61^)(R^ 62^).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE QUINAZOLINA E PRODUTOS FARMACÊUTICOS".
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a um derivado de quinazolina, oqual é útil como um fármaco, particularmente um agente antiprurítico, e umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma composição farmacêuticacompreendendo qualquer um dos mesmos como um ingrediente ativo,
Antecedentes da Técnica
Prurido é uma sensação, isto é, sensação prurítica, a qual ocorrena camada superficial da pele e da mucosa. A sensação prurítica é umasensação, a qual percebe um parasita ou um irritante sobre a camada super-ficial da pele e é para remoção de uma substância invasora ou de um irritan-te por comportamento de coçar ou parecido. Prurido pode ser facilmente en-tendido como uma sensação provocando um impulso para coçar, mas seumecanismo ainda não foi completamente elucidado.
Doenças acompanhadas por prurido são grosseiramente classi-ficadas em dermatose prurítica acompanhada por lesão da pele (porexemplo, dermatite atópica, urticária, psoríase, xeroderma e tinea) e pruridocutâneo o qual não é acompanhado por lesão da pele mas causa pruridodevido a diálise renal e doenças viscerais [por exemplo, diabetes, doençasdo sangue, lesão hepática colestática (cirrose hepática biliar primária) e do-enças renais], hipertiroidismo, esclerose múltipla ou semelhantes. Além dis-so, como uma doença acompanhada por grave prurido, podem ser exempli-ficadas doenças da córnea e da conjuntiva tais como conjuntivite alérgica.
Recentemente, qualquer uma das doenças tem aumentado rapidamenteconstituindo um grande problema em vista da QOL (qualidade de vida). Amaioria das doenças de prurido são comuns no fato de que é provocado umcírculo vicioso pelo coçar da pele. Histamina é conhecida como uma subs-tância causadora de prurido típica e induz prurido no caso onde é adicionadaexternamente e liberada internamente pelos mastócitos.
Um agente anti-histamínico, um agente antialérgico, uma prepa-ração externa esteróide e semelhantes são usados para o tratamento dedermatose prurítica. No entanto, não há fármaco que seja satisfatório para otratamento de prurido devido a dermatose prurítica. Além disso, foi reportadorecentemente que fatores diferentes de histamina participam do prurido de-vido a dermatite atópica. De fato, também em muitos casos clínicos, um a-gente anti-histamínico ou um agente antialérgico não exercem um efeito no-tável sobre prurido devido a dermatite atópica. No tratamento de prurido cu-tâne, um agente anti-histamínico ou uma preparação externa esteróide éprescrito em alguns casos. No entanto, quase não é visto nenhum efeito, eportanto não existe atualmente uma terapia eficaz. Conforme descrito acima,não há fármaco satisfatório para doenças acompanhadas por prurido e ummedicamento o qual suprime de modo eficaz prurido independente das do-" enças causadoras tem sido avidamente desejado de um ponto de vista clíni-co.
De modo a resolver este problema, como um composto útil para um agente antiprurítico, foram reportados um derivado de quinazolina (vide,por exemplo, o documento de Patente N9 1), um inibidor da óxido nítrico sin-tase neuronal (vide, por exemplo, o documento de Patente N2 2), um agonis-ta de receptor canabinóide (vide, por exemplo, o documento de Patente N93), um inibidor de receptor de glutamato (vide, por exemplo, o documento dePatente N9 4), um derivado de piperidina (vide, por exemplo, o documentode Patente N9 5), um derivado de prostaglandina (vide, por exemplo, o do-cumento de Patente N9 6) e semelhantes. Entre estes, o derivado de quina-zolina descrito no documento de Patente 1 suprime fortemente o comporta-mento de coçar espontaneamente ocorrendo em um modelo de camundon-go com disrupção da barreira da camada córnea e é útil como um fármacopara suprimir de modo eficaz prurido independente da doença causadora.
A pele de doenças pruríticas, especialmente de dermatite atópi-ca ou semelhantes acompanhada por lesão de pele desenvolve disrupçãoda barreira da camada córnea ou hipersensibilidade dos nervos sensoriaisem comparação com a pele normal, e a pele é reconhecida por ser sensívela estimulação. Quando uma preparação externa é aplicada em semelhantesdoenças pruríticas, é necessário que a preparação externa tenha uma irrita-ção da pele extremamente baixa. No entanto, quando o derivado de quina-zolina descrito no documento de Patente N9 1 o qual tem um grupo guanidi-no na cadeia lateral na posição-4 do esqueleto de quinazolina é usado comouma preparação externa para um paciente com dermatite atópica, existe apossibilidade de causar irritação da pele.
Documento de patente 1: Patente Internacional Ne WO 03/091224
Documento de patente 2: Requerimento de Patente Japonesa Ne JP-A-2002-138052
Documento de patente 3: Requerimento de Patente Japonesa Ns JP-A-2003-201250
Documento de patente 4: Requerimento de Patente Japonesa N2 JP-A-2004-107209
Documento de patente 5: Requerimento de Patente Japonesa Ns JP-A-2005-047909
Documento de patente 6: Requerimento de Patente Japonesa Ns JP-A-2005-139194
Documento não de patente 1: J. Am. Chem. Soc., 1975, 97, 2512
Documento não de patente 2: J. Am. Chem. Soc., 1942, 64, 1827
Documento não de patente 3: J. Org. Chem., 1942, 432
Documento não de patente 4: J. Chem. Soe. Perkin Trans 2, 2000, 1435
Documento não de patente 5: J. Med. Chem., 1997, 40, 2363
Descrição da Invenção
Problemas a serem Resolvidos pela Invenção
Um objetivo da presente invenção é principalmente proporcionarum novo derivado de quinazolina com menos irritação da pele e uma exce-lente ação de suprimir fortemente o comportamento de coçar e proporcionarum agente antiprurítico compreendendo o derivado de quinazolina como umingrediente ativo.
Meios para Resolver os Problemas
Os presentes inventores fizeram estudos intensivos e em conse-qüência, descobriram que o derivado de quinazolina seguinte, o qual é umnovo composto, e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo podematingir o objetivo acima, e portanto, a presente invenção foi completada.
A presente invenção se refere a um derivado de quinazolina re-presentado pela seguinte fórmula geral [1] ou um sal farmaceuticamente a-ceitável do mesmo (referido nas partes que se seguem como o "compostoda invenção").
[Químico 2]
<formula>formula see original document page 5</formula>
R1 REPRESENTA HIDROGENIO OU ALQUILA.R2 REPRESENTA HIDROGENIO , ALCOXI, TETRAIDROPIRANILA, FENILA, CICLOALquila, (cicloalquil)alquila ou alquila. O alcóxi, tetraidropiranila, fenila, cicloal-quila, (cicloalquil)alquila e alquila pode ser substituído por um a três gruposselecionados entre o grupo consistindo em (1) alcóxi, (2) halogênio, (3) alco-xialquila, (4) hidróxi, (5) alquiltio, (6) um grupo heterocíclico aromático de 5 amembros contendo um a três heteroátomos selecionados entre o grupoconsistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomode enxofre, (7) um grupo heterocíclico alifático saturado de 5 a 7 membros oqual pode ser substituído por acila e contém um a três átomos de nitrogênio,e (8) fenila a qual pode ser substituída por halogênio ou alcóxi.
R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e cada um representa hi-drogênio, alquila, alcóxi ou halogênio.
R5 é combinado com R6 para representar alquileno, ou represen-ta hidrogênio, hidróxi, alquila, fenila ou alcóxi. O alquileno pode ser substituí-do por hidróxi ou oxo, e pode ser condensado com um anel benzeno.A alquila, fenila e alcóxi representado por R5 pode ser substituído por um atrês grupos selecionados entre o grupo consistindo em alcóxi, alquiltio e ha-logênio.R6 representa (1) alquila, (2) cicloalquila, (3) fenila, (4) um grupoheterocíclico aromático de 5 a 10 membros contendo um a três heteroáto-mos selecionados entre o grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, umátomo de oxigênio e um átomo de enxofre ou (5) -N(R61)(R62)1 O grupo al-quila, cicloalquila, fenila e heterocíclico aromático pode ser substituído porum a três grupos selecionados entre o grupo consistindo em (1) alcóxi, (2)hidróxi, (3) fenila, (4) piridila, (5) furila, (6) halogênio e (7) N,N-dialquilamino.R61 é combinado com R62 para representar -O-(CH2)n-, ou representa hidro-gênio ou alquila. R62 representa hidrogênio ou alcóxi o qual pode ser substi-tuído por um a três grupos selecionados entre o grupo consistindo em alcóxi,alquiltio e halogênio. Aqui, η representa um inteiro de 3 a 5.
É feita exceção para um composto em que R5 é hidrogênio e R6é -NH2.
Um composto preferencial na presente invenção, pode incluir osderivados de quinazolina (1) a (29) seguintes e sais farmaceuticamente acei-táveis dos mesmos podem ser exemplificados.
(1) 4-{[(1 S,2R)-2-(etanimidoilamino)cicloexil]amino}-N-(2-metoxi-etil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(2) N-(2,2-dimetilpropil)-4-({(1S,2R)-2-[(2-metóxi-2-metilpropani-midoil)amino]cicloexil}amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(3) 4-({(1S,2R)-2-[(3-metoxipropanimidoil)amino]cicloexil}amino)-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(4) 4-({(1 S,2R)-2-[(3-hidroxipropanimidoil)amino]cicloexil}amino)-N-isopropil-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(5) 4-({(1 S,2R)-2-[(3-hidroxipropanimidoil)amino]cicloexil}amino)-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(6) 4-({(1S,2R)-2-[(2-hidróxi-2-metilpropanimidoil)amino]cicloexil}-amino)-N-isobutil-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(7) N-(2-etoxietil)-4-({(1S,2R)-2-[(3-hidróxi propanimido-il)amino]cicloexil}amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(8) 4-({(1S,2R)-2-[(2-hidróxi-2-metilpropanimidoil)amino]cicloexil}-amino)-N-isopropil-6-metilquinazolÍn-2-carboxamida(9) 4-({(1S,2R)-2-[(2-hidróxi-2-metilpropanimidoil)amino]ciclo-exil}amino)-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(10) 4-({(1 S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino]cicloexil}amino)-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(11) 4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)cicloexil]amino}-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(12) 4-({(1 S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino]cicloexil}amino)-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(13) 4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)cicloexil]amino}-N-(2-etoxie1il)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(14) N-(2-etoxietil)-4-({(1S,2R)-2-[(2-metóxi etanimido-il)amino]cicloexil}amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(15) 4-{[(1 S,2R)-2-(etanimidoilamino)cicloexil]amino}-N-isopropil-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(16) 4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}cicloexil)-amino]-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(17) 4-[((1 S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}cicloexil)-amino]-N-isobutil-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(18) 4-[((1 S,2R)-24[amino(hidroxiimino)metil]amino}cicloexil)ami-no]-N-isobutil-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(19) 4-[((1 S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}cicloexil)ami-no]-N-(ciclopropilmetil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(20) 4-[((1 S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}cicloexil)ami-no]-N-isopropil-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(21) 4-{[(1 S,2R)-2-({imino[metóxi(metil)amino]metil}amino)ciclo-exil]amino}-N-isobutil-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(22) 4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}cicloexil)ami-no)-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(23) 4-[((1S,2R)-2-{[amino(hidroxiimino)metil]amino}cicloexil)ami-no]-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(24) 4-[((1 S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}cicloexil)-amino]-N-(2-etoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida(25) 4-[((1 S,2R)-2-{[amino(etoxiimino)metil]amino}cicloexil)-amino]-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(26) 4-{[(1S,2R)-2-({amino[(2-metoxietóxi)imino]metil}amino)-cicloexil]amino}-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(27) 4-{[(1S,2R)-2-({amino[(2-fluoroetóxi)Ímino]metil}amino)ciclo-exil]amino}-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(28) 4-({(1S,2R)-2-[(amino{[2-(metiltio)etóxi] imino}metil)amino]-cicloexil}amino)-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
(29) 4-[((1 S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}cicloexil)-amino]-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Adicionalmente, a presente invenção também se refere a umacomposição farmacêutica compreendendo o composto da invenção comoum ingrediente ativo, por exemplo, uma composição farmacêutica para su-primir prurido, a qual compreende o composto da invenção como um ingre-diente ativo.
Nas partes que se seguem, a presente invenção será descritaem detalhes.
Exemplos do "alquila" podem incluir uma alquila linear ou ramifi-cada tendo 1 a 10 átomos de carbono, e exemplos específicos dos mesmospodem incluir metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila,terc-butila, n-pentila, isopentila, n-hexila, isohexila, n-heptila, isoheptila, n-octila, n-nonila, e n-decila. É preferencial alquila tendo 1 a 8 átomos de car-bono e é mais preferencial alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono.
Exemplos da porção alquila do "alcóxi", "(cicloalquil)alquila", "al-coxialquila", "alquiltio" e "Ν,Ν-dialquilamino" podem incluir a mesma alquilaconforme os descritos acima.
Exemplos do "tetraidropiranila" podem incluir 2-tetraidropiranila,3-tetraidropiranila e 4-tetraidropiranila.
Exemplos da "cicloalquila" podem incluir alquila cíclica tendo 3 a10 átomos de carbono o qual é monocíclico a tricíclico, e exemplos específi-cos dos mesmos podem incluir ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexi-la, cicloeptila, ciclooctila, ciclononila, ciclodecanila, adamantila (1-adamantila,2-adamantila, e semelhantes), 2-biciclo[3.1.1]heptila e 2-biciclo[2.2.1]heptila.
É preferencial a alquila cíclica tendo 4 a 9 átomos de carbono, e mais prefe-rencial é a alquila cíclica tendo 5 a 8 átomos de carbono.
Exemplos da porção cicloalquila da "(cicloalquil)alquila" podemincluir o mesmo cicloalquila conforme os descritos acima.
Exemplos do "halogeno" podem incluir flúor, cloro, bromo e iodo.
Exemplos do "grupamento heterocíclico aromático" podem incluirum grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros contendo um a trêsheteroátomos selecionados entre o grupo consistindo em um átomo de ni-trogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, e exemplos especí-ficos dos mesmos podem incluir piridila (2-piridila, 3-piridila, 4-piridila), piri-midinila (2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila), pirazinila (2-pirazinila, esemelhantes), piridazinila (3-piridazinila, 4-piridazinolila), pirrolila (2-pirrolila,e semelhantes), furila (2-furila, 3-furila), tienila (2-tienila, 3-tienila), imidazolila(1-imidazolila, 4-imidazolila, e semelhantes), pirazolila (3-pirazolila, 5-pirazolila, e semelhantes), oxazolila (4-oxazolila, 5-oxazolila, e semelhantes),tiazolila (1,3-tiazol-2-ila, 1,3-tiazol-5-ila, e semelhantes), isoxazolila (isoxazol-4-ila, isoxazol-5-ila, e semelhantes), e 1,3,4-tiadiazol-2-ila.
Exemplos do "acila" podem incluir acila tendo 1 a 11 átomos decarbono, e exemplos específicos dos mesmos podem incluir formila, acetila,propionila, butirila, isobutirila, benzoíla, 1-naftoíla e 2-naftoíla.
Exemplos do "grupamento heterocíclico alifático saturado" po-dem incluir um grupo heterocíclico alifático saturado de 5 a 7 membros con-tendo um a três átomos de nitrogênio, e exemplos específicos dos mesmospodem incluir pirrolidinila (1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinila), piperi-dinila (1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila), piperazinila(1-piperazinila, 2-piperazinila), homopiperazinila (1-homopiperazinila, 2-homopiperazinila, 3-homopiperazinila, 6-homopiperazinila), morfolinila (2-morfolinila, 3-morfolinila, 4-morfolinila), e tiomorfolinila (2-tiomorfolinila, 3-tiomorfolinila, 4-tiomorfolinila).
Exemplos do "piridila" podem incluir 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila.Exemplos do "furila" podem incluir 2-furila e 3-furila.
Exemplos do "alquileno" podem incluir alquileno linear ou ramifi-cado tendo 1 a 6 átomos de carbono, e exemplos específicos dos mesmospodem incluir metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno ehexametileno. Entre estes, é preferencial alquileno tendo 2 a 5 átomos decarbono, e mais preferencial é alquileno tendo 3 a 5 átomos de carbono.
Exemplos do "prurido" podem incluir prurido acompanhandodermatite atópica, urticária, psoríase, xeroderma, tinea, vitiligo, prurido cutâ-neo local causado por excreção ou secreção de insetos, prurigo nodular, diá-lise renal, diabetes, doenças do sangue, lesão hepática colestática (cirrosehepática biliar primária), doenças hepáticas, doenças renais, distúrbios en-dócrinos e metabólicos, malignidade visceral, hipertiroidismo, doenças auto-imunes, esclerose múltipla, doenças neurológicas, psiconeurose, conjuntivitealérgica, conjuntivite da primavera, ceratoconjuntivite atópica, ou excesso deuso de artigos de sabor e fármacos.
Melhor Modo para Realizar a Invenção
[Químico 3]
<formula>formula see original document page 10</formula>
O composto da invenção [1] pode ser produzido de acordo com,por exemplo, o método seguintes a partir de um composto conhecido ou umintermediário o qual pode ser facilmente sintetizado. Na produção do com-posto [1] da invenção, no caso onde uma matéria-prima tem um substituinteo qual tem uma influência sobre uma reação, é geral que a reação seja reali-zada depois da matéria-prima ser protezida com um grupo protetor adequa-do por um método previamente conhecido. Pode ser facilmente entendidoque o grupo protetor é destacado por um método conhecido depois da reação.Método de produção 1
O composto da invenção [1] pode ser produzido de acordo com,por exemplo, a seguinte etapa de reação.
[Químico 4]
<formula>formula see original document page 11</formula>
[Nas fórmulas, R1 a R6 têm os mesmos significados conforme definido aci-ma. L representa um grupo de partida (por exemplo, alcóxi, halogênio, pira-zol-1-ila ou metiltio).]
O composto da invenção [1] pode ser obtido reagindo um com-posto [2] com um equivalente para uma quantidade em excesso de um com-posto [3] em um solvente, por exemplo, um solvente à base de álcool tal co-mo metanol ou etanol, um solvente à base de hidrocarboneto tal como ben-zeno ou tolueno, um solvente à base de éter tal como dioxano ou tetraidrofu-rano, um solvente à base de halogênio tal como clorofórmio ou 1,2-dicloroetano, dimetilformamida, ou semelhantes na presença ou ausência deuma base tal como trietilamina ou Ν,Ν-diisopropiletilamina em uma tempera-tura de O0C até o ponto de ebulição do solvente empregado por várias horasaté vários dias. É preferencial que a reação seja realizada na presença detrietilamina usando etóxi como o grupo de partida L do composto [3] e etanolcomo o solvente em 80°C por 1 a 48 horas.
O composto [2], o qual é um composto bruto, pode ser produzidopor um método conhecido (vide, por exemplo, o documento de Patente N'1).
O composto [3], o qual é um composto bruto, está disponívelcomercialmente, mas também pode ser produzido por um método conhecido(vide, por exemplo, os documentos Não-patente Nes 1 e 2).Método de produção 2
O composto da invenção [1a] em que R5 é alcóxi, R6 é -N(R61)(R62)1 e R61 e R62 são ambos hidrogênio, também pode ser produzidode acordo com a etapa de reação seguinte.
[Químico 5]
<formula>formula see original document page 12</formula>
[Nas fórmulas, R1 a R4 têm os mesmos significados conforme definido aci-ma. R51 representa alcóxi o qual pode ser substituído por um a três gruposselecionados entre o grupo consistindo em alcóxi, alquiltio e halogênio.]
Método de produção 3
O composto da invenção [1b] em que R5 é hidrogênio e R6 is -N(R61)(R62)1 também pode ser produzido de acordo com a etapa de reaçãoseguinte.
[Químico 6]
<formula>formula see original document page 12</formula>
[Nas fórmulas, R1 a R4, R61 e R62 têm os mesmos significados conforme de-finido acima.]
O composto da invenção [1 a] ou [1 b] pode ser obtido reagindoum composto [4] com um equivalente para uma quantidade em excesso deum composto [5] ou [6] em um solvente, por exemplo, um solvente à base deálcool tal como metanol ou etanol, um solvente à base de hidrocarboneto talcomo benzeno ou tolueno, um solvente à base de éter tal como dioxana outetraidrofurano, um solvente à base de halogênio tal como clorofórmio ou1,2-dicloroetano, dimetilformamida, ou semelhantes na presença ou ausên-cia de uma base inorgânica tal como carbonato de sódio ou carbonato depotássio, ou uma base orgânica tal como trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina em uma temperatura de O0C até o ponto de ebulição dosolvente empregado por várias horas até vários dias. É preferencial que areação seja realizada na presença de carbonato de sódio usando etanol oudioxana como o solvente em 50°C a 80°C por 1 hora até 24 horas.
O composto [4], o qual é um composto bruto, pode ser produzidode acordo com a etapa de reação seguinte.[Químico 7]
<formula>formula see original document page 13</formula>
[Nas fórmulas, R1 a R4 têm os mesmos significados conforme definido aci-ma.]
O composto [4] pode ser obtido reagindo o composto [2] com umequivalente para uma quantidade em excesso de BrCN em um solvente, porexemplo, um solvente à base de hidrocarboneto tal como benzeno ou tolue-no, um solvente à base de éter tal como dioxana ou tetraidrofurano, um sol-vente à base de halogênio tal como clorofórmio ou 1,2-dicloroetano, dimetil-formamida, ou semelhantes na presença de uma base inorgânica tal comocarbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou uma base orgânica tal co-mo trietilamina ou Ν,Ν-diisopropiletilamina em uma temperatura de -78°C atéo ponto de ebulição do solvente empregado por vários minutos até váriosdias. É preferencial que a reação seja realizada na presença de trietilaminausando tetraidrofurano como o solvente em -50°C a 0°C por 10 minutos atéuma hora.
Além disso, o composto [4], o qual é um composto bruto, tam-bém pode ser produzido de acordo com a etapa de reação seguinte.
[Químico 8]
<formula>formula see original document page 14</formula>
Um composto [7] pode ser obtido reagindo o composto [2] comum equivalente para uma quantidade em excesso de cianato de potássio emum solvente, por exemplo, água, um solvente à base de álcool tal como me-tanol ou etanol, ou semelhantes na presença ou ausência de um ácido talcomo ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ou uma base tal como trietilamina,Ν,Ν-diisopropiletilamina, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio em umatemperatura de 0°C até o ponto de ebulição do solvente empregado por vá-rias horas até vários dias. É preferencial que a reação seja realizada na pre-sença de trietilamina usando etanol hídrico como o solvente em 50°C a100°C por uma hora até 5 horas. O composto [4] pode ser obtido reagindo ocomposto [7] com cloreto de metanossulfonila em piridina em -10°C a 50°Cpor 30 minutos até 5 horas.
Os compostos [5] e [6], os quais são compostos brutos, estãodisponíveis comercialmente, mas também podem ser produzidos por um mé-todo conhecido (vide, por exemplo, os documentos Não-patentes Nqs 3 a 5).
O derivado de quinazolina de acordo com a presente invençãopode ser usado como um fármaco sob a forma de uma base livre propria-mente dita, ou pode ser usado formulando sob a forma de um sal farmaceu-ticamente aceitável por um método conhecido. Exemplos de semelhantessais incluem aqueles com um ácido mineral tal como ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, ou com um ácido orgânico talcomo ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido succí-nico, ácido fumárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico ouácido metanossulfônico, e semelhantes.
Por exemplo, um sal de cloridrato do derivado de quinazolina deacordo com a presente invenção pode ser obtido dissolvendo o derivado dequinazolina de acordo com a presente invenção em um solvente adequado eadicionando uma solução alcoólica, uma solução de acetato de etila ou umasolução de éter de ácido clorídrico a isso, seguida por concentração até asecagem.
Entre os compostos [1] da invenção, alguns compostos podemter um carbono assimétrico, e todos os isômeros óticos e misturas dos mes-mos também estão incluídos na presente invenção. Um isômero ótico seme-Ihante pode ser produzido, por exemplo, iniciando a partir de um racematoobtido conforme descrito acima, utilizando a basicidade do mesmo e usandoum ácido oticamente ativo (ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácidomandélico, ácido 10-canforsulfônico ou semelhantes) através de um métodoconhecido para resolução ótica, ou usando um composto oticamente ativopreparado previamente como uma matéria-prima. Além disto, também podeser produzido resolução ótica ou por síntese assimétrica usando uma colunaquiral.
Além disso, nos compostos da invenção [1], há também os com-postos os quais podem existir sob a forma eis, a forma trans, a forma Z ou aforma E, e cada isômero e misturas dos mesmos também estão incluídos napresente invenção.
Quando o composto da invenção é administrado como um fár-maco, o composto da invenção é administrado a mamíferos incluindo sereshumanos no estado em que se encontra ou em um veículo inerte não-tóxicofarmaceuticamente aceitável, por exemplo, como uma composição farma-cêutica compreendendo o composto da invenção em uma quantidade de0,001% a 99,5%, preferencialmente de 0,1% a 90%.
Como o veículo, podem ser usados um ou mais tipos de agentesauxiliares para uma formulação tal como diluentes, enchimentos e outrosagentes auxiliares sólidos, semi-sólidos ou líquidos para uma formulação defármacos. É preferencial que uma composição farmacêutica de acordo coma presente invenção seja administrada em uma forma de unidade de dosa-gem. A administração da composição farmacêutica pode ser realizada poradministração intra-tecidual, por administração oral, por administração intra-venosa, por administração local (administração transdérmica, instilação, ousemelhantes) ou por administração transretal. Pode ser facilmente entendidoque é empregada uma forma de dosagem adequada para qualquer umadestas vias de administração. Por exemplo, é preferencial administração oralou administração local (administração transdérmica ou instilação).
Enquanto é preferencial que a dose como um agente antipruríti-co seja ajustada dependendo das condições do paciente tais como a idade,o peso corporal, a natureza e o grau da doença bem como a via de adminis-tração, uma dose diária como um ingrediente ativo do composto da invençãoem um adulto é geralmente na faixa de 0,1 mg a 5 g por adulto, preferenci-almente de 1 mg a 500 mg por adulto no caso de administração oral. No ca-so de administração transdérmica, é na faixa de 0,001% a 5%, preferencial-mente de 0,01% a 0,1%. No caso de instilação, é na faixa de 0,0001% a0,5%, preferencialmente de 0,001% a 0,01%. Em alguns casos, pode sersuficiente uma dose menor ou pode ser necessária uma dose maior. Geral-mente, a dose é administrada uma vez ao dia ou várias vezes ao dia comoporções divididas, ou pode ser administrada por via intravenosa e continua-mente durante um período de 1 a 24 horas ao dia.
A administração oral pode ser realizada em uma unidade de do-sagem sólida ou líquida tal como um pó em grande quantidade, um pó, umcomprimido, uma preparação revestida com açúcar, uma cápsula, um grânu-lo, uma suspensão, um líquido, um xarope, uma drop, um comprimido sub-lingual, um supositório ou outras formas de dosagem. Um pó em grandequantidade é produzido pulverizando um ingrediente ativo em um tamanhoadequado. Um pó em volume é produzido pulverizando um ingrediente ativoem um tamanho adequado seguido por mistura com um veículo farmacêuti-co tal como um carboidrato comestível incluindo amido ou manitol, o qual foipulverizado em uma maneira similar em um tamanho adequado. Caso ne-cessário, um sabor, um conservante, um agente dispersante, um corante,uma fragrância ou outro aditivo pode ser misturado na mesma.
Uma cápsula é produzida enchendo um pó em grande quantida-de ou um pó o qual tenha sido previamente pulverizado em uma forma de póconforme descrito acima ou um grânulo obtido conforme descrito na seçãode um comprimido, por exemplo, em uma concha de cápsula tal como umacápsula de gelatina. Também é possível realizar uma operação de preen-chimento semelhante depois de misturar um lubrificante, um agente fluidifi-cante tal como sílica coloidal, talco, estearato de magnésio, estearato decálcio ou polietileno glicol sólido com o material em uma forma de pó. Se foradicionado um agente desintegrante ou um agente solubilizante tal comocarboximetil celulose, cálcio carboximetil celulose, hidroxipropil celulosesubstituída inferior, croscarmelose de sódio, carbóxi amido de sódio, carbo-nato de cálcio ou carbonato de sódio, a eficácia do fármaco tomado comouma cápsula pode ser reforçada.
O pó finamente pulverizado do composto da invenção pode sersuspendido e dispersado em um óleo vegetal, polietileno glicol, glicerina ouum tensoativo, e em seguida encapsulado em uma folha de gelatina, destemodo sendo preparado como uma cápsula mole. Um comprimido é produzi-do formulando uma mistura de pó, convertendo esta em um grânulo ou umabala, adicionando um desintegrante ou um lubrificante a isso e em seguidacomprimindo esta um comprimido. A mistura de pó é obtida misturando ummaterial pulverizado apropriadamente com um diluente ou uma base descri-tos acima, e caso necessário, um aglutinante (por exemplo, carboximetil ce-Iulose de sódio, hidroxipropil celulose, metil celulose, hidroxipropilmetil celu-lose, gelatina, polivinil pirrolidona, álcool polivinílico ou semelhantes), umretardante da dissolução (por exemplo, parafina, cera, óleo de rícino hidro-genado ou semelhantes), um promotor de reabsorção (por exemplo, um salquaternário), ou um adsorvente (por exemplo, bentonita, caulim, difosfato decálcio ou semelhantes) também podem ser misturados juntos. A mistura depós pode ser granulada umedecendo a mesma com um aglutinante tal comoxarope, cola de amido, goma arábica, uma solução de celulose ou uma solu-ção de material polimérico e em seguida passando esta forçosamente atra-vés de uma peneira. Ao invés de granular o pó conforme descrito acima, opó pode ser submetido primeiro a uma máquina de produção de comprimi-dos para obter uma bala modelada incompletamente a qual é em seguidapulverizada para obter um grânulo. Pode-se evitar que o grânulo obtido des-te modo venha a aderir um ao outro adicionando um lubrificante tal comoácido esteárico, um estearato, talco ou óleo mineral, ou semelhantes. A mis-tura lubrificada deste modo é em seguida comprimida em um comprimido.O comprimido plano obtido deste modo pode ser revestido com película ourevestido com açúcar.
Além disso, o composto da invenção também pode ser compri-mido diretamente em um comprimido depois de misturar o mesmo com umveículo inerte fIuidificado sem ser submetido ao processo de granulação ouformação de bala conforme descrito acima. Também pode ser empregadoum filme protetor transparente ou semi-transparente feito de um filme de ve-dação de goma-laca, um filme feito de um açúcar ou um material poliméricoe um filme Iustroso feito de uma cera.
Outras formas de dosagem oral tais como uma solução, um xa-rope e um elixir também podem ser formuladas em uma forma de unidadede dosagem de tal modo que uma certa quantidade da preparação contenhauma certa quantidade do composto da invenção. Um xarope é produzidodissolvendo o composto da invenção em uma solução aquosa aromatizadaadequada, enquanto é produzido um elixir usando um veículo alcoólico não-tóxico. Uma suspensão é formulada dispersando o composto da invençãoem um veículo não-tóxico. Um agente solubilizante, um agente emulsificante(por exemplo, um álcool isoestearílico etoxilado ou um éster de sorbitol depolioxietileno), um conservante, um agente que confere sabor (por exemplo,óleo de hortelã-pimenta ou sacarina), ou qualquer outro aditivo também podeser adicionado caso necessário.
Uma formulação de unidade de dosagem para uma administra-ção oral pode ser formulada como uma microcápsula caso necessário. Umaformulação semelhante pode ser revestida ou embutida em um polímero,uma cera ou semelhantes para obter uma ação prolongada ou uma liberaçãogradual.
Administração retal pode ser realizada usando um supositórioobtido misturando o composto da invenção com um sólido hidrossolúvel ouinsolúvel em água tendo um baixo ponto de fusão tal como polietileno glicol,manteiga de cacau, um éster superior (por exemplo, miristil palmitato) e umamistura dos mesmos.
Administração intra-tecidual pode ser realizada usando uma for-ma de unidade de dosagem líquida, por exemplo sob a forma de uma solu-ção ou jjma suspensão como uma formulação de injeção subcutânea, intrá-muscular, intravesical ou intravenosa. Qualquer uma destas formulações po-de ser produzida suspendendo ou dissolvendo uma certa quantidade docomposto da invenção em um veículo líquido não-tóxico adequado para ofim da injeção tal como um veículo aquoso ou oleoso seguido por esteriliza-ção da suspensão ou solução resultante. Alternativamente, uma certa quan-tidade do composto da invenção pode ser colocada dentro de um frasco, oqual é então esterilizado junto com seu conteúdo e em seguida selado. Umfrasco auxiliar e um veículo podem ser proporcionados em combinação comum ingrediente ativo em pó ou Iiofilizado para o fim de dissolver ou misturarlogo antes da administração. Um sal não-tóxico ou solução salina pode seradicionado para o fim de preparar uma solução de injeção isotônica. Tam-bém é possível usar um estabilizante, um conservante, um agente emulsifi-cante ou semelhantes em combinação.
Administração transdérmica pode ser realizada em uma unidadede dosagem sólida ou líquida tal como um aerossol, um líquido, uma sus-pensão, uma emulsão, uma preparação adesiva, uma pomada, um cata-plasma, um linimento, uma loção ou outra forma de dosagem.
Uma pomada é produzida, por exemplo, misturando e amassan-do uma certa quantidade do composto da invenção com uma base sólidafarmaceuticamente aceitável adequada para uma pomada, por exemplo,uma base hidrossolúvel ou uma base solúvel em lipídeo descrita na farma-copéia japonesa (Japanese pharmacopoeia). Também é possível usar umaditivo tal como um estabilizante, um conservante, um agente emulsificanteou um agente de suspensão.
Instilação pode ser realizada em uma forma de dosagem unitárialíquida, por exemplo, sob a forma de uma solução ou uma suspensão. Qual-quer uma destas formulações pode ser produzida suspendendo ou dissol-vendo uma certa quantidade do composto da invenção em um veículo líqui-do não-tóxico adequado para instilação tal como um veículo aquoso ou oleo-so seguido por esterilização da suspensão ou solução resultante. Alternati-vamente, uma certa quantidade do composto da invenção pode ser colocadadentro de um frasco, o qual é em seguida esterilizado junto com seu conteú-do e em seguida selado. Um frasco auxiliar e um veículo podem ser propor-cionados em combinação com um ingrediente ativo pulverizado ou Iiofilizadopara o fim de dissolver ou misturar logo antes da administração. Um sal far-maceuticamente aceitável ou solução salina pode ser adicionado para o fimde preparar uma gota ocular isotônica. Também é possível usar um estabili-zador, um conservante, um agente emulsificante ou semelhantes em combinação.
Exemplos
Nas partes que se seguem, a presente invenção será descritaem mais detalhes com referência aos Exemplos de Referência, aos Exem-plos, aos Exemplos de Teste e aos aos Exemplos de Preparação. No entan-to, a invenção não está limitada somente a estes.
Exemplo de Referência 1
4-([(1S.2R)-2-aminocicloexil]amino)-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Etapa 1: ((1R.2S)-2-f(2-{f(2-metoxietil) amino]carbonil)-6-metilguinazolin-4-il)amino]cicloexil)carbamato de terc-butila
A uma suspensão de 15,0 g de 4-({(1S,2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]cicloexil}amino)-6-metilquinazolin-2-carboxilato de etilaem 15 ml de metanol, 7,89 g de 2-metoxietilamina foi adicionado, e a misturafoi agitada a 50°C por 15 horas. Depois da solução da reação ser resfriadaaté a temperatura ambiente, 45 ml de éter diisopropílico foi adicionado a is-so, e a mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos. O cristal depositado foi co-letado por filtração, lavado com éter diisopropílico e secado sob pressão re-duzida, por meio da qual 12,2 g de um composto desejado foi obtido comoum pó branco.
Etapa 2: 4-(r(1S.2R)-2-aminocicloexil1amino)-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
A uma suspensão de 2,24 g de {(1R,2S)-2-[(2-{[(2-metoxietil)amino]carbonil}-6-metilquinazolin-4-il)amino]cicloexil}carbamato deterc-butila em 10 ml de acetato de etila, 10 ml de uma solução a 4 N de áci-do clorídrico-acetato de etila foi adicionado, e a mistura foi agitada em tem-peratura ambiente por 48 horas. À solução da reação, 20 ml de éter dietílicofoi adicionado, e a mistura foi agitada por 30 minutos. Em seguida, a subs-tância depositada foi coletada por filtração, lavada com éter dietílico e seca-da sob pressão reduzida. O pó resultante foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel Fuji Silysia NH (clorofórmio : metanol = 20 : 1), por meioda qual 1,61 g de um composto desejado foi obtido como um pó incolor.
Exemplo 1
dicloridrato de 4-{í(1S.2R)-2-(etanimidoilamino) cicloexill amino)-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Etapa 1: 4-([(1S.2R)-2-(etanimidoilamino)cicloexil1 amino)-N-(2-metoxietil)-6-metilauinazolin-2-carboxamida
A uma solução de 450 mg de 4-{[(1S,2R)-2- aminocicloe-xil]amino}-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida e 467 mg de clo-ridrato de etilacetoimidato em 10 ml de etanol, 764 mg de trietilamina foi adi-cionado, e a mistura foi agitada a 80°C por 8 horas. Depois da solução dareação ser concentrada, o resíduo foi purificado por cromatografia de colunade sílica-gel (clorofórmio : metanol = 20 : 1), por meio da qual 391 mg de umcomposto desejado foi obtido como um pó amarelo pálido.
Etapa 2: dicloridrato de 4-{r(1S.2R)-2-(etanimidoilamino) cicloexil1amino)-N-(2-metoxietil)-6-metilauinazolin-2-carboxamida
A uma solução de 391 mg de 4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)-cicloexil]amino}-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida em 5 ml deacetato de etila, 3 ml de uma solução a 4 N de ácido clorídrico-acetato deetila foi adicionado, e a mistura foi agitada por 10 minutos. Em seguida, àsolução da reação, 10 ml de éter dietílico foi adicionado, e a substância de-positada foi coletada por filtração, lavada com éter dietílico e secada sobpressão reduzida, por meio da qual 405 mg de um composto desejado foiobtido como um pó branco.
Valor da análise elementar (como C2iH30N6O2/2 HCI/2,5 H2O)Calculado (%) C: 48,84 H: 7,22 N: 16,27Encontrado (%) C: 48,69 H: 6,83 N: 16,04FAB-MS íon positivo m/z: 399 [M+H]-+
Rotação específica [a]20D = +110,79 (c = 0,500 metanol)
Na mesma maneira que no Exemplo 1, os compostos seguintesdos Exemplos 2 a 207 foram produzidos.Exemplo 2
dicloridrato de 6-cloro-N-cicloeptil-4-[((1 S.2R)-2-(r2-(2-furil)etanimidoil1-amino)cicloexil)amino1quinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C28H35N6O2C1/2 HCI/1,3 H2O)Calculado (%) C: 54,29 H: 6,44 N: 13,57Encontrado (%) C: 54,22 H: 6,37 N: 13,55FAB-MS íon positivo m/z: 523 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +108,73 (c = 0,504 metanol)Aspecto: pó vermelho-pálidoExemplo 3
tricloridrato de 6-cloro-N-cicloeptil-4-((( 1 S.2R)-2-f(2-piridin-2-iletanimidoil)-aminolcicloexil)amino)quinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C29H36N7OCI/3 HCI/3,1 H2O)Calculado (%) C: 49,81 H: 6,52 N: 14,02Encontrado (%) C: 49,81 H: 6,46 N: 13,80FAB-MS íon positivo m/z: 534 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +58,40 (c = 0,565 metanol)Aspecto: pó marrom pálidoExemplo 4
dicloridrato de 4-(F(1S,2R)-2-(n-butanimidoilamino) cicloexinamino)-6-cloro-N-cicloeptilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C26H37N6OCI/2 HCI/1,8 H2O)Calculado (%) C: 52,89 H: 7,27 N: 14,23Encontrado (%) C: 52,90 H: 7,22 N: 13,98FAB-MS íon positivo m/z: 485 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +93,61 (c = 0,517 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 5
dicloridrato de N-(2-etilbutil)-4-((( 1 S.2R)-2-r(2-metoxietanimidoil)aminolciclo-exil)amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C25H38N602/2 HCI/0,9 H2O)Calculado (%) C: 55,22 H: 7,75 N: 15,46Encontrado (%) C: 55,21 H: 7,62 N: 15,44FAB-MS íon positivo m/z: 387 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +96,52 (c = 0,518 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 6
dicloridrato de N-(2-etilbutil)-4-((( 1 S.2R)-2-í(3-metoxipropanimidoiDamino1-cicloexil)amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C26H40N6O2/2 HCI/0,8 H2O)Calculado (%) C: 56,17 H: 7,90 N: 15,12Encontrado (%) C: 56,22 H: 7,84 N: 14,96FAB-MS íon positivo m/z: 469 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +94,93 (c = 0,533 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 7
dicloridrato de N-(3-metóxi-2.2-dimetilpropil)-4-(((1 S,2R)-2-r(3-metoxipropani-midoil)amino1cicloexil)amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C26H40N6O3^ HCI/0,8 H2O)Calculado (%) C: 54,60 H: 7,68 N: 14,6923Encontrado (%) C: 54,63 Η: 7,59 Ν: 14,59FAB-MS íon positivo m/z: 485 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +84,57 (c = 0,525 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 8
dicloridrato de N-(2,2-dimetilpropil)-4-(((1S.2R)-2-r(2-metoxietanimidoil)ami-no1cicloexillamino)-6-metilquinazolin-2-carboxamidaFAB-MS íon positivo m/z: 441 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +98,12 (c = 0,534 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 9
dicloridrato de N-(2,2-dimetilpropil)-4-r((1 S.2R)-2-(f2-(2-furil)etanimidoin-amino)cicloexil)amino1-6-metilquinazolin-2-carboxamidaFAB-MS íon positivo m/z: 477 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +89,57 (c = 0,547 metanol)
Aspecto: pó marrom avermelhado
Exemplo 10
dicloridrato de N-(2.2-dimetilpropin-4-(l(1S.2R)-2-í(3- metoxipropanimido-il)amino1cicloexil)amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C25H38N6O2^ HCI/0,9 H2O)Calculado (%) C: 55,22 H: 7,75 N: 15,46Encontrado (%) C: 55,28 H: 7,52 N: 15,15FAB-MS íon positivo m/z: 455 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +87,07 (c = 0,526 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 11
triidrocloreto de 4-r((1S.2R)-2-{r3-(dimetilamino) propanimidoinaminolciclo-exil)aminol-N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilquinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C26H4IN70/3 HCI/1,8 H2O)Calculado (%) C: 51,24 H: 7,87 N: 16,09Encontrado (%) C: 51,48 H: 7,49 N: 15,68FAB-MS íon positivo m/z: 468 [M+H]+Rotação específica [α]200 = +57,14 (c = 0,469 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 12
dicloridrato de 4-({(1S.2R)-2-r(2-metoxietanimidoil)aminoT cicloexil)amino)-6-metil-N-(2.2,2-trifluoroetil)quinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 453 [M+H]+Rotação específica [α]20ο =+116,73 (c = 0,514 metanol)Aspecto: pó branco amarronzado pálido
Exemplo 13
dicloridrato de N-(trans-4-metoxicicloexil)-4-({(1 S.2R)-2-f(2-metoxietanirhi-doil)amino1cicloexil)amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C26H38N6O3^ HCI/1,8 H2O)Calculado (%) C: 53,11 H: 7,47 N: 14,29Encontrado (%) C: 53,24 H: 7,41 N: 13,92FAB-MS íon positivo m/z: 483 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +105,05 (c = 0,495 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 14
dicloridrato de N-(2.2-dimetilpropil)-6-flúor-4-(((1S,2R) -2-r(2-metoxietanimi-doil)amino1cicloexil)amino)quinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 445 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +63,03 (c = 0,514 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 15
dicloridrato de N-(2.2-dimetilpropilM-(((1 S,2R)-2-r(2-etoxietanimidoiDamino1-cicloexil)amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 455 [M+H]+Rotação específica [α]20ο = +92,51 (c = 0,521 metanol)Aspecto: pó brancoExemplo 16
dicloridrato de N-(2,2-dimetilpropil)-4-(((1S.2R)-2-[(2-etoxietanimidoil)amino]cicloexil)amino)-6-fluoroauinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C24H35N6O2F/2 HCI/0,9 H2O)
Calculado (%) C: 52,63 H: 7,14 N: 15,34
Encontrado (%) C: 52,76 H: 7,15 N: 15,25
FAB-MS íon positivo m/z: 459 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +55,25 (c = 0,514 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 17
dicloridrato de N-(2-etilbutil)-6-flúor-4-(((1S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)ami-no]cicloexil)amino)quinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C24H35N602F/2 HCI/H20)
Calculado (%) C: 52,46 H: 7,15 N: 15,29
Encontrado (%) C: 52,65 H: 7,1 ON: 15,21
FAB-MS íon positivo m/z: 459 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +59,34 (c = 0,492 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 18
dicloridrato de 6-flúor-N-(3-metóxi-2.2-dimetilpropilM-(((1 S,2R)-2-r(2-metoxi-etanimidoil)amino1cicloexil)amino)quinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 475 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +54,82 (c = 0,518 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 19
dicloridrato de N-(2.2-dimetilpropil)-4-(((1 S,2R)-2-r(2-metóxi-2-metilpropa-nimidoinamino1cicloexil)amino)-6-metilauinazolin-2-carboxamida dicloridrato
Valor da análise elementar (como C26H40N6O2^ HCI/0,9 H2O)
Calculado (%) C: 55,99 H: 7,92 N: 15,07
Encontrado (%) C: 55,94 H: 7,81 N: 15,07
FAB-MS íon positivo m/z: 469 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +5,49 (c = 0,510 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 20
dicloridrato de 6-flúor-N-isobutil-4-(((1 S.2R)-2-f(2-metoxietanimidoil)aminoVcicloexil)amino)quinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C22H3IN602F/2 HCI/1,1 H2O)Calculado (%) C: 50,50 H: 6,78 N: 16,06Encontrado (%) C: 50,48 H: 6,69 N: 16,03FAB-MS íon positivo m/z: 431 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +66,42 (c = 0,557 metanol)
Aspecto: pó branco _ " '
Exemplo 21
dicloridrato de N-f(1 -hidroxicicloexil)metil1-4-({(1 S.2R)-2-r(2-metoxietanimi-doil)aminolcicloexil)amino)-6-metilguinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C26H38N6O3^ HCI/2,1 H2O)Calculado (%) C: 52,63 H: 7,51 N: 14,16Encontrado (%) C: 52,57 H: 7,12 N: 14,15FAB-MS íon positivo m/z: 483 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +98,10 (c = 0,581 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 22
dicloridrato de 4-({(1S,2R)-2-r(2-metoxietanimidoil)amino1 cicloexil)amino)-N-r2-metóxi-1-(metoximetil)-1-metiletil1-6-metilauinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C25H38N6O4^ HCI/1,8 H2O)Calculado (%) C: 50,73 H: 7,42 N: 14,20Encontrado (%) C: 50,84 H: 7,17 N: 14,46FAB-MS íon positivo m/z: 487 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +99,62 (c = 0,532 metanol)Aspecto: pó brancoExemplo 23
dicloridrato de 4-({(1S,2R)-2-f(2-metoxietanimidoil)amino1 cicloexil)amino)-N-(2-metóxi-2-metilpropil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 457 [M+H]+Rotação específica [a]20D =+99,99 (c = 0,542 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 24
dicloridrato de 4-(í(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)cicloexil1 amino)-N-(2-metóxi-2-metilpropil)-6-metilauinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C23H34N602/2 HCI/3 H2O)Calculado (%) C: 49,91 H: 7,65 N: 15,18Encontrado (%) C: 49,94 H: 7,49 N: 15,09FAB-MS íon positivo m/z: 427 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +94,18 (c = 0,516 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 25
dicloridrato de 4-([(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)cicloexil1 amino)-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C22H32N602/2 HCI/3,4 H2O)Calculado (%) C: 48,33 H: 7,52 N: 15,37Encontrado (%) C: 48,27 H: 7,22 N: 15,26FAB-MS íon positivo m/z: 413 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +92,24 (c = 0,529 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 26
dicloridrato de 4-{f(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)cicloexin amino)-N-f(1-hidroxicicloexil)metill-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C25H36N602/2 HCI/2 H2O)Calculado (%) C: 52,63 H: 7,60 N: 14,73Encontrado (%) C: 52,45 H: 7,41 N: 14,83FAB-MS íon positivo m/z: 453 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +84,35 (c = 0,569 metanol)Aspecto: pó brancoExemplo 27
dicloridrato de 4-({(1 S.2R)-2-r(2-metóxi-2-metilpropanimidoil)aminolciclo-exil)amino)-N-(2-metóxi-2-metilpropil)-6-metilauinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C26H40N6O3/2 HCI/H20)Calculado (%) C: 54,26 H: 7,71 N: 14,60Encontrado (%) C: 54,38 H: 7,46 N: 14,24FAB-MS íon positivo m/z: 485 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +5,61 (c = 0,534 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 28
dicloridrato de 4-(r(1S.2R)-2-(etanimidoilamino)cicloexil1 amino)-N-í2-metóxi-1-(metoximetil)etil1-6-metilguinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C23H34N6O3^ HCI/2,1 H2O)Calculado (%) C: 49,93 H: 7,32 N: 15,19Encontrado (%) C: 49,95 H: 7,19 N: 14,96FAB-MS íon positivo m/z: 443 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +106,37 (c = 0,549 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 29
dicloridrato de 4-K(1S,2R)-2-U3-(dimetilamino) propanimidoinaminolciclo-exinamino1-N-(2-metóxi-2-metilpropil)-6-metilauinazolin-2-carboxamidaFAB-MS íon positivo m/z: 484 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +61,43 (c = 0,599 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 30
dicloridrato de 4-(((1S.2R)-2-f(2-metóxi-2-metilpropanimidoil)amino1cicloexil)-amino)-N-(3-metoxipropil)-6-metilguinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C25H38N6O3^ HCI/H20)Calculado (%) C: 53,47 H: 7,54 N: 14,97Encontrado (%) C: 53,52 H: 7,24 N: 14,92FAB-MS íon positivo m/z: 471 [M+H]+Rotação específica [α]200 = +9,52 (c = 0,588 metanol)Aspecto: pó brancoExemplo 31
dicloridrato de N-(2-metóxi-2-metilpropil)-4-(((1 S.2R)-2-r(3-metoxipropanimi-doinamino1cicloexil)amino)-6-metilguinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C25H38N6O3^ HCI/3,3 H2O)Calculado (%) C: 49,80 H: 7,79 N: 13,94Encontrado (%) C: 49,48 H: 7,37 N: 13,75FAB-MS íon positivo m/z: 471 [M+H]+Rotação específica [a]20D =+97,21 (c = 0,574 metanol) ~
Aspecto: pó brancoExemplo 32
dicloridrato de N-(2-metoxietil)-4-(í(1 S.2R)-2-r(2-metóxi-2-metilpropanimi-doil)aminolcicloexil)amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C24H36N6O3^ HCI/2,3 H2O)Calculado (%) C: 50,49 H: 7,52 N: 14,72Encontrado (%) C: 50,59 H: 7,23 N: 14,78FAB-MS íon positivo m/z: 457 [M+H]+Rotação específica [α]20ο = +21,54 (c = 0,557 metanol)Aspecto: pó brancoExemplo 33
dicloridrato de N-isobutil-4-({(1 S,2R)-2-f(2-metóxi-2-metilpropanimidoil)-amino1cicloexil)amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C25H38N602/2 HCI/2,3 H2O)Calculado (%) C: 52,77 H: 7,90 N: 14,77Encontrado (%) C: 52,74 H: 7,53 N: 14,79FAB-MS íon positivo m/z: 455 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +5,92 (c = 0,540 metanol)Aspecto: pó brancoExemplo 34
dicloridrato de N-(2-metoxietil)-4-(((1 S.2R)-2-[(3-metoxipropanimidoil)amino1-cicloexil)amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamidaFAB-MS íon positivo m/z: 443 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +113,09 (c = 0,527 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 35
dicloridrato de 4-(((1S,2R)-2-r(3-metoxipropanimidoil) aminolcicloexiDamino)-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin-2-carboxamidaFAB-MS íon positivo m/z: 457 [M+H]+ -
Rotação específica [a]20D =+107,53(c = 0,571 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 36
dicloridrato de N-etil-4-(((1 S.2R)-2-í(3-metoxipropanimidoil)amino1ciclo-exil)amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamidaFAB-MS íon positivo m/z: 413 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +122,56 (c = 0,545 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 37
dicloridrato de 4-(í(1S.2R)-2-(etanimidoilamino)cicloexil1 amino)-N-(4-metoxifenil)-6-metilquinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C25H30N6O2/2 HCI/1,5 H2O)Calculado (%) C: 54,95 H: 6,46 N: 15,38Encontrado (%) C: 55,26 H: 6,11 N: 15,31FAB-MS íon positivo m/z: 447 [M+H]+
Rotação específica [α]20ο = +28,47 (c = 0,576 metanol)Aspecto: pó amarelo pálido
Exemplo 38
dicloridrato de N-n-butil-4-([(1S,2R)-2-(etanimidoilamino) cicloexillamino)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C22H32N6O^ HCI/1,2 H2O)Calculado (%) C: 53,81 H: 7,47 N: 17,11Encontrado (%) C: 53,80 Η: 7,31 Ν: 17,22FAB-MS íon positivo m/z: 397 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +96,42 (c = 0,728 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 39
dicloridrato de N-n-butil-6-metil-4-(((1 S,2R)-2-r(2-metilpropanimidoil)amino1-cicloexil)amino)quinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C24H36N60/2 HCI/0,8 H2O)Calculado (%) C: 56,31 H: 7,80 N: 16,42Encontrado (%) C: 55,99 H: 7,37 N: 16,54FAB-MS íon positivo m/z: 425 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +1,20 (c = 0,662 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 40
dicloridrato de N-n-butil-4-í((1S,2R)-2-{[cicloexil(imino) metil1amino)cicloexil)-amino1-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C27H40N6O^ HCI/1,2 H2O)Calculado (%) C: 57,99 H: 8,00 N: 15,03Encontrado (%) C: 58,02 H: 7,72 N: 15,14FAB-MS íon positivo m/z: 465 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +1,50 (c = 0,665 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 41
dicloridrato de N-(4-metoxifenil)-6-metil-4-(U1S.2R)-2-í(2-feniletanimidoil)-aminolcicloexil)amino)quinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C3iH34N602/2 HCI/0,8 H2O)Calculado (%) C: 61,04 H: 6,21 N: 13,78Encontrado (%) C: 61,07 H: 6,00 N: 13,89FAB-MS íon positivo m/z: 523 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +79,81 (c = 0,649 metanol)Aspecto: pó amarelo pálidoExemplo 42
dicloridrato de N-n-butil-6-metil-4-r((1S,2R)-2-UN-feniletanimidoil1amino)-cicloexil)amino1auinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 473 [M+H]+Aspecto: pó branco
Exemplo 43
dicloridrato de N-(2,2-dimetilpropil)-6-metil-4-r((1 S.2RV2-!rN-metiletanimi-doil1amino)cicloexil)amino1quinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C24H36N60/2 HCI/0,8 H2O)Calculado (%) C: 56,31 H: 7,80 N: 16,42Encontrado (%) C: 56,44 H: 7,75 N: 16,21FAB-MS íon positivo m/z: 425 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +81,03 (c = 0,501 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 44
dicloridrato de 4-(((1 S.2R)-2-r(3-hidroxipropanimidoil)-amino1cicloexil)amino)-N-isobutil-6-metilquinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 427 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +102,72 (c = 0,514 metanol)Aspecto: pó amarelo pálido
Exemplo 45
dicloridrato de N-(2,2-dimetilpropil)-4-(!( 1 S.2R)-2-r(3-hidroxipropanimidoil)-amino1cicloexil)amin'o)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 441 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +58,24 (c = 0,546 metanol)Aspecto: pó amarelo pálido
Exemplo 46
dicloridrato de 4-(((1 S.2R)-2-r(3-hidroxipropanimidoil)-amino1cicloexil)ami-no)-N-(trans-4-metoxicicloexil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 483 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +82,74 (c = 0,539 metanol)Aspecto: pó brancoExemplo 47
dicloridrato de 4-(f(1 S.2R)-2-(etanimidoilamino)cicloexinamino)-6-flúor-N-(trans-4-metoxicicloexil)quinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C24H33FN602/2 HCI/2 H2O)
Calculado (%) C: 50,97 H: 6,95 N: 14,86
Encontrado (%) C: 51,07 H: 6,79 N: 15,07
FAB-MS íon positivo m/z: 457 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +48,29 (c = 0,468 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 48
dicloridrato de 6-flúor-N-(trans-4-metoxicicloexil)-4-((( 1 S.2R)-2-í(2-metoxietanimidoil)amino1cicloexil)amino)quinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C25H35FN6O3^ HCI/1,7 H2O) Calculado(%) C: 50,88 H: 6,90 N: 14,24
Encontrado (%) C: 50,97 H: 6,59 N: 14,20
FAB-MS íon positivo m/z: 487 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +69,09 (c = 0,605 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 49
dicloridrato de 4-(f(1 S.2R)-2-(etanimidoilamino)-cicloexillamino)-6-metil-N-r2-(metiltio)etinquinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 415 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +90,97 (c = 0,565 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 50
dicloridrato de 4-({(1S,2R)-2-f(2-metoxietanimidoil)- amino1cicloexil)amino)-6-metil-N-[2-(metiltio)etinquinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 445 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +105,81 (c = 0,550 metanol)
Aspecto: pó brancoExemplo 51
dicloridrato de 4-{[( 1 S.2R)-2-(etanimidoilamino)-cicloexil1amino)-N-(2-metóxi-1.1 -dimetiletil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C23H34N6O2/2 HCI/2 H2O)Calculado (%) C: 51,59 H: 7,53 N: 15,69Encontrado (%) C: 51,53 H: 7,23 N: 15,63FAB-MS íon positivo m/z: 427 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +90,94 (c = 0,530 metanol)Aspecto: pó amarelo pálido
Exemplo 52
dicloridrato de N-(2-metóxi-1,1 -dimetiletil)-4-(U1 S.2R)-2-r(2-metoxietanimi-doil)amino1cicloexil)amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C24H36FN6O3^ HCI/1,8 H2O)Calculado (%) C: 51,30 H: 7,46 N: 14,96Encontrado (%) C: 51,38 H: 7,18 N: 15,16FAB-MS íon positivo m/z: 457 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +107,93 (c = 0,580 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 53
dicloridrato de 4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)ciclo- exil1amino)-N-isobutil-6-metoxiauinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C22H32N602/2 HCI/2,8 H2O)Calculado (%) C: 49,31 H: 7,45 N: 15,68Encontrado (%) C: 49,27 H: 7,10 N: 15,33FAB-MS íon positivo m/z: 413 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +123,21 (c = 0,560 metanol)Aspecto: pó amarelo pálido
Exemplo 54
dicloridrato de N-isobutil-6-metóxi-4-(l(1 S,2R)-2-f(2-metoxietanimidoil)-aminolcicloexil)amino)quinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 443 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +130,87 (c = 0,570 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 55
dicloridrato de- 4-({[1S.2R)-2-[(3-hidroxipropanimidoil)-amino1cicloexil)amino)-N-(2-metóxi-1,1-dimetiletil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C24H36N6O3/2 HCI/2,4 H2O)
Calculado (%) C: 50,33 H: 7,53 N: 14,67
Encontrado (%) C: 50,25 H: 7,30 N: 14,74
FAB-MS íon positivo m/z: 457 [M+H]+
Rotação específica [α]20ο = +91,69 (c = 0,530 metanol)
Aspecto: pó amarelo pálido
Exemplo 56
dicloridrato de 4-([(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)-cicloexinamino)-6-metil-[3-(metiltio)propil]quinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C22H32N6OS/2 HCI/2,2 H2O)
Calculado (%) C: 48,83 H: 7,15 N: 15,53
Encontrado (%) C: 48,77 H: 6,76 N: 15,23
FAB-MS íon positivo m/z: 429 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +81,55 (c = 0,645metanol)
Aspecto: pó amarelo pálido
Exemplo 57
dicloridrato de 4-({(1S.2R)-2-[(3-hidroxipropanimidoil)-amino]cicloexil)-amino)-6-metil-N-(2.2,2-trifluoroetil)guinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 453 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +109,54 (c = 0,555 metanol)
Aspecto: pó amarelo pálido
Exemplo 58
dicloridrato de 4-(((1S.2R)-2-[(3-hidroxipropanimidoil)- aminolcicloexil]ami-no)-N-isopropil-6-metilquinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 413 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +108,07 (c = 0,570 metanol)
Aspecto: pó amarelo pálidoExemplo 59
dicloridrato de 4-(!( 1 S.2R)-2-r(3-hidroxipropanimidoil)-amino1cicloexil>ami-no)-N-(3-metoxipropil)-6-metilguinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C23H34N6O3^ HCI/3,4 H2O)Calculado (%) C: 47,90 H: 7,48 N: 14,57Encontrado (%) C: 48,24 H: 7,34 N: 14,22FAB-MS íon positivo m/z: 443 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +89,92 (c = 0,685 metanol)Aspecto: pó amarelo pálido
Exemplo 60
dicloridrato de 4-((( 1 S.2R)-2-r(2-hidróxi-2-metil-propanimidoil)amino1ciclo-exil)amino)-N-isobutil-6-metilquinazolin-2-carboxamidaFAB-MS íon positivo m/z: 441 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +27,49 (c = 0,560 metanol)Aspecto: pó branco[0033]
Exemplo 61
dicloridrato de N-(2-etoxietil)-4-({(1 S.2R)-2-f(3-hidroxipropanimidoil)amino1-cicloexil)amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C23H34N6O3^ HCI/3,4 H2O)Calculado (%) C: 47,90 H: 7,48 N: 14,57Encontrado (%) C: 48,07 H: 7,13 N: 14,21FAB-MS íon positivo m/z: 443 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +94,54 (c = 0,605 metanol)Aspecto: pó amarelo pálido
Exemplo 62
dicloridrato de 4-(f(1 S.2R)-2-(n-butanimidoilamino)-cicloexil1amino)-N-(3-metoxipropil)-6-metilauinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C24H36N602/2 HCI/3,4 H2O)Calculado (%) C: 50,15 H: 7,86 N: 14,62Encontrado (%) C: 50,17 H: 7,48 N: 14,60FAB-MS íon positivo m/z: 441 [M+H]+Rotação específica [α]20ο = +97,57 (c = 0,660 metanol)Aspecto: pó amarelo pálido
Exemplo 63
dicloridrato de N-(3-metoxipropil)-6-metil-4-(((1 S,2R)-2-r(2-metilpropanimi-doil)amino1cicloexil)amino)quinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 441 [M+H]+Rotação específica [α]20ο = +61,88 (c = 0,585 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 64
dicloridrato de 4-({(1 R,2S)-2-[(3-hidroxipropanimidoil)-amino1cicloexillamino)-N-isopropil-6-metilquinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 413 [M+H]+Rotação específica [α]20ο = -113,42 (c = 0,760 metanol)Aspecto: pó amarelo pálido
Exemplo 65
dicloridrato de 4-(l(1 S.2R)-2-í(2-hidróxi-2-metil-propanimidoi0amino1ciclo-exil)amino)-N-isopropil-6-metilquinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 427 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +13,23 (c = 0,665 metanol)Aspecto: pó amarelo pálido
Exemplo 66
dicloridrato de 4-(((1 S,2R)-2-[(2-hidróxi-2-metil-propanimidoil)amino1ciclo-exil)amino)-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 457 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +21,65 (c = 0,665 metanol)Aspecto: pó amarelo pálido
Exemplo 67
dicloridrato de 4-(((1 S,2R)-2-r(2-hidróxi-2-metil-propanimidoil)amino1ciclo-exil)amino)-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C23H34N6O3/2 HCI/H20)Calculado (%) C: 51,78 H: 7,18 N: 15,75Encontrado (%) C: 51,79 H: 6,86 N: 15,83FAB-MS íon positivo m/z: 443 [M+H]+Rotação específica [α]20ο =+4,44 (c = 0,495 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 68
dicloridrato de 6-cloro-N-cicloeptil-4-(r(1 S.2R)-2-(etanimidoilamino)cicloexin-amino)quinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C24H33CIN60/2 HCI/2 H2O)Calculado (%) C: 50,93 H: 6,95 N: 14,85Encontrado (%) C: 50,58 H: 6,86 N: 14,48
FAB-MS íon positivo m/z: 457 [M+H]+ .......
Rotação específica [a]20D = +99,35 (c = 0,465 metanol)u Aspecto: pó branco
Exemplo 69
dicloridrato de 6-cloro-N-cicloeptil-4-í((1 S,2R)-2-IÍN-hidroxietanimidoil1ami-no)cicloexil)amino1quinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C24H33N602CI/2 HCI/1,5 H2O)Calculado (%) C: 50,31 H: 6,68 N: 14,67Encontrado (%) C: 50,71 H: 6,85 N: 14,49FAB-MS íon positivo m/z: 473 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +3,99 (c = 0,501 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 70
dicloridrato de N-isobutil-4-(l(1 S.2R)-2-í(2-metóxi-etanimidoil)amino1ciclo-exil)amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C23H34N6O2^ HCI/2,5 H2O)Calculado (%) C: 50,73 H: 7,59 N: 15,43Encontrado (%) C: 50,81 H: 7,54 N: 15,59FAB-MS íon positivo m/z: 427 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +106,99 (c = 0,529 metanol)Aspecto: pó brancoExemplo 71
dicloridrato de 6-cloro-4-(!(1 S.2R)-2-[(2-metóxi-etanimidoil)amino1ciclo-exil)amino)quinazolin-2-carboxamida
Valorda análise elementar (como Ci8H23N602CI/2 HCI/3 H2O)Calculado (%) C: 41,75 H: 6,03 N: 16,23Encontrado (%) C: 41,85 H: 5,84 N: 16,22FAB-MS íon positivo m/z: 391 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +154,05 (c = 0,518 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 72
dicloridrato de 6-cloro-N-metóxi-4-(((1 S,2R)-2-r(2-metoxietanimidoil)amino1-cicloexil)amino)quinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como Ci9H25N603CI/2 HCI/2,5 H2O)Calculado (%) C: 42,35 H: 5,99 N: 15,60Encontrado (%) C: 42,46 H: 6,41 N: 15,36FAB-MS íon positivo m/z: 421 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +21,20 (c = 0,547 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 73
dicloridrato de N-n-butil-6-cloro-4-(((1 S,2R)-2-f(2-metoxietanimidoil)amino1-cicloexil)amino)quinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C22H3IN602CI/2 HCI/1,5 H2O)Calculado (%) C: 48,31 H: 6,63 N: 15,37Encontrado (%) C: 48,56 H: 6,49 N: 15,41FAB-MS íon positivo m/z: 447 [M+H]+
Rotação específica [α]20ο = +111,52 (c = 0,538 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 74
dicloridrato de N-(2,2-dimetilpropil)-4-(f(1 S.2R)-2-(etanimidoilamino)cicloexil1-amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C23H34N60/2 HCI/1,6 H2O)Calculado (%) C: 53,92 H: 7,71 N: 16,40Encontrado (%) C: 54,31 Η: 7,55 Ν: 15,98FAB-MS íon positivo m/z: 411 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +88,65 (c = 0,467 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 75
dicloridrato de 4-([(1S.2R)-2-(etanimidoilamino)cicloexil1 amino)-N-isobutil-6-metilauinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C22H32N60/2 HCI/0,8 H2O)Calculado (%) C: 54,61 H: 7,42 N: 17,37 Encontrado (%) C: 54,85 H: 7,39 N: 17,00FAB-MS íon positivo m/z: 397 [M+H]+ Rotação específica [a]20D = +91,96 (c = 0,523 metanol)Aspecto: pó marrom pálido
Exemplo 76
dicloridrato de 4-{f(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)cicloexil1 amino)-6-metil-N-(2.2.2-trifluoroetil)quinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C20H25N6OF3/2 HCI/0,5 H2O)Calculado (%) C: 47,63 H: 5,60 N: 16,66Encontrado (%) C: 47,76 H: 5,74 N: 16,56
FAB-MS íon positivo m/z: 423 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +96,59 (c = 0,528 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 77
dicloridrato de N-(ciclopentilmetil)-4-({(1 S.2R)-2-r(2-metoxietanimidoil)amino1-cicloexil)amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C25H36N6O2^ HCI/0,7 H2O) Calculado (%)C: 55,61 H: 7,39 N: 15,56Encontrado (%) C: 55,72 H: 7,17 N: 15,58FAB-MS íon positivo m/z: 453 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +101,58 (c = 0,443 metanol)Aspecto: pó brancoExemplo 78
dicloridrato de N-(ciclopentil)-4-(((1 S,2R)-2-í(2-metoxietanimidoil)amino1ciclo-exil)amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C24H34N6O3/2 HCI/0,7 H2O)Calculado (%) C: 55,OO H: 7,19 N: 16,04Encontrado (%) C: 55,14 H: 7,22 N: 15,78FAB-MS íon positivo m/z: 439 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +110,19 (c = 0,559 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 79 -
dicloridrato de N-(1,1-dimetilpropil)-4-(((1S,2R)-2-r(2-metoxietanimidoil)ami-no1cicloexil)amino)-6-metilauinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 441 [M+H]+Rotação específica [ct]20D = +96,57 (c = 0,497 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 80
dicloridrato de N-(2,2-dimetilpropil)-4-(r(1S.2R)-2-(2- etanimidoilami-no)cicloexil1amino)-6-fluoroquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C22H3iN6OF/2 HCI/0,8 H2O)Calculado (%) C: 52,65 H: 6,95 N: 16,75Encontrado (%) C: 52,85 H: 7,13 N: 16,53FAB-MS íon positivo m/z: 415 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +47,88 (c = 0,497 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 81
dicloridrato de 4-(r(1S,2R)-2-(2-etanimidoilamino) cicloexil1amino)-6-flúor-N-(3-metóxi-2.2-dimetilpropil)quinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 445 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +43,24 (c = 0,481 metanol)Aspecto: pó brancoExemplo 82
dicloridrato de 4-([(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)cicloexin amino)-N-(2-isopropoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C23H34N6O2/2 HCI/1,6 H2O)
Calculado (%) C: 52,29 H: 7,48 N: 15,91
Encontrado (%) C: 52,07 H: 7,36 N: 15,89
FAB-MS íon positivo m/z: 427 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +92,65 (c = 0,490 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 83
dicloridrato de 4-[((1S.2R)-2-(fN-hidroxietanimidoil1 amino)cicloexil)amino1-N-isobutil-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C22H32N602/2 HCI/H20)
Calculado (%) C: 52,48 H: 7,21 N: 16,69
Encontrado (%) C: 52,71 H: 7,31 N: 16,64
FAB-MS íon positivo m/z: 413 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +3,23 (c = 0,556 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 84
dicloridrato de N-(2-isopropoxietil)-4-(!(1 S.2R)-2-r(2-metóxi-2-metilpropanimi-doil)amino1cicloexil)amino)-6-metilQuinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C26H40N6O3^ HCI/H20)
Calculado (%) C: 54,26 H: 7,71 N: 14,60
Encontrado (%) C: 54,48 H: 7,61 N: 14,71
FAB-MS íon positivo m/z: 485 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +10,88 (c = 0,551 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 85
dicloridrato de N-(2-isopropoxietil)-4-(((1 S.2R)-2-r(2-metoxietanimidoil)ami-no]cicloexil)amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C24H36N6O3) HCI/1,5 H2O)
Calculado (%) C: 53,00 H: 7,34 N: 15,45Encontrado (%) C: 53,05 Η: 7,50 Ν: 15,37FAB-MS íon positivo m/z: 457 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +119,91 (c = 0,487 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 86
dicloridrato de 4-(f(1S.2RV2-(etanimidoilamino)cicloexil1 amino)-N-(3-isopropoxipropil)-6-metilquinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C24H36N6O2/2 HCI/1,5 H2O)Calculado (%) C: 53,33 H: 7,65 N: 15,55Encontrado (%) C: 53,46 H: 7,49 N: 15,50FAB-MS íon positivo m/z: 441 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +91,49 (c = 0,529 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 87
dicloridrato de N-(3-isopropoxipropil)-4-(((1 S,2R)-2-í(2-metoxietanimidoil)-amino1cicloexil)amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C25H38N6O3^ HCI/2 H2O)Calculado (%) C: 51,81 H: 7,65 N: 14,50Encontrado (%) C: 51,47 H: 7,30 N: 14,65
FAB-MS íon positivo m/z: 471 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +100,40 (c = 0,500 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 88
dicloridrato de 4-ff(1S.2R)-2-(etanimidoilamino)cicloexin amino)-N-metóxi-6-metilquinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 371 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +116,79 (c = 0,500 metanol)
Aspecto: pó brancoExemplo 89
dicloridrato de N-metóxi-4-({(1S.2R)-2-f(2-metóxi- etanimidoiOaminolciclo-exil)amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 401 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +105,19 (c = 0,500 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 90
dicloridrato de 6-cloro-N-cicloeptil-4-(((1S,2R)-2-r(2-metoxietanimidoil)ami-nolcicloexil)amino)quinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C25H35N602CI/2 HCI/1,4 H2O)Calculado (%) C: 51,31 H: 6,86 N: 14,36Encontrado (%) C: 51,30 H: 6,71 N: 14,20FAB-MS íon positivo m/z: 487 [M+H]+Rotação específica [α]20ο = +107,38 (c = 0,501 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 91
dicloridrato de 4-(((1S,2R)-2-f(2-metoxietanimidoil) amino1cicloexil)amino)-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 429 [M+H]+Rotação específica [a]20D =+114,85 (c = 0,505 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 92
dicloridrato de 4-{f(1S,2R)-2-(etanimidoilamino) cicloexil1amino)-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 413 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +96,40 (c = 0,500 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 93
dicloridrato de 4-(((1S.2R)-2-f(2-metoxietanimidoil)amino1 cicloexiDaminoVN-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C23H34N6O3^ HCI/2,5 H2O)Calculado (%) C: 49,29 H: 7,37 N: 14,99Encontrado (%) C: 49,15 Η: 7,37 Ν: 14,93FAB-MS íon positivo m/z: 443 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +107,57 (c = 0,515 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 94
dicloridrato de 4-{f(1S.2R)-2-(etanimidoilamino)cicloexin amino)-N-(2-etoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C22H32N6O2/2 HCI/2,6 H2O)Calculado (%) C: 49,64 H: 7,42 N: 15,79Encontrado (%) C: 49;27 H: 7,03 N: 15,60FAB-MS íon positivo m/z: 413 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +105,74 (c = 0,505 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 95
dicloridrato de N-(2-etoxietil)-4-(((1 S.2R)-2-r(2-metoxietanimidoil)amino1-cicloexil)amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C23H34N6O3/2 HCI/1,3 H2O)Calculado (%) C: 51,26 H: 7,22 N: 15,59Encontrado (%) C: 51,20 H: 7,06 N: 15,55FAB-MS íon positivo m/z: 443 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +101,38 (c = 0,505 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 96
dicloridrato de 4-([(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)cicloexil1 amino)-N-(3-metóxi-2,2-dimetilpropil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C24H36N6O2/2 HCI/1,9 H2O)Calculado (%) C: 52,63 H: 7,69 N: 15,34Encontrado (%) C: 52,46 H: 7,39 N: 14,98FAB-MS íon positivo m/z: 441 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +83,07 (c = 0,520 metanol)Aspecto: pó brancoExemplo 97
dicloridrato_de N-(3-metóxi-2,2-dimetilpropil)-4-(((1S.2R)-2-r(2-metoxietanimidoil)amino1cicloexil)amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C25H38N6O3^ HCI/2,5 H2O)Calculado (%) C: 51,02 H: 7,71 N: 14,28Encontrado (%) C: 50,84 H: 7,32 N: 14,18FAB-MS íon positivo m/z: 471 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +95,68 (c = 0,510 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 98
dicloridrato de 4-ff(1S.2R)-2-(etanimidoilamino)cicloexin amino)-N-(2-furilmetil)-6-metilauinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C23H28N602/2 HCI/3 H2O)Calculado (%) C: 50,46 H: 6,63 N: 15,35Encontrado (%) C: 50,61 H: 6,24 N: 15,36FAB-MS íon positivo m/z: 421 [M+H]+Rotação específica [a]200 = +100,00 (c = 0,510 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 99
dicloridrato de 4-{f(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)cicloexin amino)-N-(trans-4-hidroxÍcicloexil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C24H34N6O2^ HCI/3,6 H2O)Calculado (%) C: 50,02 H: 7,55 N: 14,58Encontrado (%) C: 50,35 H: 7,22 N: 14,21FAB-MS íon positivo m/z: 439 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +70,58 (c = 0,510 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 100
dicloridrato de N-(trans-4-hidroxicicloexil)-4-(((1 S,2R)-2-r(2-metoxieta-nimidoil)amino1cicloexil)amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 469 [M+H]+Rotação específica [af0D = +103,59 (c = 0,500 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 101
dicloridrato de 4-([(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)cicloexill amino)-N-isopropil-6-metilquinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 383 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +107,32 (c = 0,505 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 102
dicloridrato de N-isopropil-4-(((1S,2R)-2-[(2-metóxi- etanimido-il)amino1cicloexil)amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamida -
Valor da análise elementar (como C22H32N6O2/2 HCI/2 H2O)
Calculado (%) C: 50,67 H: 7,34 N: 16,12
Encontrado (%) C: 50,94 H: 7,15 N: 16,38
FAB-MS íon positivo m/z: 413 [M+H]+
Rotação específica [α]20ο = +127,05 (c = 0,510 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 103
dicloridrato de 4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)cicloexin amino)-N-(2-fluoroetil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C2oH27N6OF/2 HCI/2,5 H2O)
Calculado (%) C: 47,62 H: 6,79 N: 16,66
Encontrado (%) C: 47,59 H: 6,56 N: 16,44
FAB-MS íon positivo m/z: 387 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +114,79 (c = 0,500 metanol)
Aspecto: pó marrom pálido
Exemplo 104
dicloridrato de 4-{f(1 S.2R)-2-(3.4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexinamino)-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C24H34N6O2/2 HCI/1,1 H2O)
Calculado (%) C: 54,26 H: 7,25 N: 15,82
Encontrado (%) C: 54,27 H: 7,57 N: 15,58
FAB-MS íon positivo m/z: 439 [M+H]+Rotação específica [α]20ο = +83,61 (c = 0,476 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 105
dicloridrato de 4-lf(1S,2R)-2-(3.4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexil1amino)-5 N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamidaFAB-MS íon positivo m/z: 425 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +79,21 (c = 0,510 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 106
dicloridrato de N-(ciclopropilmetil)-4--ir(1 S.2R)-2-(3.4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexillamino)-6-metilquinazolin-2-carboxamida Valor da análise elementar (como C24H32N60/2 HCI/1,4 H2O) Calculado (%)C: 55,57 H: 7,15 N: 16,20Encontrado (%) C: 55,53 H: 7,00 N: 16,13
FAB-MS íon positivo m/z: 421 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +90,67 (c = 0,536 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 107
dicloridrato de 4-(í(1 S.2R)-2-(3,4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexillamino)- N-(2-etilbutil)-6-metilauinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C26H38N60/2 HCI/0,9 H2O)Calculado (%) C: 57,86 H: 7,81 N: 15,57Encontrado (%) C: 57,81 H: 7,90 N: 15,34FAB-MS íon positivo m/z: 451 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +81,48 (c = 0,540 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 108
dicloridrato de N-(cicloexilmetil)-4-(í(1S.2R)-2-(3,4- diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexinamino)-6-metilquinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C27H38N60/2 HCI/1,4 H2O) Calculado (%)C: 57,83 H: 7,69 N: 14,99Encontrado (%) C: 58,09 H: 7,74 N: 14,70FAB-MS íon positivo m/z: 463 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +78,36 (c = 0,513 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 109
dicloridrato de 4-ΙΙΪ1 S.2R)-2-(3.4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexil1amino)-N-(2,2-dimetilpropil)6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C25H36N60/2 HCI/1,8 H2O)Calculado (%) C: 55,41 H: 7,74 N: 15,51Encontrado (%) C: 55,41 H: 7,78 N: 15,51FAB-MS íon positivo m/z: 437 [M+H]+
Rotação específica [α]20ο = +75,72 (c = 0,486 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 110
dicloridrato de 4-(f(1 S,2R)-2-(3,4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexil1amino)-N-f(1R,2R)-2-metoxicicloexin-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C27H38N6O2/2 HCI/2,1 H2O)Calculado (%) C: 55,02 H: 7,56 N: 14,26Encontrado (%) C: 55,08 H: 7,48 N: 14,23FAB-MS íon positivo m/z: 479 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +61,50 (c = 0,517 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 111
dicloridrato de 4-([(1 S,2R)-2-(3.4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexil1aminol-N-etil-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C22H30N6O^ HCI/2 H2O)Calculado (%) C: 50,32 H: 7,37 N: 16,00Encontrado (%) C: 50,40 H: 7,14 N: 15,65FAB-MS íon positivo m/z: 395 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +95,73 (c = 0,539 metanol)Aspecto: pó brancoExemplo 112
dicloridrato de 4-([(1 S.2R)-2-(3,4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexil1amino)-N-n-(metoximetil)cicloexill-6-metilquinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C28H4oN602/2 HCI/1,7 H2O)Calculado (%) C: 56,41 H: 7,68 N: 14,10Encontrado (%) C: 56,45 H: 7,65 N: 13,84FAB-MS íon positivo m/z: 493 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +57,51 (c = 0,532 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 113
dicloridrato de 4-(f(1 S,2R)-2-(3.4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexil1amino)- N-(2-etilbutil)-6-metoxiauinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C26H38N6O2^ HCI/1,6 H2O)Calculado (%) C: 54,94 H: 7,66 N: 14,79 Encontrado (%) C: 55,02 H: 7,30 N: 14,58FAB-MS íon positivo m/z: 467 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +114,98 (c = 0,534 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 114
dicloridrato de 4-(f(1 S.2R)-2-(3.4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexinamino)-N-í( 1 R)-1 -(metoximetil)-2-metilpropil1-6-metilquinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C26H38N602/2 HCI/2,3 H2O)Calculado (%) C: 53,75 H: 7,74 N: 14,47Encontrado (%) C: 53,65 H: 7,48 N: 14,52
FAB-MS íon positivo m/z: 467 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +75,61 (c = 0,529 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 115
dicloridrato de 4-(f(1 S,2R)-2-(3,4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexil1amino)-N-(2-etilpropiD-6-metilauinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C25H36N6O^ HCI/1,2 H2O)Calculado (%) C: 56,53 H: 7,67 N: 15,82Encontrado (%) C: 56,55 Η: 7,62 Ν: 15,55
FAB-MS íon positivo m/z: 437 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +91,09 (c = 0,494 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 116
dicloridrato de 4-([(1 S.2R)-2-(3,4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexillamino)-N-(2.2-dimetilpropil)-6-fluoroguinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C24H33N6OF/2 HCI/H20)
Calculado (%) C: 54,24 H: 7,02 N: 15,81
Encontrado (%) C: 54,47 H: 6,71 N: 15,56
FAB-MS íon positivo m/z: 441 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +41,26 (c = 0,504 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 117
dicloridrato de 4-([(1 S.2R)-2-(3.4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexinamino)-6-flúor-N-isobutilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C23H3iN6OF/2 HCI/1,3 H2O)
Calculado (%) C: 52,83 H: 6,86 N: 16,07
Encontrado (%) C: 52,88 H: 6,76 N: 15,74
FAB-MS íon positivo m/z: 427 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +48,82 (c = 0,512 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 118
dicloridrato de 4-(ff1 S,2R)-2-(3.4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexil1amino)-6-flúor-N-(3-metóxi-2.2-dimetilpropil)Quinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C25H35N6O2F) HCI/H20)
Calculado (%) C: 53,48 H: 7,00 N: 14,97
Encontrado (%) C: 53,59 H: 6,98 N: 14,69
FAB-MS íon positivo m/z: 471 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +33,88 (c = 0,543 metanol)
Aspecto: pó brancoExemplo 119
dicloridrato de 4-{f(1 S,2R)-2-(3,4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexil1amino)-N42-metóxi-1-(metoximetil)-1-metiletill-6-metilguinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C26H38N6O3^ HCI/1,9 H2O)Calculado (%) C: 52,95 H: 7,49 N: 14,25Encontrado (%) C: 52,91 H: 7,36 N: 14,02FAB-MS íon positivo m/z: 483 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +69,64 (c = 0,560 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 120
dicloridrato de 4-(Γ(1 S,2R)-2-(3.4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexinamino)-N-(4-metoxifenil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C27H32N602/2 HCI/2,7 H2O)Calculado (%) C: 54,58 H: 6,68 N: 14,14Encontrado (%) C: 54,47 H: 7,02 N: 14,25FAB-MS íon positivo m/z: 473 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +34,84 (c = 0,683 metanol)Aspecto: pó amarelo
Exemplo 121
dicloridrato de N-n-butil-4-U(1 S.2R)-2-(3,4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclo-exil1amino)-6-metilauinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C24H34N60/2 HCI/2 H2O)Calculado (%) C: 54,23 H: 7,59 N: 15,81Encontrado (%) C: 54,36 H: 7,36 N: 15,62FAB-MS íon positivo m/z: 423 [M+H]+
Rotação específica [α]20ο = +86,93 (c = 0,773 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 122
dicloridrato de N-n-butil-6-metil-4-{f( 1 S.2R)-2-(3,4.5,6-tetraidropiridin-2-ilamino)cicloexinamino)quinazolin-2-carboxamida
Vaíor da análise elementar (como C25H36N60/2 HCI/0,9 H2O)Calculado (%) C: 57,12 H: 7,63 N: 15,99Encontrado (%) C: 57,25 Η: 7,64 Ν: 15,79FAB-MS íon positivo m/z: 437 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +100,57 (c = 0,696 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 123
dicloridrato de N-n-butil-6-metil-4-ir( 1 S,2R)-2-(3.4.5,6-tetraidro-2H-azepin-7-ilamino)cicloexil1amino)quinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C26H38N60/2 HCI/1,6 H2O)Calculado (%) C: 56,54 H: 7,88 N: 15,21Encontrado (%) C: 56,53 H: 7,60 N: 15,28FAB-MS íon positivo m/z: 451 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +85,02 (c = 0,741 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 124
dicloridrato de 6-cloro-N-cicloeptil-4-!r(1 S,2R)-2-(3.4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexinamino)guinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C26H35CIN60/2 HCI/2 H2O)Calculado (%) C: 52,75 H: 6,98 N: 14,20Encontrado (%) C: 52,97 H: 6,86 N: 14,37FAB-MS íon positivo m/z: 483 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +67,28 (c = 0,535 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 125
dicloridrato de N-n-butil-6-cloro-4-(f(1S,2R)-2-(3.4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexillamino)quinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C23H3iCIN60/2 HCI/H20)Calculado (%) C: 51,84 Η: 6,61 N: 15,74Encontrado (%) C: 51,82 H: 6,74 N: 15,71FAB-MS íon positivo m/z: 443 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +88,64 (c = 0,546 metanol)Aspecto: pó brancoExemplo 126
dicloridrato de N-cicloeptil-4-{[( 1 S.2R)-2-(3,4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)-cicloexillamino)-6-metilQuinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C27H38N60/2 HCI/1,5 H2O)Calculado (%) C: 57,64 H: 7,70 N: 14,94Encontrado (%) C: 57,52 H: 7,78 N: 14,90FAB-MS íon positivo m/z: 463 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +67,56 (c = 0,447 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 127
dicloridrato de 6-cloro-4-!f(1 S,2R)-2-(3,4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexin-1,1 amino)auinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como Ci9H23CIN6O^ HCI/1,3 H2O)Calculado (%) C: 47,23 H: 5,76 N: 17,39Encontrado (%) C: 47,21 H: 5,99 N: 17,20FAB-MS íon positivo m/z: 387 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +104,23 (c = 0,520 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 128
dicloridrato de 6-cloro-4-{f( 1 S,2R)-2-(3.4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexill-amino)-N-metoxiquinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C20H25CIN6O2^ HCI/1,3 H2O)Calculado (%) C: 46,80 H: 5,81 N: 16,37Encontrado (%) C: 46,87 H: 5,55 N: 16,30
FAB-MS íon positivo m/z: 417 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +53,81 (c = 0,524 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 129
dicloridrato de 4-(í( 1 S,2R)-2-(3.4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexil1amino)-N-(3-metóxi-2,2-dimetilpropil)-6-metilquinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C26H38N602/2 HCI/H20)Calculado (%) C: 56,01 H: 7,59 N: 15,07Encontrado (%) C: 55,96 Η: 7,85 Ν: 14,85FAB-MS íon positivo m/z: 467 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +71,08 (c = 0,543 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 130
dicloridrato de 4-(f( 1 S.2R)-2-(3,4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexinamino)-N-isobutil-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C24H34N6O^ HCI/1,2 H2O)Calculado (%) C: 55,94 H: 7,47 N: 16,31Encontrado (%) C: 55,89 H: 7,64 N: 16,24FAB-MS íon positivo m/z: 423 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +93,53 (c = 0,464 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 131
dicloridrato de 4-(f( 1 S,2R)-2-(3.4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexil1amino)-N-(2-isopropoxietil)-6-metilauinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C25H36N6O2^ HCI/1,6 H2O)Calculado (%) C: 54,17 H: 7,49 N: 15,16Encontrado (%) C: 54,27 H: 7,39 N: 15,21FAB-MS íon positivo m/z: 453 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +95,25 (c = 0,527 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 132
dicloridrato de 4-(í(1 S,2R)-2-(3.4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cícloexinamino)-6-metil-N-[2-(metiltio)etinquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C23H32N6OS/2 HCI/1,3 H2O)Calculado (%) C: 51,45 H: 6,87 N: 15,65Encontrado (%) C: 51,52 H: 6,96 N: 15,47FAB-MS íon positivo m/z: 441 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +88,30 (c = 0,530 metanol)Aspecto: pó brancoExemplo 133
dicloridrato de 4-{f( 1 S.2R)-2-(3.4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexinamino)-N-(2-metóxi-1.1-dimetiletil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 453 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +64,62 (c = 0,489 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 134
dicloridrato de 4-([( 1 S,2R)-2-(3,4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexinamino)-N-in-(metoximetil)cicloexil1metil)-6-metilauinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C29H42N602/2 HCI/1,4 H2O)
Calculado (%) C: 57,59 H: 7,80 N: 13,89
Encontrado (%) C: 57,64 H: 7,79 N: 13,67
FAB-MS íon positivo m/z: 507 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +54,23 (c = 0,531 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 135
triidrocloreto de 4-lí(1 S.2R)-2-(3.4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexil1amino)-6-metil-N-(2-piperidin-1-iletil)auinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C27H39N70/3 HCI/2,1 H2O)
Calculado (%) C: 51,90 H: 7,45 N: 15,69
Encontrado (%) C: 52,10 H: 7,77 N: 15,40
FAB-MS íon positivo m/z: 478 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +111,91 (c = 0,470 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 136
dicloridrato de N-ciclopentil-4-(r(1 S,2R)-2-(3,4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)-cicloexillamino)-6-metilguinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C25H34N6O^ HCI/2,4 H2O)
Calculado (%) C: 54,52 H: 7,47 N: 15,26
Encontrado (%) C: 54,64 H: 7,12 N: 15,07
FAB-MS íon positivo m/z: 435 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +86,87 (c = 0,541 metanol)Aspecto: pó brancoExemplo 137
dicloridrato de N-terc-butil-4-(r(1S.2R)-2-(3.4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)ciclo-exinamino)-6-metilquinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C24H34N6O/2 HCI/1,2 H2O)Calculado (%) C: 55,74 H: 7,48 N: 16,25Encontrado (%) C: 55,81 H: 7,68 N: 16,00FAB-MS íon positivo m/z: 423 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +79,42 (c = 0,491 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 138
dicloridrato de 4-(Γ(1 S.2R)-2-(3,4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexil1amino)-N-(trans-4-metoxicicloexil)-6-metilguinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C27H38N602/2 HCI/1,5 H2O)Calculado (%) C: 56,05 H: 7,49 N: 14,53Encontrado (%) C: 56,15 H: 7,56 N: 14,48FAB-MS íon positivo m/z: 479 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +77,12 (c = 0,542 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 139
dicloridrato de 4-(Γ(1 S.2R)-2-(3.4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexinamino)-6-metil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)auinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C25H34N602/2 HCI/1,4 H2O)Calculado (%) C: 54,72 H: 7,13 N: 15,32 Encontrado (%) C: 55,01 H: 7,10 N: 14,93FAB-MS íon positivo m/z: 451 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +80,15 (c = 0,519 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 140
dicloridrato de 4-(f( 1 S.2R)-2-(3.4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexillamino)-N-isopropil-6-metilquinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C23H32N6O^ HCI/1,3 H2O)Calculado (%) C: 54,72 Η: 7,31 Ν: 16,65Encontrado (%) C: 54,94 Η: 7,45 Ν: 16,29FAB-MS íon positivo m/z: 409 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +96,16 (c = 0,547 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 141
dicloridrato de 4-(í( 1 S,2R)-2-(3,4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexinamino)-N-(cis-4-metoxicicloexil)-6-metilguinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C27H38N602/2 HCI/2,5 H2O)Calculado (%) C: 54,36 H: 7,60 N: 14,09Encontrado (%) C: 54,39 H: 7,31 N: 13,99FAB-MS íon positivo m/z: 479 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +68,99 (c = 0,516 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 142
dicloridrato de N-f(1 -acetilpiperidin-4-il)metill-4-(r( 1 S.2R)-2-(3,4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexil1amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C28H39N7O2^ HCI/2,2 H2O)Calculado (%) C: 54,40 H: 7,40 N: 15,86Encontrado (%) C: 54,73 H: 7,48 N: 15,48FAB-MS íon positivo m/z: 506 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +74,33 (c = 0,487 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 143
dicloridrato de 4-r((1S.2R)-2-(r(3R)-3-hidróxi-3.4-diidro-2H-pirrol-5-inamino)cicloexil)amino1-N-isobutil-6-metilguinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C24H34N6O2^ HCI/0,4 H2O)Calculado (%) C: 55,57 H: 7,15 N: 16,20Encontrado (%) C: 55,66 H: 7,39 N: 16,07FAB-MS íon positivo m/z: 439 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +109,62 (c = 0,478 metanol)Aspecto: pó marrom pálidoExemplo 144
dicloridrato de 4-r((1S.2R)-2-(r(3S)-3-hidróxi-3.4-diidro-2H-pirrol-5-illamino)cicloexil)amino1-N-isobutil-6-metilquinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C24H34N602/2 HCI/0,9 H2O) Calculado (%) C: 54,63 H: 7,22 N: 15,93Encontrado (%) C: 54,90 H: 7,15 N: 15,61FAB-MS íon positivo m/z: 439 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +51,83 (c = 0,710 metanol)Aspecto: pó marrom pálido
Exempto 145
dicloridrato de 6-cloro-N-cicloeptil-4-(((1S,2R)-2- r(2-oxo-3.4-diidro-2H-pirrol-5-il)amino1cictoexil)amino)quinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C26H33N602CI/2 HCI/1,5 H2O)Calculado (%) C: 52,31 H: 6,42 N: 14,08Encontrado (%) C: 52,38 H: 6,51 N: 14,11FAB-MS íon positivo m/z: 497 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +133,62 (c = 0,464 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 146
dicloridrato de N-(terc-butóxi)-6-cloro-4-(f(1 S.2R)-2-(3.4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexillamino)quinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C23H31N602CI/2 HCI/H20)Calculado (%) C: 50,23 H: 6,42 N: 15,28Encontrado (%) C: 49,97 H: 6,35 N: 14,99 FAB-MS íon positivo m/z: 459 [M+H]+
Rotação específica [α]20ο = +74,84 (c = 0,473 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 147
dicloridrato de N-(ciclopentilmetil)-4-(r( 1 S.2R)-2-(3.4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexillamino)-6-metilquinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C26H36N60/2 HCI/H20)Calculado (%) C: 55,65 H: 7,62 N: 14,98Encontrado (%) C: 55,58 Η: 7,24 Ν: 14,84FAB-MS íon positivo m/z: 449 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +51,66 (c = 0,542 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 148
dicloridrato de 4-|[(1 S,2R)-2-(3,4-diidro-2H-pirrol·5-ilamino)cicloexinamino)-6-metil-N-f3-(metiltio)propinauinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C24H34N6OS/2 HCI/H20)Calculado (%) C: 52,84 H: 7,02 N: 15,40Encontrado (%) C: 52,83 H: 7,11 N: 15,33FAB-MS íon positivo m/z: 455 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +82,04 (c = 0,529 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 149
dicloridrato de 4-(f(1 S.2R)-2-(3.4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexillamino)-N-(2-furilmetil)-6-metilauinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C25H30N6O2/2 HCI/H20)Calculado (%) C: 55,87 H: 6,38 N: 15,64Encontrado (%) C: 56,09 H: 6,66 N: 15,26FAB-MS íon positivo m/z: 447 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +89,45 (c = 0,474 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 150
dicloridrato de N-(terc-butóxi)-4-(r(1 S,2R)-2-(3,4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexil1amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C24H34N602/2 HCI/0,7 H2O)Calculado (%) C: 55,00 H: 7,19 N: 16,04Encontrado (%) C: 55,00 H: 7,15 N: 15,96FAB-MS íon positivo m/z: 439 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +85,48 (c = 0,496 metanol)Aspecto: pó brancoExemplo 151
dicloridrato de 4-([(1S.2R)-2-(3,4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexinamino)-6-metil-N-(2.2.2-trifluoroetil)auinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C22H27N6OF3^ HCI/0,7 H2O)
Calculado (%) C: 49,48 H: 5,74 N: 15,74
Encontrado (%) C: 49,37 H: 5,72 N: 15,48
FAB-MS íon positivo m/z: 449 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +104,62 (c = 0,541 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 152
dicloridrato de 4-([(1S,2R)-2-(3.4-diidro-2H-pirrol-5-ilamino)cicloexil1amino)-N-(trans-4-hidroxicicloexil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 465 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +72,65 (c = 0,490 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 153
dicloridrato de N-(4-metoxifenil)-6-metil-4-(f(1S.2R)-2-(piridin-2-ilamino)cicloexinamino)quinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C28H30N6O2^ HCI/H20)
Calculado (%) C: 58,64 H: 5,98 N: 14,65
Encontrado (%) C: 58,44 H: 5,90 N: 14,67
FAB-MS íon positivo m/z: 482 [M+H]+
Aspecto: pó marrom pálido
Exemplo 154
dicloridrato de N-isobutil-6-metil-4-{f(1 S.2R)-2-(piridin-2-ilamino)cicloexil1-amino)quinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C25H32N60/2 HCI/1,5 H2O)
Calculado (%) C: 56,39 H: 7,00 N: 15,78
Encontrado (%) C: 56,46 H: 6,74 N: 15,84
FAB-MS íon positivo m/z: 432 [M+H]+
Aspecto: pó amareloExemplo 155
dicloridrato_de 6-cloro-4-f((1S.2RV2-(Nmino(fenihmetil1_ami-no)cicloexinamino1-N-f2-(4-metoxietil)etil1quinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C3IH33N6O2CI^ HCI/2,4 H2O)Calculado (%) C: 55,30 H: 5,96 N: 12,48Encontrado (%) C: 55,26 H: 5,72 N: 12,25FAB-MS íon positivo m/z: 557 [M+H]+Rotação específica [α]20ο = +78,95 (c = 0,537 metanol)Aspecto: pó marrom pálido
Exemplo 156 dicloridrato de 6-cloro-N-(cicÍopentilmetil)-4-f((1 S.2R)-2-(rimino(fenil)metin-amino)cicloexil)amino1quinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C28H33N6OCI/2 HCI/0,8 H2O)Calculado (%) C: 56,77 H: 6,23 N: 14,19Encontrado (%) C: 56,81 H: 6,14 N: 13,91FAB-MS íon positivo m/z: 505 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +94,71 (c = 0,549 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 157
dicloridrato de 6-cloro-N-(3,3-dimetilbutil)-4-r((1 S.2RV2-(rimino(fenil)metin-amino)cicloexil)amino1quinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C28H35N6OCI/2 HCI/0,8 H2O)Calculado (%) C: 56,58 H: 6,55 N: 14,14Encontrado (%) C: 56,47 H: 6,48 N: 14,26
FAB-MS íon positivo m/z: 507 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +103,51 (c = 0,398 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 158
dicloridrato de 6-cloro-N-(3-fluorobenzil)-4-r((1 S,2R)-2-(Nmino(fenil)metin-amino)cicloexil)amino1quinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C29H28N6OCIF/2 HCI/1,5 H2O)Calculado (%) C: 55,20 H: 5,28 N: 13,32Encontrado (%) C: 55,22 Η: 5,21 Ν: 13,00FAB-MS íon positivo m/z: 531 [M+H]+Rotação específica [α]20ο = +91,81 (c = 0,501 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 159
dicloridrato de 4-f((1 S,2R)-2-|[2-furil(imino)metinamino)cicloexinamino1-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C25H32N6O3/2 HCI/0,9 H2O)Calculado (%) C: 54,23 H: 6,52 N: 15,18Encontrado (%)C:.54,28 H: 6,50 N: 15,15FAB-MS íon positivo m/z: 465 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +76,07 (c = 0,510 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 160
dicloridrato de 4-f((1 S,2R)-2-(f2-furil(imino)metil1amino)cicloexil)aminol-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C24H30N6O3/2 HCI/1,2 H2O)Calculado (%) C: 52,89 H: 6,36 N: 15,42Encontrado (%) C: 52,94 H: 6,28 N: 15,29FAB-MS íon positivo m/z: 451 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +104,31 (c = 0,533 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 161
dicloridrato de N-(cicloexilmetil)-4-í((1 S,2R)-2-INmino(piridin-2-inmetil1amino)-cicloexil)aminol-6-metilquinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 476 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +53,58 (c = 0,530 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 162
dicloridrato de 4-[((1S,2R)-2-(rimino(piridin-2-il)metill aminolcicloexiDaminol-N-isopropil-6-metilquinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 446 [M+H]+Rotação específica [α]200 = +93,55 (c = 0,543 metanol)Aspecto: pó brancoExemplo 163
dicloridrato de N-(2-etilbutil)-4-í((1 S,2R)-2-lí2-furil(imino)metil1amino)ciclo-exil)amino1-6-metilauinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C27H3BN6O2^ HCI/1,5 H2O)Calculado (%) C: 56,25 H: 7,17 N: 14,58Encontrado (%) C: 56,21 H: 6,96 N: 14,43FAB-MS íon positivo m/z: 477 [M+H]+Rotação específica [a]20D =+58,41 (c = 0,517 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 164
dicloridrato de N-(2-etilbutin-4-f((1S.2R)-2-(fimino (piridin-2-il)metil1amino)-cicloexil)amino1-6-metilauinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C28H37N70/2 HCI/1,2 H2O)Calculado (%) C: 57,77 H: 7,17 N: 16,84Encontrado (%) C: 57,88 H: 7,16 N: 16,54FAB-MS íon positivo m/z: 488 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +57,76 (c = 0,554 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 165
dicloridrato de N-(ciclopropilmetil)-4-í((1S.2R)-2-(f2- furil(imino)metillamino)-cicloexil)amino1-6-metilauinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C25H30N6O2^ HCI/1,2 H2O)Calculado (%) C: 55,49 H: 6,41 N: 15,53Encontrado (%) C: 55,44 H: 6,34 N: 15,42FAB-MS íon positivo m/z: 447 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +72,26 (c = 0,476 metanol)
Aspecto: pó brancoExemplo 166
dicloridrato de 4-f((1S,2R)-2-(nmino(piridin-2-il)metin aminolcicloexinaminol-N-(3-metoxipropil)-6-metilauinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 476 [M+H]+
Rotação específica [a]20D =+72,40 (c = 0,511 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 167
dicloridrato de N-(2.2-dimetilpropiO-4-f((1S.2R)-2-(r2- furil(imino)metinamino)-cicloexil)amino1-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C26H34N6O2^ HCI/0,9 H2O) -
Calculado (%) C: 56,60 H: 6,91 N: 15,23
Encontrado (%) C: 56,57 H: 6,74 N: 15,18
FAB-MS íon positivo m/z: 463 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +67,63 (c = 0,482 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 168
dicloridrato de 4-r((1S.2R)-2-([2-furil(imino)metinamino) cicloexil)aminol-N-(3-metóxi-2.2-dimetilpropil)-6-metilguinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C27H36N6O3^ HCI/1,4 H2O)
Calculado (%) C: 54,90 H: 6,96 N: 14,23
Encontrado (%) C: 55,04 H: 6,90 N: 13,92
FAB-MS íon positivo m/z: 493 [M+H]+
Rotação específica [α]20ο = +58,92 (c = 0,482 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 169
dicloridrato de 4-í((1S.2R)-2-(í2-furil(imino)metil1amino) cicloexil)amino1-N-í1-(metoximetil)cicloexil1-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C2QH38N6O3^ HCI/2 H2O)
Calculado (%) C: 55,50 H: 7,07 N: 13,39
Encontrado (%) C: 55,53 H: 6,81 N: 13,14
FAB-MS íon positivo m/z: 519 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +77,88 (c = 0,416 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 170
dicloridrato de N-etil-4-r(nS.2R)-2-(r2-furil(imino) metillaminolcicloexil)-amino1-6-metilauinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C23H28N602/2 HCI/2,7 H2O)Calculado (%) C: 50,96 H: 6,58 N: 15,50Encontrado (%) C: 50,98 H: 6,18 N: 15,15FAB-MS íon positivo m/z: 421 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +86,40 (c = 0,537 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 171
dicloridrato de 4-r((1S.2R)-2-(Pmino(fenil)metiriamino) cicloexil)amino1-N-(4-metoxifenil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C30H32N6O2^ HCI/2,6 H2O)Calculado (%) C: 57,34 H: 6,29 N: 13,37Encontrado (%) C: 57,34 H: 6,15 N: 13,47FAB-MS íon positivo m/z: 509 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +12,54 (c = 0,606 metanol)Aspecto: pó amarelo pálido
Exemplo 172
dicloridrato de N-n-butil-4-f((1S,2R)-2-!fimino(feniD metillaminolcicloexil)-amino1-6-metilauinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C27H34N60/2 HCI/1,6 H2O)Calculado (%) C: 57,87 H: 7,05 N: 15,00Encontrado (%) C: 57,80 H: 7,02 N: 14,82FAB-MS íon positivo m/z: 459 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +75,63 (c = 0,788 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 173
dicloridrato de N-n-butil-6-metil-4-[((1S.2R)-2- (KmetiliminoHfeniDmetilIami-no)cicloexil)aminolauinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C28H36N60/2 HCI/1,2 H2O)Calculado (%) C: 59,30 Η: 7,18 Ν: 14,82Encontrado (%) C: 59,22 Η: 6,96 Ν: 14,94FAB-MS íon positivo m/z: 473 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +29,53 (c = 0,684 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 174
dicloridrato de N-n-butil-4-!f(1 S.2F0-2-(1 H-isoindol-3-ilamino)cicloexil1amino)-6-metilaüinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C28H34N60/2 HCI/1,2 H2O)Calculado (%) C: 59,51 H: 6,85 N: 14,87Encontrado (%) C: 59,70 H: 6,76 N: 14,81FAB-MS íon positivo m/z: 471 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +46,63 (c = 0,609 metanol)Aspecto: pó amarelo pálido
Exemplo 175
dicloridrato de N-n-butil-4-r((1S.2RV2-(f(hidroxiimino) (fenil)metillamino)-cicloexil)amino1-6-metilguinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C27H34N6O2^ HCI/0,8 H2O)Calculado (%) C: 57,71 H: 6,74 N: 14,96Encontrado (%) C: 57,77 H: 6,63 N: 15,03FAB-MS íon positivo m/z: 475 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +3,13 (c = 0,511 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 176
triidrocloreto de 4-r((1S,2R)-2-(rr2-(dimetilamino)fenil1 (imino)metin-aminolcicloexil)amino1-N-(4-metoxifenil)-6-metilauinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C32H37N702/3 HCI/H20)Calculado (%) C: 56,60 H: 6,23 N: 14,44Encontrado (%) C: 56,78 H: 6,24 N: 14,35FAB-MS íon positivo m/z: 552 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +21,93 (c = 0,547 metanol)Aspecto: pó amarelo pálidoExemplo 177
dicloridrato de 4-r((1S.2R)-24f(3-fluorofenil)(imino) metillaminolcicloexil)-amino1-N-(4-metoxifenil)-6-metilguinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C30H31FN602/2 HCI/0,8 H2O)Calculado (%) C: 58,69 H: 5,68 N: 13,69Encontrado (%) C: 58,83 H: 5,55 N: 13,42FAB-MS íon positivo m/z: 527 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +12,78 (c = 0,735 metanol)Aspecto: pó amarelo pálido
Exemplo 178
dicloridrato de 4-f((1S,2R)-2-(f2-furil(imino)metillamino) cicloexil)amino1-N-(4-1,1 metoxifenil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C28H30N6O3/2 HCI/1,5 H2O)Calculado (%) C: 56,20 H: 5,89 N: 14,04Encontrado (%) C: 56,22 H: 5,83 N: 13,82FAB-MS íon positivo m/z: 499 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +1,86 (c = 0,642 metanol)Aspecto: pó amarelo pálido
Exemplo 179
dicloridrato de N-n-butil-6-cloro-4-r((1S.2R)-2-(Nmino (fenil)metillamino)-cicloexil)aminolquinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C26H3iCIN60/2 HCI/0,5 H2O)Calculado (%) C: 55,67 H: 6,11 N: 14,98Encontrado (%) C: 55,68 H: 6,17 N: 14,86
FAB-MS íon positivo m/z: 479 [M+H]+
Rotação específica [α]20ο = +89,76 (c = 0,684 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 180
dicloridrato de N-n-butil-4-í((1S.2R)-2-(nmino(fenil) metil1amino)cicloexil)-aminol-6-metoxiquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C27H34N6O2^ HCI/1,25 H2O)Calculado (%) C: 56,89 H: 6,81 N: 14,74Encontrado (%) C: 56,82 Η: 6,65 Ν: 14,64
FAB-MS íon positivo m/z: 475 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +108,39 (c = 0,679 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 181
dicloridrato de 4-r((1S.2S)-2-(rimino(fenil)metil1amino) cicloexil)amino1-N-(4-metoxifenil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C30H32N6O2) HCI/1,2 H2O)
Calculado (%) C: 59,74 H: 6,08 N: 13,93
Encontrado (%) C: 59,73 H: 5,99 N: 13,94
FAB-MS íon positivo m/z: 509 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +40,36 (c = 0,654 metanol)
Aspecto: pó amarelo pálido
Exemplo 182
dicloridrato de 6-cloro-N-cicloeptil-4-[((1S.2R)-2-(rimino (fenil)metillamino)-cicloexil)amino1quinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C29H35CIN60/2 HCI/1,2 H2O)
Calculado (%) C: 56,76 H: 6,47 N: 13,70
Encontrado (%) C: 56,84 H: 6,31 N: 13,66
FAB-MS íon positivo m/z: 519 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +100,55 (c = 0,537 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 183
dicloridrato de N-cicloeptil-4-f((1S.2R)-2-inmino(fenil) metillaminolcicloexil)-amino1-6-metoxiquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C30H38N6O2/2 HCI/1,3 H2O)
Calculado (%) C: 58,97 H: 7,03 N: 13,75
Encontrado (%) C: 58,95 H: 6,85 N: 13,76
FAB-MS íon positivo m/z: 515 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +109,66 (c = 0,538 metanol)
Aspecto: pó brancoExemplo 184
dicloridrato de N-cicloeptil-4-r((1S,2R)-2-{fimino(fenil) metiUaminolcicloexil)-amino1-6-metilauinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C30H38NeO^ HCI/2 H2O)Calculado (%)C: 59,30 H: 7,30 N: 13,83Encontrado (%) C: 59,12 H: 7,03 N: 13,99FAB-MS íon positivo m/z: 499 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +85,09 (c = 0,463 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 185
dicloridrato de 6-cloro-N-cicloeptil-4-r((1S.2R)-2-(r2- furil(imino)metinamino)-cicloexil)amino1quinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C27H33CIN6O2^ HCI/2,2 H2O)Calculado (%) C: 52,17 H: 6,39 N: 13,52Encontrado (%) C: 52,17 H: 6,15 N: 13,70FAB-MS íon positivo m/z: 509 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +109,94 (c = 0,573 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 186
dicloridrato de N-isobutil-4-U(1 S,2R)-2-(1 H-isoindol-3-ilamino)cicloexin-amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C28H34N60/2 HCI/1,5 H2O)Calculado (%) C: 58,94 H: 6,90 N: 14,73Encontrado (%) C: 59,14 H: 6,88 N: 14,60FAB-MS íon positivo m/z: 471 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +68,82 (c = 0,555 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 187
dicloridrato de N-cicloeptil-4-(r(1 S.2R)-2-(1 H-isoindol-3-ilamino)cicloexillami-no)-6-metilauinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C3iH38N60/2 HCI/2 H2O)Calculado (%) C: 60,09 H: 7,16 N: 13,56Encontrado (%) C: 59,88 Η: 7,1.3 Ν: 13,58FAB-MS íon positivo m/z: 511 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +29,96 (c = 0,534 metanol)Aspecto: pó amarelo pálido
Exemplo 188
dicloridrato de 6-cloro-N-cicloeptil-4-f((1 S,2R)-2-([imino(piridin-2-il)metin-amino)cicloexil)amino1quinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C28H34CIN7O/2 HCI/2,2 H2O)Calculado (%) C: 53,16 H: 6,44 N: 15,50Encontrado (%) C: 53,20 H: 6,59 N: 15,32FAB-MS íon positivo m/z: 520 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +93,92 (c = 0,477 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 189
dicloridrato de N-n-butil-4-r((1S,2R)-2-(nmino(piridin- 2-i0metinamino)ciclo-exil)amino1-6-metilquinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C26H33N70/2 HCI/2,5 H2O)Calculado (%) C: 54,07 H: 6,98 N: 16,98Encontrado (%) C: 53,87 H: 7,36 N: 16,73
FAB-MS íon positivo m/z: 460 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +75,62 (c = 0,521 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 190
dicloridrato de 4-í((1S.2R)-2-(nmino(piridin-2-il)metil1 aminolcicloexiOaminol-N-(3-metóxi-2.2-dimetilpropil)-6-metilquinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C28H37N7O2^ HCI/1,6 H2O)Calculado (%) C: 55,55 H: 7,03 N: 16,20Encontrado (%) C: 55,76 H: 6,77 N: 15,95FAB-MS íon positivo m/z: 504 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +49,33 (c = 0,454 metanol)Aspecto: pó brancoExemplo 191
dicloridrato de N-etil-4-f((1S.2RV2-(nmino(piridin-2-il) metinamino)cicloexiD-amino1-6-metilauinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C24H29N70/2 HCI/1,5 H2O)Calculado (%) C: 54,24 H: 6,45 N: 18,45Encontrado (%) C: 54,14 H: 6,49 N: 18,28FAB-MS íon positivo m/z: 432 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +93,78 (c = 0,499 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 192
triidrocloreto de 4-r((1S.2R)-2-(nmino(piridin-2-i0metil1 amino)cicloexil)aminol·N-(2-metóxi-1.1 -dimetiletin-6-metilauinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C27H35N7O2/3 HCI/1,4 H2O)Calculado (%) C: 51,95 H: 6,59 N: 15,71Encontrado (%) C: 52,10 H: 6,62 N: 15,42FAB-MS íon positivo m/z: 490 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +88,29 (c = 0,564 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 193
dicloridrato de 4-í((1S.2RV2-(r2-furil(imino)metinamino) cicloexil)amino1-N-(trans-4-metoxicicloexi0-6-metilauinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C28H36N6O3^ HCI/H20)Calculado (%) C: 56,47 H: 6,77 N: 14,11Encontrado (%) C: 56,46 H: 6,88 N: 14,11FAB-MS íon positivo m/z: 505 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +78,74 (c = 0,508 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 194
dicloridrato de N-(2.2-dimetilpropilM-r((1S.2R)-2- (fimino(1H-pirrol-2-il)metil1amino)cicloexil)aminoV6-metilauinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C26H35N70/2 HCI/0,75 H2O)Calculado (%) C: 56,98 H: 7,08 N: 17,89Encontrado (%) C: 57,19 Η: 6,85 Ν: 17,70
FAB-MS íon positivo m/z: 462 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = -25,62 (c = 0,484 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 195
dicloridrato de 6-flúor-4-[((1S.2R)-2-{[2-furil(imino) metil1amino)cicloexil)ami-no]-N-(trans-4-metoxicicloexil)auinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C27H33FN6O3) HCI/1,8 H2O)
Calculado (%) C: 52,82 H: 6,34 N: 13,69
Encontrado (%) C: 52,94 H: 6,23 N: 13,72
FAB-MS íon positivo m/z: 509 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +36,36 (c = 0,495 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 196
dicloridrato de 4-[((1S.2R)-2-{[3-furil(imino)metil]amino) cicloexil)aminol-N-(trans-4-metoxicicloexil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C28H36N6O3^ HCI/1,4 H2O)
Calculado (%) C: 55,79 H: 6,82 N: 13,94
Encontrado (%) C: 55,94 H: 6,73 N: 13,69
FAB-MS íon positivo m/z: 505 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +88,09 (c = 0,563 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 197
dicloridrato de N-(4.4-difluorocicloexil)-4-[((1S.2R)-2- (r2-furil(imino)metinami-no)cicloexil)amino1-6-metilauinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 511 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +79,24 (c = 0,530 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 198
triidrocloreto de 4-f((1S.2R)-2-INmino(piridin-2-il)metin aminolcicloexiDaminol-N-(4-metoxifenil)-6-metilauinazolin-2-carboxamidaFAB-MS íon positivo m/z: 509 [M+H]+Rotação específica [a]20D = -4,42 (c = 0,995 metanol)Aspecto: pó amarelo ouroExemplo 199
triidrocloreto de 4-r((1S.2R)-2-(nmino(piridin-3-il)metil1 aminolcicloexihaminol-N-(4-metoxifenil)-6-metilauinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C29H31N7O2/3 HCI/1,5 H2O)Calculado (%) C: 53,92 H: 5,77 N: 15,18Encontrado (%) C: 53,89 H: 5,80 N: 15,14FAB-MS íon positivo m/z: 509 [M+H]+Rotação específica [a]20D =-23,50 (c = 0,570 metanol)Aspecto: pó amarelo
Exemplo 200
triidrocloreto de 4-í((1S.2RV2-(rimino(piridin-4-inmetil1 aminolcicloexihaminol-N-(4-metoxifenin-6-metilauinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C29H3iN702/3HCI/0,3 H2O)Calculado (%) C: 55,78 H: 5,59 N: 15,70Encontrado (%) C: 55,76 H: 5,77 N: 15,74FAB-MS íon positivo m/z: 509 [M+H]+Rotação específica [a]20D = -9,04 (c = 1,105 metanol)Aspecto: pó amarelo
Exemplo 201
dicloridrato de 6-cloro-N-cicloeptil-4-(r(1 S.2R)-2-(quinazolin-4-ilamino)ciclo-exil1amino)quinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C30H34N7OCI^ HCI/0,8 H2O)Calculado (%) C: 57,07 H: 6,00 N: 15,53Encontrado (%) C: 57,06 H: 5,94 N: 15,32FAB-MS íon positivo m/z: 544 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +7,06 (c = 0,764 metanol)Aspecto: pó brancoExemplo 202
dicloridrato de 4-f((1S,2R)-2-(Nmino(fenil)metil1amino) cicloexil)amino1-N-isobutil-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C27H34N60/2 HCI/2,2 H2O)Calculado (%) C: 56,78 H: 7,13 N: 14,71Encontrado (%) C: 56,71 H: 6,82 N: 14,62FAB-MS íon positivo m/z: 459 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +72,00 (c = 0,500 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 203
dicloridrato de 6-cloro-N-cicloeptil-4-r((1 S.2R)-2-(r(3-fluorofenil)(imino)metil1-amino)cicloexil)amino1quinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C29H34N6OCI F/2 HCI/2,5 H2O)Calculado (%) C: 53,18 H: 6,31 N: 12,83Encontrado (%) C: 53,40 H: 6,14 N: 12,70FAB-MS íon positivo m/z: 537 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +82,28 (c = 0,559 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 204
dicloridrato de 4-f((1S,2R)-2-(íimino(piridin-2-il)metin amino)cicloexil)amino1-N-(2-isopropoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 490 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +107,86 (c = 0,534 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 205
dicloridrato de 4-í((1S.2R)-2-([imino(piridin-2-il)metin amino)cicloexil)amino1-6-metil-N-r2-(metiltio)etil1auinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 478 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +74,85 (c = 0,521 metanol)Aspecto: pó branco76Exemplo 206
dicloridrato de 4-f((1S,2R)-2-inmino(4-metoxifeniO metillaminolcicloexil)-aminol-N-isobutil-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C28H36N6O2^ HCI/H20)
Calculado (%) C: 58,03 H: 6,96 N: 14,50
Encontrado (%) C: 58,05 H: 6,91 N: 14,59
FAB-MS íon positivo m/z: 489 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +55,88 (c = 0,476 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 207
dicloridrato de 4-r((1S,2R)-2-(rimino(fenil)metil1amino) cicloexil)amino1-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C27H34N6O2/2 HCI/2,5 H2O)
Calculado (%) C: 54,73 H: 6,97 N: 14,18
Encontrado (%) C: 54,71 H: 6,60 N: 14,21
FAB-MS íon positivo m/z: 475 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +73,66 (c = 0,505 metanol)
Aspecto: pó marrom pálido
Exemplo 208
dicloridrato de 4-f((1S,2R)-2-(famino(metoxiimino)metil1 amino)cicloexil)ami-no1-N-(2-metoxietil)-6-metilauinazolin-2-carboxamida
Etapa 1: 4-(f(1S.2R)-2-(cianoamino)cicloexil1amino)- N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Em uma atmosfera de argônio, a uma solução de 3,30 g de 4-{[(1S,2R)-2-aminocicloexil]amino}-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida em 80 ml de tetraidrofurano, 1,54 ml de trietilamina e 978 mgde brometo de cianogênio foram seqüencialmente adicionados a -20°C, e amistura foi agitada na mesma temperatura por 0,5 hora. Água foi adicionadaà solução da reação, e a mistura foi submetida a uma extração com acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e se-cada sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado, e o resíduo foi pu-rificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio : metanol = 501), por meio da qual 1,96 g de um composto desejado foi obtido como umcristal amarelo pálido.
Etapa 2: 4-f((1S,2R)-2-(íamino(metoxiimino)metin amino)cicloexil)amino1-N-(2-metoxietil)-6-metilguinazolin-2-carboxamida
A uma solução de 1,96 g de 4-{[(1S,2R)-2- (cianoami-no)cicloexil]amino}-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida e 8,56 gde cloridrato de metoxamina em 80 ml de etanol, 10,86 g de carbonato desódio foi adicionado e a mistura foi aquecida em refluxo por 1 hora. A solu-ção da reação foi adicionada a 400 ml de água gelada, e a substância depo-sitada foi coletada por filtração. Depois da substância depositada coletada serlavada com água, foi secada sob pressão reduzida. O pó obtido foi lavadocom uma solução mista de (clorofórmio : álcool diisopropílico =1 : 1), por meioda qual 1,71 g de um composto desejado foi obtido como um pó branco.
Valor da análise elementar (como C21H31N7O3)Calculado (%) C: 58,72 H: 7,27 N: 22,83Encontrado (%) C: 58,48 H: 7,17 N: 22,76FAB-MS íon positivo m/z: 430 [M+H]+Aspecto: pó branco
Etapa 3: dicloridrato de 4-í((1S,2R)-2-([amino(metoxiimino) me-til^amino)cicloexil)amino^-N-(2-metoxietil)-6- metil- quinazolin-2-carboxamida
1,71 g de 4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino) metil]amino}ciclo-exil)amino]-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida foi suspendidaem 20 ml de acetato de etila, e 5 ml de uma solução a 4 N de ácido clorídri-co-acetato de etila foi adicionada a isso, e a mistura foi agitada por 15 minu-tos. À solução da reação, 40 ml de éter dietílico foi adicionado, e a substân-cia depositada resultante foi coletada por filtração, lavada com éter dietílico esecada sob pressão reduzida, por meio da qual 2,01 g de um composto de-sejado foi obtido como um pó branco.
FAB-MS íon positivo m/z: 430 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +56,80 (c = 0,500 metanol)
Na mesma maneira que no Exemplo 208, foram produzidos oscompostos seguintes dos Exemplos 209 a 247, 249 e 250 ,Exemplo 209
dicloridrato de 4-[((1S.2R)-2-([amino(metoxiimino)metil] aminojcicloexil)-amino1-N-(4-metoxifenil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C25H3IN7O3/2 HCI/0,6 H2O)
Calculado (%) C: 53,50 H: 6,14 N: 17,48
Encontrado (%) C: 53,81 H: 6,11 N: 17,14
FAB-MS íon positivo m/z: 478 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = -20,23 (c = 0,771 metanol)
Aspecto: pó amarelo
Exemplo 210
dicloridrato de 4-[((1S,2R)-2-{famino(hidroxiimino)metill amino)cicloexil)ami-1,1 no1-N-(4-metoxifenil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C24H29N7O3) HCI/H20)
Calculado (%) C: 51,99 H: 6,00 N: 17,68
Encontrado (%) C: 52,23 H: 6,07 N: 17,55
FAB-MS íon positivo m/z: 464 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = -34,15 (c = 0,650 metanol)
Aspecto: pó amarelo pálido
Exemplo 211
20 dicloridrato de 4-r((1S.2R)-2-(íamino(metoxiimino)metil1 aminolcicloexiD-amino1-N-isobutil-6-metilquinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C22H33N7O2^ HCI/2,5 H2O)Calculado (%) C: 48,44 H: 7,39 N: 17,97Encontrado (%) C: 48,59 H: 7,05 N: 17,8825 FAB-MS íon positivo m/z: 428 [M+H]+
Rotação específica [α]20ο = +45,71 (c = 0,525 metanol)Aspecto: pó brancoExemplo 212
dicloridrato de 4-[((1S,2R)-2-([amino(hidroxiimino)metil1 aminolcicloexil)-30 aminol-N-isobutil-6-metilquinazolin-2-carboxamidaFAB-MS íon positivo m/z: 414 [M+H]+Rotação específica {a]20D = +33,55 (c = 0,590 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 213
dicloridrato de 4-r((1S.2R)-2-íramino(metoxiimino)metil1 aminolcicloexil)-amino1-6-metil-N-(n-propihauinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C2iH3iN702/2 HCI/1,8 H2O)Calculado (%) C: 48,61 H: 7,11 N: 18,90Encontrado (%) C: 48,32 H: 6,71 N: 18,60FAB-MS íon positivo m/z: 414 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +48,84 (c = 0,520 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 214
dicloridrato de 4-r((1S.2R)-2-líamino(metoxiimino)metin amino)cicloexil)-amino1-N-(ciclopropilmetin-6-metilauinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 426 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +46,72 (c = 0,535 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 215
dicloridrato de 4-r((1S.2R)-2-(famino(metoxiimino)metil1 aminolcicloexil)-amino1-N-(2-hidroxietil)-6-metilauinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C20H29N7O3/2 HCI/3 H2O)Calculado (%) C: 44,28 H: 6,87 N: 18,07Encontrado (%) C: 44,59 H: 6,48 N: 18,14FAB-MS íon positivo m/z: 416 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +56,32 (c = 0,625 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 216
dicloridrato de 4-í((1S,2RV2-(famino(metoxiimino)metil1 aminolcicloexil)-amino1-N-isopropil-6-metilauinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C2iH31N702/2 HCI/2 H2O)Calculado (%) C: 48,28 H: 7,14 N: 18,77Encontrado (%) C: 48,52 H: 6,79 N: 18,72FAB-MS íon positivo m/z: 414 [M+H]+Rotação específica [α]200 = +43,61 (c = 0,720 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 217
dicloridrato de 4-r((1S.2R)-2-(ramino(metoxiimino)metill aminolcicloexil)-
amino1-N-ciclopropil-6-metilquinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 412 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +49,39 (c = 0,575 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 218
dicloridrato de 4-[((1S.2R)-2-(íamino(metoxiimino)metil1 aminolcicloexil)-amino1-N-ciclobutil-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C22H31N7O2/2 HCI/1,6 H2O)
Calculado (%) C: 50,11 H: 6,92 N: 18,59
Encontrado (%) C: 50,19 H: 6,69 N: 18,55
FAB-MS íon positivo m/z: 426 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +35,10 (c = 0,490 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 219
dicloridrato de 4-f((1S,2R)-2-(ramino(metoxiimino)metin aminolcicloexil)-amino1-6-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)quinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 454 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +56,92 (c = 0,520 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 220
dicloridrato de 4-f((1S,2R)-2-(ramino(metoxiimino)metin aminoteicloexil)-amino1-N-etil-N,6-dimetilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C21H31N7O2/2 HCI/2,3 H2O)
Calculado (%) C: 47,78 H: 7,18 N: 18,57
Encontrado (%) C: 47,80 H: 6,74 N: 18,53
FAB-MS íon positivo m/z: 414 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +37,14 (c = 0,490 metanol)
Aspecto: pó brancoExemplo 221
dicloridrato de 4-f((1S,2R)-2-{nmino(1.2-oxazinan-2-il) metillaminolcicloexil)-amino1-N-(4-metoxifenil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C28H35N7O3^ HCI/0,8 H2O)Calculado (%) C: 55,59 H: 6,43 N: 16,21Encontrado (%) C: 55,89 H: 6,66 N: 15,87FAB-MS íon positivo m/z: 518 [M+H]+Rotação específica [a]20D = -14,90 (c = 0,510 metanol)Aspecto: pó amarelo
Exemplo 222
dicloridrato de 6-cloro-N-cicloeptil-4-[((1S,2R)-2-(íimino(1.2-oxazinan-2-il)metil1amino)cicloexil)amino1quinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C27H38N702CI/2 HCI/2,2 H2O)Calculado (%) C: 50,62 H: 6,99 N: 15,30Encontrado (%) C: 50,45 H: 6,59 N: 15,19FAB-MS íon positivo m/z: 528 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +57,73 (c = 0,485 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 223
dicloridrato de 4-r((1S.2R)-2-(rimino(1.2-oxazinan-2- iDmetilIaminolcicloexil)-amino1-N-isobutil-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C25H37N702/2 HCI/H20)Calculado (%) C: 53,76 H: 7,40 N: 17,55Encontrado (%) C: 53,51 H: 7,20 N: 17,26FAB-MS íon positivo m/z: 468 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +56,76 (c = 0,532 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 224
dicloridrato de N-cicloeptil-4-í((1S,2R)-2-(rimino(1,2-oxazinan-2-il)metin-amino)cicloexil)amino1-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C28H41N702/2 HCI/1,5 H2O)Calculado (%) C: 55,35 H: 7,63 N: 16,14Encontrado (%) C: 55,67 Η: 7,73 Ν: 15,92
FAB-MS íon positivo m/z: 508 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +52,47 (c = 0,404 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 225
dicloridrato de 6-cloro-N-cicloeptil-4-[((1S,2R)-2- (rimino(isoxazolidin-2-il)metinamino)cicloexil)amino]quinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C26H36N702CI/2 HCI/2,5 H2O)
Calculado (%) C: 49,41 H: 6,86 N: 15,51
Encontrado (%) C: 49,18 H: 6,86 N: 15,41
FAB-MS íon positivo m/z: 514 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +76,82 (c = 0,492 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 226
dicloridrato de 4-[((1S.2R)-2-(íamino(metoxiimino)metil1 aminolcicloexih-amino1-6-cloro-N-cicloeptilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C24H34N7O2CI^ HCI/H20)
Calculado (%) C: 49,79 H: 6,62 N: 16,93
Encontrado (%) C: 49,66 H: 6,54 N: 17,12
FAB-MS íon positivo m/z: 488 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +54,20 (c = 0,424 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 227
dicloridrato de 6-cloro-N-cicloeptil-4-([(1S,2R)-2- ((iminormetóxi(metil)aminolmetil)amino)cicloexil1amino)guinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C25H36N702CI/2 HCI/2,5 H2O)
Calculado (%) C: 48,43 H: 6,99 N: 15,81
Encontrado (%) C: 48,28 H: 6,60 N: 15,97
FAB-MS íon positivo m/z: 502 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +78,83 (c = 0,515 metanol)
Aspecto: pó brancoExemplo 228
dicloridrato de N-(2.2-dimetilpropil)-4-r((1 S,2R)-2-(rimino(isoxazolidin-2-il)metinamino)cicloexinamino1-6-metilauinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 468 [M+H]+Rotação específica [a]20D =+50,28 (c = 0,533 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 229
dicloridrato de 4-í((1S.2R)-2-(nmino(isoxazolidin-2-il) metillaminolcicloexil)-amino1-6-metil-N-r3-(metiltio)propinauinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C24H35N7O2S/2 HCI/H20)Calculado (%) C: 49,99 H: 6,82 N: 17,00Encontrado (%) C: 50,05 H: 6,72 N: 16,87FAB-MS íon positivo m/z: 486 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +56,42 (c = 0,514 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 230
dicloridrato de 4-f((1S,2RV2-(nmino(isoxazolidin-2-il) metinaminolcicloexil)-amino1-N-(3-metóxi-2,2-dimetilpropin-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C26H39N7O3/2 HCI/H20)Calculado (%) C: 53,06 H: 7,36 N: 16,66Encontrado (%) C: 53,44 H: 7,13 N: 16,52FAB-MS íon positivo m/z: 498 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +48,19 (c = 0,527 metanol)Aspecto: pó amarelo pálido
Exemplo 231
dicloridrato de 4-[((1S.2R)-2-(fimino(isoxazolidin-2-il) metillaminolciclo-exil)amino1-6-metil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)guinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C25H35N7O3/2 HCI/2,4 H2O)Calculado (%) C: 50,23 H: 7,05 N: 16,40Encontrado (%) C: 50,29 H: 6,88 N: 16,39FAB-MS íon positivo m/z: 482 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +62,18 (c = 0,550 metanol)Aspecto: pó brancoExemplo 232
dicloridrato de 4-f((1S,2R)-2-(nmino(isoxazolidin-2-il) metinamino)cicloexilVamino1-N-(trans-4-metoxicicloexil)-6-metilguinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C27H39N7O3/2 HCI/2 H2O)
Calculado (%) C: 52,42 H: 7,33 N: 15,85
Encontrado (%) C: 52,13 H: 7,19 N: 15,69
FAB-MS íon positivo m/z: 510 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +61,67 (c = 0,548 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 233
dicloridrato de N-(2-etilbutil)-4-f((1S,2RV2-(rimino (isoxazolidin-2-il)metil1amino)cicloexil)amino1-6-metilguinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C26H39N7O2/2 HCI/H2O)
Calculado (%) C: 54,54 H: 7,57 N: 17,12
Encontrado (%) C: 54,49 H: 7,38 N: 16,91
FAB-MS íon positivo m/z: 482 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +52,57 (c = 0,563 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 234
dicloridrato de N-(2.2-dimetilpropil)-4-(f(1 S,2R)-2-((iminormetóxi(metil)-amino1metil)amino)cicloexil1amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C24H37N7O2/2 HCI/0,5 H2O)
Calculado (%) C: 53,63 H: 7,50 N: 18,24
Encontrado (%) C: 53,63 H: 7,56 N: 17,89
FAB-MS íon positivo m/z: 456 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +64,07 (c = 0,518 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 235
dicloridrato de 4-[((1S.2R)-2-(íimino(isoxazolidin-2-il) metinaminolcicloexil)-amino1-N-isobutil-6-metilquinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar, (como C24H35N7O2^ HCI/1,2 H2O)Calculado (%) C: 52,59 Η: 7,25 Ν: 17,89Encontrado (%) C: 52,55 Η: 7,13 Ν: 17,59FAB-MS íon positivo m/z: 454 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +59,96 (c = 0,507 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 236
dicloridrato de 4-(r(1S.2R)-2-(liminofmetóxi(metil)amino1 metil)amino)ciclo-exil1amino)-N-isobutil-6-metilQuinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C23H35N7O2/2 HCI/0,7 H2O)Calculado (%) C: 52,41 H: 7,34 N: 18,60Encontrado (%) C: 52,44 H: 7,22 N: 18,26FAB-MS íon positivo m/z: 442 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +73,00 (c = 0,526 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 237
dicloridrato de 4-(f(1S.2R)-2-((iminoímetóxi(metil)aminoT metil)amino)ciclo-exinamino)-N-(trans-4-metoxicicloexil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C26H39N7O3/2 HCI/H20)Calculado (%) C: 53,06 H: 7,36 N: 16,66Encontrado (%) C: 53,34 H: 7,17 N: 16,40FAB-MS íon positivo m/z: 498 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +70,16 (c = 0,496 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 238
dicloridrato de 4-(f(1S.2R)-2-((iminofmetóxi(metil)aminoT metil)amino)ciclo-exil1amino)-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C23H35N7O3/2 HCI/2 H2O)Calculado (%) C: 48,76 H: 7,29 N: 17,31Encontrado (%) C: 48,38 H: 6,89 N: 17,14FAB-MS íon positivo m/z: 458 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +66,80 (c = 0,500 metanol)Aspecto: pó brancoExemplo 239
dicloridrato de 4-r((1S.2R)-2-iramino(metoxiimino)metin aminolcicloexil)-aminol-N-(3-metoxipropil)-6-metilauinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C22H33N7O3/2 HCI/2,2 H2O)Calculado (%) C: 47,36 H: 7,15 N: 17,57Encontrado (%) C: 47,19 H: 6,76 N: 17,50FAB-MS íon positivo m/z: 444 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +47,45 (c = 0,510 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 240
dicloridrato de 4-r((1S,2R)-2-(ramino(hidroxiimino)metil1 amino)cicloexil)-amino1-N-(3-metoxipropil)-6-metilguinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 430 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +31,28 (c = 0,505 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 241
dicloridrato de 4-í((1S,2R)-2-(ramino(metoxiimino)metil1 amino)cicloexil)-aminol-N-(2-etoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C23H33N7O3/2 HCI/2 H2O)Calculado (%) C: 47,83 H: 7,11 N: 17,75Encontrado (%) C: 47,59 H: 6,94 N: 17,72FAB-MS íon positivo m/z: 444 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +57,20 (c = 0,500 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 242
dicloridrato de 4-f((1R.2S)-2-(famino(metoxiimino)metin aminolcicloexil)-amino1-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 430 [M+H]+Rotação específica [a]20D = -53,09 (c = 0,550 metanol)Aspecto: pó brancoExemplo 243
dicloridrato de 4-[((1S,2R)-2-(íamino(etoxiimino)metil] amino)cicloexil)amino]-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 444 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +55,04 (c = 0,505 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 244
dicloridrato de 4-[((1S.2R)-2-(íamino(propoxiimino)metin ami-no)cicloexil)amino]-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C23H35N7O3/2 HCI/3,3 H2O)
Calculado (%) C: 49,23 H: 7,26 N: 17,47
Encontrado (%) C: 48,97 H: 6,88 N: 17,48
FAB-MS íon positivo m/z: 458 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +50,29 (c = 0,505 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 245
dicloridrato de 4-([(1S.2R)-2-((aminoí(2-metoxietóxi) imino]metil)amino)-cicloexil]amino)-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C23H35N7O4) HCI/2,4 H2O)
Calculado (%) C: 46,84 H: 7,14 N: 16,63
Encontrado (%) C: 46,82 H: 6,82 N: 16,50
FAB-MS íon positivo m/z: 474 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +48,40 (c = 0,500 metanol)
Aspecto: pó branco
Exemplo 246
dicloridrato de 4-([(1S,2R)-2-({amino[(2-fluoroetóxi) iminolmetil)amino)-cicloexil]amino)-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C22H32N7O3F) HCI/2 H2O)
Calculado (%) C: 46,32 H: 6,71 N: 17,19
Encontrado (%) C: 46,32 H: 6,36 N: 17,09
FAB-MS íon positivo m/z: 462 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +47,76 (c = 0,515 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo 247
dicloridrato de 4-(((1S.2R)-2-f(amino(r2-(metiltio)etóxi1 iminolmetiDaminol-cicloexil)amino)-N-(2-metoxietil)-6-metilauinazolin-2-carboxamida
Valor da análise elementar (como C23H35N7O3S/2 HCI/2 H2O)
Calculado(0Zo)CMe1ISHie1GONiie1Se
Encontrado (%) C: 46,05 H: 6,73 N: 16,26
FAB-MS íon positivo m/z: 490 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +39,19 (c = 0,500 metanol)
Aspecto: pó branco -
Exemplo 248
4-[((1S,2R)-2-(ramino(metoxiimino)metinamino)cicloexinamino1-N-(2-metoxi-etin-6-metilguinazolin-2-carboxamida 1/2 sulfato300 mg de 4-[((1S,2R)-2-{[amino(metóxiimino) metil]amino}ciclo-exil)amino]-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida foi suspendidoem 9 ml de metanol, e 35,4 mg de ácido sulfúrico concentrado foi adicionadoa isso. Depois da mistura ser agitada por 15 minutos, 75 ml de éter diisopro-pílico foi adicionado a isso. A substância depositada foi coletada por filtração,lavada com éter diisopropílico e secada sob pressão reduzida, por meio daqual 314 mg de um composto desejado foi obtido como um pó branco.
Valor da análise elementar (como C2iH3iN703/0,5 H2SCVI ,5 H2O)
Calculado (%) C: 49,89 H: 6,98 N: 19,39
Encontrado (%) C: 49,78 H: 6,61 N: 19,18
FAB-MS íon positivo m/z: 430 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = -27,63 (c = 0,550 metanol)
Exemplo 249
dicloridrato de 4-f((1S,2R)-2-(íamino(metoxiimino)metil1 aminolcicloexil)-amino1-6-metilauinazolin-2-carboxamida
FAB-MS íon positivo m/z: 372 [M+H]+
Rotação específica [a]20D = +57,20 (c = 0,465 metanol)
Aspecto: pó brancoExemplo 250
dicloridrato de 4-f((1S,2R)-2-(íamino(metoxiimino)metin aminolcicloexil)-amino1-N-metóxi-6-meti[quinazolin-2-carboxamidaValor da análise elementar (como C19H27N7O3/2 HCI/0,8 H2O)Calculado (%) C: 46,69 H: 6,31 N: 20,06Encontrado (%) C: 46,95 H: 6,27 N: 19,87FAB-MS íon positivo m/z: 402 [M+H]+Rotação específica [a]20D = +8,80 (c = 0,500 metanol)Aspecto: pó branco
Exemplo de teste 1: Teste para sensibilização da pele em porcos-da-índia(método de teste de adiuvante e emplastro)
A área dorsal de porcos-da-índia Hartley machos (n = 5) na ida-de de 7 semanas foi raspada com um barbeador elétrico, e no dia seguinte,foi iniciada sensibilização primária. Na sensibilização primária, adjuvantecompleto de Freund emulsificado foi administrado intradermicamente emuma dose de 0,1 ml somente no momento inicial, e um curativo adesivo paraum teste de absorção intradérmica espalhado com 0,1 g de uma pomadacontendo um composto de teste a 1%, foi aplicado em um estado ocluído nosítio onde o adjuvante foi administrado intradermicamente. Como uma baseda pomada, foi usado sesquioleato de sorbitano (um tensoativo) contendopetrolato a 1%. Em 24 horas depois do emplastro adesivo para um teste deemplastro ser aplicado, o emplastro adesivo foi removido, e o sítio de aplica-ção foi limpo esfregando. O procedimento desta sensibilização primária foirealizado uma vez ao dia e continuado por um total de 3 dias. Em 7 dias de-pois da aplicação inicial da sensibilização primária, foi realizada sensibiliza-ção secundária. O sítio submetido à sensibilização primária foi raspado, euma pomada contendo Iauril sulfato de sódio a 10% foi aplicada a isso emum estado aberto. Depois de 24 horas, o sítio de aplicação foi limpo esfre-gando, e uma tela de fios de Iinho usados para compressa espalhada com0,2 g da pomada contendo um composto de teste a 1% foi aplicado, a issoem um estado ocluído. Em 48 horas depois da tela de fios de Iinho usadospara compressa ser aplicada, a tela foi removida, e o sítio de aplicação foilimpo esfregando. O teste foi realizado em 13 dias depois do início da sensi-bilização secundária. A área dorsal e a área do flanco foram raspadas, e0,01 g da pomada contendo um composto de teste a 1% foi aplicado no sítiode teste e deixado por cerca de 24 horas. Em cerca de 24 horas e 48 horasdepois do teste, foi realizada observação da superfície da pele, e foi deter-minada a presença ou ausência de sensibilização. A determinação foi reali-zada classificando de acordo com os critérios de avaliação (vide a Tabela 1)do método de Draize (1959).
Neste contexto, como um controle positivo, foi usado 1-cloro-2,4-dinitrobenzeno (DNCB) (sensibilização: 1%, teste: 0,1%). Como o com-posto de teste, foram usados os compostos do Exemplo 58 e doExemplo 248. Como um controle comparativo, foi usado dicloridrato de 4-[((1S,2R)-2-{[amino(imino)metil]amino}cicloexil)amino]- N-isobutil-6-
metilquinazolin-2-carboxamida descrito no Exemplo 383 no documento dePatente 1 (sensibilização: 0,1%, indução: 1%).
[Tabela 1]
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Em conseqüência, não foi observada sensibilização nos com-postos de teste. No entanto, no controle positivo de DNCB, foram observa-dos eritema severo (escore 3 em 3/5 casos, escore 2 em 1/5 casos, e escore1 em 1/5 casos) e ligeiro edema (escore 1 em 3/5 casos, e escore 0 em 2/5casos). Além disso, no composto de controle comparativo, não foi observadoedema em todos os casos, ao passo que foi observado eritema bem definido(escore 2) em 2/5 casos.
Por conseguinte, é evidente que os compostos da invenção osquais não apresentam sensibilização são muito úteis não somente para pre-parações externas mas também para medicamentos de outras formas dedosagem.
Exemplo de teste 2: Teste para irritação de pele primária em coelhos
A área dorsal de coelhos fêmeas Kbs: JW (n = 3 a 32) na idade de 20_ semanas foi raspada com um barbeador elétrico, e no dia seguinte,um emplastro adesivo para um teste de emplastro espalhado com 0,1 g deuma pomada contendo um composto de teste foi aplicado (administrado) napele dorsal. Como uma base da pomada, petrolato contendo sesquioleato desorbitano (um tensoativo) a 5% foi usado. Em 24 horas depois da adminis- tração, o emplastro adesivo para um teste de emplastro foi removido, e osítio de aplicação foi limpo esfregando. Em seguida, foi observada a forma-ção de eritema e edema no sítio de aplicação. A determinação de irritação foirealizada classificando de acordo com os critérios de avaliação (Tabela 1) dométodo de Draize (1959) usado no Exemplo de teste 1. O valor médio da soma dos escores de eritema e edema foi usado como um índice de irritaçãode pele primária simples.
Como compostos de controle comparativo, foram usados oscompostos seguintes os quais são estruturalmente similares ao composto dainvenção: dicloridrato de 4-[((1S,2R)-2-{[amino (imino)metil]amino}cicloexil)- amino]-N-isobutil-6-metilquinazolin-2-carboxamida (referido nas partes quese seguem como Controle comparativo A) descrito no Exemplo 383 no do-cumento de Patente N9 1; dicloridrato de 4-[((1S,2R)-2-{[amino (imi-no)metil]amino}cicloexil)amino]-6-metil-N-neopentilquinazolin-2-carboxamida(referido nas partes que se seguem como Controle comparativo B) descrito no Exemplo 29 no documento de Patente Ne 1; dicloridrato de 4-[((1S,2R)- 2-{[amino(imino)metil]amino}cicloexil)amino]-N-(2-etoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida (referido nas partes que se seguem como Controle comparati-vo C) descrito no Exemplo 372 no documento de Patente Nq 1; dicloridratode 4-[((1S,2R)-2-{[amino(imino)metil]amino}cicloexil)amino]-N-(3-metoxipro-pil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida (referido nas partes que se seguemcomo Controle comparativo D) descrito no Exemplo 346 no documento dePatente Nb 1; dicloridrato de 4-[((1S,2R)-2-{[amino(imino)metil]amino} cicloe-xil)amino]-N-isopropil-6-metilquinazolin-2-carboxamida (referido nas partesque se seguem como Controle comparativo E) descrito no Exemplo 388 nodocumento de Patente Ne 1; e dicloridrato de 4-[((1S,2R)-2-{[amino-(imino)metil] amino}cicloexil)amino]-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida (referido nas partes que se seguem como Controle comparati-vo F) descrito no Exemplo 48 no documento de Patente Ns 1.
Para ser mais específico, o composto do Controle comparativo Aé diferente dos compostos dos Exemplos 211, 212, 236 e 60 de acordo coma presente invenção somente no substituinte na posição-4; o composto doControle comparativo B é diferente do composto do Exemplo 19 de acordocom a presente invenção somente no substituinte na posição-4; o compostodo Controle comparativo C é diferente dos compostos dos Exemplos 94, 95e 61 de acordo com a presente invenção somente no substituinte na posi-ção-4; o composto do Controle comparativo D é diferente dos compostosdos Exemplos 239, 240, 92, 59, 35 e 93 de acordo com a presente invençãosomente no substituinte na posição-4; o composto do Controle comparativoE é diferente dos compostos dos Exemplos 101 e 58 de acordo com a pre-sente invenção somente no substituinte na posição-4; o composto do Con-trole comparativo F é diferente dos compostos dos Exemplos 208, 1 e 91 deacordo com a presente invenção somente no substituinte na posição-4; etodas as outras porções têm as mesmas estruturas. Os resultados são mos-trados na Tabela 2.[Tabela 2]
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Conforme mostrado na Tabela 2, a substituição do grupo guani-dino na cadeia lateral na posição-4 de um derivado de quinazolina com ossubstituintes referidos como aqueles nos compostos da invenção reduziuacentuadamente a irritação de pele primária. Por conseguinte, é evidenteque os compostos da invenção são extremamente úteis como uma prepara-ção externa com menos irritação de pele.
Exemplo de teste 3: Efeito sobre o comportamento de cocar induzido poraplicação de serotonina em camundonqos
Na área cervical e dorsal de camundongos ICR machos (n = 3 a6) na idade de 4 a 6 semanas, 100 μΙ de uma solução obtida dissolvendocloridrato de serotonina em etanol a 0,1% (referido nas partes que se se-guem como serotonina) foi aplicado, e o número do comportamento de coçarno sítio de aplicação com as pernas posteriores ocorrendo imediatamentedepois da aplicação foi contado por 15 minutos depois de administração com um contador. A administração de um composto de teste foi realizada por a-plicação na pele, administração intravenosa ou administração oral. No casode aplicação na pele, o composto de teste que foi dissolvido em etanol foiaplicado em uma quantidade de 100 μΙ simultaneamente com serotonina. Nocaso de administração intravenosa, o composto de teste que foi dissolvidoem solução salina fisiológica foi administrado em uma dose de 10 ml/kg em5 minutos antes da aplicação de serotonina. No caso de administração oral,o composto de teste que foi dissolvido em água destilada foi administrado em uma dose de 10 ml/kg em 20 minutos antes da aplicação de serotonina.Ao grupo controle de cada via de administração foi administrado o respectivosolvente, e os valores do comportamento de coçar foram comparados entreo grupo controle e o grupo do composto de teste.
Os resultados obtidos por aplicação na pele do composto de tes- te são mostrados na Tabela 3; os resultados obtidos por administração intra-venosa do composto de teste são mostrados na Tabela 4; e os resultadosobtidos por administração oral do composto de teste são mostrados na Tabe-la 5.[Tabela 3]
<table>table see original document page 96</column></row><table>
Tabela 4 <table>table see original document page 96</column></row><table>Tabela 51
<table>table see original document page 97</column></row><table>
Conforme mostrado nas Tabelas 3 a 5, os compostos da inven-ção suprimiram significativamente o comportamento de coçar na área cervi-cal e dorsal induzida por aplicação de serotonina. A partir destes resultados,é evidente que o uso de compostos da invenção como uma preparação ex-terna, uma preparação para administração intravenosa ou uma preparaçãopara administração oral são úteis para prurido causado por várias doençaspruríticas.
Exemplo de Teste 4: Efeito sobre comportamento de coçar espontâneo indu-zido por disrupção da barreira da camada córnea em camundonqos
A área cervical e dorsal de camundongos ICR machos na idadede 5 semanas foi raspada sob anestesia com éter, e a barreira da camadacórnea foi rompida aplicando uma mistura de solução de acetona e éter emuma proporção de 1 : 1 no sítio raspado e em seguida aplicando água desti-lada duas vezes ao dia por dias consecutivos (por 10 dias). O comportamen-to de coçar espontâneo na vizinhança do sítio raspado induzido por disrup-ção da barreira da camada córnea foi observado antes e depois da aplicaçãode um fármaco de teste cada por 30 minutos usando um sistema de vídeosob uma condição emasculada e foi medida uma alteração (%) no númerodo comportamento de coçar. Como o fármaco de teste, foi usada uma po-mada contendo um composto de teste, e 50 mg em termos da pomada foiaplicado na área em torno do sítio raspado. Neste contexto, em um grupocontrole, foi usada uma pomada de petrolato contendo sesquioleato de sor-bitano (um tensoativo) usado como uma base da pomada em uma quantida-de de 1%. Os resultados são mostrados na Tabela 6.
Tabela 6
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Conforme mostrado na Tabela 6, os compostos da invenção su-primiram significativamente comportamento espontâneo de coçar induzidopor disrupção da barreira da camada córnea. A partir destes resultados, éevidente que o uso de compostos da invenção como uma preparação depomada externa também é eficaz no tratamento de prurido provocado porxeroderma ou dermatite atópica, prurido acompanhando diálise e pruridodiverso.
Exemplo de teste 5: Teste de toxicidade aguda em camundonqos
Foram usados camundongos machos ICR na idade de 4 a 6 se-manas. O composto da invenção foi administrado por via intravenosa emuma dose de 10 ml/kg a partir da veia da cauda, e em seguida, o comporta-mento dos mesmos foi observado por duas horas. Os resultados são mos-trados na Tabela 7.Tabela 7
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Conforme mostrado na Tabela 7, alterações em sintomas taiscomo sedação não foram observadas em todos os camundongos aos quaiso composto de teste foi administrado. Por conseguinte, a toxicidade do com-posto da invenção é extremamente baixa, e o composto pode ser usado comsegurança como um fármaco.Exemplo de preparação 1
100 g do composto da invenção do Exemplo 1, 292 g de D-manitol, 120 g de amido de milho e 28 g de hidroxipropil celulose inferior-substituído são colocados em uma secadora por granulação de leito fluidifi-cado (STREA; fabricada pela PAUREC) e granulados com pulverização deuma certa quantidade de uma solução aquosa a 5% de hidroxipropil celulo-se. Depois de secagem e em seguida moendo com uma máquina de tritura-ção/moagem (COMIL; fabricada pela PAULEC), uma certa quantidade deestearato de magnésio é misturada com isso em um misturador (misturadorde recipiente BOHRE Modelo MC20; fabricado pela KOTOBUKI-GIKEN), e amistura é moldada em comprimidos com um diâmetro de 7 mm e um pesode 140 mg por comprimido com uma máquina de compactação de compri-mido rotativa (CORRECT 12HUK; fabricado pela KIKUSUI), por meio da qualé obtido um comprimido contendo 25 mg do composto da invenção.Exemplo de preparação 2
75 g do composto da invenção do Exemplo 1, 180 g de lactose,75 g de amido de milho e 18 g de cálcio carmelose são colocados em umgranulador por agitação (granulador vertical modelo VG-01), e uma certaquantidade de uma solução aquosa a 5% de hidroxipropilmetil celulose éadicionada a isso e a mistura é granulada e secada por uma secadora porgranulação de leito fluidificado (STREA; fabricado pela PAUREC) e em se-guida moída por uma máquina de trituração/moagem (COMIL; fabricada pelaPAULEC). 120 mg do material moído é enchido em uma cápsula Ne 3 usan-do uma máquina de enchimento de cápsulas (de enchedor de cápsulas;.
SHIONOGI QUALICAPS), por meio da qual é obtida uma cápsula contendo25 mg do composto da invenção.
Exemplo de preparação 3
2,5 g do composto da invenção do Exemplo 1 e 4,5 g de cloretode sódio são pesados, e 450 ml de água para injeção é adicionado a isso e amistura é agitada e dissolvida, e em seguida ajustada para pH 6,5 com 0,1mol/l de ácido clorídrico ou 0,1 mol/l hidróxido de sódio. Em seguida águapara injeção é adicionado para preparar o volume total de 500 ml. A soluçãopreparada deste modo é filtrada sob pressão através de um filtro de mem-brana (medida de poro: 0,22 μιτι). Em seguida 5,3 ml do filtrado é assepti-camente enchido em uma ampola marrom esterilizada de 5 ml, por meio daqual é obtida uma formulação de injeção contendo 25 mg do composto dainvenção. O procedimento da preparação através do enchimento é realizadoem uma maneira asséptica.
Exemplo de preparação 4
99,75 g de WITEPSOL H-15 (fabricado por HIRTH) é dissolvidoa 45°C e 0,25 g do composto da invenção do Exemplo 1 é adicionado a issoe dispersado no mesmo por agitação. A dispersão resultante é infundida emum molde de supositório de 1 g enquanto tomando cuidado para evitar de-posição em uma temperatura elevada, solidificada e retirada do molde, pormeio da qual é obtido um supositório contendo 25 mg do composto da in-venção.Exemplo de preparação 5
0,5 g do composto da invenção do Exemplo 1, 5,2 g de fosfatode diidrogênio de sódio, 11,9 g de monohidrogenofosfato de sódio, 2,5 g decloreto de sódio e 0,3 g de cloreto de benzalcônio são pesados, e 950 ml deágua purificada é adicionado a isso, e a mistura é agitada e dissolvida. Emseguida água purificada é adicionada para preparar o volume total de 1000ml. A solução preparada deste modo é filtrada sob pressão através de umfiltro de membrana (medida de poro: 0,2 μητι). Em seguida, 5 ml do filtrado éenchido assepticamente a um frasco de gotas oculares esterilizado de 5 ml,por meio daqualé obtida uma gota ocular (5 ml) contendo 0,5 mg/ml docomposto da invenção. O procedimento da preparação através do enchi-mento é realizado em uma maneira asséptica.
Exemplo de preparação 6
80 g de azeite de oliva, 15 g de álcool cetílico e 15 g de álcoolestearílico são pesados, e a mistura é agitada e dissolvida enquanto aque-cendo a 70°C sobre um banho-maria (fase de óleo). Separadamente, 1 g docomposto da invenção do Exemplo 1, 10 g de Polysolvate 80, 5 g de Iaurilsulfato de sódio, 0,25 g de paraidroxibenzoato de metila, 0,15 g de paraidro-xibenzoato de propila e 880 g de água purificada são pesados, e a mistura éagitada e dissolvida enquanto aquecendo a 70°C sobre um banho-maria (fa-se aquosa). A fase de óleo e a fase aquosa são colocadas em um aparelhoemulsificante a vácuo e em seguida a mistura é emulsificada enquanto agi-tando em uma alta velocidade em um homomisturador a 70°C sob vácuo.
Em seguida, a emulsão resultante é esfriada com água até 35°C enquantoagitando em uma baixa velocidade. Em seguida 50 ml da emulsão resultanteé enchido em um recipiente de 50 ml para loção, por meio da qual é obtidauma loção (50 ml) contendo 1,0 mg/ml do composto da invenção.
Exemplo de preparação 7
250 g de petrolato branco, 250 g de álcool estearílico e 40 g deóleo de rícino hidrogenado de polioxietileno 60 são pesados, e a mistura éagitada e dissolvida enquanto aquecendo a 70°C sobre um banho-maria (fa-se de óleo). Separadamente, 1 g do composto da invenção do Exemplo 1,120 g de propileno glicol, 0,25 g de paraidroxibenzoato de metila, 0,15 g deparaidroxíbenzoato de propila e 340 g de água purificada são pesados, e amistura é agitada e dissolvida enquanto aquecendo a 70°C sobre um banho-maria (fase aquosa). A fase de óleo e a fase aquosa são colocadas em umequipamento de agitação e misturação a vácuo e em seguida a mistura éemulsificada enquanto agitando a 70°C sob vácuo. Uma pomada obtida res-friando a emulsão resultante e agitando lentamente até a emulsão ser solidi-ficada ser enchida em um frasco de pomada de 10 g ou um tubo de pomadade 10 g, por meio da qual uma pomada contendo 1,0 mg/g do composto dainvenção é obtida.
Exemplo de preparação 8
110 g de gelatina, 25 g de álcool polivinílico e 10 g de metilcelu-Iose são pesados e misturados para obter um pó misto. Em seguida, 13 g deglicerina é adicionado a isso, e o pó é dispersado nisso usando um mistura-dor de pequeno tamanho. Em seguida, 100 g de água purificada é adiciona-do a isso, e a mistura é dissolvida nisso enquanto aquecendo a 60°C. Alémdisso, 85 g de caulim é adicionado a isso e dispersado nisso a 60°C. Umadispersão obtida separadamente misturando 20 g de glicerina com 5 g depoliacrilato de sódio é adicionada a isso, e dissolvida e dispersada nisso a60°C. Em seguida 15 g de polibuteno é adicionado a isso e dispersado nissoa 60°C. À dispersão, 0,5 g do composto da invenção do Exemplo 1 é adicio-nado e dispersado nisso a 50°C deste modo obtendo uma pasta. Em segui-da, a pasta é espalhada sobre um suporte (tecido não-trançado) (100 g/700cm2), e em seguida o suporte revestido é coberto com um revestimento feitode um filme de polietileno (50 μητι) e cortado, por meio da qual uma prepara-ção adesiva é obtida. O composto da invenção é contido em uma quantidadede 1 mg em 7 cm2 da preparação adesiva.
Aplicabilidade Industrial
Conforme descrito acima, o composto da invenção tem uma a-ção de suprimir fortemente o comportamento de coçar, menos irritação dapele e nenhuma sensibilização da pele, e deste modo, é extremamente útilcomo uma preparação externa. Além disso, o composto da invenção temuma ação de suprimir o comportamento de coçar não somente por aplicaçãona pele, mas também por meio de administração intravenosa, administraçãosubcutânea e administração oral, e portanto, é extremamente útil como ummedicamento em outra forma de dosagem.

Claims (9)

1. Derivado de quinazolina representado pela seguinte fórmulageral [1] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:Químico [1]<formula>formula see original document page 104</formula>em que R1 representa hidrogênio ou alquila;R2 representa hidrogênio, alcóxi, tetraidropiranila, fenila, cicloal-quila, (cicloalquil)alquila ou alquila, no qual o alcóxi, tetraidropiranila, fenila,cicloalquila, (cicloalquil)alquila e alquila pode ser substituído por um a trêsgrupos selecionados entre o grupo consistindo em (1) alcóxi, (2) halogênio,(3) alcoxialquila, (4) hidróxi, (5) alquiltio, (6) um grupo heterocíclico aromáticode 5 a 10 membros contendo um a três heteroátomos selecionados entre ogrupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e umátomo de enxofre, (7) um grupo heterocíclico alifático saturado de 5 a 7membros o qual pode ser substituído por acila e contém um a três átomos de nitrogênio, e (8) fenila a qual pode ser substituída por halogênio ou alcóxi;R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e cada um representa hi-drogênio, alquila, alcóxi ou halogênio;R5 é combinado com R6 para representar alquileno, ou represen-ta hidrogênio, hidróxi, alquila, fenila ou alcóxi, no qual o alquileno pode sersubstituído por hidróxi ou oxo, e pode ser condensado com um anel ben-zeno; alquila, fenila e alcóxi representados por R5 podem ser substituídos porum a três grupos selecionados entre o grupo consistindo em alcóxi, alquiltioe halogênio; eR6 representa (1) alquila, (2) cicloalquila, (3) fenila, (4) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros contendo um a três heteroáto-mos selecionados entre o grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, umátomo de oxigênio e um átomo de enxofre ou (5) -N(R61)(R62), na qual aalquila, cicloalquila, fenila e grupo heterocíclico aromático pode ser substituí-do por um a três grupos selecionados entre o grupo consistindo em (1) alcó-xi, (2) hidróxi, (3) fenila, (4) piridila, (5) furila, (6) halogênio e (7) N1N-dialquilamino; R61 é combinado com R62 para representar-0-(CH2)n-, ourepresenta hidrogênio ou alquila; R62 representa hidrogênio ou alcóxi o qualpode ser substituído por um a três grupos selecionados entre o grupo con-sistindo em alcóxi, alquiltio e halogênio; η representa um inteiro de 3 a 5;é feita exceção para um composto em que R5 é hidrogênio e R6 é-NH2.
2. Derivado de quinazolina ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo de acordo com a reivindicação 1, em queR5 é combinado com R6 para representar alquileno ou é hidrogê-nio, alquila, fenila ou alcóxi, no qual o alquileno pode ser substituído por hi-dróxi ou oxo, e pode ser condensado com um anel benzeno; eR6 é (1) alquila, (2) cicloalquila, (3) fenila, ou (4) um grupo hete-rocíclico aromático de 5 a 10 membros contendo um a três heteroátomosselecionados entre o grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um áto-mo de oxigênio e um átomo de enxofre, na qual a alquila, cicloalquila, fenilae grupo heterocíclico aromático pode ser substituído por um a três gruposselecionados entre o grupo consistindo em (1) alcóxi, (2) hidróxi, (3) fenila,(4) piridila, (5) furila, (6) halogênio e (7) N,N-dialquilamino.
3. Derivado de quinazolina ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo de acordo com a reivindicação 1, em queR2 é hidrogênio, tetraidropiranila, fenila, cicloalquila, (cicloal-quil)alquila ou alquila, no qual o tetraidropiranila, fenila, cicloalquila, (cicloal-quil)alquila e alquila pode ser substituído por um a três grupos selecionadosentre o grupo consistindo em (1) alcóxi, (2) halogênio, (3) hidróxi, e (4) alquil-tio;R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e cada um é hidrogênio,alquila ou halogênio;R5 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi o qual pode ser substituído porum a três grupos selecionados entre o grupo consistindo em alcóxi, alquiltioe halogênio; eR6 é -N(R61)(R62)1 no qual R61 é combinado com R62 para formar-0-(CH2)n-, no qual η representa um inteiro de 3 a 5, ou é hidrogênio ou al-quila; R62 é hidrogênio ou alcóxi o qual pode ser substituído por um a trêsgrupos selecionados entre o grupo consistindo em alcóxi, alquiltio e halogênio;é feita exceção para um composto em que R5 é hidrogênio e R6 é -NH2.
4. Derivado de quinazolina ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo de acordo com a reivindicação 2, em queR2 é (1) hidrogênio, (2) alcóxi, (3) tetraidropiranila, (4) fenila oqual podem ser substituídos por alcóxi, (5) cicloalquila o qual pode ser subs-tituído por um a três grupos selecionados entre o grupo consistindo em halo-gênio, alcóxi, alcoxialquila e hidróxi, (6) (cicloalquil)alquila o qual pode sersubstituído por um a três grupos selecionados entre o grupo consistindo emalcoxialquila e hidróxi ou (7) alquila;R5 é combinado com R6 para representar alquileno ou é hidrogê-nio, alquila, fenila ou hidróxi, no qual o alquileno pode ser substituído porhidróxi ou oxo, e pode ser condensado com um anel benzeno; eR6 representa (1) alquila o qual pode ser substituído por um atrês grupos selecionados entre o grupo consistindo em alcóxi, hidróxi, N,N-dialquilamino, fenila, piridila e furila, (2) cicloalquila, (3) fenila a qual pode sersubstituída por um a três grupos selecionados entre o grupo consistindo emalcóxi, halogênio e Ν,Ν-dialquilamino ou (4) um grupo heterocíclico aromáti-co de 5 a 10 membros contendo um a três heteroátomos selecionados entreo grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e umátomo de enxofre.
5. Derivado de quinazolina ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo de acordo com a reivindicação 3, em queR2 é (1) hidrogênio, (2) tetraidropiranila, (3) fenila o qual pode sersubstituído por alcóxi, (4) cicloalquila o qual pode ser substituído por alcóxi,(5) (cicloalquil)alquila ou (6) alquila o qual pode ser substituído por um a trêsgrupos selecionados entre o grupo consistindo em halogênio, hidróxi, alcóxie alquiltio;R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e cada um é hidrogênio,alquila ou halogênio;R5 é (1) hidrogênio, (2) hidróxi ou (3) alquila o qual pode sersubstituído por um a três grupos selecionados entre o grupo consistindo emalcóxi, alquiltio e halogênio; eR6 é -N(R61)(R62)1 no qual R61 é combinado com R62 para formar-0-(CH2)n-, no qual η é um inteiro de 3 a 5, ou é hidrogênio ou alquila; R62 éhidrogênio ou alcóxi;é feita exceção para um composto em que R5 é hidrogênio e R6 é-NH2.
6. Derivado de quinazolina ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo de acordo com a reivindicação 1, o qual é selecionado entre ogrupo consistindo nos compostos (1) a (15) seguintes:(1) 4-{[(1 S,2R)-2-(etanimidoilamino)cicloexil]amino}-N-(2-metoxi-etil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida,(2) N-(2,2-dimetilpropil)-4-({(1 S,2R)-2-](2-metóxi-2-metilpropani-midoil)amino]cicloexil}amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamida,(3) 4-({(1S,2R)-2-[(3-metoxipropanimidoil)amino]cicloexil}amino)-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida,(4) 4-({(1S,2R)-2-[(3-hidroxipropanimidoil)amino]cicloexil}amino)-N-isopropil-6-metilquinazolin-2-carboxamida,(5) 4-({(1S,2R)-2-[(3-hidroxipropanimidoil)amino]cicloexil}amino)-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida,(6) 4-({(1S,2R)-2-[(2-hidróxi-2-metilpropanimidoil)amino]ciclo-exil}amino)-N-isobutil-6-metilquinazolin-2-carboxamida,(7) N-(2-etoxietil)-4-({(1S,2R)-2-[(3-hidróxi propanimido-il)amino]cicloexil}amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamida,(8) 4-({(1S,2R)-2-[(2-hidróxi-2-metilpropanimidoil)amino]cicloexil}-amino)-N-isopropil-6-metilquinazolin-2-carboxamida,(9) 4-({(1S,2R)-2-[(2-hidróxi-2-metilpropanimidoil)amino]ciclo-exil}amino)-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida,(10) 4-({(1 S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino]cicloexil}amino)-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida,(11) 4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)cicloexil]amino}-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida,(12) 4-({(1 S,2R)-2-[(2-metoxietanimidoil)amino]cicloexil}amino)-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida,(13) 4-{[(1S,2R)-2-(etanimidoilamino)cicloexil]amino}-N-(2-etoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida,(14) N-(2-etoxietil)-4-({(1S,2R)-2-[(2-metóxi etanimidoil)ami-no]cicloexil}amino)-6-metilquinazolin-2-carboxamida, e(15) 4-{[(1 S,2R)-2-(etanimidoilamino)cicloexil]amino}-N-isopropil-- 6-metilquinazolin-2-carboxamida.
7. Derivado de quinazolina ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo de acordo com a reivindicação 1, o qual é selecionado entre ogrupo consistindo nos compostos (1) a (14) seguintes:(1) 4-[((1 S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}cicloexil)-amino]-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida,(2) 4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}cicloexil)-amino]-N-isobutil-6-metilquinazolin-2-carboxamida,(3) 4-[((1S,2R)-2-{[amino(hidroxiimino)metil]amino}cicloexil)-amino]-N-isobutil-6-metilquinazolin-2-carboxamida,(4) 4-[((1 S,2R)-2-{amino(metoxiimino)metil]amino}cicloexil)-amino]-N-(ciclopropilmetil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida,(5) 4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}cicloexil)-amino]-N-isopropil-6-metilquinazolin-2-carboxamida,(6) 4-{[(1 S,2R)-2-({imino[metóxi(metil)amino]metil}amino)ciclo-exil]amino}-N-isobutil-6-metilquinazolin-2-carboxamida,(7) 4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}cicloexil)-amino)-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida,(8) 4-[((1S,2R)-24[amino(hidroxiimino)metil]amino}cicloexil)-amino]-N-(3-metoxipropil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida,(9) 4-[((1S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}cicloexil)-amino]-N-(2-etoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida,(10) 4-[((1S,2R)-2-{[amino(etoxiimino)metil] aminojcicloexil)-amino]-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida,(11) 4-{[(1S,2R)-2-({amino[(2-metoxietóxi)imino]metil}amino)ciclo-exil]amino}-N-(2-metoxietíl)-6-metilquinazolin-2-carboxamida,(12) 4-{[(1 S,2R)-2-({amino[(2-fluoroetóxi)imino]metil}amino)ciclo-exil]amino}-N-(2-metoxietil)-6^metilquinazolin-2-carboxamida,(13) 4-({(1 S,2R)-2-[(amino{[2-(metiltio)etóxi]imino}metil)amino]-u cicloexil}amino)-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida, e(14) 4-[((1 S,2R)-2-{[amino(metoxiimino)metil]amino}cicloexil)-amino]-N-(2-metoxietil)-6-metilquinazolin-2-carboxamida.
8. Composição farmacêutica compreendendo o derivado de qui-nazolina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 7, como um ingrediente ativo.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, aqual é usada para suprimir prurido.
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