CN116829548A - 作为c-abl抑制剂的吡唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为c‑ABL的抑制剂的式(I)化合物。本发明还涉及包含那些化合物的药物组合物，以及涉及其在治疗或预防其中c‑ABL的抑制是有益的医学病症中的用途。这样的医学病症包括神经退行性疾病和癌症。

Description

作为C-ABL抑制剂的吡唑衍生物
技术领域
本发明涉及作为c-ABL之抑制剂的式(I)化合物。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及涉及其在治疗或预防其中c-ABL的抑制是有益的医学病症中的用途。这样的医学病症包括神经退行性疾病和癌症。
背景技术
ABL1(艾贝尔森鼠白血病病毒癌基因同源物1(Abelson Murine Leukaemia ViralOncogene Homolog 1))是显示酪氨酸激酶酶活性并与多种细胞功能相关的蛋白质。在人中，该蛋白质由位于染色体9上的ABL1基因编码。在哺乳动物基因组内发现的ABL1基因的形式表示为c-Abl。
费城染色体(Philadelphia chromosome)是由t(9,22)染色体相互易位形成的染色体22中的遗传异常，导致称为BCR-ABL1的融合基因。该融合基因包含来自染色体9的ABL1基因和BCR基因的一部分。ABL1蛋白的酪氨酸激酶活性通常受到严格调节，然而，融合基因中的BCR结构域导致ABL1激酶的组成型激活。然而，BCR-ABL和c-ABL的结合结构域是相同的。
c-Abl的激活涉及多种疾病，特别是癌症。例如，BCR-ABL突变的存在与慢性髓性白血病(chronic myeloid leukaemia，CML)强相关。其也在急性淋巴细胞白血病(acutelymphocytic leukaemia，ALL)和急性淋巴母细胞白血病(acute lymphoblasticleukaemia，ALL)的一些情况中被发现。尼洛替尼(Nilotinib)和帕纳替尼(Ponatinib)二者均为已用于治疗慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)的c-Abl抑制剂。可通过c-ABL抑制治疗的白血病的范围包括慢性髓性白血病(CML)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(acute myelogenous leukaemia，AML)、混合表型急性白血病(mixed-phenotype acute leukaemia，MPAL)及其中枢神经系统(central nervoussystem，CNS)转移。
c-Abl的激活也涉及神经退行性疾病。神经退行性疾病可被神经元的进行性变性和最终死亡表征。具体的神经退行性疾病包括肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateralsclerosis，ALS)和帕金森病(Parkinson’s disease，PD)。
ALS是由运动神经元的进行性变性引起的致命的神经退行性疾病。据报道，c-Abl信号传导激活有助于神经元凋亡，并且c-Abl抑制剂可防止运动神经元死亡[Rojas etal.Frontiers in Cellular Neuroscience，2015，9，203；Imamura et al.ScienceTranslational Medicine，2017]。
帕金森病(PD)是由黑质致密部(substantia nigra pars compacta)中多巴胺能神经元的选择性损失引起的进行性神经退行性病症。据报道，c-Abl在患有PD的患者的脑中被激活，并且c-Abl抑制可防止多巴胺神经元损失[Pagan et al.Pharmacology Research&Perspectives，2019；Karuppagounder et al.Scientific Reports，2014，4，4874]。
c-Abl的激活还涉及宽范围的其他疾病，包括但不限于朊病毒病、病毒感染、糖尿病、炎性疾病例如肺纤维化、和骨骼或肌营养不良。
病毒感染可由ABL1激酶活性介导，如在痘病毒(pox-virus)和埃博拉病毒(Ebolavirus)的情况下。已表明和/>在体外阻止埃博拉病毒颗粒从经感染细胞中释放(参见例如WO 2007/002441；Mayra et al.Productive Repl ication of EbolaVirus Is Regulated by the ABL1 Tyrosine Kinase Science translational medicine2012，4，123ra24)。因此，可预期ABL激酶的抑制降低病原体复制的能力。
在朊病毒病模型中，显示出有益作用。其通过抑制朊病毒从外周至CNS的传播来延迟朊病毒的神经侵入(Yun et al.The tyrosine kinase inhibitor imatinibmesylate delays prion neuroinvasion by inhibiting prion propagation in theperiphery J Neurovirol.2007，13，328-37)。/>和ABL缺陷诱导经朊病毒感染的细胞中PrPSc的细胞清除(Ertmer et al.The tyrosine kinase inhibitor STI571induces cellular clearance of PrPSc in prion-infected cellsJ.Biol.Chem.2004279，41918-27)。因此，ABL1抑制剂代表用于治疗朊病毒病例如克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jacob disease，CJD)的有效治疗方法。
X-连锁隐性Emery-Dreifuss肌营养不良是由在核结构、基因调节和信号传导中具有作用的核膜蛋白emerin的突变引起的。研究表明，emerin在细胞模型中被ABL1直接酪氨酸磷酸化，并且emerin的磷酸化状态改变了emerin与另一些蛋白质例如BAF的结合。这继而可解释突变体emerin从核至胞质区室的错误定位，并因此解释用于核被膜处信号传导途径的下游效应子和信号整合子上的改变(Tifft et al.Tyrosine phosphorylation ofnuclear-membrane protein emerin by SRC，ABL1 and other kinases J.CellSci.2009，122，3780-90)。在有丝分裂和间期二者期间，emerin-核纤层蛋白相互作用的变化与肌营养不良的病理学有关。另外，来自另一项研究的结果表明，在mdx小鼠中减弱骨骼肌营养不良(Huang et al.Imatinib attenuates skeletal muscledystrophy in mdx mice FASEB J.2009，23，2539-48)。因此，ABL1抑制剂也代表用于治疗骨骼和肌营养不良的治疗方法。
此外，ABL1激酶在炎症和氧化应激中发挥作用，这两种机制涉及多种人疾病，所述人疾病范围为急性CNS疾病例如卒中和创伤性脑或脊髓损伤、慢性CNS疾病例如阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)、帕金森病(Parkinson′s disease)、亨廷顿病(Huntington′sdisease)和运动神经元疾病、非CNS炎性和自身免疫疾病例如糖尿病、肺纤维化。
例如，在系统性硬化的不同临床前模型中预防纤维化并诱导已建立的纤维化的消退(Akhmetshina et al.Treatment with imatinib prevents fibrosis indifferent preclinical models of systemic sclerosis and induces regression ofestablished fibrosis Arthritis Rheum.2009，60，219-24)，并且其显示出在小鼠中经博来霉素(bleomycin)诱导的肺纤维化中的抗纤维化作用(Aono et al.Imatinib as anovel antifibrotic agent in bleomycin-induced pulmonary fibrosis in miceAm.J.Respir.Crit.Care Med.2005，171，1279-85)。另一项研究表明伊马替尼(imatinib)和尼洛替尼二者均减弱了小鼠中经博来霉素诱导的急性肺损伤和肺纤维化(Rhee etal.Effec t ofnilotinib on bleomycin-induced acute lung injury and pulmonaryfibrosis in mice.Respiration 2011，82，273-87)。尽管在这些研究中，作者聚焦于与PDGFR有关的机制的意义，但有趣的是Rhee et al.(Respiration.2011，82，273-87)的研究，比伊马替尼更强效的c-ABL抑制剂尼洛替尼显示出优异的治疗性抗纤维化作用，因此支持c-ABL抑制剂用于治疗具有肺部炎症的人疾病的治疗适用性。在另一项研究中，将小鼠暴露于高氧提高了发动蛋白2磷酸化和活性氧物质产生和肺渗漏所需的ABL1激活(Singletonet al.Dynamin 2 and c-Abl are novel regulators of hyperoxia-mediated NADPHoxidase activation and reactive oxygen species production in caveolin-enriched microdomains of the endothelium J.Biol.Chem.2009，284，34964-75)。
鉴于以上，对可用于治疗和预防其中c-ABL的抑制是有益的医学病症，例如神经退行性疾病(即ALS和PD)和癌症(尤其是白血病)的新化合物的需求尚未满足。
发明内容
已发现式(I)化合物可抑制c-ABL并且因此治疗或预防上述医学病症。此外，与已知化合物相比，其具有导致用作药物的潜力提高的某些有益的特性。这可依据其效力、外排谱(effiux profile)(P-pg和/或BCRP)、微粒体稳定性、Cmax处的脑游离水平(free brainlevel)、溶解度、选择性谱(例如激酶选择性)、低hERG抑制活性、安全特性和/或其他显著的药代动力学特性。
因此，本发明的第一方面涉及式(I)化合物，
或其可药用盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、光学异构体、N-氧化物和/或前药，其中
Y是任选地经一个或更多个独立地选自以下的取代基取代的5元或6元杂芳基：
(i)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基，其各自任选地经一个或更多个独立地选自-NR1R2、-OR3、卤代和氧代的取代基取代；
(ii)卤代、硝基、-CN、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-C(O)OR6、-C(O)R6和-OH；以及
(iii)C6-C10芳基、C1-C9杂芳基和C1-C9杂环，其各自任选地经一个或更多个独立地选自卤代、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基的取代基取代；
Z是任选地经一个或更多个选自以下的取代基取代的5元或6元杂芳基：
(i)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基，其各自任选地经一个或更多个独立地选自-NR7R8、-OR9、卤代和氧代的取代基取代；以及
(ii)卤代、硝基、-CN、-C(O)NR10R11、-NR10R11、-C(O)OR12、-C(O)R12和-OH；以及
R1至R12各自独立地选自H、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；或者
R1和R2和/或R4和R5可连同它们分别连接的氮原子一起形成4元至6元单环杂环，其任选地经一个或更多个独立地选自卤代、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基的取代基取代。
这些化合物为本发明的化合物。
不希望受理论的束缚，本发明的化合物的出乎意料的有益特性可部分归因于与式(I)化合物中基团Y连接的吡唑基。出乎意料地发现，包含吡唑基的化合物(并且特别是式(I)化合物中的区域异构形式)具有高BAF3/ABL抑制活性(由低IC50值指示)和低P-gp外排和BCRP外排，使其在治疗某些疾病和病症中特别有用。这是与一系列类似的化合物(包括含有三唑代替与式(I)中基团Y连接的吡唑，以及所述吡唑的不同区域异构体的化合物)比较。值得注意的是，P-gp/BCRP外排是不可预测的，并且必须以经验确定。克服与递送对外排易感性低的治疗剂相关的挑战是治疗许多病症，特别是影响脑的病症的重大挑战。
P-糖蛋白1(P-gp)也称为多药耐药蛋白1(multidrug resistance protein 1，MDR1)或ATP结合盒亚家族B成员1(ABCB1)或分化簇243(CD243)，是将许多外来物质泵出细胞的细胞膜的重要蛋白质。其是具有广泛的底物特异性的ATP依赖性外排泵，并可能作为针对有害物质的防御机制进化。P-gp在构成血脑屏障(以及血睾屏障)的毛细血管内皮细胞中广泛分布和表达，在那里其将异生物质(例如毒素或药物)泵回到毛细血管中。P-gp也存在于肠上皮中，在那里其将异生物质泵回到肠腔，P-gp也存在于肝细胞中，在那里其将异生物质泵到胆管中，并存在于肾的近端小管细胞中，在那里其将异生物质泵到尿滤液中(在近端小管中)。
乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)，也称为ATP结合盒超家族G成员2(ABCG2)。它是膜相关蛋白，将多种分子转运穿过细胞外和细胞内的膜，并已被证明在血脑屏障以及肠的顶侧膜、血睾屏障、造血祖细胞和其他干细胞膜的吸收阻断中发挥保护作用。
在药物靶标位于中枢神经系统内的情况下，通常优选的是，化合物不是这些外排转运蛋白的底物，以阻止在有限的CNS暴露的情况下对外周部(periphery)的限制。
本文中使用的“5元或6元杂芳基”是芳族单环烃环，其中至少一个(例如1、2、3或4个)环原子是杂原子。如在基团Y和基团Z的限定中所出现的，每个5元或6元杂芳基是独立选择的，即它们可以相同或不同。形成可用作本发明化合物中的5元或6元杂芳基基础的基团的一些实例包括但不限于任选地取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、唑基、异/>唑基、噻唑基、异噻唑基、/>二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。
在本发明的一个优选特征中，基团Y的5元或6元杂芳基选自任选地取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、唑基、异/>唑基、噻唑基、异噻唑基、/>二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。更优选地，其选自任选地经取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，并且最优选任选地经取代的嘧啶基、吡唑基和吡啶基。在这些情况下，任选地取代是用一个或更多个独立地选自以下的取代基进行的：
(i)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基，其各自任选地经一个或更多个独立地选自-NR1R2、-OR3、卤代和氧代的取代基取代；(ii)卤代、硝基、-CN、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-C(O)OR6、-C(O)R6和-OH；以及
(iii)C6-C10芳基、C1-C9杂芳基和C1-C9杂环，其各自任选地经一个或更多个独立地选自卤代、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基的取代基取代。
基团Het的5元和6元杂芳基的一些优选实例可以是以下区域异构形式：
或其互变异构体，其中每个基团任选地经取代，包括与N原子连接的H的取代。更优选地，它们可以是以下区域异构形式：
或其互变异构体，其中每个基团任选地经取代，包括与N原子连接的H的取代。
在本发明第一方面的特定特征中，Y选自以下基团中的一者：
其各自任选地经一个或更多个独立地选自以下的取代基取代：
(i)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基，其各自任选地经一个或更多个独立地选自-NR1R2、-OR3、卤代和氧代的取代基取代；
(ii)卤代、硝基、-CN、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-C(O)OR6、-C(O)R6和-OH；以及
(iii)C6-C10芳基、C1-C9杂芳基和C1-C9杂环，其各自任选地经一个或更多个独立地选自卤代、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基的取代基取代；以及其中R13选自这样的基团，该基团选自H、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。
本发明的一些特别优选的化合物是这样的化合物，其中基团Y任选地经一个或更多个独立地选自以下基团的取代基取代：
(i)C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其各自任选地经一个或更多个独立地选自-NR1R2、-OR3、卤代和氧代的取代基取代；以及
(ii)卤代、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-C(O)OR6、-C(O)R6和-OH。
甚至更优选地，基团Y任选地经一个或更多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH、卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和-NR4R5，例如-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和-NR4R5。最优选地，R4和R5独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基。
如所述，基团Z的5元或6元杂芳基可以不同于基团Y的杂芳基。优选地基团Z选自任选地取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、唑基、异/>唑基、噻唑基、异噻唑基、/>二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，优选任选地取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、/>唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，最优选哒嗪基和吡啶基，其各自任选地经一个或更多个选自以下的取代基取代：
(i)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基，其各自任选地经一个或更多个独立地选自-NR7R8、-OR9、卤代和氧代的取代基取代；以及
(ii)卤代、硝基、-CN、-C(O)NR10R11、-NR10R11、-C(O)OR12、-C(O)R12和-OH。
在这方面，甚至更优选的是，基团Z是6元杂芳基，并且特别是其选自以下基团中的一者：
其各自任选地经一个或更多个选自以下的取代基取代：
(i)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基，其各自任选地经一个或更多个独立地选自-NR7R8、-OR9、卤代和氧代的取代基取代；以及
(ii)卤代、硝基、-CN、-C(O)NR10R11、-NR10R11、-C(O)OR12、-C(O)R12和-OH。
基团Z的特别有用的取代基的组是一个或更多个独立地选自卤代、-CN和C1-C6卤代烷基的取代基(其中卤代优选是氟代)，例如卤代和C1-C6卤代烷基(其中卤代优选是氟代)。
不希望受理论的束缚，可特别有利的是包含疏水基团作为在基团Z的5元或6元杂芳基上的取代基，因为这可提高与c-Abl的疏水袋的相互作用，从而提高结合亲和力。最优选地是基团Z的5元或6元杂芳基经一个或更多个选自卤代和C1-C6卤代烷基的基团取代，其中卤代优选是氟代。最优选地基团Z是6元杂芳基，例如选自以下的一者：
其各自经一个或更多个选自卤代和C1-C6卤代烷基的基团取代，其中卤代优选为氟代。
基团Z的杂芳基相对于相应的芳基类似物可具有特定的优点，例如较高的BAF3/ABL抑制活性(由较低的IC50值指示)和较低的P-gp外排和/或BCRP外排，使它们在治疗某些疾病和病症中特别有用。
特别有用的式(I)化合物是这样的化合物，其中Y任选地经一个或更多个独立地选自-OH、卤代、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基和-NR4R5的取代基取代；
R4和R5独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基；或者
R4和R5可以与它们分别连接的氮原子一起形成5元至6元单环杂环，其任选地经一个或更多个独立地选自卤代、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基的取代基取代；优选地，R4和R5独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基；
Z选自以下基团中的一者：
优选/>
其各自任选地经一个或更多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、-CN和C1-C3卤代烷基，优选-CF3。在这种情况下，Y可以经选自以下的取代基取代：-NH(C1-C3)烷基和
鉴于以上，特别有用的式(I)化合物是这样的化合物，其中Y任选地经一个或更多个独立地选自-OH、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基和-NR4R5的取代基取代；
R4和R5独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基；或者
R4和R5可以连同它们分别连接的氮原子一起形成5元至6元单环杂环，其任选地经一个或更多个独立地选自卤代、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基的取代基取代；优选地，R4和R5独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基；
Z选自以下基团中的一者：
优选/>
其各自任选地经一个或更多个独立地选自以下的取代基取代：卤代和C1-C3卤代烷基，优选-CF3。在这种情况下，Y可以经选自以下的取代基取代：-NH(C1-C3)烷基和
其中R14选自H、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基。
具体的式(I)化合物包括：
·4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡唑-1-基]-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯甲酰胺；
·4-甲基-3-(4-嘧啶-5-基吡唑-1-基)-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯甲酰胺；
·4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡唑-1-基]-N-[5-(三氟甲基)哒嗪-3-基]苯甲酰胺；
·3-[4-(1，5-二甲基吡唑-4-基)吡唑-1-基]-4-甲基-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯甲酰胺；
·4-甲基-3-[4-[2-(甲基氨基)嘧啶-5-基]吡唑-1-基]-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯甲酰胺；
·4-甲基-3-[4-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]吡唑-1-基]-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯甲酰胺；
·4-甲基-3-[4-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
·3-[4-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基]-4-甲基-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
·3-[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基]-4-甲基-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；以及
·N-[6-氰基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酰胺，
或其可药用盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、光学异构体、N-氧化物和/或前药。
本发明的化合物可包括同位素标记和/或同位素富集形式的化合物。本文中本发明的化合物可在构成这样的化合物的一个或更多个原子处包含非天然比例的原子同位素。可并入到所公开化合物中的同位素的一些实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、32p、35S、18F、36Cl。
本发明的化合物可原样使用，或在适当时作为其药理学上可接受的盐(酸或碱加成盐)使用。下文提及的药理学上可接受的加成盐意指包含化合物能够形成的具有治疗活性的无毒酸和碱加成盐形式。通过用合适的酸处理碱形式，可将具有碱性特性的化合物转化为其药理学上可接受的酸加成盐。一些示例性酸包括无机酸，例如氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、磷酸；以及有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、草酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸(pamoic acid)、苯甲酸、抗坏血酸等。一些示例性碱加成盐形式是钠盐、钾盐、钙盐，以及具有可药用胺的盐，例如如氨、烷基胺、苄星(benzathine)和氨基酸，例如如精氨酸和赖氨酸。本文中使用的术语加成盐还包含化合物及其盐能够形成的溶剂合物，例如水合物、醇化物(alcoholate)等。
在整个本公开内容中，给定的化学式或命名还将涵盖其所有可药用盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物和/或前药形式。应当理解，本发明的化合物包括化合物式的任何和所有水合物和/或溶剂合物。应理解，在化合物的多种物理形式中，某些官能团，例如羟基、氨基等基团与水和/或多种溶剂形成复合物和/或配位化合物。因此，上式应理解为包含并代表那些多种水合物和/或溶剂合物。
本发明的化合物还包含互变异构形式。互变异构形式由单键与相邻双键的交换以及伴随的质子迁移而产生。互变异构形式包括质子移变互变异构体，其为具有相同经验式和总电荷的异构质子化状态。示例性质子移变互变异构体包括酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-亚胺酸对、烯胺-亚胺对和其中质子可占据杂环体系的两个或更多个位置的环状形式，例如1H-和3H-咪唑、1H、2H-和4H-1,2,4-三唑、1H-和2H-异吲哚以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式可通过适当的取代处于平衡中或空间锁定成一种形式。
本文中所述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或更多个立构中心)。除非另外指明，否则意指所有立体异构体，例如对映体和非对映体。包含不对称的取代的碳原子的本发明的化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。如何由光学活性起始物料制备光学活性形式的方法是本领域已知的，例如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可存在于本文中所述的化合物中，并且所有这样的稳定的异构体均在本发明中考虑。描述了本发明化合物的顺式-和反式-几何异构体，并且可将其作为异构体的混合物或作为经分离的异构体形式进行分离。
在包含不对称碳原子的化合物的情况下，本发明涉及D型、L型和D,L混合物，并且在存在多于一个不对称碳原子的情况下，本发明还涉及非对映体形式。包含不对称碳原子且通常作为外消旋体产生的那些本发明化合物可以以已知方式例如使用光学活性酸分离成光学活性异构体。然而，也可从一开始就使用光学活性起始物料，随后获得相应的光学活性或非对映体化合物作为终产物。
术语“前药”是指可在生理条件下或通过溶剂解转化为本发明的生物活性化合物的化合物。当向有此需要的对象施用时，前药可以是无活性的，但在体内转化为本发明的活性化合物。前药通常在体内快速转化以产生本发明的母体化合物，例如通过在血液中水解。前药化合物通常在哺乳动物生物体中提供溶解度、组织相容性或延迟释放的优点(参见Silverman，R.B.，The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action，第2版，Elsevier Academic Press(2004)，第498至549页)。本发明化合物的前药可通过以将修饰在常规操作中或在体内裂解成本发明母体化合物这样的方式对本发明化合物中存在的官能团，例如羟基、氨基或巯基进行修饰来制备。前药的一些实例包括但不限于羟基官能团的乙酸酯、甲酸酯和琥珀酸酯衍生物或者氨基官能团的氨基甲酸苯酯衍生物。
本发明的另一个目的涉及用于治疗的本发明的化合物。
本发明的化合物可用作c-ABL的抑制剂。因此，其可用于治疗或预防其中c-ABL的抑制是有益的医学病症(病症或疾病)。因此，提供了用于治疗或预防对c-ABL抑制有响应的疾病或病症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本发明的化合物。虽然本发明的化合物可适合于预防一系列疾病和病症，但优选其用于治疗所述疾病和病症。因此，优选该方法用于治疗疾病或病症，并因此该方法包括向有此需要的对象施用治疗有效量的本发明的化合物。
本文中使用的术语“治疗”可包括预防指定的障碍或病症，或者一旦障碍已确立就减轻或消除该障碍。术语“预防”是指预防指定的障碍或病症。
通过c-ABL抑制可治疗或可预防的一系列疾病和病症是公知的。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防该一系列疾病或病症。这包括神经退行性病症、癌症、朊病毒病、病毒感染、糖尿病、炎性疾病例如肺纤维化、或者骨骼或肌营养不良。优选地，疾病是神经退行性病症或癌症。
可治疗或可预防的神经退行性病症包括但不限于阿尔茨海默病(Alzheimerdisease)、唐氏综合征(Down’s syndrome)、额颞痴呆、进行性核上性麻痹、皮克病(Pick’sdisease)、尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease)、帕金森病(Parkinson’s disease)、亨廷顿病(Huntington’s disease，HD)、齿状核红核苍白球丘脑下核萎缩(dentatorubropallidoluysian atrophy)、肯尼迪病(Kennedy’s disease)、和脊髓小脑性共济失调、脆性X(雷特(Rett’s))综合征、脆性XE智力低下、弗里德赖希共济失调(Friedreich’sataxia)、强直性肌营养不良、脊髓小脑性共济失调8型和脊髓小脑性共济失调12型、亚历山大病(Alexander disease)、阿尔珀斯病(Alper’s disease)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、共济失调毛细血管扩张症、巴藤病(Batten disease)、卡纳万病(Canavandisease)、科凯恩综合征(Cockayne syndrome)、皮质基底节变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)、缺血性卒中、克拉伯病(Krabbe disease)、路易体痴呆(Lewy body dementia)、多发性硬化、多系统萎缩、佩利措伊斯-梅茨巴赫病(Pelizaeus-Merzbacher disease)、皮克病、原发性侧索硬化、雷弗素姆氏病(Refsum’s disease)、山德霍夫病(Sandhoff disease)、希尔德病(Schilder’s disease)、脊髓损伤、脊髓性肌萎缩症、斯蒂尔-理查森-奥尔谢夫斯基病(Steele-Richardson-Olszewski disease)和脊髓痨。
在可治疗或可预防的神经退行性病症中，最值得注意的是肌萎缩侧索硬化(ALS)和帕金森病。最优选地，神经退行性病症是ALS。
可治疗或可预防的癌症包括但不限于白血病。
在可治疗或可预防的癌症中，最值得注意的是慢性髓性白血病(CML)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)和混合表型急性白血病(MPAL)、或其任何中枢神经系统(CNS)转移。最优选地，癌症是CML或ALL。
因此，本发明包括本发明化合物在制备用于治疗或预防疾病或病症(例如上述神经退行性病症和癌症)的药物中的用途。本发明还涉及用于治疗疾病或病症(例如上述神经退行性病症和癌症)的本发明的化合物。
本文中描述的方法包括其中对象被确定为需要特定的所述治疗的那些。确定需要这样的治疗的对象可以是在对象或健康护理专业人员的判断中，并且可以是主观的(例如意见)或客观的(例如可通过测试或诊断方法测量)。
在另一些方面中，本文中的方法包括还包括监测对治疗施用有响应的对象的那些。这样的监测可包括对对象组织、流体、标本、细胞、蛋白质、化学标志物、遗传物质等的定期取样，作为治疗方案的标志物或指示物。在另一些方法中，通过评估用于这样的治疗的适合的相关标志物或指示物，将对象预筛选或确定为需要这样的治疗。
本发明提供了监测治疗进展的方法。该方法包括在患有或易患有本文中描述的病症或其症状的对象中确定诊断标志物(标志物)(例如，本文中描述的由本文中的化合物调节的任何靶标或细胞类型)的水平或诊断测量(例如，筛选、测定)的步骤，其中已向对象施用了足以治疗疾病或其症状的治疗量的本文中的化合物。可将该方法中确定的标志物水平与健康正常对照中或其他患病患者中的标志物已知水平进行比较以确立对象的疾病状态。在一些优选实施方案中，在晚于确定第一水平的时间点确定对象中标志物的第二水平，并比较这两个水平以监测疾病进程或治疗效力。在某些优选实施方案中，对象中标志物的治疗前水平在开始根据本发明的治疗之前确定；然后可将该标志物的治疗前水平与治疗开始之后对象中的标志物水平进行比较，以确定治疗的效力。
对象中的标志物或标志物活性的水平可至少一次确定。标志物水平的比较，例如，与先前或随后从同一患者、另一患者或正常对象获得的标志物水平的另一测量的比较，可用于确定根据本发明的治疗是否具有期望的作用，并从而允许适当地调节剂量水平。标志物水平的确定可使用本领域已知的或本文中所述的任何合适的取样/表达测定方法进行。优选地，首先从对象中移出组织或流体样品。合适的样品的一些实例包括血液、尿、组织、口腔或颊细胞以及包含根部的毛发样品。另一些合适的样品将是本领域技术人员已知的。样品中蛋白质水平和/或mRNA水平(例如标志物水平)的确定可使用本领域已知的任何合适的技术进行，包括但不限于酶免疫测定、is ELISA、放射性标记/测定技术、印迹/化学发光方法、实时PCR等。
对于临床应用，本文中公开的化合物被配制成用于多种施用模式的药物组合物(或制剂)。应当理解，本发明的化合物可与生理学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂(即这些中的一种、两种或所有三种)一起施用。本文中公开的药物组合物可通过任何合适的途径施用，优选通过经口、经直肠、经鼻、表面(包括口含和舌下)、舌下、经皮、鞘内、经黏膜或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)施用。其他制剂可方便地以单位剂型(例如，片剂和持续释放的胶囊剂)和以脂质体存在，并且可通过药学领域公知的任何方法来制备。药物制剂通常通过使活性物质或其可药用盐与常规的可药用载体、稀释剂或赋形剂混合来制备。赋形剂的一些实例是水、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、微晶纤维素、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石、胶体二氧化硅等。这样的制剂还可包含其他药理学活性剂和常规添加剂，例如稳定剂、润湿剂、乳化剂、矫味剂、缓冲剂等。通常来说，活性化合物的量为按制剂的重量计0.1至95％，优选地为按用于肠胃外用制剂的重量计0.2至20％，并且更优选地为按用于经口施用制剂的重量计1至50％。制剂还可通过已知方法，例如制粒、压制、微囊化、喷涂等来制备。制剂可通过常规方法以片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、混悬剂、栓剂或注射剂的剂型来制备。液体制剂可通过将活性物质溶解或混悬在水或其他适合的载剂中来制备。片剂和颗粒剂可以以常规方式进行包衣。为了长时间维持治疗有效的血浆浓度，可将本文中公开的化合物并入到缓慢释放制剂中。
特定化合物的剂量水平和剂量频率将根据多种因素而改变，所述因素包括所使用的特定化合物的效力、该化合物的代谢稳定性和作用时长、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用的模式和时间、排泄率、药物组合、待治疗病症的严重程度，以及正进行治疗的患者。每日剂量可例如为约0.001mg至约100mg/千克体重，以例如每次约0.01mg至约25mg的剂量单次或多次施用。通常，这样的剂量是经口给予的，但也可选择肠胃外施用。
定义
术语“经取代的”意指其所指的基团具有一个或更多个取代不同基团的氢原子。例如，“经取代的吡唑基”是指吡唑的单价基，其中一个或更多个与环连接的氢被另一个基团取代。
术语“杂原子”意指O、N或S。通常，优选地5元或6元杂芳基中的一个或更多个杂原子为氮。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以但不必发生，并且该描述包括其中事件或情况发生的情况以及其中事件或情况未发生的情况。
术语“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子，即1、2、3、4、5或6个碳原子的直链、支链或者环状或部分环状的烷基。对于包含环状部分的“C1-C6烷基”，其应由3至6个碳原子形成。对于“C1-C6烷基”范围的部分，考虑了其所有亚基，例如C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C1烷基、C2-C6烷基、C2-C5烷基、C2-C4烷基、C2-C3烷基、C2烷基、C3-C6烷基、C3-C5烷基、C3-C4烷基、C3烷基、C4-C6烷基、C4-C5烷基、C4烷基、C5-C6烷基、C5烷基和C6烷基。“C1-C6烷基”的一些实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、环丙基甲基、以及直链、支链或者环状或部分环状戊基和己基等。
当术语表示范围，例如在C1-C6烷基的定义中的“1至6个碳原子”时，每个整数被认为是公开的，即1、2、3、4、5和6。
术语“C2-C6烯基”表示具有至少一个碳-碳双键并且具有2至6个碳原子的直链、支链或者环状或部分环状的烷基。烯基可包含由3至6个碳原子形成的环。对于“C2-C6烯基”范围的部分，考虑了其所有亚基，例如C2-C5烯基、C2-C4烯基、C2-C3烯基、C2烯基、C3-C6烯基、C3-C5烯基、C3-C4烯基、C3烯基、C4-C6烯基、C4-C5烯基、C4烯基、C5-C6烯基、C5烯基和C6烯基。“C2-C6烯基”的一些实例包括2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-己烯基、5-己烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基。
术语“C2-C6炔基”表示具有至少一个碳-碳三键并且具有2至6个碳原子的直链、支链或者环状或部分环状的烷基。炔基可包含由3至6个碳原子形成的环。对于“C2-C6炔基”范围的部分，考虑了其所有亚基，例如C2-C5炔基、C2-C4炔基、C2-C3炔基、C2炔基、C3-C6炔基、C3-C5炔基、C3-C4炔基、C3炔基、C4-C6炔基、C4-C5炔基、C4炔基、C5-C6炔基、C5炔基和C6炔基。“C2-C6炔基”的一些实例包括2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、2-己炔基、5-己炔基等。
术语“C1-C6烷氧基”表示-O-(C1-C6烷基)，其中C1-C6烷基如上文所定义并且通过氧原子与化合物的其余部分连接。“C1-C6烷氧基”的一些实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基以及直链和支链戊氧基和己氧基。
术语“卤代”意指卤素原子，并且优选F、Cl、Br和I，更优选F和Cl，并且最优选F。
术语“C1-C6卤代烷基”意指其中一个或更多个氢原子被卤代原子(优选F)取代的C1-C6烷基。
术语“氧代”表示与氧原子的双键(＝O)。这通常形成酮基或醛基。
术语“C6-C10芳基”表示包含6至10个环原子的芳族单环或稠合双环烃环。“C6-C10芳基”的一些实例包括苯基、茚基、萘基和萘。
术语“C1-C9杂芳基”表示具有5至10个环原子的芳族单环或稠合双环杂芳环体系，其中1至9个环原子为碳并且一个或更多个环原子选自氮、硫和氧。“C1-C9杂芳基”的一些实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异/>唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、四唑基、喹唑啉基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、异二氢吲哚基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、喹喔啉基、噻二唑基、苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二氧杂环己烯基(1,4-benzodioxinyl)、2,3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基和色满基。
术语“C1-C9杂环”表示具有5至10个环原子的非芳族单环或稠合双环环体系，所述环原子包含1至9个碳原子并且一个或更多个环原子选自氮、硫和氧。当存在时，硫原子可以是氧化形式(即S＝O的双基或O＝S＝O的双基)。环体系可以是完全饱和的或部分不饱和的。“C1-C9杂环”的一些实例包括哌啶基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、氮杂基(azepinyl)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、硫代吗啉基、吡喃基、二烷基、哌嗪基、高哌嗪基和5,6-二氢-4H-1，3-嗪-2-基。类似地，“4元至6元单环杂环”表示具有4、5或6个环原子的非芳族单环，并且一个或更多个环原子选自氮、硫和氧。这样的一些实例包括哌啶基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基以及以上所列的其他基团。
“有效量”是指赋予所治疗对象治疗作用的本发明的化合物的量。治疗作用可以是客观的(即，通过一些测试或标志物可测量的)或主观的(即，对象给出对作用的指示或感觉到作用)。
本文中使用的术语“施用”或其变化形式意指用于本文中公开的化合物的施用途径。一些示例性施用途径包括但不限于经口、静脉内、腹膜内、动脉内和肌内。优选的施用途径可取决于多种因素变化，例如包含本文中公开的化合物的药物组合物的组分、潜在或实际疾病的部位和疾病的严重程度。
术语“对象”和“患者”在本文中可互换使用。它们是指可受疾病或病症折磨或易于患有疾病或病症但是可患有或可未患有疾病或病症的人或其他哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、猪、绵羊、马或灵长类)。优选对象是人。
本发明的化合物可通过名称或化学结构来公开。如果化合物的名称与其相关化学结构之间存在差异，则以化学结构为准。
现将通过以下非限制性实施例进一步说明本发明。以下具体实施例应被解释为仅是说明性的，并且不以任何方式限制本公开内容的其余部分。无需进一步阐述，认为本领域技术人员可基于本文中所述以其最大程度地利用本发明。本文中引用的所有参考文献和出版物通过引用整体并入于此。
本发明化合物的制备
本文中公开的式(I)化合物可通过常规方法或以与常规方法类似的方法来制备。用于单独反应步骤的合适的反应条件是本领域技术人员已知的。用于制备式(I)化合物的必要起始物料是可商购的，或可通过本领域已知的方法制备。
式(I)化合物可具有一个或更多个手性碳原子，并因此其可以以光学异构体的形式获得，例如作为纯对映体，或作为对映体的混合物(外消旋体)或作为包含非对映体的混合物的形式获得。分离光学异构体的混合物以获得纯对映体是本领域公知的，并且可例如通过具有光学活性(手性)酸的盐的分级结晶或通过在手性柱上的色谱分离来实现。
本发明的实施例的具体实验操作在下文描述。可进行该方法以得到游离碱形式或作为酸加成盐的本发明的化合物。可药用酸加成盐可根据用于由碱化合物制备酸加成盐的常规操作，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理溶液来获得。加成盐形成酸的一些实例是上文所述的。
本文中描述的合成途径中使用的化学物质可包括例如溶剂、试剂、催化剂和保护基和脱保护基试剂。保护基的一些实例为叔丁氧基羰基(Boc)、苄基和三苯甲基(三苯基甲基)。下文描述的方法还可另外包括在本文中具体描述的步骤之前或之后的步骤，以添加或除去合适的保护基，以便最终允许合成化合物。另外，多种合成步骤可以以交替的顺序或次序进行以得到所期望的化合物。可用于合成适用化合物的合成化学转化和保护基方法(保护和脱保护)是本领域已知的，并且包括例如在R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser andM.Fieser,Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley andSons(1994)；和L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)及其后续版本中描述的那些。
现将通过以下非限制性实施例进一步说明本发明。以下具体实施例应被解释为仅是说明性的，并且不以任何方式限制本公开内容的其余部分。无需进一步阐述，认为本领域技术人员可基于本文中所述以其最大程度地利用本发明。本文中引用的所有参考文献和出版物通过引用整体并入于此。
实施例和中间体化合物
实验方法
除非另有说明，否则所有试剂均为商品级，并且不经进一步纯化直接使用。在所有情况下均使用试剂级溶剂。
在以下条件下记录LC-MS和UPLC数据：
方法A
Waters Aquity系统BEH-C18，1.7μm，2.1′50mm，40℃，0.5μL注射液，0.4mL/分钟。在H2O(+0.1％NH3+5％MeCN)中的0％MeCN(+0.1％NH3水溶液+5％H2O)持续0.2分钟，3.3分钟内0至100％，保持1分钟，再平衡1.0分钟，200至400nm。
方法B
Agilent 1100(四元泵)XBridge-C18，5μm，4.6×50mm，25℃，2mL/分钟，5μL注射液，在H2O(+10mM甲酸铵)中的5％MeCN，3.5分钟内梯度5％至95％，保持1分钟，200至400nm。
方法C
Waters Aquity系统CSH-C18，1.7μm，2.1×50mm，40℃，0.5μL注射液，0.4mL/分钟。在H2O(+0.1％甲酸+5％MeCN)中的0％MeCN(+0.1％甲酸+5％H2O)持续0.2分钟，3.3分钟内0％至100％，保持1分钟，200至400nm。
方法D
Shimadzu LCMS-2020系统，具有PDA：SPD-M20A和MS：LCMS-2020检测器。柱：Halo，2.0*30mm，流动相A：H2O(0.1％甲酸)，流动相B：MeCN；流量：1.5mL/分钟；在1.5分钟内按每种化合物所述的梯度。
方法E
Shimadzu LCMS-2020系统，具有PDA：SPD-M20A和MS：LCMS-2020检测器。柱：Halo，3.0*30mm，流动相A：H2O(0.1％甲酸)，流动相B：MeCN(0.1％甲酸)；流量：1.5mL/分钟；在1.5分钟内按每种化合物所述的梯度。
方法F
Shimadzu LCMS-2020系统，具有PDA：SPD-M20A和MS：LCMS-2020检测器。柱：L-柱3C18，3.0*30mm，流动相A：H2O(5mM NH4HCO3)，流动相B：MeCN；流量：1.5mL/分钟；梯度：1.5分钟内30％至70％B。
中间体1
4-甲基-3-吡唑-1-基苯甲酸甲酯
向圆底烧瓶(round bottom flask，RBF)装入吡唑(2.50g，36.7mmol)、CuI(699mg，3.7mmol)、K2CO3(10.66g，77.1mmol)和PhMe(100mL)，并将混合物脱气。添加3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(12.17g，44.1mmol)和反式N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺(1.16mL，7.3mmol)，并将反应混合物在110℃下加热过夜。添加另外的两份CuI(699mg，3.7mmol)和反式N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺(1.16mL，7.3mmol)，并在每次添加之后将反应混合物在120℃下加热过夜。使得反应冷却至室温，过滤并在真空中浓缩。将粗制剩余物在二氧化硅(100％庚烷至EtOAc：庚烷，3∶17)上纯化以得到作为灰白色固体的标题化合物(4.60g，55％)。UPLC(方法A)2.61分钟，95.6％，[M+H]+＝217.3。
中间体2
3-(4-溴吡唑-1-基)-4-甲基苯甲酸甲酯
在四个独立的微波(MW)小瓶中，将中间体1(425mg，1.97mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(385mg，2.16mmol)在AcOH(14mL)中的溶液在150℃下在MW辐照下加热15分钟。将MW小瓶合并，并在减压下除去溶剂。所得剩余物在二氧化硅(EtOAc：庚烷，1∶9至2∶3)上纯化以得到作为灰白色固体的标题化合物(2.10g，89％)。UPLC(方法A)3.50分钟，98.5％，[M+H]+＝295.0/297.0(Br79/81)。
中间体3
4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯
向中间体2(1.30g，4.40mmol)、吡啶-3-基硼酸(812mg，6.61mmol)和Cs2CO3(4.31g，13.23mmol)在1，4-二氧六环(55mL)和H2O(9.0mL)中的脱气溶液中添加Pd(PPh3)4(255mg，0.22mmol)。将反应混合物加热至100℃过夜。将所得混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)萃取，用NaHCO3水溶液(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以得到粗制油状物。将油状物在二氧化硅(100％庚烷至EtOAc：庚烷，1∶1)上纯化以得到标题化合物(1.10g，82％)。LCMS(方法B)2.76分钟，100％，[M+H]+＝294.5。
中间体4
[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡唑-1-基]苯甲酰基]氧基钾
向中间体3(330mg，1.13mmol)在MeCN(20mL)中的溶液中添加三甲基硅醇钾(289mg，2.25mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物过滤并用另外的MeCN(约5.0mL)和TBME(约5.0mL)研磨以得到作为在干燥之后呈无色固体的标题化合物(380mg，定量)。UPLC(方法A)1.80分钟，100％，[M+H]+＝280.1。
中间体5
3-(4-溴吡唑-1-基)-4-甲基-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯甲酰胺
向(140mg，0.47mmol)和2-氨基-4-(三氟甲基)吡啶(76.9mg，0.47mmol)在THF(4.7mL)中的溶液添加tBuOK(20％sol THF，1.39mL，2.37mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应用盐水(15mL)淬灭，并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥并浓缩以得到粗制化合物。将油状物在二氧化硅(100％庚烷至EtOAc：庚烷，1∶4)上纯化以得到作为灰白色固体的标题化合物(40mg，19％)。UPLC(方法A)3.39分钟，94.8％，[M+H]+＝425.2/427.1(Br79/81)。
中间体6
N-甲基-5-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺
向5-溴-N-甲基嘧啶-2-胺(500mg,，2.66mmol)、双(频哪醇合)二硼(810mg，3.19mmo1)和KOAc(783mg，7.98mmol)在1，4-二氧六环(5.0mL)中的脱气溶液中添加Pd(dppf)Cl2.DCM(109mg，0.13mmol)，并将该混合物在80℃下搅拌过夜。向反应混合物中添加盐水(15mL)，并将其用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到粗制产物。将粗制产物在二氧化硅(EtOAc：庚烷，1∶4至4∶1)上进一步纯化以得到作为黄色油状固体的标题化合物(460mg，72％)。UPLC(方法A)0.68分钟，97.7％，[M+H]+＝236.2。
中间体7
1-(5-溴-3-吡啶基)-4-甲基-哌嗪
向3-溴-5-氟吡啶(1.00g，5.7mmol)在NMP(15mL)中的溶液添加1-甲基哌嗪(3.36mL，28.4mmol)，并在微波中将反应物加热至150℃持续2小时。将反应混合物在EtOAc(150mL)和饱和NaHCO3水溶液(150mL)之间分配。分离各层，并将水层进一步用EtOAc(150mL)萃取。将合并的有机物用H2O(150mL)和盐水(150mL)洗涤，然后经MgSO4干燥。将有机物进行浓缩以得到粗制产物。将所得物质用阳离子交换树脂SCX-2纯化，以得到作为无色油状物的标题化合物(1.18g，80％)。UPLC(方法A)2.54分钟，98.2％，[M+H]+＝256.1/258.1(Br79/81)。
中间体8
1-甲基-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-吡啶基]哌嗪
向中间体7(500mg，1.95mmol)、双(频哪醇合)二硼(595mg，2.34mmol)和KOAc(575mg，5.86mmol)在1，4-二氧六环(5.0mL)中的脱气溶液中添加Pd(dppf)Cl2.DCM(80mg，0.10mmol)，并将该混合物在80℃下搅拌过夜。将反应物通过注射器过滤器过滤，并在下一个步骤中使用，无需进一步纯化。
中间体9
3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯
向3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸(233mg，0.99mmol)在DCM(2.5mL)的混悬液添加草酰氯(0.43mL，4.96mmol)。在N2下将反应物在室温下搅拌2小时。在真空中将挥发物蒸发以得到作为橙色油状物的标题化合物(300mg，98％)。该化合物以粗制品的形式在下一个步骤中使用。UPLC(方法A)3.05分钟，82.4％(通过添加MeOH衍生化。甲酯不电离)。
中间体10
[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮
在0℃下，向中间体9(252mg，0.99mmol)在DCM(2.5mL)中的混悬液中添加吡咯烷(0.25mL，3.00mmol)。在N2下将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，将有机层用H2O(10mL)、饱和盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到作为橙色油状物的标题化合物(300mg，90％)。该化合物以粗制品的形式在下一个步骤中使用。UPLC(方法A)2.72分钟，85.7％，[M+H]+＝289.2。
中间体11
[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮
向中间体10(286mg，0.99mmol)在MeOH(2.0mL)中的溶液添加5％Pd/C(31mg，0.29mmol)。将容器密封并在室温下在H2(在1巴下)的气氛下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH洗脱，并在减压下除去溶剂以得到作为灰白色白色固体的标题化合物(210mg，72％)。UPLC(方法A)2.37分钟，87.9％，[M+H]+＝259.3。
中间体12
3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯胺
在0℃下向中间体11(210mg，0.80mmol)在THF(5.0mL)中的溶液逐滴添加BH3.(SMe2)2M THF(1.22mL，2.41mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时，并随后在回流下搅拌3小时。在将反应溶液冷却至室温之后，添加6N HCl(2.5mL)。在搅拌30分钟之后，将混合物在回流下搅拌2小时。反应溶液冷却至0℃之后，添加8N NaOH水溶液(2.5mL)。将混合物用H2O(15mL)稀释，并用EtOAc(3×10mL)萃取。将有机层用饱和盐水(15mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将粗制剩余物在二氧化硅(DCM庚烷，4：1)上纯化以得到作为灰白色固体的标题化合物(140mg，54％)。UPLC(方法A)3.03分钟，76.7％，[M+H]-＝243.3。
中间体13
吗啉代-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]甲酮
在0℃下，向中间体9(252mg，0.99mmol)在DCM(2.5mL)中的混悬液添加吗啉(261mg，3.00mmol)。在N2下在室温下，将反应物搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，并将有机层用H2O(10mL)和饱和盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到作为橙色油状物的标题化合物(300mg，98％)。该化合物以粗制品的形式使用，无需进一步纯化。UPLC(方法A)2.48分钟，97.1％，[M+H]+＝305.3。
中间体14
[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]-吗啉代-甲酮
向中间体13(302mg，0.99mmol)在MeOH(2.0mL)中的溶液添加5％Pd/C(31mg，0.29mmol)。将容器密封并在室温下在H2(1巴下)的气氛下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH洗脱，并在减压下除去溶剂以得到作为灰白色固体的标题化合物(220mg，69％)。UPLC(方法A)2.13分钟，85.6％，[M+H]+＝275.3。
中间体15
3-(吗啉代甲基)-5-(三氟甲基)苯胺
在0℃下向中间体14(220mg，0.80mmol)在THF(5.0mL)中的溶液逐滴添加BH3.(SMe2)2M·THF(1.20mL，2.41mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时，并随后在回流下搅拌3小时。在反应溶液冷却至室温之后，添加6N HCl(2.5mL)。在搅拌30分钟之后，将混合物在回流下搅拌2小时。将反应溶液冷却至0℃之后，添加8N NaOH水溶液(2.5mL)。将混合物用H2O(15mL)稀释，并用EtOAc(3×10mL)萃取。将有机层用饱和盐水(15mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将粗制剩余物在二氧化硅(DCM∶庚烷，4∶1)上纯化以得到作为灰白色固体的标题化合物(120mg，53％)。UPLC(方法A)2.41分钟，91.4％，[M+H]-＝259.3。
中间体16
3-叠氮基-4-甲基-苯甲酸甲酯
在室温下，将3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯(4.96g，30.0mmol)溶解在HCl(6.0M在H2O中，24.0mL，144.0mmol)中，冷却至0℃，用NaNO2(2.10g在30mL H2O中，30.0mmol)的溶液处理，并在-5℃下搅拌10分钟。缓慢添加叠氮化钠(2.05g在30mL H2O中，31.5mmol)，并在N2下将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc(70mL)稀释，并将有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，以得到作为黄色油状物的标题化合物(5.30g，92％)。UPLC(方法C)2.41分钟，99.4％，无电离。
中间体17
4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)三唑-1-基]苯甲酸甲酯
在N2下在室温下将中间体16(700mg，3.66mmol)和3-乙炔基吡啶(378mg，3.66mmol)溶解于tBuOH(7.0mL)和H2O(7.0mL)的混合物中。添加CuSO4(584mg，3.66mmol)和抗坏血酸钠(1.45g，7.32mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入EDTA二钠盐在H2O(150mL)和EtOAc(30mL)中的饱和溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌6小时。将级分进行分离，并将水相用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机物用饱和EDTA二钠盐溶液(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到粗制产物。将该粗制产物在二氧化硅(100％DCM至100％EtOAc)上进一步纯化以得到作为灰白色固体的标题化合物(335mg，31％)。UPLC(方法C)2.42分钟，99.5％，[M+H]+＝295.2。
中间体18
4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)三唑-1-基]苯甲酸
向中间体17(830mg，2.82mmol)在THF(50mL)中的溶液添加KOTMS(650mg，5.07mmol)。将反应物在室温下搅拌24小时。将所得剩余物混悬在MTBE(20mL)中并过滤。将饼溶解在H2O(5.0mL)中，并使用HCl(2.0M水溶液)酸化至pH 2。通过过滤收集沉淀物，干燥，与MeCN(2×10ml)共沸，并干燥，以得到其中仍存在一些H2O的标题化合物(850mg，108％)。UPLC(方法A)1.89分钟，100％，[M+H]+＝281.1。
中间体19
4-甲基-3-[3-(3-吡啶基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯
将在DMSO(3.0mL)中的CuI(65.6mg，0.34mmol)和3-(1H-吡唑-3-基)吡啶(50.0mg，0.34mmol)、3-碘-4一甲基苯甲酸甲酯(95.1mg，0.34mmol)、8-羟基喹啉(50.0mg，0.34mmol)、K2CO3(71.4mg，0.52mmol)混悬于MW小瓶中。将反应混合物在150℃下在MW辐照下加热2小时。将反应物用H2O(5.0mL)稀释，并用TBME(3×10ml)萃取。将合并的有机物用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，以得到作为黄色油状物的标题化合物(60.0mg，45％)。UPLC(方法A)3.0分钟，76.4％，[M+H]+＝294.2。
中间体20
4-甲基-3-[3-(3-吡啶基)吡唑-1-基]苯甲酸
向中间体19(270mg，0.60mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加KOTMS(231mg，1.80mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。向单独的中间体19(60mg，0.16mmol)在THF(2.0mL)中的溶液添加KOTMS(36mg，0.28mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将两个反应合并，并在真空中蒸发挥发物。将所得固体混悬于TBME(20mL)中，并置于超声波浴中5分钟。将溶剂滤出并干燥固体。将固体溶解在H2O/DMSO混合物(1∶1，1mL)中，并将剩余物在二氧化硅(Biotage Isolera，反相，MeCN∶H2O，1∶9至4∶1，两种洗脱液都含有0.1体积％NH3)上进一步纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(140mg，65％)。UPLC(方法A)2.08分钟，100％，[M+H]+＝280.1。[通过NOESY证实了正确的区域异构体]。
中间体21
4-甲基-3-[3-(3-吡啶基)吡唑-1-基]苯甲酰胺
向中间体20(140mg，0.50mmol)、NH4Cl(80mg，1.50mmol)和Et3N(0.22mL，1.55mmol)在DMF(10mL)中的混悬液中添加HATU(286mg，0.75mmol)。在N2下在室温下将反应物搅拌过夜。将反应用H2O(10mL)淬灭，并添加TBME(10mL)。将混合物置于超声波浴中5分钟并滤出溶剂以得到粗制品。将剩余物在二氧化硅(MeOH∶DCM，1∶49至1∶19)上进一步纯化以得到标题化合物(90.0mg，65％)。UPLC(方法A)2.40分钟，100％，[M+H]+＝279.1。
实施例1
4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡唑-1-基]-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯甲酰胺
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向中间体3(1.09g，3.70mmol)和2-氨基-4-(三氟甲基)吡啶(500mg，3.08mmol)在THF(35mL)中的溶液中添加KOtBu(1.7M在THF中，9.07mL，15.4mmol)，并在N2下在室温下将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，用H2O稀释，并将所得沉淀物收集在筛板上并用TBME研磨。将沉淀物重新溶解于EtOAc(50mL)中，用K2CO3(2×30mL)洗涤，将有机物经Na2SO4干燥并浓缩以得到米色粉末。将该粉末用MeCN∶TBME研磨，并在筛板上收集以得到作为灰白色固体的标题化合物(292mg，22％)。UPLC(方法A)3.32分钟，100％，[M+H]+＝424.2。
实施例2
4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡唑-1-基]-N-[5-(三氟甲基)哒嗪-3-基]苯甲酰胺
向5-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(51.4mg，0.32mmol)在NMP(2.0mL)中的溶液添加NaH(60％w/w在矿物油中，18.9mg，0.47mmol)，并将混合物在室温下搅拌20分钟。然后将其添加至中间体4(100mg，0.32mmol)、DIPEA(0.08mL，0.47mmol)和PyBOP(197mg，0.38mmol)在NMP(1.0mL)中的搅拌溶液，并将所得深褐色反应混合物在室温下搅拌2小时。将其在H2O(40mL)、饱和NH4Cl水溶液(40mL)和TBME(50mL)之间分配。用另外的TBME(1×50mL)萃取水相，并用10％K2CO3溶液(2×50mL)洗涤合并的TBME层，经MgSO4干燥并浓缩以得到浅褐色油状剩余物，将该浅褐色油状剩余物在二氧化硅(Biotage Isolera，反相，MeCN∶H2O，2∶3至3∶2，两种洗脱液均含有0.1体积％NH3)上纯化以得到作为灰白色固体的标题化合物(9.8mg，7％)。UPLC(方法A)3.00分钟，97.0％，[M+H]+＝425.2。
实施例3
4-甲基-3-(4-嘧啶-5-基吡唑-1-基)-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯甲酰胺
向中间体5(30.0mg，0.07mmol)、嘧啶-5-硼酸(13.1mg，0.11mmol)和Cs2CO3(69.0mg，0.21mmol)在二氧六环(0.9mL)和H2O(0.2mL)中的脱气溶液添加Pd(PPh3)4(4.1mg，3.50μmol)。然后将反应混合物加热至95℃过夜。将产物用EtOAc(10mL)萃取并用NH4Cl水溶液(10mL)和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤，然后用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩以得到粗制油状物。将该油状物在二氧化硅(Biotage Isolera，反相，MeCN∶H2O，1∶9至4∶1，两种洗脱液均含有0.1体积％NH3)上纯化以得到作为灰白色固体的标题化合物(15.0mg，50％)。UPLC(方法A)3.15分钟，99.4％，[M+H]+＝425.2。
实施例4
3-[4-(1,5-二甲基吡唑-4-基)吡唑-1-基]-4-甲基-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯甲酰胺
向中间体5(127mg，0.30mmol)、1，5-二甲基-4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(100mg，0.45mmol)和Cs2CO3(292mg，0.90mmol)在1，4-二氧六环：H2O(4.0mL，3：1)中的脱气溶液添加Pd(PPh3)4(17mg，0.01mmol)，并将反应物在100℃下搅拌过夜。向反应混合物添加H2O(10mL)，并将混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机物用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗物质在二氧化硅(Biotage Isolera，反相，MeCN：H2O，1∶4至4∶1，两种洗脱液均含有0.1体积％NH3)上纯化。将剩余物通过用TBME(2.0mL)研磨(×3)进一步纯化，并将剩余物溶解于MeCN(5.0mL)中并冷冻干燥，以产生作为灰白色固体的标题化合物(11.2mg，8％)。UPLC(方法A)3.30分钟，92.5％，[M+H]+＝441.2。
实施例5
4-甲基-3-[4-[2-(甲基氨基)嘧啶-5-基]吡唑-1-基]-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯甲酰胺
向中间体5(100mg，0.24mmol)、N-甲基-5-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(85mg，0.35mmol)和Cs2CO3(230mg，0.71mmol)在1，4-二氧六环二H2O(4.0mL，3二1)中的脱气溶液添加Pd(PPh3)4(14mg，0.01mmol)，并将反应物在100℃下搅拌过夜。添加H2O(10mL)，并将混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机物用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗物质在二氧化硅(Biotage Isolera，反相，MeCN：H2O，1∶4至4∶1，两种洗脱液均含有0.1体积％NH3)上进一步纯化。将所得固体溶解于MeCN(5.0mL)中并冷冻干燥过夜以产生作为无色固体的标题化合物(16.4mg，15％)。UPLC(方法A)3.23分钟，100％，[M+H]+＝454.2
实施例6
4-甲基-3-[4-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]吡唑-1-基]-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯甲酰胺
向1-甲基-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-吡啶基]哌嗪(107mg，0.35mmol)在1，4-二氧六环(3.0mL)中的脱气粗溶液添加中间体5(100mg，0.24mmol)、Cs2CO3(230mg，0.71mmol)和H2O(1.0mL)。将Pd(PPh3)4(14mg，0.01mmol)添加至反应混合物，并将反应物在100℃下搅拌过夜并在室温下搅拌3天。添加H2O(10mL)，并将混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机物用盐水(10mL)洗涤，经Na2So4干燥并浓缩。将粗制品在二氧化硅(Biotage Isolera，反相，MeCN∶H2O，1∶4至4∶1，两种洗脱液均含有0.1体积％NH3)上进一步纯化。将所得固体通过SCX柱进一步纯化，并将所得固体溶解于MeCN(5.0mL)中并冷冻干燥，以产生作为灰白色固体的标题化合物(22.5mg，18％)。UPLC(方法A)3.26分钟，100％，[M+H]+＝522.3。
实施例7
4-甲基-3-[4-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基-N-[4(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺
将中间体5(100mg，0.24mmol)、5-甲基吡啶-3-基硼酸(32mg，0.24mmol)、K2CO3(65mg，0.47mmol)和Pd(dppf)Cl2(38mg，0.05mmol)在1，4-二氧六环：H2O(4.0mL，3∶1)中的混合物在100℃下搅拌2小时。将反应在室温下用H2O淬灭，并在真空中除去有机物。用EtOAc(2×40mL)萃取所得溶液。将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过制备型HPLC(C18，H2O(0.1％甲酸)/MeCN，7∶3至13∶12)进一步纯化，以产生作为白色固体的标题化合物(24mg，23％)。LCMS(方法D)1.40分钟，[M+H]+＝438.2，梯度5％至50％B。HRMS m/z：C23H19F3N5O的[M+H]+计算值438.1542；实测值438.1544。
实施例8
3-[4-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基]-4-甲基-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺
将中间体5(100mg，0.24mmol)、5-氟吡啶-3-基硼酸(33mg，0.24mmol)、K2Co3(65mg，0.47mmol)和Pd(dppf)Cl2(38mg，0.05mmol)在1，4-二氧六环：H2o(4.0mL，3∶1)中的混合物在100℃下搅拌2小时。将反应冷却至室温并在真空中浓缩。将剩余物在二氧化硅(石油醚/EtOAc1∶1)上和制备型HPLC(C18，H2O(0.1％甲酸)：MeCN，1∶1至1∶4)纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(14mg，14％)。LCMS(方法E)1.85分钟，[M+H]+＝442.15，梯度5％至100％B。HRMS m/z：C22H16F4N5O的[M+H]+计算值442.1291；实测值442.1292。
实施例9
3-[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基]-4-甲基-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺
将中间体5(100mg，0.24mm0l)、3-甲氧基-5-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(55mg，0.24mmol)、K2CO3(65mg，0.47mmol)和Pd(dppf)Cl2(38mg，0.05mmol)在1，4-二氧六环：H2O(4.0mL，3∶1)中的混合物在100℃下搅拌2小时。将反应冷却至室温，然后过滤，并将滤饼用EtOAc(50mL)洗涤。将所得溶液在真空中浓缩，并将粗制剩余物通过制备型HPLC(C18，H2O(0.1％甲酸)：MeCN，11∶9至2∶3)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(30mg，28％)。LCMS(方法E)1.66分钟，[M+H]+＝454.20，梯度5％至55％B。HRMS m/z：C23H19F3N5O2的[M+H]+计算值454.1491；实测值454.1490。
实施例10
N-[6-氰基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酰胺
向中间体3(10mg，0.03mmol)和6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-2-腈(6mg，0.03mmol)在THF(1.0mL)中的溶液中添加KOtBu(15mg，0.14mm0l)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应用H2O淬灭，并将所得混合物用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机物用盐水(2×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制产物通过制备型HPLC(RP18 OBD柱，H2O(10mM NH4HCO3)：MeCN，11∶9至43∶57)纯化，以得到作为浅黄色固体的标题化合物(2mg，8％)。LCMS(方法F)1.56分钟，[M+H]+＝449.1。HRMS m/z：C23H16F3N6o的[M+H]+计算值449.1338；实测值449.1339。
比较例1
4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡唑-1-基]-N-[3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
向中间体3(101mg，0.34mmol)和中间体12(70mg，0.29mmol)在THF(3.0mL)中的溶液添加KOtBu(20％sol THF，0.84mL，1.43mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应用盐水(15mL)淬灭，并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)并浓缩。将所得油状物在二氧化硅(Biotage Isolera，反相，MeCN∶H2O，1∶9至4∶1，两种洗脱液均含有0.1体积％NH3)上纯化以得到作为灰白色固体的标题化合物(21mg，14％)。UPLC(方法A)3.62分钟，97.2％，[M+H]+＝506.3。
比较例2
4-甲基-N-[3-(吗啉代甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[4-(3-吡啶基)吡唑-1-基]苯甲酰胺
向中间体3(74.4mg，0.25mmol)和中间体15(55.0mg，0.21mmol)在THF(2.0mL)中的溶液添加KOtBu(20％sol THF，0.62mL，1.06mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应用盐水(15mL)淬灭，并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥并浓缩。将所得油状物在二氧化硅(Biotage Isolera，反相，MeCN：H2O，1∶9至4∶1，两种洗脱液均含有0.1体积％NH3)上纯化以得到作为灰白色固体的标题化合物(49mg，44％)。UPLC(方法A)3.34分钟，99.7％，[M+H]+＝522.2。
比较例3
4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)三唑-1-基]-N-[5-(三氟甲基)哒嗪-3-基]苯甲酰胺
在N2下，将5-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(149mg，0.91mmol)在无水NMP(2.0mL)中的搅拌溶液在室温下用NaH(60％在油中)(73mg，1.84mmol)处理，并搅拌50分钟。在室温下，将中间体18(85mg，0.30mmol)和DIPEA(0.10mL，0.57mmol)在NMP(1.5mL)中的搅拌溶液用HATU(175mg，0.46mmol)处理并搅拌50分钟。然后在室温下将DIPEA/HATU溶液逐滴添加至NaH溶液，并将反应物在室温下搅拌20小时。将反应物用H2O(10mL)稀释，并用EtOAc(4×10mL)萃取，将合并的有机物用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗制产物。将剩余物在二氧化硅(Biotage Isolera，反相，MeCN：H2O，1∶9至4∶1，两种洗脱液均含有0.1体积％NH3)上纯化以得到两批标题化合物：第1批(3.50mg，3％)和第2批(2.50mg，2％)，两者均为米色粉末。UPLC(方法C)2.87分钟，95.6％，[M+H]+＝426.2。
比较例4
4-甲基-3-[3-(3-吡啶基)吡唑-1-基]-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯甲酰胺
在N2下，向在1，4-二氧六环(1.0mL)中的2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(146mg，0.65mmol)、中间体21(90mg，0.32mmol)、Cs2CO3(316mg，0.97mmol)添加Xantphos(41mg，0.07mmol)和Pd2(dba)3(30mg，0.03mmol)，并将混合物加热至100℃过夜。在真空中除去挥发物，并将剩余物在二氧化硅(Biotage Isolera，反相，MeCN：H2O，1∶9至4∶1，两种洗脱液均含有0.1体积％NH3)上进一步纯化。将所得剩余物通过用MeCN(5.0mL)研磨进一步纯化以得到标题化合物(14.0mg，10％)。UPLC(方法A)3.44分钟，100％，[M+H]+＝424.2。
比较例5
3-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)三唑-1-基]-4-甲基-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
使用CN103539784中描述的条件合成。UPLC(方法A)2.96分钟，96.2％，[M+H]+＝552.3。
比较例6
4-甲基-N-[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-[4-(3-吡啶基)吡唑-1-基]苯甲酰胺
在N2下在0℃下，向在THF(5.0mL)中的中间体3(68mg，0.23mmol)和5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(其合成公开于WO2018/103751中)(54mg，0.19mmol)添加KOtBu(582μL，0.58mmol)。将反应物搅拌2小时，并随后在16小时内温热至室温。将反应冷却至0℃，并添加另外的中间体3(34mg，0.12mmol)和KOtBu(582μL，0.58mmol)，并将反应物搅拌1小时。在进一步温热至室温1小时之后，将反应用水(5mL)淬灭，并用EtOAc(2×5mL)萃取。将有机物干燥并浓缩以得到粗制产物。将剩余物在二氧化硅(BiotageIsolera，在含1％Et3N的DCM中的0％至10％MeOH)上纯化，并再次(Biotage Isolera，在H2O中的5％至95％MeCN，两种洗脱液均含0.1体积％NH3)纯化以产生作为米色固体的标题化合物(16mg，15％)。UPLC(方法A)3.30分钟，98.1％，[M+H]+＝536.2。
HRMS数据
实施例 1 2 3 4 5 6
MWt 423.39 424.38 424.38 440.42 45342 521.54
MIM 423.13071 424.12595 424.12595 440.15726 453.15250 521.21509
阳离子m/z 424.1355 425.1308 425.1307 441.1621 454.1574 522.2200
阴离子m/z 422.1224 423.1175 423.1178 439.1488 452.1439 520.2064
*计算的MIM假设分别在阳离子和阴离子模式中检测到质子化和去质子化物质。
生物学数据
Ba/F3细胞滴度-Glo测定
细胞滴度-Glo发光细胞生存力测定是基于存在的ATP的量化确定培养物中活细胞数的同质性方法。简言之，修饰IL-3依赖性Ba/F3细胞以表达BCR-ABL。转化激酶的活性克服了IL3对细胞增殖和存活的依赖性。特异性抑制激酶活性的测试化合物导致程序性细胞死亡，这可以通过添加细胞滴度-Glo试剂来测量。在该测定中，表达BCR-ABL的Ba/F3细胞(高级细胞动力学)或亲本Ba/F3(对照)细胞在含有10％FBS、1×Glutamax和750ng/mL嘌呤霉素的RPMI 1640中以5×104/mL制备。将测试化合物使用Tecan D300e以10μM的最高最终测定浓度分配到384孔板中，剂量归一化为50vL体积中的0.1％DMSO。向制备的384孔板的每个孔添加50μL细胞，并将板以1000rpm旋转1分钟，然后在37℃、5％CO2下孵育48小时。在48小时之后，向板的每个孔添加15μL细胞滴度Glo试剂。在室温下孵育60分钟之后，在PherastarFS读取仪上读取发光。
在Ba/F3细胞滴度Glo测定中测试本发明的示例性化合物，并且pIC50数据示于下表中。将pIC50数据计算为-log10(IC50，以摩尔计)。那些数据表明本发明的化合物可抑制c-Abl。数据证明了式(I)核心中吡唑的区域异构体的重要性。将基团Y从吡唑上的4-位(实施例1)移至3-位(比较例4)显著降低了抑制(24nM vs 2710nM)。
实施例 ICs0(nM)
1 22
3 25
2 40
4 72
5 54
6 83
7 32
8 29
9 28
10 18
比较例4 2710
MDR1和BCRP-MDCK：有效外排比
将野生型MDCK、MDR1-MDCK和BCRP-MDCK细胞接种到24孔Transwell板中，并培养3天以形成单层。测试化合物在含25mM HEPES的Hanks平衡盐溶液中以1μM制备，并装载到带有细胞单层的Transwell板的供体室中(供体室和接受体室二者的pH值均为7.4)。将Lucifer Yellow添加至所有孔中的顶端缓冲液中以评估细胞单层的完整性。制备重复的孔，并在37℃下在CO2培养箱中孵育。在时间零和60分钟时取出样品，并通过LC-MS/MS分析测试化合物。使用荧光板读出器测量样品中Lucifer Yellow的浓度。测试化合物的表观渗透性(Papp)值是针对每个细胞系中的顶端至基底(A>B)和基底至顶端(B>A)渗透和外排比(B>A：A>B)二者确定的。有效外排比由MDR1-MDCK细胞或BCRP-MDCK细胞任一者的比率相对于在野生型细胞中观察到的比率来确定。较高的值代表对于外排机制较好的底物，这是不太优选的。这些数据表明，本发明的化合物是外排机制的不良底物。
实施例 MDCK MDR1 EER MDCK BCRP EER
1 1 1.5
2 2.9 1.5
3 1.0 1.0
4 1.2 1.3
5 1.1 1.0
7 1.2 0.8
8 1.6 1.1
9 1.2 1.1
比较例2 6.5 1.8
比较例3 9.8 8.5
比较例5 4.3 2.1
比较例6 15.8 5.0
人/大鼠微粒体稳定性
该测定测量给定化合物的代谢稳定性，并预测多个物种的内在肝清除。首先制备含有400μL MeCN和25ng/mL内标物(internal standard)的淬灭板。将微粒体的等分样品解冻，并随后用缓冲液稀释。NADPH溶液就在开始测定之前新鲜配制。将445μL微粒体溶液添加至所期望化合物(5μL在10μM DMSO中)，并将所得溶液混合。通过添加50μL NADPH引发反应，在添加之前取出T0样品并淬灭。在孵育期间，将样品板保持在恒定37℃下。在预定的时间点(2.5、5、10、20和40分钟)时，将孵育物混合，并将22.5μL样品转移至淬灭板。在时间进程结束之后，将淬灭板密封并摇动至少5分钟，然后以4000rpm离心5分钟。然后将上清液随后转移至新鲜板并用MeOH/H2O以1∶3稀释。然后将板热密封，并通过Water Acquity UPLC和Waters TQ-S质谱仪进行分析。Waters MassLynx软件用于使用先前已从之前的优化中产生的MRM转换进行分析。在系统上采集数据之后，使用TargetLynx XS软件处理和检查色谱图，并将原始数据输出复制到微粒体稳定性工作簿中。该工作簿自动输入和获得CLint，t1/2，并按比例调整(scale)CLint值以产生Eh和预测的CL值。分析员在实验停止之前检查最终工作簿的品质。数据显示本发明的化合物比比较化合物更稳定。
以上数据表明，本发明的化合物比比较化合物具有更好的嵌合特性(mosaic ofproperty)，特别是在其效力、微粒体稳定性和抗外排方面。这意味着它们特别适合用于上述治疗范围。

Claims (24)

1.式(I)化合物
或其可药用盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、光学异构体、N-氧化物和/或前药，其中
Y是任选地经一个或更多个独立地选自以下的取代基取代的5元或6元杂芳基：
(i)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基，其各自任选地经一个或更多个独立地选自-NR1R2、-OR3、卤代和氧代的取代基取代；
(ii)卤代、硝基、-CN、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-C(O)OR6、-C(O)R6和-OH；以及
(iii)C6-C10芳基、C1-C9杂芳基和C1-C9杂环，其各自任选地经一个或更多个独立地选自卤代、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基的取代基取代；
Z是任选地经一个或更多个选自以下的取代基取代的5元或6元杂芳基：
(i)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基，其各自任选地经一个或更多个独立地选自-NR7R8、-OR9、卤代和氧代的取代基取代；以及
(ii)卤代、硝基、-CN、-C(O)NR10R11、-NR10R11、-C(O)OR12、-C(O)R12和-OH；以及
R1至R12各自独立地选自H、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；或者
R1和R2和/或R4和R5可连同它们分别连接的氮原子一起形成4元至6元单环杂环，其任选地经一个或更多个独立地选自卤代、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基的取代基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y选自任选地取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、唑基、异/>唑基、噻唑基、异噻唑基、/>二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，优选任选地取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，更优选任选地取代的嘧啶基、吡唑基和吡啶基，
其中所述任选地取代是用一个或更多个独立地选自以下的取代基进行的：
(i)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基，其各自任选地经一个或更多个独立地选自-NR1R2、-OR3、卤代和氧代的取代基取代；
(ii)卤代、硝基、-CN、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-C(O)OR6、-C(O)R6和-OH；以及
(iii)C6-C10芳基、C1-C9杂芳基和C1-C9杂环，其各自任选地经一个或更多个独立地选自卤代、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基的取代基取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Y选自以下基团中的一者：
其各自任选地经一个或更多个独立地选自以下的取代基取代：
(i)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基，其各自任选地经一个或更多个独立地选自-NR1R2、-OR3、卤代和氧代的取代基取代；
(ii)卤代、硝基、-CN、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-C(O)OR6、-C(O)R6和-OH；以及
(iii)C6-C10芳基、C1-C9杂芳基和C1-C9杂环，其各自任选地经一个或更多个独立地选自卤代、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基的取代基取代；以及
其中R13选自这样的基团，该基团选自H、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。
4.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中Y任选地经一个或更多个独立地选自以下的取代基取代：
(i)C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其各自任选地经一个或更多个独立地选自-NR1R2、-OR3、卤代和氧代的取代基取代；以及
(ii)卤代、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-C(O)OR6、-C(O)R6和-OH。
5.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中Y任选地经一个或更多个独立地选自-OH、卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和-NR4R5的取代基取代，优选地R4和R5独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基。
6.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中Y任选地经一个或更多个独立地选自-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和-NR4R5的取代基取代，优选地R4和R5独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基。
7.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中Z选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、唑基、异/>唑基、噻唑基、异噻唑基、/>二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，优选任选地取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、/>唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，更优选任选地取代的哒嗪基和吡啶基，
其中所述任选地取代是用一个或更多个选自以下的取代基进行的：
(i)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基，其各自任选地经一个或更多个独立地选自-NR7R8、-OR9、卤代和氧代的取代基取代；以及
(ii)卤代、硝基、-CN、-C(O)NR10R11、-NR10R11、-C(O)OR12、-C(O)R12和-OH。
8.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中Z选自以下基团中的一者：
其各自任选地经一个或更多个选自以下的取代基取代：
(i)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基，其各自任选地经一个或更多个独立地选自-NR7R8、-OR9、卤代和氧代的取代基取代；以及
(ii)卤代、硝基、-CN、-C(O)NR10R11、-NR10R11、-C(O)OR12、-C(O)R12和-OH。
9.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中Z任选地经一个或更多个独立地选自以下的取代基取代：
(i)C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其各自任选地经一个或更多个独立地选自-NR1R2、-OR3、卤代和氧代的取代基取代；以及
(ii)卤代、硝基、-CN、-C(O)NR10R11、-NR10R11、-C(O)OR12、-C(O)R12和-OH。
10.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中Z任选地经一个或更多个独立地选自卤代、-CN和C1-C6卤代烷基的取代基取代，其中卤代优选为氟代。
11.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中Z任选地经一个或更多个独立地选自卤代和C1-C6卤代烷基的取代基取代，其中卤代优选为氟代。
12.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中
Y任选地经一个或更多个独立地选自-OH、卤代、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基和-NR4R5的取代基取代；
R4和R5独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基；或者
R4和R5可以连同它们分别连接的氮原子一起形成5元至6元单环杂环，其任选地经一个或更多个独立地选自卤代、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基的取代基取代；优选地，R4和R5独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基；
Z选自以下基团中的一者：
其各自任选地经一个或更多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、-CN和C1-C3卤代烷基，优选-CF3。
13.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中
Y任选地经一个或更多个独立地选自-OH、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基和-NR4R5的取代基取代；
R4和R5独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基；或者
R4和R5可以连同它们分别连接的氮原子一起形成5元至6元单环杂环，其任选地经一个或更多个独立地选自卤代、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基的取代基取代；优选地R4和R5独立地选自H、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基；
Z选自以下基团中的一者：
其各自任选地经一个或更多个独立地选自以下的取代基取代：卤代和C1-C3卤代烷基，优选-CF3。
14.根据权利要求12或权利要求13所述的化合物，其中Y经选自以下的取代基取代：-NH(C1-C3)烷基和
其中R14选自H、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基。
15.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中所述式(I)化合物选自：
·4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡唑-1-基]-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯甲酰胺；
·4-甲基-3-(4-嘧啶-5-基吡唑-1-基)-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯甲酰胺；
·4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡唑-1-基]-N-[5-(三氟甲基)哒嗪-3-基]苯甲酰胺；
·3-[4-(1，5-二甲基吡唑-4-基)吡唑-1-基]-4-甲基-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯甲酰胺；
·4-甲基-3-[4-[2-(甲基氨基)嘧啶-5-基]吡唑-1-基]-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯甲酰胺；
·4-甲基-3-[4-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]吡唑-1-基]-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯甲酰胺；
·4-甲基-3-[4-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
·3-[4-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基]-4-甲基-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；
·3-[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基]-4-甲基-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯甲酰胺；以及
·N-[6-氰基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酰胺，
或其可药用盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、光学异构体、N-氧化物和/或前药。
16.药物组合物，其包含根据任一前述权利要求所述的化合物以及可药用载体、赋形剂和/或稀释剂。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或权利要求13所述的药物组合物，其用于治疗。
18.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或权利要求13所述的药物组合物，其用于治疗或预防神经退行性病症、癌症、朊病毒病、病毒感染、糖尿病、炎性疾病或者骨骼或肌营养不良，优选神经退行性病症或癌症。
19.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防神经退行性病症、癌症、朊病毒病、病毒感染、糖尿病、炎性疾病或者骨骼或肌营养不良，优选神经退行性病症或癌症。
20.用于治疗或预防对c-ABL抑制有响应的疾病或病症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或权利要求16所述的药物组合物。
21.权利要求20所述的方法，其中所述疾病或病症是神经退行性病症、癌症、朊病毒病、病毒感染、糖尿病、炎性疾病或者骨骼或肌营养不良，优选神经退行性病症或癌症。
22.根据权利要求18所述应用的化合物或药物组合物，根据权利要求19所述的化合物的用途或者权利要求20所述的方法，其中所述神经退行性病症选自阿尔茨海默病、唐氏综合征、额颞痴呆、进行性核上性麻痹、皮克病、尼曼-皮克病、帕金森病、亨廷顿病(HD)、齿状核红核苍白球丘脑下核萎缩、肯尼迪病、和脊髓小脑性共济失调、脆性X(雷特)综合征、脆性XE智力低下、弗里德赖希共济失调、强直性肌营养不良、脊髓小脑性共济失调8型和脊髓小脑性共济失调12型、亚历山大病、阿尔珀斯病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、共济失调毛细血管扩张症、巴藤病、卡纳万病、科凯恩综合征、皮质基底节变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病、缺血性卒中、克拉伯病、路易体痴呆、多发性硬化、多系统萎缩、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、皮克病、原发性侧索硬化、雷弗素姆氏病、山德霍夫病、希尔德病、脊髓损伤、脊髓性肌萎缩症、斯蒂尔-理查森-奥尔谢夫斯基病和脊髓痨。
23.权利要求22所述应用的化合物或药物组合物，所述化合物的用途、或所述方法，其中所述神经退行性病症是肌萎缩侧索硬化(ALS)或帕金森病，优选ALS。
24.根据权利要求18所述应用的化合物或药物组合物，根据权利要求19所述的化合物的用途或者权利要求20所述的方法，其中所述癌症是白血病，优选慢性髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)或混合表型急性白血病(MPAL)、或其任何中枢神经系统(CNS)转移，优选CML或ALL。
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