CN110114343B - 吡唑并嘧啶化合物及其使用方法 - Google Patents

吡唑并嘧啶化合物及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本文描述了式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐以及Janus激酶抑制剂的使用方法。

Description

吡唑并嘧啶化合物及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年12月29日提交的国际申请No.PCT/CN2016/112932的优先权，其全部内容通过引用合并于此。
发明领域
本发明的领域涉及Janus激酶(如JAK1)的小分子抑制剂，以及含有这些化合物的组合物，以及使用方法，包括但不限于诊断或治疗患有对JAK激酶的抑制有响应的病症的患者。
发明背景
细胞因子通路介导广泛的生物学功能，包括炎症和免疫的许多方面。Janus激酶(JAK)，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，是与I型和II型细胞因子受体相关并调节细胞因子信号转导的细胞质蛋白激酶。与同源受体的细胞因子契合触发受体相关的JAK的激活，这导致信号转导物和转录激活物(STAT)蛋白的JAK介导的酪氨酸磷酸化，并且最终导致特定基因集的转录激活(Schindler等人，2007，J.Biol.Chem.282:20059-63)。JAK1、JAK2和TYK2表现出广泛的基因表达模式，而JAK3表达限于白细胞。细胞因子受体通常作为异源二聚体起作用，因此，多于一种类型的JAK激酶通常与细胞因子受体复合物相关联。已经在许多情况下通过遗传研究确定并通过其他实验证据证实了与不同细胞因子受体复合物相关联的特定JAK。抑制JAK酶的示例性治疗益处在例如国际申请No.WO 2013/014567中讨论。
最初在新激酶筛选中鉴定了JAK1(Wilks A.F.,1989,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.86:1603-1607)。遗传和生物化学研究已经显示JAK1在功能和物理上与I型干扰素(例如IFNα)、II型干扰素(例如IFNγ)和IL-2和IL-6细胞因子受体复合物相关(Kisseleva等人,2002,Gene 285:1-24；Levy等人,2005,Nat.Rev.Mol.CellBiol.3:651-662；O’Shea等人,2002,Cell,109(suppl.):S121-S131)。JAK1敲除小鼠由于LIF受体信号传导的缺陷而在围产期死亡(Kisseleva等人,2002,Gene 285:1-24；O’Shea等人,2002,Cell,109(suppl.):S121-S131)。来自JAK1敲除小鼠的组织的表征显示该激酶在IFN、IL-10、IL-2/IL-4和IL-6通路中的关键作用。靶向IL-6通路(Tocilizumab)的人源化单克隆抗体被欧洲委员会(European Commission)批准用于治疗中度至重度的类风湿性关节炎(Scheinecker等人,2009,Nat.Rev.Drug Discov.8:273-274)。
CD4T细胞通过在肺内产生TH2细胞因子包括IL-4、IL-9和IL-13在哮喘发病机理中起重要作用(Cohn等人,2004,Annu.Rev.Immunol.22:789-815)。IL-4和IL-13诱导增加的粘液产生、嗜酸性粒细胞向肺的募集和IgE的产生增加(Kasaian等人,2008,Biochem.Pharmacol.76(2):147-155)。IL-9导致肥大细胞活化，这加剧了哮喘症状(Kearley等人,2011,Am.J.Resp.Crit.Care Med.,183(7):865-875)。当与共同(common)γ链或IL-13Rα1链分别组合时，IL-4Rα链激活JAK1并与IL-4或IL-13结合(Pernis等人,2002,J.Clin.Invest.109(10):1279-1283)。共同γ链还可以与IL-9Rα组合以结合IL-9，并且IL-9Rα也激活JAK1(Demoulin等人,1996,Mol.Cell Biol.16(9):4710-4716)。虽然共同γ链激活JAK3，但是已经显示JAK1相对于JAK3是显性的，并且JAK1的抑制足以通过共同γ链失活信号传导，而不管JAK3活性(Haan等人,2011,Chem.Biol.18(3):314-323)。通过阻断JAK/STAT信号通路抑制IL-4、IL-13和IL-9信号传导可以减轻临床前肺炎症模型中的哮喘症状(Mathew等人,2001,J.Exp.Med.193(9):1087-1096；Kudlacz等人,2008,Eur.J.Pharmacol.582(1-3):154-161)。
生物化学和遗传研究已经显示JAK2与单链(例如EPO)、IL-3和干扰素γ细胞因子受体家族之间的关联(Kisseleva等人,2002,Gene 285:1-24；Levy等人,2005,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.3:651-662；O’Shea等人,2002,Cell,109(suppl.):S121-S131)。与此一致，JAK2敲除小鼠死于贫血(O’Shea等人,2002,Cell,109(suppl.):S121-S131)。JAK2中的激酶活化突变(例如，JAK2V617F)与人的骨髓增殖性疾病相关。
JAK3仅与存在于IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21细胞因子受体复合物中的γ共同细胞因子受体链相关联。JAK3对于淋巴细胞发育和增殖是关键的，并且JAK3中的突变导致严重的联合免疫缺陷(SCID)(O’Shea等人,2002,Cell,109(suppl.):S121-S131)。基于其在调节淋巴细胞中的作用，JAK3和JAK3介导的通路已靶向于免疫抑制适应症(例如，移植排斥和类风湿性关节炎)(Baslund等人,2005,Arthritis&Rheumatism 52:2686-2692；Changelian等人,2003,Science 302:875-878)。
TYK2与I型干扰素(例如IFNα)、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23细胞因子受体复合物相关(Kisseleva等人,2002,Gene 285:1-24；Watford,W.T.&O’Shea,J.J.,2006,Immunity25:695-697)。与此一致，源自TYK2缺陷型人的原代细胞在I型干扰素、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23信号传导中是有缺陷的。靶向IL-12和IL-23细胞因子的共享p40亚基的完全人单克隆抗体(Ustekinumab)最近被欧洲委员会批准用于治疗中度至重度斑块性银屑病(Krueger等人,2007,N.Engl.J.Med.356:580-92；Reich等人,2009,Nat.Rev.Drug Discov.8:355-356)。此外，靶向IL-12和IL-23通路的抗体进行了用于治疗克罗恩病的临床试验(Mannon等人,2004,N.Engl.J.Med.351:2069-79)。
本领域存在对由JAK激酶介导的病症(例如上述那些)的额外的或替代的治疗的需求。
发明概述
本文提供了抑制一种或多种JAK激酶的含吡唑并嘧啶的化合物。
因此，本发明的一个方面包括具有通式结构(IA)的化合物:
Figure BDA0002111689760000031
或其可以药用盐；
其中:
A是稠环，其选自6-元芳族基团；5-元或6-元杂环基；和5-元或6-元环烷基；其中稠环A任选地被1-5个Rn取代；
R独立地选自氢；卤素；氰基；-NH2；C1-C3烷基，其任选地被卤素取代；C2-C3链烯基；C2-C3炔基；和-ORt；
R0选自氢、卤素、氰基、C1-C3烷基、C2-C3链烯基、C2-C3炔基、-NH2和-ORt；
R1选自氢、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-(C0-C3烷基)CN、-(C0-C4烷基)ORa、-(C0-C3烷基)Ra、-(C0-C3烷基)SRa、-(C0-C6烷基)NRaRb、-(C0-C3烷基)OCF3、-(C0-C3烷基)CF3、-(C0-C3烷基)NO2、-(C0-C6烷基)C(O)Ra、-(C0-C6烷基)C(O)ORa、-(C0-C3烷基)C(O)NRaRb、-(C0-C3烷基)NRaC(O)Rb、-(C0-C3烷基)S(O)1-2Ra、-(C0-C3烷基)NRaS(O)1-2Rb、-(C0-C3烷基)S(O)1-2NRaRb、-(C0-C6烷基)(5-6-元杂芳基)或-(C0-C6烷基)苯基，其中当R1不是氢时，R1任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、氧代、-CF3、-(C0-C3烷基)ORc和-(C0-C3烷基)NRcRd；
R2是-C(R3)3，其中R3独立地选自氢和卤素；
Ra独立地为氢、羟基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3-10元杂环基、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)Rd、-S(O)1-2Rc、-NRcS(O)1-2Rd或-S(O)1-2NRcRd，其中Ra的任何C3-C6环烷基和3-10元杂环基任选地被一个或多个基团Re取代；
Rb独立地为氢或C1-C3烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素和氧代的基团取代；
Rc和Rd独立地选自氢、3-6元杂环基、C3-C6环烷基和C1-C3烷基，其中Rc和Rd的任何3-6元杂环基、C3-C6环烷基和C1-C3烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素和氧代的基团取代；或Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成3-6-元杂环基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CF3和C1-C3烷基；
Re各自独立地选自氧代、-ORf、-NRfRg、-C(O)ORf、-C(O)Rf、卤素、3-10元杂环基、C3-C6环烷基和C1-C6烷基，其中Re的任何C3-C6环烷基和C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：-ORf、-NRfRg、-C(O)ORf、-C(O)NRfRg、卤素、3-10元杂环基、氧代和氰基，且其中Re的任何3-10元杂环基和在Re的C3-C6环烷基或C1-C6烷基上取代的任何3-10元杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、氰基、-CF3、-NRhRk、3-6元杂环基和C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-ORf和-NRhRk；
Rf和Rg各自独立地选自氢、C1-C6烷基、3-6元杂环基和C3-C6环烷基，其中Rf和Rg的任何C1-C6烷基、3-6元杂环基和C3-C6环烷基任选地被一个或多个Rm取代；
Rh和Rk各自独立地选自氢和C1-C6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、3-6元杂环基和氧代；或Rh和Rk与它们所连接的原子一起形成3-6-元杂环基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、氧代、-CF3和C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素和氧代的基团取代；
Rm各自独立地选自卤素、氰基、氧代、C3-C6环烷基、羟基和NRhRk，其中Rm的任何C3-C6环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、氰基和C1-C3烷基；
Rn各自独立地是C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、氧代、卤素、-(C0-C3烷基)CN、-(C0-C6烷基)ORo、-(C0-C3烷基)SRo、-(C0-C6烷基)NRoRp、-(C0-C3烷基)OCF3、-(C0-C3烷基)CF3、-(C0-C3烷基)NO2、-(C0-C6烷基)C(O)Ro、-(C0-C6烷基)C(O)ORo、-(C0-C6烷基)C(O)NRoRp、-(C0-C3烷基)NR℃(O)Rp、-(C0-C3烷基)S(O)1-2Ro、-(C0-C3烷基)NRoS(O)1-2Rp、-(C0-C3烷基)S(O)1-2NRoRp、-(C0-C3烷基)(C3-C6环烷基)、-(C0-C6烷基)(3-6-元杂环基)、-(C0-C3烷基)C(O)(3-6-元杂环基)或-(C0-C3烷基)苯基，其中Rn各自独立地任选地被卤素、C1-C3烷基、氧代、-CF3、-(C0-C3烷基)ORr、-(C0-C3烷基)NRrRs取代；或两个Rn一起形成-O(CH2)1-3O-或-(CH2)1-3-O-(CH2)1-3-；
Ro独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、-(C3-C6环烷基)C1-C6烷基、-(3-6-元杂环基)C1-C6烷基、-C(O)(C3-C6环烷基)、-C(O)(3-6-元杂环基)、-C(O)Rr、-C(O)ORr、-NRrRs、-C(O)NRrRs、-NRrC(O)Rs、-S(O)1-2Rr、-NRrS(O)1-2Rs或-S(O)1-2NRrRs，其中所述烷基、环烷基和杂环基独立地任选地被氧代、C1-C3烷基、-ORr、NRrRs、-C(O)ORr或卤素取代；
Rp独立地为氢或C1-C3烷基，其中所述烷基独立地任选地被卤素或氧代取代；
或者Ro和Rp与它们所连接的原子一起形成3-6-元杂环基，其任选地被卤素、氧代或任选地被卤素取代的的C1-C3烷基取代；
Rr和Rs独立地是氢或C1-C6烷基，其任选地被卤素或氧代取代；或Rr和Rs与它们所连接的原子一起形成3-6-元杂环基，其任选地被卤素、氧代或任选地被卤素取代的C1-C3烷基取代；和
Rt是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或-(C0-C3烷基)苯基。
本发明的另一个方面是药物组合物，其包含具有通式结构(IA)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的又一方面是具有通式结构(IA)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗中的用途。
本发明的另一方面是预防、治疗或减轻对患者中对Janus激酶活性的抑制有响应的疾病或病症的严重性的方法，其包括向患者施用治疗有效量的具有通式结构(IA)的化合物或其药学上可接受的盐。
发明实施方案详述
定义
“卤素”或“卤代”是指F、Cl、Br或I。这些可以成为氟、氯、溴和碘。另外，术语例如“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。
术语“烷基”是指饱和的直链或支链单价烃基，其中所述烷基可以任选被取代。在一个实例中，烷基是1至18个碳原子(C1-C18)。在其它实例中，烷基是C0-C6、C0-C5、C0-C3、C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C5、C1-C4或C1-C3。C0烷基是指键。烷基的实例包括甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基和1-辛基。在一些实施方案中，“任选取代的烷基”的取代基包括F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基中的1至4个实例，其中所述烷基、苯基和杂环部分可以任选被例如选自该同一列表的1至4个取代基取代。
术语“链烯基”是指具有至少一个不饱和位点(即碳-碳双键)的直链或支链单价烃基，其中链烯基可任选被取代，并且包括具有“顺式”和“反式”取向，或者“E”和“Z”取向的基团。在一个实例中，链烯基是2至18个碳原子(C2-C18)。在其它实例中，链烯基是C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C3。实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、丙-1-烯基(-CH＝CHCH3)、丙-2-烯基(-CH2CH＝CH2)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基。在一些实施方案中，“任选取代的链烯基”的取代基包括F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基中的1至4个实例，其中所述烷基、苯基和杂环部分可以任选被例如选自该同一列表的1至4个取代基取代。
术语“炔基”是指具有至少一个不饱和位点(即碳-碳叁键)的直链或支链单价烃基，其中炔基可任选被取代。在一个实例中，炔基是2至18个碳原子(C2-C18)。在其它实例中，炔基是C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C3。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙-1-炔基(-C≡CCH3)、丙-2-炔基(炔丙基、-CH2C≡CH)、丁-1-炔基、丁-2-炔基和丁-3-炔基。在一些实施方案中，“任选取代的炔基”的取代基包括F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基中的1至4个实例，其中所述烷基、苯基和杂环部分可以任选被例如选自该同一列表的1至4个取代基取代。
“亚烷基”是指具有通过从母体烷烃的相同或两个不同的碳原子去除两个氢原子而衍生的两个一价基团中心的饱和、支链或直链烃基。在一个实例中，二价亚烷基是1至18个碳原子(C1-C18)。在其它实例中，二价亚烷基是C0-C6、C0-C5、C0-C3、C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C5、C1-C4或C1-C3。基团C0亚烷基是指键。实例亚烷基基团包括亚甲基(-CH2-)、1,1-乙基(-CH(CH3)-)、(1,2-乙基(-CH2CH2-)、1,1-丙基(-CH(CH2CH3)-)、2,2-丙基(-C(CH3)2-)、1,2-丙基(-CH(CH3)CH2-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1,1-二甲基乙-1,2-基(-C(CH3)2CH2-)、1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
术语“杂烷基”是指由指明数目的碳原子(或者如果没有指明，则至多18个碳原子)和1至5个选自O、N、Si和S的杂原子组成的直链或支链一价烃基，并且其中氮和硫原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。在一些实施方案中，杂原子选自O、N和S，其中氮和硫原子可任选被氧化，并且氮杂原子可任选被季铵化。杂原子可以位于杂烷基的任何内部位置，包括烷基连接至分子其余部分的位置(例如-O-CH2-CH3)。实例包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-Si(CH3)3和-CH2-CH＝N-OCH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。杂烷基基团可以是任选被取代的。在一些实施方案中，“任选取代的杂烷基”的取代基包括F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基中的1至4个实例，其中所述烷基、苯基和杂环部分可以任选被例如选自该同一列表的1至4个取代基取代。
“氨基”是指任选被取代的伯胺(即-NH2)、仲胺(即-NRH)、叔胺(即-NRR)和季胺(即-N(+)RRR)，其中每个R相同或不同且选自烷基、环烷基、芳基和杂环基，其中烷基、环烷基、芳基和杂环基如本文所定义。特别的仲胺和叔胺是烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、芳烷基胺和二芳烷基胺，其中烷基和芳基部分可以任选被取代。特别的仲胺和叔胺是甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、苯胺、苄胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺和二异丙胺。在一些实施方案中，季胺的R基团各自独立地为任选取代的烷基。
“芳基”是指具有指定碳原子数(或如果没有指定数目，最多14个碳原子)的碳环芳基，无论是否与一个或多个基团稠合。一个实例包括具有6-14个碳原子的芳基。另一个实例包括具有6-10个碳原子的芳基。芳基的实例包括苯基、萘基、联苯基、菲基、并四苯基、1,2,3,4-四氢萘基、1H-茚基、2,3-二氢-1H-茚基等(参见例如Lang’s Handbook of Chemistry(Dean,J.A.,ed.)13th ed.表7-2[1985])。特定的芳基是苯基。取代的苯基或取代的芳基是指被一个、两个、三个、四个或五个取代基，例如1-2个、1-3个或1-4个取代基取代的苯基或芳基，所述取代基例如选自文中指明的基团(参见“任选取代的”定义)，例如F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基，其中所述烷基、苯基和杂环部分可以任选被例如选自该同一列表的1至4个取代基取代。术语“取代的苯基”的实例包括单-或二(卤代)苯基基团例如2-氯苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、2,6-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3,4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基、2,4-二氟苯基等；单-或二(羟基)苯基基团例如4-羟基苯基、3-羟基苯基、2,4-二羟基苯基、其保护的-羟基衍生物等；硝基苯基基团例如3-或4-硝基苯基；氰基苯基团例如4-氰基苯基；单-或二(烷基)苯基基团例如4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2-甲基苯基、4-(异丙基)苯基、4-乙基苯基、3-(正丙基)苯基等；单或二(烷氧基)苯基团例如3,4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-苄氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-(异丙氧基)苯基、4-(叔丁氧基)苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基等；3-或4-三氟甲基苯基；单-或二羧基苯基或(保护的羧基)苯基基团例如4-羧基苯基、单-或二(羟基甲基)苯基或(保护的羟基甲基)苯基例如3-(保护的羟基甲基)苯基或3,4-二(羟基甲基)苯基；单-或二(氨基甲基)苯基或(保护的氨基甲基)苯基例如2-(氨基甲基)苯基或2,4-(保护的氨基甲基)苯基；或单-或二(N-(甲基磺酰基氨基))苯基例如3-(N-甲基磺酰基氨基))苯基。而且，术语“取代的苯基”表示取代基不同的二取代的苯基，例如3-甲基-4-羟基苯基、3-氯-4-羟基苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、4-乙基-2-羟基苯基、3-羟基-4-硝基苯基、2-羟基-4-氯苯基、2-氯-5-二氟甲氧基等，以及其中取代基不同的三取代的苯基，例如3-甲氧基-4-苄氧基-6-甲基磺酰基氨基、3-甲氧基-4-苄氧基-6-苯基磺酰基氨基，和其中取代基不同的四取代的苯基，例如3-甲氧基-4-苄氧基-5-甲基-6-苯基磺酰基氨基。在一些实施方案中，芳基(例如苯基)的取代基包括酰胺。例如，芳基(例如苯基)取代基可以是-(CH2)0- 4CONR'R”，其中R'和R”各自独立地是指包括例如以下的基团：氢；未取代的C1-C6烷基；被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的C1-C6烷基；未取代的C1-C6杂烷基；被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的C1-C6杂烷基；未取代的C6-C10芳基；被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基或NR'R”取代的C6-C10芳基；未取代的3-11元杂环基(例如，含有1至4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或含有1至4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；和被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的3-11元杂环基(例如，含有1至4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或含有1至4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；或R'和R”可以与氮原子组合以形成3-、4-、5-、6-或7-元环，其中环原子任选地被N、O或S取代，并且其中环任选被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代。
“环烷基”是指非芳族、饱和或部分不饱和的烃环基团，其中环烷基可以任选独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。在一个实例中，环烷基是3至12个碳原子(C3-C12)。在其它实例中，环烷基是C3-C8、C3-C10或C5-C10。在其它实例中，作为单环的环烷基是C3-C8、C3-C6或C5-C6。在另一个实例中，作为二环的环烷基是C7-C12。在另一个实例中，作为螺系统的环烷基是C5-C12。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、全氘环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。具有7至12个环原子的二环环烷基的示例性排列包括但不限于[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]环系统。示例性桥接二环环烷基包括但不限于二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷。螺环烷基的实例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4]庚烷、螺[2.5]辛烷和螺[4.5]癸烷。在一些实施方案中，“任选取代的环烷基”的取代基包括F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基中的1至4个实例，其中所述烷基、芳基和杂环部分可以任选被例如选自该同一列表的1至4个取代基取代。在一些实施方案中，环烷基的取代基包括酰胺。例如，环烷基取代基可以是-(CH2)0-4CONR'R”，其中R'和R”各自独立地指包括以下的基团：例如，氢；未取代的C1-C6烷基；被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的C1-C6烷基；未取代的C1-C6杂烷基；被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的C1-C6杂烷基；未取代的C6-C10芳基；被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基或NR'R”取代的C6-C10芳基；未取代的3-11元杂环基(例如，含有1至4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或含有1至4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；和被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的3-11元杂环基(例如，含有1至4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或含有1至4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；或R'和R”可以与氮原子组合以形成3-、4-、5-、6-或7-元环，其中环原子任选地被N、O或S取代，并且其中环任选被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代。
“胍”或“胍基”是指基团-NH-C(NH)-NHR，其中R是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基，其中烷基、环烷基、芳基和杂环基如本文所定义。特定的胍是基团-NH-C(NH)-NH2。
“杂环基团”、“杂环的”、“杂环”或“杂环基”可互换使用，是指任何单环、二环、三环或螺环、饱和或不饱和的、芳香的(杂芳基)或非芳香的(例如杂环烷基)环系统，其具有3至20个环原子，其中所述环原子是碳，并且环或环系中的至少一个原子是选自氮、硫或氧的杂原子。如果环系统的任何环原子是杂原子，则该系统是杂环，而不管环系统与分子其余部分的连接点。在一个实例中，杂环基包括3-11个环原子(“成员”)并且包括单环、二环、三环和螺环系统，其中环原子是碳，其中环或环系统中的至少一个原子是选自氮、硫或氧的杂原子。在一个实例中，杂环基包含1至4个杂原子。在一个实例中，杂环基包含1至3个杂原子。在另一个实例中，杂环基包括具有1-2个、1-3个或1-4个选自氮、硫或氧的杂原子的3-至7-元单环。在另一个实例中，杂环基包括具有1-2个、1-3个或1-4个选自氮、硫或氧的杂原子的4-至6-元单环。在另一个实例中，杂环基包括3元单环。在另一个实例中，杂环基包括4元单环。在另一个实例中，杂环基包括5-6元单环，例如5-6元杂芳基。在另一个实例中，杂环基包括3-11元杂环烷基，例如4-11元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基包含至少一个氮。在一个实例中，杂环基包括0至3个双键。任何氮或硫杂原子可任选地被氧化(例如，NO、SO、SO2)，并且任何氮杂原子可任选地被季铵化(例如，[NR4]+Cl-、[NR4]+OH-)。实例杂环是环氧乙烷基、氮杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-二硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环丁基、吡咯烷基、二氢-1H-吡咯基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、六氢噻喃基、六氢嘧啶基、噁嗪烷基、噻嗪烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂
Figure BDA0002111689760000091
基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、二氮杂
Figure BDA0002111689760000092
基、硫氮杂
Figure BDA0002111689760000093
基、硫氮杂环庚烷基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1,1-二氧代异噻唑烷酮基、噁唑烷酮基、咪唑烷酮基、4,5,6,7-四氢[2H]吲唑基、四氢苯并咪唑基、4,5,6,7-四氢苯并[d]咪唑基、1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶基、噻嗪基、噁嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、二噻嗪基、二噁嗪基、噁噻嗪基、噻三嗪基、噁三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、噻喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧六环基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫戊环基、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、嘧啶-2,4-二酮基、哌嗪酮基、哌嗪二酮基、吡唑烷基咪唑啉基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷基、6-氮杂二环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂二环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、氮杂二环[2.2.2]己基、2-氮杂二环[3.2.1]辛基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、2-氮杂二环[2.2.2]辛基、8-氮杂二环[2.2.2]辛基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、氮杂螺[3.5]壬基、氮杂螺[2.5]辛基、氮杂螺[4.5]癸基、1-氮杂螺[4.5]癸-2-酮基、氮杂螺[5.5]十一烷基、四氢吲哚基、八氢吲哚基、四氢异吲哚基、四氢吲唑基、1,1-二氧代六氢噻喃基。含有硫或氧原子和一至三个氮原子的5元杂环的实例是噻唑基、包括噻唑-2-基和噻唑-2-基N-氧化物，噻二唑基、包括1,3,4-噻二唑-5-基和1,2,4-噻二唑-5-基，噁唑基、例如噁唑-2-基和噁二唑基如1,3,4-噁二唑-5-基和1,2,4-噁二唑-5-基。含有2至4个氮原子的实例5-元环杂环包括咪唑基、例如咪唑-2-基；三唑基、例如1,3,4-三唑-5-基；1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-5-基，和四唑基例如1H-四唑-5-基。苯并稠合的5元杂环的实例是苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。实例6-元杂环含有一至三个氮原子和任选的硫或氧原子，例如吡啶基、例如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；嘧啶基、例如嘧啶-2-基和嘧啶-4-基；三嗪基如1,3,4-三嗪-2-基和1,3,5-三嗪-4-基；哒嗪基、特别是哒嗪-3-基，和吡嗪基。吡啶N-氧化物和哒嗪N-氧化物和吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪基和1,3,4-三嗪-2-基是其它示例性杂环基。杂环可以任选被取代。例如，“任选取代的杂环”的取代基包括F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基中的1至4个实例，其中所述烷基、芳基和杂环部分可以任选被例如选自该同一列表的1至4个取代基取代。在一些实施方案中，杂环例如杂芳基或杂环烷基的取代基包括酰胺。例如，杂环(例如，杂芳基或杂环烷基)取代基可以是-(CH2)0-4CONR'R”，其中R'和R”各自独立地指包括以下的基团：例如，氢；未取代的C1-C6烷基；被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的C1-C6烷基；未取代的C1-C6杂烷基；被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的C1-C6杂烷基；未取代的C6-C10芳基；被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基或NR'R”取代的C6-C10芳基；未取代的3-11元杂环基(例如，含有1至4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或含有1至4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；和被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的3-11元杂环基(例如，含有1至4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或含有1至4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；或R'和R”可以与氮原子组合以形成3-、4-、5-、6-或7-元环，其中环原子任选地被N、O或S取代，并且其中环任选被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代。
“杂芳基”是指任何单环、二环或三环系统，其中至少一个环是含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元芳环，在一个示例实施方案中，至少一个杂原子是氮。参见例如Lang’s Handbook of Chemistry(Dean,J.A.,编辑)第13版。表7-2[1985]。包括在定义中的是任何二环基团，其中任何上述杂芳基环与芳基环稠合，其中芳基环或杂芳基环与分子的其余部分连接。在一个实施方案中，杂芳基包括5-6元单环芳香基团，其中一个或多个环原子是氮、硫或氧。实例杂芳基包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、四唑并[1,5-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基和嘌呤基、以及苯并稠合衍生物，例如苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基和吲哚基。杂芳基可以任选被取代。在一些实施方案中，“任选取代的杂芳基”的取代基包括F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基中的1至4个实例，其中所述烷基、苯基和杂环部分可以任选被例如选自该同一列表的1至4个取代基取代。在一些实施方案中，杂芳基的取代基包括酰胺。例如，杂芳基取代基可以是-(CH2)0-4CONR'R”，其中R'和R”各自独立地指包括以下的基团：例如，氢；未取代的C1-C6烷基；被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的C1-C6烷基；未取代的C1-C6杂烷基；被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的C1-C6杂烷基；未取代的C6-C10芳基；被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基或NR'R”取代的C6-C10芳基；未取代的3-11元杂环基(例如，含有1至4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或含有1至4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；和被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的3-11元杂环基(例如，含有1至4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或含有1至4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；或R'和R”可以与氮原子组合以形成3-、4-、5-、6-或7-元环，其中环原子任选地被N、O或S取代，并且其中环任选被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代。
在具体的实施方案中，杂环基在该杂环基的碳原子处连接。举例来说，碳键合的杂环基包括在下述位置的键合排布：吡啶环的2、3、4、5或6位，哒嗪环的3、4、5或6位，嘧啶环的2、4、5或6位，吡嗪环的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、噻吩、噻吩、吡咯或四氢吡咯环的2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑环的2、4或5位，异噁唑、吡唑或异噻唑环的3、4或5位，氮丙啶环的2或3位，氮杂环丁烷环的2、3或4位，喹啉环的2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉环的1、3、4、5、6、7或8位。
在某些实施方案中，杂环基是N-连接的。例如，氮键合的杂环基或杂芳基包括在下述位置的键合排布：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑的1位，异吲哚或异吲哚啉的2位，吗啉的4位、和咔唑或β-咔啉的9位。
术语“烷氧基”是指由式-OR表示的直链或支链一价基团，其中R是如本文所定义的烷基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、单-、二-和三-氟甲氧基和环丙氧基。
“酰基”是指由式-C(O)-R表示的含羰基的取代基，其中R是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂环基如本文所定义。酰基包括烷酰基(例如乙酰基)、芳酰基(例如苯甲酰基)和杂芳酰基(例如吡啶基)。
除非另有说明，否则“任选取代的”意指基团可以是未取代的或被一个或多个(例如，0、1、2、3、4或5或更多个，或其中可衍生的任何范围)为该基团所列的取代基取代，其中所述取代基可以相同或不同。在一个实施方案中，任选取代的基团具有1个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的基团具有2个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的基团具有3个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的基团具有4个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的基团具有5个取代基。
烷基(单独或作为另一取代基(例如烷氧基)的一部分)以及亚烷基、链烯基、炔基、杂烷基、杂环烷基和环烷基(也各自单独或作为另一取代基的一部分)的任选的取代基可以是各种基团，例如本文所述的那些，以及选自以下的那些：卤素；氧代；CN；NO；N3；-OR'；全氟-C1-C4烷氧基；未取代的C3-C7环烷基；被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的C3-C7环烷基；未取代的C6-C10芳基(例如，苯基)；被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基或NR'R”取代的C6-C10芳基；未取代的3-11元杂环基(例如，含有1至4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或含有1至4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的3-11元杂环基(例如，含有1至4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或含有1至4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；NR'R”；SR'；SiR'R”R”'；OC(O)R'；C(O)R'；CO2R'；CONR'R”；OC(O)NR'R”；NR”C(O)R'；NR”'C(O)NR'R”；NR”C(O)2R'；S(O)2R'；S(O)2NR'R”；NR'S(O)2R”；NR”'S(O)2NR'R”；脒基；胍基；(CH2)1-4OR'；(CH2)1-4NR'R”；(CH2)1-4SR'；-(CH2)1-4-SiR'R”R”'；-(CH2)1-4-OC(O)R'；-(CH2)1-4-C(O)R'；-(CH2)1-4-CO2R'；和-(CH2)1-4CONR'R”或其组合，其数目为0至(2m'+1)，其中m'是在所述基团中的碳原子的总数。R'、R”和R”'各自独立地指包括以下的基团：例如，氢；未取代的C1-C6烷基；被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的C1-C6烷基；未取代的C1-C6杂烷基；被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的C1-C6杂烷基；未取代的C6-C10芳基；被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基或NR'R”取代的C6-C10芳基；未取代的3-11元杂环基(例如，含有1至4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或含有1至4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；和被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的3-11元杂环基(例如，含有1至4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或含有1至4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)。当R'和R”连接到相同的氮原子时，它们可以与氮原子组合形成3-、4-、5-、6-或7-元环，其中环原子任选被N、O或S取代，且其中所述环任选被卤素、OH、CN、C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代。例如，-NR'R”意在包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。
类似地，芳基和杂芳基的任选取代基是各种各样的。在一些实施方案中，芳基和杂芳基的取代基选自卤素；CN；NO；N3；-OR'；全氟-C1-C4烷氧基；未取代的C3-C7环烷基；被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的C3-C7环烷基；未取代的C6-C10芳基(例如，苯基)；被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基或NR'R”取代的C6-C10芳基；未取代的3-11元杂环基(例如，含有1至4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或含有1至4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的3-11元杂环基(例如，含有1至4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或含有1至4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；-NR'R”；-SR'；-SiR'R”R”'；-OC(O)R'；-C(O)R'；-CO2R'；-CONR'R”；-OC(O)NR'R”；-NR”C(O)R'；-NR”'C(O)NR'R”；-NR”C(O)2R'；-S(O)2R'；-S(O)2NR'R”；-NR'S(O)2R”；-NR”'S(O)2NR'R”；脒基；胍基；-(CH2)1-4-OR'；-(CH2)1-4-NR'R”；-(CH2)1-4-SR'；-(CH2)1-4-SiR'R”R”'；-(CH2)1-4-OC(O)R'；-(CH2)1-4-C(O)R'；-(CH2)1-4-CO2R'；和-(CH2)1-4CONR'R”或其组合，其数目为0至(2m'+1)，其中m'是此类基团中的碳原子总数。R'、R”和R”'各自独立地指包括以下的基团：例如，氢；未取代的C1-C6烷基；被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的C1-C6烷基；未取代的C1-C6杂烷基；被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的C1-C6杂烷基；未取代的C6-C10芳基；被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基或NR'R”取代的C6-C10芳基；未取代的3-11元杂环基(例如，含有1至4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或含有1至4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)；和被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代的3-11元杂环基(例如，含有1至4个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基或含有1至4个选自O、N和S的杂原子的4-11元杂环烷基)。当R'和R”连接到相同的氮原子时，它们可以与氮原子组合形成3-、4-、5-、6-或7-元环，其中环原子任选被N、O或S取代，并且其中环任选被卤素、OH、CN、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氧代或NR'R”取代。例如，-NR'R”意在包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。
术语“氧代”是指＝O或(＝O)2。
术语“氰基”或“腈”是指-C≡N或-CN。
如本文所用，与化学结构中的贯穿键的波浪线
Figure BDA0002111689760000131
表示波浪键在化学结构中连接至分子的其余部分或连接至分子的片段的其余部分的原子的连接点。在一些实施方案中，箭头连同星号以波浪线的方式使用以指示连接点。在一些实施方案中，官能团(例如环状结构)可以螺键合到另一个官能团，例如另一个环状结构。在这样的实施方案中，作为螺结构中的两个环状结构之间的连接点的原子(即，在两个环状结构之间共享的原子)用箭头和星号一起标记。
在某些实施方案中，二价基团被概括地描述，没有具体的键合构型。应当理解，除非另有说明，否则概括描述意在包括两种键合构型。例如，在基团R1–R2–R3中，如果基团R2描述为–CH2C(O)–时，则应当理解，该基团可以作为R1–CH2C(O)–R3和R1–C(O)CH2–R3键合，除非另有说明。
短语“药学上可接受的”是指当适当地施用于动物例如人类时不产生不利的、过敏的或其它不良反应的分子实体和组合物。
本发明的化合物可以是盐例如药学上可接受的盐的形式。“药学上可接受的盐”包括酸和碱加成盐。“药学上可接受的酸加成盐”是指与无机酸和有机酸形成的、保留游离碱的生物学有效性和性质且不是生物学上或其它方面不期望的的那些盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，所述有机酸可以选自脂肪族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、maloneic酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、扑酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
“药学上可接受的碱加成盐”包括衍生自无机碱例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等的那些。特定的碱加成盐是铵、钾、钠、钙和镁盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、氨丁三醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等的盐。特定的有机无毒碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、氨基丁三醇、二环己胺、胆碱和咖啡因。
在一些实施方案中，盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、硫酸氢盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、昔萘酸盐、抗坏血酸盐、油酸盐、烟酸盐、糖精盐、己二酸盐、甲酸盐、乙醇酸盐、棕榈酸盐、L-乳酸盐、D-乳酸盐、天冬氨酸盐、苹果酸盐、L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、硬脂酸盐、糠酸盐(例如，2-糠酸盐或3-糠酸盐)、萘二磺酸盐(萘-1,5-二磺酸盐或萘-1-(磺酸)-5-磺酸盐)、乙二磺酸盐(乙烷-1,2-二磺酸盐或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸盐)、羟乙基磺酸盐(2-羟乙基磺酸盐)、2-均三甲苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、2,5-二氯苯磺酸盐、D-扁桃酸盐、L-扁桃酸盐、肉桂酸盐、苯甲酸盐、己二酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、均三甲苯磺酸盐(2-均三甲苯磺酸盐)、萘磺酸盐(2-萘磺酸盐)、樟脑磺酸盐(樟脑-10-磺酸盐，例如(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐)、谷氨酸盐、戊二酸盐、马尿酸盐(2-(苯甲酰氨基)乙酸盐)、乳清酸盐(orotate)、二甲苯磺酸盐(对二甲苯-2-磺酸盐)和双羟萘酸(2,2'-二羟基-1,1'-二萘基甲烷-3,3'-二甲酸盐)。
“无菌”制剂是无菌的或不含所有活微生物及其孢子。
“立体异构体”是指具有相同化学组成但在空间中原子或基团的排列方面不同的化合物。立体异构体包括非对映异构体、对映异构体、构象异构体等。
“手性”是指具有镜像配偶体(partner)不可重叠性的分子，而术语“非手性”是指可重叠在其镜像配偶体上的分子。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心并且其分子彼此不是镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质或生物活性。非对映异构体的混合物可以在高分辨率分析方法例如电泳和色谱例如HPLC下分离。
“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们是彼此不重叠的镜像。
本文使用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；和Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,NewYork,1994。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示化合物旋转平面偏振光的符号，其中(-)或1表示该化合物是左旋的。带有(+)或d的前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体是相同的，除了它们是彼此的镜像。特定的立体异构体也可以称为对映异构体，并且这些异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，其可以在没有立体选择性或立体特异性的化学反应或过程中发生。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指没有光学活性的两种对映异构体的等摩尔混合物。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指不同能量的结构异构体，其可通过低能垒互相转化。例如，质子互变异构体(也称为质子移变互变异构体)包括通过质子迁移的相互转化，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些键合电子的重组的互变。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式包括水合形式存在。“溶剂合物”是指一个或多个溶剂分子和本发明化合物的缔合物或复合物。形成溶剂合物的溶剂的实例包括水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。本发明的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式都在本发明的范围内。术语“水合物”是指溶剂分子是水的复合物。
“代谢物”是指指明化合物或其盐通过在体内代谢产生的产物。这样的产物可以例如由所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶裂解等导致。
代谢产物通常通过下述鉴定：制备本发明化合物的放射性标记(例如14C或3H)同位素，以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)施用于动物例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人，允许足够的时间发生代谢(通常约30秒至30小时)，并从尿、血液或其他生物样品中分离其转化产物。这些产物容易分离，因为它们被标记(其它的通过使用能够结合在代谢物中存活的表位的抗体来分离)。以常规方式例如通过MS、LC/MS或NMR分析测定代谢物结构。通常，代谢物的分析以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方式进行。代谢产物，只要它们不以其它方式见于体内，可用于本发明化合物的治疗剂量的诊断测定。
本文所用的“氨基-保护基”是指通常用于阻断或保护氨基同时反应在化合物的其它官能团上进行的基团的衍生物。这种保护基的实例包括氨基甲酸酯、酰胺、烷基和芳基以及亚胺、以及许多N-杂原子衍生物，其可以被除去以再生所需的胺基团。特别的氨基保护基是Pmb(对甲氧基苄基)、Boc(叔丁氧基羰基)、Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)和Cbz(苄氧基羰基)。这些基团的其它实例见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protecting Groups inOrganic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons,Inc.,1999中。术语“保护的氨基”是指被上述氨基保护基之一取代的氨基。
如本文所用的“羧基-保护基”是指对分子其它位置的后续反应条件稳定的那些基团，其可在适当的点除去而不破坏分子的其余部分，得到未保护的羧基基团。羧基保护基的实例包括酯基和杂环基。羧酸基团的酯衍生物可用于封闭或保护羧酸基团，同时反应在化合物的其它官能团上进行。此类酯基的实例包括取代的芳基烷基，包括取代的苄基，例如4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、2,4,6-三甲氧基苄基、2,4,6-三甲基苄基、五甲基苄基、3,4-亚甲二氧基苄基、二苯甲基、4,4’-二甲氧基二苯甲基、2,2’,4,4’-四甲氧基二苯甲基，烷基或取代的烷基酯例如甲基、乙基、叔丁基烯丙基或叔戊基、三苯基甲基(三苯甲基)、4-甲氧基三苯甲基、4,4’-二甲氧基三苯甲基、4,4’,4”-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基，硫酯例如叔丁基硫酯，硅烷基酯如三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基酯、苯甲酰甲基(phenacyl)、2,2,2-三氯乙基、β-(三甲基硅烷基)乙基、β-(二(正丁基)甲基硅烷基)乙基、对甲苯基磺酰基乙基、4-硝基苄基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂基、1-(三甲基硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基和类似基团。羧基保护基的另一个实例是杂环基，例如1,3-噁唑啉基。这些基团的其它实例可见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“ProtectingGroups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons，Inc.，1999中。术语“保护的羧基”是指被上述羧基保护基之一取代的羧基基团。
本文所用的“羟基-保护基”是指通常用于阻断或保护羟基而反应在化合物的其它官能团上进行的羟基衍生物。这种保护基团的实例包括四氢吡喃氧基、苯甲酰基、乙酰氧基、氨基甲酰氧基、苄基和硅烷基醚(例如叔丁基二甲基硅烷基醚(TBS)、叔丁基二苯基硅烷基醚(TBDPS))基团。这些基团的其它实例在TWGreene和PGMWuts，“Protecting Groups inOrganic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons，Inc.，1999中找到。术语“保护的羟基”是指被上述羟基保护基之一取代的羟基基团。
“受试者”、“个体”或“患者”是脊椎动物。在某些实施方案中，脊椎动物是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于农场动物(例如牛)、运动动物、宠物(例如豚鼠、猫、狗、兔和马)、灵长类动物、小鼠和大鼠。在某些实施方案中，哺乳动物是人。在包括向患者施用本发明的化合物的实施方案中，患者通常是有其需要的。
术语“Janus激酶”是指JAK1、JAK2、JAK3和TYK2蛋白激酶。在一些实施方案中，Janus激酶可以进一步限定为JAK1、JAK2、JAK3或TYK2之一。在任何实施方案中，JAK1、JAK2、JAK3和TYK2中任何一个可以被特别排除作为Janus激酶。在一些实施方案中，Janus激酶是JAK1。在一些实施方案中，Janus激酶是JAK1和JAK2的组合。
术语“抑制”和“减少”或这些术语的任何变形包括实现期望结果的任何可测量的减少或完全抑制。例如，与正常相比，可以减少约，至多约或至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更多或可从其中衍生的任何范围的活性(例如，JAK1活性)减少。
在一些实施方案中，本发明的化合物(包括式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物)相对于JAK3和TYK2选择性抑制JAK1。在一些实施方案中，在一些实施方案中，本发明的化合物(包括式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物)相对于JAK2、JAK3或TYK2、或者JAK2、JAK3或TYK2的任何组合选择性抑制JAK1。在一些实施方案中，本发明的化合物(包括式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物)相对于JAK3和TYK2选择性抑制JAK1和JAK2。在一些实施方案中，本发明的化合物(包括式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物)相对于JAK3选择性抑制JAK1。“选择性抑制”是指，与另一特定Janus激酶(例如，JAK1)活性相比，该化合物是至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更多或可从其中衍生的任何范围的更好的特定Janus激酶(例如JAK1)活性的抑制剂，或与另一特定Janus激酶(例如，JAK1)活性相比，是至少2-、3-、4-、5-、10-、25-、50-、100-、250-或500-倍更好的特定Janus激酶(例如，JAK1)活性抑制剂。
“治疗有效量”是指本发明的化合物、如式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物的如下的量：(i)治疗或预防特定疾病、病症或病症，或(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病症或病症的一种或多种症状，和任选地(iii)预防或延迟文中所述的特定疾病、病症或病症的一种或多种症状的发作。在一些实施方案中，治疗有效量是足以减少或减轻自身免疫性或炎性疾病(例如哮喘)的症状的量。在一些实施方案中，治疗有效量是文中描述的化学实体的足以显著降低B-细胞活性或数量的量。在癌症的情况下，治疗有效量的药物可以减少癌细胞的数量；减少肿瘤大小；抑制(即，在一定程度上减缓并且优选停止)癌细胞浸润到外周器官中；抑制(即，在一定程度上减缓并且优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。在药物可以预防生长或杀死现有癌细胞的程度上，其可以是细胞抑制性或细胞毒性的。对于癌症治疗，功效可以例如通过评估疾病进展时间(TTP)或确定响应速率(RR)来测量。
“治疗(treatment)”(和变体形式例如“治疗”(“treat”或“treating”))是指试图改变所治疗的个体或细胞的自然进程的临床干预，并且可以用于预防或在临床病理过程期间进行。治疗的期望效果包括预防疾病的发生或复发，减轻症状，减轻疾病的任何直接或间接病理学后果，稳定(即不恶化)疾病状态，降低疾病进展速率，改善或缓解疾病状态，与如果不接受治疗的预期存活相比延长存活和缓解或改善的预后。在一些实施方案中，本发明的化合物、如式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物用于延迟疾病或病症的发展或延缓疾病或障碍的进展。需要治疗的那些包括已经患有病症或障碍的那些以及倾向于具有病症或障碍(例如通过遗传突变)的那些或其中要预防所述病症或障碍的那些。
“炎性障碍”是指其中过度或不受调节的炎症反应导致过度炎症症状、宿主组织损伤或组织功能丧失的任何疾病、障碍或综合征。“炎性障碍”还指由白细胞流入或嗜中性粒细胞趋化性介导的病理状态。
“炎症”是指由组织的损伤或破坏引起的局部的保护性反应，其用于破坏、稀释或隔离(隔绝)损伤剂和损伤的组织。炎症与白细胞流入或嗜中性粒细胞趋化性特别相关。炎症可以由病原生物体和病毒的感染和非感染性方式(例如创伤或心肌梗死或卒中后的再灌注、对外源抗原的免疫应答和自身免疫应答)引起。因此，适合用本发明的化合物、如式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物治疗的炎性障碍包括与特异性防御系统的反应以及非特异性防御系统的反应相关的障碍。
“特异性防御系统”是指与特异性抗原的存在反应的免疫系统的组件。由特异性防御系统的应答引起的炎症的实例包括对外来抗原的经典应答、自身免疫性疾病和由T细胞介导的迟发型超敏反应。慢性炎性疾病、实体移植组织和器官(例如肾和骨髓移植物)的排斥和移植物抗宿主病(GVHD)是特异性防御系统的炎症反应的另外的实例。
术语“非特异性防御系统”是指由不能进行免疫记忆的白细胞(例如粒细胞和巨噬细胞)介导的炎性障碍。至少部分地由非特异性防御系统的反应导致的炎症的实例包括与例如以下病症相关的炎症：成人(急性)呼吸窘迫综合征(ARDS)或多器官损伤综合征等；再灌注损伤；急性肾小球肾炎；反应性关节炎；具有急性炎症成分的皮肤病；急性化脓性脑膜炎或其他中枢神经系统炎性障碍如卒中；热损伤；炎性肠病；粒细胞输注相关综合征；和细胞因子诱导的毒性。
“自身免疫性疾病”是指其中组织损伤与体液或细胞介导的对身体自身成分的反应相关的任何一组障碍。自身免疫性疾病的非限制性实例包括类风湿性关节炎、狼疮和多发性硬化。
本文使用的“过敏性疾病”是指由过敏引起的任何症状、组织损伤或组织功能的丧失。如本文所用的“关节炎疾病”是指以可归因于多种病因的关节的炎性损伤为特征的任何疾病。本文所用的“皮炎”是指特征在于归因于多种病因的皮肤炎症的皮肤疾病的大家族中的任何一种。本文所用的“移植排斥”是指针对移植组织例如器官或细胞(例如骨髓)的任何免疫反应，其特征在于移植的和周围组织的功能丧失、疼痛、肿胀、白细胞增多和血小板减少。本发明的治疗方法包括治疗与炎性细胞活化相关的病症的方法。
“炎性细胞活化”是指被在炎症细胞(包括但不限于单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、粒细胞(即多形核白细胞如嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞)、肥大细胞、树突细胞、朗格汉斯细胞和内皮细胞)中的增殖性细胞反应的刺激物(包括但不限于细胞因子、抗原或自身抗体)、可溶性介体(包括但不限于细胞因子、氧自由基、酶、前列腺素类或血管活性胺)的产生或者新或增加数目介体(包括但不限于主要组织相容性抗原或细胞粘附分子)的细胞表面表达所诱导。本领域技术人员应当理解，在这些细胞中这些表型中的一种或组合的激活可能有助于炎性障碍的引发、持续或加重。
在一些实施方案中，可根据本发明的方法治疗的炎性障碍包括但不限于哮喘、鼻炎(例如，过敏性鼻炎)、过敏性气道综合征、特应性皮炎、支气管炎、类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎、慢性阻塞性肺病和迟发性超敏反应。
术语“癌症”和“癌性的”、“瘤”和“肿瘤”和相关术语是指或描述哺乳动物中的典型特征在于不受调节的细胞生长的生理状况。“肿瘤”包括一种或多种癌细胞。癌症的实例包括癌、胚细胞瘤、肉瘤、精原细胞瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤、白血病和骨髓或淋巴样恶性肿瘤。此类癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)和肺癌包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌和肺鳞状细胞癌。其它癌症包括皮肤癌、角化棘皮瘤、滤泡癌、毛细胞白血病、颊腔癌、咽(口腔)癌、唇癌、舌癌、口癌、唾液腺癌、食道癌、喉癌、肝细胞癌、胃癌(gastric)、胃部癌(stomach)、胃肠癌、小肠癌、大肠癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、泌尿生殖系统癌、胆道癌、甲状腺癌、乳头状癌、肝癌、子宫内膜癌、子宫癌、唾液腺癌、肾脏癌或肾癌、前列腺癌、睾丸癌、外阴癌、腹膜癌、肛门癌、阴茎癌、骨癌、多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、中枢神经系统癌、脑癌、头颈部癌、霍奇金癌和相关的转移。肿瘤性障碍的实例包括骨髓增殖性疾病，例如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化如原发性骨髓纤维化和慢性髓性白血病(CML)。
“化疗剂”是可用于治疗给定障碍(例如癌症或炎性障碍)的活性剂。化疗剂的实例是本领域公知的，并且包括实例，例如在美国Publ.Appl.No.2010/0048557中公开的那些，通过引用并入本文。另外，化疗剂包括任何化疗剂的药学上可接受的盐、酸或衍生物，以及它们中的两种或更多种的组合。
“包装说明书”用于指通常包括在治疗产品的商业包装中的说明书，其包含关于使用这种治疗产品的适应症、用法、剂量、施用、禁忌症或警告的信息。
除非另有说明，术语“本发明的化合物”和“本发明化合物”等包括式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物和其立体异构体(包括阻转异构体)、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、同位素、盐(例如，药学上可接受的盐)和前药。在一些实施方案中，排除溶剂合物、代谢物、同位素或前药或其任何组合。
除非另有说明，本文所述的结构也意味着包括仅在存在一个或多个同位素富集原子方面不同的化合物。可以引入到本发明的化合物、如式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。同位素标记的化合物(例如，用3H和14C标记的那些)可用于化合物或底物组织分布测定。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备和可检测性而能够是有用的。此外，用较重的同位素例如氘(即2H)取代可以提供由更大的代谢稳定性产生的某些治疗优点(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)。在一些实施方案中，在式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物中，一个或多个氢原子被2H或3H替换，一个或多个碳原子被13C-或14C-富集的碳替换。正电子发射同位素例如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层摄影(PET)研究，以检查底物受体占据。同位素标记的化合物通常可以通过按照与本文反应流程或实施例中公开的那些类似的方法，通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
特别考虑的是，关于本发明的一个实施方案所讨论的任何限定可以应用于本发明的任何其它实施方案。此外，本发明的任何化合物或组合物可用于本发明的任何方法中，并且本发明的任何方法可用于产生或利用本发明的任何化合物或组合物。
术语“或”的使用用于表示“和/或”，除非明确指示仅涉及替代物或替代物是相互排斥的，尽管本公开内容支持仅指示替代物和“和/或”的定义。
在本申请中，术语“约”用于指示包括用于确定该值的装置或方法的误差的标准偏差的值。
如本文所使用的，单数形式的词语意指一个或多个，除非另有明确说明。如本文所用，“另一个”是指至少另外一个或更多。
本文使用的标题仅用于组织目的。
JANUS激酶的抑制剂
因此，本发明的一个方面包括式(IA)的化合物:
Figure BDA0002111689760000201
或其可以药用盐。
在一些实施方案中，A是稠环，其选自6-元芳族基团；5-元或6-元杂环基；和5-元或6-元环烷基；其中稠环A任选地被1-5个Rn取代。
在一些实施方案中，A是6-元芳族基团。
在一些实施方案中，A是5-元环烷基。
在一些实施方案中，A是5-元杂环基。
在一些实施方案中，A是5-元杂芳基。
在一些实施方案中，A是6-元杂环基。
在一些实施方案中，A是6-元杂芳基。
在一些实施方案中，A是稠环，其选自苯基、吗啉基、噻吩基、硫吗啉基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、1H-吡唑基、环戊烷基、吡啶基、1H-咪唑基、异噻唑基、氧杂硫杂环己二烯基(oxathiinyl)和二噁烯基，其各自任选地被1-5个Rn取代。
在一些实施方案中，A是稠环，使得式(IA)的化合物具有以下式(IB)至(IV)的任何通式结构：
Figure BDA0002111689760000202
Figure BDA0002111689760000211
Figure BDA0002111689760000221
Figure BDA0002111689760000231
或上述中任何一个的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，A被1-5个Rn取代，其中Rn各自独立地是C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、氧代、卤素、-(C0-C3烷基)CN、-(C0-C6烷基)ORo、-(C0-C3烷基)SRo、-(C0-C6烷基)NRoRp、-(C0-C3烷基)OCF3、-(C0-C3烷基)CF3、-(C0-C3烷基)NO2、-(C0-C6烷基)C(O)Ro、-(C0-C6烷基)C(O)ORo、-(C0-C6烷基)C(O)NRoRp、-(C0-C3烷基)NR℃(O)Rp、-(C0-C3烷基)S(O)1-2Ro、-(C0-C3烷基)NRoS(O)1-2Rp、-(C0-C3烷基)S(O)1-2NRoRp、-(C0-C3烷基)(C3-C6环烷基)、-(C0-C6烷基)(3-6-元杂环基)、-(C0-C3烷基)C(O)(3-6-元杂环基)或-(C0-C3烷基)苯基，其中Rn各自独立地任选地被卤素、C1-C3烷基、氧代、-CF3、-(C0-C3烷基)ORr、-(C0-C3烷基)NRrRs取代；或两个Rn一起形成-O(CH2)1-3O-或-(CH2)1-3-O-(CH2)1-3-。
在一些实施方案中，Ro独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、-(C3-C6环烷基)C1-C6烷基、-(3-6-元杂环基)C1-C6烷基、-C(O)(C3-C6环烷基)、-C(O)(3-6-元杂环基)、-C(O)Rr、-C(O)ORr、-NRrRs、-C(O)NRrRs、-NRrC(O)Rs、-S(O)1- 2Rr、-NRrS(O)1-2Rs或-S(O)1-2NRrRs，其中所述烷基、环烷基和杂环基独立地任选地被氧代、C1-C3烷基、-ORr、NRrRs、-C(O)ORr或卤素取代。
在一些实施方案中，Rp独立地为氢或C1-C3烷基，其中所述烷基独立地任选地被卤素或氧代取代。
在一些实施方案中，Ro和Rp与它们所连接的原子一起形成3-6-元杂环基，其任选地被卤素、氧代或任选地被卤素取代的C1-C3烷基取代。
在一些实施方案中，Rr和Rs独立地是氢或C1-C6烷基，其任选地被卤素或氧代取代；或Rr和Rs与它们所连接的原子一起形成3-6-元杂环基，其任选地被卤素、氧代或任选地被卤素取代的C1-C3烷基取代。
在一些实施方案中，A被1-5个Rn取代，其中Rn各自独立地选自:氧代；氰基；C1-C6烷基；-(C0-C6烷基)C(O)Ro，其中Ro选自氢、C1-C6烷基或6-元杂环基，其任选地被-(C0-C3烷基)C(O)ORr取代，其中Rr是C1-C6烷基；-(C1-C6烷基)ORo，其中Ro是氢或C1-C6烷基；-(C0-C6烷基)C(O)ORo，其中Ro是氢或C1-C6烷基；-(C0-C6烷基)NRoRp，其中Ro和Rp各自独立地为氢或C1-C3烷基；和-(C0-C6烷基)C(O)NRoRp，其中Ro和Rp各自独立地为氢或C1-C3烷基。
在一些实施方案中，A是6-元芳族基团，即稠合苯基环。
在一些实施方案中，A是5-元环烷基，即稠合环戊基环。
在一些实施方案中，A是5-元杂环基，更特别是包含氮原子、硫原子、氧原子或其任何组合的5-元杂环基，其中5-元杂环基被1-5个Rn取代，其中Rn是C1-C6烷基，其任选地被羟基取代。
在一些实施方案中，A是5-元杂芳基、更特别是含有氮原子、硫原子或氮原子和硫原子两者的5-元杂环基，其中所述5-元杂芳基被1-5个Rn取代，其中Rn选自氰基；未取代的C1-C6烷基；-(C0-C6烷基)C(O)ORo，其中Ro是氢或C1-C6烷基；-(C0-C6烷基)C(O)Ro，其中Ro选自氢、C1-C6烷基或6-元杂环基，其任选地被-(C0-C3烷基)C(O)ORr取代，其中Rr是C1-C6烷基；和-(C0-C6烷基)C(O)NRoRp，其中Ro和Rp各自独立地为氢或C1-C3烷基。
在一些实施方案中，A是6-元杂环基、更特别是包含氮原子、硫原子、氧原子或其任何组合的5-元杂环基，其中所述6-元杂环基被1-5个Rn取代，其中Rn选自:氧代；未取代的C1-C6烷基；和-(C1-C6烷基)NRoRp，其中Ro和Rp各自是氢；或两个Rn一起形成-(CH2)1-3-O-(CH2)1-3-。
在一些实施方案中，A是6-元杂环基、更特别是包含氮原子的6-元杂芳基。
在一些实施方案中，A被1-5个Rn、如一个Rn基团或2个Rn基团取代。
在一些实施方案中，Rn选自-CH3、＝O、-CH2OH、-CH2NH2、-CN、
Figure BDA0002111689760000241
Figure BDA0002111689760000242
及其任何组合。
在一些实施方案中，R独立地选自氢；卤素；氰基；-NH2；C1-C3烷基，其任选地被卤素取代；C2-C3链烯基；C2-C3炔基；和-ORt。在一些实施方案中，Rt是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或-(C0-C3烷基)苯基。
在一些实施方案中，R各自独立地选自:氢；-NH2；和C1-C3烷基，其任选地被卤素取代。
在一些实施方案中，R各自独立地选自:氢、-NH2、-CH3、CHF2和卤素。
在一些实施方案中，R各自是氢。
在一些实施方案中，R0选自氢、卤素、氰基、C1-C3烷基、C2-C3链烯基、C2-C3炔基、-NH2和-ORt。在一些实施方案中，Rt是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或-(C0-C3烷基)苯基。
在一些实施方案中，R0是氢或-NH2。
在一些实施方案中，R0是氢。
在一些实施方案中，R1选自氢、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-(C0-C3烷基)CN、-(C0-C4烷基)ORa、-(C0-C3烷基)Ra、-(C0-C3烷基)SRa、-(C0-C6烷基)NRaRb、-(C0-C3烷基)OCF3、-(C0-C3烷基)CF3、-(C0-C3烷基)NO2、-(C0-C6烷基)C(O)Ra、-(C0-C6烷基)C(O)ORa、-(C0-C3烷基)C(O)NRaRb、-(C0-C3烷基)NRaC(O)Rb、-(C0-C3烷基)S(O)1-2Ra、-(C0-C3烷基)NRaS(O)1-2Rb、-(C0-C3烷基)S(O)1-2NRaRb、-(C0-C6烷基)(5-6-元杂芳基)或-(C0-C6烷基)苯基，其中当R1不是氢时，R1任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、氧代、-CF3、-(C0-C3烷基)ORc和-(C0-C3烷基)NRcRd。
在一些实施方案中，Ra独立地为氢、羟基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3-10元杂环基、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)Rd、-S(O)1-2Rc、-NRcS(O)1-2Rd或-S(O)1-2NRcRd，其中Ra的任何C3-C6环烷基和3-10元杂环基任选地被一个或多个基团Re取代。
在一些实施方案中，Rb独立地为氢或C1-C3烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素和氧代的基团取代。
在一些实施方案中，Rc和Rd独立地选自氢、3-6元杂环基、C3-C6环烷基和C1-C3烷基，其中Rc和Rd的任何3-6元杂环基、C3-C6环烷基和C1-C3烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素和氧代的基团取代；或Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成3-6-元杂环基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、氧代、-CF3和C1-C3烷基的基团取代。
在一些实施方案中，Re各自独立地选自氧代、-ORf、-NRfRg、-C(O)ORf、-C(O)Rf、卤素、3-10元杂环基、C3-C6环烷基和C1-C6烷基，其中Re的任何C3-C6环烷基和C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：-ORf、-NRfRg、-C(O)ORf、-C(O)NRfRg、卤素、3-10元杂环基、氧代和氰基，且其中Re的任何3-10元杂环基和在Re的C3-C6环烷基或C1-C6烷基上取代的任何3-10元杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、氰基、-CF3、-NRhRk、3-6元杂环基和C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氧代、-ORf和-NRhRk的基团取代。
在一些实施方案中，Rf和Rg各自独立地选自氢、C1-C6烷基、3-6元杂环基和C3-C6环烷基，其中Rf和Rg的任何C1-C6烷基、3-6元杂环基和C3-C6环烷基任选地被一个或多个Rm取代。
在一些实施方案中，Rh和Rk各自独立地选自氢和C1-C6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、3-6元杂环基和氧代；或Rh和Rk与它们所连接的原子一起形成3-6-元杂环基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、氧代、-CF3和C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素和氧代的基团取代。
在一些实施方案中，Rm各自独立地选自卤素、氰基、氧代、C3-C6环烷基、羟基和NRhRk，其中Rm的任何C3-C6环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氧代、氰基和C1-C3烷基的基团取代。
在一些实施方案中，R1是氢或-(C0-C3烷基)Ra，其中Ra是C1-C6烷基，其任选地被取代。
在一些实施方案中，R1是-(C0-C3烷基)Ra，其中Ra是以下之一：3-10元杂环基，其任选地被一个或多个Re取代，其中Re选自C1-C6烷基、-ORf和氧代；或被5-元杂环基或6-元杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述5-元杂环基或6-元杂环基任选地被C1-C6烷基、羟基或氧代中的一个或多个取代。
在一些实施方案中，R1是-(C0-C3烷基)Ra，其中Ra是以下之一：5-元杂环基或6-元杂环基，其中所述5-元杂环基或6-元杂环基任选地被一个或多个Re取代，其中Re选自C1-C6烷基、-ORf和氧代；或被5-元杂环基或6-元杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述5-元杂环基或6-元杂环基任选地被C1-C6烷基、羟基或氧代中的一个或多个取代。
在一些实施方案中，R1是-(C0-C3烷基)Ra，其中Ra是5-元杂环基或6-元杂环基，其中所述5-元杂环基或6-元杂环基任选地被一个或多个Re取代，其中Re选自C1-C6烷基、-ORf和氧代。
在一些实施方案中，R1是-(C0-C3烷基)Ra，其中Ra是被5-元杂环基或6-元杂环基取代的C1-C6烷基，其中所述5-元杂环基或6-元杂环基任选地被C1-C6烷基、羟基或氧代中的一个或多个取代。
在一些实施方案中，R1是-(C0-C3烷基)CN。
在一些实施方案中，R1是-(C0-C3烷基)C(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是氢或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1是-(C0-C3烷基)C(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是氢、甲基或乙基。
在一些实施方案中，R1是-(C0-C4烷基)ORa，其中Ra是氢。
在一些实施方案中，R1是-(C1-C6烷基)C(O)ORa，其中Ra是C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1是-(C1-C6烷基)C(O)Ra，其中Ra选自羟基、5-元杂环基和6-元杂环基。
在一些实施方案中，R1是-(C1-C3烷基)C(O)Ra，其中Ra选自羟基和6-元杂环基。
在一些实施方案中，R1是-(C1-C6烷基)C(O)Ra，其中Ra是4-元杂环基、5-元杂环基或6-元杂环基，所述5-元杂环基或6-元杂环基任选地被Re取代，其中Re选自羟基；卤素；氧代；5-元或6-元杂环基；C1-C6烷基，其任选地被5-元或6-元杂环基或被-C(O)NRfRg取代，其中Rf和Rg中每一个独立地选自氢和C1-C6烷基；-NRfRg，其中Rf和Rg中每一个独立地选自氢和C1-C6烷基，其可任选地被氰基或环丙基结构部分取代；-C(O)Rf，其中Rf是氢或C1-C6烷基；和-C(O)ORf，其中Rf是C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1是-(C1-C3烷基)C(O)Ra，其中Ra是6-元杂环基，所述6-元杂环基任选地被Re取代，其中Re选自羟基；氧代；6-元杂环基；C1-C3烷基，其任选地被6-元杂环基或被-C(O)NRfRg取代，其中Rf和Rg中每一个独立地选自氢和C1-C6烷基；-NRfRg，其中Rf和Rg中每一个独立地选自氢和C1-C6烷基，其可任选地被氰基或环丙基结构部分取代；-C(O)Rf，其中Rf是氢或C1-C6烷基；和-C(O)ORf，其中Rf是氢或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，Re基团是-NRfRg，且Rf和Rg中每一个独立地选自氢和C1-C6烷基，其可任选地被氰基或环丙基结构部分取代。
在一些实施方案中，Re基团是-NRfRg，且Rf和Rg中每一个独立地选自氢和C1-C3烷基，其可任选地被氰基或环丙基结构部分取代。
在一些实施方案中，Re基团是-C(O)ORf，且Rf基团选自氢和C1-C4烷基。
在一些实施方案中，Re基团是被6-元杂环基取代的C1-C3烷基。
在一些实施方案中，Re基团是被-C(O)NRfRg取代的C1-C3烷基，其中Rf和Rg中每一个独立地选自氢和C1-C3烷基。
在一些实施方案中，R1是-(C1-C6烷基)NRaRb，其中Ra选自氢、C1-C6烷基和5-元或6-元杂环基，且Rb是氢或C1-C3烷基。
在一些实施方案中，R1是-(C1-C3烷基)NRaRb，其中Ra选自氢、C1-C3烷基和5-元杂环基，且Rb是氢或C1-C3烷基。
在一些实施方案中，R1是C4-C6元杂环基，其任选地被C1-C6烷基和氧代中的一个或多个取代。
在一些实施方案中，R1是4-元杂环基或6-元杂环基，其中4-元杂环基或6-元杂环基任选地被C1-C3烷基取代。
在一些实施方案中，R1选自氢、甲基、乙基、-CH2CN、
Figure BDA0002111689760000271
Figure BDA0002111689760000272
Figure BDA0002111689760000281
在一些实施方案中，R2是-C(R3)3，其中R3独立地选自氢和卤素。
在一些实施方案中，R2是-C(R3)3，且R3各自独立地选自氢和氟。
在一些实施方案中，R2是-CH3或-CHF2。
在一些实施方案中，式(IA)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002111689760000282
或其可以药用盐；
其中:
R0和R中每一个是氢；
R1选自氢、甲基、乙基、
Figure BDA0002111689760000283
Figure BDA0002111689760000284
Figure BDA0002111689760000291
且
R2是-CH3或-CHF2。
在一些实施方案中，式(IA)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002111689760000292
或其可以药用盐；
其中:
R0和R中每一个是氢；
R1是氢；且
R2是-CH3。
在一些实施方案中，式(IA)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002111689760000293
或其可以药用盐；
其中:
R0和R中每一个是氢；
R1是氢；且
R2是-CHF2。
在一些实施方案中，式(IA)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002111689760000301
或其可以药用盐；
其中:
R0和R中每一个是氢；
R1选自氢、甲基、-CH2CN、
Figure BDA0002111689760000302
Figure BDA0002111689760000303
Figure BDA0002111689760000304
且R2是-CHF2。
在一些实施方案中，式(IA)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002111689760000311
或其可以药用盐；
其中:
R0和R中每一个是氢；
R1是氢或甲基；
R2是-CHF2；且
Rn是选自＝O、甲基和
Figure BDA0002111689760000312
中的一个或多个。
在一些实施方案中，式(IA)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002111689760000313
或其可以药用盐；
其中:
R0和R中每一个是氢；
R1选自氢、甲基、-CH2CN、
Figure BDA0002111689760000314
Figure BDA0002111689760000321
Figure BDA0002111689760000322
且
R2是-CHF2。
在一些实施方案中，式(IA)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002111689760000323
或其可以药用盐；
其中:
R0和R中每一个是氢；
R1选自氢、甲基、
Figure BDA0002111689760000324
Figure BDA0002111689760000325
R2是-CHF2；和
Rn是选自＝O、甲基和-CH2NH2的一个或多个基团。
在一些实施方案中，式(IA)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002111689760000331
或其可以药用盐；
其中:
R0和R中每一个是氢；
R1是氢；且
R2是-CH3或-CHF2。
在一些实施方案中，式(IA)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002111689760000332
或其可以药用盐；
其中:
R0和R中每一个是氢；
R1是氢或
Figure BDA0002111689760000333
和
R2是-CHF2。
在一些实施方案中，式(IA)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002111689760000341
或其可以药用盐；
其中:
R0和R中每一个是氢；
R1是氢；
R2是-CHF2；且
Rn是-CH2OH。
在一些实施方案中，式(IA)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002111689760000342
或其可以药用盐；
其中:
R0和R中每一个是氢；
R1选自氢、
Figure BDA0002111689760000343
且
R2是-CH3或-CHF2。
在一些实施方案中，式(IA)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002111689760000351
或其可以药用盐；
其中:
R0和R中每一个是氢；
R1选自氢、甲基、
Figure BDA0002111689760000352
Figure BDA0002111689760000353
R2是-CH3或-CHF2；且
Rn选自甲基、-CN、
Figure BDA0002111689760000354
在一些实施方案中，式(IA)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002111689760000361
或其可以药用盐；
其中:
R0和R中每一个是氢；
R1是氢或
Figure BDA0002111689760000362
和
R2是-CH3或-CHF2。
在一些实施方案中，式(IA)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002111689760000363
或其可以药用盐；
其中:
R0和R中每一个是氢；
R1是氢或
Figure BDA0002111689760000364
且
R2是-CH3或-CHF2。
在一些实施方案中，式(IA)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002111689760000371
或其可以药用盐；
其中:
R0和R中每一个是氢；
R1是氢；且
R2是-CH3。
在一些实施方案中，式(IA)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002111689760000372
或其可以药用盐；
其中:
R0和R中每一个是氢；
R1是氢；
R2是-CH3；且
Rn选自-CN、
Figure BDA0002111689760000373
在一些实施方案中，式(IA)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002111689760000381
或其可以药用盐；
其中:
R0和R中每一个是氢；
R1是氢；且
R2是-CH3。
在一些实施方案中，式(IA)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002111689760000382
或其可以药用盐；
其中:
R0和R中每一个是氢；
R1选自氢、
Figure BDA0002111689760000383
且
R2是-CH3或-CHF2。
在一些实施方案中，式(IA)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002111689760000391
或其可以药用盐；
其中:
R0和R中每一个是氢；
R1是氢；
R2是-CHF2；且
Rn是
Figure BDA0002111689760000392
在一些实施方案中，式(IA)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002111689760000393
或其可以药用盐；
其中:
R0和R中每一个是氢；
R1是氢；
R2是-CHF2；且
Rn是选自＝O和甲基的一个或多个基团。
在一些实施方案中，式(IA)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002111689760000401
或其可以药用盐；
其中:
R0和R中每一个是氢；
R1选自氢、
Figure BDA0002111689760000402
且
R2是-CHF2。
在一些实施方案中，式(IA)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002111689760000403
或其可以药用盐；
其中:
R0和R中每一个是氢；
R1是氢；且
R2是-CHF2。
在一些实施方案中，式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐选自:
N-[3-[3-(二氟甲氧基)-2-萘基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
2-[3-[3-(二氟甲氧基)-2-萘基]-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氨基)吡唑-1-基]乙酸；
N-[3-[3-(二氟甲氧基)-2-萘基]-1-[2-[4-(吗啉代甲基)-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[3-(二氟甲氧基)-2-萘基]-1-甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[3-(二氟甲氧基)-2-萘基]-1-(3-哌啶基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5-(二氟甲氧基)-6-[4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氨基)-1H-吡唑-3-基]苯并噻吩-2-甲酸甲酯；
2-[3-[5-(二氟甲氧基)苯并噻吩-6-基]-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氨基)吡唑-1-基]乙酸甲酯；
4-[5-(二氟甲氧基)-6-[4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氨基)-1H-吡唑-3-基]苯并噻吩-2-羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；
N-[3-[5-(二氟甲氧基)-2-(哌嗪-1-羰基)苯并噻吩-6-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[1-(2-氨乙基)-3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3-氧代-4H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[5-(二氟甲氧基)-2-(羟基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[5-(二氟甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)苯并二氢吡喃-7-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
4-[2-[6-(二氟甲氧基)-5-[4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氨基)-1H-吡唑-3-基]吲唑-1-基]乙酰基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
2-[3-[2-氰基-5-(二氟甲氧基)苯并噻吩-6-基]-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氨基)吡唑-1-基]乙酸甲酯；
4-[5-(二氟甲氧基)-6-[1-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氨基)吡唑-3-基]苯并噻吩-2-羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；
N-[5-[6-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-5-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-(5-甲氧基-2-甲基-苯并噻吩-6-基)-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-(2-氨基甲酰基-6-甲氧基-苯并噻吩-5-基)-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-(2-氰基-6-甲氧基-苯并噻吩-5-基)-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[5-(二氟甲氧基)-2-甲基-苯并噻吩-6-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)茚满-5-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-(6-甲氧基茚满-5-基)-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-(3-甲氧基-2-萘基)-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-(7-甲氧基-6-异喹啉基)-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-(5-甲氧基-1,2-苯并噻唑-6-基)-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-(6-甲氧基-1,2-苯并噻唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[5-(6-甲氧基苯并噻吩-5-基)-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-(5-甲氧基苯并噻吩-6-基)-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
6-甲氧基-5-[4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氨基)-1H-吡唑-3-基]苯并噻吩-2-甲酸乙酯；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[2-(氨甲基)-6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-4H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[(3S)-6-(二氟甲氧基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[(3R)-6-(二氟甲氧基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1-[2-[4-(吗啉代甲基)-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[1-[2-[4-(吗啉代甲基)-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-3-[(2S)-6-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[1-[2-[4-(吗啉代甲基)-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-3-[(2R)-6-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1-[2-(4-吗啉代-1-哌啶基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1-[2-(4-羟基-1-哌啶基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1-[2-(3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1-[2-(3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1-[2-(4-羟基-1-哌啶基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-5-基]-1-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-(5-甲氧基苯并噻吩-6-基)-1-[2-(4-吗啉代-1-哌啶基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[2-氰基-5-(二氟甲氧基)苯并噻吩-6-基]-1-[2-(4-吗啉代-1-哌啶基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[2-氨基甲酰基-5-(二氟甲氧基)苯并噻吩-6-基]-1-[2-(4-吗啉代-1-哌啶基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[3-(二氟甲氧基)-2-萘基]-1-[2-(4-吗啉代-1-哌啶基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1-[2-(4-吗啉代-1-哌啶基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1-[2-[4-(吗啉代甲基)-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[2-氰基-5-(二氟甲氧基)苯并噻吩-6-基]-1-[2-[4-(吗啉代甲基)-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[2-氨基甲酰基-5-(二氟甲氧基)苯并噻吩-6-基]-1-[2-[4-(吗啉代甲基)-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[2-氨基甲酰基-5-(二氟甲氧基)苯并噻吩-6-基]-1-[2-氧代-2-(4-氧代-1-哌啶基)乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[1-[2-[4-[2-氰基乙基(甲基)氨基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-3-[3-(二氟甲氧基)-2-萘基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[2-氨基甲酰基-5-(二氟甲氧基)苯并噻吩-6-基]-1-[2-[4-[(1-氰基环丙基)甲氨基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[5-(二氟甲氧基)苯并噻吩-6-基]-1-[2-[4-(吗啉代甲基)-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[5-(二氟甲氧基)苯并噻吩-6-基]-1-[2-(4-吗啉代-1-哌啶基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[3-(二氟甲氧基)-2-萘基]-1-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[3-(二氟甲氧基)-2-萘基]-1-[2-(4-甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[3-(二氟甲氧基)-2-萘基]-1-[2-[4-[2-(二甲氨基)-2-氧代-乙基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
4-[2-[3-[3-(二氟甲氧基)-2-萘基]-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氨基)吡唑-1-基]乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；
N-[3-[3-(二氟甲氧基)-2-萘基]-1-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1-[[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3-氧代-4H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1-[[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-5-基]-1-(1-甲基-3-哌啶基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-5-基]-1-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-5-基]-1-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-5-基]-1-[[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1-[2-[[(3R)-四氢呋喃-3-基]氨基]乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3-氧代-4H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1-[2-(甲氨基)乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[1-(2-氨乙基)-3-[6-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1-[2-(甲氨基)乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1-[2-(二甲氨基)乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3-氧代-4H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1-[2-(二甲氨基)乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[3-(二氟甲氧基)-2-萘基]-1-(2-吗啉代乙基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[3-(二氟甲氧基)-2-萘基]-1-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[3-(二氟甲氧基)-2-萘基]-1-乙基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1-甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1-甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3-氧代-4H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1-甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[5-(二氟甲氧基)-2-(哌嗪-1-羰基)苯并噻吩-6-基]-1-甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
2-[3-[2-氨基甲酰基-5-(二氟甲氧基)苯并噻吩-6-基]-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氨基)吡唑-1-基]乙酸甲酯；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-4H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1-甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1-[2-(二甲氨基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1-[2-(二甲氨基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1-[2-(3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1-[2-(二甲氨基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[5-(二氟甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基]-1-[2-(二甲氨基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1-[2-(3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1-[2-(二甲氨基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[7-(二氟甲氧基)-3,3-二甲基-4-氧代-苯并二氢吡喃-6-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1-[2-(甲氨基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1-[2-(甲氨基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[(2R)-6-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧硫杂环己二烯-7-基]-1-[2-(甲氨基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧硫杂环己二烯-7-基]-1-[2-(二甲氨基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1-[(2R)-2-羟基丁基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1-[(2S)-2-羟基丁基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1-(噁唑-2-基甲基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1-(噁唑-2-基甲基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1-(1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[5-(二氟甲氧基)-1,2-苯并噻唑-6-基]-1-[2-(二甲氨基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1-[2-[乙基(甲基)氨基]-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1-[(3-甲基三唑-4-基)甲基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1-[(4-羟基四氢吡喃-4-基)甲基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1-甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[5-(二氟甲氧基)-1,2-苯并噻唑-6-基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[1-(氰基甲基)-3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1-(2-氧代四氢呋喃-3-基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-1,2-苯并噻唑-5-基]-1-[2-(二甲氨基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[1-(氰基甲基)-3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1-(2-氧代四氢呋喃-3-基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)螺[2,4-二氢-1,4-苯并噁嗪-3,3'-氧杂环丁烷]-7-基]-1-甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[(2S)-6-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1-甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-7-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧硫杂环己二烯-7-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[5-(二氟甲氧基)-1,2-苯并噻唑-6-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-1,2-苯并噻唑-5-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；且
3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氨基)吡唑-1-甲酸异丙基酯。
在一些实施方案中，式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，其选自:
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3-氧代-4H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-(5-甲氧基-1,2-苯并噻唑-6-基)-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-4H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[(3S)-6-(二氟甲氧基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[(3R)-6-(二氟甲氧基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1-[2-(3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1-[2-(3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1-甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1-甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；和
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3-氧代-4H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1-甲基-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。
还提供了选自实施例1-154或表1的化合物或其任何组合。
表1.根据本发明的代表性化合物
Figure BDA0002111689760000491
Figure BDA0002111689760000501
Figure BDA0002111689760000511
Figure BDA0002111689760000521
Figure BDA0002111689760000531
Figure BDA0002111689760000541
Figure BDA0002111689760000551
Figure BDA0002111689760000561
Figure BDA0002111689760000571
Figure BDA0002111689760000581
Figure BDA0002111689760000591
Figure BDA0002111689760000601
Figure BDA0002111689760000611
Figure BDA0002111689760000621
Figure BDA0002111689760000631
Figure BDA0002111689760000641
Figure BDA0002111689760000651
Figure BDA0002111689760000661
Figure BDA0002111689760000671
Figure BDA0002111689760000681
Figure BDA0002111689760000691
Figure BDA0002111689760000701
Figure BDA0002111689760000711
Figure BDA0002111689760000721
Figure BDA0002111689760000731
Figure BDA0002111689760000741
Figure BDA0002111689760000751
Figure BDA0002111689760000761
Figure BDA0002111689760000771
Figure BDA0002111689760000781
Figure BDA0002111689760000791
Figure BDA0002111689760000801
Figure BDA0002111689760000811
Figure BDA0002111689760000821
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子。因此，化合物可以作为非对映异构体、对映异构体或其混合物存在。化合物的合成可以使用外消旋物、非对映异构体或对映异构体作为起始原料或作为中间体。特定非对映异构化合物的混合物可以通过色谱法或结晶方法分离或富集为一种或多种特定的非对映异构体。类似地，可使用相同技术或本领域已知的其它方法分离或对映异构地富集体对映异构体混合物。每个不对称碳原子或氮原子可以是R或S构型，并且这两种构型都在本发明的范围内。
在本文所示的结构中，当没有指定任何特定手性原子的立体化学时，则所有立体异构体都被考虑并作为本发明的化合物包括在内。当立体化学由代表特定构型的实心楔形或虚线指定时，则该立体异构体是如此指定和定义的。除非另有说明，如果使用实心楔形或虚线，则意指相对立体化学。
另一方面包括本发明的化合物、如式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物或其药学上可接受的盐的前药，包括已知的氨基保护基和羧基保护基，其被释放例如水解，以在生理条件下产生本发明的化合物。
术语“前药”是指药物活性物质的前体或衍生物形式，其与母体药物相比对患者有效性低，并且能够被酶促或水解活化或转化成更活性的母体形式。参见例如Wilman,“Prodrugs in Cancer Chemotherapy”Biochemical Society Transactions,14,第375-382页,615th Meeting Belfast(1986)和Stella等人,“Prodrugs:A Chemical Approachto Targeted Drug Delivery,”Directed Drug Delivery,Borchardt等人,(编撰),第247-267页,Humana Press(1985)。前药包括但不限于含磷酸酯的前药、含硫代磷酸酯的前药、含硫酸酯的前药、含肽的前药、D-氨基酸修饰的前药、糖基化前药、含β-内酰胺的前药、含任选取代的苯氧基乙酰胺的前药或含任选取代的苯乙酰胺的前药、以及5-氟胞嘧啶和5-氟尿苷前药。
特定类型的前药是其中氨基、脒基、氨基亚烷基氨基、亚氨基亚烷基氨基或胍基中的氮原子被以下基团取代的化合物：羟基、烷基羰基(-CO-R)基团、烷氧基羰基(-CO-OR)或酰氧基烷基-烷氧基羰基(-CO-O-R-O-CO-R)基团，其中R是一价或二价基团，例如烷基、亚烷基或芳基，或具有式-C(O)-O-CP1P2-卤代烷基的基团，其中P1和P2相同或不同，且为氢、烷基、烷氧基、氰基、卤素、烷基或芳基。在一个具体的实施方案中，所述氮原子是式(00A)、(0A)或(A)或其子式化合物的脒基的氮原子之一。前药可以通过使本发明的化合物、如式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物或其药学上可接受的盐与活化基团例如酰基反应以使例如所述化合物中的氮原子与活化的酰基的示例性羰基键合来制备。活化的羰基化合物的实例是含有与羰基键合的离去基团的那些，包括例如酰卤、酰胺、酰基吡啶
Figure BDA0002111689760000831
盐、酰基烷氧化物、酰基酚氧化物如对硝基苯氧基酰基、二硝基苯氧基酰基、氟苯氧基酰基和二氟苯氧基酰基。反应通常在惰性溶剂中在降低的温度如-78至约50℃下进行。反应也可以在无机碱例如碳酸钾或碳酸氢钠或有机碱例如胺包括吡啶、三甲胺、三乙胺、三乙醇胺等存在下进行。
还包括其它类型的前药。例如，本发明化合物、如式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物或其药学上可接受的盐的游离羧基可以被衍生为酰胺或烷基酯。作为另一个实例，包含游离羟基的本发明化合物可通过将羟基转化为例如但不限于如下基团衍生化为前药：磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯或磷酰氧基甲氧基羰基，如Fleisher,D.等人,(1996)Improved oral drug delivery:solubility limitations overcome by theuse of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews,19:115中所述。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，以及羟基的碳酸酯、磺酸酯和硫酸酯前药。也考虑羟基衍生为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中酰基可以是烷基酯，其任选被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代，或其中酰基是如上所述的氨基酸酯。这种类型的前药描述于J.Med.Chem.,(1996),39:10中。更具体的实例包括用以下基团替换醇基团的氢原子：例如(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由去除半缩醛形式的碳水化合物的羟基得到的基团)。
“离去基团”是指化学反应中的第一反应物的一部分，其在化学反应中被从第一反应物中置换。离去基团的实例包括但不限于卤素原子、烷氧基和磺酰基氧基。实例磺酰基氧基包括但不限于烷基磺酰基氧基(例如甲基磺酰氧基(甲磺酸酯基团)和三氟甲基磺酰氧基(三氟甲磺酸酯基团))和芳基磺酰氧基(例如对甲苯磺酰氧基(甲苯磺酸酯基团)和对硝基磺酰氧基(硝基磺酸酯基(nosylate)))。
JANUS激酶抑制剂化合物的合成
本发明的化合物可以通过本文所述的合成路线合成。在某些实施方案中，除了本文所包含的描述之外或根据本文所包含的描述，可以使用化学领域中公知的方法。原料通常可从商业来源例如Aldrich Chemicals(Milwaukee,Wis.)获得，或者使用本领域技术人员熟知的方法容易地制备(例如，通过一般描述于Louis F.Fieser和Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,v.1-19,Wiley,N.Y.(1967-1999ed.),BeilsteinsHandbuch der organischen Chemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag,Berlin，包括增补(也可通过Beilstein在线数据库获得))或Comprehensive Heterocyclic Chemistry,EditorsKatrizky和Rees,Pergamon Press,1984中的方法制备的。
化合物可以单独制备或作为包含至少2种例如5至1,000种化合物或10至100种化合物的化合物库来制备。化合物库可以通过组合的“拆分和混合”方法或通过使用溶液相或固相化学的多个平行合成，经由本领域技术人员已知的方法制备。因此，根据本发明的另一方面，提供了包含至少2种本发明的化合物、如式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物或其药学上可接受的盐的化合物库。
为了说明的目的，下面描述的反应流程1-9提供了用于合成本发明化合物以及关键中间体的路线。对于各个反应步骤的更详细描述，参见下面的实施例部分。本领域技术人员将理解，可以使用其它合成路线。尽管一些具体的原料和试剂在反应流程中描述并在下面讨论，但是其它原料和试剂可以被取代以提供多种衍生物或反应条件。此外，根据本公开，可以使用本领域技术人员公知的常规化学，进一步修饰通过下述方法制备的许多化合物。
在本发明化合物的制备中，可能需要保护中间体的远距官能团(例如伯胺或仲胺)。对这种保护的需要将根据远距官能团的性质和制备方法的条件而变化。合适的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苯基磺酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。对于这种保护的需要由本领域技术人员容易地确定。关于保护基及其用途的一般描述，参见T.W.Greene,Protective Groups in OrganicSynthesis,John Wiley&Sons,New York,1991。
在本发明化合物的合成中常用的并且可以使用多种试剂和条件进行的其它转化包括以下：
(1)羧酸与胺反应形成酰胺。这种转化可以使用本领域技术人员已知的各种试剂来实现，但是综合评论可见于Tetrahedron,2005,61,10827-10852。
(2)伯胺或仲胺与芳基卤或拟卤化物例如三氟甲磺酸酯的反应，通常称为“Buchwald-Hartwig交叉偶联”，可以使用各种催化剂、配体和碱实现。这些方法的综述提供在Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents,2010,575–581中。
(3)芳基卤和乙烯基硼酸或硼酸酯之间的钯交叉偶联反应。这种转化是一种类型的“Suzuki-Miyaura交叉偶联”，已经在Chemical Reviews,1995,95(7),2457-2483中彻底综述的一类反应。
(4)酯的水解得到相应的羧酸是本领域技术人员熟知的，条件包括：对于甲酯和乙酯，使用强碱水溶液例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾或强无机酸水溶液如HCl；对于叔丁酯，使用酸例如在二氧六环中的HCl或在二氯甲烷(DCM)中的三氟乙酸(TFA)进行水解。
在下面的反应方案中，使用以下缩写：
SEM是[β-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基；
PyAOP是(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷-1-基鏻六氟磷酸盐；
DIPEA是二异丙基乙胺；
DMAP是4-二甲氨基吡啶；
DMF是N,N-二甲基甲酰胺；
EtOH是乙醇；
LiHMDS是六甲基二硅基氨基锂；
Boc是叔丁基氧羰基保护基团；
Pd2dba3是三(二亚苄基丙酮)钯(0)；
SPhos是2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯；
TFA是三氟乙酸；
DCM是二氯甲烷；
HATU是N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯；
TBAF是四正丁基氟化铵；
NMO是n-甲基吗啉-N-氧化物；且
BrettPhos Palladacycle Gen.3是[(2-二-环己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)甲磺酸盐甲磺酸盐。
其它示例性转化在下面的反应流程中讨论。
反应流程1
Figure BDA0002111689760000851
反应流程1阐述了式IA和IIA的化合物的合成。通过用氢化钠和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷处理，可用[β-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基(SEM)基团保护商购可得的4-硝基-1H-吡唑。所得化合物1可在钯催化条件下用芳基溴化物或碘化物芳基化，生成式2的4-硝基-5-芳基-吡唑。在铁和氯化铵存在下可还原化合物2的硝基，生成氨基吡唑3。在PyAOP、DIPEA和DMAP存在下与市售吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酰胺键偶联，得到化合物4。用乙醇中的HCl水溶液除去SEM保护基团，得到化合物5，其可在适合的碱、如碳酸铯的存在下用烷基卤化物烷基化或用迈克尔受体烷基化，得到式IA和IIA的化合物。
反应流程2
Figure BDA0002111689760000861
合成式5化合物的另一种备选方法示于反应流程2中。1-SEM-4-硝基-1H-吡唑化合物1可在低温下用六甲基二硅烷基氨基锂去质子化，并用碘淬灭，得到化合物7。可以在铁和氯化铵存在下还原化合物7的硝基，然后进行Boc保护以产生化合物8。化合物8可以在Suzuki条件下与芳基硼酸或芳基硼酸酯偶联，得到式9的化合物。用四氯化锡裂解保护基团，得到式10化合物。
反应流程3
Figure BDA0002111689760000862
式13的化合物可如反应流程3所示合成。吡唑化合物5(如本文所述制备)可在碳酸铯的存在下用溴乙酸叔丁酯烷基化，得到中间体11。中间体11可用三氟乙酸处理，得到式12的酸，然后将其在偶联剂、如N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(HATU)的存在下与伯胺或仲胺反应，得到式13的化合物。
反应流程4
Figure BDA0002111689760000863
在反应流程4中显示了式13化合物的另一种备选合成。化合物5可以在碱、如碳酸铯的存在下与α-卤代酰胺反应，得到式13化合物。
反应流程5
Figure BDA0002111689760000871
式5化合物也可根据反应流程5制备。可在铁和氯化铵存在下还原吡唑化合物7，生成氨基吡唑14。在碱、如DIPEA的存在下与吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氯酰胺键偶联，得到化合物15。化合物15可以在钯催化条件下与硼酸芳基酯和锡烷进行芳基化，生成式4的化合物。式4的化合物可以用诸如TFA或TBAF的试剂处理得到化合物5。
反应流程6
Figure BDA0002111689760000872
式IA的化合物(其中R1不是H)可使用反应流程6中描述的合成进行合成。化合物15可用试剂、如TFA或TBAF处理，得到化合物16。化合物16可用适合的烷基化剂在碱如碳酸铯的存在下烷基化，得到化合物17。化合物17可在钯催化条件下与硼酸芳基酯和锡烷进行芳基化，生成式IA的化合物。
反应流程7
Figure BDA0002111689760000881
式22、23和26的化合物可根据反应流程7制备。式18的化合物可在钯催化的条件下用式19的试剂处理，得到式20的化合物。化合物20与氨的反应可用于得到式21化合物，然后将其用钯催化条件环化，得到式22化合物。或者，式18化合物可在钯催化条件下与乙烷-1,2-二醇偶联和环化，得到式21的化合物。或者，式18的化合物可以与式24的试剂偶联，得到式25的化合物。化合物5可以使用催化剂如BrettPhos Palladacycle Gen.3使用钯催化的条件环化，得到式26的化合物。
反应流程8
Figure BDA0002111689760000891
式31和36的化合物可根据反应流程8制备。式27的化合物可与式32的硼酸酯或式28的锡烷、如三丁基(丙-2-烯-1-基)锡烷、在钯催化条件下偶联，得到式29化合物。化合物29的二羟基化可以在NMO的存在下使用试剂如四氧化锇实现。可以使用钯催化的条件使式30的化合物环化，得到式31的化合物。或者，可以将式27的化合物与试剂如2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷偶联。用试剂如TFA处理式33的化合物可得到化合物34。使用还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠，可以将化合物34中的醛还原成化合物35中的醇。使用钯催化的条件可以实现化合物35的环化，得到式36的化合物。
反应流程9
Figure BDA0002111689760000892
式42的化合物的合成可以按照反应流程9实现。式37化合物可以在钯催化条件下用烷基锌试剂如3-(溴代锌)丙酸乙酯处理，得到式38的化合物。可以使用试剂诸如DIBAL-H将式38的化合物还原为式39的化合物。可以在钯催化的条件下完成环化以得到式40的化合物。可以在铁和氯化铵的存在下还原化合物40的硝基以产生氨基吡唑41。在PyAOP、DIPEA和DMAP的存在下与市售吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酰胺键偶联，得到化合物42。
反应流程10
Figure BDA0002111689760000901
式43和45的化合物可根据反应流程10制备。式27的化合物可用试剂、如1-氨基-2-甲基丙-2-醇、在钯催化条件下(用催化剂如[Pd(烯丙基)Cl]2和配体如t-BuBrettPhos)处理，得到式43的化合物。或者，式27的化合物可在钯催化条件下与2-羟基乙硫醇偶联，得到的化合物式44。式44的化合物可使用钯催化条件使用催化剂如[Pd(烯丙基)Cl]2和配体如t-BuBrettPhos环化，得到式45的化合物。
反应流程11
Figure BDA0002111689760000902
式46化合物可如反应流程11所示合成。可在碱如二异丙基乙胺的存在下，用烷基化试剂如氯甲酸异丙酯处理化合物21的化合物，得到式46化合物。
反应流程12
Figure BDA0002111689760000911
通过使用钯催化剂、如Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2在微波辐照下与乙烯基三氟硼酸盐、如三氟(乙烯基)硼酸钾反应，式37的化合物可被转化为式47的化合物。然后可使用试剂如四氧化锇和NMO的组合氧化式47的化合物，得到的化合物式48。式48的化合物可使用试剂、如高碘酸钠被转化为式49的化合物。用试剂、如2-甲基丙烷-2-硫醇处理式49的化合物可得到式50的化合物。通过与试剂、如羟胺盐酸盐可将反应式50的化合物转化为式51的化合物。通过与试剂、如对甲苯磺酸一起加热可环化式51的化合物，得到的化合物式52。通过用试剂、如铁处理可还原式52的化合物中的硝基，得到的化合物式53。在PyAOP、DIPEA和DMAP的存在下与商购可得的吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酰胺键偶联，得到化合物54。
反应流程13
Figure BDA0002111689760000921
通过使用钯催化剂、如Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2在微波辐照下与乙烯基三氟硼酸盐、如三氟(乙烯基)硼酸钾反应可将式55的化合物转化为式56的化合物。然后使用试剂、如四氧化锇和NMO的组合可环化式56的化合物，得到的化合物式57。使用试剂、如高碘酸钠可将式57的化合物转化为式58的化合物。用试剂、如2-甲基丙烷-2-硫醇处理式58的化合物可得到式59的化合物。通过与试剂、如羟胺盐酸盐反应可将式59的化合物转化为式60的化合物。通过与试剂、如对甲苯磺酸一起加热可环化式60的化合物，得到式61的化合物。通过用试剂、如铁处理可还原式61的化合物中的硝基，得到的化合物式62。在PyAOP、DIPEA和DMAP的存在下与商购可得的吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酰胺键偶联，得到化合物63。
反应流程14
Figure BDA0002111689760000922
式66的化合物可如反应流程14中所示制备。苯并吡喃酮63可用碱如叔丁醇钾去质子化并用烷基化剂如甲基碘处理，得到式65的化合物。使用碱、如碳酸铯与烷基化剂、如2-氯-2,2-二氟乙酸钠一起可烷基化式65的化合物。
应当理解，在存在合适的官能团的情况下，各式化合物或其制备中使用的任何中间体可以通过一种或多种标准合成方法使用缩合、取代、氧化、还原或裂解反应进一步衍生化。具体的取代方法包括常规烷基化、芳基化、杂芳基化、酰化、磺酰化、卤化、硝化、甲酰化和偶联方法。
在另一个实例中，伯胺或仲胺基团可以通过酰化转化为酰胺基团(-NHCOR’或–NRCOR’)。酰化可以通过在合适的溶剂例如二氯甲烷中，在碱例如三乙胺的存在下与合适的酰氯反应，或者通过在合适的溶剂如二氯甲烷中在合适的偶联剂例如HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐)存在下与适当的羧酸反应。类似地，通过在合适的碱例如三乙胺存在下，在合适的溶剂例如二氯甲烷中，与适当的磺酰氯反应，可将胺基团转化为磺酰胺基团(-NHSO2R’或–NR”SO2R’)。通过在合适的碱例如三乙胺存在下，在合适的溶剂例如二氯甲烷中，与合适的异氰酸酯反应，伯或仲胺基团可以转化成脲基团(-NHCONR’R”或–NRCONR’R”)。
例如通过催化氢化，在溶剂例如乙酸乙酯或醇例如甲醇中在金属催化剂例如载体例如碳上的钯的存在下使用例如氢，经还原硝基(-NO2)基团，可以获得胺(-NH2)。或者，转化可以通过使用例如金属例如锡或铁在酸例如盐酸存在下的化学还原进行。
在另一个实例中，胺(-CH2NH2)基团可以例如通过如下的催化氢化还原腈(-CN)获得：在金属催化剂例如在载体如碳上的钯或兰尼(Raney)镍存在下，在溶剂例如醚例如环醚例如四氢呋喃中，在合适的温度例如约-78℃至溶剂的回流温度下使用例如氢进行。
在另一实例中，可通过转化为相应的酰基叠氮化物(-CON3)、Curtius重排和水解所得的异氰酸酯(-N＝C＝O)，从羧酸基团(-CO2H)获得胺(-NH2)基团。
使用胺和硼氢化物例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，在溶剂例如卤代烃例如二氯甲烷或醇如乙醇中，必要时在酸如乙酸存在下，在环境温度下，通过还原胺化，可以将醛基团(-CHO)转化成胺基团(-CH2NR’R”))，。
在另一个实例中，可以通过使用Wittig或Wadsworth-Emmons反应，在本领域技术人员已知的标准条件下使用合适的正膦或膦酸酯将醛基转化为链烯基(-CH＝CHR’)。
醛基可以通过在合适的溶剂例如甲苯中使用二异丁基氢化铝还原酯基(例如–CO2Et)或腈(-CN)而获得。或者，醛基可以通过使用本领域技术人员已知的任何合适的氧化剂氧化醇基团获得。
根据R的性质，酯基(-CO2R’)可以通过酸或碱催化水解转化成相应的酸基(-CO2H)。如果R是叔丁基，则可以例如通过在水性溶剂中用有机酸如三氟乙酸处理，或通过在水性溶剂中用无机酸如盐酸处理实现酸催化水解。
羧酸基团(-CO2H)可以通过在合适的偶联剂例如HATU存在下，在合适的溶剂例如二氯甲烷中与合适的胺反应而转化为酰胺(CONHR’或–CONR’R”)。
在另一个实例中，羧酸可以通过转化成相应的酰氯(-COCl)，然后通过Arndt-Eistert合成，通过一个碳同系化(即–CO2H至–CH2CO2H)。
在另一个实例中，可以通过使用例如复合金属氢化物例如氢化铝锂在乙醚或四氢呋喃中，或硼氢化钠在溶剂如甲醇中，经还原由相应的酯(例如-CO2R’)或醛(-CHO)产生-OH基团。或者，可以通过在溶剂例如四氢呋喃中使用例如氢化铝锂，或通过在溶剂例如四氢呋喃中使用硼烷，经还原相应的酸(-CO2H)来制备醇。
使用本领域技术人员已知的条件，醇基可以转化为离去基团，例如卤素原子或磺酰氧基例如烷基磺酰氧基，例如三氟甲基磺酰氧基或芳基磺酰氧基例如对甲苯基磺酰基氧基。例如，醇可以在卤代烃(例如二氯甲烷)中与硫酰氯反应，得到相应的氯化物。在反应中也可以使用碱(例如三乙胺)。
在另一个实例中，醇、苯酚或酰胺基团可以通过在溶剂例如四氢呋喃中，在膦例如三苯基膦和活化剂如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二甲酯存在下，使酚或酰胺与醇偶联而烷基化。或者，烷基化可以通过使用合适的碱例如氢化钠进行去质子化随后加入烷基化剂如烷基卤来实现。
化合物中的芳族卤素取代基可以通过用碱例如锂碱如正丁基锂或叔丁基锂，任选在低温例如约-78℃下，在溶剂如四氢呋喃中处理，进行卤素-金属交换，然后用亲电试剂猝灭，引入所需的取代基。因此，例如，可以通过使用N,N-二甲基甲酰胺作为亲电试剂引入甲酰基。芳族卤素取代基可以备选地进行金属(例如钯或铜)催化的反应，以引入例如酸、酯、氰基、酰胺、芳基、杂芳基、链烯基、炔基、硫基或氨基取代基。可以采用的合适的方法包括由Heck、Suzuki、Stille、Buchwald或Hartwig描述的那些。
芳族卤素取代基也可以在与合适的亲核试剂如胺或醇反应之后进行亲核置换。有利地，这种反应可以在升高温度下在微波辐射存在下进行。
分离方法
在每个示例性反应流程中，将反应产物彼此分离或与原料分离可能是有利的。通过本领域常用的技术将每个步骤或系列步骤的所需产物分离或纯化(下文称为分离)至所需的均匀度。通常，这样的分离包括多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶或研磨、蒸馏、升华或色谱法。色谱可以包括任何数量的方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻；离子交换；超临界流体；高、中和低压液相色谱方法和装置；小规模分析；模拟移动床(SMB)和制备薄层或厚层色谱，以及小规模薄层和快速色谱技术。
另一类分离方法包括用选择的试剂处理混合物以结合所需产物、未反应的起始材料、反应副产物等或者可以其它方式使其可分离。这些试剂包括吸附剂或吸附剂例如活性炭、分子筛、离子交换介质等。或者，试剂可以是酸(在碱性材料的情况下)、碱(在酸性材料的情况下)、结合试剂例如抗体、结合蛋白、选择性螯合剂例如冠醚、液/液离子萃取试剂(LIX)等。
合适的分离方法的选择取决于所涉及材料的性质。实例分离方法包括蒸馏和升华中的沸点和分子量、色谱中极性官能团的存在或不存在、在多相萃取中在酸性和碱性介质中的材料稳定性等。本领域技术人员将应用最可能实现所需分离的技术。
非对映异构体混合物可以基于它们的物理化学差异通过本领域技术人员熟知的方法例如通过色谱法或分级结晶，分离成它们各自的非对映异构体。对映异构体可以通过下述分离：通过与适当的光活性化合物(例如，手性助剂如手性醇或Mosher酰氯)反应，将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离非对映异构体并转化(例如水解)单独的非对映异构体至相应的纯对映体。此外，本发明的一些化合物可以是阻转异构体(例如，取代的联芳基)，并且被认为是本发明的一部分。对映异构体也可以通过使用手性HPLC柱或超临界流体色谱法分离。
基本上不含其立体异构体的单一立体异构体例如对映异构体，可以通过使用例如使用光学活性拆分试剂形成非对映异构体的方法拆分外消旋混合物来获得(Eliel,E.和Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994；Lochmuller,C.H.,J.Chromatogr.,113(3):283-302(1975))。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分离和分得，包括：(1)与手性化合物形成离子的非对映体盐，并通过分步结晶或其它方法分离，(2)与手性衍生化试剂形成非对映异构化合物，分离非对映异构体，并转化成纯的立体异构体，和(3)在手性条件下直接分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见：Drug Stereochemistry,Analytical Methods andPharmacology,Irving W.Wainer,Ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York(1993)。
非对映体盐可以通过对映体纯手性碱如马钱子碱、奎宁、麻黄碱、士的宁、α-甲基-β-苯基乙胺(安非他明)等与具有酸性官能团如羧酸和磺酸的不对称化合物反应来形成。可通过分步结晶或离子色谱法诱导非对映体盐分离。为了分离氨基化合物的光学异构体，加入手性羧酸或磺酸如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可导致形成非对映体盐。
或者，待拆分的底物与手性化合物的一种对映异构体反应形成非对映异构体对(Eliel,E.和Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994,p.322)。非对映异构化合物可以通过使不对称化合物与对映异构体纯的手性衍生试剂(例如薄荷基衍生物)反应来形成，然后分离非对映异构体并水解，得到纯的或富集的对映异构体。确定光学纯度的方法包括在碱的存在下，制备外消旋混合物的手性酯，例如薄荷基酯，例如(-)薄荷基氯甲酸酯或Mosher酯，α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸酯(Jacob,J.Org.Chem.47:4165(1982))，并分析NMR波谱中两种阻转异构对映体或非对映体的存在。按照分离阻转异构的萘基-异喹啉的方法(WO 96/15111，通过引用并入本文)，可以通过正相和反相色谱分离和分得阻转异构化合物的稳定的非对映异构体。对于方法(3)，可以使用手性固定相通过色谱法分离两种对映异构体的外消旋混合物(ChiralLiquid Chromatography W.J.Lough,Ed.,Chapman和Hall,New York,(1989)；Okamoto,J.of Chromatogr.513:375-378(1990))。富集的或纯化的对映异构体可以通过用于区分具有不对称碳原子的其它手性分子的方法例如旋光和圆二色性来区分。手性中心和对映异构体的绝对立体化学可以通过x射线晶体学确定。
式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物和合成它们的中间体的位置异构体例如E和Z形式可以通过鉴定方法例如NMR和分析型HPLC观察。对于其中互变能垒足够高的某些化合物，可以例如通过制备型HPLC分离E和Z异构体。
药物组合物和施用
本发明涉及的化合物是JAK激酶抑制剂，例如JAK1抑制剂，并且可用于治疗数种疾病，例如炎性疾病，例如哮喘。
因此，另一个实施方案提供了含有本发明化合物、如式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明的化合物制备这样的组合物和药物的方法。
在一个实例中，式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物或其药学上可接受的盐可以通过在环境温度下在合适的pH和所需的纯度下与生理学上可接受的载体(即在应用的剂量和浓度下对接受者无毒的载体)配制为盖仑施用形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但通常在约3至约8的范围内。在一个实例中，式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物或其药学上可接受的盐被配制在pH 5的乙酸盐缓冲液中。在另一个实施方案中，本发明的化合物、如式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物或其药学上可接受的盐是无菌的。化合物或其药学上可接受的盐可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
以与良好医学实践一致的方式配制、给药和施用组合物。在本文中考虑的因素包括所治疗的特定疾病、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床状况、疾病的原因、活性剂递送位点、施用方法、施用安排，和医生已知的其他因素。
应当理解，任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物组合和正在治疗的特定疾病的严重性。最佳剂量水平和给药频率将通过临床试验确定，如制药领域中所需要的。通常，口服施用的日剂量范围将在如下范围内：约0.001mg至约100mg/kg人体重，通常为每kg体重0.01mg至约50mg，例如每kg体重0.1至10mg，以单剂量或分份剂量进行。一般来说，吸入施用的每日剂量范围将将在如下范围内：约0.1μg至约1mg/kg人体重，优选0.1μg至50μg/kg，以单剂量或分份剂量进行。另一方面，在一些情况下可能需要使用超出这些限制的剂量。
本发明的化合物、如式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物或其药学上可接受的盐可以通过任何合适的方式施用，包括口服、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道、透皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内、吸入和硬膜外和鼻内，且如果需要对于局部治疗，病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。在一些实施方案中，使用吸入施用。
本发明的化合物、如式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物或其药学上可接受的盐可以任何方便的施用形式施用，所述施用形式例如片剂、散剂、胶囊、锭剂、颗粒剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、气体剂(vapors)、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。这样的组合物可以含有药物制剂中常规的组分，例如稀释剂(例如葡萄糖、乳糖或甘露醇)、载体、pH调节剂、缓冲剂、甜味剂、填充剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、芳香剂、矫味剂、其它已知的添加剂以及其它活性剂。
合适的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且在例如Ansel,Howard C.,等人,Ansel’s Drug Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.,等人Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,PharmaceuticalPress,2005中有详细描述。例如，载体包括溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、凝胶剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料、类似材料及其组合，如本领域普通技术人员已知的(参见例如，Remington's Pharmaceutical Sciences,pp 1289-1329,1990)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则考虑其在治疗或药物组合物中的应用。示例性赋形剂包括磷酸二钙、甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁或其组合。药物组合物可包含不同类型的载体或赋形剂，这取决于其是以固体、液体还是气雾剂形式施用，以及对于这些施用途径其是否需要是无菌的。
例如，用于口服施用的片剂和胶囊剂可以是单位剂量呈递形式，并且可以含有常规赋形剂例如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉，或可接受的润湿剂如十二烷基硫酸钠。片剂可以根据正常药物实践中熟知的方法包衣。口服液体制剂可以是例如水性或油性混悬液、溶液、乳剂、糖浆或酏剂的形式，或者可以作为用于在使用前用水或其它合适的溶媒重构的干燥产品。此类液体制剂可以含有常规的添加剂，例如助悬剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性溶媒(其可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏的椰子油、油性酯如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，以及如果需要常规的矫味剂或着色剂。
对于局部施用于皮肤，化合物可以制成乳膏剂、洗剂或软膏剂。可用于药物的乳膏或软膏制剂是本领域熟知的常规制剂，例如在如British Pharmacopoeia的标准药学教科书中所描述的。
本发明的化合物、如式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物或其药学上可接受的盐也可以配制用于吸入，例如作为鼻喷雾剂或干粉或气雾剂吸入器。对于通过吸入递送，化合物通常是微粒的形式，其可以通过多种技术包括喷雾干燥、冷冻干燥和微粉化制备。可以使用例如压力驱动的喷射雾化器或超声雾化器实现气雾产生，例如通过使用抛射剂驱动的计量气雾剂或例如来自吸入胶囊或其它“干粉”输送系统的微粉化化合物的无抛射剂施用。
作为实例，本发明的组合物可以制备为用于从喷雾器递送的混悬液或作为液体抛射剂中的气雾剂，例如在加压计量剂量吸入器(PMDI)中使用。适用于PMDI的抛射剂是本领域技术人员已知的，并且包括CFC-12、HFA-134a、HFA-227、HCFC-22(CCl2F2)和HFA-152(CH4F2和异丁烷)。
在一些实施方案中，本发明的组合物为干粉形式，用于使用干粉吸入器(DPI)递送。许多类型的DPI是已知的。
用于通过施用递送的微粒可以用有助于递送和释放的赋形剂配制。例如，在干粉制剂中，微粒可以用有助于从DPI流入肺的大载体颗粒配制。合适的载体颗粒是已知的，包括乳糖颗粒；它们可以具有例如大于90μm的质量中值气动直径。
在基于气雾剂的制剂的情况下，一个实例是：
Figure BDA0002111689760000981
*如式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物。
根据所使用的吸入系统，化合物如式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物或其药学上可接受的盐可以如所述进行给药。除了化合物之外，施用形式可另外含有如上所述的赋形剂，或例如抛射剂(例如在计量气雾剂的情况下的Frigen)、表面活性物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、矫味剂、填充剂(例如在粉末吸入器的情况下为乳糖)或合适的话其它活性化合物。
为了吸入的目的，可以使用大量系统，使用适合于患者的吸入技术可以由其产生和施用最佳粒度的气雾剂。除了使用适配器(间隔件，膨胀器)和梨形容器(例如，
Figure BDA0002111689760000982
Figure BDA0002111689760000983
)以及发射吹气喷雾的自动装置
Figure BDA0002111689760000984
用于计量气雾剂，特别是在粉末吸入器的情况下，多种技术方案是可用的(例如
Figure BDA0002111689760000985
或如在美国专利No.5,263,475中所述的吸入器，其通过引用并入本文)。另外，本发明的化合物、如式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物或其药学上可接受的盐可以在多室装置中递送，从而允许递送组合活性剂。
化合物、如式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物或其药学上可接受的盐也可以在无菌介质中肠胃外施用。根据所使用的溶媒和浓度，化合物可以悬浮或溶解在溶媒中。有利地，辅助剂例如局部麻醉剂、防腐剂或缓冲剂可以溶解在溶媒中。
靶向吸入的药物递送
最近已经综述了用于通过局部(吸入)施用递送至肺的药物的优化(Cooper,A.E.等人Curr.Drug Metab.2012,13,457-473)。由于递送装置的限制，吸入药物的剂量在人类中可能是低的(约<1mg/天)，这需要高度有效的分子。对于预定通过干粉吸入递送的化合物，还需要能够产生可微粉化至1-5μm大小的化合物的结晶形式。另外，化合物需要在给定时间段内在肺中保持足够的浓度，以便能够发挥所需持续时间的药理作用，对于其全身抑制是不希望的药理学靶标，具有低全身暴露。肺对大分子(蛋白质、肽)以及具有伴随的短肺半衰期的小分子具有固有的高渗透性，因此有必要通过修饰化合物的一个或多个特征来减弱肺吸收速率：使膜渗透性最小化，降低溶解速率或向化合物中引入一定程度的碱性以增强与富含磷脂的肺组织的结合或通过捕获在酸性亚细胞区室如溶酶体(pH 5)中。因此，在一些实施方案中，本发明的化合物表现出这些特征中的一种或多种。
采用JANUS激酶抑制剂的治疗方法和JANUS激酶抑制剂的用途
本发明的化合物、如式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物或其药学上可接受的盐抑制Janus激酶例如JAK1激酶的活性。例如，本发明的化合物、如式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物或其药学上可接受的盐抑制经由JAK1激酶的信号转导物和转录激活物(STATs)的磷酸化以及STAT介导的细胞因子产生。本发明的化合物、如式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物或其药学上可接受的盐可用于通过细胞因子途径例如IL-6、IL-15、IL-7、IL-2、IL-4、IL-9、IL-10、IL-13、IL-21、G-CSF、IFNα、IFNβ或IFNγ途径抑制细胞中JAK1激酶活性。因此，在一个实施方案中提供了使细胞与本发明的化合物、如式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物或其药学上可接受的盐接触，抑制细胞中的Janus激酶活性(例如，JAK1活性)的方法。
本发明的化合物、如式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗由异常IL-6、IL-15、IL-7、IL-2、IL-4、IL9、IL-10、IL-13、IL-21、G-CSF、IFNα、IFNβ或IFNγ细胞因子信号传导驱动的免疫学障碍。
因此，一个实施方案包括包括本发明的化合物、如式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
在一些实施方案中，提供了本发明的化合物、如式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物或其药学上可接受的盐在治疗炎性疾病中的用途。还提供了本发明的化合物、如式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎性疾病如哮喘的药物中的用途。还提供了本发明的化合物、如式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗炎性疾病如哮喘。
另一个实施方案包括预防、治疗或减轻患者中的对Janus激酶活性(例如JAK1激酶活性)的抑制有响应的疾病或障碍(例如哮喘)的严重性的方法。该方法可以包括向患者施用治疗有效量的本发明的化合物、如式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。在一个实施方案中，对Janus激酶例如JAK1激酶的抑制有响应的疾病或障碍是哮喘。
在一个实施方案中，所述疾病或障碍是癌症、卒中、糖尿病、肝肿大、心血管疾病、多发性硬化、阿尔茨海默病、囊性纤维化、病毒性疾病、自身免疫性疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠病、哮喘、过敏性疾病、炎症、神经疾病、激素相关疾病、与器官移植(例如移植排斥)相关的病症、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增殖性疾病、感染性疾病、与细胞死亡相关的疾病、凝血酶诱导的血小板聚集、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病症、CNS病症或骨髓增殖性病症。
在一个实施方案中，炎性疾病是类风湿性关节炎、银屑病、哮喘、炎性肠疾病、接触性皮炎或迟发性超敏反应。在一个实施方案中，自身免疫性疾病是类风湿性关节炎、狼疮或多发性硬化。
在一个实施方案中，癌症是乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、阴茎癌、泌尿生殖道癌、精原细胞瘤、食管癌、喉癌、胃癌、胃部癌、胃肠癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、滤泡癌、黑素瘤、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、肺鳞癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、乳头状癌、膀胱癌、肝癌、胆道癌、肾癌、骨癌、骨髓障碍、淋巴障碍、毛细胞癌、颊腔和咽(口腔)癌、唇癌、舌癌、口癌、唾液腺癌、咽癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、大肠癌、子宫内膜癌、子宫癌、脑癌、中枢神经系统癌、腹膜癌、肝细胞癌、头癌、颈癌、霍奇金癌或白血病。
在一个实施方案中，所述疾病是骨髓增殖性病症。在一个实施方案中，骨髓增殖性病症是真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化和慢性髓性白血病(CML)。
另一个实施方案包括本发明的化合物、如式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗文中所述的疾病(例如，炎性障碍、免疫性障碍或癌症)的药物中的用途。在一个实施方案中，本发明提供了通过JAK激酶例如JAK1的靶向抑制来治疗本文所述的疾病或病症(例如炎性障碍、免疫性障碍或癌症)的方法。
组合治疗
本发明的化合物、如式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物或其药学上可接受的盐可以单独使用或与其它用于治疗的活性剂组合使用。药物组合物或给药方案的第二种化合物通常具有与本发明化合物互补的活性，使得它们彼此不产生不利影响。这些活性剂以对预期目的有效的量合适地以组合存在。所述化合物可以在单一药物组合物中一起施用或分别地施用，并且当分别施用时，这可以同时或顺序发生。这种顺序施用在时间上可以是接近或远离的。
例如，其它化合物可以与本发明关注的化合物组合用于预防或治疗炎性疾病，例如哮喘。因此，本发明还涉及包含治疗有效量的本发明化合物和一种或多种其它治疗剂的药物组合物。用于与本发明化合物组合治疗的合适的治疗剂包括但不限于：腺苷A2A受体拮抗剂；抗感染药；非甾体糖皮质激素受体(GR受体)激动剂；抗氧化剂；β2肾上腺素受体激动剂；CCR1拮抗剂；趋化因子拮抗剂(不是CCR1)；皮质类固醇；CRTh2拮抗剂；DP1拮抗剂；甲酰基肽受体拮抗剂；组蛋白脱乙酰酶激活剂；氯通道hCLCA1阻滞剂；上皮钠通道阻滞剂(ENAC阻滞剂；细胞间粘附分子1阻滞剂(ICAM阻滞剂)；IKK2抑制剂；JNK抑制剂；环加氧酶抑制剂(COX抑制剂)；脂氧合酶抑制剂；白三烯受体拮抗剂；双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂(MABA化合物)；MEK-1抑制剂；髓过氧化物酶抑制剂(MPO抑制剂)；毒蕈碱拮抗剂；p38MAPK抑制剂；磷酸二酯酶PDE4抑制剂；磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂(PI3-激酶δ抑制剂)；磷脂酰肌醇3-激酶γ抑制剂(PI3-激酶γ抑制剂)；过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂(PPARγ激动剂)；蛋白酶抑制剂；视黄酸受体调节剂(RARγ调节剂)；他汀类；血栓素拮抗剂；TLR7受体激动剂；或血管扩张剂。
此外，本发明的化合物、如式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物或其药学上可接受的盐可以与以下活性剂组合：(1)皮质类固醇，例如二丙酸阿氯米松、阿洛米松(amelometasone)、丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸布替可特、biclesonide、blobetasolpropionate、desisobutyrylciclesonide、地塞米松、dtiprednol dicloacetate、氟轻松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、氯替泼诺碳酸乙酯(局部用)或糠酸莫米松；(2)β2-肾上腺素受体激动剂例如舒喘灵(salbutamol)、沙丁胺醇(albuterol)、特布他林、非诺特罗、比托特罗、卡布特罗、克仑特罗、吡布特罗、rimoterol、特布他林、曲托喹酚、妥洛特罗和长效β2-肾上腺素受体激动剂如奥西那林(metaproterenol)、异丙肾上腺素(isoproterenol)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、沙美特罗、indacaterol、福莫特罗(包括富马酸福莫特罗)、阿福特罗(arformoterol)、卡莫特罗(carmoterol)、abediterol、三氟拉酸维兰特罗(vilanteroltrifenate)、olodaterol；(3)皮质类固醇/长效β2激动剂组合产品如沙美特罗/丙酸氟替卡松(
Figure BDA0002111689760001011
也以
Figure BDA0002111689760001012
销售)、福莫特罗/布地奈德
Figure BDA0002111689760001013
福莫特罗/丙酸氟替卡松
Figure BDA0002111689760001014
福莫特罗/环索奈德、福莫特罗/糠酸莫米松、茚达特罗(indacaterol)/糠酸莫米松、三氟拉酸维兰特(vilanterol trifenate)/糠酸氟替卡松或阿福特罗(arformoterol)/环索奈德；(4)抗胆碱能剂，例如毒蕈碱-3(M3)受体拮抗剂如异丙托溴铵、噻托溴铵、阿地铵(aclidinium)(LAS-34273)、格隆溴铵、芜地溴铵(umeclidiniumbromide)；(5)M3-抗胆碱能/β2-肾上腺素受体激动剂组合产品，例如维兰特罗(vilanterol)/umeclidinium
Figure BDA0002111689760001015
奥托特罗(olodaterol)/噻托溴铵、格隆溴铵/茚达特罗(indacaterol)(
Figure BDA0002111689760001016
也以
Figure BDA0002111689760001017
出售)、氢溴酸非诺特罗/异丙托溴铵
Figure BDA0002111689760001018
硫酸沙丁胺醇/异丙托溴铵
Figure BDA0002111689760001019
富马酸福莫特罗/格隆溴铵或阿地溴铵(aclidinium bromide)/福莫特罗；(6)双重药理学M3-抗胆碱能/β2-肾上腺素受体激动剂例如琥珀酸batefenterol、AZD-2115或LAS-190792；(7)白三烯调节剂，例如白三烯拮抗剂例如孟鲁司特、扎鲁司特(zafirulast)或普仑司特或白三烯生物合成抑制剂例如齐留通或LTB4拮抗剂例如amelubant，或FLAP抑制剂例如氟非隆(fiboflapon)、GSK-2190915；(8)磷酸二酯酶-IV(PDE-IV)抑制剂(口服或吸入)，例如罗氟司特、西洛司特、奥格司特(oglemilast)、咯利普兰、替托司特(tetomilast)、AVE-8112、revamilast、CHF 6001；(9)抗组胺药，例如选择性组胺-1(H1)受体拮抗剂例如非索非那定、西吡替林(citirizine)、氯雷他定或阿司咪唑或双重H1/H3受体拮抗剂例如GSK 835726或GSK 1004723；(10)镇咳剂，例如可待因或右美沙芬(dextramorphan)；(11)粘液溶解剂，例如N-乙酰半胱氨酸或福多斯汀(fudostein)；(12)祛痰剂/粘弹性调节剂，例如氨溴索、高渗溶液(例如盐水或甘露醇)或表面活性剂；(13)粘液溶解肽，例如重组人脱氧核糖核酸酶I(脱氧核糖核酸酶-α和rhDNase)或螺杀菌素；(14)抗生素，例如阿奇霉素、妥布霉素或氨曲南；(15)非选择性COX-1/COX-2抑制剂，例如布洛芬或酮洛芬；(16)COX-2抑制剂，例如塞来考昔和罗非昔布；(17)VLA-4拮抗剂，例如在WO97/03094和WO97/02289中描述的那些，各自通过引用并入本文；(18)TACE抑制剂和TNF-α抑制剂，例如抗-TNF单克隆抗体例如
Figure BDA00021116897600010110
和CDP-870和TNF受体免疫球蛋白分子，例如
Figure BDA00021116897600010111
(19)基质金属蛋白酶抑制剂，例如MMP-12；(20)人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，例如BAY-85-8501或在WO2005/026124、WO2003/053930和WO06/082412中描述的那些，各自通过引用并入本文；(21)A2b拮抗剂，例如在WO2002/42298中描述的那些，通过引用并入本文；(22)趋化因子受体功能调节剂，例如CCR3和CCR8的拮抗剂；(23)调节其它前列腺素受体的作用的化合物例如血栓烷A2拮抗剂；DP1拮抗剂，例如laropiprant或asapiprant CRTH2拮抗剂如OC000459、fevipiprant、ADC 3680或ARRY 502；(24)PPAR激动剂，包括PPARα激动剂(例如非诺贝特)，PPARδ激动剂，PPARγ激动剂例如吡格列酮、罗格列酮和巴拉格列酮(balaglitazone)；(25)甲基黄嘌呤如茶碱或氨茶碱和甲基黄嘌呤/皮质类固醇组合如茶碱/布地奈德、茶碱/丙酸氟替卡松、茶碱/环索奈德、茶碱/糠酸莫米松和茶碱/丙酸倍氯米松；(26)A2a激动剂，例如EP1052264和EP1241176中所述的那些；(27)CXCR2或IL-8拮抗剂，例如AZD-5069、AZD-4721、danirixin；(28)IL-R信号传导调节剂，例如kineret和ACZ 885；(29)MCP-1拮抗剂，例如ABN-912；(30)p38MAPK抑制剂，例如BCT197、JNJ49095397、洛沙莫德(losmapimod)或PH-797804；(31)TLR7受体激动剂如AZD 8848；(32)PI3-激酶抑制剂，例如RV1729或GSK2269557。
在一些实施方案中，本发明的化合物、如式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或多种另外的药物组合使用，所述另外的药物例如抗过度增殖剂、抗癌剂、细胞抑制剂、细胞毒性剂、抗炎剂或化疗剂，例如在美国专利申请公开2010/0048557中公开的那些活性剂，通过引用并入本文。本发明的化合物、如式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物或其药学上可接受的盐也可以与放射疗法或手术联合使用，正如本领域已知的。
制品
另一个实施方案包括用于治疗对Janus激酶例如JAK1激酶的抑制有响应的疾病或障碍的制品(例如药盒)。药盒可以包含：
(a)第一药物组合物，其包含本发明的化合物、如式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物或其药学上可接受的盐；和
(b)使用说明书。
在另一个实施方案中，药盒还包含：
(c)第二药物组合物，例如包含如上所述用于治疗的活性剂、例如用于治疗炎性障碍的活性剂或化疗剂的药物组合物。
在一个实施方案中，说明书描述了将所述第一和第二药物组合物同时、顺序或分开给予有需要的患者。
在一个实施方案中，第一和第二组合物包含在分开的容器中。在另一个实施方案中，第一和第二组合物包含在同一容器中。
使用的容器包括例如瓶、小瓶、注射器、泡罩包装等。容器可以由各种材料例如玻璃或塑料形成。容器包含包括本发明的化合物、如式IA的化合物或表1或实施例1-154的化合物或其药学上可接受的盐或其组合物，其对于治疗病症是有效的，并且可以具有无菌入口(例如，容器可以是静脉内溶液袋或具有可被皮下注射针头刺穿的塞子的小瓶)。标签或包装说明书表明化合物或组合物用于治疗选择的病症，例如哮喘或癌症。在一个实施方案中，标签或包装说明书指示化合物或组合物可用于治疗病症。此外，标签或包装说明书可以指示待治疗的患者是具有特征在于过度活跃或不规则的Janus激酶活性(例如过度活跃或不规则的JAK1活性)的病症的患者。标签或包装说明书也可指示化合物或组合物可用于治疗其它病症。
替代地或另外地，药盒可以进一步包含包含药学上可接受的缓冲液(例如抑菌注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液或葡萄糖溶液)的第二(或第三)容器。其还可包括从商业和用户角度所需的其它材料，包括其它缓冲液、稀释剂、过滤器、针和注射器。
为了说明本发明，包括以下实施例。然而，应当理解，这些实施例不限制本发明，并且仅意在提出实施本发明的方法。本领域技术人员将认识到，所述的化学反应可以容易地适于制备本发明的其它化合物，并且制备所述化合物的替代方法在本发明的范围内。例如，通过对本领域技术人员而言显而易见的修饰，例如通过适当保护干扰基团，通过利用本领域已知的除了所述的那些之外的其它合适的试剂，或通过对反应条件进行常规修改，可以成功地进行本发明的非示例性化合物的合成。或者，本文公开的或本领域已知的其它反应将被认为适用于制备本发明的其它化合物。
实施例
尽管已经以一定的具体程度描述和示出了本发明，但是应当理解，本公开仅仅通过示例的方式进行，并且部分的组合和排布的许多变化可以由本领域技术人员确定，而不偏离由权利要求限定的本发明的精神和范围。
缩写
t-BuBrettPhos 2-(二-叔丁基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-联苯
Brettphos 2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯
t-BuOH 叔丁醇
CH3CN 乙腈
CuBr2 溴化铜(II)
Cs2CO3 碳酸铯
CsF 氟化铯
CuI 碘化铜(I)
DCM 二氯甲烷
DIBAl-H 二异丁基氢化铝
DIPEA 二异丙基乙胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DMSO-d6 氘代二甲基亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
g 克
HATU (O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸酯)
HCl 盐酸
HM-N Isolute HM-N是硅藻土的改良形式
K2CO3 碳酸钾
KI 碘化钾
L 升
LiHMDS 双(三甲基硅烷基)氨基锂
Na2S2O3 硫代硫酸钠
Na2SO3 亚硫酸钠
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
NBS N-溴琥珀酸亚胺
NH4Cl 氯化铵
NMO N-甲基吗啉N-氧化物
mg 毫克
mL 毫升
NaBH(OAc)3 三乙酰氧基硼氢化钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO4 硫酸钠
OsO4 四氧化锇
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)钯(0)
Pd2(dba)3.CHCl3 三(二亚苄基丙酮)钯(0)与氯仿的复合物
Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 [1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯-(II)与二氯甲烷的复合物
PdCl2(allyl)2 烯丙基二氯化钯(II)二聚体
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
PyAOP 7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷-1-基鏻六氟磷酸盐
RT 环境温度
RT 反应时间
TBAF 四-正丁基氟化铵
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
TLC 薄层色谱
XantPhos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
X-phos 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
ZnCl2 氯化锌(II)
NMR分析方法 在环境温度使用Bruker Avance III 300(300MHz)波谱仪(具有带有ATM+Z的5mm宽带液体探针BBFO)和Bruker Avance III HD(400MHz)波谱仪记录1H NMR谱(具有带有ATM+Z的5mm宽带液体探针BBFO)。化学位移以相对于四甲基硅烷的ppm表示。使用以下缩写：br＝宽信号,s＝单峰,d＝双峰,dd＝双双峰,t＝三重峰,q＝四重峰,m＝多重峰。
LCMS分析方法 使用以下方法之一、采用在220nm和254nm处监测的紫外检测器或蒸发光散射检测器并在ESI+电离模式质谱扫描110-800amu，进行高压液相色谱-质谱(LCMS)实验以确定反应时间(RT)和相关的质量离子。
方法A
实验在具有C18-反相柱(50x 3mm Shim-Pack XR-ODS,2.2μm粒度)的SHIMADZU20A HPLC上进行，用溶剂A:水+0.05％三氟乙酸；溶剂B:乙腈+0.05％三氟乙酸洗脱。梯度:
Figure BDA0002111689760001051
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法B
实验在具有C18-反相柱(50x 2.1mm Xtimate TM-C18,2.7μm粒度)的SHIMADZU20A HPLC上进行，用溶剂A:水+0.05％三氟乙酸；溶剂B:乙腈+0.05％三氟乙酸洗脱。梯度:
Figure BDA0002111689760001052
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法C
实验在具有C18-反相柱(50x 3mm,Gemini-NX 3μ-C18 110A,3.0μm粒度)的SHIMADZU 20A HPLC上进行，用溶剂A:水/5mM NH4HCO3；溶剂B:乙腈洗脱。梯度:
Figure BDA0002111689760001053
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法D
实验在具有C18-反相柱(50x 3mm Shim-Pack XR-ODS,2.2μm粒度)的SHIMADZU20A HPLC上进行，用溶剂A:水+0.05％三氟乙酸；溶剂B:乙腈+0.05％三氟乙酸洗脱。梯度:
Figure BDA0002111689760001061
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法E
实验在具有C18-反相柱(50x 2.1mm Xtimate TM-C18,2.6μm粒度)的SHIMADZU20A HPLC上进行，用溶剂A:水/0.05％TFA；溶剂B:乙腈/0.05％TFA洗脱:
Figure BDA0002111689760001062
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法F
实验在具有C18-反相柱(50x 2.1mm Xtimate TM-C18,2.7μm粒度)的SHIMADZU20A HPLC上进行，用溶剂A:水+0.05％三氟乙酸；溶剂B:乙腈+0.05％三氟乙酸洗脱。梯度:
Figure BDA0002111689760001063
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法G
实验在具有C18-反相柱(50x 3mm,Gemini-NX 3μ-C18 110A,3.0μm粒度)的SHIMADZU 20A HPLC上进行，用溶剂A:水/5mM NH4HCO3；溶剂B:乙腈洗脱。梯度:
Figure BDA0002111689760001064
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法H
实验在具有C18-反相柱(50x 3mm Shim-Pack XR-ODS,2.2μm粒度)的SHIMADZU20AHPLC上进行，用溶剂A:水+0.05％三氟乙酸；溶剂B:乙腈+0.05％三氟乙酸洗脱。梯度:
Figure BDA0002111689760001071
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法I
实验在具有C18反相柱(Waters BEH 30x 2.1mm,1.7μm粒度)的SHIMADZU LCMS-2020上进行，用溶剂A:水+0.1％甲酸；溶剂B:乙腈+0.1％甲酸洗脱。梯度:
Figure BDA0002111689760001072
检测-UV(254nm)
方法J
实验在具有Kinetex XB-C18柱(50x 2.1mm,1.7μm粒度)的Thermo QE LCMS系统上进行。流动相A:水+0.1％FA和流动相B:乙腈+0.1％FA。
UV检测器:UV220&UV254。质谱仪:正ESI。
HPLC梯度:
Figure BDA0002111689760001073
方法K
实验在具有C18反相柱(Waters BEH 50x 2.1mm,1.7μm粒度)的SHIMADZU LCMS-2020上进行，用溶剂A:水+0.1％甲酸；溶剂B:乙腈+0.1％甲酸洗脱。梯度:
Figure BDA0002111689760001081
检测-UV(254nm)
方法L
实验在具有C18-反相柱(50x 3mm Shim-Pack XR-ODS,2.2μm粒度)的SHIMADZU20AHPLC上进行，用溶剂A:水+0.05％三氟乙酸；溶剂B:乙腈+0.05％三氟乙酸洗脱。梯度:
Figure BDA0002111689760001082
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法M
实验在具有C18-反相柱(50x 3mm Poroshell HPH-C18,2.7μm粒度)的SHIMADZU20A HPLC上进行，用溶剂A:水/5mM NH4HCO3；溶剂B:乙腈洗脱。梯度:
Figure BDA0002111689760001083
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法N
实验在具有C18-反相柱(50x 3mm Shim-Pack XR-ODS,2.2μm粒度)的SHIMADZU20AHPLC上进行，用溶剂A:水+0.05％三氟乙酸；溶剂B:乙腈+0.05％三氟乙酸洗脱。梯度:
Figure BDA0002111689760001084
Figure BDA0002111689760001091
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法O
实验在具有C18-反相柱(50x 2.1mm Ascentis Express C18,2.7μm粒度)的SHIMADZU20A HPLC上进行，用溶剂A:水+0.05％三氟乙酸；溶剂B:乙腈+0.05％三氟乙酸洗脱。梯度:
Figure BDA0002111689760001092
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法P
实验在具有C18-反相柱(50x 3mm Shim-Pack XR-ODS,2.2μm粒度)的SHIMADZU20AHPLC上进行，用溶剂A:水+0.05％三氟乙酸；溶剂B:乙腈+0.05％三氟乙酸洗脱。梯度:
Figure BDA0002111689760001093
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法Q
实验在具有C18-反相柱(50x 3mm Poroshell HPH-C18,2.7μm粒度)的SHIMADZU20A HPLC上进行，用溶剂A:水/5mM NH4HCO3；溶剂B:乙腈洗脱。梯度:
Figure BDA0002111689760001094
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法R
实验在具有C18-反相柱(50x 2.1mm Ascentis Express C18,2.7μm粒度)的SHIMADZU20A HPLC上进行，用溶剂A:水+0.05％三氟乙酸；溶剂B:乙腈+0.05％三氟乙酸洗脱。梯度:
Figure BDA0002111689760001101
检测-UV(220和254nm)和ELSD
方法S
实验在具有C18-反相柱(50x 3mm Shim-Pack XR-ODS,2.2μm粒度)的SHIMADZU20AHPLC上进行，用溶剂A:水+0.05％三氟乙酸；溶剂B:乙腈+0.05％三氟乙酸洗脱。梯度:
Figure BDA0002111689760001102
检测-UV(220和254nm)和ELSD
中间体1
Figure BDA0002111689760001103
6-溴-5-(二氟甲氧基)苯并[b]噻吩
在冰浴中在N2气氛下向6-溴-5-甲氧基苯并[b]噻吩(1.00g，4.11mmol)在DCM(12mL)中的溶液中滴加三溴化硼(1M在DCM中21mL，20.6mmol)。将该混合物在0℃搅拌30分钟，倾入冰中，并加入碳酸氢钠水溶液。将该混合物搅拌15min，并用DCM萃取(2x 100mL)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到6-溴苯并[b]噻吩-5-醇，为黑色固体，其未经任何进一步纯化用于下一个步骤。LC/MS(方法C,ESI):[M+H]+＝无电离,RT＝2.16min。
将6-溴苯并[b]噻吩-5-醇(942mg，4.11mmol)、氯二氟乙酸钠(1.57g，10.28mmol)和碳酸铯(4.02g，12.34mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(25mL)中的溶液在100℃搅拌18h。使该反应混合液冷却至环境温度，倾入水(50mL)中，并用乙酸乙酯萃取(2x 100mL)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0至40％在庚烷中的乙酸乙酯)。合并适合的级分，并浓缩，得到6-溴-5-(二氟甲氧基)苯并[b]噻吩(537mg，48％)，为白色固体。LC/MS(方法C,ESI):[M+H]+＝无电离,RT＝2.84min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝0.7Hz,1H),7.90(d,J＝5.5Hz,1H),7.85(s,1H),7.49(dd,J＝5.4,0.8Hz,1H),7.28(t,J＝73.4Hz,1H)。
中间体2
Figure BDA0002111689760001111
6-溴-5-(二氟甲氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
将6-溴-5-羟基苯并[b]噻吩-2-甲腈(2.00g，7.87mmol)、氯二氟乙酸钠(3.00mg，19.68mmol)和碳酸铯(7.69mg，23.61mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(40mL)中的溶液在100℃加热18h。使该反应混合液冷却至室温，倾入水(50mL)中，并用乙酸乙酯萃取(2x 100mL)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0至100％在庚烷中的乙酸乙酯)。合并适合的级分，并蒸发，得到6-溴-5-(二氟甲氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(1797mg，71％)，为白色固体。LC/MS(方法K,ESI):[M+H]+＝322,RT＝2.12min。
中间体3
Figure BDA0002111689760001112
5-(二氟甲氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯
向6-溴-5-(二氟甲氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸(2.50g，7.74mmol)在甲醇(110mL)中的溶液中加入催化量的硫酸(2mL)。将该反应混合液在65℃加热18h。使该反应混合液冷却至室温，并减压浓缩。向粗制的残余物中加入带有碳酸氢钠水溶液(100mL)的水(50mL)，通过过滤收集沉淀的固体，并真空干燥，得到6-溴-5-(二氟甲氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(1.25g，48％)，为白色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(方法K,ESI):[M+H]+＝无电离,RT＝2.87min。
将1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(304mg，0.372mmol)、联硼酸频那醇酯(1.70g，6.69mmol)、乙酸钾(1.82g，18.58mmol)和6-溴-5-(二氟甲氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(1.25g，3.72mmol)的脱气的混合液溶于1,4-二噁烷(15mL)中，并在95℃在加热块中加热3h。使该反应混合液冷却至室温，倾入水(50mL)中，并用乙酸乙酯萃取(2x 100mL)。将合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制的残余物经硅胶色谱纯化(硅胶，0％至40％在庚烷中的乙酸乙酯)。合并适合的级分，并减压浓缩，得到标题化合物(1.44mg，99％)。LC/MS(方法K,ESI):[M+H]+＝无电离,RT＝3.25min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),8.20(s,1H),7.81(s,1H),7.06(t,J＝74.7Hz,1H),3.90(s,3H),1.17(s,12H)。
中间体4
Figure BDA0002111689760001121
4-[5-二氟甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将6-溴-5-(二氟甲氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸(500mg，1.55mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(432mg,、2.32mmol)、HATU(910mg，2.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.62mL，9.29mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液倾入水中(20mL)，并用乙酸乙酯萃取(2x 50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制的残余物经快速柱色谱纯化(硅胶，0％至100％在庚烷中的乙酸乙酯)。合并适合的级分，并减压浓缩，得到4-(6-溴-5-(二氟甲氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(353mg，47％)。LC/MS(方法K,ESI):[M+H]+＝无电离,RT＝2.95min。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),7.86(s,1H),7.75(s,1H),7.26(m,1H),3.69-3.61(m,4H),3.47-3.40(m,4H),1.42(s,9H)。
将4-(6-溴-5-(二氟甲氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(353mg，0.72mmol)、联硼酸频那醇酯(328mg，1.29mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(59mg，0.072mmol)和乙酸钾(353mg，3.60mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的脱气的混合液在95℃在加热块中加热2h。使该反应混合液冷却至室温，倾入水(50mL)中，并用乙酸乙酯萃取(2x 100mL)。将合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制的残余物经快速柱色谱纯化(硅胶，0％至100％在庚烷中的乙酸乙酯)。合并适合的级分，并减压浓缩，得到4-(5-(二氟甲氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(264mg，68％)。LC/MS(方法K,ESI):[2M+H]+＝1077,RT＝3.26min。
中间体5
Figure BDA0002111689760001122
3-溴-6-碘-5-甲氧基-2-甲基-苯并[b]噻吩
向5-甲氧基苯并噻吩(1.00g，6.09mmol)在四氢呋喃(24.4mL)中的冷却的(-78℃)溶液中加入正丁基锂(1M在庚烷中，7.31mL，7.31mmol)。将该反应混合液在-78℃搅拌2h，然后加入碘甲烷(2.59g，0.864mL，18.3mmol)。将该混合液用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机层减压浓缩，并将残余物经硅胶快速色谱用乙酸乙酯/庚烷(0-100％)洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到5-甲氧基-2-甲基苯并[b]噻吩(0.87g，80％)，为固体。
在0℃向5-甲氧基-2-甲基苯并[b]噻吩(0.865g，4.85mmol)在氯仿(4.85mL)和乙酸(4.85mL)中的溶液中加入1-溴吡咯烷-2,5-二酮(0.950g，5.34mmol)。使该反应混合液温至室温，并搅拌16h。将该混合物用氯仿(5mL)稀释，用饱和的硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭，并减压浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用1％在庚烷中的乙酸乙酯洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到3-溴-5-甲氧基-2-甲基苯并[b]噻吩(0.645g，52％)，为固体。
向3-溴-5-甲氧基-2-甲基苯并[b]噻吩(0.638g，2.48mmol)在乙酸(99.2mL)、水(4.96mL)和硫酸(3.31mL)中的溶液中加入高碘酸(0.204g，0.146mL，0.893mmol)和分子碘(0.472g，1.86mmol)。将该反应混合液在60℃搅拌16h。使该混合液冷却至室温，用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有机层减压浓缩，并将残余物经硅胶快速色谱用乙酸乙酯/庚烷(0-50％)洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到3-溴-6-碘-5-甲氧基-2-甲基苯并[b]噻吩(0.331g，35％)，为固体。
中间体6
Figure BDA0002111689760001131
5-溴-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯
向5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲醛(1.0g，4.29mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入碳酸铯(2.796g，8.58mmol)和巯基乙酸乙酯(542mg，4.51mmol)。将该混合物在70℃搅拌16h，使其冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到5-溴-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(1068mg，79％)，为白色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(方法K,ESI):[M+H]+＝317,RT＝2.84min。
中间体7
Figure BDA0002111689760001132
6-溴-5-甲氧基-苯并[d]异噻唑
将4-溴-2-氟-5-甲氧基-苯甲醛(3.20g，13.7mmol)、2-甲基丙烷-2-硫醇(1.49g，16.5mmol)和碳酸钾(1.90g，13.7mmol)在二甲基亚砜(13.7mL)中的溶液在80℃搅拌16h。使该混合液冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取(4x)。将合并的有机层减压浓缩，并将残余物经硅胶快速色谱用乙酸乙酯/庚烷(0-5％)洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到4-溴-2-(叔丁基硫基)-5-甲氧基苯甲醛(4.16g，67％)，为油状物。LC/MS(方法X,ESI):[M+H]+＝303。
将4-溴-2-(叔丁基硫基)-5-甲氧基苯甲醛(2.80g，9.23mmol)和盐酸羟胺(706mg，10.2mmol)在2-丙醇(57.7mL)和水(11.5mL)中的溶液在90℃加热2h。使该混合液冷却至室温，减压浓缩，用饱和的碳酸氢钠溶液稀释，并用乙酸异丙酯(2x)萃取。将合并的有机层减压浓缩，并将生成的残余物从庚烷/DCM(3/1)重结晶，得到4-溴-2-(叔丁基硫基)-5-甲氧基苯甲醛肟(1.97g，67％)，为固体。LC/MS(方法X,ESI):[M+H]+＝320。
将4-溴-2-(叔丁基硫基)-5-甲氧基苯甲醛肟(1.95g，6.13mmol)和苯磺酸(0.0969g，0.613mmol)在1-丙醇(8.17mL)中的溶液在100℃加热16h。使该混合液冷却至室温，减压浓缩，并经硅胶快速色谱用乙酸乙酯/庚烷(0-50％)洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到6-溴-5-甲氧基苯并[d]异噻唑(1.07g，72％)，为固体。LC/MS(方法X,ESI):[M+H]+＝246。
中间体8
Figure BDA0002111689760001141
5-溴-6-(二氟甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚
在氮气下向6-溴-2,3-二氢-1H-茚-5-醇(500mg，2.34mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入氢化钠(800mg，60％在矿物油中，20.0mmol)。加入2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯(1.70g，11.7mmol)，并将得到的混合液在90℃搅拌20h。使该反应混合液冷却至室温，并用乙酸乙酯(100mL)稀释。加入水(30mL)，并将各相分离。将有机相用水(2x)、盐水洗涤，干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱用乙酸乙酯/己烷(1/10)洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到5-溴-6-(二氟甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚(240mg，39％)，为类白色固体。
中间体9
Figure BDA0002111689760001142
5-溴-6-(二氟甲氧基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
将5-溴-1H-吲唑-6-醇(1000mg，4.69mmol)、氯二氟乙酸钠(1789mg，11.74mmol)和碳酸铯(4588mg，14.08mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(25mL)和水(2.5mL)中的溶液在100℃搅拌18h。使该反应混合液冷却至室温，倾入水(50mL)中，并用乙酸乙酯萃取(2x 100mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0至100％在庚烷中的乙酸乙酯)。合并适合的级分，并蒸发，得到5-溴-6-(二氟甲氧基)-1H-吲唑(430mg，35％)，为白色固体。LC/MS(方法I,ESI):[M+H]+＝263,RT＝1.31min。
向在冰浴中冷却的5-溴-6-(二氟甲氧基)-1H-吲唑(200mg，0.760mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中分批加入氢化钠(61mg，60％在矿物油中的分散液，1.521mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌20min，并在氮气下滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(0.18mL，1.026mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌1h，然后使其温至室温，并搅拌3h。将该反应混合液倾入水(20mL)和饱和的NH4Cl水溶液(20mL)中，并用乙酸乙酯萃取(3x 100mL)。将合并的有机层连续用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将粗制的残余物经快速柱色谱纯化(硅胶，0％至10％在庚烷中的乙酸乙酯)。合并适合的级分，并蒸发，得到所需产物，为两种位置异构体。将第一个洗脱产物峰的级分合并，并减压浓缩，得到5-溴-6-(二氟甲氧基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(173mg，58％)，为油状物。LC/MS(方法I,ESI):[M+H]+＝393,RT＝1.87min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝0.4Hz,1H),8.14(d,J＝0.9Hz,1H),7.76(p,J＝0.7Hz,1H),7.53-7.11(m,1H),5.75(s,2H),3.58-3.44(m,2H),0.86-0.70(m,2H),-0.12(s,9H)。第二个峰为不希望的位置异构体。收集级分，并减压浓缩，得到5-溴-6-(二氟甲氧基)-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑(69mg，23％)，为油状物。LC/MS(方法I,ESI):[M+H]+＝393,RT＝1.81min。
中间体10
Figure BDA0002111689760001151
2-溴-3-二氟甲氧基-萘
将3-溴萘-2-醇(3.00g，13.45mmol)、氯二氟乙酸钠(5.13g，33.62mmol)和碳酸铯(13.15g，40.35mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(40mL)和水(4mL)中的溶液在100℃加热48h。使该反应混合液冷却至室温，倾入水(100mL)中，并用乙酸乙酯萃取(2x 150mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0至100％在庚烷中的乙酸乙酯)。合并适合的级分，并蒸发，得到2-溴-3-(二氟甲氧基)萘(2.01mg，55％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝0.8Hz,1H),8.00-7.88(m,2H),7.84(d,J＝1.0Hz,1H),7.64-7.18(m,3H)。
中间体11
Figure BDA0002111689760001152
5-溴-6-甲氧基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
向在冰浴中冷却的5-溴-6-甲氧基-1H-吲唑(800mg，3.52mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中分批加入氢化钠(282mg，60％在矿物油中的分散液，7.05mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌20min，然后在氮气下滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(0.84mL，4.76mmol)。将得到的溶液在0℃搅拌1h，然后使其温至室温，并搅拌3h。将该反应混合液倾入水(20mL)和饱和的NH4Cl水溶液(20mL)中，并用乙酸乙酯萃取(3x 100mL)。将合并的有机层连续用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将粗制的残余物经快速柱色谱纯化(硅胶，0％至15％在庚烷中的乙酸乙酯)。合并适合的级分，并蒸发，得到所需产物，为两种位置异构体。第一个洗脱的峰为所需位置异构体。合并级分，并减压浓缩，得到5-溴-6-甲氧基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(831mg，66％)，为油状物。LC/MS(方法I,ESI):[M+H]+＝357,RT＝1.81min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.99(d,J＝0.9Hz,1H),7.44-7.34(m,1H),5.73(s,2H),3.93(s,3H),3.61-3.46(m,2H),0.86-0.74(m,2H),-0.11(s,9H)。第二个洗脱的峰为不希望的位置异构体，收集级分，并减压浓缩，得到5-溴-6-甲氧基-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑(214mg，17％)，为油状物。LC/MS(方法I,ESI):[M+H]+＝357,RT＝1.71min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝0.9Hz,1H),8.04(d,J＝0.4Hz,1H),7.18-7.07(m,1H),5.66(s,2H),3.88(s,3H),3.67-3.55(m,2H),0.91-0.78(m,2H),-0.05(s,9H)。
中间体12
Figure BDA0002111689760001161
N-[5-[5-溴-4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
在70℃分几批向5-氯-2-碘苯酚(100g，393mmol)在CH3CN(1L)中的溶液中加入CuBr2(264g，1.18mol)。将得到的混合液在70℃搅拌4h，使其冷却至室温，并减压浓缩。通过加入水/冰(3L)将残余物淬灭，并用乙酸乙酯萃取(3x 2L)。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物经硅胶色谱用乙酸乙酯/石油醚(1:30)洗脱纯化。以相同规模重复该反应，并将来自两个反应产物合并。这得到140g(53％)的4-溴-5-氯-2-碘苯酚，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.89(s,1H),7.14(s,1H),5.32(s,1H)。
向4-溴-5-氯-2-碘苯酚(140g，420mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.2L)中的溶液中加入2-氯-2,2-二氟乙酸钠(95.8g，628mmol)和Cs2CO3(274g，840mmol)。将该反应混合液在120℃加热2h，使其冷却至室温，并通过加入水/冰(2.5L)淬灭。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(3x2L)，并合并有机层。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱用乙酸乙酯/石油醚(1:30)洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到130g(81％)1-溴-2-氯-4-(二氟甲氧基)-5-碘苯，为淡黄色固体。
在-70℃在氮气下向4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑(67.0g，275mmol)在四氢呋喃(1L)中的溶液中滴加LiHMDS(340mL，1M在THF中)。将得到的溶液在-70℃搅拌1h，随后滴加ZnCl2溶液(400mL，0.7M在THF中)。将该混合物在-70℃搅拌2h，使其温至室温，用氮气除气，加入1-溴-2-氯-4-(二氟甲氧基)-5-碘苯(105g，274mmol)和Pd(PPh3)4(16.0g，13.9mmol)，并将生成的溶液在90℃加热过夜。将得到的混合液冷却至室温，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脱纯化。合并适合的级分，并蒸发，得到5-[5-溴-4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]-甲基]-1H-吡唑(115g，84％)，为淡黄色固体。LC/MS(方法F,ESI):[M+H]+＝498&500,RT＝1.27min。
向5-[5-溴-4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑(102g，205mmol)在乙醇(1L)和水(100mL)中的溶液中加入铁粉(102g，1.82mol)和NH4Cl(53g，1.00mol)。将该反应混合液在100℃加热3h。使该反应冷却至室温，并通过过滤出去固体。将滤液真空浓缩，溶于乙酸乙酯(2L)中，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到5-[5-溴-4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-胺(102g粗品)，为淡黄色油状物。LC/MS(方法E,ESI):[M+H]+＝468&470,RT＝1.29min。
向5-[5-溴-4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)-乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-胺(100g，213mmol)在DMA(800mL)中的溶液中加入吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(52.0g，319mmol)、PyAOP(166g，319mmol)、DIPEA(82.3g，638mmol)和4-二甲氨基吡啶(2.59g，21.2mmol)。将得到的溶液在60℃搅拌过夜。使该反应冷却至室温，通过加入水/冰(2L)淬灭，用乙酸乙酯萃取(3x 1.5L)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱用乙酸乙酯/石油醚(2:1)洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩。将残余物混悬于水(800mL)中，并搅拌1h。通过过滤收集固体，得到标题化合物(112.7g，86％)，为类白色固体。LC/MS(方法D,ESI)[M+H]+＝613.2&615.2,RT＝2.29min。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.56(s,1H),8.81(d,J＝6.8,1.5Hz,1H),8.73(s,1H),8.53(d,J＝4.0Hz,1H),8.33(s,1H),7.92(s,1H),7.54(s,1H),7.03(dd,J＝6.8Hz,4.0Hz,1H),6.45(t,J＝72.2Hz,1H),5.43(d,J＝11.2Hz,1H),5.35(d,J＝11.2Hz,1H),3.68-3.56(m,2H),0.94-0.84(m,2H),0.00(s,9H)。
中间体13
Figure BDA0002111689760001181
N-(3-(5-溴-4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向N-[5-[5-溴-4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(中间体11)(600mg，0.977mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入Me3O+.BF4 -(148mg，1.03mmol)。将得到的溶液在氮气下在室温搅拌20h，用乙醇(1.0mL)淬灭，并减压浓缩。将残余物溶于乙醇(5.0mL)中，并加入HCl(conc.)(5.0mL)。将得到的溶液在室温搅拌过夜，并减压浓缩。将残余物用二氯甲烷(10mL)和DIPEA(2mL)稀释，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到标题化合物(370mg，76％)，为淡黄色固体。LC/MS(方法D,ESI):[M+H]+＝499,RT＝1.50min。
中间体14
Figure BDA0002111689760001182
N-(3-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
历经10分钟在-78℃在氮气下向4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(5.10g，21.0mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中滴加双(三甲基硅烷基)氨基锂(1M)在四氢呋喃(27.2mL，27.2mmol)。将该混合物在-78℃在氮气下搅拌40分钟，随后一次性加入碘(5.85g，23.10mmol)。将该混合物在-78℃在氮气下搅拌1h，并通过加入饱和的氯化铵(30mL)淬灭。加入饱和的Na2S2O3水溶液(30mL)，使该混合液温至室温，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到5-碘-4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(7331mg，95％)，为黄色凝胶，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(方法K,ESI):[M+H]+无电离,RT＝2.99min。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),5.62(s,2H),3.76-3.57(m,2H),1.00-0.82(m,2H),0.00(s,9H)。
将5-碘-4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(5.00g，13.54mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液用4N在二噁烷中的HCl(30mL，120.00mmol)，并将得到的溶液在室温搅拌16h。将该反应混合液倾入水(50mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液溶液(100mL)中，并将该混合液用乙酸乙酯萃取(2x 250mL)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将粗制的残余物经硅胶色谱纯化(硅胶，100-200目，0至100％在庚烷中的乙酸乙酯)。收集适合的级分，并减压浓缩，得到3-碘-4-硝基-1H-吡唑(2118mg，66％)，为凝胶。LC/MS(方法K,ESI):[2M+H]+＝477,RT＝1.12min。
向在冰浴中冷却的3-碘-4-硝基-1H-吡唑(2118mg，8.86mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中分批加入氢化钠(745mg，60％在矿物油中的分散液，18.61mmol)。将得到的溶液在0℃搅拌20min，随后在氮气下滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(1.7mL，9.75mmol)。将该溶液在0℃搅拌约1h，然后使其温至室温，并再搅拌2h。将该反应混合液倾入水(50mL)和饱和的NH4Cl水溶液(20mL)中，并将该混合液用乙酸乙酯萃取(3x 100mL)。将合并的有机萃取物连续用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将粗制的残余物经快速柱色谱纯化(硅胶，0％至60％在庚烷中的乙酸乙酯)，得到所需产物，为两个位置异构体。将来自第二个峰的级分合并，并减压浓缩，得到所需的位置异构体3-碘-4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(1298mg，40％)，为油状物。LC/MS(方法K,ESI):[M+H]+＝无电离,RT＝2.96min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),5.46(s,2H),3.65-3.52(m,2H),0.94-0.75(m,2H),0.01--0.16(s,9H)。收集第一个峰的级分，并减压浓缩，得到另一个位置异构体5-碘-4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(1205mg，37％)，为油状物，其为不期望的位置异构体。LC/MS(方法K,ESI):[M+H]+＝无电离,RT＝2.96min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),5.58(s,2H),3.73-3.47(m,2H),0.95-0.69(m,2H),-0.04(s,9H)。
在室温向3-碘-4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(1.30g，3.52mmol)在乙醇(14mL)和水(7mL)中的溶液中加入氯化铵(940mg，17.58mmol)。将该反应混合液加热至70℃，并分批加入铁粉(1023mg，17.58mmol)。将该反应混合液加热至80℃达4h，使其冷却至室温，经celite通过过滤除去沉淀的固体，并蒸发滤液。将残余物溶于乙酸乙酯，并用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到3-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(1.12g，99％)，为凝胶，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(方法K,ESI):[M+H]+＝340.0,RT＝2.12min。
向3-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(1.12g，3.17mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氯(726mg，3.80mmol)和三乙胺(1.77mL，12.66mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16h。将该混合液减压浓缩，并将残余物溶于乙酸乙酯中，用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制的残余物用乙酸乙酯研磨。通过过滤收集沉淀的固体，并真空干燥，得到标题化合物(1.34g，87％)，为褐色固体。LC/MS(方法K,ESI):[M+H]+＝485,RT＝2.74min。
中间体15
Figure BDA0002111689760001201
2-(3-碘-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯
将4N在二噁烷中的HCl(10mL，40.00mmol)加入N-(5-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(900mg，1.86mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中，并将该混合液在室温搅拌18h。通过过滤收集沉淀的固体，并真空干燥，得到N-(5-碘-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐(720mg，100％)，为白色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(方法K,ESI):[M+H]+＝355,RT＝1.35min。
将N-(5-碘-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐(450mg，1.15mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液用N,N-二异丙基乙胺(1.41mL，8.06mmol)和2-溴乙酸甲酯(0.16mL，1.73mmol)处理，并将该反应混合液加热至80℃过夜。使该反应混合液冷却至室温，倾入水(50mL)中，并用乙酸乙酯萃取(2x 100mL)。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将粗制的残余物用乙酸乙酯研磨，并通过过滤收集沉淀的固体，并真空干燥，得到2-(3-碘-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(253mg，52％)，为白色固体。LC/MS(方法K,ESI):[M+H]+＝427,RT＝1.60min。
中间体16
Figure BDA0002111689760001202
N-(3-碘-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向N-(3-碘-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐(包含在用于实施例14的方法中)(1.75g，4.93mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混悬液中加入在N,N-二甲基乙酰胺(1mL)中的碘甲烷(2.53g，5.42mmol)，随后加入碳酸铯(2.17g，6.65mmol)。将该反应混合液加热至40℃过夜。使该反应混合液冷却至室温，并用乙酸乙酯(100mL)稀释。将得到的混合液倾入水(50mL)中。通过过滤收集沉淀的固体，并真空干燥，得到所需的位置异构体N-(3-碘-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(320mg，18％收率)，为白色固体。LC/MS(方法K,ESI):[M+H]+＝369,RT＝1.50min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),9.35(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),8.87(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.67(s,1H),8.07(s,1H),7.33(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),3.88(s,3H)。将母液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将粗制的残余物用乙酸乙酯研磨。通过过滤收集沉淀的固体，并真空干燥，得到第二批所需产物(875mg，48％)。
中间体17
Figure BDA0002111689760001211
5-(二氟甲氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯
将6-溴-5-(二氟甲氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸(2.5g，7.74mmol)和硫酸(2mL)在甲醇(110mL)中的溶液在65℃加热18h。使该反应混合液冷却至室温，并蒸发溶剂。加入水(50mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液溶液(100mL)，通过过滤收集沉淀的固体，并真空干燥，得到6-溴-5-(二氟甲氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(1.25g，48％)，为白色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(方法C,ESI):[M+H]+＝无电离,RT＝2.87min。
将6-溴-5-(二氟甲氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(1.25g，3.72mmol)、联硼酸频那醇酯(1.70g，6.69mmol)、乙酸钾(1.82g，18.58mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(304mg，0.372mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的脱气的混合液在95℃在加热块中加热3h。使该反应混合液冷却至室温，倾入水(50mL)中，并用乙酸乙酯萃取(2x 100mL)。将合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制的残余物经快速柱色谱纯化(硅胶，0％至40％在庚烷中的乙酸乙酯)。合并适合的级分，并减压浓缩，得到5-(二氟甲氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[b]-噻吩-2-甲酸甲酯(1.44g，99％)。LC/MS(方法C,ESI):[M+H]+＝无电离,RT＝3.25min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),8.20(s,1H),7.81(s,1H),7.06(t,J＝74.7Hz,1H),3.90(s,3H),1.17(s,12H)。
中间体18
Figure BDA0002111689760001212
N-(5-(4-溴-5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向3-溴-4-氯苯酚(50.0g，241mmol)和氢氧化钠(19.0g，475mmol)在0℃的水(500mL)中的溶液中加入I2(66.0g，260mmol)并滴加KI(40.0g，241mmol)在水中的溶液。将得到的溶液在室温搅拌2h。将该溶液的pH通过加入2M HCl调节至4。加入饱和的Na2SO3溶液(1L)，随后加入乙酸乙酯(1L)。将水相用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱用二氯甲烷/石油醚(1/20)洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到5-溴-4-氯-2-碘苯酚(20.1g,25％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.74(s,1H),7.28(s,1H),5.28(s,1H)。
将5-溴-4-氯-2-碘苯酚(1.00g，3.00mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸酯(690mg，4.53mmol)和Cs2CO3(1.95g，5.99mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在120℃加热4h。使该混合液冷却至室温，并通过加入冰水(20mL)淬灭。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(3x 50mL)。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱用乙酸乙酯/石油醚(1/20)洗脱纯化。合并适合的级分，并蒸发，得到1-溴-2-氯-5-(二氟甲氧基)-4-碘苯(1.01g，87％)，为白色固体。
在-70℃在氮气气氛下将LiHMDS(40mL，1.0mol/L在THF中，40.0mmol)滴加至4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑(8.00g，32.9mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中。将得到的溶液在-70℃搅拌1h，并滴加ZnCl2(47mL，0.70mol/L在THF中，32.9mmol)。使该混合液温至室温，并搅拌1h。加入1-溴-2-氯-5-(二氟甲氧基)-4-碘苯(12.6g，32.9mmol)和Pd(PPh3)4(1.90g，1.64mmol)，并将得到的溶液在90℃在氮气下加热过夜。使该混合液冷却至室温，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱用乙酸乙酯/石油醚(1/20)洗脱纯化。合并适合的级分，并蒸发，得到5-[4-溴-5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑(8.01g，49％)，为淡黄色固体。LC/MS(方法F,ESI):[M+H]+＝498&500,RT＝1.42min。
向5-[4-溴-5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑(5.00g，10.0mmol)在乙醇(50mL)和水(5.0mL)中的溶液中加入铁粉(5.00g，89.5mmol)和NH4Cl(5.50g，103mmol)。将该反应混合液在100℃搅拌2h，并使其冷却至室温。通过过滤除去固体，并将滤饼用乙醇洗涤。将滤液真空浓缩，并将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到5-[4-溴-5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-胺(5.00g，粗品)，为黄色油状物。LC/MS(方法F,ESI):[M+H]+＝468&470,RT＝1.12min。
向5-[4-溴-5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-胺(5.00g，粗品)在DMA(50.0mL)中的溶液中加入吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(2.80g，17.2mmol)、PyAOP(9.00g，17.3mmol)、DIPEA(5.00g，38.7mmol)和4-二甲氨基吡啶(140mg，1.15mmol)。将该反应混合液在60°C加热过夜。使该混合液冷却至室温，加入水(200mL)，并将该混合液用乙酸乙酯萃取(3x 300mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱用乙酸乙酯/石油醚(4/1)洗脱纯化，得到标题化合物(5.70g，92％，两步骤)，为淡黄色固体。LC/MS(方法F,ESI):[M+H]+＝613.0&615.0,RT＝1.31min。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.57(s,1H),8.81(dd,J＝7.0,1.8Hz,1H),8.73(s,1H),8.52(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.32(s,1H),7.76(s,1H),7.69(s,1H),7.03(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),6.44(t,J＝72.2Hz,1H),5.43(d,J＝11.2Hz,1H),5.35(d,J＝11.2Hz,1H),3.66-3.58(m,2H),0.92-0.83(m,2H),0.00(s,9H)。
中间体19
Figure BDA0002111689760001231
N-(3-(4-溴-5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将N-[5-[4-溴-5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(1.00g，1.63mmol，中间体18)在二氯甲烷(20mL)用三甲基氧鎓四氟硼酸(314mg，2.12mmol)中处理，并将该混合液在室温搅拌1h。将该反应通过加入乙醇淬灭，并通过加入氯化氢水溶液将该溶液的pH调节至7。将得到的混合液减压浓缩，并将残余物经硅胶快速色谱用DCM/MeOH(94/6)洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到N-[3-[4-溴-5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(515.4mg，64％)，为黄色固体。LC/MS(方法S,ESI):[M+H]+＝499.1,RT＝1.31min。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.70(s,1H),9.36(dd,J＝6.9,1.8Hz,1H),8.72(dd,J＝4.4,1.7Hz,1H),8.67(s,1H),8.32(s,1H),7.87(s,1H),7.79(s,1H),7.35(t,J＝72.9Hz,1H),7.32(dd,J＝6.9,4.2Hz,1H)。
中间体20
Figure BDA0002111689760001232
6-溴-7-(二氟甲氧基)-3,3-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮
将3-氯丙酸(577mg，5.32mmol)、4-溴苯-1,3-二醇(1.00g，5.29mmol)和三氟甲磺酸(3.18g，21.2mmol)的混合液在85℃在氮气下加热1h。使该反应混合液冷却至室温，加入冰水(20mL)，并将得到的溶液用二氯甲烷萃取(3x20mL)。将合并的有机层减压浓缩，并将残余物经硅胶快速色谱用二氯甲烷/甲醇(97/3)洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到1-(5-溴-2,4-二羟基苯基)-3-氯丙-1-酮(250mg，17％)，为黄色固体。
在氮气下将1-(5-溴-2,4-二羟基苯基)-3-氯丙-1-酮(250mg，0.894mmol)加入氢氧化钠(320mg，8.00mmol)在水(4.0mL)中的冷却(0℃)的溶液中，并将得到的溶液搅拌2h。将该溶液的pH用6N HCl水溶液调节至2，并将得到的溶液用二氯甲烷萃取(3x20mL)。将合并的有机层减压浓缩，得到6-溴-7-羟基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-酮(160mg，74％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ(ppm)7.92(s,1H),6.47(s,1H),4.51(t,J＝6.4Hz,2H),2.74(t,J＝6.4Hz,2H)。
在氮气下将t-BuOK(112mg，0.998mmol)加入6-溴-7-羟基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-酮(80mg，0.329mmol)在四氢呋喃(2.0mL)中的冷却(-70℃)的溶液中。将得到的溶液在-70℃搅拌0.5h，随后加入碘甲烷(94mg，0.662mmol)。将得到的溶液在-70℃搅拌1h，然后使其温至室温。将该反应混合液在水和乙酸乙酯之间分配，将水相用乙酸乙酯萃取(2x)，并将合并的有机相用水、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到6-溴-7-羟基-3,3-二甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-酮(80mg，90％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.49(s,1H),7.80(s,1H),6.53(s,1H),4.19(s,2H),1.07(s,6H)。
将6-溴-7-羟基-3,3-二甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-酮(85mg，0.314mmol，Cs2CO3(196mg，0.602mmol)和2-氯-2,2-二氟乙酸钠(92.0mg，0.603mmol)在DMF(2.0mL)中的混合液在120℃加热16h。使该混合液冷却至室温，并减压浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用乙酸乙酯/石油醚(1/4)洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到6-溴-7-(二氟甲氧基)-3,3-二甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-酮(80mg，79％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.96(s,1H),7.48(t,J＝72.6Hz,1H),7.05(s,1H),4.31(s,2H),1.11(s,6H)。
实施例1(通用方法A)
Figure BDA0002111689760001241
N-(3-(3-(二氟甲氧基)萘-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(1.87g，7.69mmol)、2-溴-3-二氟甲氧基萘(中间体10)(1.5g，5.49mmol)、丁基-二-1-金刚烷基膦(332mg，0.879mmol)、醋酸钯(II)(123mg，0.549mmol)、碳酸钾(2.35g，17.03mmol)和新戊酸(142mg，1.37mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(18mL)中的溶液在120℃在微波中搅拌18h。使该溶液冷却至室温，加入乙酸乙酯，并经celite通过过滤除去沉淀的固体。将滤液用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0至80％在庚烷中的乙酸乙酯)，得到5-(3-(二氟甲氧基)萘-2-基)-4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(2.41g，98％)，为油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.26(s,1H),8.06(dq,J＝8.2,0.7Hz,1H),8.03-7.96(m,1H),7.85(s,1H),7.71(ddd,J＝8.2,6.9,1.3Hz,1H),7.62(ddd,J＝8.1,6.9,1.2Hz,1H),7.28(dd,J＝74.0,71.9Hz,1H),5.57-5.46(m,1H),5.32(d,J＝11.3Hz,1H),3.55-3.37(m,2H),0.81-0.70(m,2H),-0.10(s,9H)。
向5-(3-(二氟甲氧基)萘-2-基)-4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(1.58g，5.91mmol)在乙醇(24mL)和25℃的水(12mL)中的溶液中加入氯化铵(1.58g，29.6mmol)。将该反应混合液加热至70℃，并分批加入铁粉(1.72g，29.6mmol)。将该反应混合液加热至80℃达1h。使该反应混合液冷却至室温，经celite通过过滤除去固体，将滤饼用甲醇洗涤，并将滤液真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到5-(3-(二氟甲氧基)萘-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(2354mg，98％)，为凝胶状，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(方法I,ESI):[M+H]+＝406,RT＝1.56min。
将5-(3-(二氟甲氧基)萘-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(1.80g，4.44mmol)、吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氯(849mg，4.44mmol)和三乙胺(1.86mL，13.3mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液在室温搅拌16h。将该混合液减压浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯中，并将有机相用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0至100％在庚烷中的乙酸乙酯)。合并适合的级分，并蒸发，得到N-(5-(3-(二氟甲氧基)萘-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(1.31g，54％)，为泡沫。LC/MS(方法I,ESI):[M+H]+＝551,RT＝1.73min。
将N-(5-(3-(二氟甲氧基)萘-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(1.00g，1.82mmol)和4N在二噁烷中的HCl(20mL，18.16mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液在室温搅拌18h。将该混合液减压浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水和饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。将粗制的残余物经快速柱色谱纯化(硅胶，0％至100％在庚烷中的乙酸乙酯)。合并适合的级分，并蒸发，得到标题化合物(667mg，82％)，为白色固体。LC/MS(方法I,ESI):[M+H]+＝421,RT＝1.22min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),9.82(s,1H),9.31(dt,J＝7.0,1.7Hz,1H),8.66(s,1H),8.43(m,1H),8.31(d,J＝1.4Hz,1H),8.26-8.12(m,1H),8.10-7.96(m,2H),7.90(m,1H),7.73-7.52(m,2H),7.53-7.08(m,2H)。
实施例2(通用方法B)
Figure BDA0002111689760001251
2-(3-(3-(二氟甲氧基)萘-2-基)-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸
将N-(3-(3-(二氟甲氧基)萘-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(实施例1)(558mg，1.33mmol)、碳酸铯(584mg，1.79mmol)和2-溴乙酸甲酯(0.20mL，1.99mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将该反应混合液倾入水(50mL)中，并用乙酸乙酯萃取(2x 100mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将粗制的残余物用乙酸乙酯研磨，并通过过滤收集沉淀的固体，并真空干燥，得到2-(3-(3-(二氟甲氧基)萘-2-基)-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(288mg，44％)，为白色固体。LC/MS(方法I,ESI):[M+H]+＝493,RT＝1.37min。
向2-(3-(3-(二氟甲氧基)萘-2-基)-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(326mg，0.662mmol)在四氢呋喃(16mL)和甲醇(4mL)中的溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(4mL，3mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1h。将该混合液真空浓缩。将残余物用水(25mL)稀释，然后通过加入1N盐酸调节至pH 1。将该溶液用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机层经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将粗制的残余物用乙酸乙酯研磨，通过过滤收集沉淀的固体，并在真空下干燥，得到标题化合物(284mg，90％收率)，为淡黄色固体。LC/MS(方法I,ESI):[M+H]+＝479,RT＝1.23min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),9.84(s,1H),9.31(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),8.67(s,1H),8.51-8.37(m,2H),8.15(s,1H),8.04(dd,J＝8.0,6.3Hz,2H),7.90(s,1H),7.70-7.13(m,4H),5.09(s,2H)。
实施例3(通用方法C)
Figure BDA0002111689760001261
N-(3-(3-(二氟甲氧基)萘-2-基)-1-(2-(4-(吗啉代甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向2-(3-(3-羟基萘-2-基)-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(实施例2)(40mg，0.084mmol)和4-(4-哌啶基甲基)吗啉二盐酸盐-乙基哌嗪(32mg，0.125mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中加入HATU(49mg，0.125mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.09mL，0.502mmol)和吡啶(0.02mL，0.251mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，并蒸发。将残余物经制备型HPLC纯化(柱:Gemini-NX C18 5um,110A,100x 30mm；流动相:水(0.1％NH4OH)和CH3CN(20％CH3CN直至60％，15min)；检测器,UV 254nm)，得到标题化合物(20.6mg，38％)，为白色固体。LC/MS(方法I,ESI):[M+H]+＝645,RT＝1.06min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),9.31(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),8.67(s,1H),8.44(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.33(s,1H),8.12(s,1H),8.06-7.99(m,2H),7.90(s,1H),7.60(m,2H),7.27-7.17(m,2H),5.31-5.16(m,2H),4.35(d,J＝13.0Hz,1H),3.94(d,J＝13.5Hz,1H),3.57(t,J＝4.5Hz,4H),3.08(t,J＝12.8Hz,1H),2.67-2.51(m,1H),2.33(m,4H),2.14(d,J＝6.9Hz,2H),1.80(m,3H),1.12(d,J＝12.5Hz,1H),0.98(d,J＝12.7Hz,1H)。
实施例4(通用方法D)
Figure BDA0002111689760001271
N-(3-(3-(二氟甲氧基)萘-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向N-(5-(3-(二氟甲氧基)萘-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(包含在用于实施例1的方法中)(30mg，0.0545mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中一次加入三甲基氧鎓四氟硼酸(12mg，0.0817mmol)。将该反应混合液在室温搅拌40min。将该混合液减压浓缩，并将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0至100％在庚烷中的乙酸乙酯)。合并适合的级分，并蒸发，得到标题化合物(15mg，64％)，为淡黄色固体。LC/MS(方法K,ESI):[M+H]+＝435,RT＝2.44min。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),9.32(dd,J＝7.1,1.6Hz,1H),8.67(s,1H),8.46(dd,J＝4.3,1.6Hz,1H),8.34(s,1H),8.16(s,1H),8.03(dd,J＝8.0,2.8Hz,2H),7.90(s,1H),7.63(t,J＝7.5Hz,1H),7.60-7.50(m,1H),7.40(s,1H),7.24(m,1H),3.97(s,3H)。
实施例5(通用方法E)
Figure BDA0002111689760001272
N-(3-(3-(二氟甲氧基)萘-2-基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将N-(3-(3-(二氟甲氧基)萘-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(实施例1)(50mg，0.119mmol)、碳酸钾(58mg，0.416mmol)和3-甲磺酰基氧基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(170mg，0.594mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)中的溶液在80℃搅拌过夜。使该反应混合液冷却至室温，倾入水(50mL)中，并用乙酸乙酯萃取(2x 100mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，在DCM中的0至10％甲醇)。合并适合的级分，并减压浓缩，得到3-(3-(3-(二氟甲氧基)萘-2-基)-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(66mg，92％)，为黄色凝胶。LC/MS(方法K,ESI):[M+H]+＝604,RT＝3.18min。
向3-(3-(3-(二氟甲氧基)萘-2-基)-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(66mg，0.109mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入4N在二噁烷中的HCl(1mL，4.00mmol)。将得到的溶液在室温搅拌2h。将该混合液减压浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水和饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将粗制的残余物经非手性SFC进一步纯化(氰基，150x 21.2mm 5u,15％甲醇+0.1％氢氧化铵等度洗脱，使用二氧化碳)，得到标题化合物(2.2mg，4％)，为白色固体。LC/MS(方法K,ESI):[M+H]+＝504,RT＝2.01min。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),9.35-9.29(m,1H),8.65(s,1H),8.46-8.37(m,2H),8.17(s,1H),8.03(t,J＝7.5Hz,2H),7.88(s,1H),7.63(t,J＝7.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.5Hz,1H),7.46(t,J＝73.8Hz,1H),7.24(dd,J＝6.7,4.5Hz,1H),4.26(ddd,J＝14.4,10.5,3.9Hz,1H),3.27(d,J＝12.9Hz,1H),2.88(q,J＝12.2,11.1Hz,2H),2.19(d,J＝9.6Hz,1H),1.98(qd,J＝12.1,3.9Hz,1H),1.79-1.73(m,1H),1.55(q,J＝12.2Hz,1H)。
实施例6(通用方法F)
Figure BDA0002111689760001281
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1-[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(实施例11)(100mg，0.234mmol)、Cs2CO3(156mg，0.479mmol)和2-溴-1-(哌啶-1-基)乙-1-酮(100mg，0.485mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，并将残余物通过硅胶短柱(short pad of silica gelcolumn)用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱。将粗制的产物经制备型HPLC纯化(柱，XbridgePhenyl OBD柱,5um,19*150mm；流动相，水(0.05％NH4OH)和乙腈(5％乙腈至35％，10min)；检测器,UV 220nm)，得到标题化合物(39.6mg，31％)，为白色固体。LC/MS(方法A,ESI):[M+H]+＝553,RT＝2.53min；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.79(s,1H),9.35(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),8.67-8.64(m,2H),8.22(s,1H),7.30(dd,J＝7.2,4.0Hz,1H),6.90(t,J＝75.0Hz,1H),6.78(s,1H),6.59(s,1H),6.33(s,1H),5.13(s,2H),4.17(t,J＝4.2Hz,2H),3.46-3.44(m,4H),3.37-3.32(m,2H),1.61-1.59(m,2H),1.52-1.46(m,4H)。
实施例7(通用方法G)
Figure BDA0002111689760001291
5-(二氟甲氧基)-6-(4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基)-1H-吡唑-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯
将N-(3-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(中间体14)(1.0g，2.06mmol)、5-(二氟甲氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(中间体17)(1.03g，2.68mmol)、碳酸钾(1141mg，8.26mmol)和双(二-叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯钯(II)(308mg，0.41mmol)在1,4-二噁烷(8mL)和N,N-二甲基乙酰胺(4mL)中的脱气的混合液在100℃在封闭管中加热16h。使该反应混合液冷却至室温，倾入水(50mL)中，并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)。将合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制的残余物用乙酸乙酯研磨，通过过滤收集沉淀的固体，并真空干燥，得到5-(二氟甲氧基)-6-(4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(484mg，38％收率)，为棕色固体。LC/MS(方法K,ESI):[M+H]+＝615,RT＝3.16min。
将4N在二噁烷中的HCl(1mL，4.00mmol)加入5-(二氟甲氧基)-6-(4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(50mg，0.081mmol)在1,4-二噁烷(0.5mL)中的溶液中。将得到的溶液在室温搅拌18h，并减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到5-(二氟甲氧基)-6-(4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基)-1H-吡唑-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(23mg，50％)，为白色固体。LC/MS(方法K,ESI):[M+H]+＝485RT＝1.97min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),9.32(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),8.65(s,1H),8.57-8.49(m,1H),8.32(s,1H),8.30(s,1H),8.26(s,1H),8.07(s,1H),7.51-6.98(m,2H),3.92(s,3H)。
实施例8(通用方法H)
Figure BDA0002111689760001301
2-(3-(5-(二氟甲氧基)苯并[b]噻吩-6-基)-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯
将6-溴-5-(二氟甲氧基)苯并噻吩(中间体1)(172mg，0.62mmol)、硼酸二频哪醇酯(bispinacol ester boronate)(283mg，1.11mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(50mg，0.062mmol)和乙酸钾(302mg，3.08mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的脱气的混合液在密封管中在加热块上在95℃加热16h。使该反应混合液冷却至室温。加入双(二-叔丁基(4-二甲氨基苯基)-膦)二氯钯(ii)(92mg，0.13mmol)、碳酸钾(341mg，2.46mmol)、2-(3-碘-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(中间体15)(263mg，0.62mmol)和1,4-二噁烷(1.5mL)，并将混合液在加热块中在95℃加热5h。使该反应混合液冷却至室温，倾入水(50mL)中，并用乙酸乙酯萃取(2x 100mL)。将合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0至10％在DCM中的甲醇)。合并适合的级分，并减压浓缩，得到2-(3-(5-(二氟甲氧基)-苯并[b]噻吩-6-基)-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(150mg，49％)，为褐色固体。LC/MS(方法K,ESI):[M+H]+＝499,RT＝2.18min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),9.32(dd,J＝7.0,1.7Hz,1H),8.67(s,1H),8.53-8.47(m,1H),8.42(s,1H),8.19(s,1H),7.99-7.91(m,2H),7.58(d,J＝5.5Hz,1H),7.45-7.00(m,2H),5.20(s,2H),3.73(s,3H)。
实施例9(通用方法I)
Figure BDA0002111689760001302
4-(5-(二氟甲氧基)-6-(4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基)-1H-吡唑-3-基)苯并[b]噻吩-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将1M氢氧化钠水溶液(0.25mL，0.25mmol)加入5-(二氟甲氧基)-6-(4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(根据通用方法A和中间体3合成)(100mg，0.16mmol)在四氢呋喃(1mL)和甲醇(0.25mL)中的溶液中。将该反应混合液在室温搅拌1h，并浓缩至干燥。将生成的残余物用水稀释(25mL)，并通过加入1N盐酸将pH调节至1。通过过滤收集沉淀的固体，并真空干燥，得到5-(二氟甲氧基)-6-(4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸(72mg，74％收率)，为黄色固体。LC/MS(方法K，ESI):[M+H]+＝601,RT＝2.74min。
向5-(二氟甲氧基)-6-(4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸(235mg，0.39mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(110mg，0.59mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入HATU(230mg，0.59mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.41mL，2.35mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16h，倾入水(20mL)中，并用乙酸乙酯萃取(2x 50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到4-(5-(二氟甲氧基)-6-(4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基)-1H-吡唑-3-基)苯并[b]噻吩-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(332mg，100％)，为凝胶，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(方法K,ESI):[M+H]+＝769,RT＝3.22min。
向4-(5-(二氟甲氧基)-6-(4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基)-1H-吡唑-3-基)苯并[b]噻吩-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(90mg，0.117mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液中加入1M四丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液(1mL，1.00mmol)。将得到的溶液在室温搅拌30分钟，然后在65℃加热2h。使该反应混合液冷却至室温，并浓缩。将残余物用乙酸乙酯溶解，用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制的残余物使用以下条件经制备型HPLC纯化:柱:Gemini-NX C18 5um,110A,50x 30mm；流动相:水(0.1％在水中的甲酸)和CH3CN(20％CH3CN至60％，10min)；检测器,UV 240nm，得到4-(5-(二氟甲氧基)-6-(4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基)-1H-吡唑-3-基)苯并[b]噻吩-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(66mg，84％)，为白色固体。LC/MS(方法K,ESI):[M+H]+＝639,RT＝2.20min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),9.77(s,1H),9.33(dd,J＝7.0,1.7Hz,1H),8.65(s,1H),8.58-8.50(m,1H),8.29(s,1H),8.25(s,1H),7.94(s,1H),7.84(s,1H),7.50-7.00(m,2H),3.78-3.61(m,4H),3.48-3.43(m,4H),1.43(s,9H)。
实施例10(通用方法J)
Figure BDA0002111689760001311
N-(3-(5-(二氟甲氧基)-2-(哌嗪-1-羰基)苯并[b]噻吩-6-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将三氟乙酸(0.5mL，4mmol)加入4-(5-(二氟甲氧基)-6-(4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯并[b]噻吩-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(包含在用于实施例7的方法中)(50mg，0.065mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。将该反应混合液在室温搅拌2h，并蒸发。将残余物溶于二氯甲烷中，用水和碳酸氢钠水溶液洗涤。通过过滤收集沉淀的固体，并真空干燥，得到N-(3-(5-(二氟甲氧基)-2-(哌嗪-1-羰基)苯并[b]噻吩-6-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(20mg，57％)，为褐色固体。LC/MS(方法K,ESI):[M+H]+＝539,RT＝1.12min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),9.28(d,J＝7.0Hz,1H),8.63(s,1H),8.55(d,J＝4.2Hz,1H),8.26-8.18(m,2H),7.94(s,1H),7.82-7.74(m,1H),7.41-6.92(m,2H),3.71(dt,J＝10.3,4.8Hz,2H),3.65-3.48(m,2H),2.85-2.71(m,2H),2.69-2.55(m,2H)。
实施例11(通用方法K)
Figure BDA0002111689760001321
N-[5-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
在氮气下向N-[5-[5-溴-4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(中间体12)(200mg，0.326mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(105mg，0.651mmol)、[PdCl(烯丙基)]2(6.01mg，0.0161mmol)、t-BuBrettPhos(16.0mg，0.0329mmol)和Cs2CO3(213mg，0.654mmol)。将该反应混合液在60℃搅拌4h，使其冷却至室温，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱用二氯甲烷/甲醇(19/1)洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到N-[2-[2-氯-4-(二氟甲氧基)-5-(4-[吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-5-基)苯氧基]乙基]氨基甲酸叔丁基酯(182mg，80％)，为黄色油状物。LC/MS(方法G,ESI):[M+H]+＝694,RT＝1.54min。
在氮气下向N-[2-[4-(二氟甲氧基)-5-(4-[吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-乙基]氨基甲酸叔丁基酯(182mg，0.270mmol)在t-BuOH(15mL)中的溶液中加入BrettPhos Palladacycle Gen.3(CAS1470372-59-8,vendor J&K Scientific Ltd)(48.0mg，0.0530mmol)、BrettPhos(56.0mg，0.104mmol)和碳酸钾(73.0mg，0.528mmol)。将该反应混合液在110℃搅拌20h。将得到的混合液冷却至室温，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到6-(二氟甲氧基)-7-(4-[吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸叔丁基酯(95mg，53％)，为黄色固体。LC/MS(方法F,ESI):[M+H]+＝658,RT＝1.17min。
向6-(二氟甲氧基)-7-(4-[吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)-乙氧基]甲基]-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸叔丁基酯(80mg，0.122mmol)在甲醇(8.0mL)中的溶液中加入HCl(6M)(4.0mL)。将该反应混合液在室温搅拌4h。将得到的混合液真空浓缩。将粗制的产物经制备型HPLC纯化(柱,XBridge ShieldRP18OBD柱,19*150mm,5um；流动相,10mM在水中的NH4HCO3和CH3CN(10.0％CH3CN至38.0％，10min)；检测器,UV 254nm)，得到标题化合物(16.1mg，24％)，为黄色固体。LC/MS(方法C,ESI):[M+H]+＝428,RT＝2.05min；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.98(d,J＝6.8Hz,1H),8.57-8.51(m,2H),8.12(s,1H),7.10(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),6.79(s,1H),6.51(s,1H),6.40(t,J＝75.2Hz,1H),4.13-4.11(m,2H),3.39-3.32(m,2H)。
实施例12(通用方法L)
Figure BDA0002111689760001331
N-(3-(6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将N-[5-[5-溴-4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(中间体12)(1.00g，1.62mmol)、N-(2-硫烷基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(867mg，4.89mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(338mg，0.327mmol)、XantPhos(380mg，0.657mmol)和碳酸钾(676mg，4.89mmol)在甲苯(14mL)中的脱气的混合液在80℃加热过夜。使该反应混合液冷却至室温，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱用乙酸乙酯/石油醚(1/1-4/1)洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到N-(2-[[2-氯-4-(二氟甲氧基)-5-(4-[吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]-甲基]-1H-吡唑-5-基)苯基]硫烷基]乙基)氨基甲酸叔丁基酯(670mg，58％)，为淡黄色固体。LC/MS(方法F,ESI):[M+Na]+＝732,RT＝1.43min。
将N-(2-[[2-氯-4-(二氟甲氧基)-5-(4-[吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-5-基)苯基]硫烷基]-乙基)氨基甲酸叔丁基酯(670mg，0.943mmol)、BrettPhos Palladacycle Gen.3(CAS 1470372-59-8,vendor J&KScientific Ltd)(86.0mg，0.095mmol)、BrettPhos(101mg，0.188mmol)和碳酸钾(260mg，1.88mmol)在甲苯(14mL)中的脱气的混合液在110℃搅拌过夜。将该反应混合液冷却，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱用乙酸乙酯/石油醚(1/1～3/2)洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到6-(二氟甲氧基)-7-(4-[吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-4-甲酸叔丁基酯(530mg，83％)，为淡黄色固体。LC/MS(方法F,ESI):[M+H]+＝674,RT＝1.23min。
将6-(二氟甲氧基)-7-(4-[吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-4-甲酸叔丁基酯(30.0mg，0.0445mmol)溶于HCl/二噁烷(10ml，4M)中。将得到的溶液在室温搅拌3h。将该混合液减压浓缩，将残余物用二氯甲烷(5mL)稀释，并加入DIPEA(1mL)。将得到的混合液真空浓缩，并将残余物经硅胶色谱用甲醇/二氯甲烷(1/10)洗脱纯化。将粗制的产物经制备型HPLC纯化(柱,Xbridge Phenyl OBD柱,19*150mm,5um；流动相,水(0.05％NH4OH)和CH3CN(10％CH3CNto40％，15min)；检测器,UV 254nm)，得到标题化合物(5.1mg，26％)，为黄色固体。LC/MS(方法F,ESI):[M+H]+＝444.2,RT＝0.75min；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.97(s,1H),9.67(s,1H),9.34(dd,J＝6.9,1.5Hz,1H),8.71(dd,J＝4.2,1.5Hz,1H),8.65(s,1H),8.12(s,1H),7.30(dd,J＝7.1,4.4Hz,1H),7.04(s,1H),6.97(t,J＝73.2Hz,1H),6.64(s,1H),6.53(s,1H),3.56(t,J＝3.0Hz,2H),3.02-2.99(m,2H)。
实施例13(通用方法M)
Figure BDA0002111689760001341
N-(1-(2-氨乙基)-3-(6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将N-[5-[5-溴-4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(中间体12)(2.00g，3.258mmol)和浓盐酸(15mL，12M)在甲醇(30mL)中的混合液在室温搅拌3h。通过过滤收集沉淀的固体，得到N-[3-[5-溴-4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(1.57g)，为白色固体。LC/MS(方法F,ESI):[M+H]+＝485,RT＝0.87min。
将N-[3-[5-溴-4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(2.30g，粗品),N-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁基酯(4.30g，19.2mmol)和Cs2CO3(6.30g，19.3mmol)在四氢呋喃(100mL)中的混合液在55℃加热3.5h。将得到的混合液冷却至室温，减压浓缩，并将残余物经硅胶色谱用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱纯化，得到N-(2-[3-[5-溴-4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-4-[吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基]-1H-吡唑-1-基]乙基)氨基甲酸叔丁基酯(2.5g，76％收率，两步骤)，为白色固体。LC/MS(方法F,ESI):[M+H]+＝628,RT＝1.04min。
将N-(2-[3-[5-溴-4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-4-[吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基]-1H-吡唑-1-基]乙基)氨基甲酸叔丁基酯(300mg，0.479mmol)、N-(2-硫烷基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(170mg，0.959mmol)、XantPhos(112mg，0.194mmol)、Pd2(dba)3(96.0mg，0.262mmol)和碳酸钾(133mg，0.962mmol)在四氢呋喃(100mL)中的脱气的混合液在100℃加热过夜。使该反应冷却至室温，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(4/1)洗脱纯化。合并适合的级分，并蒸发，得到N-[2-(3-[5-[(2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基)硫烷基]-4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-4-[吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基]-1H-吡唑-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(310mg，90％)，为黄色固体。LC/MS(方法F,ESI):[M+H]+＝723,RT＝1.05min。
将N-[2-(3-[5-[(2-[[(叔丁氧基)羰基]-氨基]乙基)硫烷基]-4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-4-[吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基]-1H-吡唑-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(310mg，0.429mmol)、BrettPhos(93mg，0.173mmol)、K2CO3(119mg，0.861mmol)和BrettPhosPalladacycle Gen.3(CAS 1470372-59-8,vendor J&K Scientific Ltd)(86.0mg，0.111mmol)在t-BuOH(20mL)中的脱气的混合液在110℃加热过夜。使该反应混合液冷却至室温，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱用乙酸乙酯洗脱纯化，得到7-[1-(2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基)-4-[吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基]-1H-吡唑-3-基]-6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-4-甲酸叔丁基酯(210mg，71％)，为黄色固体。LC/MS(方法H,ESI):[M+H]+＝687,RT＝1.18min。
向7-[1-(2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基)-4-[吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基]-1H-吡唑-3-基]-6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-4-甲酸叔丁基酯(210mg，0.306mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入浓盐酸(5.0mL，12M)。将该反应混合液在室温搅拌2天。将得到的混合液真空浓缩，加入DIPEA(0.5mL)，并将混合液浓缩。将残余物通过硅胶短柱用CH2Cl2/MeOH＝5/1洗脱。将粗制的产物经制备型HPLC纯化(柱,XBridge ShieldRP18OBD柱,19*150mm,5um；流动相:10mM在水和CH3CN中的NH4HCO3(33％CH3CN至55％，14min)；检测器,UV 254nm)，得到N-[1-(2-氨乙基)-3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(49.4mg，33％)，为黄色固体。LC/MS(方法A,ESI):[M+H]+＝487,RT＝2.22min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.10(dd,J＝6.8,1.2Hz,1H),8.74(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.65(s,1H),8.29(s,1H),7.23(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),7.14(s,1H),6.61(t,J＝74.6Hz,1H),6.54(s,1H),4.26(t,J＝6.0Hz,2H),3.69-3.67(m,2H),3.15(t,J＝6.0Hz,2H),3.07-3.04(m,2H)。
实施例14(通用方法N)
Figure BDA0002111689760001361
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将N-[5-[5-溴-4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(中间体12)(400mg，0.652mmol)、2-硫烷基乙酸乙酯(212mg，1.99mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(67.0mg，0.065mmol)、XantPhos(75.0mg，0.130mmol)和碳酸钾(276mg，1.99mmol)在甲苯(15mL)中的脱气的混合液在80℃搅拌20h。将该反应混合液冷却至室温，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱用乙酸乙酯/己烷(1/2～1/1)洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到2-[[2-氯-4-(二氟甲氧基)-5-(4-[吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-5-基)苯基]硫烷基]乙酸乙酯(140mg，4％)，为淡黄色油状物。
将2-[[2-氯-4-(二氟甲氧基)-5-(4-[吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-5-基)苯基]硫烷基]乙酸乙酯(140mg，0.219mmol)溶于NH3/乙醇(18％,10ml)中，并将该混合液在室温搅拌2天。将得到的混合液真空浓缩，得到N-(5-[5-[(氨基甲酰基甲基)硫烷基]-4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(130mg,95％)，为red固体。LC/MS(方法F,ESI):[M+H]+＝625,RT＝1.21min。
将N-(5-[5-[(氨基甲酰基甲基)硫烷基]-4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(130mg，0.208mmol)、BrettPhos Palladacycle Gen.3(CAS 1470372-59-8,vendor J&KScientific Ltd)(4.00mg，0.00501mmol)、BrettPhos(5.00mg，0.00899mmol)和碳酸钾(55.0mg，0.398mmol)在t-BuOH(12mL)中的脱气的混合液在110℃搅拌40h。使该反应混合液冷却至室温，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱用乙酸乙酯/己烷(1/1～4/1)洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到N-[5-[6-(二氟甲氧基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(70mg,57％)，为淡黄色油状物。LC/MS(方法F,ESI):[M+H]+＝588,RT＝1.08min。
将N-[5-[6-(二氟甲氧基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(60mg,0.102mmol)溶于HCl/二噁烷(4.0mL，4M)中，并将该混合液在室温搅拌20h。将该混合液减压浓缩，并通过加入DIPEA将该溶液的pH调节至8。将残余物经制备型HPLC纯化(柱,XbridgePhenyl OBD柱,19*150mm,5um；流动相,水(0.05％NH4OH)和CH3CN(20％CH3CN至50％，15min)；检测器,UV 254nm)，得到N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-7-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(12.1mg，26％)，为白色固体。LC/MS(方法B,ESI):[M+H]+＝458,RT＝1.04min；1H NMR(300MHz DMSO-d6):δ12.97(s,1H),10.79(s,1H),9.71(s,1H),9.35(dd,J＝7.1,1.7Hz,1H),8.68-8.65(m,2H),8.25(s,1H),7.52(s,1H),7.30(dd,J＝6.9,4.2Hz,1H),7.07(t,J＝73.8Hz,1H),7.04(s,1H),3.57(s,2H)。
实施例15(通用方法O)
Figure BDA0002111689760001371
N-(3-(5-(二氟甲氧基)-2-(羟基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将N-[5-[4-溴-5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(中间体18)(1.00g，1.63mmol)、三丁基(丙-2-烯-1-基)锡烷(1.08g，3.26mmol)、CsF(866mg，5.70mmol)和Pd(PPh3)4(188mg，0.163mmol)在二噁烷(30mL)中的脱气的混合液在80℃加热过夜。使该混合液冷却至室温，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱用乙酸乙酯/石油醚(3/2)洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到N-[5-[5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-(丙-2-烯-1-基)苯基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(1.00g,70％)，为黄色固体。LC/MS(方法H,ESI):[M+H]+＝577,RT＝3.07min。
在氮气下向N-[5-[5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-(丙-2-烯-1-基)苯基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(1.00g)在四氢呋喃(10mL)和水(10mL)中的混合液中加入NMO(430mg，3.67mmol)和OsO4(840mg，3.304mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，然后通过加入1M Na2SO3水溶液(10mL)淬灭。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(3x 100mL)，并将有机层合并。将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱用乙酸乙酯洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到N-[5-[5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-(2,3-二羟基丙基)苯基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)-乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(1.00g,84％)，为淡黄色固体。LC/MS(方法H,ESI):[M+H]+＝611,RT＝2.39min。
将N-[5-[5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-(2,3-二羟基丙基)苯基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(300mg)、[PdCl(烯丙基)]2(7.21mg，0.0187mmol)、t-BuBrettPhos(23.9mg，0.0493mmol)和Cs2CO3(401mg，1.23mmol)在甲苯(15mL)中的脱气的混合液在95℃加热过夜。将得到的混合液冷却至室温，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱用乙酸乙酯洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到N-[5-[6-(二氟甲氧基)-3-羟基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)-乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(180mg，64％，三步骤)，为黄色固体。LC/MS(方法H,ESI):[M+H]+＝573,RT＝2.40min。
将N-(5-(5-(二氟甲氧基)-2-(羟基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg)溶于HCl/二噁烷(10mL，4M)中。将得到的溶液在室温搅拌3h，并减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱经C18硅胶用CH3CN/H2O(0.5％NH4HCO3,0-40％CH3CN，历经40min)洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到标题化合物(25mg，32％)，为类白色固体。LC/MS(方法H,ESI):[M+H]+＝443,RT＝1.52min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.93(s,1H),9.81(s,1H),9.35(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),8.67(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.66(s,1H),8.25(s,1H),7.45-7.23(m,2H),6.97(t,J＝74.8Hz,1H),6.89(s,1H),5.08(t,J＝5.4Hz,1H),4.96-4.85(m,1H),3.78-3.52(m,2H),3.36-3.30(m,1H),3.16-3.10(m,1H)。
实施例16(通用方法P)
Figure BDA0002111689760001381
N-(3-(5-(二氟甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将N-[5-[4-溴-5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(中间体18)(300mg，0.489mmol)、2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(194mg，0.979mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(40.0mg，0.0490mmol)和Cs2CO3(320mg，0.982mmol)在二噁烷(10mL)和水(2.0mL)中的脱气的混合液在80℃搅拌过夜。将得到的混合液冷却至室温，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱用乙酸乙酯/石油醚(55/45)洗脱纯化，得到N-[5-[5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]苯基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(340mg，75％)，为黄色固体。LC/MS(方法D,ESI):[M+H]+＝605,RT＝1.55min。
向N-[5-[5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]苯基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(340mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)。将该反应混合液在室温搅拌3h。将得到的混合液真空浓缩，得到N-[5-[5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-(2-氧代乙基)苯基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(400mg，60％)，为黄色油状物。LC/MS(方法D,ESI):[M+H]+＝577,RT＝1.40min。
向N-[5-[5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-(2-氧代乙基)苯基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(300mg，60％纯度，LCMS)在二氯甲烷(10.0mL)中的溶液中分几批加入NaBH(OAc)3(221mg，1.04mmol)。将得到的溶液在室温搅拌30min，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱纯化，得到N-[5-[5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-(2-羟基乙基)苯基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg，24％收率，历经3步骤)，为黄色固体。LC/MS(方法E,ESI):[M+H]+＝579,RT＝0.99min。
将N-[5-[5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-(2-羟基乙基)苯基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50.0mg，0.0864mmol)、Pd2(烯丙基)2Cl2(1.58mg，0.00409mmol)、t-BuBrettphos(4.20mg，0.00866mmol)和Cs2CO3(70.5mg，0.216mmol)在甲苯(2.0mL)中的脱气的混合液在95℃搅拌过夜。将得到的混合液冷却至室温，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱用乙酸乙酯/石油醚(7/3)洗脱纯化，得到N-[5-[5-(二氟甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(35mg,75％)，为黄色油状物。LC/MS(方法D,ESI):[M+H]+＝543,RT＝1.42min。
向N-[5-[5-(二氟甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(35mg，0.0645mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中加入三氟乙酸(4.0mL)。将该反应混合液在室温搅拌3h。将得到的混合液真空浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化(柱,Xbridge Phenyl OBD柱,19*150mm,5um；流动相,水(0.05％NH4OH)和CH3CN(25.0％CH3CN至35.0％，7min)；检测器,UV 220,254nm)，得到标题化合物(7.7mg，29％)，为类白色固体。LC/MS(方法H,ESI):[M+H]+＝413,RT＝1.42min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.99&12.94(s,1H),9.80&9.72(s,1H),9.35(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),8.69-8.66(m,2H),8.25&8.06(s,1H),7.32-7.29(m,2H),6.97(t,J＝74.2Hz,1H),6.91(s,1H),4.64(t,J＝8.6Hz,2H),3.34(t,J＝8.6Hz,2H)。
实施例17(通用方法Q)
Figure BDA0002111689760001391
N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将5-[4-溴-5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑(中间体18)(1.50g，3.00mmol)、3-(溴化锌)丙酸乙酯(9.0mL，0.5M在THF中)和Pd(PPh3)4(360mg，0.312mmol)在四氢呋喃(10mL)中的脱气的混合液在70℃搅拌4h。使该反应冷却至室温，并通过加入NH4Cl水溶液(10mL)淬灭。加入乙酸乙酯(50ml)，并将各相分离。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱用石油醚/乙酸乙酯(6/1)洗脱纯化。合并适合的级分，并蒸发，得到3-[2-氯-5-(二氟甲氧基)-4-(4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-5-基)苯基]丙酸乙酯(1.45g,92％)，为白色固体。LC/MS(方法F,ESI):[M+Na]+＝542,RT＝1.42min。
在0℃向3-[2-氯-5-(二氟甲氧基)-4-(4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-5-基)苯基]丙酸乙酯(1.45g，2.78mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中滴加DIBAL-H(10.8mL，10.8mmol，1M在己烷中)。使该反应混合液温至室温，并搅拌1h。通过加入10mL的NH4Cl溶液将该反应淬灭。加入乙酸乙酯(50ml)，并将各相分离。将有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱纯化，得到3-[2-氯-5-(二氟甲氧基)-4-(4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-5-基)苯基]丙-1-醇(0.90g，68％)，为淡黄色油状物。LC/MS(方法F,ESI):[M+Na]+＝500,RT＝1.31min。
将3-[2-氯-5-(二氟甲氧基)-4-(4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-5-基)苯基]丙-1-醇(100mg，0.209mmol)、[PdCl(烯丙基)]2(3.00mg，0.00799mmol)、t-BuBrettPhos(10.0mg，0.0209mmol)和Cs2CO3(170mg，0.522mmol)在甲苯(3.0mL)中的脱气的混合液在95℃搅拌18h。将该反应重复3次。将三批合并，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱用乙酸乙酯/石油醚(1/9)洗脱纯化，得到193mg(70％)的5-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基]-4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑，为无色油状物。LC/MS(方法F,ESI):[M+H]+＝442,RT＝1.22min。
将5-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基]-4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑(190mg，0.430mmol)、铁粉(192mg，3.43mmol)和NH4Cl(70.0mg，1.30mmol)在乙醇和水的混合溶剂(5.0mL，v/v＝10/1)中的混合液在回流下加热10min。使该混合液冷却至室温，并通过过滤除去和沉淀的固体。将滤液在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱用乙酸乙酯/石油醚(2/3)洗脱纯化，得到5-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-胺(0.154g，87％)，为无色固体。
向5-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-胺(154mg，0.374mmol)在DMA(3.0mL)中的溶液中加入吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(92.0mg，0.564mmol)、4-DMAP(5.00mg，0.0409mmol)、DIPEA(145mg，1.12mmol)和PyAOP(293mg，0.562mmol)。将该反应混合液在45℃搅拌18h。使该反应混合液冷却至室温，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱纯化，得到N-[5-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(170mg，82％)，为类白色固体。LC/MS(方法F,ESI):[M+H]+＝557,RT＝1.26min。
向N-[5-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(170mg，0.305mmol)在二氯甲烷(8.0mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2.0mL)。将该反应混合液在室温搅拌4h，并减压浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱纯化。将粗制的产物进一步经制备型HPLC纯化(柱,XBridge Shield RP18OBD柱,5um,19*150mm；流动相A:带有10mMNH4HCO3的水,流动相B:CH3CN；流速:25mL/min；梯度:20％B至55％B，8min；254nm)，得到标题化合物(91.4mg，70％)，为白色固体。LC/MS(方法C,ESI):[M+H]+＝427,RT＝2.26min；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.94(s,1H),9.78(s,1H),9.35(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),8.70(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.66(s,1H),8.20(s,1H),7.30(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),7.13(s,1H),7.01(t,J＝74.4Hz,1H),6.93(s,1H),4.20(t,J＝5.0Hz,2H),2.86(t,J＝6.4Hz,2H),2.01-1.95(m,2H)。
实施例18
Figure BDA0002111689760001411
4-(2-(6-(二氟甲氧基)-5-(4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向N-(5-(6-(二氟甲氧基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(实施例21中包括制备)(36mg，0.104mmol)在二噁烷(0.5mL)中的溶液中加入4M在二噁烷中的HCl溶液(2mL)。将得到的溶液在室温搅拌2h。将该混合液减压浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水和饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到N-(3-(6-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(20mg，91％)，为褐色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(方法I,ESI):[M+H]+＝411,RT＝0.94min。
向N-(3-(6-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(20mg，0.0487mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中加入碳酸铯(22mg，0.0658mmol)和4-(2-溴乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(24mg，0.073mmol)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟。将该反应混合液倾入水(10mL)中，并用乙酸乙酯萃取(2x 50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，在DCM中的0至10％甲醇)。合并适合的级分，并减压浓缩，得到标题化合物(4mg，9.5％)，为褐色固体。LC/MS(方法K,ESI):[M+H]+＝636,RT＝2.40min。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.92(br s,1H),9.76(s,1H),9.36-9.28(m,1H),8.67-8.60(s,1H),8.41(s,2H),8.22(s,1H),8.03-7.90(s,1H),7.56(s,1H),7.39-6.94(m,1H),5.67(s,1H),4.01(m,4H),2.91-2.69(m,4H),1.98(m,1H),1.40(s,9H)。
实施例19(通用方法R)
Figure BDA0002111689760001421
2-(3-(2-氰基-5-(二氟甲氧基)苯并[b]噻吩-6-基)-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯
将2-(3-(2-氨基甲酰基-5-(二氟甲氧基)苯并[b]噻吩-6-基)-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(实施例92)(25mg，0.046mmol)和氰尿酰氯(30mg，0.16mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.7mL)中的混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液倾入水(10mL)中，用乙酸乙酯萃取(2x 30mL)。将合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0至100％在庚烷中的乙酸乙酯)。通过蒸发收集适合的级分，得到2-(3-(2-氰基-5-(二氟甲氧基)苯并[b]噻吩-6-基)-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(13mg，54％)，为白色固体。LC/MS(方法K,ESI):[M+H]+＝524,RT＝2.21min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),9.33(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),8.67(s,1H),8.57-8.52(m,1H),8.47(s,1H),8.45(s,1H),8.40(s,1H),8.08(s,1H),7.53-7.05(m,2H),5.21(s,2H),3.73(s,3H)。
实施例20(通用方法S)
Figure BDA0002111689760001422
4-(5-(二氟甲氧基)-6-(1-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基)-1H-吡唑-3-基)苯并[b]噻吩-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将N-(3-碘-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(中间体16)(308mg，0.84mmol)、4-(5-(二氟甲氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(中间体3)(150mg，0.28mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯钯(ii)(42mg，0.056mmol)和碳酸钾(154mg，1.12mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和N,N-二甲基乙酰胺(4mL)中的脱气的混合液在100℃在加热块中加热16h。使该反应混合液冷却至室温，倾入水(50mL)中，并用乙酸乙酯萃取(2x 100mL)。将合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。使用以下条件将粗制的残余物进一步经手性SFC纯化:柱:Cellulose-1,150x 21.2mm；流动相:二氧化碳和40％纯甲醇)；检测器,UV 242nm，得到4-(5-(二氟甲氧基)-6-(1-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基)-1H-吡唑-3-基)苯并[b]噻吩-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(48.7mg，26％)，为白色固体。LC/MS(方法C,ESI):[M+H]+＝653,RT＝2.37min。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),9.34(dd,J＝6.9,1.6Hz,1H),8.67(s,1H),8.57(dd,J＝4.3,1.7Hz,1H),8.33(s,1H),8.23(s,1H),7.95(s,1H),7.27(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),7.20(t,J＝73.7Hz,1H),3.95(s,3H),3.70(s,4H),3.50-3.40(m,4H),1.43(s,9H)。
实施例21(通用方法T)
Figure BDA0002111689760001431
N-(3-(6-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(961mg，3.95mmol)、5-溴-6-(二氟甲氧基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(中间体9)(1.11g，2.82mmol)、丁基-二-1-金刚烷基膦(170mg，0.452mmol)、乙酸钯(64mg，0.282mmol)、碳酸钾(1209mg，8.75mmol)和新戊酸(73mg，0.705mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(18mL)中的溶液在120℃在密封管中搅拌18h。将该混合液冷却至室温，加入乙酸乙酯，并经celite通过过滤除去沉淀的固体。将滤液用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0至80％在庚烷中的乙酸乙酯)。合并适合的级分，并蒸发，得到6-(二氟甲氧基)-5-(4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(1081mg，69％)，为油状物。LC/MS(方法I,ESI):[M+H]+＝556,RT＝2.07min。
将6-(二氟甲氧基)-5-(4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(1.08g，1.95mmol)和氯化铵(520mg，9.73mmol)在乙醇(12mL)和水(6mL)中的混合液加热至70℃，并分批加入铁粉(566mg，9.73mmol)。将该反应混合液在80℃加热1h，使其冷却至室温，并经celite通过过滤除去沉淀的固体。将滤饼用甲醇洗涤，并将合并的滤液真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到5-(6-(二氟甲氧基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(930mg，91％)，为凝胶，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(方法A,ESI):[M+H]+＝527,RT＝1.96min。
向5-(6-(二氟甲氧基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(1.30g，2.51mmol)在二氯甲烷(13mL)中的溶液中加入吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氯(480mg，2.51mmol)和三乙胺(1.05mL，7.53mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌16h。将该混合液减压浓缩，并将残余物溶于乙酸乙酯中。将有机相用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0至100％在庚烷中的乙酸乙酯)，得到N-(5-(6-(二氟甲氧基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(737mg，44％)，为褐色固体。LC/MS(方法I,ESI):[M+H]+＝671,RT＝1.90min。
向N-(5-(6-(二氟甲氧基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(70mg，0.104mmol)在二噁烷(0.5mL)中的溶液中加入4M在二噁烷中的HCl(2mL)。将该反应混合液在室温搅拌2h。将该混合液减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水和饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制的残余物经SFC进一步纯化(Phenomenex Cellulose-1；150x 21.1mm,5um；30％甲醇+0.1％氢氧化铵等度洗脱，使用二氧化碳)，得到标题化合物(9.4mg，22％)，为白色固体。LC/MS(方法J,ESI):[M+H]+＝411,RT＝3.99min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,2H),9.73(s,1H),9.31(dd,J＝7.0,1.7Hz,1H),8.64(s,1H),8.49(s,1H),8.19(s,1H),7.96(s,1H),7.63-7.04(m,3H)。
实施例22(通用方法U)
Figure BDA0002111689760001441
N-(3-(5-甲氧基-2-甲基苯并[b]噻吩-6-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
使用如通用方法A中所述的相同方法使用中间体5制备5-(3-溴-5-甲氧基-2-甲基苯并[b]噻吩-6-基)-4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吡唑。LC/MS(方法K,ESI):[M+H]+＝498
向2-[[5-(3-溴-5-甲氧基-2-甲基-苯并噻吩-6-基)-4-硝基-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(285mg，0.572mmol)在乙醇(7.62mL)中的除气的溶液中加入钯碳(0.100g)。添加完成后将该反应混合液在室温搅拌16h。将固体经celite通过过滤除去，并将滤液减压浓缩，得到5-(5-甲氧基-2-甲基苯并[b]噻吩-6-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(0.251g，>100％)，为泡沫。将化合物未经进一步纯化地使用。LC/MS(方法X,ESI):[M+H]+＝390。
N-(5-(5-甲氧基-2-甲基苯并[b]噻吩-6-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。该反应使用与通用方法A相同的方法进行。LC/MS(方法K,ESI):[M+H]+＝535
N-(3-(5-甲氧基-2-甲基苯并[b]噻吩-6-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。该反应使用与通用方法A相同的方法进行。LC/MS(方法Y,ESI):[M+H]+＝405。RT＝4.01min；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),9.72(s,1H),9.32(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),8.73(dd,J＝4.3,1.7Hz,1H),8.64(s,1H),8.17(s,1H),7.85(s,1H),7.54(s,1H),7.27(dd,J＝7.0,4.3Hz,1H),7.15(s,1H),3.89(s,3H),2.59(s,3H)。
实施例23(通用方法V)
Figure BDA0002111689760001451
N-(3-(2-氨基甲酰基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向在微波管中的6-甲氧基-5-(4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(根据通用方法A制备)(150mg，0.338mmol)中加入乙醇(3mL)和浓NH4OH水溶液(6mL)。将该反应混合液密封，并加热至50℃过夜。将该反应混合液冷却至室温，并通过过滤收集沉淀的固体。将固体用水洗涤，并真空干燥，得到N-(5-(2-氨基甲酰基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-5-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(119mg，63％)，为白色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(方法K,ESI):[M+H]+＝564,RT＝2.28min。
向N-(5-(2-氨基甲酰基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-5-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(26mg，0.0461mmol)在二噁烷(0.5mL)中的溶液中加入4N在二噁烷中的HCl(1mL，4.00mmol)。将得到的溶液在室温搅拌18h。将该混合液减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水和饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机萃取物合并，并用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将粗制的残余物进一步经制备型HPLC纯化(柱:Gemini-NX C18 5um,110A,50x 30mm；流动相:水(0.1％氢氧化铵)和CH3CN(5％CH3CN至50％，10min)；检测器,UV 254nm)，得到标题化合物(2.7mg，14％)，为白色固体。LC/MS(方法K,ESI):[M+H]+＝434,RT＝1.38min。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),9.70(s,1H),9.32(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),8.75(dd,J＝4.3,1.7Hz,1H),8.64(s,1H),8.13(d,J＝41.7Hz,2H),8.02(s,1H),7.89(d,J＝9.6Hz,2H),7.55(s,1H),7.28(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),3.93(s,3H)。
实施例24(通用方法W)
Figure BDA0002111689760001461
N-(3-(2-氰基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向N-(5-(2-氨基甲酰基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-5-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(实施例23中包括制备)(50mg，0.0887mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中加入氰尿酰氯(cyanuric chloride)(8mg，0.0443mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2h。加入另一部分的氰尿酰氯(8mg，0.0443mmol)，并将该混合液在室温搅拌1h。将该反应混合液倾入水(20mL)中，并用乙酸乙酯萃取(2x 100mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。向粗制的残余物中加入二噁烷(1mL)和4N在二噁烷中的HCl(2mL)。将得到的溶液在室温搅拌16h。通过过滤收集沉淀的固体。将滤液减压浓缩，得到另一批产物。将固体合并，并用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。将粗制的固体进一步经制备型HPLC纯化(柱:Gemini-NX C18 5um,110A,50x30mm；流动相:水(0.1％氢氧化铵)和CH3CN(5％CH3CN至50％，10min)；检测器,UV 254nm)，得到N-(3-(2-氰基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(10.1mg，27％)，为白色固体。LC/MS(方法K,ESI):[M+H]+＝416,RT＝1.79min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H),9.69(s,1H),9.33(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),8.73(dd,J＝4.3,1.7Hz,1H),8.64(s,1H),8.35(s,1H),8.24(s,1H),8.05(m,2H),7.28(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),3.95(s,2H)。
实施例25
Figure BDA0002111689760001462
N-(3-(5-(二氟甲氧基)-2-甲基苯并[b]噻吩-6-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将5-溴-2-碘苯酚(8.80g，29.4mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸钠(11.2g，73.6mmol)和Cs2CO3(21.1g，64.8mmol)在DMA(150mL)中的混合液在100℃加热1h。使该混合液冷却至室温，并在乙酸乙酯(300mL)和水(300mL)之间分配。将有机相用盐水(2x)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用石油醚洗脱纯化，得到4-溴-2-(二氟甲氧基)-1-碘苯(8.21g，80％)，为白色固体。
搅拌下将LiHMDS(27mL，1.0mol/L，在THF中，27.0mmol)在氮气下滴加至4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑(5.45g，22.4mmol)在四氢呋喃(60mL)中的冷却的(-70℃)溶液中。将得到的溶液在-70℃搅拌1h，然后在搅拌下滴加ZnCl2(27mL，0.70mol/L在THF中，18.9mmol)。使得到的溶液温至室温，并搅拌1h。加入4-溴-2-(二氟甲氧基)-1-碘苯(8.20g，23.5mmol)和Pd(PPh3)4(2.59g，2.24mmol)，并将生成的溶液在70℃在氮气下加热18h。使该混合液冷却至室温，通过加入50mL水淬灭，然后小心地加入3N HCl水溶液质子化溶液的pH达到5。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(2x 150mL)，并合并有机层。将有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用乙酸乙酯/石油醚(5/95)洗脱纯化，得到5-[4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基]-4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑(4.71g，43％)，为淡黄色固体。
将5-[4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基]-4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑(4.70g，10.1mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.86g，15.2mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.830g，1.02mmol)和乙酸钾(2.48g，25.3mmol)在二噁烷(50mL)中的脱气的混合液在90℃在氮气下加热3h。将得到的混合液冷却至室温，并减压浓缩。将乙酸乙酯(50mL)加入残余物中和沉淀，并通过过滤除去固体。将滤液减压浓缩，在0℃滴加THF(30mL)和H2O2(3.0mL，30％H2O2)，并将该混合液在室温搅拌30分钟。将该混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用石油醚和乙酸乙酯(95/5)洗脱纯化。合并适合的级分，并蒸发，得到3-(二氟甲氧基)-4-(4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-5-基)苯酚(3.86g，95％)，为类白色固体。
将3-(二氟甲氧基)-4-(4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-5-基)苯酚(2.00g，4.98mmol)和碳酸钾(1.38g，9.99mmol)在甲醇(30mL)中的溶液在0℃搅拌10分钟。在0℃分批加入NBS(890mg，5.00mmol)，并将得到的溶液搅拌1h。通过加入3N HCl将该溶液的pH调节至5，并用乙酸乙酯萃取(100mL)。将有机层用水(3x 50mL)和盐水(3x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱纯化。合并适合的级分，并蒸发，得到2-溴-5-(二氟甲氧基)-4-(4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-5-基)苯酚(1.68g，70％)，为类白色固体。
在0℃向2-溴-5-(二氟甲氧基)-4-(4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-5-基)苯酚(1.68g，3.50mmol)和吡啶(0.330g，4.17mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(Tf2O)(1.18g，4.18mmol)。将得到的溶液在0℃搅拌1h，然后通过加入饱和的NH4Cl溶液(5mL)淬灭，并加入二氯甲烷(50ml)。将有机层用水(3x 30mL)和盐水(2x 30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗脱纯化。合并适合的级分，并蒸发，得到三氟甲磺酸2-溴-5-(二氟甲氧基)-4-(4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-5-基)苯基酯(1.85g，86％)，为白色固体。
将三氟甲磺酸2-溴-5-(二氟甲氧基)-4-(4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-5-基)苯基酯(400mg，0.653mmol)、溴(丙-1-炔-1-基)镁(1.3mL，0.5mol/L)、Pd(dppf)Cl2(48mg，0.066mmol)、CuI(50.0mg，0.263mmol)在四氢呋喃(8.0mL)中的脱气的混合液在50℃加热2h。使该混合液冷却至室温，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用石油醚和乙酸乙酯(10/1)洗脱纯化。合并适合的级分，并蒸发，得到5-[5-溴-2-(二氟甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基]-4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑(0.157g，48％)，为固体。TLC:Rf＝0.4(PE/EA＝4/1)。
在室温在氮气下将三(丙烷-2-基)硅烷硫醇(77.0mg，0.404mmol)滴加至氢化钠(27mg，60％在矿物油中的分散液，0.667mmol)在甲苯(5mL)中的混悬液中。将该混合物搅拌1h，随后加入5-[5-溴-2-(二氟甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基]-4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑(160mg，0.318mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(16.0mg，0.0155mmol)和XantPhos(18.0mg，0.0311mmol)。将得到的溶液在90℃加热30min，并使其冷却至室温。加入TBAF在THF中的溶液(0.47mL，1M，0.47mmol)，并将该混合液再搅拌5分钟。将该混合液在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用乙酸乙酯和石油醚(1/3)洗脱纯化。合并适合的级分，并蒸发，得到5-[5-(二氟甲氧基)-2-甲基-1-苯并噻吩-6-基]-4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑(0.135g，93％)，为白色固体。TLC:Rf＝0.35(PE/EA＝5/1)。
将5-[5-(二氟甲氧基)-2-甲基-1-苯并噻吩-6-基]-4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑(135mg，0.296mmol)、铁粉(165mg，2.96mmol)和NH4Cl(48.0mg，0.897mmol)在乙醇/水(10/1,5mL)中的混合液在回流下加热1h。将得到的混合液冷却至室温，并减压浓缩。将残余物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。合并适合的级分，并蒸发，得到5-[5-(二氟甲氧基)-2-甲基-1-苯并噻吩-6-基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-胺(108mg，86％)，为固体。TLC:Rf＝0.1(PE/EA＝2/1)。
将5-[5-(二氟甲氧基)-2-甲基-1-苯并噻吩-6-基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-胺(108mg，0.254mmol)、吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(62.0mg，0.380mmol)、DIPEA(98.0mg，0.758mmol)和4-二甲氨基吡啶(3.00mg，0.0246mmol)和PyAOP(198mg，0.380mmol)在DMA(3.0mL)中的混合液在45℃搅拌1h。使该混合液冷却至室温，并在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配。将有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱纯化。合并适合的级分，并蒸发，得到N-[5-[5-(二氟甲氧基)-2-甲基-1-苯并噻吩-6-基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(87.1mg，60％)，为固体。TLC:Rf＝0.2(PE/EA＝1/1)。
将N-[5-[5-(二氟甲氧基)-2-甲基-1-苯并噻吩-6-基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(87.0mg，0.152mmol)分几批加入三氟乙酸(2.0mL)中。将得到的溶液在室温搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(3/2)洗脱纯化。合并适合的级分，并蒸发，得到N-[3-[5-(二氟甲氧基)-2-甲基-1-苯并噻吩-6-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(18.9mg，28％)，为固体。LC/MS(方法L,ESI):[M+H]+＝441.2,RT＝2.90min。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.97(s,1H),9.77(s,1H),9.32(dd,J＝6.9,1.5Hz,1H),8.66(s,1H),8.58-8.53(m,1H),8.27(s,1H),8.05(s,1H),7.74(s,1H),7.27-7.24(m,2H),7.21(t,J＝73.8Hz,1H),2.62(s,3H)。
实施例147(通用方法X)
Figure BDA0002111689760001491
N-(3-(6-(二氟甲氧基)-2,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-3,3'-氧杂环丁烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将N-[3-[4-溴-5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(60.0mg，0.121mmol，中间体19)、(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲醇(25.0mg，0.242mmol)、[Pd(烯丙基)Cl]2(4.50mg，0.0123mmol)、t-BuBrettPhos(12.0mg，0.0246mmol)和Cs2CO3(79mg，0.242mmol)在甲苯(2.0mL)和二噁烷(0.50mL)中的脱气的混合液在60℃加热3天。使该反应混合液冷却至室温，并减压浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用二氯甲烷/甲醇(30/1～20/1)洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩。使用以下条件将粗制的产物进一步经制备型HPLC纯化:柱,XBridge Shield RP18OBD柱,5um,19*150mm；流动相,水(0.05％NH3H2O)和CH3CN(15.0％CH3CN直至35.0％，7min)；检测器,UV 254/220nm，得到8.3mg(14％)的N-[3-[7-(二氟甲氧基)-2,4-二氢螺[1,4-苯并噁嗪-3,3-氧杂环丁烷]-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺，为类白色固体。LC/MS(方法N,ESI):[M+H]+＝484.2,RT＝1.42min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.74(s,1H),9.35(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),8.66(s,1H),8.63(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.22(s,1H),7.31(dd,J＝6.8,4.4Hz,1H),7.30(s,1H),6.93(t,J＝74.6Hz,1H),6.87(s,1H),6.62(s,1H),4.59(d,J＝6.8Hz,2H),4.51(d,J＝6.4Hz,2H),4.32(s,2H),3.87(s,3H)。
实施例148(通用方法Y)
Figure BDA0002111689760001501
(S)-N-(3-(6-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向N-[5-[4-溴-5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(65.0mg，0.106mmol，中间体18),(2S)-1-氨基丙-2-醇(16.0mg，0.213mmol)、[Pd(烯丙基)Cl]2(4.00mg，0.0109mmol)、t-BuBrettPhos(11.0mg，0.0225mmol)和Cs2CO3(70.0mg，0.215mmol)在甲苯(2.0mL)中的脱气的混合液中加入在60℃加热2天。加入[Pd(烯丙基)Cl]2(4.00mg，0.0109mmol)和t-BuBrettPhos(11.0mg，0.0225mmol)，并继续加热在60℃3天。将该反应混合液冷却，并将得到的混合液减压浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱纯化，合并适合的级分，并减压浓缩，得到N-[5-[(2S)-6-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(34.0mg，56％)，为淡黄色油状物。LC/MS(方法S,ESI):[M+H]+＝572.3,RT＝1.39min。
使N-[5-[(2S)-6-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(34.0mg，0.059mmol)和6M氯化氢水溶液(2.0mL)在甲醇(4.0mL)中的混合液在室温搅拌2h，然后蒸发。加入二氯甲烷(5.0mL)和DIPEA(0.10mL)，并将得到的混合液蒸发。将残余物经硅胶快速色谱用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩。使用以下条件将粗制的产物进一步经制备型HPLC纯化:柱,XBridge BEH130Prep C18OBD柱,19*150mm5um 13nm；流动相,水(0.05％NH3H2O)和乙腈(20.0％CH3CN至31.0％，9min)；检测器,UV254/220nm。合并适合的级分，并蒸发，得到N-[3-[(2S)-6-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(6.1mg，23％)，为淡黄色固体。LC/MS(方法N,ESI):[M+H]+＝442.2,RT＝1.47min。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.76(s,1H),9.77(s,1H),9.35(dd,J＝6.9,1.5Hz,1H),8.67-8.64(m,2H),8.20(s,1H),7.31(dd,J＝6.9,4.2Hz,1H),6.93(t,J＝74.7Hz,1H),6.82(s,1H),6.59(s,1H),6.32(br,1H),4.16-4.12(m,1H),3.42-3.37(m,1H),3.05-2.98(m,1H),1.31(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例149
Figure BDA0002111689760001511
N-(3-(6-(二氟甲氧基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将N-[3-[4-溴-5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50.0mg，0.100mmol，中间体19)、1-氨基-2-甲基丙-2-醇(11.0mg，0.123mmol)、[Pd(烯丙基)Cl]2(4.00mg，0.0109mmol)、t-BuBrettPhos(10.0mg，0.0206mmol)和Cs2CO3(65.0mg，0.199mmol)在甲苯(10mL)中的除气的溶液在60℃加热7天。使该混合液冷却至室温，并通过过滤出去固体。将滤液减压浓缩，并使用以下条件将粗制的产物经制备型HPLC纯化:柱,XBridge Prep C18OBD柱,19*150mm 5um；流动相,水(0.05％NH3.H2O)和CH3CN(30.0％CH3CN to 45.0％，8min)；检测器,UV 254和220nm。合并适合的级分，并蒸发，得到N-[3-[6-(二氟甲氧基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(1.2mg，3％)，为白色固体。LC/MS(方法Q,ESI):[M+H]+＝470.3,RT＝2.22min。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.10(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),8.66(dd,J＝4.0,1.6Hz,1H),8.64(s,1H),8.22(s,1H),7.22(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),6.85(s,1H),6.65(s,1H),6.52(t,J＝74.8Hz,1H),3.96(s,3H),3.15(s,2H),1.35(s,6H)。
实施例150
Figure BDA0002111689760001512
N-(3-(7-(二氟甲氧基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将N-[5-[5-溴-4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg，0.163mmol，中间体12)、乙二醇(21.0mg，0.338mmol)、[PdCl(烯丙基)]2(6.00mg，0.016mmol)、t-BuBrettPhos(16.0mg，0.033mmol)和Cs2CO3(107mg，0.328mmol)在甲苯(4.0mL)中的除气的溶液在60℃加热2天。将得到的混合液冷却至室温，并减压浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用DCM:MeOH(94:6)洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到N-[5-[7-(二氟甲氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(37.2mg，41％)，为黄色固体。
向N-[5-[7-(二氟甲氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg，0.090mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入6N HCl水溶液(2.0mL)。将得到的溶液在室温搅拌2h，并减压浓缩。将DIPEA加入残余物中，然后将该混合液减压浓缩。使用以下条件将残余物经制备型HPLC纯化:柱,XBridge Prep C18OBD柱,19*150mm 5um；流动相,水(10mmol/L NH4HCO3)和CH3CN(5.0％CH3CN至55.0％，7min)；Detector,uv 254,220nm。合并适合的级分，并蒸发，得到N-[3-[7-(二氟甲氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(10.4mg，27％)，为白色固体。LC/MS(方法M，ESI):[M+H]+＝429.2,RT＝1.48min。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.10(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),8.67-8.64(m,2H),8.29(s,1H),7.23(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),7.09(s,1H),6.94(s,1H),6.62(t,J＝74.6Hz,1H),4.37-4.32(m,4H)。
实施例151(通用方法Z)
Figure BDA0002111689760001521
N-(3-(6-(二氟甲氧基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂环己二烯-7-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将N-[5-[4-溴-5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)-乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg，0.163mmol，中间体18)、Pd2(dba)3.CHCl3(16.9mg，0.0163mmol)、XantPhos(19mg，0.0328mmol)、碳酸钾(67.0mg，0.485mmol)和2-硫烷基乙-1-醇(38.2mg，0.489mmol)在甲苯(4.0mL)中的除气的溶液在80℃加热12h。使该混合液冷却至室温，并将得到的混合液减压浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用乙酸乙酯洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到N-[5-[5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-[(2-羟基乙基)硫烷基]苯基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]-甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(85mg，85％)，为黄色油状物。LC/MS(方法R,ESI):[M+H]+＝611.2,RT＝1.96min。
将N-[5-[5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-[(2-羟基乙基)硫烷基]-苯基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(85.0mg，0.139mmol)、[Pd(烯丙基)Cl]2(5.10mg，0.0139mmol)、t-BuBrettPhos(13.5mg，0.0278mmol)和Cs2CO3(90.6mg，0.278mmol)在甲苯(3.0mL)中的除气的溶液在80℃加热12h。使该溶液冷却至室温，并减压浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用乙酸乙酯/石油醚(40/60)洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到N-[5-[6-(二氟甲氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧硫杂环己二烯-7-基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(37.7mg，46％)，为黄色油状物。LC/MS((方法R,ESI):[M+H]+＝575.2,RT＝2.05min。
在搅拌下在0℃向N-[5-[6-(二氟甲氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧硫杂环己二烯-7-基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(37.7mg，0.0655mmol)在二噁烷(4.0mL)中的溶液中滴加HCl在二噁烷中的溶液(10mL，4M)。将得到的溶液在室温搅拌4h，并减压浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用乙酸乙酯/石油醚(20/80)洗脱纯化。收集适合的级分，并减压浓缩，得到N-[3-[6-(二氟甲氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧硫杂环己二烯-7-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(7.8mg，27％)，为白色固体。LC/MS(方法N,ESI):[M+H]+＝445.1,RT＝1.49min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.96(s,1H),9.76(s,1H),9.35(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),8.71-8.66(m,2H),8.25(s,1H),7.30(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),7.16(s,1H),7.09(t,J＝74.4Hz,1H),7.01(s,1H),4.42(t,J＝4.4Hz,2H),3.28(t,J＝4.4Hz,2H)。
实施例152(通用方法AA)
Figure BDA0002111689760001531
N-(3-(5-(二氟甲氧基)苯并[d]异噻唑-6-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将5-[4-溴-5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑(1.00g，2.01mmol，中间体18的步骤3)、三氟(乙烯基)硼酸钾(536mg，4.00mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(326mg，0.399mmol)和Cs2CO3(1.30g，3.99mmol)在二噁烷(10mL)和水(2.0mL)中的除气的溶液在微波辐照下在100℃加热1h。将得到的混合液冷却至室温，并减压浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用乙酸乙酯/石油醚(1/9)洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到5-[5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-乙烯基苯基]-4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑(880mg，98％)，为棕色固体。
向5-[5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-乙烯基苯基]-4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑(880mg，1.97mmol)在四氢呋喃(10mL)和水(5.0mL)中的溶液中加入OsO4(998mg，3.93mmol)和NMO(456mg，3.89mmol)，并将得到的溶液在室温搅拌2h。将该反应混合液用H2O(20mL)稀释，并通过加入饱和的Na2S2O3水溶液(10mL)淬灭。将该混合物用二氯甲烷萃取(3x20mL)，并将合并的有机层减压浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到1-[2-氯-5-(二氟甲氧基)-4-(4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-5-基)苯基]乙-1,2-二醇(380mg，40％)，为棕色固体。
将高碘酸钠(465mg，2.17mmol)加入1-[2-氯-5-(二氟甲氧基)-4-(4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-5-基)苯基]乙-1,2-二醇(870mg，1.81mmol)在CH3CN(10mL)和水(1.0mL)中的溶液中，并将得到的溶液在室温搅拌16h。将该混合液减压浓缩，并将残余物经硅胶快速色谱用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到2-氯-5-(二氟甲氧基)-4-(4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-5-基)苯甲醛(750mg，92％)，为白色固体。
将2-氯-5-(二氟甲氧基)-4-(4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-5-基)苯甲醛(300mg，0.670mmol)、K2CO3(185mg，1.34mmol)和2-甲基丙烷-2-硫醇(241mg，2.67mmol)在DMF(3.0mL)中的混合液在60℃加热16h。将该混合液减压浓缩，并将残余物经硅胶快速色谱用乙酸乙酯/石油醚(1/4)洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到2-(叔丁基硫烷基)-5-(二氟甲氧基)-4-(4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-5-基)苯甲醛(320mg，95％)，为黄色固体。
将2-(叔丁基硫烷基)-5-(二氟甲氧基)-4-(4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-5-基)苯甲醛(320mg，0.638mmol)和盐酸羟胺(88.0mg，1.27mmol)在异丙醇(4.0mL)和水(2.0mL)中的混合液在90℃加热2h。将得到的混合液冷却至室温，并减压浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用乙酸乙酯/石油醚(1/4)洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到(E)-N-[[2-(叔丁基硫烷基)-5-(二氟甲氧基)-4-(4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-5-基)苯基]甲亚基]羟胺(200mg，61％)，为黄色固体。LC/MS(方法S,ESI):[M+H]+＝517.3,RT＝1.52min。
将(E)-N-[[2-(叔丁基硫烷基)-5-(二氟甲氧基)-4-(4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-5-基)苯基]甲亚基]羟胺(180mg，0.348mmol)和4-甲基苯-1-磺酸(120mg，0.697mmol)在丙醇(5.0mL)中的混合液在100℃在氮气下加热16h。将得到的混合液冷却至室温，并减压浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到5-(二氟甲氧基)-6-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1,2-苯并噻唑(80mg，37％)，为无色固体。LC/MS(方法S,ESI):[M+H]+＝313.1,RT＝1.17min；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ14.24(s,1H),9.22(s,1H),8.97(s,1H),8.47(s,1H),8.11(s,1H),7.22(t,J＝72.9Hz,1H)。
将5-(二氟甲氧基)-6-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1,2-苯并噻唑(75.0mg，0.240mmol)、铁粉(108mg，1.93mmol)和NH4Cl(102mg，1.907mmol)在丙醇(8.0mL)和水(0.80mL)中的混合液在90℃加热2h。将得到的混合液冷却至室温，并减压浓缩。将残余物用H2O(10mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层减压浓缩，得到3-[5-(二氟甲氧基)-1,2-苯并噻唑-6-基]-1H-吡唑-4-胺(70mg，粗品)，为棕色固体。LC/MS(方法S,ESI):[M+H]+＝283.1,RT＝0.79min。
将吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(18mg，0.110mmol)、4-二甲氨基吡啶(1.00mg，0.0078mmol)、DIPEA(27.0mg，0.209mmol)、三(吡咯烷-1-基)次亚膦酸3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基酯六氟-l^[6]-磷烷(73.0mg，0.140mmol)和3-[5-(二氟甲氧基)-1,2-苯并噻唑-6-基]-1H-吡唑-4-胺(20.0mg，0.0709mmol)在DMF(2.0mL)中的混合液在室温搅拌2h。将该混合液减压浓缩，并使用以下条件将粗制的产物经制备型HPLC纯化:柱,XBridgeShield RP18OBD柱,5um,19*150mm；流动相,水(0.05％NH3H2O)和乙腈(18％乙腈to 45％，7min)；检测器,UV 220nm。合并适合的级分，并蒸发，得到N-[3-[5-(二氟甲氧基)-1,2-苯并噻唑-6-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(11.0mg，23％)，为黄色固体。LC/MS(方法N,ESI):[M+H]+＝428.2,RT＝1.40min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.13(s,1H),9.81(s,1H),9.33(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),9.22(s,1H),8.66(s,1H),8.55(dd,J＝4.0,1.6Hz,1H),8.48(s,1H),8.33(s,1H),8.15(s,1H),7.32(t,J＝73.4Hz,1H),7.26(dd,J＝7.2,4.4Hz,1H)。
实施例153(通用方法AB)
Figure BDA0002111689760001551
N-(3-(6-(二氟甲氧基)苯并[d]异噻唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将5-[5-溴-4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑(1.00g，2.01mmol)、Cs2CO3(1.30g，3.99mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(536mg，4.00mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(326mg，0.399mmol)在二噁烷(10mL)和水(2.0mL)中的脱气的混合液在微波辐照下在100℃加热1.5h。将得到的混合液冷却至室温，并减压浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到5-[4-氯-2-(二氟甲氧基)-5-乙烯基苯基]-4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑(800mg，89％)，为黄色固体。
将5-[4-氯-2-(二氟甲氧基)-5-乙烯基苯基]-4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑(1.60g，3.59mmol)、OsO4(1.80g，7.08mmol)和NMO(839mg，7.16mmol)在四氢呋喃(10mL)和水(5.0mL)中的溶液在室温搅拌2h。将该混合物用H2O(20mL)稀释，通过加入饱和的Na2S2O3水溶液(20mL)淬灭，并用二氯甲烷萃取(3x20mL)。将合并的有机层减压浓缩，并经硅胶快速色谱用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到1-[2-氯-4-(二氟甲氧基)-5-(4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-5-基)苯基]乙-1,2-二醇(1.10g，64％)，为无色油状物。
将1-[2-氯-4-(二氟甲氧基)-5-(4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-5-基)苯基]乙-1,2-二醇(1.10g，2.29mmol)和NaIO4(567mg，2.65mmol)在CH3CN(10mL)和水(1.0mL)中的混合液在室温搅拌16h。将得到的混合液减压浓缩，并将残余物经硅胶快速色谱用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到2-氯-4-(二氟甲氧基)-5-(4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-5-基)苯甲醛(870mg，85％)，为黄色固体。
将2-氯-4-(二氟甲氧基)-5-(4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-5-基)苯甲醛(870mg，1.942mmol)、2-甲基丙烷-2-硫醇(699mg，7.75mmol)和碳酸钾(535mg，3.87mmol)在DMF(10mL)中的混合液在60℃加热16h。使该混合液冷却至室温，并减压浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用乙酸乙酯/石油醚(1/4)洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到2-(叔丁基硫烷基)-4-(二氟甲氧基)-5-(4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]-甲基]-1H-吡唑-5-基)苯甲醛(240mg，25％)，为无色油状物。
将2-(叔丁基硫烷基)-4-(二氟甲氧基)-5-(4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-5-基)苯甲醛(240mg，0.478mmol)和盐酸羟胺(66.0mg，0.950mmol)在异丙醇(4.0mL)和水(2.0mL)中的混合液在90℃加热2h。使该混合液冷却至室温，并减压浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用乙酸乙酯/石油醚(1/4)洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到(E)-N-[[2-(叔丁基硫烷基)-4-(二氟甲氧基)-5-(4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-5-基)苯基]甲亚基]羟胺(180mg，73％)，为黄色油状物。
将(E)-N-[[2-(叔丁基硫烷基)-4-(二氟甲氧基)-5-(4-硝基-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-5-基)苯基]甲亚基]羟胺(180mg，0.348mmol)和4-甲基苯-1-磺酸(120mg，0.697mmol)在丙醇(4.0mL)中的混合液在100℃在氮气下加热16h。将得到的混合液冷却至室温，并减压浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱纯化。合并适合的级分，并减压浓缩，得到6-(二氟甲氧基)-5-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1,2-苯并噻唑(100mg，46％)，为白色固体。LC/MS(方法S,ESI):[M+H]+＝313.1,RT＝1.17min。
将6-(二氟甲氧基)-5-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1,2-苯并噻唑(109mg，0.349mmol)、铁粉(157mg，2.81mmol)和NH4Cl(148mg，2.77mmol)在丙醇(5.0mL)和水(0.50mL)中的混合液在90℃加热2h。使该混合液冷却至室温，在水(20mL)和二氯甲烷(20mL)之间分配。将水相用二氯甲烷萃取(2x)，并将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到3-[6-(二氟甲氧基)-1,2-苯并噻唑-5-基]-1H-吡唑-4-胺(100mg，粗品)，为棕色固体。LC/MS(方法S,ESI):[M+H]+＝283.1,RT＝0.81min。
将吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(86.0mg，0.527mmol)、4-二甲氨基吡啶(5.00mg，0.0410mmol)、DIPEA(135mg，1.05mmol)、三(吡咯烷-1-基)次亚膦酸3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基酯六氟-l^[6]-磷烷(365mg，0.700mmol)和3-[6-(二氟甲氧基)-1,2-苯并噻唑-5-基]-1H-吡唑-4-胺(100mg，0.354mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的混合液在60℃加热2h。使该混合液冷却至室温，并减压浓缩。使用以下条件将粗制的产物(20mg)经制备型HPLC纯化:柱,SunFire Prep C18OBD柱,19*150mm,5um；流动相,水(0.1％甲酸)和乙腈(15％乙腈至53％，7min)；检测器,UV 254/220nm，得到N-[3-[6-(二氟甲氧基)-1,2-苯并噻唑-5-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；甲酸(5.7mg，3％)，为白色固体。LC/MS(方法P,ESI):[M+H]+＝428.2,RT＝2.18min。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.07(s,1H),9.76(s,1H),9.33(dd,J＝6.9,1.5Hz,1H),9.17(s,1H),8.65(s,1H),8.49(dd,J＝4.2,1.5Hz,1H),8.40(s,1H),8.33-8.30(m,2H),7.35(t,J＝73.2Hz,1H),7.26(dd,J＝7.1,4.4Hz,1H)。
实施例154(通用方法AC)
Figure BDA0002111689760001571
3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-4-[吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基]-1H-吡唑-1-甲酸丙烷-2-基酯
向N-[3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50.0mg，0.117mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中加入DIPEA(45.0mg，0.348mmol)，随后在0℃加入氯甲酸异丙酯(21.4mg，0.175mmol)。将得到的溶液在室温搅拌过夜，减压浓缩，并在以下条件下将粗制的产物经制备型HPLC纯化:柱,XBridge Prep C18OBD柱,19*150mm 5um；流动相,水(10mmol/L NH4HCO3)和乙腈(35.0％乙腈至50.0％，10min)；检测器,UV 254/220nm。合并适合的级分，并蒸发，得到3-[6-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-4-[吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰氨基]-1H-吡唑-1-甲酸丙烷-2-基酯(1.6mg，3％)，为白色固体。LC/MS(方法O,ESI):[M+H]+＝514.2,RT＝1.29min。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.94(s,1H),9.37(dd,J＝7.1,1.7Hz,1H),8.70(s,1H),8.67(s,1H),8.62(dd,J＝4.1,1.7Hz,1H),7.32(dd,J＝7.1,4.2Hz,1H),6.95(t,J＝74.3Hz,1H),6.86(s,1H),6.65(s,1H),6.54(s,1H),5.21-5.14(m,1H),4.18(t,J＝4.5Hz,1H),3.39-3.35(m,2H),1.40(d,J＝6.3Hz,6H)。
制备了下表2中的实施例。可能未描绘下面每种化合物的绝对立体化学：因此，结构可能出现不止一次，每个代表单一立体异构体。
表2
Figure BDA0002111689760001572
Figure BDA0002111689760001581
Figure BDA0002111689760001591
Figure BDA0002111689760001601
Figure BDA0002111689760001611
Figure BDA0002111689760001621
Figure BDA0002111689760001631
Figure BDA0002111689760001641
Figure BDA0002111689760001651
Figure BDA0002111689760001661
Figure BDA0002111689760001671
Figure BDA0002111689760001681
Figure BDA0002111689760001691
Figure BDA0002111689760001701
Figure BDA0002111689760001711
Figure BDA0002111689760001721
Figure BDA0002111689760001731
Figure BDA0002111689760001741
Figure BDA0002111689760001751
Figure BDA0002111689760001761
Figure BDA0002111689760001771
Figure BDA0002111689760001781
Figure BDA0002111689760001791
Figure BDA0002111689760001801
Figure BDA0002111689760001811
Figure BDA0002111689760001821
Figure BDA0002111689760001831
Figure BDA0002111689760001841
Figure BDA0002111689760001851
Figure BDA0002111689760001861
Figure BDA0002111689760001871
Figure BDA0002111689760001881
Figure BDA0002111689760001891
Figure BDA0002111689760001901
Figure BDA0002111689760001911
酶测定
JAK酶测定如下进行：
使用Caliper
Figure BDA0002111689760001912
技术(Caliper Life Sciences,Hopkinton,MA)，通过监测来源于JAK3的肽(Val-Ala-Leu-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Arg-Leu-Thr-Thr，在N-末端用5-羧基荧光素荧光标记)的磷酸化来测定分离的重组JAK1和JAK2激酶结构域的活性。为了测定抑制常数(Ki)，将化合物在DMSO中连续稀释并加入到含有纯化的酶(1.5nM JAK1或0.2nMJAK2)、100mM HEPES缓冲液(pH 7.2)、0.015％Brij-35、1.5μM肽底物、ATP(25μM)、10mMMgCl2、4mM DTT 50μL激酶反应物中，DMSO终浓度2％。反应在22℃下在384孔聚丙烯微量滴定板中温育30分钟，然后通过加入25μL含EDTA溶液(100mM HEPES缓冲液(pH 7.2)、0.015％Brij-35、50mM EDTA)终止反应，导致最终EDTA浓度为50mM。在激酶反应终止后，使用Caliper
Figure BDA0002111689760001913
3000根据制造商的说明书将磷酸化产物的比例确定为总肽底物的分数。然后使用对于ATP-竞争性抑制修饰的Morrison紧密结合模型(Morrison,J.F.,Biochim.Biophys.Acta.185:269-296(1969)；William,J.W.和Morrison,J.F.,Meth.Enzymol.,63:437-467(1979))测定Ki值[Ki＝Ki,app/(1+[ATP]/Km,app)]。
细胞系中的JAK1通路测定如下进行：
在设计用于测量JAK1依赖性STAT磷酸化的基于细胞的测定中，测定抑制剂效力(EC50)。如上所述，通过阻断Jak/Stat信号通路的IL-4、IL-13和IL-9信号传导的抑制可以减轻临床前肺炎症模型中的哮喘症状(Mathew等人,2001,J Exp Med 193(9):1087-1096；Kudlacz等人,2008,Eur J.Pharmacol 582(1-3):154-161)。
在一种测定方法中，使用获自美国典型培养物保藏中心(ATCC；Manassas,VA)的TF-1人红白血病细胞来测量IL-13刺激的JAK1依赖性STAT6磷酸化下游。在用于测定之前，将TF-1细胞在补充有0.5％炭/葡聚糖剥离的胎牛血清(FBS)、0.1mM非必需氨基酸(NEAA)和1mM丙酮酸钠的OptiMEM培养基(Life Technologies,Grand Island,NY)缺乏GM-CSF过夜。在384孔板中在无血清OptiMEM培养基中采用每孔300,000个细胞进行测定。在第二种测定方法中，在实验前一天，从ATCC获得的BEAS-2B人支气管上皮细胞在96孔板的每孔中以100,000细胞铺板。BEAS-2B测定在完全生长培养基(支气管上皮基础培养基加bulletkit；Lonza；Basel，瑞士)中进行。
将测试化合物在DMSO中以1:2连续稀释，然后在即将使用之前在培养基中以1:50稀释。将稀释的化合物加入到细胞中，最终DMSO浓度为0.2％，并在37℃下孵育30分钟(对于TF-1测定)或1小时(对于BEAS-2B测定)。然后，如先前对于每个单独的批次所确定的，用在其各自的EC90浓度的人重组细胞因子刺激细胞。细胞用IL-13(R&D Systems,Minneapolis,MN)在37℃下刺激15分钟。通过直接加入10x裂解缓冲液(Cell Signaling Technologies,Danvers,MA)停止TF-1细胞反应，然而通过除去培养基和加入1x裂解缓冲液来停止BEAS-2B细胞孵育。将所得样品在板中在-80℃下冷冻。使用MesoScale Discovery(MSD)技术(Gaithersburg,MD)在细胞裂解物中测量化合物介导的STAT6磷酸化的抑制。EC50值被确定为，相对于DMSO对照所测量的，STAT磷酸化的50％抑制所需的化合物浓度。
表3提供了所示表格指明的实施例的JAK1Ki、JAK2Ki和IL-13-pSTAT6IC50信息。
表3
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Figure BDA0002111689760001961
Figure BDA0002111689760001971
空白＝未测定
在前述说明书或所附权利要求中公开的特征(以其特定形式、或以用于执行所公开的功能的手段或用于获得所公开结果的方法或工艺的形式表示)酌情可以单独地或者以这些特征的任何组合(以其各种形式)用于实现本发明。
出于清楚和理解的目的，已经通过说明和示例的方式详细地描述了前述发明。对于本领域技术人员来说显而易见的是，可以在所附权利要求的范围内实施改变和修改。因此。应理解，以上描述旨在是说明性的而非限制性的。因此，本发明的范围不应参考以上描述来确定，而应参考所附权利要求、以及此类权利要求所享有的等同方案的全部范围来确定。
本文提及的专利、公开的申请和科学文献建立了本领域技术人员的知识，并且其全部内容通过引用并入本文，其程度如同各自均被具体和单独地并入一样。

Claims (9)

1.具有通式结构(IB)、(IF)、(IG)、(IH)、(IL)或(IM)的化合物:
Figure FDA0003633948590000011
或其可以药用盐；
其中:
R是氢；
R0是氢；
R1选自氢、甲基、乙基、-CH2CN、
Figure FDA0003633948590000012
Figure FDA0003633948590000013
Figure FDA0003633948590000021
R2是-CH3或-CHF2；且
Rn各自独立地选自-CH3、＝O、-CH2OH、-CH2NH2、-CN、
Figure FDA0003633948590000022
Figure FDA0003633948590000023
。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rn各自独立地选自-CH3和＝O。
3.化合物，其选自：
Figure FDA0003633948590000031
Figure FDA0003633948590000041
Figure FDA0003633948590000051
Figure FDA0003633948590000061
Figure FDA0003633948590000071
Figure FDA0003633948590000081
Figure FDA0003633948590000091
Figure FDA0003633948590000101
Figure FDA0003633948590000111
Figure FDA0003633948590000121
Figure FDA0003633948590000131
Figure FDA0003633948590000141
Figure FDA0003633948590000151
或其药学上可接受的盐。
4.药物组合物，其包含权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
5.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗炎性疾病。
6.权利要求5的用途，其中所述炎性疾病是哮喘。
7.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗患者中对Janus激酶活性的抑制有响应的疾病或病症或减轻所述疾病或病症的严重性。
8.权利要求7的用途，其中所述疾病或病症是哮喘。
9.权利要求8的用途，其中Janus激酶是JAK1。
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