JP4803181B2 - キナゾリン誘導体及び医薬 - Google Patents

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Description

本発明は、医薬、特に鎮痒剤として有用なキナゾリン誘導体、及びその医薬上許容される塩、並びにそれらのいずれかを有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。
痒みは、皮膚の表層と粘膜に起こる感覚、即ち痒覚である。痒覚は、皮膚表層の寄生虫や刺激物を感知し、掻き動作などにより侵入物・刺激物を除去するための感覚で、掻きたいとの衝動を起こす感覚として容易に理解できるが、その機構はまだ十分には理解されていない。
痒みを伴う疾患には、大きく分類すると、皮膚病変を伴う掻痒性皮膚症(例えば、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、乾皮症、白癬)と皮膚病変を伴わず、腎透析や内臓疾患[例えば、糖尿病、血液疾患、胆汁うっ滞性肝障害(原発性胆汁性肝硬変)及び腎疾患]、甲状腺機能亢進症、多発性硬化症などの原因で掻痒を起こす皮膚掻痒症(pruritus cutaneous)がある。その他、強い痒みを伴う疾患としてアレルギー性結膜炎などの角膜、結膜の疾患が挙げられる。いずれの疾患も近年激増しており、QOL(生活の質)の観点から大きな問題となっている。多くの掻痒疾患は、掻破により悪循環を引き起こすという共通点がある。掻痒惹起物質の代表的なものとしてヒスタミンが知られており、外因的に加えた場合も、内部的に肥満細胞から遊離された場合も掻痒を誘導する。
掻痒性皮膚症の治療には、抗ヒスタミン薬や抗アレルギー薬、ステロイド外用剤などが使用される。しかし、掻痒性皮膚症による痒みを治療するに満足しうる医薬品はない。また、アトピー性皮膚炎による痒みにはヒスタミン以外の要素が関与していることが最近になり報告され、実際、臨床でも抗ヒスタミン薬や抗アレルギー薬がアトピー性皮膚炎による痒みに著効を示さない例も多い。皮膚掻痒症の治療には、抗ヒスタミン薬やステロイド外用剤が処方される場合もあるが、ほとんど効果はなく、有効な治療法がないのが現状である。上記のように痒みを伴う疾患に満足しうる医薬品はなく、原因疾患に関係なく効果的に痒みを抑える薬物が臨床上渇望されている。
この問題を解決すべく、抗掻痒薬として有用な化合物として、キナゾリン誘導体(例えば、特許文献1参照。)、神経型一酸化窒素合成酵素阻害薬(例えば、特許文献2参照。)、カンナビノイド受容体作動薬(例えば、特許文献3参照。)、グルタミン酸受容体阻害薬(例えば、特許文献4参照。)、ピペリジン誘導体(例えば、特許文献5参照。)、プロスタグランジン誘導体(例えば、特許文献6参照。)などが報告されている。中でも、特許文献1に記載されるキナゾリン誘導体は、マウス角層バリア破壊モデルで自発的に起こる掻き行動を強力に抑制し、原因疾患に関係なく効果的に痒みを抑える医薬品として有用である。
掻痒性疾患の中でも皮膚病変を伴うアトピー性皮膚炎などの皮膚においては、正常皮膚と比較して角層バリアの破壊や知覚神経過敏が起こっており、刺激に対して敏感であるとされている。これらの掻痒疾患に外用剤を適応する場合には極めて低い皮膚刺激性が要求される。しかしながら、キナゾリン骨格の4位の側鎖にグアニジノ基を有している特許文献1記載のキナゾリン誘導体をアトピー性皮膚炎患者へ外用薬として用いる場合には皮膚刺激性が問題となる可能性を有している。
国際公開公報 WO03/091224 特開2002−138052 特開2003−201250 特開2004−107209 特開2005−047909 特開2005−139194 J.Am.Chem.Soc.,1975,97,2512 J.Am.Chem.Soc.,1942,64,1827 J.Org.Chem.,1942,432 J.Chem.Soc.Perkin Trans 2,2000,1435 J.Med.Chem.,1997,40,2363
本発明の目的は、主として、皮膚刺激性が少なく、掻き行動を強く抑制する優れた作用を有する新規なキナゾリン誘導体、及びそのキナゾリン誘導体を有効成分として含有する鎮痒剤を提供することにある。
本発明者らは、鋭意検討した結果、新規化合物である下記キナゾリン誘導体及びその医薬上許容される塩が上記目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
本発明としては、次の一般式[1]で表されるキナゾリン誘導体又はその医薬上許容される塩(以下、「本発明化合物」という)を挙げることができる。
は、水素又はアルキルを表す。
は、水素、アルコキシ、テトラヒドロピラニル、フェニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル又はアルキルを表す。かかるアルコキシ、テトラヒドロピラニル、フェニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル及びアルキルは、(1)アルコキシ、(2)ハロゲン、(3)アルコキシアルキル、(4)ヒドロキシ、(5)アルキルチオ、(6)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜10員の芳香族複素環基、(7)アシルで置換されていてもよい、窒素原子を1〜3個含有する5〜7員の飽和脂肪族複素環基、及び(8)ハロゲン又はアルコキシで置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよい。
、Rは、同一又は異なって、水素、アルキル、アルコキシ又はハロゲンを表す。
は、Rと一緒になってアルキレンを表すか、又は、水素、ヒドロキシ、アルキル、フェニル若しくはアルコキシを表す。かかるアルキレンは、ヒドロキシ又はオキソで置換されていてもよく、ベンゼン環が縮合していてもよい。Rにかかるアルキル、フェニル及びアルコキシは、アルコキシ、アルキルチオ及びハロゲンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよい。
は、(1)アルキル、(2)シクロアルキル、(3)フェニル、(4)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜10員の芳香族複素環基、又は(5)−N(R61)(R62)を表す。かかるアルキル、シクロアルキル、フェニル及び芳香族複素環基は、(1)アルコキシ、(2)ヒドロキシ、(3)フェニル、(4)ピリジル、(5)フリル、(6)ハロゲン、及び(7)N,N−ジアルキルアミノからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよい。R61は、R62と一緒になって、−O−(CH−を表すか、又は、水素若しくはアルキルを表す。R62は、水素、又は、アルコキシ、アルキルチオ及びハロゲンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよいアルコキシを表す。ここで、nは3〜5の整数を表す。
但し、Rが水素であり、かつ、Rが−NHである化合物を除く。
本発明の中で好ましい化合物としては、次の(1)〜(29)のキナゾリン誘導体又はその医薬上許容される塩を挙げることができる。
(1) 4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
(2) N−(2,2−ジメチルプロピル)−4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシ−2−メチルプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
(3) 4−({(1S,2R)−2−[(3−メトキシプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N−(3−メトキシプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
(4) 4−({(1S,2R)−2−[(3−ヒドロキシプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N−イソプロピル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
(5) 4−({(1S,2R)−2−[(3−ヒドロキシプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N−(3−メトキシプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
(6) 4−({(1S,2R)−2−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N−イソブチル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
(7) N−(2−エトキシエチル)−4−({(1S,2R)−2−[(3−ヒドロキシプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
(8) 4−({(1S,2R)−2−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N−イソプロピル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
(9) 4−({(1S,2R)−2−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
(10) 4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
(11) 4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(3−メトキシプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
(12) 4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N−(3−メトキシプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
(13) 4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(2−エトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
(14) N−(2−エトキシエチル)−4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
(15) 4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−イソプロピル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
(16) 4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(メトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
(17) 4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(メトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−イソブチル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
(18) 4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−イソブチル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
(19) 4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(メトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(シクロプロピルメチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
(20) 4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(メトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−イソプロピル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
(21) 4−{[(1S,2R)−2−({イミノ[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}アミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−イソブチル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
(22) 4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(メトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(3−メトキシプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
(23) 4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(3−メトキシプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
(24) 4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(メトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(2−エトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
(25) 4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(エトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
(26) 4−{[(1S,2R)−2−({アミノ[(2−メトキシエトキシ)イミノ]メチル}アミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
(27) 4−{[(1S,2R)−2−({アミノ[(2−フルオロエトキシ)イミノ]メチル}アミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
(28) 4−({(1S,2R)−2−[(アミノ{[2−(メチルチオ)エトキシ]イミノ}メチル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
(29) 4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(メトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
また、本発明としては、本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成物、例えば、本発明化合物を有効成分として含有する、痒みを抑えるために用いられる医薬組成物を挙げることができる。
以下に本発明を詳述する。
「アルキル」としては、例えば、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数1〜10個のアルキル、具体的には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル、n−ヘプチル、イソヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシルを挙げることができる。該炭素数1〜8のアルキルが好ましく、炭素数1〜6のアルキルがより好ましい。
「アルコキシ」、「(シクロアルキル)アルキル」、「アルコキシアルキル」、「アルキルチオ」、「N,N−ジアルキルアミノ」のアルキル部分としては、上記と同様のアルキルを挙げることができる。
「テトラヒドロピラニル」としては、例えば、2−テトラヒドロピラニル、3−テトラヒドロピラニル、4−テトラヒドロピラニルを挙げることができる。
「シクロアルキル」としては、例えば、炭素数3〜10の1〜3環性の環状アルキル、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデカニル、アダマンチル(1−アダマンチル、2−アダマンチル等)、2−ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、2−ビシクロ[2.2.1]ヘプチルを挙げることができる。炭素数4〜9の該環状アルキルが好ましく、炭素数5〜8の該環状アルキルがより好ましい。
「(シクロアルキル)アルキル」のシクロアルキル部分としては、上記と同様のシクロアルキルを挙げることができる。
「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。
「芳香族複素環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜10員の芳香族複素環基、具体的には、ピリジル(2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリミジニル(2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル)、ピラジニル(2−ピラジニル等)、ピリダジニル(3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピロリル(2−ピロリル等)、フリル(2−フリル、3−フリル)、チエニル(2−チエニル、3−チエニル)、イミダゾリル(1−イミダゾリル、4−イミダゾリル等)、ピラゾリル(3−ピラゾリル、5−ピラゾリル等)、オキサゾリル(4−オキサゾリル、5−オキサゾリル等)、チアゾリル(1,3−チアゾール−2−イル、1,3−チアゾール−5−イル等)、イソキサゾリル(イソキサゾール−4−イル、イソキサゾール−5−イル等)、1,3,4−チアジアゾール−2−イルを挙げることができる。
「アシル」としては、例えば、炭素数1〜11のアシル、具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルを挙げることができる。
「飽和脂肪族複素環基」としては、例えば、窒素原子を1〜3個含有する、5〜7員の飽和脂肪族複素環基、具体的には、ピロリジニル(1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル)、ピペリジニル(1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル)、ピペラジニル(1−ピペラジニル、2−ピペラジニル)、ホモピペラジニル(1−ホモピペラジニル、2−ホモピペラジニル、3−ホモピペラジニル、6−ホモピペラジニル)、モルホリニル(2−モルホリニル、3−モルホリニル、4−モルホリニル)、チオモルホリニル(2−チオモルホリニル、3−チオモルホリニル、4−チオモルホリニル)を挙げることができる。
「ピリジル」としては、例えば、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルを挙げることができる。
「フリル」としては、例えば、2−フリル、3−フリルを挙げることができる。
「アルキレン」としては、例えば、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数1〜6のアルキレン、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンを挙げることができる。とりわけ、炭素数2〜5のアルキレンが好ましく、炭素数3〜5のアルキレンがより好ましい。
「痒み」としては、例えば、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、乾皮症、白癬、尋常性白斑、虫排泄・分泌物が原因となる局所性皮膚掻痒症、結節性痒疹、腎透析、糖尿病、血液疾患、胆汁うっ滞性肝障害(原発性胆汁性肝硬変)、肝疾患、腎疾患、内分泌・代謝異常、内臓悪性腫瘍、甲状腺機能亢進症、自己免疫疾患、多発性硬化症、神経疾患、精神神経症、アレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性角結膜炎又は嗜好品・薬剤の過度の使用などに伴っておこる痒みを挙げることができる。
本発明化合物[1]は、公知化合物又は容易に合成可能な中間体から、例えば下記の方法に従って製造することができる。本発明化合物[1]の製造において、原料が反応に影響を及ぼす置換基を有する場合には、原料をあらかじめ公知の方法により適当な保護基で保護した後に反応を行うのが一般的である。保護基は、言うまでもなく、反応後に、公知の方法により脱離させる。
製法1
本発明化合物[1]は、例えば、次の反応工程に従い製造することができる。

[式中、R〜Rは、前記と同義。Lは脱離基(例えば、アルコキシ、ハロゲン、ピラゾール−1−イル、メチルチオ)を表す。]

本発明化合物[1]は、化合物[2]と1当量〜過剰量の化合物[3]をトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下又は非存在下、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、0℃〜用いる溶媒の沸点の温度で数時間〜数日間反応させることによって得ることができる。このうち、化合物[3]の脱離基Lとしてはエトキシを用い、トリエチルアミン存在下、エタノールを溶媒として80℃にて1〜48時間反応を行うのが好ましい。
原料化合物である化合物[2]は、公知の方法(例えば、特許文献1参照。)により製造することができる。
原料化合物である化合物[3]は市販されているが、公知の方法(例えば、非特許文献1、2参照。)により製造することもできる。
製法2
がアルコキシであり、かつ、Rが−N(R61)(R62)であってR61及びR62が水素である本発明化合物[1a]は、次の反応工程に従い製造することもできる。

[式中、R〜Rは、前記と同義。R51は、アルコキシ、アルキルチオ及びハロゲンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよいアルコキシを表す。]
製法3
が水素であり、かつ、Rが−N(R61)(R62)である本発明化合物[1b]は、次の反応工程に従い製造することもできる。

[式中、R〜R、R61及びR62は、前記と同義。]

本発明化合物[1a]、[1b]は、化合物[4]と1等量〜過剰量の化合物[5]、[6]を炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、若しくは、トリエチルアミン、N, N−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基存在下又は非存在下、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、0℃〜用いる溶媒の沸点の温度で数時間〜数日間反応させることによって得ることができる。このうち、炭酸ナトリウム存在下、エタノール又はジオキサンを溶媒として、50℃から80℃にて1時間〜24時間反応を行うのが好ましい。
原料化合物である化合物[4]は、次の反応工程に従い製造することができる。

[式中、R〜Rは、前記と同義。]

化合物[4]は、化合物[2]と1等量〜過剰量のBrCNを炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、又はトリエチルアミン、N, N−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基存在下、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、−78℃〜用いる溶媒の沸点の温度で数分間〜数日間反応させることによって得ることができる。このうち、トリエチルアミン存在下、テトラヒドラフランを溶媒として−50℃から0℃にて10分間〜1時間反応を行うのが好ましい。
また、原料化合物である化合物[4]は、次の反応工程に従い製造することもできる。

化合物[7]は、化合物[2]と1等量〜過剰量のシアン酸カリウムを塩酸、硫酸等の酸あるいはトリエチルアミン、N, N−ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基存在下又は非存在下、水、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒などの溶媒中、0℃〜用いる溶媒の沸点の温度で数時間〜数日間反応させることによって得ることができる。このうちトリエチルアミン存在下、含水エタノールを溶媒として50℃から100℃にて1時間〜5時間反応を行うのが好ましい。化合物[4]は、化合物[7]をピリジン中、メタンスルホニルクロリドと−10℃〜50℃にて30分間〜5時間反応させることによって得ることができる。
原料化合物である化合物[5]、[6]は市販されているが、公知の方法(例えば、非特許文献3〜5参照。)により製造することもできる。
本発明にかかるキナゾリン誘導体は遊離の塩基のまま医薬として用いることができるが、公知の方法により医薬上許容される塩の形にして用いることもできる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの鉱酸の塩、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸の塩などを挙げることができる。
例えば、本発明にかかるキナゾリン誘導体の塩酸塩は、本発明にかかるキナゾリン誘導体を適当な溶媒に溶解させた後、塩化水素のアルコール溶液、酢酸エチル溶液又はエーテル溶液を加え、濃縮乾固することにより得ることができる。
本発明化合物[1]の中には、不斉炭素を有するものも存在するが、各光学異性体及びそれらの混合物のいずれも本発明に含まれるものである。光学異性体は、例えば、上記のようにして得られたラセミ体より、その塩基性を利用して光学活性な酸(酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、10−カンファースルホン酸等)を用いて公知の方法により光学分割するか、予め調製した光学活性な化合物を原料に用いて製造することができる。その他、キラルカラムを用いた光学分割や不斉合成により製造することもできる。
また、本発明化合物[1]には、シス体、トランス体、Z体、E体が存在する化合物もあるが、各異性体及びそれらの混合物もまた本発明に含まれるものである。
本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば、 0.001%〜99.5%、好ましくは 0.1%〜90%含有する医薬組成物として、人を含む哺乳動物に投与される。
担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。本発明に係る医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。医薬組成物は、組織内投与、経口投与、静脈内投与、局所投与(経皮投与、点眼等)又は経直腸的に投与することができる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。例えば、経口投与又は局所投与(経皮投与、点眼)が好ましい。
鎮痒剤としての用量は、年齢、体重、疾病の性質、程度等の患者の状態、投与経路を考慮した上で調整することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明化合物の有効成分量として、経口投与の場合、1日あたり、0.1mg〜5g/成人の範囲、好ましくは、1mg〜500mg/成人の範囲である。経皮投与の場合、0.001%〜5%の範囲、好ましくは0.01%〜0.1%の範囲である。点眼の場合、0.0001 %〜0.5 %の範囲、好ましくは0.001%〜0.01%の範囲である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。通常、1日1回又は数回に分けて投与するか又は1日1〜24時間かけて静脈内に連続投与することができる。
経口投与は、固形又は液状の用量単位、例えば、末剤、散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、ドロップ剤、舌下錠、坐剤、その他の剤型によって行うことができる。末剤は活性物質を適当な細かさにすることにより製造される。散剤は活性物質を適当な細かさと成し、ついで同様に細かくした医薬用担体、例えば澱粉、マンニトールのような可食性炭水化物その他と混合することにより製造される。必要に応じ風味剤、保存剤、分散剤、着色剤、香料その他のものを混じてもよい。
カプセル剤は、まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化したものを、例えばゼラチンカプセルのようなカプセル外皮の中へ充填することにより製造される。滑沢剤や流動化剤、例えばコロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエチレングリコールのようなものを粉末状態のものに混合し、然るのちに充填操作を行うこともできる。崩壊剤や可溶化剤、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシスターチナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、を添加すれば、カプセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善することができる。
また、本発明化合物の微粉末を植物油、ポリエチレングリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とすることができる。錠剤は粉末混合物を作り、顆粒化若しくはスラグ化し、ついで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠することにより製造される。粉末混合物は、適当に粉末化された物質を上述の希釈剤やベースと混合し、必要に応じ結合剤(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなど)、溶解遅延化剤(例えば、パラフィン、ワックス、硬化ヒマシ油など)、再吸収剤(例えば、四級塩)や吸着剤(例えばベントナイト、カオリン、リン酸ジカルシウムなど)をも併用してもよい。粉末混合物は、まず結合剤、例えばシロップ、澱粉糊、アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子物質溶液で湿らせ、ついで篩を強制通過させて顆粒とすることができる。このように粉末を顆粒化するかわりに、まず打錠機にかけたのち、得られる不完全な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能である。このようにして作られる顆粒は、滑沢剤としてステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイルその他を添加することにより、互いに付着することを防ぐことができる。このように滑沢化された混合物をついで打錠する。こうして製造した素錠にフィルムコーティングや糖衣を施すことができる。
また本発明化合物は、上述のように顆粒化やスラグ化の工程を経ることなく、流動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠してもよい。シェラックの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、糖や高分子材料の被覆、及び、ワックスよりなる磨上被覆の如きも用いうる。
他の経口投与剤型、例えば溶液、シロップ、エリキシルなどもまたその一定量が本発明化合物の一定量を含有するように用量単位形態にすることができる。シロップは、本発明化合物を適当な香味水溶液に溶解して製造され、またエリキシルは非毒性のアルコール性担体を用いることにより製造される。懸濁剤は、本発明化合物を非毒性担体中に分散させることにより処方される。可溶化剤や乳化剤(例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル類)、保存剤、風味賦与剤(例えば、ペパミント油、サッカリン)その他もまた必要に応じ添加することができる。
必要とあらば、経口投与のための用量単位処方はマイクロカプセル化してもよい。該処方はまた被覆をしたり、高分子・ワックス等中にうめこんだりすることにより作用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。
直腸投与は、本発明化合物を低融点の水に可溶又は不溶の固体、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級エステル類(例えばパルミチン酸ミリスチルエステル)及びそれらの混合物を混じた坐剤を用いることによって行うことができる。
組織内投与は、皮下・筋肉内、膀胱内又は静脈内注射用としたところの液状用量単位形態、例えば溶液や懸濁剤の形態を用いることによって行うことができる。これらのものは、本発明化合物の一定量を、注射の目的に適合する無毒性の液状担体、例えば水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、ついで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造される。又は、本発明化合物の一定量をバイアルにとり、そののち該バイアルとその内容物を滅菌し密閉してもよい。投与直前に溶解又は混合するために、粉末又は凍結乾燥した有効成分に添えて、予備的のバイアルや担体を準備してもよい。注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加してもよい。さらに安定剤、保存剤、乳化剤のようなものを併用することもできる。
経皮投与は、固形又は液状の用量単位、例えば、エアゾール剤、液剤、懸濁剤、乳剤、貼付剤、軟膏剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤、その他の剤形によって行うことができる
軟膏剤は、本発明化合物の一定量を、軟膏剤の目的に適合し医薬上許容される固形基剤、例えば局方記載の水溶性基剤又は脂溶性基剤と混和・練合等することにより製造される。また、安定剤、保存剤、乳化剤、懸濁剤のような添加剤を使用することもできる。
点眼は、液状用量単位形態、例えば溶液や懸濁剤の形態を用いることによって行うことができる。これらのものは、本発明化合物の一定量を、点眼の目的に適合する非毒性の液状担体、例えば水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、ついで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造される。又は、本発明化合物の一定量をバイアルにとり、そののち該バイアルとその内容物を滅菌し密閉してもよい。投与直前に溶解又は混合するために、粉末又は凍結乾燥した有効成分に添えて、予備的のバイアルや担体を準備してもよい。点眼液を等張にするために医薬上許容される塩や塩溶液を添加してもよい。さらに安定剤、保存剤、乳化剤のようなものを併用することもできる。
以下に参考例、実施例、試験例及び製剤例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
参考例1
4−{[(1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル]アミノ}−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
工程1 tert−ブチル {(1R,2S)−2−[(2−{[(2−メトキシエチル)アミノ]カルボニル}−6−メチルキナゾリン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}カルバメート
エチル 4−({(1S,2R)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキシレート15.0gのメタノール15ml懸濁液に2−メトキシエチルアミン7.89gを加え、50℃にて15時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、ジイソプロピルエーテル45mlを加え0℃にて30分間撹拌した。析出結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄後、減圧乾燥して目的化合物12.2gを白色粉末として得た。
工程2 4−{[(1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル]アミノ}−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
tert−ブチル {(1R,2S)−2−[(2−{[(2−メトキシエチル)アミノ]カルボニル}−6−メチルキナゾリン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}カルバメート2.24gの酢酸エチル10ml懸濁液に4N−塩化水素酢酸エチル溶液10mlを加え、室温にて48時間撹拌した。反応液にジエチルエーテル20mlを加え30分間撹拌後、析出物を濾取し、ジエチルエーテルにて洗浄後、減圧乾燥した。得られた粉末をフジシリシアNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製して目的化合物1.61gを無色粉末として得た。
実施例1
4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
工程1 4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
4−{[(1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル]アミノ}−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド450mg及びエチルアセトイミデート塩酸塩467mgのエタノール10ml溶液にトリエチルアミン764mgを加え80℃にて8時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製して目的化合物391mgを微黄色粉末として得た。
工程2 4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド391mgの酢酸エチル5ml溶液に4N−塩化水素/酢酸エチル溶液3mlを加え10分間撹拌後、ジエチルエーテル10mlを加えた。析出物を濾取し、ジエチルエーテルにて洗浄後、減圧乾燥して目的化合物405mgを白色粉末として得た。
元素分析値 (C2130・2HCl・2.5HOとして)
計算値(%) C:48.84 H:7.22 N:16.27
実測値(%) C:48.69 H:6.83 N:16.04
正イオンFAB−MS m/z: 399[M+H]
比旋光度 [α]20 =+110.79(c=0.500 メタノール)

実施例1と同様にして以下の実施例2〜207の化合物を製造した。

実施例2
6−クロロ−N−シクロヘプチル−4−[((1S,2R)−2−{[2−(2−フリル)エタンイミドイル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2835Cl・2HCl・1.3HOとして)
計算値(%) C:54.29 H: 6.44 N:13.57
実測値(%) C:54.22 H: 6.37 N:13.55
正イオンFAB−MS m/z: 523[M+H]
比旋光度 [α]20 =+108.73(c=0.504 メタノール)
性状:淡赤色粉末

実施例3
6−クロロ−N−シクロヘプチル−4−({(1S,2R)−2−[(2−ピリジン−2−イルエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)キナゾリン−2−カルボキサミド 三塩酸塩
元素分析値 (C2936OCl・3HCl・3.1HOとして)
計算値(%) C:49.81 H: 6.52 N:14.02
実測値(%) C:49.81 H: 6.46 N:13.80
正イオンFAB−MS m/z: 534[M+H]
比旋光度 [α]20 =+58.40(c=0.565 メタノール)
性状:淡茶色粉末

実施例4
4−{[(1S,2R)−2−(n−ブタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−6−クロロ−N−シクロヘプチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2637OCl・2HCl・1.8HOとして)
計算値(%) C:52.89 H: 7.27 N:14.23
実測値(%) C:52.90 H: 7.22 N:13.98
正イオンFAB−MS m/z: 485[M+H]
比旋光度 [α]20 =+93.61(c=0.517 メタノール)
性状:白色粉末

実施例5
N−(2−エチルブチル)−4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2538・2HCl・0.9HOとして)
計算値(%) C:55.22 H:7.75 N:15.46
実測値(%) C:55.21 H:7.62 N:15.44
正イオンFAB−MS m/z: 387[M+H]
比旋光度 [α]20 =+96.52(c=0.518 メタノール)
性状:白色粉末

実施例6
N−(2−エチルブチル)−4−({(1S,2R)−2−[(3−メトキシプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2640・2HCl・0.8HOとして)
計算値(%) C:56.17 H: 7.90 N:15.12
実測値(%) C:56.22 H: 7.84 N:14.96
正イオンFAB−MS m/z: 469[M+H]
比旋光度 [α]20 =+94.93(c=0.533 メタノール)
性状:白色粉末

実施例7
N−(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−({(1S,2R)−2−[(3−メトキシプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2640・2HCl・0.8HOとして)
計算値(%) C:54.60 H: 7.68 N:14.69
実測値(%) C:54.63 H: 7.59 N:14.59
正イオンFAB−MS m/z: 485[M+H]
比旋光度 [α]20 =+84.57(c=0.525 メタノール)
性状:白色粉末

実施例8
N−(2,2−ジメチルプロピル)−4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 441[M+H]
比旋光度 [α]20 =+98.12(c=0.534 メタノール)
性状:白色粉末

実施例9
N−(2,2−ジメチルプロピル)−4−[((1S,2R)−2−{[2−(2−フリル)エタンイミドイル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 477[M+H]
比旋光度 [α]20 =+89.57(c=0.547 メタノール)
性状:赤褐色粉末

実施例10
N−(2,2−ジメチルプロピル)−4−({(1S,2R)−2−[(3−メトキシプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2538・2HCl・0.9HOとして)
計算値(%) C:55.22 H: 7.75 N:15.46
実測値(%) C:55.28 H: 7.52 N:15.15
正イオンFAB−MS m/z: 455[M+H]
比旋光度 [α]20 =+87.07(c=0.526 メタノール)
性状:白色粉末
実施例11
4−[((1S,2R)−2−{[3−(ジメチルアミノ)プロパンイミドイル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(2,2−ジメチルプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 三塩酸塩
元素分析値 (C2641O・3HCl・1.8HOとして)
計算値(%) C:51.24 H: 7.87 N:16.09
実測値(%) C:51.48 H: 7.49 N:15.68
正イオンFAB−MS m/z: 468[M+H]
比旋光度 [α]20 =+57.14(c=0.469 メタノール)
性状:白色粉末

実施例12
4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 453[M+H]
比旋光度 [α]20 =+116.73(c=0.514 メタノール)
性状:淡茶白色粉末

実施例13
N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2638・2HCl・1.8HOとして)
計算値(%) C:53.11 H: 7.47 N:14.29
実測値(%) C:53.24 H: 7.41 N:13.92
正イオンFAB−MS m/z: 483[M+H]
比旋光度 [α]20 =+105.05(c=0.495 メタノール)
性状:白色粉末

実施例14
N−(2,2−ジメチルプロピル)−6−フルオロ−4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 445[M+H]
比旋光度 [α]20 =+63.03(c=0.514 メタノール)
性状:白色粉末

実施例15
N−(2,2−ジメチルプロピル)−4−({(1S,2R)−2−[(2−エトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 455[M+H]
比旋光度 [α]20 =+92.51(c=0.521 メタノール)
性状:白色粉末

実施例16
N−(2,2−ジメチルプロピル)−4−({(1S,2R)−2−[(2−エトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−フルオロキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2435F・2HCl・0.9HOとして)
計算値(%) C:52.63 H: 7.14 N:15.34
実測値(%) C:52.76 H: 7.15 N:15.25
正イオンFAB−MS m/z: 459[M+H]
比旋光度 [α]20 =+55.25(c=0.514 メタノール)
性状:白色粉末

実施例17
N−(2−エチルブチル)−6−フルオロ−4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2435F・2HCl・HOとして)
計算値(%) C:52.46 H: 7.15 N:15.29
実測値(%) C:52.65 H: 7.10 N:15.21
正イオンFAB−MS m/z: 459[M+H]
比旋光度 [α]20 =+59.34(c=0.492 メタノール)
性状:白色粉末

実施例18
6−フルオロ−N−(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 475[M+H]
比旋光度 [α]20 =+54.82(c=0.518 メタノール)
性状:白色粉末

実施例19
N−(2,2−ジメチルプロピル)−4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシ−2−メチルプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2640・2HCl・0.9HOとして)
計算値(%) C:55.99 H: 7.92 N:15.07
実測値(%) C:55.94 H: 7.81 N:15.07
正イオンFAB−MS m/z: 469[M+H]
比旋光度 [α]20 =+5.49(c=0.510 メタノール)
性状:白色粉末

実施例20
6−フルオロ−N−イソブチル−4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2231F・2HCl・1.1HOとして)
計算値(%) C:50.50 H: 6.78 N:16.06
実測値(%) C:50.48 H: 6.69 N:16.03
正イオンFAB−MS m/z: 431[M+H]
比旋光度 [α]20 =+66.42(c=0.557 メタノール)
性状:白色粉末
実施例21
N−[(1−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]−4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2638・2HCl・2.1HOとして)
計算値(%) C:52.63 H: 7.51 N:14.16
実測値(%) C:52.57 H: 7.12 N:14.15
正イオンFAB−MS m/z: 483[M+H]
比旋光度 [α]20 =+98.10(c=0.581 メタノール)
性状:白色粉末

実施例22
4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)−1−メチルエチル]−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2538・2HCl・1.8HOとして)
計算値(%) C:50.73 H: 7.42 N:14.20
実測値(%) C:50.84 H: 7.17 N:14.46
正イオンFAB−MS m/z: 487[M+H]
比旋光度 [α]20 =+99.62(c=0.532 メタノール)
性状:白色粉末

実施例23
4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 457[M+H]
比旋光度 [α]20 =+99.99(c=0.542 メタノール)
性状:白色粉末

実施例24
4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2334・2HCl・3HOとして)
計算値(%) C:49.91 H: 7.65 N:15.18
実測値(%) C:49.94 H: 7.49 N:15.09
正イオンFAB−MS m/z: 427[M+H]
比旋光度 [α]20 =+94.18(c=0.516 メタノール)
性状:白色粉末

実施例25
4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2232・2HCl・3.4HOとして)
計算値(%) C:48.33 H: 7.52 N:15.37
実測値(%) C:48.27 H: 7.22 N:15.26
正イオンFAB−MS m/z: 413[M+H]
比旋光度 [α]20 =+92.24(c=0.529 メタノール)
性状:白色粉末

実施例26
4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−[(1−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2536・2HCl・2HOとして)
計算値(%) C:52.63 H: 7.60 N:14.73
実測値(%) C:52.45 H: 7.41 N:14.83
正イオンFAB−MS m/z: 453[M+H]
比旋光度 [α]20 =+84.35(c=0.569 メタノール)
性状:白色粉末

実施例27
4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシ−2−メチルプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2640・2HCl・HOとして)
計算値(%) C:54.26 H: 7.71 N:14.60
実測値(%) C:54.38 H: 7.46 N:14.24
正イオンFAB−MS m/z: 485[M+H]
比旋光度 [α]20 =+5.61(c=0.534 メタノール)
性状:白色粉末

実施例28
4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2334・2HCl・2.1HOとして)
計算値(%) C:49.93 H: 7.32 N:15.19
実測値(%) C:49.95 H: 7.19 N:14.96
正イオンFAB−MS m/z: 443[M+H]
比旋光度 [α]20 =+106.37(c=0.549 メタノール)
性状:白色粉末

実施例29
4−[((1S,2R)−2−{[3−(ジメチルアミノ)プロパンイミドイル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 484[M+H]
比旋光度 [α]20 =+61.43(c=0.599 メタノール)
性状:白色粉末

実施例30
4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシ−2−メチルプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N−(3−メトキシプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2538・2HCl・HOとして)
計算値(%) C:53.47 H: 7.54 N:14.97
実測値(%) C:53.52 H: 7.24 N:14.92
正イオンFAB−MS m/z: 471[M+H]
比旋光度 [α]20 =+9.52(c=0.588 メタノール)
性状:白色粉末
実施例31
N−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)−4−({(1S,2R)−2−[(3−メトキシプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2538・2HCl・3.3HOとして)
計算値(%) C:49.80 H: 7.79 N:13.94
実測値(%) C:49.48 H: 7.37 N:13.75
正イオンFAB−MS m/z: 471[M+H]
比旋光度 [α]20 =+97.21(c=0.574 メタノール)
性状:白色粉末

実施例32
N−(2−メトキシエチル)−4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシ−2−メチルプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2436・2HCl・2.3HOとして)
計算値(%) C:50.49 H: 7.52 N:14.72
実測値(%) C:50.59 H: 7.23 N:14.78
正イオンFAB−MS m/z: 457[M+H]
比旋光度 [α]20 =+21.54(c=0.557 メタノール)
性状:白色粉末

実施例33
N−イソブチル−4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシ−2−メチルプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2538・2HCl・2.3HOとして)
計算値(%) C:52.77 H: 7.90 N:14.77
実測値(%) C:52.74 H: 7.53 N:14.79
正イオンFAB−MS m/z: 455[M+H]
比旋光度 [α]20 =+5.92(c=0.540 メタノール)
性状:白色粉末

実施例34
N−(2−メトキシエチル)−4−({(1S,2R)−2−[(3−メトキシプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 443[M+H]
比旋光度 [α]20 =+113.09(c=0.527 メタノール)
性状:白色粉末

実施例35
4−({(1S,2R)−2−[(3−メトキシプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N−(3−メトキシプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 457[M+H]
比旋光度 [α]20 =+107.53(c=0.571 メタノール)
性状:白色粉末

実施例36
N−エチル−4−({(1S,2R)−2−[(3−メトキシプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 413[M+H]
比旋光度 [α]20 =+122.56(c=0.545 メタノール)
性状:白色粉末

実施例37
4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(4−メトキシフェニル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2530・2HCl・1.5HOとして)
計算値(%) C:54.95 H: 6.46 N:15.38
実測値(%) C:55.26 H: 6.11 N:15.31
正イオンFAB−MS m/z: 447[M+H]
比旋光度 [α]20 =+28.47(c=0.576 メタノール)
性状:淡黄色粉末

実施例38
N−n−ブチル−4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2232O・2HCl・1.2HOとして)
計算値(%) C:53.81 H: 7.47 N:17.11
実測値(%) C:53.80 H: 7.31 N:17.22
正イオンFAB−MS m/z: 397[M+H]
比旋光度 [α]20 =+96.42(c=0.728 メタノール)
性状:白色粉末

実施例39
N−n−ブチル−6−メチル−4−({(1S,2R)−2−[(2−メチルプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2436O・2HCl・0.8HOとして)
計算値(%) C:56.31 H: 7.80 N:16.42
実測値(%) C:55.99 H: 7.37 N:16.54
正イオンFAB−MS m/z: 425[M+H]
比旋光度 [α]20 =+1.20(c=0.662 メタノール)
性状:白色粉末

実施例40
N−n−ブチル−4−[((1S,2R)−2−{[シクロヘキシル(イミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2740O・2HCl・1.2HOとして)
計算値(%) C:57.99 H: 8.00 N:15.03
実測値(%) C:58.02 H: 7.72 N:15.14
正イオンFAB−MS m/z: 465[M+H]
比旋光度 [α]20 =+1.50(c=0.665 メタノール)
性状:白色粉末
実施例41
N−(4−メトキシフェニル)−6−メチル−4−({(1S,2R)−2−[(2−フェニルエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C3134・2HCl・0.8HOとして)
計算値(%) C:61.04 H: 6.21 N:13.78
実測値(%) C:61.07 H: 6.00 N:13.89
正イオンFAB−MS m/z: 523[M+H]
比旋光度 [α]20 =+79.81(c=0.649 メタノール)
性状:淡黄色粉末

実施例42
N−n−ブチル−6−メチル−4−[((1S,2R)−2−{[N−フェニルエタンイミドイル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 473[M+H]
性状:白色粉末

実施例43
N−(2,2−ジメチルプロピル)−6−メチル−4−[((1S,2R)−2−{[N−メチルエタンイミドイル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2436O・2HCl・0.8HOとして)
計算値(%) C:56.31 H: 7.80 N:16.42
実測値(%) C:56.44 H: 7.75 N:16.21
正イオンFAB−MS m/z: 425[M+H]
比旋光度 [α]20 =+81.03(c=0.501 メタノール)
性状:白色粉末

実施例44
4−({(1S,2R)−2−[(3−ヒドロキシプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N−イソブチル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 427[M+H]
比旋光度 [α]20 =+102.72(c=0.514 メタノール)
性状:淡黄色粉末

実施例45
N−(2,2−ジメチルプロピル)−4−({(1S,2R)−2−[(3−ヒドロキシプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 441[M+H]
比旋光度 [α]20 =+58.24(c=0.546 メタノール)
性状:淡黄色粉末

実施例46
4−({(1S,2R)−2−[(3−ヒドロキシプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 483[M+H]
比旋光度 [α]20 =+82.74(c=0.539 メタノール)
性状:白色粉末

実施例47
4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−6−フルオロ−N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2433FN・2HCl・2HOとして)
計算値(%) C:50.97 H: 6.95 N:14.86
実測値(%) C:51.07 H: 6.79 N:15.07
正イオンFAB−MS m/z: 457[M+H]
比旋光度 [α]20 =+48.29(c=0.468 メタノール)
性状:白色粉末

実施例48
6−フルオロ−N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2535FN・2HCl・1.7HOとして)
計算値(%) C:50.88 H: 6.90 N:14.24
実測値(%) C:50.97 H: 6.59 N:14.20
正イオンFAB−MS m/z: 487[M+H]
比旋光度 [α]20 =+69.09(c=0.605 メタノール)
性状:白色粉末

実施例49
4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−6−メチル−N−[2−(メチルチオ)エチル]キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 415[M+H]
比旋光度 [α]20 =+90.97(c=0.565 メタノール)
性状:白色粉末

実施例50
4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチル−N−[2−(メチルチオ)エチル]キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 445[M+H]
比旋光度 [α]20 =+105.81(c=0.550 メタノール)
性状:白色粉末
実施例51
4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(2−メトキシ−1,1−ジメチルエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2334・2HCl・2HOとして)
計算値(%) C:51.59 H: 7.53 N:15.69
実測値(%) C:51.53 H: 7.23 N:15.63
正イオンFAB−MS m/z: 427[M+H]
比旋光度 [α]20 =+90.94(c=0.530 メタノール)
性状:淡黄色粉末

実施例52
N−(2−メトキシ−1,1−ジメチルエチル)−4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2436・2HCl・1.8HOとして)
計算値(%) C:51.30 H: 7.46 N:14.96
実測値(%) C:51.38 H: 7.18 N:15.16
正イオンFAB−MS m/z: 457[M+H]
比旋光度 [α]20 =+107.93(c=0.580 メタノール)
性状:白色粉末

実施例53
4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−イソブチル−6−メトキシキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2232・2HCl・2.8HOとして)
計算値(%) C:49.31 H: 7.45 N:15.68
実測値(%) C:49.27 H: 7.10 N:15.33
正イオンFAB−MS m/z: 413[M+H]
比旋光度 [α]20 =+123.21(c=0.560 メタノール)
性状:淡黄色粉末

実施例54
N−イソブチル−6−メトキシ−4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 443[M+H]
比旋光度 [α]20 =+130.87(c=0.570 メタノール)
性状:白色粉末

実施例55
4−({(1S,2R)−2−[(3−ヒドロキシプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N−(2−メトキシ−1,1−ジメチルエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2436・2HCl・2.4HOとして)
計算値(%) C:50.33 H: 7.53 N:14.67
実測値(%) C:50.25 H: 7.30 N:14.74
正イオンFAB−MS m/z: 457[M+H]
比旋光度 [α]20 =+91.69(c=0.530 メタノール)
性状:淡黄色粉末

実施例56
4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−6−メチル−N−[3−(メチルチオ)プロピル]キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2232OS・2HCl・2.2HOとして)
計算値(%) C:48.83 H: 7.15 N:15.53
実測値(%) C:48.77 H: 6.76 N:15.23
正イオンFAB−MS m/z: 429[M+H]
比旋光度 [α]20 =+81.55(c=0.645 メタノール)
性状:淡黄色粉末

実施例57
4−({(1S,2R)−2−[(3−ヒドロキシプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 453[M+H]
比旋光度 [α]20 =+109.54(c=0.555 メタノール)
性状:淡黄色粉末

実施例58
4−({(1S,2R)−2−[(3−ヒドロキシプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N−イソプロピル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 413[M+H]
比旋光度 [α]20 =+108.07(c=0.570 メタノール)
性状:淡黄色粉末

実施例59
4−({(1S,2R)−2−[(3−ヒドロキシプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N−(3−メトキシプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2334・2HCl・3.4HOとして)
計算値(%) C:47.90 H: 7.48 N:14.57
実測値(%) C:48.24 H: 7.34 N:14.22
正イオンFAB−MS m/z: 443[M+H]
比旋光度 [α]20 =+89.92(c=0.685 メタノール)
性状:淡黄色粉末

実施例60
4−({(1S,2R)−2−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N−イソブチル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 441[M+H]
比旋光度 [α]20 =+27.49(c=0.560 メタノール)
性状:白色粉末
実施例61
N−(2−エトキシエチル)−4−({(1S,2R)−2−[(3−ヒドロキシプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2334・2HCl・3.4HOとして)
計算値(%) C:47.90 H: 7.48 N:14.57
実測値(%) C:48.07 H: 7.13 N:14.21
正イオンFAB−MS m/z: 443[M+H]
比旋光度 [α]20 =+94.54(c=0.605 メタノール)
性状:淡黄色粉末

実施例62
4−{[(1S,2R)−2−(n−ブタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(3−メトキシプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2436・2HCl・3.4HOとして)
計算値(%) C:50.15 H: 7.86 N:14.62
実測値(%) C:50.17 H: 7.48 N:14.60
正イオンFAB−MS m/z: 441[M+H]
比旋光度 [α]20 =+97.57(c=0.660 メタノール)
性状:淡黄色粉末

実施例63
N−(3−メトキシプロピル)−6−メチル−4−({(1S,2R)−2−[(2−メチルプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 441[M+H]
比旋光度 [α]20 =+61.88(c=0.585 メタノール)
性状:白色粉末

実施例64
4−({(1R,2S)−2−[(3−ヒドロキシプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N−イソプロピル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 413[M+H]
比旋光度 [α]20 =−113.42(c=0.760 メタノール)
性状:淡黄色粉末

実施例65
4−({(1S,2R)−2−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N−イソプロピル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 427[M+H]
比旋光度 [α]20 =+13.23(c=0.665 メタノール)
性状:淡黄色粉末

実施例66
4−({(1S,2R)−2−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N−(3−メトキシプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 457[M+H]
比旋光度 [α]20 =+21.65(c=0.665 メタノール)
性状:淡黄色粉末

実施例67
4−({(1S,2R)−2−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2334・2HCl・HOとして)
計算値(%) C:51.78 H: 7.18 N:15.75
実測値(%) C:51.79 H: 6.86 N:15.83
正イオンFAB−MS m/z: 443[M+H]
比旋光度 [α]20 =+4.44(c=0.495 メタノール)
性状:白色粉末

実施例68
6−クロロ−N−シクロヘプチル−4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2433ClNO・2HCl・2HOとして)
計算値(%) C:50.93 H: 6.95 N:14.85
実測値(%) C:50.58 H: 6.86 N:14.48
正イオンFAB−MS m/z: 457[M+H]
比旋光度 [α]20 =+99.35(c=0.465 メタノール)
性状:白色粉末

実施例69
6−クロロ−N−シクロヘプチル−4−[((1S,2R)−2−{[N−ヒドロキシエタンイミドイル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2433Cl・2HCl・1.5HOとして)
計算値(%) C:50.31 H: 6.68 N:14.67
実測値(%) C:50.71 H: 6.85 N:14.49
正イオンFAB−MS m/z: 473[M+H]
比旋光度 [α]20 =+3.99(c=0.501 メタノール)
性状:白色粉末

実施例70
N−イソブチル−4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2334・2HCl・2.5HOとして)
計算値(%) C:50.73 H: 7.59 N:15.43
実測値(%) C:50.81 H: 7.54 N:15.59
正イオンFAB−MS m/z: 427[M+H]
比旋光度 [α]20 =+106.99(c=0.529 メタノール)
性状:白色粉末
実施例71
6−クロロ−4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C1823Cl・2HCl・3HOとして)
計算値(%) C:41.75 H: 6.03 N:16.23
実測値(%) C:41.85 H: 5.84 N:16.22
正イオンFAB−MS m/z: 391[M+H]
比旋光度 [α]20 =+154.05(c=0.518 メタノール)
性状:白色粉末

実施例72
6−クロロ−N−メトキシ−4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C1925Cl・2HCl・2.5HOとして)
計算値(%) C:42.35 H: 5.99 N:15.60
実測値(%) C:42.46 H: 6.41 N:15.36
正イオンFAB−MS m/z: 421[M+H]
比旋光度 [α]20 =+21.20(c=0.547 メタノール)
性状:白色粉末

実施例73
N−n−ブチル−6−クロロ−4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2231Cl・2HCl・1.5HOとして)
計算値(%) C:48.31 H: 6.63 N:15.37
実測値(%) C:48.56 H: 6.49 N:15.41
正イオンFAB−MS m/z: 447[M+H]
比旋光度 [α]20 =+111.52(c=0.538 メタノール)
性状:白色粉末

実施例74
N−(2,2−ジメチルプロピル)−4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2334O・2HCl・1.6HOとして)
計算値(%) C:53.92 H: 7.71 N:16.40
実測値(%) C:54.31 H: 7.55 N:15.98
正イオンFAB−MS m/z: 411[M+H]
比旋光度 [α]20 =+88.65(c=0.467 メタノール)
性状:白色粉末

実施例75
4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−イソブチル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2232O・2HCl・0.8HOとして)
計算値(%) C:54.61 H: 7.42 N:17.37
実測値(%) C:54.85 H: 7.39 N:17.00
正イオンFAB−MS m/z: 397[M+H]
比旋光度 [α]20 =+91.96(c=0.523 メタノール)
性状:微褐色粉末

実施例76
4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−6−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2025OF・2HCl・0.5HOとして)
計算値(%) C:47.63 H: 5.60 N:16.66
実測値(%) C:47.76 H: 5.74 N:16.56
正イオンFAB−MS m/z: 423[M+H]
比旋光度 [α]20 =+96.59(c=0.528 メタノール)
性状:白色粉末

実施例77
N−(シクロペンチルメチル)−4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2536・2HCl・0.7HOとして)
計算値(%) C:55.61 H:7.39 N:15.56
実測値(%) C:55.72 H:7.17 N:15.58
正イオンFAB−MS m/z: 453[M+H]
比旋光度 [α]20 =+101.58(c=0.443 メタノール)
性状:白色粉末

実施例78
N−シクロペンチル−4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2434・2HCl・0.7HOとして)
計算値(%) C:55.00 H:7.19 N:16.04
実測値(%) C:55.14 H:7.22 N:15.78
正イオンFAB−MS m/z: 439[M+H]
比旋光度 [α]20 =+110.19(c=0.559 メタノール)
性状:白色粉末

実施例79
N−(1,1−ジメチルプロピル)−4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 441[M+H]
比旋光度 [α]20 =+96.57(c=0.497 メタノール)
性状:白色粉末

実施例80
N−(2,2−ジメチルプロピル)−4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−6−フルオロキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2231OF・2HCl・0.8HOとして)
計算値(%) C:52.65 H:6.95 N:16.75
実測値(%) C:52.85 H:7.13 N:16.53
正イオンFAB−MS m/z: 415[M+H]
比旋光度 [α]20 =+47.88(c=0.497 メタノール)
性状:白色粉末
実施例81
4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−6−フルオロ−N−(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロピル)キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 445[M+H]
比旋光度 [α]20 =+43.24(c=0.481 メタノール)
性状:白色粉末

実施例82
4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(2−イソプロポキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2334・2HCl・1.6HOとして)
計算値(%) C:52.29 H:7.48 N:15.91
実測値(%) C:52.07 H:7.36 N:15.89
正イオンFAB−MS m/z: 427[M+H]
比旋光度 [α]20 =+92.65(c=0.490 メタノール)
性状:白色粉末

実施例83
4−[((1S,2R)−2−{[N−ヒドロキシエタンイミドイル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−イソブチル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2232・2HCl・HOとして)
計算値(%) C:52.48 H:7.21 N:16.69
実測値(%) C:52.71 H:7.31 N:16.64
正イオンFAB−MS m/z: 413[M+H]
比旋光度 [α]20 =+3.23(c=0.556 メタノール)
性状:白色粉末

実施例84
N−(2−イソプロポキシエチル)−4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシ−2−メチルプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2640・2HCl・HOとして)
計算値(%) C:54.26 H:7.71 N:14.60
実測値(%) C:54.48 H:7.61 N:14.71
正イオンFAB−MS m/z: 485[M+H]
比旋光度 [α]20 =+10.88(c=0.551 メタノール)
性状:白色粉末

実施例85
N−(2−イソプロポキシエチル)−4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2436・2HCl・1.5HOとして)
計算値(%) C:53.00 H:7.34 N:15.45
実測値(%) C:53.05 H:7.50 N:15.37
正イオンFAB−MS m/z: 457[M+H]
比旋光度 [α]20 =+119.91(c=0.487 メタノール)
性状:白色粉末

実施例86
4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(3−イソプロポキシプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2436・2HCl・1.5HOとして)
計算値(%) C:53.33 H:7.65 N:15.55
実測値(%) C:53.46 H:7.49 N:15.50
正イオンFAB−MS m/z: 441[M+H]
比旋光度 [α]20 =+91.49(c=0.529 メタノール)
性状:白色粉末

実施例87
N−(3−イソプロポキシプロピル)−4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2538・2HCl・2HOとして)
計算値(%) C:51.81 H:7.65 N:14.50
実測値(%) C:51.47 H:7.30 N:14.65
正イオンFAB−MS m/z: 471[M+H]
比旋光度 [α]20 =+100.40(c=0.500 メタノール)
性状:白色粉末

実施例88
4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−メトキシ−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 371[M+H]
比旋光度 [α]20 =+116.79(c=0.500 メタノール)
性状:白色粉末

実施例89
N−メトキシ−4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 401[M+H]
比旋光度 [α]20 =+105.19(c=0.500 メタノール)
性状:白色粉末

実施例90
6−クロロ−N−シクロヘプチル−4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2535Cl・2HCl・1.4HOとして)
計算値(%) C:51.31 H: 6.86 N:14.36
実測値(%) C:51.30 H: 6.71 N:14.20
正イオンFAB−MS m/z: 487[M+H]
比旋光度 [α]20 =+107.38(c=0.501 メタノール)
性状:白色粉末
実施例91
4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 429[M+H]
比旋光度 [α]20 =+114.85(c=0.505 メタノール)
性状:白色粉末

実施例92
4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(3−メトキシプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 413[M+H]
比旋光度 [α]20 =+96.40(c=0.500 メタノール)
性状:白色粉末

実施例93
4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N−(3−メトキシプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2334・2HCl・2.5HOとして)
計算値(%) C:49.29 H:7.37 N:14.99
実測値(%) C:49.15 H:7.37 N:14.93
正イオンFAB−MS m/z: 443[M+H]
比旋光度 [α]20 =+107.57(c=0.515 メタノール)
性状:白色粉末

実施例94
4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(2−エトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2232・2HCl・2.6HOとして)
計算値(%) C:49.64 H:7.42 N:15.79
実測値(%) C:49.27 H:7.03 N:15.60
正イオンFAB−MS m/z: 413[M+H]
比旋光度 [α]20 =+105.74(c=0.505 メタノール)
性状:白色粉末

実施例95
N−(2−エトキシエチル)−4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2334・2HCl・1.3HOとして)
計算値(%) C:51.26 H:7.22 N:15.59
実測値(%) C:51.20 H:7.06 N:15.55
正イオンFAB−MS m/z: 443[M+H]
比旋光度 [α]20 =+101.38(c=0.505 メタノール)
性状:白色粉末

実施例96
4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2436・2HCl・1.9HOとして)
計算値(%) C:52.63 H:7.69 N:15.34
実測値(%) C:52.46 H:7.39 N:14.98
正イオンFAB−MS m/z: 441[M+H]
比旋光度 [α]20 =+83.07(c=0.520 メタノール)
性状:白色粉末

実施例97
N−(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2538・2HCl・2.5HOとして)
計算値(%) C:51.02 H:7.71 N:14.28
実測値(%) C:50.84 H:7.32 N:14.18
正イオンFAB−MS m/z: 471[M+H]
比旋光度 [α]20 =+95.68(c=0.510 メタノール)
性状:白色粉末

実施例98
4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(2−フリルメチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2328・2HCl・3HOとして)
計算値(%) C:50.46 H:6.63 N:15.35
実測値(%) C:50.61 H:6.24 N:15.36
正イオンFAB−MS m/z: 421[M+H]
比旋光度 [α]20 =+100.00(c=0.510 メタノール)
性状:白色粉末

実施例99
4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2434・2HCl・3.6HOとして)
計算値(%) C:50.02 H:7.55 N:14.58
実測値(%) C:50.35 H:7.22 N:14.21
正イオンFAB−MS m/z: 439[M+H]
比旋光度 [α]20 =+70.58(c=0.510 メタノール)
性状:白色粉末

実施例100
N−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 469[M+H]
比旋光度 [α]20 =+103.59(c=0.500 メタノール)
性状:白色粉末
実施例101
4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−イソプロピル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 383[M+H]
比旋光度 [α]20 =+107.32(c=0.505 メタノール)
性状:白色粉末

実施例102
N−イソプロピル−4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2232・2HCl・2HOとして)
計算値(%) C:50.67 H:7.34 N:16.12
実測値(%) C:50.94 H:7.15 N:16.38
正イオンFAB−MS m/z: 413[M+H]
比旋光度 [α]20 =+127.05(c=0.510 メタノール)
性状:白色粉末

実施例103
4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(2−フルオロエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2027OF・2HCl・2.5HOとして)
計算値(%) C:47.62 H:6.79 N:16.66
実測値(%) C:47.59 H:6.56 N:16.44
正イオンFAB−MS m/z: 387[M+H]
比旋光度 [α]20 =+114.79(c=0.500 メタノール)
性状:微褐色粉末

実施例104
4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(3−メトキシプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2434・2HCl・1.1HOとして)
計算値(%) C:54.26 H:7.25 N:15.82
実測値(%) C:54.27 H:7.57 N:15.58
正イオンFAB−MS m/z: 439[M+H]
比旋光度 [α]20 =+83.61(c=0.476 メタノール)
性状:白色粉末

実施例105
4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 425[M+H]
比旋光度 [α]20 =+79.21(c=0.510 メタノール)
性状:白色粉末

実施例106
N−(シクロプロピルメチル)−4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2432O・2HCl・1.4HOとして)
計算値(%) C:55.57 H:7.15 N:16.20
実測値(%) C:55.53 H:7.00 N:16.13
正イオンFAB−MS m/z: 421[M+H]
比旋光度 [α]20 =+90.67(c=0.536 メタノール)
性状:白色粉末

実施例107
4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(2−エチルブチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2638O・2HCl・0.9HOとして)
計算値(%) C:57.86 H:7.81 N:15.57
実測値(%) C:57.81 H:7.90 N:15.34
正イオンFAB−MS m/z: 451[M+H]
比旋光度 [α]20 =+81.48(c=0.540 メタノール)
性状:白色粉末

実施例108
N−(シクロヘキシルメチル)−4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2738O・2HCl・1.4HOとして)
計算値(%) C:57.83 H:7.69 N:14.99
実測値(%) C:58.09 H:7.74 N:14.70
正イオンFAB−MS m/z: 463[M+H]
比旋光度 [α]20 =+78.36(c=0.513 メタノール)
性状:白色粉末

実施例109
4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(2,2−ジメチルプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2536O・2HCl・1.8HOとして)
計算値(%) C:55.41 H:7.74 N:15.51
実測値(%) C:55.41 H:7.78 N:15.51
正イオンFAB−MS m/z: 437[M+H]
比旋光度 [α]20 =+75.72(c=0.486 メタノール)
性状:白色粉末

実施例110
4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−[(1R,2R)−2−メトキシシクロヘキシル]−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2738・2HCl・2.1HOとして)
計算値(%) C:55.02 H:7.56 N:14.26
実測値(%) C:55.08 H:7.48 N:14.23
正イオンFAB−MS m/z: 479[M+H]
比旋光度 [α]20 =+61.50(c=0.517 メタノール)
性状:白色粉末
実施例111
4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−エチル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2230O・2HCl・2HOとして)
計算値(%) C:50.32 H:7.37 N:16.00
実測値(%) C:50.40 H:7.14 N:15.65
正イオンFAB−MS m/z: 395[M+H]
比旋光度 [α]20 =+95.73(c=0.539 メタノール)
性状:白色粉末

実施例112
4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−[1−(メトキシメチル)シクロヘキシル]−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2840・2HCl・1.7HOとして)
計算値(%) C:56.41 H:7.68 N:14.10
実測値(%) C:56.45 H:7.65 N:13.84
正イオンFAB−MS m/z: 493[M+H]
比旋光度 [α]20 =+57.51(c=0.532 メタノール)
性状:白色粉末

実施例113
4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(2−エチルブチル)−6−メトキシキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2638・2HCl・1.6HOとして)
計算値(%) C:54.94 H:7.66 N:14.79
実測値(%) C:55.02 H:7.30 N:14.58
正イオンFAB−MS m/z: 467[M+H]
比旋光度 [α]20 =+114.98(c=0.534 メタノール)
性状:白色粉末

実施例114
4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−[(1R)−1−(メトキシメチル)−2−メチルプロピル]−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2638・2HCl・2.3HOとして)
計算値(%) C:53.75 H:7.74 N:14.47
実測値(%) C:53.65 H:7.48 N:14.52
正イオンFAB−MS m/z: 467[M+H]
比旋光度 [α]20 =+75.61(c=0.529 メタノール)
性状:白色粉末

実施例115
4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(1−エチルプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2536O・2HCl・1.2HOとして)
計算値(%) C:56.53 H: 7.67 N:15.82
実測値(%) C:56.55 H: 7.62 N:15.55
正イオンFAB−MS m/z: 437[M+H]
比旋光度 [α]20 =+91.09(c=0.494 メタノール)
性状:白色粉末

実施例116
4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(2,2−ジメチルプロピル)−6−フルオロキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2433OF・2HCl・HOとして)
計算値(%) C:54.24 H: 7.02 N:15.81
実測値(%) C:54.47 H: 6.71 N:15.56
正イオンFAB−MS m/z: 441[M+H]
比旋光度 [α]20 =+41.26(c=0.504 メタノール)
性状:白色粉末

実施例117
4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−6−フルオロ−N−イソブチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2331OF・2HCl・1.3HOとして)
計算値(%) C:52.83 H: 6.86 N:16.07
実測値(%) C:52.88 H: 6.76 N:15.74
正イオンFAB−MS m/z: 427[M+H]
比旋光度 [α]20 =+48.82(c=0.512 メタノール)
性状:白色粉末

実施例118
4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−6−フルオロ−N−(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロピル)キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2535F・2HCl・HOとして)
計算値(%) C:53.48 H: 7.00 N:14.97
実測値(%) C:53.59 H: 6.98 N:14.69
正イオンFAB−MS m/z: 471[M+H]
比旋光度 [α]20 =+33.88(c=0.543 メタノール)
性状:白色粉末

実施例119
4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)−1−メチルエチル]−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2638・2HCl・1.9HOとして)
計算値(%) C:52.95 H: 7.49 N:14.25
実測値(%) C:52.91 H: 7.36 N:14.02
正イオンFAB−MS m/z: 483[M+H]
比旋光度 [α]20 =+69.64(c=0.560 メタノール)
性状:白色粉末

実施例120
4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(4−メトキシフェニル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2732・2HCl・2.7HOとして)
計算値(%) C:54.58 H: 6.68 N:14.14
実測値(%) C:54.47 H: 7.02 N:14.25
正イオンFAB−MS m/z: 473[M+H]
比旋光度 [α]20 =+34.84(c=0.683 メタノール)
性状:黄色粉末
実施例121
N−n−ブチル−4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2434O・2HCl・2HOとして)
計算値(%) C:54.23 H: 7.59 N:15.81
実測値(%) C:54.36 H: 7.36 N:15.62
正イオンFAB−MS m/z: 423[M+H]
比旋光度 [α]20 =+86.93(c=0.773 メタノール)
性状:白色粉末

実施例122
N−n−ブチル−6−メチル−4−{[(1S,2R)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2536O・2HCl・0.9HOとして)
計算値(%) C:57.12 H: 7.63 N:15.99
実測値(%) C:57.25 H: 7.64 N:15.79
正イオンFAB−MS m/z: 437[M+H]
比旋光度 [α]20 =+100.57(c=0.696 メタノール)
性状:白色粉末

実施例123
N−n−ブチル−6−メチル−4−{[(1S,2R)−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−アゼピン−7−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2638O・2HCl・1.6HOとして)
計算値(%) C:56.54 H: 7.88 N:15.21
実測値(%) C:56.53 H: 7.60 N:15.28
正イオンFAB−MS m/z: 451[M+H]
比旋光度 [α]20 =+85.02(c=0.741 メタノール)
性状:白色粉末

実施例124
6−クロロ−N−シクロヘプチル−4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2635ClNO・2HCl・2HOとして)
計算値(%) C:52.75 H: 6.98 N:14.20
実測値(%) C:52.97 H: 6.86 N:14.37
正イオンFAB−MS m/z: 483[M+H]
比旋光度 [α]20 =+67.28(c=0.535 メタノール)
性状:白色粉末

実施例125
N−n−ブチル−6−クロロ−4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2331ClNO・2HCl・HOとして)
計算値(%) C:51.84 H: 6.61 N:15.74
実測値(%) C:51.82 H: 6.74 N:15.71
正イオンFAB−MS m/z: 443[M+H]
比旋光度 [α]20 =+88.64(c=0.546 メタノール)
性状:白色粉末

実施例126
N−シクロヘプチル−4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2738O・2HCl・1.5HOとして)
計算値(%) C:57.64 H: 7.70 N:14.94
実測値(%) C:57.52 H: 7.78 N:14.90
正イオンFAB−MS m/z: 463[M+H]
比旋光度 [α]20 =+67.56(c=0.447 メタノール)
性状:白色粉末

実施例127
6−クロロ−4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C1923ClNO・2HCl・1.3HOとして)
計算値(%) C:47.23 H: 5.76 N:17.39
実測値(%) C:47.21 H: 5.99 N:17.20
正イオンFAB−MS m/z: 387[M+H]
比旋光度 [α]20 =+104.23(c=0.520 メタノール)
性状:白色粉末

実施例128
6−クロロ−4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−メトキシキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2025ClN・2HCl・1.3HOとして)
計算値(%) C:46.80 H: 5.81 N:16.37
実測値(%) C:46.87 H: 5.55 N:16.30
正イオンFAB−MS m/z: 417[M+H]
比旋光度 [α]20 =+53.81(c=0.524 メタノール)
性状:白色粉末

実施例129
4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2638・2HCl・HOとして)
計算値(%) C:56.01 H: 7.59 N:15.07
実測値(%) C:55.96 H: 7.85 N:14.85
正イオンFAB−MS m/z: 467[M+H]
比旋光度 [α]20 =+71.08(c=0.543 メタノール)
性状:白色粉末

実施例130
4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−イソブチル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2434O・2HCl・1.2HOとして)
計算値(%) C:55.94 H: 7.47 N:16.31
実測値(%) C:55.89 H: 7.64 N:16.24
正イオンFAB−MS m/z: 423[M+H]
比旋光度 [α]20 =+93.53(c=0.464 メタノール)
性状:白色粉末
実施例131
4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(2−イソプロポキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2536・2HCl・1.6HOとして)
計算値(%) C:54.17 H: 7.49 N:15.16
実測値(%) C:54.27 H: 7.39 N:15.21
正イオンFAB−MS m/z: 453[M+H]
比旋光度 [α]20 =+95.25(c=0.527 メタノール)
性状:白色粉末

実施例132
4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−6−メチル−N−[2−(メチルチオ)エチル]キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2332OS・2HCl・1.3HOとして)
計算値(%) C:51.45 H: 6.87 N:15.65
実測値(%) C:51.52 H: 6.96 N:15.47
正イオンFAB−MS m/z: 441[M+H]
比旋光度 [α]20 =+88.30(c=0.530 メタノール)
性状:白色粉末

実施例133
4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(2−メトキシ−1,1−ジメチルエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 453[M+H]
比旋光度 [α]20 =+64.62(c=0.489 メタノール)
性状:白色粉末

実施例134
4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−{[1−(メトキシメチル)シクロヘキシル]メチル}−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2942・2HCl・1.4HOとして)
計算値(%) C:57.59 H: 7.80 N:13.89
実測値(%) C:57.64 H: 7.79 N:13.67
正イオンFAB−MS m/z: 507[M+H]
比旋光度 [α]20 =+54.23(c=0.531 メタノール)
性状:白色粉末

実施例135
4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−6−メチル−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)キナゾリン−2−カルボキサミド 三塩酸塩
元素分析値 (C2739O・3HCl・2.1HOとして)
計算値(%) C:51.90 H: 7.45 N:15.69
実測値(%) C:52.10 H: 7.77 N:15.40
正イオンFAB−MS m/z: 478[M+H]
比旋光度 [α]20 =+111.91(c=0.470 メタノール)
性状:白色粉末

実施例136
N−シクロペンチル−4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2534O・2HCl・2.4HOとして)
計算値(%) C:54.52 H: 7.47 N:15.26
実測値(%) C:54.64 H: 7.12 N:15.07
正イオンFAB−MS m/z: 435[M+H]
比旋光度 [α]20 =+86.87(c=0.541 メタノール)
性状:白色粉末

実施例137
N−tert−ブチル−4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2434O・2HCl・1.2HOとして)
計算値(%) C:55.74 H: 7.48 N:16.25
実測値(%) C:55.81 H: 7.68 N:16.00
正イオンFAB−MS m/z: 423[M+H]
比旋光度 [α]20 =+79.42(c=0.491 メタノール)
性状:白色粉末

実施例138
4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2738・2HCl・1.5HOとして)
計算値(%) C:56.05 H: 7.49 N:14.53
実測値(%) C:56.15 H: 7.56 N:14.48
正イオンFAB−MS m/z: 479[M+H]
比旋光度 [α]20 =+77.12(c=0.542 メタノール)
性状:白色粉末

実施例139
4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−6−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2534・2HCl・1.4HOとして)
計算値(%) C:54.72 H: 7.13 N:15.32
実測値(%) C:55.01 H: 7.10 N:14.93
正イオンFAB−MS m/z: 451[M+H]
比旋光度 [α]20 =+80.15(c=0.519 メタノール)
性状:白色粉末

実施例140
4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−イソプロピル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2332O・2HCl・1.3HOとして)
計算値(%) C:54.72 H: 7.31 N:16.65
実測値(%) C:54.94 H: 7.45 N:16.29
正イオンFAB−MS m/z: 409[M+H]
比旋光度 [α]20 =+96.16(c=0.547 メタノール)
性状:白色粉末
実施例141
4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2738・2HCl・2.5HOとして)
計算値(%) C:54.36 H: 7.60 N:14.09
実測値(%) C:54.39 H: 7.31 N:13.99
正イオンFAB−MS m/z: 479[M+H]
比旋光度 [α]20 =+68.99(c=0.516 メタノール)
性状:白色粉末

実施例142
N−[(1−アセチルピペリジン−4−イル)メチル]−4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2839・2HCl・2.2HOとして)
計算値(%) C:54.40 H: 7.40 N:15.86
実測値(%) C:54.73 H: 7.48 N:15.48
正イオンFAB−MS m/z: 506[M+H]
比旋光度 [α]20 =+74.33(c=0.487 メタノール)
性状:白色粉末

実施例143
4−[((1S,2R)−2−{[(3R)−3−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−イソブチル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2434・2HCl・0.4HOとして)
計算値(%) C:55.57 H: 7.15 N:16.20
実測値(%) C:55.66 H: 7.39 N:16.07
正イオンFAB−MS m/z: 439[M+H]
比旋光度 [α]20 =+109.62(c=0.478 メタノール)
性状:淡茶色粉末

実施例144
4−[((1S,2R)−2−{[(3S)−3−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−イソブチル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2434・2HCl・0.9HOとして)
計算値(%) C:54.63 H: 7.22 N:15.93
実測値(%) C:54.90 H: 7.15 N:15.61
正イオンFAB−MS m/z: 439[M+H]
比旋光度 [α]20 =+51.83(c=0.710 メタノール)
性状:淡茶色粉末

実施例145
6−クロロ−N−シクロヘプチル−4−({(1S,2R)−2−[(2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2633Cl・2HCl・1.5HOとして)
計算値(%) C:52.31 H: 6.42 N:14.08
実測値(%) C:52.38 H: 6.51 N:14.11
正イオンFAB−MS m/z: 497[M+H]
比旋光度 [α]20 =+133.62(c=0.464 メタノール)
性状:白色粉末

実施例146
N−(tert−ブトキシ)−6−クロロ−4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2331Cl・2HCl・HOとして)
計算値(%) C:50.23 H: 6.42 N:15.28
実測値(%) C:49.97 H: 6.35 N:14.99
正イオンFAB−MS m/z: 459[M+H]
比旋光度 [α]20 =+74.84(c=0.473 メタノール)
性状:白色粉末

実施例147
N−(シクロペンチルメチル)−4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2636O・2HCl・HOとして)
計算値(%) C:55.65 H: 7.62 N:14.98
実測値(%) C:55.58 H: 7.24 N:14.84
正イオンFAB−MS m/z: 449[M+H]
比旋光度 [α]20 =+51.66(c=0.542 メタノール)
性状:白色粉末

実施例148
4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−6−メチル−N−[3−(メチルチオ)プロピル]キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2434OS・2HCl・HOとして)
計算値(%) C:52.84 H: 7.02 N:15.40
実測値(%) C:52.83 H: 7.11 N:15.33
正イオンFAB−MS m/z: 455[M+H]
比旋光度 [α]20 =+82.04(c=0.529 メタノール)
性状:白色粉末

実施例149
4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(2−フリルメチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2530・2HCl・HOとして)
計算値(%) C:55.87 H: 6.38 N:15.64
実測値(%) C:56.09 H: 6.66 N:15.26
正イオンFAB−MS m/z: 447[M+H]
比旋光度 [α]20 =+89.45(c=0.474 メタノール)
性状:白色粉末

実施例150
N−(tert−ブトキシ)−4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2434・2HCl・0.7HOとして)
計算値(%) C:55.00 H: 7.19 N:16.04
実測値(%) C:55.00 H: 7.15 N:15.96
正イオンFAB−MS m/z: 439[M+H]
比旋光度 [α]20 =+85.48(c=0.496 メタノール)
性状:白色粉末
実施例151
4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−6−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2227OF・2HCl・0.7HOとして)
計算値(%) C:49.48 H: 5.74 N:15.74
実測値(%) C:49.37 H: 5.72 N:15.48
正イオンFAB−MS m/z: 449[M+H]
比旋光度 [α]20 =+104.62(c=0.541 メタノール)
性状:白色粉末

実施例152
4−{[(1S,2R)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 465[M+H]
比旋光度 [α]20 =+72.65(c=0.490 メタノール)
性状:白色粉末

実施例153
N−(4−メトキシフェニル)−6−メチル−4−{[(1S,2R)−2−(ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2830・2HCl・HOとして)
計算値(%) C:58.64 H: 5.98 N:14.65
実測値(%) C:58.44 H: 5.90 N:14.67
正イオンFAB−MS m/z: 482[M+H]
性状:淡褐色粉末

実施例154
N−イソブチル−6−メチル−4−{[(1S,2R)−2−(ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2532O・2HCl・1.5HOとして)
計算値(%) C:56.39 H: 7.00 N:15.78
実測値(%) C:56.46 H: 6.74 N:15.84
正イオンFAB−MS m/z: 432[M+H]
性状:黄色粉末

実施例155
6−クロロ−4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(フェニル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C3133Cl・2HCl・2.4HOとして)
計算値(%) C:55.30 H: 5.96 N:12.48
実測値(%) C:55.26 H: 5.72 N:12.25
正イオンFAB−MS m/z: 557[M+H]
比旋光度 [α]20 =+78.95(c=0.537 メタノール)
性状:淡褐色粉末

実施例156
6−クロロ−N−(シクロペンチルメチル)−4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(フェニル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2833OCl・2HCl・0.8HOとして)
計算値(%) C:56.77 H: 6.23 N:14.19
実測値(%) C:56.81 H: 6.14 N:13.91
正イオンFAB−MS m/z: 505[M+H]
比旋光度 [α]20 =+94.71(c=0.549 メタノール)
性状:白色粉末

実施例157
6−クロロ−N−(3,3−ジメチルブチル)−4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(フェニル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2835OCl・2HCl・0.8HOとして)
計算値(%) C:56.58 H: 6.55 N:14.14
実測値(%) C:56.47 H: 6.48 N:14.26
正イオンFAB−MS m/z: 507[M+H]
比旋光度 [α]20 =+103.51(c=0.398 メタノール)
性状:白色粉末

実施例158
6−クロロ−N−(3−フルオロベンジル)−4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(フェニル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2928OClF・2HCl・1.5HOとして)
計算値(%) C:55.20 H: 5.28 N:13.32
実測値(%) C:55.22 H: 5.21 N:13.00
正イオンFAB−MS m/z: 531[M+H]
比旋光度 [α]20 =+91.81(c=0.501 メタノール)
性状:白色粉末

実施例159
4−[((1S,2R)−2−{[2−フリル(イミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(3−メトキシプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2532・2HCl・0.9HOとして)
計算値(%) C:54.23 H:6.52 N:15.18
実測値(%) C:54.28 H:6.50 N:15.15
正イオンFAB−MS m/z: 465[M+H]
比旋光度 [α]20 =+76.07(c=0.510 メタノール)
性状:白色粉末

実施例160
4−[((1S,2R)−2−{[2−フリル(イミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2430・2HCl・1.2HOとして)
計算値(%) C:52.89 H:6.36 N:15.42
実測値(%) C:52.94 H:6.28 N:15.29
正イオンFAB−MS m/z: 451[M+H]
比旋光度 [α]20 =+104.31(c=0.533 メタノール)
性状:白色粉末
実施例161
N−(シクロヘキシルメチル)−4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 476[M+H]
比旋光度 [α]20 =+53.58(c=0.530 メタノール)
性状:白色粉末

実施例162
4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−イソプロピル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 446[M+H]
比旋光度 [α]20 =+93.55(c=0.543 メタノール)
性状:白色粉末

実施例163
N−(2−エチルブチル)−4−[((1S,2R)−2−{[2−フリル(イミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2736・2HCl・1.5HOとして)
計算値(%) C:56.25 H:7.17 N:14.58
実測値(%) C:56.21 H:6.96 N:14.43
正イオンFAB−MS m/z: 477[M+H]
比旋光度 [α]20 =+58.41(c=0.517 メタノール)
性状:白色粉末

実施例164
N−(2−エチルブチル)−4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2837O・2HCl・1.2HOとして)
計算値(%) C:57.77 H:7.17 N:16.84
実測値(%) C:57.88 H:7.16 N:16.54
正イオンFAB−MS m/z: 488[M+H]
比旋光度 [α]20 =+57.76(c=0.554 メタノール)
性状:白色粉末

実施例165
N−(シクロプロピルメチル)−4−[((1S,2R)−2−{[2−フリル(イミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2530・2HCl・1.2HOとして)
計算値(%) C:55.49 H:6.41 N:15.53
実測値(%) C:55・44 H:6.34 N:15.42
正イオンFAB−MS m/z: 447[M+H]
比旋光度 [α]20 =+72.26(c=0.476 メタノール)
性状:白色粉末

実施例166
4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(3−メトキシプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 476[M+H]
比旋光度 [α]20 =+72.40(c=0.511 メタノール)
性状:白色粉末

実施例167
N−(2,2−ジメチルプロピル)−4−[((1S,2R)−2−{[2−フリル(イミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2634・2HCl・0.9HOとして)
計算値(%) C:56.60 H:6.91 N:15.23
実測値(%) C:56.57 H:6.74 N:15.18
正イオンFAB−MS m/z: 463[M+H]
比旋光度 [α]20 =+67.63(c=0.482 メタノール)
性状:白色粉末

実施例168
4−[((1S,2R)−2−{[2−フリル(イミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2736・2HCl・1.4HOとして)
計算値(%) C:54.90 H:6.96 N:14.23
実測値(%) C:55.04 H:6.90 N:13.92
正イオンFAB−MS m/z: 493[M+H]
比旋光度 [α]20 =+58.92(c=0.482 メタノール)
性状:白色粉末

実施例169
4−[((1S,2R)−2−{[2−フリル(イミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−[1−(メトキシメチル)シクロヘキシル]−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2938・2HCl・2HOとして)
計算値(%) C:55.50 H:7.07 N:13.39
実測値(%) C:55.53 H:6.81 N:13.14
正イオンFAB−MS m/z: 519[M+H]
比旋光度 [α]20 =+77.88(c=0.416 メタノール)
性状:白色粉末

実施例170
N−エチル−4−[((1S,2R)−2−{[2−フリル(イミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2328・2HCl・2.7HOとして)
計算値(%) C:50.96 H: 6.58 N:15.50
実測値(%) C:50.98 H: 6.18 N:15.15
正イオンFAB−MS m/z: 421[M+H]
比旋光度 [α]20 =+86.40(c=0.537 メタノール)
性状:白色粉末
実施例171
4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(フェニル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(4−メトキシフェニル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C3032・2HCl・2.6HOとして)
計算値(%) C:57.34 H: 6.29 N:13.37
実測値(%) C:57.34 H: 6.15 N:13.47
正イオンFAB−MS m/z: 509[M+H]
比旋光度 [α]20 =+12.54(c=0.606 メタノール)
性状:淡黄色粉末

実施例172
N−n−ブチル−4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(フェニル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2734O・2HCl・1.6HOとして)
計算値(%) C:57.87 H: 7.05 N:15.00
実測値(%) C:57.80 H: 7.02 N:14.82
正イオンFAB−MS m/z: 459[M+H]
比旋光度 [α]20 =+75.63(c=0.788 メタノール)
性状:白色粉末

実施例173
N−n−ブチル−6−メチル−4−[((1S,2R)−2−{[(メチルイミノ)(フェニル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2836O・2HCl・1.2HOとして)
計算値(%) C:59.30 H: 7.18 N:14.82
実測値(%) C:59.22 H: 6.96 N:14.94
正イオンFAB−MS m/z: 473[M+H]
比旋光度 [α]20 =+29.53(c=0.684 メタノール)
性状:白色粉末

実施例174
N−n−ブチル−4−{[(1S,2R)−2−(1H−イソインドール−3−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2834O・2HCl・1.2HOとして)
計算値(%) C:59.51 H: 6.85 N:14.87
実測値(%) C:59.70 H: 6.76 N:14.81
正イオンFAB−MS m/z: 471[M+H]
比旋光度 [α]20 =+46.63(c=0.609 メタノール)
性状:淡黄色粉末

実施例175
N−n−ブチル−4−[((1S,2R)−2−{[(ヒドロキシイミノ)(フェニル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2734・2HCl・0.8HOとして)
計算値(%) C:57.71 H: 6.74 N:14.96
実測値(%) C:57.77 H: 6.63 N:15.03
正イオンFAB−MS m/z: 475[M+H]
比旋光度 [α]20 =+3.13(c=0.511 メタノール)
性状:白色粉末

実施例176
4−[((1S,2R)−2−{[[2−(ジメチルアミノ)フェニル](イミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(4−メトキシフェニル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 三塩酸塩
元素分析値 (C3237・3HCl・HOとして)
計算値(%) C:56.60 H: 6.23 N:14.44
実測値(%) C:56.78 H: 6.24 N:14.35
正イオンFAB−MS m/z: 552[M+H]
比旋光度 [α]20 =+21.93(c=0.547 メタノール)
性状:淡黄色粉末

実施例177
4−[((1S,2R)−2−{[(3−フルオロフェニル)(イミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(4−メトキシフェニル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C3031FN・2HCl・0.8HOとして)
計算値(%) C:58.69 H: 5.68 N:13.69
実測値(%) C:58.83 H: 5.55 N:13.42
正イオンFAB−MS m/z: 527[M+H]
比旋光度 [α]20 =+12.78(c=0.735 メタノール)
性状:淡黄色粉末

実施例178
4−[((1S,2R)−2−{[2−フリル(イミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(4−メトキシフェニル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2830・2HCl・1.5HOとして)
計算値(%) C:56.20 H: 5.89 N:14.04
実測値(%) C:56.22 H: 5.83 N:13.82
正イオンFAB−MS m/z: 499[M+H]
比旋光度 [α]20 =+1.86(c=0.642 メタノール)
性状:淡黄色粉末

実施例179
N−n−ブチル−6−クロロ−4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(フェニル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2631ClNO・2HCl・0.5HOとして)
計算値(%) C:55.67 H: 6.11 N:14.98
実測値(%) C:55.68 H: 6.17 N:14.86
正イオンFAB−MS m/z: 479[M+H]
比旋光度 [α]20 =+89.76(c=0.684 メタノール)
性状:白色粉末

実施例180
N−n−ブチル−4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(フェニル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−6−メトキシキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2734・2HCl・1.25HOとして)
計算値(%) C:56.89 H: 6.81 N:14.74
実測値(%) C:56.82 H: 6.65 N:14.64
正イオンFAB−MS m/z: 475[M+H]
比旋光度 [α]20 =+108.39(c=0.679 メタノール)
性状:白色粉末
実施例181
4−[((1S,2S)−2−{[イミノ(フェニル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(4−メトキシフェニル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C3032・2HCl・1.2HOとして)
計算値(%) C:59.74 H: 6.08 N:13.93
実測値(%) C:59.73 H: 5.99 N:13.94
正イオンFAB−MS m/z: 509[M+H]
比旋光度 [α]20 =+40.36(c=0.654 メタノール)
性状:淡黄色粉末

実施例182
6−クロロ−N−シクロヘプチル−4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(フェニル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2935ClNO・2HCl・1.2HOとして)
計算値(%) C:56.76 H: 6.47 N:13.70
実測値(%) C:56.84 H: 6.31 N:13.66
正イオンFAB−MS m/z: 519[M+H]
比旋光度 [α]20 =+100.55(c=0.537 メタノール)
性状:白色粉末

実施例183
N−シクロヘプチル−4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(フェニル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−6−メトキシキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C3038・2HCl・1.3HOとして)
計算値(%) C:58.97 H: 7.03 N:13.75
実測値(%) C:58.95 H: 6.85 N:13.76
正イオンFAB−MS m/z: 515[M+H]
比旋光度 [α]20 =+109.66(c=0.538 メタノール)
性状:白色粉末

実施例184
N−シクロヘプチル−4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(フェニル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C3038O・2HCl・2HOとして)
計算値(%) C:59.30 H: 7.30 N:13.83
実測値(%) C:59.12 H: 7.03 N:13.99
正イオンFAB−MS m/z: 499[M+H]
比旋光度 [α]20 =+85.09(c=0.463 メタノール)
性状:白色粉末

実施例185
6−クロロ−N−シクロヘプチル−4−[((1S,2R)−2−{[2−フリル(イミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2733ClN・2HCl・2.2HOとして)
計算値(%) C:52.17 H: 6.39 N:13.52
実測値(%) C:52.17 H: 6.15 N:13.70
正イオンFAB−MS m/z: 509[M+H]
比旋光度 [α]20 =+109.94(c=0.573 メタノール)
性状:白色粉末

実施例186
N−イソブチル−4−{[(1S,2R)−2−(1H−イソインドール−3−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2834O・2HCl・1.5HOとして)
計算値(%) C:58.94 H: 6.90 N:14.73
実測値(%) C:59.14 H: 6.88 N:14.60
正イオンFAB−MS m/z: 471[M+H]
比旋光度 [α]20 =+68.82(c=0.555 メタノール)
性状:白色粉末

実施例187
N−シクロヘプチル−4−{[(1S,2R)−2−(1H−イソインドール−3−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C3138O・2HCl・2HOとして)
計算値(%) C:60.09 H: 7.16 N:13.56
実測値(%) C:59.88 H: 7.13 N:13.58
正イオンFAB−MS m/z: 511[M+H]
比旋光度 [α]20 =+29.96(c=0.534 メタノール)
性状:淡黄色粉末

実施例188
6−クロロ−N−シクロヘプチル−4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2834ClNO・2HCl・2.2HOとして)
計算値(%) C:53.16 H: 6.44 N:15.50
実測値(%) C:53.20 H: 6.59 N:15.32
正イオンFAB−MS m/z: 520[M+H]
比旋光度 [α]20 =+93.92(c=0.477 メタノール)
性状:白色粉末

実施例189
N−n−ブチル−4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2633O・2HCl・2.5HOとして)
計算値(%) C:54.07 H: 6.98 N:16.98
実測値(%) C:53.87 H: 7.36 N:16.73
正イオンFAB−MS m/z: 460[M+H]
比旋光度 [α]20 =+75.62(c=0.521 メタノール)
性状:白色粉末

実施例190
4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2837・2HCl・1.6HOとして)
計算値(%) C:55.55 H: 7.03 N:16.20
実測値(%) C:55.76 H: 6.77 N:15.95
正イオンFAB−MS m/z: 504[M+H]
比旋光度 [α]20 =+49.33(c=0.454 メタノール)
性状:白色粉末
実施例191
N−エチル−4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2429O・2HCl・1.5HOとして)
計算値(%) C:54.24 H: 6.45 N:18.45
実測値(%) C:54.14 H: 6.49 N:18.28
正イオンFAB−MS m/z: 432[M+H]
比旋光度 [α]20 =+93.78(c=0.499 メタノール)
性状:白色粉末

実施例192
4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(2−メトキシ−1,1−ジメチルエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 三塩酸塩
元素分析値 (C2735・3HCl・1.4HOとして)
計算値(%) C:51.95 H: 6.59 N:15.71
実測値(%) C:52.10 H: 6.62 N:15.42
正イオンFAB−MS m/z: 490[M+H]
比旋光度 [α]20 =+88.29(c=0.564 メタノール)
性状:白色粉末

実施例193
4−[((1S,2R)−2−{[2−フリル(イミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2836・2HCl・HOとして)
計算値(%) C:56.47 H: 6.77 N:14.11
実測値(%) C:56.46 H: 6.88 N:14.11
正イオンFAB−MS m/z: 505[M+H]
比旋光度 [α]20 =+78.74(c=0.508 メタノール)
性状:白色粉末

実施例194
N−(2,2−ジメチルプロピル)−4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(1H−ピロール−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2635O・2HCl・0.75HOとして)
計算値(%) C:56.98 H: 7.08 N:17.89
実測値(%) C:57.19 H: 6.85 N:17.70
正イオンFAB−MS m/z: 462[M+H]
比旋光度 [α]20 =−25.62(c=0.484 メタノール)
性状:白色粉末

実施例195
6−フルオロ−4−[((1S,2R)−2−{[2−フリル(イミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2733FN・2HCl・1.8HOとして)
計算値(%) C:52.82 H: 6.34 N:13.69
実測値(%) C:52.94 H: 6.23 N:13.72
正イオンFAB−MS m/z: 509[M+H]
比旋光度 [α]20 =+36.36(c=0.495 メタノール)
性状:白色粉末

実施例196
4−[((1S,2R)−2−{[3−フリル(イミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2836・2HCl・1.4HOとして)
計算値(%) C:55.79 H: 6.82 N:13.94
実測値(%) C:55.94 H: 6.73 N:13.69
正イオンFAB−MS m/z: 505[M+H]
比旋光度 [α]20 =+88.09(c=0.563 メタノール)
性状:白色粉末

実施例197
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−4−[((1S,2R)−2−{[2−フリル(イミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 511[M+H]
比旋光度 [α]20 =+79.24(c=0.530 メタノール)
性状:白色粉末

実施例198
4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(4−メトキシフェニル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 三塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 509[M+H]
比旋光度 [α]20 =−4.42(c=0.995 メタノール)
性状:黄橙色粉末

実施例199
4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(ピリジン−3−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(4−メトキシフェニル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 三塩酸塩
元素分析値 (C2931・3HCl・1.5HOとして)
計算値(%) C:53.92 H: 5.77 N:15.18
実測値(%) C:53.89 H: 5.80 N:15.14
正イオンFAB−MS m/z: 509[M+H]
比旋光度 [α]20 =−23.50(c=0.570 メタノール)
性状:黄色粉末

実施例200
4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(ピリジン−4−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(4−メトキシフェニル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 三塩酸塩
元素分析値 (C2931・3HCl・0.3HOとして)
計算値(%) C:55.78 H: 5.59 N:15.70
実測値(%) C:55.76 H: 5.77 N:15.74
正イオンFAB−MS m/z: 509[M+H]
比旋光度 [α]20 =−9.04(c=1.105 メタノール)
性状:黄色粉末
実施例201
6−クロロ−N−シクロヘプチル−4−{[(1S,2R)−2−(キナゾリン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C3034OCl・2HCl・0.8HOとして)
計算値(%) C:57.07 H: 6.00 N:15.53
実測値(%) C:57.06 H: 5.94 N:15.32
正イオンFAB−MS m/z: 544[M+H]
比旋光度 [α]20 =+7.06(c=0.764 メタノール)
性状:白色粉末

実施例202
4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(フェニル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−イソブチル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2734O・2HCl・2.2HOとして)
計算値(%) C:56.78 H: 7.13 N:14.71
実測値(%) C:56.71 H: 6.82 N:14.62
正イオンFAB−MS m/z: 459[M+H]
比旋光度 [α]20 =+72.00(c=0.500 メタノール)
性状:白色粉末

実施例203
6−クロロ−N−シクロヘプチル−4−[((1S,2R)−2−{[(3−フルオロフェニル)(イミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2934OClF・2HCl・2.5HOとして)
計算値(%) C:53.18 H: 6.31 N:12.83
実測値(%) C:53.40 H: 6.14 N:12.70
正イオンFAB−MS m/z: 537[M+H]
比旋光度 [α]20 =+82.28(c=0.559 メタノール)
性状:白色粉末

実施例204
4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(2−イソプロポキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 490[M+H]
比旋光度 [α]20 =+107.86(c=0.534 メタノール)
性状:白色粉末

実施例205
4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−6−メチル−N−[2−(メチルチオ)エチル]キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 478[M+H]
比旋光度 [α]20 =+74.85(c=0.521 メタノール)
性状:白色粉末

実施例206
4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(4−メトキシフェニル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−イソブチル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2836・2HCl・HOとして)
計算値(%) C:58.03 H: 6.96 N:14.50
実測値(%) C:58.05 H: 6.91 N:14.59
正イオンFAB−MS m/z: 489[M+H]
比旋光度 [α]20 =+55.88(c=0.476 メタノール)
性状:白色粉末

実施例207
4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(フェニル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(3−メトキシプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2734・2HCl・2.5HOとして)
計算値(%) C:54.73 H: 6.97 N:14.18
実測値(%) C:54.71 H: 6.60 N:14.21
正イオンFAB−MS m/z: 475[M+H]
比旋光度 [α]20 =+73.66(c=0.505 メタノール)
性状:微褐色粉末

実施例208
4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(メトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
工程1 4−{[(1S,2R)−2−(シアノアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、4−{[(1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル]アミノ}−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド3.30gのテトラヒドロフラン80ml溶液に−20℃にてトリエチルアミン1.54ml、臭化シアン978mgを順次加え同温にて0.5時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)にて精製して目的化合物1.96gを微黄色結晶として得た。
工程2 4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(メトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
4−{[(1S,2R)−2−(シアノアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド1.96g、メトキシアミン塩酸塩8.56gのエタノール80ml溶液に炭酸ナトリウム10.86gを加え1時間加熱還流した。反応液を氷水400mlに加え、析出物を濾取し、水洗後、減圧乾燥した。得られた粉末を(クロロホルム:ジイソプロピルアルコール=1:1)にて洗浄して目的化合物1.71gを白色粉末として得た。
元素分析値 (C2131として)
計算値(%) C:58.72 H: 7.27 N:22.83
実測値(%) C:58.48 H: 7.17 N:22.76
正イオンFAB−MS m/z: 430[M+H]
性状:白色粉末

工程3 4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(メトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(メトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド1.71gを酢酸エチル20mlに懸濁し、4N−塩化水素/酢酸エチル溶液5mlを加え15分間撹拌後、ジエチルエーテル40mlを加えた。析出物を濾取し、ジエチルエーテルにて洗浄後、減圧乾燥して目的化合物2.01gを白色粉末として得た。
正イオンFAB−MS m/z: 430[M+H]
比旋光度 [α]20 =+56.80(c=0.500 メタノール)

実施例208と同様にして以下の実施例209〜247、249及び250の化合物を製造した。

実施例209
4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(メトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(4−メトキシフェニル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2531・2HCl・0.6HOとして)
計算値(%) C:53.50 H: 6.14 N:17.48
実測値(%) C:53.81 H: 6.11 N:17.14
正イオンFAB−MS m/z: 478[M+H]
比旋光度 [α]20 =−20.23(c=0.771 メタノール)
性状:黄色粉末

実施例210
4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(4−メトキシフェニル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2429・2HCl・HOとして)
計算値(%) C:51.99 H: 6.00 N:17.68
実測値(%) C:52.23 H: 6.07 N:17.55
正イオンFAB−MS m/z: 464[M+H]
比旋光度 [α]20 =−34.15(c=0.650 メタノール)
性状:淡黄色粉末
実施例211
4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(メトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−イソブチル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2233・2HCl・2.5HOとして)
計算値(%) C:48.44 H: 7.39 N:17.97
実測値(%) C:48.59 H: 7.05 N:17.88
正イオンFAB−MS m/z: 428[M+H]
比旋光度 [α]20 =+45.71(c=0.525 メタノール)
性状:白色粉末

実施例212
4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−イソブチル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 414[M+H]
比旋光度 [α]20 =+33.55(c=0.590 メタノール)
性状:白色粉末

実施例213
4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(メトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−6−メチル−N−(n−プロピル)キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2131・2HCl・1.8HOとして)
計算値(%) C:48.61 H: 7.11 N:18.90
実測値(%) C:48.32 H: 6.71 N:18.60
正イオンFAB−MS m/z: 414[M+H]
比旋光度 [α]20 =+48.84(c=0.520 メタノール)
性状:白色粉末

実施例214
4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(メトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(シクロプロピルメチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 426[M+H]
比旋光度 [α]20 =+46.72(c=0.535 メタノール)
性状:白色粉末

実施例215
4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(メトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2029・2HCl・3HOとして)
計算値(%) C:44.28 H: 6.87 N:18.07
実測値(%) C:44.59 H: 6.48 N:18.14
正イオンFAB−MS m/z: 416[M+H]
比旋光度 [α]20 =+56.32(c=0.625 メタノール)
性状:白色粉末

実施例216
4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(メトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−イソプロピル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2131・2HCl・2HOとして)
計算値(%) C:48.28 H: 7.14 N:18.77
実測値(%) C:48.52 H: 6.79 N:18.72
正イオンFAB−MS m/z: 414[M+H]
比旋光度 [α]20 =+43.61(c=0.720 メタノール)
性状:白色粉末

実施例217
4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(メトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−シクロプロピル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 412[M+H]
比旋光度 [α]20 =+49.39(c=0.575 メタノール)
性状:白色粉末

実施例218
4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(メトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−シクロブチル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2231・2HCl・1.6HOとして)
計算値(%) C:50.11 H: 6.92 N:18.59
実測値(%) C:50.19 H: 6.69 N:18.55
正イオンFAB−MS m/z: 426[M+H]
比旋光度 [α]20 =+35.10(c=0.490 メタノール)
性状:白色粉末

実施例219
4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(メトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−6−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 454[M+H]
比旋光度 [α]20 =+56.92(c=0.520 メタノール)
性状:白色粉末

実施例220
4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(メトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−エチル−N,6−ジメチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2131・2HCl・2.3HOとして)
計算値(%) C:47.78 H: 7.18 N:18.57
実測値(%) C:47.80 H: 6.74 N:18.53
正イオンFAB−MS m/z: 414[M+H]
比旋光度 [α]20 =+37.14(c=0.490 メタノール)
性状:白色粉末
実施例221
4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(1,2−オキサジナン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(4−メトキシフェニル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2835・2HCl・0.8HOとして)
計算値(%) C:55.59 H: 6.43 N:16.21
実測値(%) C:55.89 H: 6.66 N:15.87
正イオンFAB−MS m/z: 518[M+H]
比旋光度 [α]20 =−14.90(c=0.510 メタノール)
性状:黄色粉末

実施例222
6−クロロ−N−シクロヘプチル−4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(1,2−オキサジナン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2738Cl・2HCl・2.2HOとして)
計算値(%) C:50.62 H: 6.99 N:15.30
実測値(%) C:50.45 H: 6.59 N:15.19
正イオンFAB−MS m/z: 528[M+H]
比旋光度 [α]20 =+57.73(c=0.485 メタノール)
性状:白色粉末

実施例223
4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(1,2−オキサジナン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−イソブチル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2537・2HCl・HOとして)
計算値(%) C:53.76 H: 7.40 N:17.55
実測値(%) C:53.51 H: 7.20 N:17.26
正イオンFAB−MS m/z: 468[M+H]
比旋光度 [α]20 =+56.76(c=0.532 メタノール)
性状:白色粉末

実施例224
N−シクロヘプチル−4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(1,2−オキサジナン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2841・2HCl・1.5HOとして)
計算値(%) C:55.35 H: 7.63 N:16.14
実測値(%) C:55.67 H: 7.73 N:15.92
正イオンFAB−MS m/z: 508[M+H]
比旋光度 [α]20 =+52.47(c=0.404 メタノール)
性状:白色粉末

実施例225
6−クロロ−N−シクロヘプチル−4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(イソキサゾリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2636Cl・2HCl・2.5HOとして)
計算値(%) C:49.41 H: 6.86 N:15.51
実測値(%) C:49.18 H: 6.86 N:15.41
正イオンFAB−MS m/z: 514[M+H]
比旋光度 [α]20 =+76.82(c=0.492 メタノール)
性状:白色粉末

実施例226
4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(メトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−6−クロロ−N−シクロヘプチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2434Cl・2HCl・HOとして)
計算値(%) C:49.79 H: 6.62 N:16.93
実測値(%) C:49.66 H: 6.54 N:17.12
正イオンFAB−MS m/z: 488[M+H]
比旋光度 [α]20 =+54.20(c=0.424 メタノール)
性状:白色粉末

実施例227
6−クロロ−N−シクロヘプチル−4−{[(1S,2R)−2−({イミノ[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}アミノ)シクロヘキシル]アミノ}キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2536Cl・2HCl・2.5HOとして)
計算値(%) C:48.43 H: 6.99 N:15.81
実測値(%) C:48.28 H: 6.60 N:15.97
正イオンFAB−MS m/z: 502[M+H]
比旋光度 [α]20 =+78.83(c=0.515 メタノール)
性状:白色粉末

実施例228
N−(2,2−ジメチルプロピル)−4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(イソキサゾリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 468[M+H]
比旋光度 [α]20 =+50.28(c=0.533 メタノール)
性状:白色粉末

実施例229
4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(イソキサゾリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−6−メチル−N−[3−(メチルチオ)プロピル]キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2435S・2HCl・HOとして)
計算値(%) C:49.99 H: 6.82 N:17.00
実測値(%) C:50.05 H: 6.72 N:16.87
正イオンFAB−MS m/z: 486[M+H]
比旋光度 [α]20 =+56.42(c=0.514 メタノール)
性状:白色粉末

実施例230
4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(イソキサゾリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2639・2HCl・HOとして)
計算値(%) C:53.06 H: 7.36 N:16.66
実測値(%) C:53.44 H: 7.13 N:16.52
正イオンFAB−MS m/z: 498[M+H]
比旋光度 [α]20 =+48.19(c=0.527 メタノール)
性状:微黄色粉末
実施例231
4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(イソキサゾリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−6−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2535・2HCl・2.4HOとして)
計算値(%) C:50.23 H: 7.05 N:16.40
実測値(%) C:50.29 H: 6.88 N:16.39
正イオンFAB−MS m/z: 482[M+H]
比旋光度 [α]20 =+62.18(c=0.550 メタノール)
性状:白色粉末

実施例232
4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(イソキサゾリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2739・2HCl・2HOとして)
計算値(%) C:52.42 H: 7.33 N:15.85
実測値(%) C:52.13 H: 7.19 N:15.69
正イオンFAB−MS m/z: 510[M+H]
比旋光度 [α]20 =+61.67(c=0.548 メタノール)
性状:白色粉末

実施例233
N−(2−エチルブチル)−4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(イソキサゾリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2639・2HCl・HOとして)
計算値(%) C:54.54 H: 7.57 N:17.12
実測値(%) C:54.49 H: 7.38 N:16.91
正イオンFAB−MS m/z: 482[M+H]
比旋光度 [α]20 =+52.57(c=0.563 メタノール)
性状:白色粉末

実施例234
N−(2,2−ジメチルプロピル)−4−{[(1S,2R)−2−({イミノ[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}アミノ)シクロヘキシル]アミノ}−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2437・2HCl・0.5HOとして)
計算値(%) C:53.63 H: 7.50 N:18.24
実測値(%) C:53.63 H: 7.56 N:17.89
正イオンFAB−MS m/z: 456[M+H]
比旋光度 [α]20 =+64.07(c=0.518 メタノール)
性状:白色粉末

実施例235
4−[((1S,2R)−2−{[イミノ(イソキサゾリジン−2−イル)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−イソブチル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2435・2HCl・1.2HOとして)
計算値(%) C:52.59 H: 7.25 N:17.89
実測値(%) C:52.55 H: 7.13 N:17.59
正イオンFAB−MS m/z: 454[M+H]
比旋光度 [α]20 =+59.96(c=0.507 メタノール)
性状:白色粉末

実施例236
4−{[(1S,2R)−2−({イミノ[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}アミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−イソブチル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2335・2HCl・0.7HOとして)
計算値(%) C:52.41 H: 7.34 N:18.60
実測値(%) C:52.44 H: 7.22 N:18.26
正イオンFAB−MS m/z: 442[M+H]
比旋光度 [α]20 =+73.00(c=0.526 メタノール)
性状:白色粉末

実施例237
4−{[(1S,2R)−2−({イミノ[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}アミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2639・2HCl・HOとして)
計算値(%) C:53.06 H: 7.36 N:16.66
実測値(%) C:53.34 H: 7.17 N:16.40
正イオンFAB−MS m/z: 498[M+H]
比旋光度 [α]20 =+70.16(c=0.496 メタノール)
性状:白色粉末

実施例238
4−{[(1S,2R)−2−({イミノ[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}アミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(3−メトキシプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2335・2HCl・2HOとして)
計算値(%) C:48.76 H: 7.29 N:17.31
実測値(%) C:48.38 H: 6.89 N:17.14
正イオンFAB−MS m/z: 458[M+H]
比旋光度 [α]20 =+66.80(c=0.500 メタノール)
性状:白色粉末

実施例239
4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(メトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(3−メトキシプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2233・2HCl・2.2HOとして)
計算値(%) C:47.36 H: 7.15 N:17.57
実測値(%) C:47.19 H: 6.76 N:17.50
正イオンFAB−MS m/z: 444[M+H]
比旋光度 [α]20 =+47.45(c=0.510 メタノール)
性状:白色粉末

実施例240
4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(3−メトキシプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 430[M+H]
比旋光度 [α]20 =+31.28(c=0.505 メタノール)
性状:白色粉末
実施例241
4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(メトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(2−エトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2233・2HCl・2HOとして)
計算値(%) C:47.83 H: 7.11 N:17.75
実測値(%) C:47.59 H: 6.94 N:17.72
正イオンFAB−MS m/z: 444[M+H]
比旋光度 [α]20 =+57.20(c=0.500 メタノール)
性状:白色粉末

実施例242
4−[((1R,2S)−2−{[アミノ(メトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 430[M+H]
比旋光度 [α]20 =−53.09(c=0.550 メタノール)
性状:白色粉末

実施例243
4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(エトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 444[M+H]
比旋光度 [α]20 =+55.04(c=0.505 メタノール)
性状:白色粉末

実施例244
4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(プロポキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2335・2HCl・3.3HOとして)
計算値(%) C:49.23 H: 7.26 N:17.47
実測値(%) C:48.97 H: 6.88 N:17.48
正イオンFAB−MS m/z: 458[M+H]
比旋光度 [α]20 =+50.29(c=0.505 メタノール)
性状:白色粉末

実施例245
4−{[(1S,2R)−2−({アミノ[(2−メトキシエトキシ)イミノ]メチル}アミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2335・2HCl・2.4HOとして)
計算値(%) C:46.84 H: 7.14 N:16.63
実測値(%) C:46.82 H: 6.82 N:16.50
正イオンFAB−MS m/z: 474[M+H]
比旋光度 [α]20 =+48.40(c=0.500 メタノール)
性状:白色粉末

実施例246
4−{[(1S,2R)−2−({アミノ[(2−フルオロエトキシ)イミノ]メチル}アミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2232F・2HCl・2HOとして)
計算値(%) C:46.32 H: 6.71 N:17.19
実測値(%) C:46.32 H: 6.36 N:17.09
正イオンFAB−MS m/z: 462[M+H]
比旋光度 [α]20 =+47.76(c=0.515 メタノール)
性状:白色粉末

実施例247
4−({(1S,2R)−2−[(アミノ{[2−(メチルチオ)エトキシ]イミノ}メチル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C2335S・2HCl・2HOとして)
計算値(%) C:46.15 H: 6.90 N:16.38
実測値(%) C:46.05 H: 6.73 N:16.26
正イオンFAB−MS m/z: 490[M+H]
比旋光度 [α]20 =+39.19(c=0.500 メタノール)
性状:白色粉末

実施例248
4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(メトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 1/2硫酸塩
4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(メトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド300mgをメタノール9mlに懸濁し、濃硫酸35.4mgを加え15分間撹拌後、ジイソプロピルエーテル75mlを加えた。析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄後、減圧乾燥して目的化合物314mgを白色粉末として得た。
元素分析値 (C2131・0.5HSO・1.5HOとして)
計算値(%) C:49.89 H: 6.98 N:19.39
実測値(%) C:49.78 H: 6.61 N:19.18
正イオンFAB−MS m/z: 430[M+H]
比旋光度 [α]20 =−27.63(c=0.550 メタノール)

実施例249
4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(メトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
正イオンFAB−MS m/z: 372[M+H]
比旋光度 [α]20 =+57.20(c=0.465 メタノール)
性状:白色粉末

実施例250
4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(メトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−メトキシ−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩
元素分析値 (C1927・2HCl・0.8HOとして)
計算値(%) C:46.69 H: 6.31 N:20.06
実測値(%) C:46.95 H: 6.27 N:19.87
正イオンFAB−MS m/z: 402[M+H]
比旋光度 [α]20 =+8.80(c=0.500 メタノール)
性状:白色粉末
試験例1 モルモット皮膚感作性試験(Adjuvant and Patch Test法)
7週齢雄性Hartleyモルモット(n=5)の背部被毛を電気バリカンで剪毛し、翌日、一次感作を開始した。一次感作は初回のみ乳化完全フロイントアジュバンドを0.1ml皮内投与し、被験化合物の1%軟膏剤を0.1gずつ塗布したパッチテスト用絆創膏をアジュバンド皮内投与部位に閉塞パッチした。軟膏剤の基剤として、セスキオレイン酸ソルビタン(界面活性剤)を1%含むワセリンを用いた。パッチ後24時間にパッチテスト用絆創膏を取り除き、清拭した。この一次感作の操作を1日1回、合計3日連続で行った。一次感作の初回貼付から7日後、二次感作を行った。一次感作部位を剃毛し、10%ラウリル硫酸ナトリウム軟膏を開放塗布し、24時間後に清拭した後、被験化合物の1%軟膏剤を0.2gリント布に塗布し閉塞パッチした。パッチ後48時間にリント布を取り除き、清拭した。二次感作13日後に惹起を行った。背部及び側腹部の被毛を剃毛し、被験化合物の1%軟膏剤を0.01g惹起部位に塗布し約24時間放置した。惹起約24時間後及び48時間後に皮膚面の観察を行い、感作性の有無を判定した。判定は、Draize法(1959)の判定基準(表1参照)に従って評点化した。
なお、陽性対照としては1−クロロ−2,4−ジニトロベンゼン(DNCB)(感作1%、惹起0.1%)を、被験化合物としては実施例58及び実施例248の化合物を、比較対照としては特許文献1中の実施例383に記載されている4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−イソブチル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩(感作0.1%、惹起1%)を用いた。
その結果、被験化合物では感作性は認められなかったが、陽性対照のDNCBでは強い紅斑(評点3が3/5例、評点2が1/5例、評点1が1/5例)及び軽度の浮腫(評点1が3/5例、評点0が2/5例)が認められた。また、比較対照の化合物では、浮腫は全例で認められなかったものの、2/5例で評点2のはっきりとした紅斑が認められた。
従って、感作性を有さない本発明化合物は、外用剤のみならず他の剤型の薬剤としても非常に有用であることが明らかである。
試験例2 ウサギ皮膚一次刺激性試験
20週齢雌性Kbs:JW系ウサギ(n=3〜32)の背部被毛を電気バリカンで剪毛し、翌日、被験化合物を含む軟膏剤0.1gをパッチテスト用絆創膏に塗布して背部皮膚に貼付(投与)した。軟膏剤の基剤として、セスキオレイン酸ソルビタン(界面活性剤)を5%含むワセリンを用いた。投与後24時間にパッチテスト用絆創膏を取り除き、清拭した後、投与部位の紅斑及び浮腫形成について観察した。刺激性の判定は試験例1で用いたDraize法(1959)の判定基準(表1)に従って評点化し、紅斑と浮腫の合計評点の平均値を簡易皮膚一次刺激性指数とした。
比較対照化合物には、本発明化合物と構造上近似する、特許文献1の実施例383に記載されている4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−イソブチル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩(以下、比較対照Aという)、同文献の実施例29に記載されている4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−6−メチル−N−ネオペンチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩(以下、比較対照B)、同文献の実施例372に記載されている4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(2−エトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩(以下、比較対照C)、同文献の実施例346に記載されている4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(3−メトキシプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩(以下、比較対照D)、同文献の実施例388に記載されている4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−イソプロピル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩(以下、比較対照E)、同文献の実施例48に記載されている4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド 二塩酸塩(以下、比較対照F)を用いた。
詳しくは、比較対照Aの化合物は、本発明にかかる実施例211、212、236及び60の化合物と4位側鎖の置換基のみが異なり、比較対照Bの化合物は、本発明にかかる実施例19の化合物と4位側鎖の置換基のみが異なり、比較対照Cの化合物は、本発明にかかる実施例94、95及び61の化合物と4位側鎖の置換基のみが異なり、比較対照Dの化合物は、本発明にかかる実施例239、240、92、59、35及び93の化合物と4位側鎖の置換基のみが異なり、比較対照Eの化合物は、本発明にかかる実施例101及び58の化合物と4位側鎖の置換基のみが異なり、比較対照Fの化合物は、本発明にかかる実施例208、1及び91の化合物と4位側鎖の置換基のみが異なり、その他の部分はいずれも同じ構造である。その結果を表2に示す。
表2に示す通り、キナゾリン誘導体の4位側鎖のグアニジノ基を、本発明化合物のような置換基に変換することにより、顕著に皮膚一次刺激性が低減された。従って、本発明化合物は皮膚刺激性の少ない外用剤として非常に有用であることが明らかである。
試験例3 セロトニン塗布誘発マウス掻き行動に対する作用
4−6週齢雄性ICRマウス(n=3〜6)の頚背部にエタノールに溶解した0.1%セロトニン塩酸塩(以下セロトニンと記す)を100μl塗布し、塗布直後から起こる塗布部位への後肢による掻き行動を投与後15分間計数カウンターで計測した。被験化合物は塗布、静脈内投与又は経口投与した。塗布ではエタノールに溶解した被験化合物をセロトニンと同時に100μl塗布した。静脈内投与では生理的食塩液に溶解した被験化合物をセロトニン塗布5分前に10 ml/kg投与した。経口投与では蒸留水に溶解した被験化合物をセロトニン塗布20分前に10ml/kg投与した。それぞれの投与での溶媒投与群を対照群とし、対照群と被験化合物群の掻き行動の値を比較した。
被験化合物を塗布したときの結果を表3に、被験化合物を静脈内投与したときの結果を表4に、被験化合物を経口投与したときの結果を表5に示す。
表3〜5に示す通り、本発明化合物は、セロトニン塗布によって誘発される頚背部の掻き行動を有意に抑制した。このことから、本発明化合物を、外用剤、静脈投与剤又は経口投与剤として用いることにより、様々な掻痒性疾患の掻痒に有用であることは明らかである。
試験例4 皮膚角層バリア破壊マウス自発的掻き行動に対する作用
5週齢雄性ICRマウスの頚背部をエーテル麻酔下にて剃毛し、剃毛部位にアセトン・エーテルの1:1混液を適用した後、蒸留水を適用する処理を1日2回の頻度で連日(10日間)実施することにより角層バリアを破壊した。角層バリアを破壊したことによって起こる剃毛部位付近に対する自発的な掻き行動を無人下ビデオにて被験薬塗布前後各30分間観察し、その掻き行動回数の変化(%)を測定した。被験薬は被験化合物を含む軟膏剤とし、剃毛部位付近に軟膏剤として50 mg塗布した。なお、対照群には、軟膏剤の基剤として使用した、セスキオレイン酸ソルビタン(界面活性剤)を1%含むワセリン軟膏剤を用いた。その結果を表6に示す。
表6に示す通り、本発明化合物は角層バリア破壊によって誘発された自発的掻き行動を有意に抑制した。このことから、本発明化合物を軟膏外用剤として用いることにより、乾皮症やアトピー性皮膚炎による痒み、透析に伴う痒み、その他の痒みにも有効であることが明らかである。
試験例5 マウス急性毒性試験
4−6週齢雄性ICRマウスを用いた。本発明化合物を尾静脈から10ml/kg静脈内投与し、2時間行動を観察した。その結果を表7に示す。
表7に示す通り、被験化合物を投与したマウスには鎮静等の症状の変化は全く認められなかった。従って、本発明化合物の毒性は非常に低く、医薬として安全に用いることができる。
製剤例1
実施例1の本発明化合物100g、D−マンニトール292g、トウモロコシデンプン120g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース28gを流動層造粒乾燥機(STREA;パウレック社製)に投入し、5%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を所定量噴霧し造粒する。乾燥後、粉砕・整粒機(コーミル;パウレック社製)により整粒を行い、混合機(ボーレコンテナミキサーMC20型;コトブキ技研社製)にて所定量のステアリン酸マグネシウムと混合後、ロータリー打錠機(コレクト12HUK;菊水社製)により直径7mm、140mg/錠に成形し、本発明化合物25mgを含有する錠剤を得る。

製剤例2
実施例1の本発明化合物75g、乳糖180g、トウモロコシデンプン75g、カルメロースカルシウム18gを攪拌造粒機(バーチカルグラニュレーターVG−01型)に投入し、5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を所定量加え造粒した後、流動層造粒乾燥機(STREA;パウレック)により乾燥し、粉砕・整粒機(コーミル;パウレック製)にて整粒する。整粒物をカプセル充填器(カプセルフィラー;シオノギクオリカプス)により3号カプセルに120mgを充填し、本発明化合物25mgを含有するカプセル剤を得る。

製剤例3
実施例1の本発明化合物2.5g及び塩化ナトリウム4.5gを秤取し、注射用水450mlを加え攪拌溶解し、0.1mol/l塩酸又は0.1mol/l水酸化ナトリウムでpHを6.5に調整する。その後注射用水を加え、全量500mlとする。調整液をメンブランフィルター(孔径0.22μm)を用いて加圧ろ過する。次に滅菌された5ml褐色アンプルに無菌的に5.3ml充填し、本発明化合物25mg含有する注射剤を得る。なお調製から充填まで無菌操作法により製する。

製剤例4
ウイテプゾールH−15(ヒュルス社製)99.75gを45℃で溶融した後、実施例1の本発明化合物0.25gを添加し、かきまぜ分散させる。これを、温時沈降に注意しながら1g坐剤型に注入し、固化後型から分離し本発明化合物25mgを含有する坐剤を得る。

製剤例5
実施例1の本発明化合物を0.5g、リン酸二水素ナトリウムを5.2g、リン酸一水素ナトリウムを11.9g、塩化ナトリウムを2.5g、塩化ベンザルコニウムを0.3g秤取し、精製水950mlを加え攪拌溶解し、更に精製水を加えて全量を1000mlとする。調製液をメンブランフィルター(孔径0.2μm)を用いて加圧ろ過する。次に滅菌された5ml用点眼瓶に無菌的に5ml充填し、本発明化合物0.5mg/mlの点眼剤(5ml)を得る。なお調製から充填まで無菌操作法により製する。
製剤例6
オリーブ油を80g、セタノールを15g、ステアリルアルコールを15g秤取し、水浴上で70℃に加温し攪拌溶解する(油相)。別に実施例1の本発明化合物を1g、ポリソルベート80を10g、ラウリル硫酸ナトリウムを5g、パラオキシ安息香酸メチルを0.25g、パラオキシ安息香酸プロピルを0.15g、精製水を880g秤取し、水浴上で70℃に加温し攪拌溶解する(水相)。真空乳化装置に油相及び水相を入れ70℃、真空下、ホモミキサーにて高速回転で乳化する。その後、低速攪拌しながら35℃まで水冷する。次に50mlのローション用容器に50ml充填し、本発明化合物1.0mg/mlのローション剤(50ml)を得る。

製剤例7
白色ワセリンを250g、ステアリルアルコールを250g、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60を40g秤取し、水浴上で70℃に加温し攪拌溶解する(油相)。別に実施例1の本発明化合物を1g、プロピレングリコール120g、パラオキシ安息香酸メチル0.25g、パラオキシ安息香酸プロピルを0.15g、精製水を340g秤取し、水浴上で70℃に加温し攪拌溶解する(水相)。真空攪拌混合装置に油相及び水相を入れ、70℃、真空下、攪拌し乳化する。その後冷却し、固まるまで緩く攪拌して製し、得られた軟膏は、10g用軟膏つぼ又は10g用軟膏チューブに充填し、本発明化合物1.0mg/gの軟膏を得る。

製剤例8
ゼラチンを110g、ポリビニルアルコールを25g、メチルセルロースを10g秤取し、混合し、混合末を得る。これにグリセリン13gを加え小型混合機を用いて分散する。これに精製水100gを加え60℃に加温し溶解する。更にカオリン85gを加え、60℃で分散する。別途グリセリン20g及びポリアクリル酸ナトリウム5gを混合し得られたを分散液を加え、60℃で溶解分散する。次にポリブテン15gを加え60℃で分散する。これに実施例1の本発明化合物0.5gを加え50℃で分散しペーストを得る。その後、支持体(不織布)に展延(100g/700cm)し、ポリエチレンフィルム(50μm)のライナーでカバーし裁断し、貼付剤を得る。本発明化合物1mgは貼付剤7cmに含有する。
上記の通り、本発明化合物は、強力な掻き行動抑制作用を持ち、皮膚刺激性が低く、皮膚感作性を有さないため、外用剤として非常に有用である。また、本発明化合物は塗布のみならず、静脈内投与、皮下投与、経口投与においても掻き行動抑制作用を持つため、他の剤型の薬剤としても非常に有用である。

Claims (12)

  1. 次の一般式[1]で表されるキナゾリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
    一般式[1]中:
    は、水素又はアルキルを表す。
    は、水素、アルコキシ、テトラヒドロピラニル、フェニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル又はアルキルを表す。かかるアルコキシ、テトラヒドロピラニル、フェニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル及びアルキルは、(1)アルコキシ、(2)ハロゲン、(3)アルコキシアルキル、(4)ヒドロキシ、(5)アルキルチオ、(6)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜10員の芳香族複素環基、(7)アシルで置換されていてもよい、窒素原子を1〜3個含有する5〜7員の飽和脂肪族複素環基、及び(8)ハロゲン又はアルコキシで置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよい。
    、Rは、同一又は異なって、水素、アルキル、アルコキシ又はハロゲンを表す。
    は、Rと一緒になってアルキレンを表すか、又は、水素、ヒドロキシ、アルキル、フェニル若しくはアルコキシを表す。かかるアルキレンは、ヒドロキシ又はオキソで置換されていてもよく、ベンゼン環が縮合していてもよい。Rにかかるアルキル、フェニル及びアルコキシは、アルコキシ、アルキルチオ及びハロゲンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよい。
    は、(1)アルキル、(2)シクロアルキル、(3)フェニル、又は、(4)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜10員の芳香族複素環基、又は(5)−N(R61)(R62)を表す。かかるアルキル、シクロアルキル、フェニル及び芳香族複素環基は、(1)アルコキシ、(2)ヒドロキシ、(3)フェニル、(4)ピリジル、(5)フリル、(6)ハロゲン、及び(7)N,N−ジアルキルアミノからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよい。R61は、R62と一緒になって、−O−(CH−を表すか、又は、水素若しくはアルキルを表す。R62は、水素、又は、アルコキシ、アルキルチオ及びハロゲンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよいアルコキシを表す。ここで、nは3〜5の整数を表す。
    但し、Rが水素であり、かつ、Rが−NHである化合物を除く。
  2. 次の一般式[1B]で表されるキナゾリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
    一般式[1B]中:
    は、水素又はアルキルを表す。
    は、水素、アルコキシ、テトラヒドロピラニル、フェニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル又はアルキルを表す。かかるアルコキシ、テトラヒドロピラニル、フェニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル及びアルキルは、(1)アルコキシ、(2)ハロゲン、(3)アルコキシアルキル、(4)ヒドロキシ、(5)アルキルチオ、(6)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜10員の芳香族複素環基、(7)アシルで置換されていてもよい、窒素原子を1〜3個含有する5〜7員の飽和脂肪族複素環基、及び(8)ハロゲン又はアルコキシで置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよい。
    、R は、同一又は異なって、水素、アルキル、アルコキシ又はハロゲンを表す。
    、R は、次の(1)又は(2)のいずれかの場合を表す。
    (1)
    は、水素、アルキル、又は、フェニルを表し、かかるアルキル、及び、フェニルは、アルコキシ、アルキルチオ及びハロゲンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよい。
    は、−N(R 61 )(R 62 )を表す。R 61 は、R 62 と一緒になって、−O−(CH −を表すか、又は、水素若しくはアルキルを表す。R 62 は、アルコキシ、アルキルチオ及びハロゲンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよいアルコキシを表す。nは3〜5の整数を表す。
    (2)
    は、ヒドロキシ、又は、アルコキシを表し、R にかかるアルコキシは、アルコキシ、アルキルチオ及びハロゲンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよい。
    は、−N(R 61 )(R 62 )を表す。R 61 は、R 62 と一緒になって、−O−(CH −を表すか、又は、水素若しくはアルキルを表す。R 62 は、水素、又は、アルコキシ、アルキルチオ及びハロゲンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよいアルコキシを表す。nは3〜5の整数を表す。
  3. が、Rと一緒になってアルキレンを表すか、又は、水素、アルキル、フェニル若しくはアルコキシであり、かかるアルキレンは、ヒドロキシ又はオキソで置換されていてもよく、ベンゼン環が縮合していてもよく;
    が、(1)アルキル、(2)シクロアルキル、(3)フェニル、又は(4)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜10員の芳香族複素環基であり、かかるアルキル、シクロアルキル、フェニル及び芳香族複素環基は、(1)アルコキシ、(2)ヒドロキシ、(3)フェニル、(4)ピリジル、(5)フリル、(6)ハロゲン、及び(7)N,N−ジアルキルアミノからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよい、請求項1記載のキナゾリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
  4. が、水素、テトラヒドロピラニル、フェニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル又はアルキルであり、かかるテトラヒドロピラニル、フェニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル及びアルキルは、(1)アルコキシ、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシ、及び(4)アルキルチオからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
    、R が、同一又は異なって、水素、アルキル又はハロゲンであり;
    、R が、次の(1)又は(2)のいずれかの場合である、請求項2記載のキナゾリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
    (1)
    が、水素であり、;
    が、−N(R 61 )(R 62 )であり、R 61 が、R 62 と一緒になって、−O−(CH −であり、nが3〜5の整数であるか、又は、水素若しくはアルキルであり、R 62 が、アルコキシ、アルキルチオ及びハロゲンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよいアルコキシ。
    (2)
    が、ヒドロキシ又はアルコキシであり、かかるアルコキシは、アルコキシ、アルキルチオ及びハロゲンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
    が、−N(R 61 )(R 62 )であり、R 61 が、R 62 と一緒になって、−O−(CH −であり、nが3〜5の整数であるか、又は、水素若しくはアルキルであり、R 62 が、水素、又は、アルコキシ、アルキルチオ及びハロゲンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよいアルコキシ。
  5. が、(1)水素、(2)アルコキシ、(3)テトラヒドロピラニル、(4)アルコキシで置換されていてもよいフェニル、(5)ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルキル及びヒドロキシからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよいシクロアルキル、(6)アルコキシアルキル及びヒドロキシからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキル、又は(7)アルキルであり;
    が、Rと一緒になってアルキレンを表すか、又は、水素、アルキル、フェニル若しくはヒドロキシであり、かかるアルキレンは、ヒドロキシ又はオキソで置換されていてもよく、ベンゼン環が縮合していてもよく;
    が、(1)アルコキシ、ヒドロキシ、N,N−ジアルキルアミノ、フェニル、ピリジル及びフリルからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよいアルキル、(2)シクロアルキル、(3)アルコキシ、ハロゲン及びN,N−ジアルキルアミノからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよいフェニル、又は(4)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜10員の芳香族複素環基である、請求項1記載のキナゾリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
  6. が、(1)水素、(2)テトラヒドロピラニル、(3)アルコキシで置換されていてもよいフェニル、(4)アルコキシで置換されていてもよいシクロアルキル、(5)(シクロアルキル)アルキル、又は(6)ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ及びアルキルチオからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよいアルキルであり;
    、R が、同一又は異なって、水素、アルキル又はハロゲンであり;
    、R が、次の(1)又は(2)のいずれかの場合である、請求項2記載のキナゾリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
    (1)
    が、(1)水素、又は、(2)アルキルチオ及びハロゲンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよいアルキルであり;
    が−N(R 61 )(R 62 )であり、R 61 が、R 62 と一緒になって、−O−(CH −であり、nが3〜5の整数であるか、又は、水素若しくはアルキルであり、R 62 が、アルコキシ、アルキルチオ及びハロゲンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよいアルコキシ。
    (2)
    が、ヒドロキシであり;
    が−N(R 61 )(R 62 )であり、R 61 が、R 62 と一緒になって、−O−(CH −であり、nが3〜5の整数であるか、又は、水素若しくはアルキルであり、R 62 が、水素、又は、アルコキシ、アルキルチオ及びハロゲンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよいアルコキシ。
  7. 次の(1)〜(15)の化合物からなる群から選択される、請求項1記載のキナゾリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
    (1) 4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
    (2) N−(2,2−ジメチルプロピル)−4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシ−2−メチルプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
    (3) 4−({(1S,2R)−2−[(3−メトキシプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N−(3−メトキシプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
    (4) 4−({(1S,2R)−2−[(3−ヒドロキシプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N−イソプロピル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
    (5) 4−({(1S,2R)−2−[(3−ヒドロキシプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N−(3−メトキシプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
    (6) 4−({(1S,2R)−2−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N−イソブチル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
    (7) N−(2−エトキシエチル)−4−({(1S,2R)−2−[(3−ヒドロキシプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
    (8) 4−({(1S,2R)−2−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N−イソプロピル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
    (9) 4−({(1S,2R)−2−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
    (10) 4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
    (11) 4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(3−メトキシプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
    (12) 4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N−(3−メトキシプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
    (13) 4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(2−エトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
    (14) N−(2−エトキシエチル)−4−({(1S,2R)−2−[(2−メトキシエタンイミドイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
    (15) 4−{[(1S,2R)−2−(エタンイミドイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−イソプロピル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
  8. 次の(1)〜(14)の化合物からなる群から選択される、請求項記載のキナゾリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
    (1) 4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(メトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
    (2) 4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(メトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−イソブチル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
    (3) 4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−イソブチル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
    (4) 4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(メトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(シクロプロピルメチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
    (5) 4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(メトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−イソプロピル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
    (6) 4−{[(1S,2R)−2−({イミノ[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}アミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−イソブチル−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
    (7) 4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(メトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(3−メトキシプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
    (8) 4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(3−メトキシプロピル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
    (9) 4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(メトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(2−エトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
    (10) 4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(エトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
    (11) 4−{[(1S,2R)−2−({アミノ[(2−メトキシエトキシ)イミノ]メチル}アミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
    (12) 4−{[(1S,2R)−2−({アミノ[(2−フルオロエトキシ)イミノ]メチル}アミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
    (13) 4−({(1S,2R)−2−[(アミノ{[2−(メチルチオ)エトキシ]イミノ}メチル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
    (14) 4−[((1S,2R)−2−{[アミノ(メトキシイミノ)メチル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−6−メチルキナゾリン−2−カルボキサミド
  9. 請求項1、3、5、若しくは7に記載のキナゾリン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  10. 痒みを抑えるために用いられる、請求項記載の医薬組成物。
  11. 請求項2、4、6、若しくは8に記載のキナゾリン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  12. 痒みを抑えるために用いられる、請求項11記載の医薬組成物。
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