JP2020503339A - ピラゾロピリミジン化合物及びその使用方法 - Google Patents
ピラゾロピリミジン化合物及びその使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願は、全体が参照により本明細書に組み入れられる2016年12月29日出願の国際出願第PCT/CN2016/112932号に対する優先権の利益を主張する。
本発明の技術分野は、JAK1等のヤヌスキナーゼの低分子阻害剤に加えて、これら化合物を含有する組成物、及びJAKキナーゼの阻害に応答する病態に罹患している患者の診断又は処置を含むがこれらに限定されない使用の方法に関する。
サイトカイン経路は、炎症及び免疫の多くの局面を含む、広範囲にわたる生物学的機能を媒介する。JAK1、JAK2、JAK3、及びTYK2を含むヤヌスキナーゼ(JAK)は、I型及びII型のサイトカイン受容体に会合し、サイトカインのシグナル伝達を制御する細胞質プロテインキナーゼである。サイトカインと同種受容体との結合は、受容体に結合しているJAKの活性化を誘発し、このことは、シグナル伝達兼転写活性化因子(STAT)タンパク質のJAKによって媒介されるチロシンリン酸化、最終的には、特定の遺伝子セットの転写活性化につながる(Schindler et al., 2007, J. Biol. Chem. 282: 20059-63)。JAK1、JAK2、及びTYK2は、広いパターンの遺伝子発現を示すが、JAK3の発現は白血球に限定される。サイトカイン受容体は、典型的にはヘテロダイマーとして機能し、その結果、通常1種を超えるJAKキナーゼが、サイトカイン受容体複合体と会合する。様々なサイトカイン受容体複合体と会合する特異的JAKが、多くの場合遺伝学的研究を通して決定され、他の実験的証拠によって裏付けられている。JAK酵素の阻害の例示的な処置上の利点は、例えば、国際公開公報第2013/014567号において論じられている。
1つ以上のJAKキナーゼを阻害するピラゾロピリドミン含有化合物が本明細書に提供される。
(式中、
Aは、6員芳香族基;5員又は6員複素環式基;及び5員又は6員シクロアルキル基からなる群から選択される縮合環であり;縮合環Aは、場合により1〜5個のRnによって置換されており;
Rは、独立して、水素;ハロゲン;シアノ;−NH2;場合によりハロゲンで置換されているC1−C3アルキル;C2−C3アルケニル;C2−C3アルキニル;及び−ORtからなる群から選択され;
R0は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C3アルキル、C2−C3アルケニル、C2−C3アルキニル、−NH2、及び−ORtからなる群から選択され;
R1は、水素、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−(C0−C3アルキル)CN、−(C0−C4アルキル)ORa、−(C0−C3アルキル)Ra、−(C0−C3アルキル)SRa、−(C0−C6アルキル)NRaRb、−(C0−C3アルキル)OCF3、−(C0−C3アルキル)CF3、−(C0−C3アルキル)NO2、−(C0−C6アルキル)C(O)Ra、−(C0−C6アルキル)C(O)ORa、−(C0−C3アルキル)C(O)NRaRb、−(C0−C3アルキル)NRaC(O)Rb、−(C0−C3アルキル)S(O)1−2Ra、−(C0−C3アルキル)NRaS(O)1−2Rb、−(C0−C3アルキル)S(O)1−2NRaRb、−(C0−C6アルキル)(5〜6員ヘテロアリール基)、又は−(C0−C6アルキル)フェニルからなる群から選択され、R1が水素ではないとき、R1は、場合により、独立してハロゲン、C1−C6アルキル、オキソ、−CF3、−(C0−C3アルキル)ORc、及び−(C0−C3アルキル)NRcRdからなる群から選択される1つ以上の基によって置換されており;
R2は、−C(R3)3(式中、R3は、独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択される)であり;
Raは、独立して、水素、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル基、3〜10員複素環式基、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)NRcRd、−NRcC(O)Rd、−S(O)1−2Rc、−NRcS(O)1−2Rd、又は−S(O)1−2NRcRdであり、Raである任意のC3−C6シクロアルキル基及び3〜10員複素環式基は、場合により、1つ以上の基Reで置換されており;
Rbは、独立して、水素又はC1−C3アルキルであり、該アルキルは、場合により、独立してハロゲン及びオキソからなる群から選択される1つ以上の基によって置換されており;
Rc及びRdは、独立して、水素、3〜6員複素環式基、C3−C6シクロアルキル基、及びC1−C3アルキルからなる群から選択され、Rc及びRdである任意の3〜6員複素環式基、C3−C6シクロアルキル基、及びC1−C3アルキルは、場合により、独立してハロゲン及びオキソからなる群から選択される1つ以上の基によって置換されているか;又はRc及びRdは、これらが結合している原子と共に、場合により、独立してハロゲン、オキソ、−CF3、及びC1−C3アルキルからなる群から選択される1つ以上の基によって置換されている3〜6員複素環式基を形成し;
各Reは、独立して、オキソ、−ORf、−NRfRg、−C(O)ORf、−C(O)Rf、ハロゲン、3〜10員複素環式基、C3−C6シクロアルキル基、及びC1−C6アルキルからなる群から選択され、Reである任意のC3−C6シクロアルキル基及びC1−C6アルキルは、場合により、独立して−ORf、−NRfRg、−C(O)ORf、−C(O)NRfRg、ハロゲン、3〜10員複素環式基、オキソ、及びシアノからなる群から選択される1つ以上の基によって置換されており、Reである任意の3〜10員複素環式基、及びReであるC3−C6シクロアルキル基又はC1−C6アルキルにおいて置換している任意の3〜10員複素環式基は、場合により、独立してハロゲン、オキソ、シアノ、−CF3、−NRhRk、3〜6員複素環式基、並びに場合により独立してハロゲン、オキソ、−ORf、及び−NRhRkからなる群から選択される1つ以上の基によって置換されているC1−C3アルキルからなる群から選択される1つ以上の基によって置換されており;
Rf及びRgは、それぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、3〜6員複素環式基、及びC3−C6シクロアルキル基からなる群から選択され、Rf及びRgである任意のC1−C6アルキル、3〜6員複素環式基、及びC3−C6シクロアルキル基は、場合により、1つ以上のRmによって置換されており;
Rh及びRkは、それぞれ独立して、水素、並びに場合により独立してハロゲン、シアノ、3〜6員複素環式基、及びオキソからなる群から選択される1つ以上の基によって置換されているC1−C6アルキルからなる群から選択されるか;又はRh及びRkは、これらが結合している原子と共に、場合により、独立してハロゲン、シアノ、オキソ、−CF3、並びに場合により独立してハロゲン及びオキソからなる群から選択される1つ以上の基によって置換されているC1−C3アルキルからなる群から選択される1つ以上の基によって置換されている3〜6員複素環式基を形成し;
各Rmは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、C3−C6シクロアルキル基、ヒドロキシ、及びNRhRkからなる群から選択され、Rmである任意のC3−C6シクロアルキル基は、場合により、独立してハロゲン、オキソ、シアノ、及びC1−C3アルキルからなる群から選択される1つ以上の基で置換されており;
各Rnは、独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、オキソ、ハロゲン、−(C0−C3アルキル)CN、−(C0−C6アルキル)ORo、−(C0−C3アルキル)SRo、−(C0−C6アルキル)NRoRp、−(C0−C3アルキル)OCF3、−(C0−C3アルキル)CF3、−(C0−C3アルキル)NO2、−(C0−C6アルキル)C(O)Ro、−(C0−C6アルキル)C(O)ORo、−(C0−C6アルキル)C(O)NRoRp、−(C0−C3アルキル)NRoC(O)Rp、−(C0−C3アルキル)S(O)1−2Ro、−(C0−C3アルキル)NRoS(O)1−2Rp、−(C0−C3アルキル)S(O)1−2NRoRp、−(C0−C3アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C6アルキル)(3〜6員複素環式基)、−(C0−C3アルキル)C(O)(3〜6員複素環式基)、又は−(C0−C3アルキル)フェニルであり、各Rnは、独立して、場合によりハロゲン、C1−C3アルキル、オキソ、−CF3、−(C0−C3アルキル)ORr、−(C0−C3アルキル)NRrRsによって置換されているか;又は2つのRnが一緒になって−O(CH2)1−3O−若しくは−(CH2)1−3−O−(CH2)1−3−を形成し;
Roは、独立して、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル基、3〜6員複素環式基、−(C3−C6シクロアルキル基)C1−C6アルキル、−(3〜6員複素環式基)C1−C6アルキル、−C(O)(C3−C6シクロアルキル基)、−C(O)(3〜6員複素環式基)、−C(O)Rr、−C(O)ORr、−NRrRs、−C(O)NRrRs、−NRrC(O)Rs、−S(O)1−2Rr、−NRrS(O)1−2Rs、又は−S(O)1−2NRrRsであり、該アルキル、シクロアルキル基、及び複素環式基は、独立して、場合によりオキソ、C1−C3アルキル、−ORr、NRrRs、−C(O)ORr、又はハロゲンによって置換されており;
Rpは、独立して、水素又はC1−C3アルキルであり、該アルキルは、独立して、場合によりハロゲン又はオキソによって置換されているか;
あるいはRo及びRpは、これらが結合している原子と共に、場合により、ハロゲン、オキソ、又は場合によりハロゲンによって置換されているC1−C3アルキルによって置換されている3〜6員複素環式基を形成し;
Rr及びRsは、独立して、水素又は場合によりハロゲン若しくはオキソによって置換されているC1−C6アルキルであるか;あるいはRr及びRsは、これらが結合している原子と共に、場合により、ハロゲン、オキソ、又は場合によりハロゲンによって置換されているC1−C3アルキルによって置換されている3〜6員複素環式基を形成し;
Rtは、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、又は−(C0−C3アルキル)フェニルである)
を有する化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む。
定義
「ハロゲン」又は「ハロ」とは、F、Cl、Br、又はIを指す。これらは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードと称される場合もある。更に、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。
は、該化学構造において波状結合が接続されている原子の、分子の残部又は分子の断片の残部への結合点を示す。幾つかの実施態様では、アスタリスクと一緒の矢印が、結合点を示すために波線のように用いられる。幾つかの実施態様では、官能基、例えば、環状構造は、別の官能基、例えば、別の環状構造にスピロ結合し得る。このような実施態様では、スピロ構造における2つの環状構造間の結合点である原子(すなわち、2つの環状構造間で共有されている原子)には、アスタリスクと一緒に矢印で印がつけられる。
(式中、
R0及びRのそれぞれは、水素であり;
R1は、水素、メチル、エチル、
から選択され;
R2は、−CH3又は−CHF2である)
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
(式中、
R0及びRのそれぞれは、水素であり;
R1は、水素であり;
R2は、−CH3である)
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
(式中、
R0及びRのそれぞれは、水素であり;
R1は、水素であり;
R2は、−CHF2である)
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
(式中、
R0及びRのそれぞれは、水素であり;
R1は、水素、メチル、
から選択され;
R2は、−CHF2である)
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
(式中、
R0及びRのそれぞれは、水素であり;
R1は、水素又はメチルであり;
R2は、−CHF2であり;
Rnは、=O、メチル、及び
から選択される1つ以上である)
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
(式中、
R0及びRのそれぞれは、水素であり;
R1は、水素、メチル、
から選択され;
R2は、−CHF2である)
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
(式中、
R0及びRのそれぞれは、水素であり;
R1は、水素、メチル、
から選択され;
R2は、−CHF2であり;
Rnは、=O、メチル、及び−CH2NH2から選択される1つ以上の基である)
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
(式中、
R0及びRのそれぞれは、水素であり;
R1は、水素であり;
R2は、−CH3又は−CHF2である)
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
(式中、
R0及びRのそれぞれは、水素であり;
R1は、水素又は
であり;
R2は、−CHF2である)
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
(式中、
R0及びRのそれぞれは、水素であり;
R1は、水素であり;
R2は、−CHF2であり;
Rnは、−CH2OHである)
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
(式中、
R0及びRのそれぞれは、水素であり;
R1は、水素、
から選択され;
R2は、−CH3又は−CHF2である)
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
(式中、
R0及びRのそれぞれは、水素であり;
R1は、水素、メチル、
から選択され;
R2は、−CH3又は−CHF2であり;
Rnは、メチル、
から選択される)
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
(式中、
R0及びRのそれぞれは、水素であり;
R1は、水素又は
であり;
R2は、−CH3又は−CHF2である)
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
(式中、
R0及びRのそれぞれは、水素であり;
R1は、水素又は
であり;
R2は、−CH3又は−CHF2である)
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
(式中、
R0及びRのそれぞれは、水素であり;
R1は、水素であり、
R2は、−CH3である)
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
(式中、
R0及びRのそれぞれは、水素であり;
R1は、水素であり;
R2は、−CH3であり;
Rnは、
から選択される)
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
(式中、
R0及びRのそれぞれは、水素であり;
R1は、水素であり;
R2は、−CH3である)
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
(式中、
R0及びRのそれぞれは、水素であり;
R1は、水素、
から選択され;
R2は、−CH3又は−CHF2である)
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
(式中、
R0及びRのそれぞれは、水素であり;
R1は、水素であり;
R2は、−CHF2であり;
Rnは、
である)
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
(式中、
R0及びRのそれぞれは、水素であり;
R1は、水素であり;
R2は、−CHF2であり;
Rnは、=O及びメチルから選択される1つ以上の基である)
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
(式中、
R0及びRのそれぞれは、水素であり;
R1は、水素、
及び
の中から選択され;
R2は、−CHF2である)
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
(式中、
R0及びRのそれぞれは、水素であり;
R1は、水素であり、
R2は、−CHF2である)
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
N−[3−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
2−[3−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルアミノ)ピラゾール−1−イル]酢酸;
N−[3−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−1−[2−[4−(モルホリノメチル)−1−ピペリジル]−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−1−メチル−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−1−(3−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[2−オキソ−2−(1−ピペリジル)エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
メチル 5−(ジフルオロメトキシ)−6−[4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾチオフェン−2−カルボキシラート;
メチル 2−[3−[5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾチオフェン−6−イル]−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルアミノ)ピラゾール−1−イル]アセタート;
tert−ブチル 4−[5−(ジフルオロメトキシ)−6−[4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾチオフェン−2−カルボニル]ピペラジン−1−カルボキシラート;
N−[3−[5−(ジフルオロメトキシ)−2−(ピペラジン−1−カルボニル)ベンゾチオフェン−6−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[1−(2−アミノエチル)−3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[5−(ジフルオロメトキシ)−2−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[5−(ジフルオロメトキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)クロマン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
tert−ブチル 4−[2−[6−(ジフルオロメトキシ)−5−[4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]インダゾール−1−イル]アセチル]ピペリジン−1−カルボキシラート;
メチル 2−[3−[2−シアノ−5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾチオフェン−6−イル]−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルアミノ)ピラゾール−1−イル]アセタート;
tert−ブチル 4−[5−(ジフルオロメトキシ)−6−[1−メチル−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルアミノ)ピラゾール−3−イル]ベンゾチオフェン−2−カルボニル]ピペラジン−1−カルボキシラート;
N−[5−[6−(ジフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−5−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−(5−メトキシ−2−メチル−ベンゾチオフェン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−(2−カルバモイル−6−メトキシ−ベンゾチオフェン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−(2−シアノ−6−メトキシ−ベンゾチオフェン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[5−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−ベンゾチオフェン−6−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)インダン−5−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−(6−メトキシインダン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−(3−メトキシ−2−ナフチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−(7−メトキシ−6−イソキノリル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−(6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−(6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−(5−メトキシ−1,2−ベンゾチアゾール−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−(6−メトキシ−1,2−ベンゾチアゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[5−(6−メトキシベンゾチオフェン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−(5−メトキシベンゾチオフェン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
エチル 6−メトキシ−5−[4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾチオフェン−2−カルボキシラート;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[2−(アミノメチル)−6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[(3S)−6−(ジフルオロメトキシ)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[(3R)−6−(ジフルオロメトキシ)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[2−[4−(モルホリノメチル)−1−ピペリジル]−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[1−[2−[4−(モルホリノメチル)−1−ピペリジル]−2−オキソ−エチル]−3−[(2S)−6−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[1−[2−[4−(モルホリノメチル)−1−ピペリジル]−2−オキソ−エチル]−3−[(2R)−6−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[2−(4−モルホリノ−1−ピペリジル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[2−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−オキソ−2−(1−ピペリジル)エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−5−イル]−1−[2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−(5−メトキシベンゾチオフェン−6−イル)−1−[2−(4−モルホリノ−1−ピペリジル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[2−シアノ−5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾチオフェン−6−イル]−1−[2−(4−モルホリノ−1−ピペリジル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[2−カルバモイル−5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾチオフェン−6−イル]−1−[2−(4−モルホリノ−1−ピペリジル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−1−[2−(4−モルホリノ−1−ピペリジル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−(4−モルホリノ−1−ピペリジル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−[4−(モルホリノメチル)−1−ピペリジル]−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[2−シアノ−5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾチオフェン−6−イル]−1−[2−[4−(モルホリノメチル)−1−ピペリジル]−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[2−カルバモイル−5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾチオフェン−6−イル]−1−[2−[4−(モルホリノメチル)−1−ピペリジル]−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[2−カルバモイル−5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾチオフェン−6−イル]−1−[2−オキソ−2−(4−オキソ−1−ピペリジル)エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[1−[2−[4−[2−シアノエチル(メチル)アミノ]−1−ピペリジル]−2−オキソ−エチル]−3−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−ナフチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[2−カルバモイル−5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾチオフェン−6−イル]−1−[2−[4−[(1−シアノシクロプロピル)メチルアミノ]−1−ピペリジル]−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾチオフェン−6−イル]−1−[2−[4−(モルホリノメチル)−1−ピペリジル]−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾチオフェン−6−イル]−1−[2−(4−モルホリノ−1−ピペリジル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−1−[2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−1−[2−(4−ホルミルピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−1−[2−[4−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソ−エチル]ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
tert−ブチル 4−[2−[3−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルアミノ)ピラゾール−1−イル]アセチル]ピペラジン−1−カルボキシラート;
N−[3−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−1−(2−オキソ−2−ピペラジン−1−イル−エチル)ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]メチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]メチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−5−イル]−1−(1−メチル−3−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−5−イル]−1−[(1−メチルピロリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−5−イル]−1−[[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]メチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−5−イル]−1−[[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]メチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−[[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]アミノ]エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−(メチルアミノ)エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[1−(2−アミノエチル)−3−[6−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−(メチルアミノ)エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−(オキセタン−3−イル)ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−1−(2−モルホリノエチル)ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−1−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−1−エチル−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−メチル−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−メチル−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−メチル−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[5−(ジフルオロメトキシ)−2−(ピペラジン−1−カルボニル)ベンゾチオフェン−6−イル]−1−メチル−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
メチル 2−[3−[2−カルバモイル−5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾチオフェン−6−イル]−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルアミノ)ピラゾール−1−イル]アセタート;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−メチル−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−オキソ−2−(1−ピペリジル)エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−オキソ−2−(1−ピペリジル)エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[5−(ジフルオロメトキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル]−1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[7−(ジフルオロメトキシ)−3,3−ジメチル−4−オキソ−クロマン−6−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[2−(メチルアミノ)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−(メチルアミノ)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[(2R)−6−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサチイン−7−イル]−1−[2−(メチルアミノ)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサチイン−7−イル]−1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[(2R)−2−ヒドロキシブチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[(2S)−2−ヒドロキシブチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−(オキサゾール−2−イルメチル)ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−(オキサゾール−2−イルメチル)ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−(1−メチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イル)ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[(2−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[5−(ジフルオロメトキシ)−1,2−ベンゾチアゾール−6−イル]−1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[2−[エチル(メチル)アミノ]−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[(1−メチルトリアゾール−4−イル)メチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[(3−メチルトリアゾール−4−イル)メチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[(4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル)メチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[(2−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−メチル−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[1−[2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[5−(ジフルオロメトキシ)−1,2−ベンゾチアゾール−6−イル]−1−(オキセタン−3−イル)ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[1−(シアノメチル)−3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−1,2−ベンゾチアゾール−5−イル]−1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[1−(シアノメチル)−3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)スピロ[2,4−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサジン−3,3’−オキセタン]−7−イル]−1−メチル−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[(2S)−6−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−メチル−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサチイン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[5−(ジフルオロメトキシ)−1,2−ベンゾチアゾール−6−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−1,2−ベンゾチアゾール−5−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;及び
イソプロピル 3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルアミノ)ピラゾール−1−カルボキシラート
からなる群から選択される。
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[2−オキソ−2−(1−ピペリジル)エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−(5−メトキシ−1,2−ベンゾチアゾール−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[(3S)−6−(ジフルオロメトキシ)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[(3R)−6−(ジフルオロメトキシ)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−オキソ−2−(1−ピペリジル)エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−(オキセタン−3−イル)ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−メチル−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−メチル−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;及び
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−メチル−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
からなる群から選択される。
本発明の化合物は、本明細書に記載される合成経路によって合成することができる。特定の実施態様では、本明細書に含まれる記載に加えて、又はこれを踏まえて、化学分野で周知のプロセスを用いてよい。出発物質は、Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.) 等の商業的供給元から一般的に入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を用いて容易に調製される(例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.)、Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin(追補を含む)(Beilsteinオンラインデータベースを介しても入手可能である)、又はComprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky and Rees, Pergamon Press, 1984に一般的に記載されている方法によって調製される)。
(1)カルボン酸をアミンと反応させてアミドを形成する。このような転換は、当業者に公知の様々な試薬を用いて行うことができるが、包括的な総説は、Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852に見出すことができる。
(2)一般的に「Buchwald-Hartwigクロスカップリング」として知られている、一級又は二級アミンと、アリールハロゲン化物又は擬ハロゲン化物(例えばトリフラート)の反応は、様々な触媒、配位子及び塩基を用いて行うことができる。これら方法の総説は、Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, 2010, 575-581に提供されている。
(3)アリールハロゲン化物と、ビニルボロン酸又はボロン酸エステルのパラジウムクロスカップリング反応。この転換は、Chemical Reviews, 1995, 95(7), 2457-2483に十分に概説されている反応のクラスである「鈴木−宮浦クロスカップリング」の1種である。
(4)エステルを加水分解して対応するカルボン酸を与えることは、当業者に周知であり、条件は以下を含む:メチル及びエチルエステルの場合、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム等の水性強塩基、又はHCl等の水性強鉱酸を使用する;tert−ブチルエステルの場合、加水分解は、例えば、ジオキサン中HCl又はジクロロメタン(DCM)中トリフルオロ酢酸(TFA)等の酸を用いて行われる。
SEMは、[β−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル基であり;
PyAOPは、(7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートであり;
DIPEAは、ジイソプロピルエチルアミンであり;
DMAPは、4−ジメチルアミノピリジンであり;
DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドであり;
EtOHは、エタノールであり;
LiHMDSは、リチウムヘキサメチルジシラジドであり;
Bocは、tert−ブチルオキシカルボニル保護基であり;
Pd2dba3は、トリス(ジベンジリジンアセトン)パラジウム(0)であり;
SPhosは、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニルであり;
TFAは、トリフルオロ酢酸であり;
DCMは、ジクロロメタンであり;
HATUは、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファートであり;
TBAFは、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドであり;
NMOは、n−メチルモルホリン−N−オキシドであり;
BrettPhos Palladacycle Gen. 3は、[(2−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)−2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホナートメタンスルホナートである。
各例示的反応スキームにおいては、反応生成物を互いに、又は出発物質から分離することが有利であり得る。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当技術分野において一般的な技術によって、所望の均一度に分離又は精製(以後、分離)される。典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒若しくは溶媒混合物からの結晶化若しくはトリチュレーション、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相;サイズ排除;イオン交換;超臨界流体;高、中、及び低圧液体クロマトグラフィーの方法及び装置;小規模分析;疑似移動床(SMB)及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む、任意の数の方法を含み得る。
ラセミ混合物のキラルエステル、例えば、メンチルエステル(塩基の存在下、(−)クロロギ酸メンチル等)、又はモッシャーエステル(α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニルアセタート)(Jacob, J. Org. Chem. 47:4165 (1982))を作製し、2種のアトロプ異性の鏡像異性体又はジアステレオマーの存在について、NMRスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチルイソキノリンを分離するための方法(参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第96/15111号)に従って、順相及び逆相のクロマトグラフィーによって分離及び単離することができる。方法(3)によって、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーによって2種の鏡像異性体のラセミ混合物を分離することができる(Chiral Liquid Chromatography W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York, (1989);Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990))。富化又は精製された鏡像異性体は、旋光性及び円偏光二色性等の、不斉炭素原子を含む他方のキラル分子を区別するために用いられる方法によって区別することができる。キラル中心及び鏡像異性体の絶対立体化学は、x線結晶構造解析によって決定することができる。
本発明が関係する化合物は、JAK1阻害剤等のJAKキナーゼ阻害剤であり、幾つかの疾患、例えば、喘息等の炎症性疾患の処置において有用である。
本発明の化合物* 24mg/キャニスター
レシチン、NF 原液 1.2mg/キャニスター
トリクロロフルオロメタン、NF 4.025g/キャニスター
ジクロロジフルオロメタン、NF 12.15g/キャニスター。
*式IAの化合物又は表1若しくは実施例1〜154の化合物等。
局所(吸入)投与によって肺に送達するための薬物の最適化について、最近概説されている(Cooper, A. E. et al. Curr. Drug Metab. 2012, 13, 457-473)。送達装置における制限のため、非常に強力な分子を必要とするヒトにおいては吸入薬の用量が低くなる(約<1mg/日)可能性がある。乾燥粉末の吸入を介して送達されるようになっている化合物の場合、1〜5μmの大きさに微粒子化することができる化合物の結晶形を作製できることも必要である。更に、該化合物は、所望の期間薬理学的効果を発揮することができるように所与の期間にわたって肺において十分な濃度を維持し、全身阻害が望ましくない薬理学的標的については、全身曝露を少なくする必要がある。肺は、大きな分子(タンパク質、ペプチド)に加えて肺半減期の短い小さな分子に対しても本質的に高い透過性を有するので、該化合物の1つ以上の特徴の改変(膜透過性を最小化する、溶解速度を低減する、又はある程度の塩基性を該化合物に導入してリン脂質リッチな肺組織に対する結合を強化する)を通して、又はリソソーム(pH5)等の酸性細胞内コンパートメントへの捕捉を通して肺吸収速度を抑える必要がある。したがって、幾つかの実施態様では、本発明の化合物は、これら特徴のうちの1つ以上を示す。
式IAの化合物又は表1若しくは実施例1〜154の化合物等の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩は、ヤヌスキナーゼ、例えば、JAK1キナーゼの活性を阻害する。例えば、式IAの化合物又は表1若しくは実施例1〜154の化合物等の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩は、JAK1キナーゼによるシグナル伝達性転写因子(STAT)のリン酸化、及びSTATに媒介されるサイトカイン生成を阻害する。式IAの化合物又は表1若しくは実施例1〜154の化合物等の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩は、細胞内の、IL−6、IL−15、IL−7、IL−2、IL−4、IL−9、IL−10、IL−13、IL−21、G−CSF、IFNアルファ、IFNベータ、又はIFNガンマ経路等のサイトカイン経路全体にわたる、JAK1キナーゼ活性を阻害するのに有用である。したがって、一実施態様では、式IAの化合物又は表1若しくは実施例1〜154の化合物等の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩を細胞と接触させて、該細胞におけるヤヌスキナーゼ活性(例えば、JAK1活性)を阻害する方法が提供される。
式IAの化合物又は表1若しくは実施例1〜154の化合物等の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩は、処置のために単独で、又は他の剤と組み合わせて使用してよい。医薬組成物又は投与レジメンの第2の化合物は、典型的には、互いに有害な影響を与えないように、本発明の化合物に対して補完的な活性を有する。このような剤は、好適には、意図する目的に有効な量で併存する。化合物は、単一の医薬組成物で一緒に、又は別々に投与してよく、別々に投与するとき、同時に又は逐次投与してよい。このような逐次投与は、時間的に近接していても離れていてもよい。
別の実施態様は、JAK1キナーゼ等のヤヌスキナーゼの阻害に応答する疾患又は障害を処置するための製品(例えば、キット)を含む。該キットは、
(a)式IAの化合物又は表1若しくは実施例1〜154の化合物等の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩を含む第1の医薬組成物;及び
(b)使用説明書
を含み得る。
(c)第2の医薬組成物、例えば上記の処置用薬物(炎症性障害を処置するための薬物、又は化学療法剤等)を含む医薬組成物
を更に含む。
本発明をある程度の具体性をもって記載及び説明してきたが、本開示は、単なる一例として行われるものであり、当業者は、特許請求の範囲によって規定される本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、各部の組み合わせ及び配置における多くの変更を行うことができると理解される。
t-BuBrettPhos 2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,6−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル
Brettphos 2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル
t−BuOH tertブタノール
CH3CN アセトニトリル
CuBr2 臭化銅(II)
Cs2CO3 炭酸セシウム
CsF フッ化セシウム
CuI ヨウ化銅(I)
DCM ジクロロメタン
DIBAl−H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO−d6 重水素化ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
g グラム
HATU (O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)
HCl 塩酸
HM−N Isolute HM-Nは、珪藻土の修飾型である
K2CO3 炭酸カリウム
KI ヨウ化カリウム
L リットル
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
Na2S2O3 チオ硫酸ナトリウム
Na2SO3 亜硫酸ナトリウム
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
NBS N−ブロモスクシンイミド
NH4Cl 塩化アンモニウム
NMO N−メチルモルホリンN−オキシド
mg ミリグラム
mL ミリリットル
NaBH(OAc)3 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
OsO4 四酸化オスミウム
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリジンアセトン)パラジウム(0)
Pd2(dba)3.CHCl3 トリス(ジベンジリジンアセトン)パラジウム(0)とクロロホルムの錯体
Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]]−ジ クロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体
PdCl2(allyl)2 アリルパラジウム(II)クロリド二量体
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PyAOP (7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジ ノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
RT 周囲温度
RT 保持時間
TBAF テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
TLC 薄層クロマトグラフィー
XantPhos 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
X-phos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
ZnCl2 塩化亜鉛(II)
C18逆相カラム(50×3mm Shim-Pack XR-ODS、粒径2.2μm)を備え、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出するSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施した。勾配:
C18逆相カラム(50×2.1mm Xtimate TM -C18、粒径2.7μm)を備え、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出するSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施した。勾配:
C18逆相カラム(50×3mm、Gemini-NX 3μ-C18 110A、粒径3.0μm)を備え、溶媒A:水/5mM NH4HCO3;溶媒B:アセトニトリルで溶出するSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施した。勾配:
C18逆相カラム(50×3mm Shim-Pack XR-ODS、粒径2.2μm)を備え、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出するSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施した。勾配:
C18逆相カラム(50×2.1mm Xtimate TM -C18、粒径2.6μm)を備え、溶媒A:水/0.05% TFA;溶媒B:アセトニトリル/0.05% TFAで溶出するSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施した。
C18逆相カラム(50×2.1mm Xtimate TM -C18、粒径2.7μm)を備え、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出するSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施した。勾配:
C18逆相カラム(50×3mm、Gemini-NX 3μ-C18 110A、粒径3.0μm)を備え、溶媒A:水/5mM NH4HCO3;溶媒B:アセトニトリルで溶出するSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施した。勾配:
C18逆相カラム(50×3mm Shim-Pack XR-ODS、粒径2.2μm)を備え、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出するSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施した。勾配:
C18逆相カラム(Waters BEH 30×2.1mm、粒径1.7μm)を備え、溶媒A:水+0.1% ギ酸;溶媒B:アセトニトリル0.1% ギ酸で溶出するSHIMADZU LCMS-2020において実験を実施した。勾配:
Kinetex XB-C18カラム(50×2.1mm、粒径1.7μm)を備えるThermo QE LCMSシステムにおいて実験を実施した。移動相A:水+0.1% FA及び移動相B:アセトニトリル+0.1% FA。
C18逆相カラム(Waters BEH 50×2.1mm、粒径1.7μm)を備え、溶媒A:水0.1% ギ酸;溶媒B:アセトニトリル0.1% ギ酸で溶出するSHIMADZU LCMS-2020において実験を実施した。勾配:
C18逆相カラム(50×3mm、Shim-Pack XR-ODS、粒径2.2μm)を備え、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出するSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施した。勾配:
C18逆相カラム(50×3mm Poroshell HPH-C18、粒径2.7μm)を備え、溶媒A:水/5mM NH4HCO3;溶媒B:アセトニトリルで溶出するSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施した。勾配:
C18逆相カラム(50×3mm Shim-Pack XR-ODS、粒径2.2μm)を備え、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出するSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施した。勾配:
C18逆相カラム(50×2.1mm Ascentis Express C18、粒径2.7μm)を備え、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出するSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施した。勾配:
C18逆相カラム(50×3mm Shim-Pack XR-ODS、粒径2.2μm)を備え、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出するSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施した。勾配:
C18逆相カラム(50×3mm Poroshell HPH-C18、粒径2.7μm)を備え、溶媒A:水/5mM NH4HCO3;B:アセトニトリルで溶出するSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施した。勾配:
C18逆相カラム(50×2.1mm Ascentis Express C18、粒径2.7μm)を備え、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出するSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施した。勾配:
C18逆相カラム(50×3mm Shim-Pack XR-ODS、粒径2.2μm)を備え、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出するSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施した。勾配:
6−ブロモ−5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン
N2雰囲気下、氷浴中で、DCM(12mL)中の6−ブロモ−5−メトキシベンゾ[b]チオフェン(1.00g、4.11mmol)の溶液に、三臭化ホウ素(DCM中1M、21mL、20.6mmol)を滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌し、氷に注ぎ、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物を15分間撹拌し、DCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、6−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−オールを黒色の固体として与え、これをさらなる精製を何らすることなく次の工程で用いた。LC/MS(方法C、ESI):[M+H]+=イオン化なし、保持時間=2.16分。
6−ブロモ−5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルアセトアミド(40mL)中の6−ブロモ−5−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニトリル(2.00g、7.87mmol)、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(3.00mg、19.68mmol)及び炭酸セシウム(7.69mg、23.61mmol)の溶液を、100℃で18時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)で精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、6−ブロモ−5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(1797mg、71%)を白色の固体として与えた。LC/MS (方法K、ESI):[M+H]+=322、保持時間=2.12分。
メチル 5−(ジフルオロメトキシ)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシラート
メタノール(110mL)中の6−ブロモ−5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(2.50g、7.74mmol)の溶液に、触媒量の硫酸(2mL)を加えた。反応混合物を65℃で18時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、減圧下で濃縮した。粗残留物に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)と共に水(50mL)を加え、沈殿した固体を濾過により集め、真空中で乾燥させて、メチル 6−ブロモ−5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシラート(1.25g、48%)を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。LC/MS(方法K、ESI):[M+H]+=イオン化なし、保持時間=2.87分。
4−[5−ジフルオロメトキシ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中の6−ブロモ−5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(500mg、1.55mmol)、ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(432mg、2.32mmol)、HATU(910mg、2.32mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.62mL、9.29mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0%〜100%酢酸エチル)で精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、tert−ブチル 4−(6−ブロモ−5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラートを与えた(353mg、47%)。LC/MS(方法K、ESI):[M+H]+=イオン化なし、保持時間=2.95分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 3.69-3.61 (m, 4H), 3.47-3.40 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。
3−ブロモ−6−ヨード−5−メトキシ−2−メチル−ベンゾ[b]チオフェン
テトラヒドロフラン(24.4mL)中の5−メトキシベンゾチオフェン(1.00g、6.09mmol)の冷却した(−78℃)溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1M、7.31mL、7.31mmol)を加えた。反応混合物を−78℃で2時間撹拌し、次にヨードメタン(2.59g、0.864mL、18.3mmol)を加えた。混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル/ヘプタン(0〜100%)で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、5−メトキシ−2−メチルベンゾ[b]チオフェン(0.87g、80%)を固体として与えた。
エチル 5−ブロモ−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシラート
テトラヒドロフラン(20mL)中の5−ブロモ−2−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒド(1.0g、4.29mmol)の溶液に、炭酸セシウム(2.796g、8.58mmol)及びチオグリコール酸エチル(542mg、4.51mmol)を加えた。混合物を70℃で16時間撹拌し、室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル 5−ブロモ−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシラート(1068mg、79%)を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。LC/MS(方法K、ESI):[M+H]+=317、保持時間=2.84分。
6−ブロモ−5−メトキシ−ベンゾ[d]イソチアゾール
ジメチルスルホキシド(13.7mL)中の4−ブロモ−2−フルオロ−5−メトキシ−ベンズアルデヒド(3.20g、13.7mmol)、2−メチルプロパン−2−チオール(1.49g、16.5mmol)及び炭酸カリウム(1.90g、13.7mmol)の溶液を、80℃で16時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、水で希釈し、酢酸エチル(4×)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル/ヘプタン(0〜5%)で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、4−ブロモ−2−(tert−ブチルチオ)−5−メトキシベンズアルデヒド(4.16g、67%)を油状物として与えた。LC/MS(方法X、ESI):[M+H]+=303。
5−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン
N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中の6−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−オール(500mg、2.34mmol)の溶液に、窒素下で、水素化ナトリウム(800mg、鉱油中60%、20.0mmol)を加えた。メチル 2−クロロ−2,2−ジフルオロアセタート(1.70g、11.7mmol)を加え、得られた混合物を90℃で20時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、酢酸エチル(100mL)で希釈した。水(30mL)を加え、相を分離した。有機相を水(2×)、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(1/10)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、5−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン(240mg、39%)をオフホワイト色の固体として与えた。
5−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール
N,N−ジメチルアセトアミド(25mL)及び水(2.5mL)中の5−ブロモ−1H−インダゾール−6−オール(1000mg、4.69mmol)、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(1789mg、11.74mmol)及び炭酸セシウム(4588mg、14.08mmol)の溶液を、100℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)で精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、5−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)−1H−インダゾール(430mg、35%)を白色の固体として与えた。LC/MS (方法I、ESI):[M+H]+=263、保持時間=1.31分。
2−ブロモ−3−ジフルオロメトキシ−ナフタレン
N,N−ジメチルアセトアミド(40mL)及び水(4mL)中の3−ブロモナフタレン−2−オール(3.00g、13.45mmol)、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(5.13g、33.62mmol)及び炭酸セシウム(13.15g、40.35mmol)の溶液を、100℃で48時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)で精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、2−ブロモ−3−(ジフルオロメトキシ)ナフタレン(2.01mg、55%)を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.00 - 7.88 (m, 2H), 7.84 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.18 (m, 3H)。
5−ブロモ−6−メトキシ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール
氷浴中で冷却したテトラヒドロフラン(15mL)中の5−ブロモ−6−メトキシ−1H−インダゾール(800mg、3.52mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(282mg、鉱油中60%分散液、7.05mmol)を少量ずつ加えた。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次に2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.84mL、4.76mmol)を窒素下で滴下した。得られた溶液を0℃で1時間撹拌し、次に室温まで放温し、3時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)及び飽和NH4Cl水溶液(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0%〜15%酢酸エチル)で精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、所望の生成物を2つの位置異性体として与えた。1番目に溶離するピークは、所望の位置異性体であった。画分を合わせ、減圧下で濃縮して、5−ブロモ−6−メトキシ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール(831mg、66%)を油状物として与えた。LC/MS(方法I、ESI):[M+H]+=357、保持時間=1.81分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.99 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.61 - 3.46 (m, 2H), 0.86 - 0.74 (m, 2H), -0.11 (s, 9H)。2番目に溶離するピークは、望ましくない位置異性体であった。画分を集め、減圧下で濃縮して、5−ブロモ−6−メトキシ−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2H−インダゾール(214mg、17%)を油状物として与えた。LC/MS(方法I、ESI):[M+H]+=357、保持時間=1.71分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.18-7.07 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.67-3.55 (m, 2H), 0.91-0.78 (m, 2H), -0.05 (s, 9H)。
N−[5−[5−ブロモ−4−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
CH3CN(1L)中の5−クロロ−2−ヨードフェノール(100g、393mmol)の溶液に、70℃で、CuBr2(264g、1.18mol)をいくつかのバッチで加えた。得られた混合物を70℃で4時間撹拌し、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。残留物を、水/氷(3L)の添加によりクエンチし、酢酸エチル(3×2L)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:30)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。反応を同じスケールで繰り返し、2つの反応からの生成物を合わせた。これが、4−ブロモ−5−クロロ−2−ヨードフェノール140g(53%)を白色の固体としてもたらした。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.89 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.32 (s, 1H)。
N−(3−(5−ブロモ−4−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
ジクロロメタン(20mL)中のN−[5−[5−ブロモ−4−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(中間体11)(600mg、0.977mmol)の溶液に、Me3O+・BF4 −(148mg、1.03mmol)を加えた。得られた溶液を窒素下、室温で20時間撹拌し、エタノール(1.0mL)でクエンチし、真空下で濃縮した。残留物をエタノール(5.0mL)に溶解し、HCl(濃)(5.0mL)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(10mL)及びDIPEA(2mL)で希釈し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(1/1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、標記化合物(370mg、76%)を淡黄色の固体として与えた。LC/MS (方法D、ESI):[M+H]+=499、保持時間=1.50分。
N−(3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
テトラヒドロフラン(50mL)中の4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール(5.10g、21.0mmol)の溶液に、窒素下、−78℃で、テトラヒドロフラン(27.2mL、27.2mmol)中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1M)を10分間かけて滴下した。混合物を窒素下、−78℃で40分間撹拌し、その後、ヨウ素(5.85g、23.10mmol)を一度に加えた。混合物を窒素下、−78℃で1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム(30mL)の添加によりクエンチした。飽和Na2S2O3水溶液(30mL)を加え、混合物を室温まで放温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、5−ヨード−4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール(7331mg、95%)を黄色のゲルとして与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。LC/MS(方法K、ESI):[M+H]+ イオン化なし、保持時間=2.99分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.76-3.57 (m, 2H), 1.00-0.82 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
メチル 2−(3−ヨード−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−1−イル)アセタート
ジオキサン中の4N HCl(10mL、40.00mmol)を、ジオキサン(10mL)中のN−(5−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(900mg、1.86mmol)の溶液に加え、混合物を室温で18時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により集め、真空中で乾燥して、N−(5−ヨード−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド塩酸塩(720mg、100%)を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。LC/MS(方法K、ESI):[M+H]+=355、保持時間=1.35分。
N−(3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中のN−(3−ヨード−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド塩酸塩(実施例14の手順内に含まれている)(1.75g、4.93mmol)の懸濁液に、N,N−ジメチルアセトアミド(1mL)中のヨードメタン(2.53g、5.42mmol)、続いて炭酸セシウム(2.17g、6.65mmol)を加えた。反応混合物を40℃に一晩加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、酢酸エチル(100mL)で希釈した。得られた混合物を水(50mL)に注いだ。沈殿した固体を濾過により集め、真空下で乾燥させて、所望の位置異性体のN−(3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(320mg、収率18%)を白色の固体として与えた。LC/MS(方法K、ESI):[M+H]+=369、保持時間=1.50分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 9.35 (dd, J= 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.87 (dd, J= 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H)。母液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物を酢酸エチルでトリチュレートした。沈殿した固体を濾過により集め、真空中で乾燥させて、第2収穫物の所望の生成物を与えた(875mg、48%)。
メチル 5−(ジフルオロメトキシ)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシラート
メタノール(110mL)中の6−ブロモ−5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(2.5g、7.74mmol)及び硫酸(2mL)の溶液を、65℃で18時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、溶媒を蒸発させた。水(50mL)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を加え、沈殿した固体を濾過により集め、真空下で乾燥させて、メチル 6−ブロモ−5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシラート(1.25g、48%)を白色の固体として与え、さらに精製することなく次の工程で用いた。LC/MS(方法C、ESI):[M+H]+=イオン化なし、保持時間=2.87分。
N−(5−(4−ブロモ−5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
水(500mL)中の3−ブロモ−4−クロロフェノール(50.0g、241mmol)及び水酸化ナトリウム(19.0g、475mmol)の溶液に、0℃で、I2(66.0g、260mmol)及びKI(40.0g、241mmol)の水溶液を滴下した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。2M HClの添加により溶液のpHを4に調整した。飽和Na2SO3溶液(1L)を加え、続いて酢酸エチル(1L)を加えた。水相を酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/石油エーテル(1/20)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、5−ブロモ−4−クロロ−2−ヨードフェノール(20.1g、25%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.74 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.28 (s, 1H)。
N−(3−(4−ブロモ−5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−[5−[4−ブロモ−5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(1.00g、1.63mmol、中間体18)を、ジクロロメタン(20mL)中のトリメチルオキソニウム テトラフルオロボラート(314mg、2.12mmol)で処理し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応物をエタノールの添加によりクエンチし、塩化水素水溶液の添加により溶液のpHを7に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をDCM/MeOH(94/6)で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、N−[3−[4−ブロモ−5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(515.4mg、64%)を黄色の固体として与えた。LC/MS (方法S、ESI):[M+H]+=499.1、保持時間=1.31分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (s, 1H), 9.36 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.35 (t, J = 72.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 6.9, 4.2 Hz, 1H)。
6−ブロモ−7−(ジフルオロメトキシ)−3,3−ジメチルクロマン−4−オン
3−クロロプロパン酸(577mg、5.32mmol)、4−ブロモベンゼン−1,3−ジオール(1.00g、5.29mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸(3.18g、21.2mmol)の混合物を、窒素下、85℃で1時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、氷水(20mL)を加え、得られた溶液をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン/メタノール(97/3)で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、1−(5−ブロモ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−3−クロロプロパン−1−オン(250mg、17%)を黄色の固体として与えた。
N−(3−(3−(ジフルオロメトキシ)ナフタレン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルアセトアミド(18mL)中の4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール(1.87g、7.69mmol)、2−ブロモ−3−ジフルオロメトキシナフタレン(中間体10)(1.5g、5.49mmol)、ブチル−ジ−1−アダマンチルホスフィン(332mg、0.879mmol)、酢酸パラジウム(II)(123mg、0.549mmol)、炭酸カリウム(2.35g、17.03mmol)及びピバル酸(142mg、1.37mmol)の溶液を、マイクロ波中、120℃で18時間撹拌した。溶液を室温まで放冷し、酢酸エチルを加え、沈殿した固体をセライトに通して濾過により除去した。濾液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中0〜80%酢酸エチル)で精製して、5−(3−(ジフルオロメトキシ)ナフタレン−2−イル)−4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール(2.41g、98%)を油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06 (dq, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (ddd, J= 8.2, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J= 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 74.0, 71.9 Hz, 1H), 5.57 - 5.46 (m, 1H), 5.32 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.55 - 3.37 (m, 2H), 0.81 - 0.70 (m, 2H), -0.10 (s, 9H)。
2−(3−(3−(ジフルオロメトキシ)ナフタレン−2−イル)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中のN−(3−(3−(ジフルオロメトキシ)ナフタレン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例1)(558mg、1.33mmol)、炭酸セシウム(584mg、1.79mmol)及び2−ブロモ酢酸メチル(0.20mL、1.99mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残留物を酢酸エチルでトリチュレートし、沈殿した固体を濾過により集め、真空中で乾燥して、メチル2−(3−(3−(ジフルオロメトキシ)ナフタレン−2−イル)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−1−イル)アセタート(288mg、44%)を白色の固体として与えた。LC/MS(方法I、ESI):[M+H]+=493、保持時間=1.37分。
N−(3−(3−(ジフルオロメトキシ)ナフタレン−2−イル)−1−(2−(4−(モルホリノメチル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の2−(3−(3−ヒドロキシナフタレン−2−イル)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸(実施例2)(40mg、0.084mmol)及び4−(4−ピペリジルメチル)モルホリン 二塩酸塩−エチルピペラジン(32mg、0.125mmol)の溶液に、HATU(49mg、0.125mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.09mL、0.502mmol)及びピリジン(0.02mL、0.251mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させた。残留物を、分取HPLC(カラム:Gemini-NX C18 5um、110A、100×30mm;移動相:水(0.1% NH4OH)及びCH3CN(20% CH3CN〜60%に15分で増加);検出器、UV 254nm)で精製して、標記化合物(20.6mg、38%)を白色の固体として与えた。LC/MS(方法I、ESI):[M+H]+=645、保持時間=1.06分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 9.31 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 5.31 - 5.16 (m, 2H), 4.35 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.08 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.67 - 2.51 (m, 1H), 2.33 (m, 4H), 2.14 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.80 (m, 3H), 1.12 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 12.7 Hz, 1H)。
N−(3−(3−(ジフルオロメトキシ)ナフタレン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
ジクロロメタン(4mL)中のN−(5−(3−(ジフルオロメトキシ)ナフタレン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例1の手順内に含まれている)(30mg、0.0545mmol)の溶液に、トリメチルオキソニウム テトラフルオロボラート(12mg、0.0817mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で40分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)で精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、標記化合物(15mg、64%)を淡黄色の固体として与えた。LC/MS (方法K、ESI):[M+H]+=435、保持時間=2.44分。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 9.32 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 3.97 (s, 3H)。
N−(3−(3−(ジフルオロメトキシ)ナフタレン−2−イル)−1−(ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルアセトアミド(1.5mL)中のN−(3−(3−(ジフルオロメトキシ)ナフタレン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例1)(50mg、0.119mmol)、炭酸カリウム(58mg、0.416mmol)及び3−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(170mg、0.594mmol)の溶液を、80℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、DCM中0〜10%メタノール)で精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、tert−ブチル 3−(3−(3−(ジフルオロメトキシ)ナフタレン−2−イル)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(66mg、92%)を黄色のゲルとして与えた。LC/MS (方法K、ESI):[M+H]+=604、保持時間=3.18分。
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中のN−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例11)(100mg、0.234mmol)、Cs2CO3(156mg、0.479mmol)及び2−ブロモ−1−(ピペリジン−1−イル)エタン−1−オン(100mg、0.485mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン/メタノール(20/1)を用いたシリカゲルカラムの短いパッドに通した。粗生成物を、分取HPLC(カラム、Xbridge Phenyl OBD Column、5um、19*150mm;移動相、水(0.05% NH4OH)及びアセトニトリル(5%アセトニトリル〜35%に 10分で);検出器、UV 220nm)で精製して、標記化合物(39.6mg、31%)を白色の固体として与えた。LC/MS(方法A、ESI):[M+H]+=553、保持時間=2.53分;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.79 (s, 1H), 9.35 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.67 - 8.64 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 75.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.17 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.46 - 3.44 (m, 4H), 3.37-3.32 (m, 2H), 1.61 - 1.59 (m, 2 H), 1.52 - 1.46 (m, 4H)。
メチル 5−(ジフルオロメトキシ)−6−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシラート
1,4−ジオキサン(8mL)及びN,N−ジメチルアセトアミド(4mL)中のN−(3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(中間体14)(1.0g、2.06mmol)、メチル 5−(ジフルオロメトキシ)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシラート(中間体17)(1.03g、2.68mmol)、炭酸カリウム(1141mg、8.26mmol)及びビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(308mg、0.41mmol)の脱気した混合物を、封管中、100℃で16時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を酢酸エチルでトリチュレートし、沈殿した固体を濾過により集め、真空下で乾燥させて、メチル 5−(ジフルオロメトキシ)−6−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシラート(484mg、収率38%)を褐色の固体として与えた。LC/MS (方法K、ESI):[M+H]+=615、保持時間=3.16分。
メチル 2−(3−(5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−6−イル)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−1−イル)アセタート
1,4−ジオキサン(4mL)中の6−ブロモ−5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾチオフェン(中間体1)(172mg、0.62mmol)、ビスピナコールエステルボロナート(283mg、1.11mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン パラジウム(II)クロリド(50mg、0.062mmol)及び酢酸カリウム(302mg、3.08mmol)の脱気した混合物を、封管中、加熱ブロックにて95℃で16時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷した。ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)−ホスフィン)ジクロロパラジウム(ii)(92mg、0.13mmol)、炭酸カリウム(341mg、2.46mmol)、メチル 2−(3−ヨード−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−1−イル)アセタート(中間体15)(263mg、0.62mmol)及び1,4−ジオキサン(1.5mL)を加え、混合物を加熱ブロック中、95℃で5時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、DCM中0〜10%メタノール)で精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、メチル 2−(3−(5−(ジフルオロメトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−6−イル)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−1−イル)アセタート(150mg、49%)を黄褐色の固体として与えた。LC/MS (方法K、ESI):[M+H]+=499、保持時間=2.18分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 9.32 (dd, J= 7.0, 1.7 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.53 - 8.47 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.58 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.00 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.73 (s, 3H)。
tert−ブチル 4−(5−(ジフルオロメトキシ)−6−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1M水酸化ナトリウム水溶液(0.25mL、0.25mmol)を、テトラヒドロフラン(1mL)及びメタノール(0.25mL)中のメチル5−(ジフルオロメトキシ)−6−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシラート(一般手順A及び中間体3に従って合成した)(100mg、0.16mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮乾固した。得られた残留物を水(25mL)で希釈し、1N塩酸の添加によりpHを1に調整した。沈殿した固体を濾過により集め、真空下で乾燥させて、5−(ジフルオロメトキシ)−6−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(72mg、収率74%)を黄色の固体として与えた。LC/MS (方法K、ESI):[M+H]+=601、保持時間=2.74分。
N−(3−(5−(ジフルオロメトキシ)−2−(ピペラジン−1−カルボニル)ベンゾ[b]チオフェン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸(0.5mL、4mmol)を、ジクロロメタン(1mL)中のtert−ブチル 4−(5−(ジフルオロメトキシ)−6−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(実施例7の手順内に含まれている)(50mg、0.065mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。沈殿した固体を濾過により集め、真空下で乾燥して、N−(3−(5−(ジフルオロメトキシ)−2−(ピペラジン−1−カルボニル)ベンゾ[b]チオフェン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(20mg、57%)を黄褐色の固体として与えた。LC/MS (方法K、ESI):[M+H]+=539、保持時間=1.12分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 9.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.26 - 8.18 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.41 - 6.92 (m, 2H), 3.71 (dt, J= 10.3, 4.8 Hz, 2H), 3.65 - 3.48 (m,2H), 2.85 - 2.71 (m, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 2H)。
N−[5−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
トルエン(10mL)中のN−[5−[5−ブロモ−4−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(中間体12)(200mg、0.326mmol)の溶液に、tert−ブチル N−(2−ヒドロキシエチル)カルバマート(105mg、0.651mmol)、[PdCl(アリル)]2(6.01mg、0.0161mmol)、t−BuBrettPhos(16.0mg、0.0329mmol)及びCs2CO3(213mg、0.654mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を60℃で4時間撹拌し、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/メタノール(19/1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、tert−ブチル N−[2−[2−クロロ−4−(ジフルオロメトキシ)−5−(4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ]エチル]カルバマート(182mg、80%)を黄色の油状物として与えた。LC/MS (方法G、ESI):[M+H]+=694、保持時間=1.54分。
N−(3−(6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン−7−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
トルエン(14mL)中のN−[5−[5−ブロモ−4−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(中間体12)(1.00g、1.62mmol)、tert−ブチル N−(2−スルファニルエチル)カルバマート(867mg、4.89mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(338mg、0.327mmol)、XantPhos(380mg、0.657mmol)及び炭酸カリウム(676mg、4.89mmol)の脱気した混合物を、80℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1〜4/1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、tert−ブチル N−(2−[[2−クロロ−4−(ジフルオロメトキシ)−5−(4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]−メチル]−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]スルファニル]エチル)カルバマート(670mg、58%)を淡黄色の固体として与えた。LC/MS (方法F、ESI):[M+Na]+=732、保持時間=1.43分。
N−(1−(2−アミノエチル)−3−(6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン−7−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
メタノール(30mL)中のN−[5−[5−ブロモ−4−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(中間体12)(2.00g、3.258mmol)と濃塩酸(15mL、12M)との混合物を、室温で3時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により集めて、N−[3−[5−ブロモ−4−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(1.57g)を白色の固体として与えた。LC/MS(方法F、ESI):[M+H]+=485、保持時間=0.87分。
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
トルエン(15mL)中のN−[5−[5−ブロモ−4−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(中間体12)(400mg、0.652mmol)、メチル2−スルファニルアセタート(212mg、1.99mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(67.0mg、0.065mmol)、XantPhos(75.0mg、0.130mmol)及び炭酸カリウム(276mg、1.99mmol)の脱気した混合物を、80℃で20時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(1/2〜1/1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、メチル2−[[2−クロロ−4−(ジフルオロメトキシ)−5−(4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]スルファニル]アセタート(140mg、4%)を淡黄色の油状物として与えた。
N−(3−(5−(ジフルオロメトキシ)−2−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
ジオキサン(30mL)中のN−[5−[4−ブロモ−5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(中間体18)(1.00g、1.63mmol)、トリブチル(プロパ−2−エン−1−イル)スタンナン(1.08g、3.26mmol)、CsF(866mg、5.70mmol)及びPd(PPh3)4(188mg、0.163mmol)の脱気した混合物を、80℃で一晩加熱した。混合物を室温まで放冷し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(3/2)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、N−[5−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)−4−(プロパ−2−エン−1−イル)フェニル]−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(1.00g、70%)を黄色の固体として与えた。LC/MS (方法H、ESI):[M+H]+=577、保持時間=3.07分。
N−(3−(5−(ジフルオロメトキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
ジオキサン(10mL)及び水(2.0mL)中のN−[5−[4−ブロモ−5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(中間体18)(300mg、0.489mmol)、2−[(E)−2−エトキシエテニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(194mg、0.979mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(40.0mg、0.0490mmol)及びCs2CO3(320mg、0.982mmol)の脱気した混合物を、80℃で一晩撹拌した。得られた混合物を室温まで放冷し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(55/45)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、N−[5−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)−4−[(E)−2−エトキシエテニル]フェニル]−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(340mg、75%)を黄色の固体として与えた。LC/MS (方法D、ESI):[M+H]+=605、保持時間=1.55分。
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
テトラヒドロフラン(10mL)中の5−[4−ブロモ−5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−ニトロ−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール(中間体18)(1.50g、3.00mmol)、エチル 3−(ブロモジンクチオ)プロパノアート(9.0mL、THF中0.5M)及びPd(PPh3)4(360mg、0.312mmol)の脱気した混合物を、70℃で4時間撹拌した。反応物を室温まで放冷し、NH4Cl水溶液(10mL)の添加によりクエンチした。酢酸エチル(50ml)を加え、相を分離した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル/酢酸エチル(6/1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、エチル3−[2−クロロ−5−(ジフルオロメトキシ)−4−(4−ニトロ−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]プロパノアート(1.45g、92%)を白色の固体として与えた。LC/MS(方法F、ESI):[M+Na]+=542、保持時間=1.42分。
tert−ブチル 4−(2−(6−(ジフルオロメトキシ)−5−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インダゾール−1−イル)アセチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
ジオキサン(0.5mL)中のN−(5−(6−(ジフルオロメトキシ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−5−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例21に含まれている調製物)(36mg、0.104mmol)の溶液に、ジオキサン中4M HClの溶液(2mL)を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、N−(3−(6−(ジフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(20mg、91%)を黄褐色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。LC/MS(方法I、ESI):[M+H]+=411、保持時間=0.94分。
メチル 2−(3−(2−シアノ−5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−6−イル)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−1−イル)アセタート
N,N−ジメチルホルムアミド(0.7mL)中のメチル 2−(3−(2−カルバモイル−5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−6−イル)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−1−イル)アセタート(実施例92)(25mg、0.046mmol)と塩化シアヌル(30mg、0.16mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(10mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)で精製した。適切な画分を集め、続いて蒸発させて、メチル 2−(3−(2−シアノ−5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−6−イル)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−1−イル)アセタート(13mg、54%)を白色の固体として与えた。LC/MS (方法K、ESI):[M+H]+=524、保持時間=2.21分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 9.33 (dd, J= 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.57-8.52 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 - 7.05 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.73 (s, 3H)。
tert−ブチル 4−(5−(ジフルオロメトキシ)−6−(1−メチル−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1,4−ジオキサン(4mL)及びN,N−ジメチルアセトアミド(4mL)中のN−(3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(中間体16)(308mg、0.84mmol)、tert−ブチル 4−(5−(ジフルオロメトキシ)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(中間体3)(150mg、0.28mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(ii)(42mg、0.056mmol)及び炭酸カリウム(154mg、1.12mmol)の脱気した混合物を、加熱ブロック中、100℃で16時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、以下の条件[カラム:Cellulose-1、150×21.2mm;移動相:二酸化炭素及び40%ニートの(neat)メタノール);検出器、UV 242nm]で、キラルSFCでさらに精製して、tert−ブチル 4−(5−(ジフルオロメトキシ)−6−(1−メチル−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(48.7mg、26%)を白色の固体として与えた。LC/MS (方法C、ESI):[M+H]+=653、保持時間=2.37分。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 9.34 (dd, J = 6.9, 1.6Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 4.3, 1.7Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 7.0, 4.2Hz, 1H), 7.20 (t, J = 73.7Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.70 (s, 4H), 3.50 - 3.40 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。
N−(3−(6−(ジフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルアセトアミド(18mL)中の4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール(961mg、3.95mmol)、5−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール(中間体9)(1.11g、2.82mmol)、ブチル−ジ−1−アダマンチルホスフィン(170mg、0.452mmol)、酢酸パラジウム(64mg、0.282mmol)、炭酸カリウム(1209mg、8.75mmol)及びピバル酸(73mg、0.705mmol)の溶液を、密閉したバイアル中、120℃で18時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルを加え、沈殿した固体をセライトに通して濾過により除去した。濾液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘプタン中0〜80%酢酸エチル)で精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、6−(ジフルオロメトキシ)−5−(4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール(1081mg、69%)を油状物として与えた。LC/MS (方法I、ESI):[M+H]+=556、保持時間=2.07分。
N−(3−(5−メトキシ−2−メチルベンゾ[b]チオフェン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
中間体5を用い、一般手順Aに詳述したのと同じ手順を用いて、5−(3−ブロモ−5−メトキシ−2−メチルベンゾ[b]チオフェン−6−イル)−4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)−エトキシ)メチル)−1H−ピラゾールを調製した。LC/MS(方法K、ESI):[M+H]+=498
一般手順Aと同じ手順を用いて反応を実施した。LC/MS(方法K、ESI):[M+H]+=535
一般手順Aと同じ手順を用いて反応を実施した。LC/MS (方法Y、ESI):[M+H]+=405。保持時間=4.01分;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.32 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 7.0, 4.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)。
N−(3−(2−カルバモイル−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
マイクロ波管中のエチル 6−メトキシ−5−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシラート(一般手順Aに従って調製した)(150mg、0.338mmol)に、エタノール(3mL)及び濃NH4OH水溶液(6mL)を加えた。反応混合物を密閉し、50℃に一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿した固体を濾過により集めた。固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、N−(5−(2−カルバモイル−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(119mg、63%)を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。LC/MS(方法K、ESI):[M+H]+=564、保持時間=2.28分。
N−(3−(2−シアノ−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中のN−(5−(2−カルバモイル−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例23に含まれている調製物)(50mg、0.0887mmol)の溶液に、塩化シアヌル(8mg、0.0443mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。別の分の塩化シアヌル(8mg、0.0443mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層(organic later)をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物に、ジオキサン(1mL)及びジオキサン中4N HCl(2mL)を加えた。得られた溶液を室温で16時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により集めた。濾液を減圧下で濃縮して、生成物のさらなる収穫物を与えた。固体を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。粗固体を、分取HPLC(カラム:Gemini-NX C18 5um、110A、50×30mm;移動相:水(0.1%水酸化アンモニウム)及びCH3CN(5% CH3CN〜50%に 10分で);検出器、UV 254nm)でさらに精製して、N−(3−(2−シアノ−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(10.1mg、27%)を白色の固体として与えた。LC/MS (方法K、ESI):[M+H]+=416、保持時間=1.79分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.33 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H)。
N−(3−(5−(ジフルオロメトキシ)−2−メチルベンゾ[b]チオフェン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
DMA(150mL)中の5−ブロモ−2−ヨードフェノール(8.80g、29.4mmol)、2−クロロ−2,2−ジフルオロ酢酸ナトリウム(11.2g、73.6mmol)とCs2CO3(21.1g、64.8mmol)の混合物を、100℃で1時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチル(300mL)と水(300mL)に分配した。有機相をブライン(2×)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテルで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、4−ブロモ−2−(ジフルオロメトキシ)−1−ヨードベンゼン(8.21g、80%)を白色の固体として与えた。
N−(3−(6−(ジフルオロメトキシ)−2,4−ジヒドロスピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3,3’−オキセタン]−7−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
トルエン(2.0mL)及びジオキサン(0.50mL)中のN−[3−[4−ブロモ−5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(60.0mg、0.121mmol、中間体19)、(3−アミノオキセタン−3−イル)メタノール(25.0mg、0.242mmol)、[Pd(アリル)Cl]2(4.50mg、0.0123mmol)、t−BuBrettPhos(12.0mg、0.0246mmol)及びCs2CO3(79mg、0.242mmol)の脱気した混合物を、60℃で3日間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/メタノール(30/1〜20/1)で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、5um、19*150mm;移動相、水(0.05% NH3H2O)及びCH3CN(15.0% CH3CN〜35.0%に 7分で);検出器、UV 254/220nm]で、分取HPLCでさらに精製して、N−[3−[7−(ジフルオロメトキシ)−2,4−ジヒドロスピロ[1,4−ベンゾキサジン−3,3−オキセタン]−6−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド8.3mg(14%)をオフホワイト色の固体として与えた。LC/MS (方法N、ESI):[M+H]+=484.2、保持時間=1.42分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.74 (s, 1H), 9.35 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.93 (t, J = 74.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.59 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)。
(S)−N−(3−(6−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
トルエン(2.0mL)中のN−[5−[4−ブロモ−5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(65.0mg、0.106mmol、中間体18)、(2S)−1−アミノプロパン−2−オール(16.0mg、0.213mmol)、[Pd(アリル)Cl]2(4.00mg、0.0109mmol)、t−BuBrettPhos(11.0mg、0.0225mmol)及びCs2CO3(70.0mg、0.215mmol)の脱気した混合物を加え、60℃で2日間加熱した。[Pd(アリル)Cl]2(4.00mg、0.0109mmol)及びt−BuBrettPhos(11.0mg、0.0225mmol)を加え、加熱を60℃で3日間続けた。反応混合物を冷却し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/メタノール(20/1)で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、N−[5−[(2S)−6−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(34.0mg、56%)を淡黄色の油状物として与えた。LC/MS (方法S、ESI):[M+H]+=572.3、保持時間=1.39分。
N−(3−(6−(ジフルオロメトキシ)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
トルエン(10mL)中のN−[3−[4−ブロモ−5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(50.0mg、0.100mmol、中間体19)、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(11.0mg、0.123mmol)、[Pd(アリル)Cl]2(4.00mg、0.0109mmol)、t−BuBrettPhos(10.0mg、0.0206mmol)及びCs2CO3(65.0mg、0.199mmol)の脱気した溶液を、60℃で7日間加熱した。混合物を室温まで放冷し、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、以下の条件[カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、19*150mm 5um;移動相、水(0.05% NH3.H2O)及びCH3CN(30.0% CH3CN〜45.0%に 8分で);検出器、UV 254及び220nm]で、分取HPLCで精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(1.2mg、3%)を白色の固体として与えた。LC/MS (方法Q、ESI):[M+H]+=470.3、保持時間=2.22分。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.10 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.52 (t, J = 74.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 1.35 (s, 6H)。
N−(3−(7−(ジフルオロメトキシ)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
トルエン(4.0mL)中のN−[5−[5−ブロモ−4−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(100mg、0.163mmol、中間体12)、エチレングリコール(21.0mg、0.338mmol)、[PdCl(アリル)]2(6.00mg、0.016mmol)、t−BuBrettPhos(16.0mg、0.033mmol)及びCs2CO3(107mg、0.328mmol)の脱気した溶液を、60℃で2日間加熱した。得られた混合物を室温まで放冷し、減圧下で濃縮した。残留物を、DCM:MeOH(94:6)で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、N−[5−[7−(ジフルオロメトキシ)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル]−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(37.2mg、41%)を黄色の固体として与えた。
N−(3−(6−(ジフルオロメトキシ)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサチイン−7−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
トルエン(4.0mL)中のN−[5−[4−ブロモ−5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[[2−(トリメチルシリル)−エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(100mg、0.163mmol、中間体18)、Pd2(dba)3.CHCl3(16.9mg、0.0163mmol)、XantPhos(19mg、0.0328mmol)、炭酸カリウム(67.0mg、0.485mmol)及び2−スルファニルエタン−1−オール(38.2mg、0.489mmol)の脱気した溶液を、80℃で12時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、N−[5−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)−4−[(2−ヒドロキシエチル)スルファニル]フェニル]−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]−メチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(85mg、85%)を黄色の油状物として与えた。LC/MS(方法R、ESI):[M+H]+=611.2、保持時間=1.96分。
N−(3−(5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
ジオキサン(10mL)及び水(2.0mL)中の5−[4−ブロモ−5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−ニトロ−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール(1.00g、2.01mmol、中間体18の工程3)、カリウム トリフルオロ(ビニル)ボラート(536mg、4.00mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(326mg、0.399mmol)及びCs2CO3(1.30g、3.99mmol)の脱気した溶液を、マイクロ波放射下、100℃で1時間加熱した。得られた混合物を室温まで放冷し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/9)で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、5−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)−4−エテニルフェニル]−4−ニトロ−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール(880mg、98%)を褐色の固体として与えた。
N−(3−(6−(ジフルオロメトキシ)ベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
ジオキサン(10mL)及び水(2.0mL)中の5−[5−ブロモ−4−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−ニトロ−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール(1.00g、2.01mmol)、Cs2CO3(1.30g、3.99mmol)、カリウム トリフルオロ(ビニル)ボラート(536mg、4.00mmol)及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(326mg、0.399mmol)の脱気した混合物を、マイクロ波放射下、100℃で1.5時間加熱した。得られた混合物を室温まで放冷し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/メタノール(9/1)で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、5−[4−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)−5−エテニルフェニル]−4−ニトロ−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール(800mg、89%)を黄色の固体として与えた。
プロパン−2−イル 3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート
ジクロロメタン(2.0mL)中のN−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(50.0mg、0.117mmol)の溶液に、DIPEA(45.0mg、0.348mmol)、続いてクロロギ酸イソプロピル(21.4mg、0.175mmol)を0℃で加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、粗生成物を以下の条件下[カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、19*150mm 5um;移動相、水(10mmol/L NH4HCO3)及びアセトニトリル(35.0%アセトニトリル〜50.0%に 10分で);検出器、UV 254/220nm]、分取HPLCで精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、プロパン−2−イル 3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(1.6mg、3%)を白色の固体として与えた。LC/MS (方法O、ESI):[M+H]+=514.2、保持時間=1.29分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.94 (s, 1H), 9.37 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 4.1, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.1, 4.2 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.21 - 5.14 (m, 1H), 4.18 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。
JAK酵素アッセイを以下の通り実施した:
単離された組み換えJAK1及びJAK2キナーゼドメインの活性を、Caliper LabChip(登録商標)技術(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)を用いて、JAK3に由来するペプチド(Val-Ala-Leu-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Arg-Leu-Thr-Thr、5−カルボキシフルオレセインでN末端が蛍光標識されている)のリン酸化をモニタリングすることによって測定した。阻害定数(Ki)を求めるために、化合物をDMSOで連続希釈し、精製酵素(1.5nM JAK1又は0.2nM JAK2)、100mM HEPES緩衝液(pH7.2)、0.015% Brij-35、1.5μM ペプチド基質、ATP(25μM)、10mM MgCl2、4mM DTTを含有するキナーゼ反応液 50μLに、最終DMSO濃度が2%になるように添加した。反応物を384ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレート内において22℃で30分間インキュベートし、次いで、EDTA含有溶液 25μL(100mM HEPES緩衝液(pH7.2)、0.015% Brij−35、150mM EDTA)を添加することによって停止させたところ、最終EDTA濃度は50mMになった。キナーゼ反応の終結後、製造業者の仕様書に従ってCaliper LabChip(登録商標)3000を用いて、総ペプチド基質の分率としてリン酸化生成物の比率を求めた。次いで、ATP競合阻害用に改変したMorrison緊密結合モデル(Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969);William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979))[Ki=Ki,app/(1+[ATP]/Km,app)]を用いてKi値を求めた。
JAK1依存性STATリン酸化を測定するために設計された細胞ベースアッセイにおいて、阻害剤能(EC50)を決定した。上述の通り、Jak/Statシグナル伝達経路をブロックすることによるIL−4、IL−13、及びIL−9のシグナル伝達の阻害は、前臨床肺炎症モデルにおいて喘息の症状を軽減することができる(Mathew et al., 2001, J. Exp. Med. 193(9): 1087-1096;Kudlacz et. al., 2008, Eur. J. Pharmacol. 582(1-3): 154-161)。
Claims (52)
- 一般構造(IA):
(式中、
Aは、6員芳香族基;5員又は6員複素環式基;及び5員又は6員シクロアルキル基からなる群から選択される縮合環であり;縮合環Aは、場合により1〜5個のRnによって置換されており;
Rは、独立して、水素;ハロゲン;シアノ;−NH2;場合によりハロゲンで置換されているC1−C3アルキル;C2−C3アルケニル;C2−C3アルキニル;及び−ORtからなる群から選択され;
R0は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C3アルキル、C2−C3アルケニル、C2−C3アルキニル、−NH2、及び−ORtからなる群から選択され;
R1は、水素、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−(C0−C3アルキル)CN、−(C0−C4アルキル)ORa、−(C0−C3アルキル)Ra、−(C0−C3アルキル)SRa、−(C0−C6アルキル)NRaRb、−(C0−C3アルキル)OCF3、−(C0−C3アルキル)CF3、−(C0−C3アルキル)NO2、−(C0−C6アルキル)C(O)Ra、−(C0−C6アルキル)C(O)ORa、−(C0−C3アルキル)C(O)NRaRb、−(C0−C3アルキル)NRaC(O)Rb、−(C0−C3アルキル)S(O)1−2Ra、−(C0−C3アルキル)NRaS(O)1−2Rb、−(C0−C3アルキル)S(O)1−2NRaRb、−(C0−C6アルキル)(5〜6員ヘテロアリール基)、又は−(C0−C6アルキル)フェニルからなる群から選択され、R1が水素ではないとき、R1は、場合により、独立してハロゲン、C1−C6アルキル、オキソ、−CF3、−(C0−C3アルキル)ORc、及び−(C0−C3アルキル)NRcRdからなる群から選択される1つ以上の基によって置換されており;
R2は、−C(R3)3(式中、R3は、独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択される)であり;
Raは、独立して、水素、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル基、3〜10員複素環式基、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)NRcRd、−NRcC(O)Rd、−S(O)1−2Rc、−NRcS(O)1−2Rd、又は−S(O)1−2NRcRdであり、Raである任意のC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル基、及び3〜10員複素環式基は、場合により、1つ以上の基Reで置換されており;
Rbは、独立して、水素又はC1−C3アルキルであり、該アルキルは、場合により、独立してハロゲン及びオキソからなる群から選択される1つ以上の基によって置換されており;
Rc及びRdは、独立して、水素、3〜6員複素環式基、C3−C6シクロアルキル基、及びC1−C3アルキルからなる群から選択され、Rc及びRdである任意の3〜6員複素環式基、C3−C6シクロアルキル基、及びC1−C3アルキルは、場合により、独立してハロゲン及びオキソからなる群から選択される1つ以上の基によって置換されているか;又はRc及びRdは、これらが結合している原子と共に、場合により、独立してハロゲン、オキソ、−CF3、及びC1−C3アルキルからなる群から選択される1つ以上の基によって置換されている3〜6員複素環式基を形成し;
各Reは、独立して、オキソ、−ORf、−NRfRg、−C(O)ORf、−C(O)Rf、ハロゲン、3〜10員複素環式基、C3−C6シクロアルキル基、及びC1−C6アルキルからなる群から選択され、Reである任意のC3−C6シクロアルキル基及びC1−C6アルキルは、場合により、独立して−ORf、−NRfRg、−C(O)ORf、−C(O)NRfRg、ハロゲン、3〜10員複素環式基、オキソ、及びシアノからなる群から選択される1つ以上の基によって置換されており、Reである任意の3〜10員複素環式基、及びReであるC3−C6シクロアルキル基又はC1−C6アルキルにおいて置換している任意の3〜10員複素環式基は、場合により、独立してハロゲン、オキソ、シアノ、−CF3、−NRhRk、3〜6員複素環式基、並びに、場合により独立してハロゲン、オキソ、−ORf、及び−NRhRkからなる群から選択される1つ以上の基によって置換されているC1−C3アルキルからなる群から選択される1つ以上の基によって置換されており;
Rf及びRgは、それぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、3〜6員複素環式基、及びC3−C6シクロアルキル基からなる群から選択され、Rf及びRgである任意のC1−C6アルキル、3〜6員複素環式基、及びC3−C6シクロアルキル基は、場合により、1つ以上のRmによって置換されており;
Rh及びRkは、それぞれ独立して、水素、並びに場合により独立してハロゲン、シアノ、3〜6員複素環式基、及びオキソからなる群から選択される1つ以上の基によって置換されているC1−C6アルキルからなる群から選択されるか;又はRh及びRkは、これらが結合している原子と共に、場合により、独立してハロゲン、シアノ、オキソ、−CF3、並びに場合により独立してハロゲン及びオキソからなる群から選択される1つ以上の基によって置換されているC1−C3アルキルからなる群から選択される1つ以上の基によって置換されている3〜6員複素環式基を形成し;
各Rmは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、C3−C6シクロアルキル基、ヒドロキシ、及びNRhRkからなる群から選択され、Rmである任意のC3−C6シクロアルキル基は、場合により、独立してハロゲン、オキソ、シアノ、及びC1−C3アルキルからなる群から選択される1つ以上の基で置換されており;
各Rnは、独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、オキソ、ハロゲン、−(C0−C3アルキル)CN、−(C0−C6アルキル)ORo、−(C0−C3アルキル)SRo、−(C0−C6アルキル)NRoRp、−(C0−C3アルキル)OCF3、−(C0−C3アルキル)CF3、−(C0−C3アルキル)NO2、−(C0−C6アルキル)C(O)Ro、−(C0−C6アルキル)C(O)ORo、−(C0−C6アルキル)C(O)NRoRp、−(C0−C3アルキル)NRoC(O)Rp、−(C0−C3アルキル)S(O)1−2Ro、−(C0−C3アルキル)NRoS(O)1−2Rp、−(C0−C3アルキル)S(O)1−2NRoRp、−(C0−C3アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C6アルキル)(3〜6員複素環式基)、−(C0−C3アルキル)C(O)(3〜6員複素環式基)、又は−(C0−C3アルキル)フェニルであり、各Rnは、独立して、場合によりハロゲン、C1−C3アルキル、オキソ、−CF3、−(C0−C3アルキル)ORr、−(C0−C3アルキル)NRrRsによって置換されているか;又は2つのRnが一緒になって−O(CH2)1−3O−若しくは−(CH2)1−3−O−(CH2)1−3−を形成し;
Roは、独立して、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル基、3〜6員複素環式基、−(C3−C6シクロアルキル基)C1−C6アルキル、−(3〜6員複素環式基)C1−C6アルキル、−C(O)(C3−C6シクロアルキル基)、−C(O)(3〜6員複素環式基)、−C(O)Rr、−C(O)ORr、−NRrRs、−C(O)NRrRs、−NRrC(O)Rs、−S(O)1−2Rr、−NRrS(O)1−2Rs、又は−S(O)1−2NRrRsであり、該アルキル、シクロアルキル基、及び複素環式基は、独立して、場合によりオキソ、C1−C3アルキル、−ORr、NRrRs、−C(O)ORr、又はハロゲンによって置換されており;
Rpは、独立して、水素又はC1−C3アルキルであり、該アルキルは、独立して、場合によりハロゲン又はオキソによって置換されているか;
あるいはRo及びRpは、これらが結合している原子と共に、場合により、ハロゲン、オキソ、又は場合によりハロゲンによって置換されているC1−C3アルキルによって置換されている3〜6員複素環式基を形成し;
Rr及びRsは、独立して、水素又は場合によりハロゲン若しくはオキソによって置換されているC1−C6アルキルであるか;あるいはRr及びRsは、これらが結合している原子と共に、場合により、ハロゲン、オキソ、又は場合によりハロゲンによって置換されているC1−C3アルキルによって置換されている3〜6員複素環式基を形成し;
Rtは、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、又は−(C0−C3アルキル)フェニルである)
を有する化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - Aが、1〜5個のRnで置換されており、各Rnが、独立して、オキソ;シアノ;C1−C6アルキル;−(C0−C6アルキル)C(O)Ro(式中、Roは、水素、C1−C6アルキル、又は場合により−(C0−C3アルキル)C(O)ORr(式中、Rrは、C1−C6アルキルである)で置換されている6員複素環式基からなる群から選択される);−(C1−C6アルキル)ORo(式中、Roは、水素又はC1−C6アルキルである);−(C0−C6アルキル)C(O)ORo(式中、Roは、水素又はC1−C6アルキルである);−(C0−C6アルキル)NRoRp(式中、各Ro及びRpは、独立して、水素又はC1−C3アルキルである);及び−(C0−C6アルキル)C(O)NRoRp(式中、各Ro及びRpは、独立して、水素又はC1−C3アルキルである)からなる群から選択される、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- Aが、6員芳香族基である、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- Aが、5員シクロアルキル基である、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- Aが、5員複素環式基である、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 前記5員複素環式基が、1〜5個のRnで置換されており、Rnが、場合によりヒドロキシで置換されているC1−C6アルキルである、請求項5記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 前記5員複素環式基が、5員ヘテロアリール基である、請求項5記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 前記5員ヘテロアリール基が、1〜5個のRnで置換されており、Rnが、シアノ;非置換C1−C6アルキル;−(C0−C6アルキル)C(O)ORo(式中、Roは、水素又はC1−C6アルキルである);−(C0−C6アルキル)C(O)Ro(式中、Roは、水素、C1−C6アルキル、又は場合により−(C0−C3アルキル)C(O)ORr(式中、Rrは、C1−C6アルキルである)で置換されている6員複素環式基からなる群から選択される);及び−(C0−C6アルキル)C(O)NRoRp(式中、各Ro及びRpは、独立して、水素又はC1−C3アルキルである)からなる群から選択される、請求項7記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- Aが、6員複素環式基である、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 前記6員複素環式基が、1〜5個のRnで置換されており、Rnが、オキソ;非置換C1−C6アルキル;及び−(C1−C6アルキル)NRoRp(式中、各Ro及びRpは、水素である)からなる群から選択されるか;又は2個のRnが一緒になって−(CH2)1−3−O−(CH2)1−3−を形成する、請求項9記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 前記6員複素環式基が、6員ヘテロアリール基である、請求項9記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- Aが、フェニル、モルホリニル、チオフェニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、1H−ピラゾリル、シクロペンタニル、ピリジニル、1H−イミダゾリル、及びイソチアゾリル、オキサチイニル、及びジオキシニルからなる群から選択される縮合環であり、これらはそれぞれ場合により1〜5個のRnで置換されている、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R0が、水素又は−NH2である、請求項1〜13のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R1が、水素又は−(C0−C3アルキル)Ra(式中、Raは、場合により置換されているC1−C6アルキルである)である、請求項1〜14のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R1が、−(C0−C3アルキル)Raであり、Raが、
場合により1つ以上のReで置換されている3〜10員複素環式基であって、Reが、C1−C6アルキル、−ORf、及びオキソの中から選択される複素環式基;又は
5員複素環式基若しくは6員複素環式基で置換されているC1−C6アルキルであって、該5員複素環式基若しくは該6員複素環式基が、場合により、C1−C6アルキル、ヒドロキシル、若しくはオキソのうちの1つ以上で置換されているC1−C6アルキル
のうちの1つである、請求項1〜14のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - R1が、−(C0−C3アルキル)CNである、請求項1〜14のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R1が、−(C0−C3アルキル)C(O)NRaRb(式中、Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素又はC1−C6アルキルである)である、請求項1〜14のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、メチル、又はエチルである、請求項18記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R1が、−(C0−C4アルキル)ORa(式中、Raは、水素である)である、請求項1〜14のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R1が、−(C1−C6アルキル)C(O)ORa(式中、Raは、C1−C6アルキルである)である、請求項1〜14のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R1が、−(C1−C6アルキル)C(O)Ra(式中、Raは、ヒドロキシ、5員複素環式基、及び6員複素環式基からなる群から選択される)である、請求項1〜14のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R1が、−(C1−C3アルキル)C(O)Ra(式中、Raは、ヒドロキシ及び6員複素環式基からなる群から選択される)である、請求項1〜14のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R1が、−(C1−C6アルキル)C(O)Raであり、Raが、4員複素環式基、5員複素環式基、又は6員複素環式基であり、該5員複素環式基又は6員複素環式基が、場合によりReで置換されており、Reが、ヒドロキシ;ハロゲン;オキソ;5員又は6員複素環式基;場合により5員若しくは6員複素環式基、又は−C(O)NRfRg(式中、Rf及びRgのそれぞれは、独立して、水素及びC1−C6アルキルからなる群から選択される)で置換されているC1−C6アルキル;−NRfRg(式中、Rf及びRgのそれぞれは、独立して、水素及びC1−C6アルキルからなる群から選択され、これらは、場合により、シアノ又はシクロプロピル部分で置換されていてもよい);−C(O)Rf(式中、Rfは、水素又はC1−C6アルキルである);及び−C(O)ORf(式中、Rfは、C1−C6アルキルである)からなる群から選択される、請求項1〜14のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R1が、−(C1−C3アルキル)C(O)Raであり、Raが、6員複素環式基であり、該6員複素環式基が、場合によりReで置換されており、Reが、ヒドロキシ;オキソ;6員複素環式基;場合により6員複素環式基又は−C(O)NRfRg(式中、Rf及びRgのそれぞれは、独立して、水素及びC1−C6アルキルからなる群から選択される)で置換されているC1−C3アルキル;−NRfRg(式中、Rf及びRgのそれぞれは、独立して、水素及びC1−C6アルキルからなる群から選択され、これらは、場合により、シアノ又はシクロプロピル部分で置換されていてもよい);−C(O)Rf(式中、Rfは水素又はC1−C6アルキルである);及び−C(O)ORf(式中、Rfは、水素又はC1−C6アルキルである)からなる群から選択される、請求項1〜14のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 前記Re基が、前記−NRfRgであり、Rf及びRgのそれぞれが、独立して、水素及びC1−C6アルキルからなる群から選択され、これらは、場合により、シアノ又はシクロプロピル部分で置換されていてもよい、請求項25記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 前記Re基が、前記−NRfRgであり、Rf及びRgのそれぞれが、独立して、水素及びC1−C3アルキルからなる群から選択され、これらは、場合により、シアノ又はシクロプロピル部分で置換されていてもよい、請求項25記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 前記Re基が、前記−C(O)ORfであり、前記Rf基が、水素及びC1−C4アルキルからなる群から選択される、請求項25記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 前記Re基が、6員複素環式基で置換されているC1−C3アルキルである、請求項25記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 前記Re基が、−C(O)NRfRg(式中、Rf及びRgのそれぞれは、独立して、水素及びC1−C3アルキルからなる群から選択される)で置換されているC1−C3アルキルである、請求項25記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R1が、−(C1−C6アルキル)NRaRb(式中、Raは、水素、C1−C6アルキル、及び5員又は6員複素環式基からなる群から選択され、Rbは、水素又はC1−C3アルキルである)である、請求項1〜14のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R1が、−(C1−C3アルキル)NRaRb(式中、Raは、水素、C1−C3アルキル、及び5員複素環式基からなる群から選択され、Rbは、水素又はC1−C3アルキルである)である、請求項1〜14のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R1が、場合によりC1−C6アルキル及びオキソのうちの1つ以上で置換されているC4−C6員複素環式基である、請求項1〜14のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R1が、4員複素環式基又は6員複素環式基であり、前記4員複素環式基又は前記6員複素環式基が、場合により、C1−C3アルキルで置換されている、請求項1〜14のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R2が、−C(R3)3であり、各R3が、独立して、水素及びフルオロからなる群から選択される、請求項1〜14のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R2が、−CH3又は−CHF2である、請求項1〜14のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 各Rが、独立して、水素;−NH2;及び場合によりハロゲンで置換されているC1−C3アルキルからなる群から選択される、請求項1〜14のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 各Rが、水素である、請求項1〜14のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- N−[3−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
2−[3−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルアミノ)ピラゾール−1−イル]酢酸;
N−[3−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−1−[2−[4−(モルホリノメチル)−1−ピペリジル]−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−1−メチル−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−1−(3−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[2−オキソ−2−(1−ピペリジル)エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
メチル 5−(ジフルオロメトキシ)−6−[4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾチオフェン−2−カルボキシラート;
メチル 2−[3−[5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾチオフェン−6−イル]−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルアミノ)ピラゾール−1−イル]アセタート;
tert−ブチル 4−[5−(ジフルオロメトキシ)−6−[4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾチオフェン−2−カルボニル]ピペラジン−1−カルボキシラート;
N−[3−[5−(ジフルオロメトキシ)−2−(ピペラジン−1−カルボニル)ベンゾチオフェン−6−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[1−(2−アミノエチル)−3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[5−(ジフルオロメトキシ)−2−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[5−(ジフルオロメトキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)クロマン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
tert−ブチル 4−[2−[6−(ジフルオロメトキシ)−5−[4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]インダゾール−1−イル]アセチル]ピペリジン−1−カルボキシラート;
メチル 2−[3−[2−シアノ−5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾチオフェン−6−イル]−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルアミノ)ピラゾール−1−イル]アセタート;
tert−ブチル 4−[5−(ジフルオロメトキシ)−6−[1−メチル−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルアミノ)ピラゾール−3−イル]ベンゾチオフェン−2−カルボニル]ピペラジン−1−カルボキシラート;
N−[5−[6−(ジフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−5−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−(5−メトキシ−2−メチル−ベンゾチオフェン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−(2−カルバモイル−6−メトキシ−ベンゾチオフェン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−(2−シアノ−6−メトキシ−ベンゾチオフェン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[5−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−ベンゾチオフェン−6−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)インダン−5−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−(6−メトキシインダン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−(3−メトキシ−2−ナフチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−(7−メトキシ−6−イソキノリル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−(6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−(6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−(5−メトキシ−1,2−ベンゾチアゾール−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−(6−メトキシ−1,2−ベンゾチアゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[5−(6−メトキシベンゾチオフェン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−(5−メトキシベンゾチオフェン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
エチル 6−メトキシ−5−[4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾチオフェン−2−カルボキシラート;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[2−(アミノメチル)−6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[(3S)−6−(ジフルオロメトキシ)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[(3R)−6−(ジフルオロメトキシ)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[2−[4−(モルホリノメチル)−1−ピペリジル]−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[1−[2−[4−(モルホリノメチル)−1−ピペリジル]−2−オキソ−エチル]−3−[(2S)−6−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[1−[2−[4−(モルホリノメチル)−1−ピペリジル]−2−オキソ−エチル]−3−[(2R)−6−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[2−(4−モルホリノ−1−ピペリジル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[2−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−オキソ−2−(1−ピペリジル)エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−5−イル]−1−[2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−(5−メトキシベンゾチオフェン−6−イル)−1−[2−(4−モルホリノ−1−ピペリジル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[2−シアノ−5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾチオフェン−6−イル]−1−[2−(4−モルホリノ−1−ピペリジル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[2−カルバモイル−5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾチオフェン−6−イル]−1−[2−(4−モルホリノ−1−ピペリジル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−1−[2−(4−モルホリノ−1−ピペリジル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−(4−モルホリノ−1−ピペリジル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−[4−(モルホリノメチル)−1−ピペリジル]−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[2−シアノ−5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾチオフェン−6−イル]−1−[2−[4−(モルホリノメチル)−1−ピペリジル]−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[2−カルバモイル−5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾチオフェン−6−イル]−1−[2−[4−(モルホリノメチル)−1−ピペリジル]−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[2−カルバモイル−5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾチオフェン−6−イル]−1−[2−オキソ−2−(4−オキソ−1−ピペリジル)エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[1−[2−[4−[2−シアノエチル(メチル)アミノ]−1−ピペリジル]−2−オキソ−エチル]−3−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−ナフチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[2−カルバモイル−5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾチオフェン−6−イル]−1−[2−[4−[(1−シアノシクロプロピル)メチルアミノ]−1−ピペリジル]−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾチオフェン−6−イル]−1−[2−[4−(モルホリノメチル)−1−ピペリジル]−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾチオフェン−6−イル]−1−[2−(4−モルホリノ−1−ピペリジル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−1−[2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−1−[2−(4−ホルミルピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−1−[2−[4−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソ−エチル]ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
tert−ブチル 4−[2−[3−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルアミノ)ピラゾール−1−イル]アセチル]ピペラジン−1−カルボキシラート;
N−[3−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−1−(2−オキソ−2−ピペラジン−1−イル−エチル)ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]メチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]メチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−5−イル]−1−(1−メチル−3−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−5−イル]−1−[(1−メチルピロリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−5−イル]−1−[[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]メチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−5−イル]−1−[[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]メチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−[[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]アミノ]エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−(メチルアミノ)エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[1−(2−アミノエチル)−3−[6−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−(メチルアミノ)エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−(オキセタン−3−イル)ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−1−(2−モルホリノエチル)ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−1−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−1−エチル−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−メチル−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−メチル−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−メチル−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[5−(ジフルオロメトキシ)−2−(ピペラジン−1−カルボニル)ベンゾチオフェン−6−イル]−1−メチル−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
メチル 2−[3−[2−カルバモイル−5−(ジフルオロメトキシ)ベンゾチオフェン−6−イル]−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルアミノ)ピラゾール−1−イル]アセタート;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−メチル−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−オキソ−2−(1−ピペリジル)エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−オキソ−2−(1−ピペリジル)エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[5−(ジフルオロメトキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル]−1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[7−(ジフルオロメトキシ)−3,3−ジメチル−4−オキソ−クロマン−6−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[2−(メチルアミノ)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−(メチルアミノ)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[(2R)−6−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサチイン−7−イル]−1−[2−(メチルアミノ)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサチイン−7−イル]−1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[(2R)−2−ヒドロキシブチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[(2S)−2−ヒドロキシブチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−(オキサゾール−2−イルメチル)ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−(オキサゾール−2−イルメチル)ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−(1−メチル−2−オキソ−ピロリジン−3−イル)ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[(2−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[5−(ジフルオロメトキシ)−1,2−ベンゾチアゾール−6−イル]−1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[2−[エチル(メチル)アミノ]−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[(1−メチルトリアゾール−4−イル)メチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[(3−メチルトリアゾール−4−イル)メチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[(4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル)メチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[(2−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−メチル−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[1−[2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[5−(ジフルオロメトキシ)−1,2−ベンゾチアゾール−6−イル]−1−(オキセタン−3−イル)ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[1−(シアノメチル)−3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−1,2−ベンゾチアゾール−5−イル]−1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[1−(シアノメチル)−3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)スピロ[2,4−ジヒドロ−1,4−ベンゾキサジン−3,3’−オキセタン]−7−イル]−1−メチル−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[(2S)−6−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−メチル−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサチイン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[5−(ジフルオロメトキシ)−1,2−ベンゾチアゾール−6−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−1,2−ベンゾチアゾール−5−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;及び
イソプロピル 3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルアミノ)ピラゾール−1−カルボキシラート
からなる群から選択される、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[2−オキソ−2−(1−ピペリジル)エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−(5−メトキシ−1,2−ベンゾチアゾール−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[(3S)−6−(ジフルオロメトキシ)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[(3R)−6−(ジフルオロメトキシ)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−[2−オキソ−2−(1−ピペリジル)エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−(オキセタン−3−イル)ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−メチル−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル]−1−メチル−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;及び
N−[3−[6−(ジフルオロメトキシ)−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾチアジン−7−イル]−1−メチル−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - 表1から選択される、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 請求項1〜41のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物。
- 処置における、請求項1〜41のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
- 炎症性疾患の処置における、請求項1〜41のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
- 炎症性疾患を処置する医薬を調製するための、請求項1〜41のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
- 炎症性疾患の処置において使用するための、請求項1〜41のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 前記炎症性疾患が、喘息である、請求項1〜41のいずれか記載の化合物又は使用、又はその薬学的に許容し得る塩。
- 患者におけるヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は病態を予防、治療、又はその重篤度を低減する方法であって、処置上有効な量の請求項1〜41のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を該患者に投与することを含む方法。
- 前記疾患又は病態が、喘息である、請求項49記載の方法。
- 前記ヤヌスキナーゼが、JAK1である、請求項50記載の方法。
- 本明細書に記載される発明。
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