JP2003201250A - 掻痒治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 カンナビノイドの新たな薬理効果（医薬用
途）を見い出すこと。 【解決手段】 パルミドロールなどのカンナビノイドア
ゴニストは、優れた掻痒抑制効果を有するので、眼掻
痒、皮膚掻痒、全身性掻痒などあらゆる掻痒の治療剤と
して有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、カンナビノイドア
ゴニストを有効成分として含有する掻痒治療剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】痒みは、皮膚や粘膜の表皮−真皮接合部
に存在する痒み受容器が、伝達物質（掻痒惹起物質）に
より刺激され、その刺激が中枢神経に伝えられ、痒みと
して感じられている。痒みを誘発させる伝達物質として
は、例えばヒスタミン、キニン、胆汁酸塩、サブスタン
スＰ、プロスタグランジンなどが広く知られている。ア
レルギー的要因による痒みは、マスト細胞から遊離され
るヒスタミンなどの伝達物質が関与していると推察さ
れ、抗ヒスタミン剤が汎用されている。

【０００３】掻痒としては、例えば人間や動物に生じる
眼掻痒、皮膚掻痒、全身性掻痒などが知られており、眼
掻痒を伴う疾患としては、例えばアレルギー性結膜炎、
春季カタル、アトピー性角結膜炎、感染性角結膜炎、眼
瞼炎、白内障手術などの眼科手術に伴う掻痒が挙げられ
る。アレルギー性結膜炎は、花粉、ほこり、ダニ、カ
ビ、ペットの毛、コンタクトレンズ、化粧品など種々の
原因で発症することが知られていて、目、まぶた、まぶ
たの縁が痒くなり、目を掻くことによって結膜が充血し
たり、結膜の乳頭が発赤・増殖する。重症になると角膜
や強膜に病変が現れ、より症状の重い春季カタルへと進
行することもある。

【０００４】ところで、カンナビノイドは大麻の有効成
分の総称であり、中枢神経に対して作用することが知ら
れている。カンナビノイドアゴニストとしては、例えば
インドメタシンモルフォルニルアミド、パルミドロール
などの末梢型カンナビノイドレセプターアゴニストやア
ナンダミド、テトラヒドロカンナビノイドなどの非選択
型カンナビノイドレセプターアゴニストが知られてい
る。また、特許文献１に記載されている免疫調節作用、
抗炎症作用および抗アレルギー作用を有する２−オキソ
キノリン誘導体も優れたカンナビノイドアゴニストであ
ることが知られている。

【０００５】特許文献２には、カンナビノイドが末梢カ
ンナビノイドレセプターの変調に関連する病気の治療に
有用であり、具体的には痛覚変性を伴う病気、多発性硬
化症、眼圧の圧力変調を伴う病気、慢性呼吸器障害、老
人性痴呆、アルツハイマーなどの慢性変性病に使用でき
ることが記載されている。また、特許文献３には、カン
ナビノイドアゴニストであるＮ−パルミトイル−エタノ
−ルアミド（パルミドロール）などのアミノアルコール
のＮ−アシル誘導体を含む薬剤組成物に関する発明が記
載されており、これらの薬剤組成物はアトピー性皮膚
炎、皮膚筋炎、交感性眼炎、自己免疫ブドウ膜炎、ブド
ウ膜網膜症、乾性角結膜炎などの自己免疫疾患の治療剤
としての医薬用途をもつ。同公報には、アミノアルコー
ルのＮ−アシル誘導体を投与することにより、マスト細
胞脱顆粒反応が抑制され、マスト細胞からヒスタミンな
どの伝達物質が遊離されなくなること、すなわちアミノ
アルコールのＮ−アシル誘導体はマスト細胞に関与する
ことによって自己免疫疾患を抑制することが記載されて
いる。

【０００６】

【特許文献１】特開２０００−２５６３２３号公報。

【０００７】

【特許文献２】特表平１１−５００４１１号公報。。

【０００８】

【特許文献３】特開平５−３４５７２２号公報。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】カンナビノイドアゴニ
ストは、医薬として種々の薬理効果を有することが知ら
れているが、さらに新たな薬理効果を見い出すことは興
味ある課題である。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、薬理試験
を実施することにより、パルミドロール、インドメタシ
ンモルフォルニルアミド、アナンダミド、特開２０００
−２５６３２３号公報に記載された２−オキソキノリン
誘導体などのカンナビノイドアゴニストが眼掻痒に対し
て優れた掻痒抑制作用を発揮することを見い出した。ま
た、ヒスタミン惹起モデルおよび血小板活性化因子惹起
モデルの掻痒抑制試験の結果より、本発明のカンナビノ
イドアゴニストは、末梢神経終末に直接的に作用するこ
とによって、神経細胞における痒み信号の伝達を抑制す
ることが明らかとなった。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明は、パルミドロール、イン
ドメタシンモルフォルニルアミド、アナンダミド、２−
オキソキノリン誘導体などのカンナビノイドアゴニスト
を有効成分として含有する掻痒治療剤である。なお、２
−オキソキノリン誘導体とは、特開２０００−２５６３
２３号公報に記載された化合物をいう。

【００１２】本発明のカンナビノイドアゴニストは、人
間および動物に生じる掻痒に対して治療・抑制効果を奏
する。より好ましくは、眼掻痒治療剤として用いられ
る。掻痒はマスト細胞非関与の掻痒、例えばマスト細胞
非関与の眼掻痒であってもよい。

【００１３】眼掻痒を伴う疾患としては、例えばアレル
ギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性角結膜炎、感染
性角結膜炎、眼瞼炎、白内障手術などの眼科手術に伴う
掻痒などが挙げられる。

【００１４】本発明のカンナビノイドアゴニストは、末
梢型カンナビノイドレセプターアゴニストであっても非
選択型カンナビノイドレセプターアゴニストであっても
よい。末梢型カンナビノイドレセプターアゴニストは、
例えばインドメタシンモルフォルニルアミド、特開平５
−３４５７２２号に記載されているパルミドロールなど
のアミノアルコールのＮ−アシル誘導体、特開２０００
−２５６３２３号に記載されている２−オキソキノリン
誘導体、ＷＯ０１／１９８０７号に記載されている２−
イミノ−１，３−チアジン誘導体、ＷＯ０２／５３５４
３号に記載されているピリドン誘導体、ＷＯ０２／１０
１３５号に記載されている３，４−ジヒドロイソキノリ
ン誘導体、特表２００１−５１６３６１号に記載されて
いるピラゾール誘導体などが挙げられ、好ましくはパル
ミドロール、インドメタシンモルフォルニルアミド、２
−オキソキノリン誘導体が用いられる。２−オキソキノ
リン誘導体の具体例としては、例えばＮ−（ベンゾ
［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−７
−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２
−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、８−ブトキ
シ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノ
リン−３−カルボン酸などが挙げられる。非選択型カン
ナビノイドレセプターアゴニストは、例えばアナンダミ
ド、テトラヒドロカンナビノイドなどが挙げられ、好ま
しくはアナンダミドが用いられる。

【００１５】本発明の掻痒治療剤は、薬理試験における
ヒスタミン惹起モデルおよび血小板活性化因子惹起モデ
ルの掻痒抑制試験の結果から明らかなように、末梢神経
終末に直接的に働きかけ、神経細胞における痒み信号の
伝達を抑制することから、あらゆる要因による痒みに対
しても優れた掻痒抑制効果を発揮することができる。

【００１６】本発明の掻痒治療剤は、必要に応じて、医
薬として許容される添加剤を加え、単独製剤または配合
製剤を得るのに汎用されている技術を用いて製剤化する
ことができる。また、本発明の掻痒治療剤は、非経口で
も、経口でも投与することができる。

【００１７】眼掻痒治療剤として用いる場合の好ましい
投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏、錠剤等が挙げられ
るが、より好ましい剤型は点眼剤または眼軟膏である。
これらは汎用されている技術を用いて製剤化することが
できる。例えば、点眼剤は、添加物として、等張化剤、
緩衝剤、pH調節剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、保存
剤等を適宜配合して調製することができる。また、pH調
節剤、増粘剤、分散剤などを添加し、薬物を懸濁化させ
ることによって、安定な点眼液を得ることもできる。

【００１８】等張化剤としては、例えばグリセリン、プ
ロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、
ソルビトール、マンニトール等を挙げることができる。

【００１９】緩衝剤としては、例えばリン酸、リン酸
塩、クエン酸、酢酸、ε-アミノカプロン酸、トロメタ
モール等を挙げることができる。

【００２０】ｐＨ調節剤としては、例えば塩酸、クエン
酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、ホウ酸、ホウ砂、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム等を挙げることができる。

【００２１】可溶化剤としては、例えばポリソルベート
８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴ
ール４０００等を挙げることができる。

【００２２】増粘剤、分散剤としては、例えばヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロースなどのセルロース系高分子、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルピロリドン等を、また、安定化剤として
は、例えばエデト酸、エデト酸ナトリウム等を挙げるこ
とができる。

【００２３】保存剤（防腐剤）としては、汎用のソルビ
ン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩
化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオ
キシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げら
れ、これらの保存剤を組み合わせて使用することもでき
る。

【００２４】本発明の掻痒治療剤を含有する点眼液で
は、ｐＨを４．０〜８．０に設定することが望ましく、
また、浸透圧比を１．０付近に設定することが望まし
い。

【００２５】眼掻痒治療剤として用いる場合の投与量は
症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、点眼剤
であれば０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは
０．０１〜１％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１日１〜数回
点眼すればよい。

【００２６】以下に、製剤例および薬理試験の結果を示
すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのも
のであり、本発明の範囲を限定するものではない。

【００２７】［製剤例］本発明に用いられる代表的な製
剤例を以下に示す。

【００２８】１．点眼剤 以下の処方の点眼剤を汎用される方法を用いて調製す
る。

【００２９】 処方例１ １００ｍｌ中 パルミドロール ５００ｍｇ 濃グリセリン ５００ｍｇ ポリソルベート８０ ２００ｍｇ リン酸二水素ナトリウム二水和物 適量 １Ｎ水酸化ナトリウム 適量 塩酸 適量 滅菌精製水 適量

【００３０】処方例１と同様にして、パルミドロールを
１００ｍｌ中に１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１０
００ｍｇ含有する点眼剤を調製することができる。ま
た、パルミドロールに代えて、インドメタシンモルフォ
ルニルアミド、アナンダミド、２−オキソキノリン誘導
体を用いることができる。

【００３１】２．眼軟膏 以下の処方の眼軟膏を汎用される方法を用いて調製す
る。

【００３２】 処方例２ １００ｇ中 パルミドロール ３００ｍｇ 流動パラフィン １０ｇ 白色ワセリン 適量

【００３３】処方例２と同様にして、パルミドロールの
添加量を適宜変えることにより、種々の濃度の眼軟膏を
調製できる。また、パルミドロールに代えて、インドメ
タシンモルフォルニルアミド、アナンダミド、２−オキ
ソキノリン誘導体を用いることができる。

【００３４】［薬理試験］ヒスタミン惹起モデル、アレ
ルギー性結膜炎モデルおよび血小板活性化因子惹起モデ
ルを用いて、カンナビノイドアゴニストの眼掻痒抑制作
用を検討した。

【００３５】（１）ヒスタミン惹起モデルに対する眼掻
痒抑制作用 （実験方法）パルミドロールを生理食塩液に０．１％お
よび０．５％(Ｗ／Ｖ)の濃度に懸濁し、得られた懸濁液
を５週齢の雄性Hartley系モルモットの両眼にそれぞれ
１０μＬ／眼ずつ点眼投与し、その１０分後にも同一濃
度のパルミドロール懸濁液を点眼投与した（合計２
回）。なお、コントロールとして生理食塩液を用いた。

【００３６】２回目のパルミドロールの点眼投与から５
分後に、ヒスタミン１．０％(Ｗ／Ｖ)を溶解した生理食
塩液を、上記モルモットの両眼に１０μＬ／眼ずつ点眼
投与して眼引っ掻き行動を誘発した。

【００３７】ヒスタミン点眼後のモルモットの行動をビ
デオ撮影し、１眼ごとに後肢で眼を引っ掻く一連の行動
をカウントすることにより、眼掻痒を評価した。表１
に、ヒスタミン投与後３０分間の眼引っ掻き回数および
眼引っ掻き行動抑制率の平均値を示す。なお、例数は各
１２眼である。

【００３８】眼引っ掻き行動抑制率＝１００−[被験化
合物の眼引っ掻き回数]÷[コントロールの眼引っ掻き回
数]×１００

【表１】

【００３９】（実験結果）表１より、パルミドロールを
点眼投与したモルモットの眼引っ掻き回数は、コントロ
ールに比べて著しく減少するので、パルミドロールが眼
掻痒抑制効果を有することが確認された。なお、その程
度はパルミドロールの濃度に依存する。

【００４０】（２）アレルギー性結膜炎モデルに対する
眼掻痒抑制作用 （実験方法）水酸化アルミニウムゲル吸着オブアルブミ
ン（２０μｇ／ｍＬ）を生理食塩液に溶解し、得られた
溶液を４週齢の雄性Hartley系モルモットの両眼球の結
膜下にそれぞれ１００μＬずつ注射し、能動感作を行っ
た。感作後１４日目、１６日目、１８日目、２１日目、
２３日目および２５日目に、オブアルブミン２．５％
(Ｗ／Ｖ)の生理食塩液を１０μＬ／眼ずつ点眼投与し
て、アレルギー性結膜炎を惹起した。なお、コントロー
ルとして生理食塩液を用いた。

【００４１】感作後１６日目、１８日目、２１日目、２
３日目および２５日目のオブアルブミン点眼投与の５分
前および１５分前（合計２回）に、パルミドロール０．
１％(Ｗ／Ｖ)を懸濁した生理食塩液を、上記モルモット
の両眼にそれぞれ１０μＬ／眼ずつ点眼投与した。

【００４２】感作後２１日目、２３日目および２５日目
のオブアルブミン点眼後３０分間のモルモットの行動を
ビデオ撮影し、パルミドロールおよびコントロールを点
眼した場合のそれぞれの眼引っ掻き回数をカウントする
ことにより眼掻痒を評価した。コントロールに対する眼
引っ掻き行動抑制率（平均値）を表２に示す。なお、例
数は各１２眼である。

【００４３】

【表２】

【００４４】（実験結果）表２から明らかなように、パ
ルミドロールを点眼投与したモルモットの眼引っ掻き行
動はコントロールよりも有意に抑制されるので、パルミ
ドロールが眼掻痒抑制効果を有することが確認された。

【００４５】（３）血小板活性化因子惹起モデルに対す
る眼掻痒抑制作用 アナンダミド（被験化合物Ａ）、インドメタシンモルフ
ォルニルアミド（被験化合物Ｂ）およびＮ−（ベンゾ
［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−７
−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２
−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（被験化合物
Ｃ）を用いて血小板活性化因子（plateletactivating f
actor, PAF）惹起モデルに対する眼掻痒抑制作用を検討
した。

【００４６】（実験方法）被験化合物Ａ（５０ mg／ml
in EtOH）を生理食塩液に０.０１％(Ｗ／Ｖ)の濃度に懸
濁し、被験化合物Ｂを１．０％ Tween80／生理食塩液に
０．００１％および０．０１％(Ｗ／Ｖ)の濃度に懸濁
し、また、被験化合物Ｃを５．０％ Tween80／生理食塩
液に０.０００１％、０．００１％および０．０１％(Ｗ
／Ｖ)の濃度に懸濁して、各被験化合物懸濁液を調製し
た。

【００４７】被験化合物ＡおよびＢについては、各被験
化合物懸濁液を５週齢の雄性Hartley系モルモットの両
眼にそれぞれ１０μＬ／眼ずつ点眼投与し、その１０分
後にも同一濃度の各被験化合物懸濁液を点眼投与した
（合計２回）。被験化合物Ｃについては、被験化合物懸
濁液を５週齢の雄性Hartley系モルモットの両眼にそれ
ぞれ１０μＬ／眼ずつ点眼投与した。

【００４８】つぎに、被験化合物ＡおよびＢについて
は、２回目の各被験化合物懸濁液を点眼投与してから５
分後に、また、被験化合物Ｃについては、被験化合物懸
濁液を点眼投与してから１５分後に、血小板活性化因子
０．１％（Ｗ／Ｖ）を溶解した生理食塩液を、上記モル
モットの両眼に１０μＬ／眼ずつ点眼投与して眼引っ掻
き行動を誘発した。なお、被験化合物Ａ、ＢおよびＣの
コントロールとして、それぞれ２．０%エタノール／生
理食塩液、生理食塩液、５．０％ Tween80／生理食塩液
を用いた。

【００４９】血小板活性化因子点眼後のモルモットの行
動をビデオ撮影し、１眼ごとに後肢で眼を引っ掻く一連
の行動をカウントすることにより、眼掻痒を評価した。
表３に、血小板活性化因子投与後３０分間の眼引っ掻き
行動抑制率の平均値を示す。なお、例数は各８眼であ
る。

【００５０】

【表３】

【００５１】（実験結果）表３より、被験化合物Ａ、Ｂ
およびＣを点眼投与したモルモットの眼引っ掻き回数
は、コントロールに比べて著しく減少するので、各被験
化合物はいずれも眼掻痒抑制効果を有することが確認さ
れた。なお、その程度は各被験化合物懸濁液の濃度にほ
ぼ依存する。

【００５２】

【発明の効果】薬理試験の結果から明らかなように、パ
ルミドロール、インドメタシンモルフォルニルアミド、
アナンダミド、２−オキソキノリン誘導体は眼掻痒に対
して優れた掻痒抑制効果を発揮する。本発明のカンナビ
ノイドアゴニストは、末梢神経終末に直接的に作用し、
神経細胞における痒み信号の伝達を抑制するので、あら
ゆる要因による痒みに対して優れた掻痒抑制効果を発揮
することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｐ 17/04 Ａ６１Ｐ 17/04 27/02 27/02 27/14 27/14 31/00 31/00 37/08 37/08 43/00 １０５ 43/00 １０５ Ｆターム(参考） 4C076 AA08 AA12 BB24 CC10 CC26 DD09 DD22 DD26 DD30 DD34 DD38 4C084 AA17 MA17 MA28 MA58 NA14 ZA332 ZA892 ZB132 ZB212 ZB322 4C086 AA01 AA02 BC28 BC73 GA07 GA12 MA01 MA04 MA17 MA28 MA58 ZA33 ZA89 ZB13 ZB21 ZB32 4C206 AA01 AA02 GA03 GA26 MA01 MA04 MA37 MA48 MA78 NA14 ZA33 ZA89 ZB13 ZB21 ZB32

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 カンナビノイドアゴニストを有効成分と
   して含有する掻痒治療剤。
2. 【請求項２】 カンナビノイドアゴニストが末梢型カン
   ナビノイドレセプターアゴニストまたは非選択型カンナ
   ビノイドレセプターアゴニストである請求項１記載の掻
   痒治療剤。
3. 【請求項３】 カンナビノイドアゴニストがパルミドロ
   ール、インドメタシンモルフォルニルアミド、アナンダ
   ミドまたは２−オキソキノリン誘導体である請求項１記
   載の掻痒治療剤。
4. 【請求項４】 掻痒が眼掻痒である請求項１〜３記載の
   掻痒治療剤。
5. 【請求項５】 眼掻痒がアレルギー性結膜炎、春季カタ
   ル、アトピー性角結膜炎、感染性角結膜炎、眼瞼炎およ
   び眼科手術に伴う掻痒である請求項４記載の掻痒治療
   剤。
6. 【請求項６】 剤型が点眼剤または眼軟膏である請求項
   ４または５記載の掻痒治療剤。
7. 【請求項７】 掻痒がマスト細胞非関与の掻痒である請
   求項１〜３記載の掻痒治療剤。
8. 【請求項８】 掻痒がマスト細胞非関与の眼掻痒である
   請求項４〜６記載の掻痒治療剤。