JP2002138052A - 掻痒治療薬 - Google Patents
掻痒治療薬Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】新規な掻痒治療薬の提供。
【解決手段】神経型一酸化窒素合成酵素（ｎＮＯＳ）を
選択的に阻害する化合物を有効成分とする掻痒治療薬。 【効果】ｎＮＯＳを選択的に阻害することを特徴とする
化合物を有効成分とする掻痒治療薬は、血圧の上昇を引
き起こすことなく、掻き行動を抑制することができるの
で、本発明の薬剤は掻痒治療薬として有用である。
選択的に阻害する化合物を有効成分とする掻痒治療薬。 【効果】ｎＮＯＳを選択的に阻害することを特徴とする
化合物を有効成分とする掻痒治療薬は、血圧の上昇を引
き起こすことなく、掻き行動を抑制することができるの
で、本発明の薬剤は掻痒治療薬として有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、掻痒治療薬に関す
る。より詳しくは、神経型一酸化窒素合成酵素（以下、
ｎＮＯＳ）を選択的に阻害することを特徴とする、掻痒
治療薬に関する。
る。より詳しくは、神経型一酸化窒素合成酵素（以下、
ｎＮＯＳ）を選択的に阻害することを特徴とする、掻痒
治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】掻痒は「掻きたくなる不快な感覚」であ
り、多くの皮膚疾患において重要な症状の一つである。
掻痒は極めて不快な感覚であり、多くの皮膚疾患におい
ては掻破行動を誘い、皮疹の悪化につながる［痒み、医
薬ジャーナル社、1994］。
り、多くの皮膚疾患において重要な症状の一つである。
掻痒は極めて不快な感覚であり、多くの皮膚疾患におい
ては掻破行動を誘い、皮疹の悪化につながる［痒み、医
薬ジャーナル社、1994］。
【０００３】掻痒を惹起する因子としては、ヒスタミ
ン、ブラジキニン、サブスタンスＰなどの神経ペプチ
ド、タンパク質分解酵素、プロスタグランジン、血小板
活性化因子、ロイコトリエンＢ４、リンフォカインなど
が知られている［痒み、医薬ジャーナル社、1994］。
ン、ブラジキニン、サブスタンスＰなどの神経ペプチ
ド、タンパク質分解酵素、プロスタグランジン、血小板
活性化因子、ロイコトリエンＢ４、リンフォカインなど
が知られている［痒み、医薬ジャーナル社、1994］。
【０００４】アトピー性皮膚炎患者では、種々の刺激に
対して痒みを起こす閾値が低いことはよく知られてい
る。アトピー性皮膚炎の掻痒は他の掻痒性疾患と異な
り、随伴症状の程度を超えて、皮疹の形成に大きく関与
しているため、掻痒を抑制することはアトピー性皮膚炎
の治療ともなりうると考えられている。
対して痒みを起こす閾値が低いことはよく知られてい
る。アトピー性皮膚炎の掻痒は他の掻痒性疾患と異な
り、随伴症状の程度を超えて、皮疹の形成に大きく関与
しているため、掻痒を抑制することはアトピー性皮膚炎
の治療ともなりうると考えられている。
【０００５】アトピー性皮膚炎の掻痒を抑える薬剤とし
て、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、ステロイド剤、
保湿剤などが知られている［痒み、医薬ジャーナル社19
94］。
て、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、ステロイド剤、
保湿剤などが知られている［痒み、医薬ジャーナル社19
94］。
【０００６】一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）により産生
される一酸化窒素（ＮＯ）がアトピー性皮膚炎の掻痒に
関与することについては、非選択的なＮＯＳの阻害薬で
あるＮ−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル（Ｌ−
ＮＡＭＥ）を皮疹部に塗布することにより、掻痒が改善
されることが報告されている［Moritaら、Int.J. Derma
tol.,34,294,1995］。
される一酸化窒素（ＮＯ）がアトピー性皮膚炎の掻痒に
関与することについては、非選択的なＮＯＳの阻害薬で
あるＮ−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル（Ｌ−
ＮＡＭＥ）を皮疹部に塗布することにより、掻痒が改善
されることが報告されている［Moritaら、Int.J. Derma
tol.,34,294,1995］。
【０００７】ＮＯＳには、３種類のアイソザイム（誘導
型一酸化窒素合成酵素ｉＮＯＳ、ｎＮＯＳ、血管内皮型
一酸化窒素合成酵素ｅＮＯＳ）が存在することが知られ
ている。その中で、ｉＮＯＳは炎症などの刺激により誘
導され、局所的に大量のＮＯを産生することから掻痒に
対する関与が考えられている［九十九ら、日薬理誌、１
１４、捕冊1、17Ｐ（1999）］。また、ｎＮＯＳは脳神
経系に発現しており、痛覚神経伝達にも関与し、更にｅ
ＮＯＳは血管内皮に発現して血管の拡張に関与し、末梢
血管抵抗を調節していると考えられる。ｅＮＯＳを阻害
することは血圧の上昇を引き起こすことも知られている
［Nature，377，239，1995］。
型一酸化窒素合成酵素ｉＮＯＳ、ｎＮＯＳ、血管内皮型
一酸化窒素合成酵素ｅＮＯＳ）が存在することが知られ
ている。その中で、ｉＮＯＳは炎症などの刺激により誘
導され、局所的に大量のＮＯを産生することから掻痒に
対する関与が考えられている［九十九ら、日薬理誌、１
１４、捕冊1、17Ｐ（1999）］。また、ｎＮＯＳは脳神
経系に発現しており、痛覚神経伝達にも関与し、更にｅ
ＮＯＳは血管内皮に発現して血管の拡張に関与し、末梢
血管抵抗を調節していると考えられる。ｅＮＯＳを阻害
することは血圧の上昇を引き起こすことも知られている
［Nature，377，239，1995］。
【０００８】選択的にｉＮＯＳを阻害する化合物として
は、J.Biolog.Chem.,21,4959,1997にＮ−［３−（アミ
ノメチル）ベンジル］アセトアミジン（１４００Ｗ）、
また選択的にｎＮＯＳを阻害する化合物としては、Phar
macol.& Toxico.84,226,1999にＮ−｛４−［２−（３−
クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル｝−チオフェ
ン−２−カルボキサミジン（ＡＲ−Ｒ１７４７７）が記
載されている。
は、J.Biolog.Chem.,21,4959,1997にＮ−［３−（アミ
ノメチル）ベンジル］アセトアミジン（１４００Ｗ）、
また選択的にｎＮＯＳを阻害する化合物としては、Phar
macol.& Toxico.84,226,1999にＮ−｛４−［２−（３−
クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル｝−チオフェ
ン−２−カルボキサミジン（ＡＲ−Ｒ１７４７７）が記
載されている。
【０００９】特表平１１−５００７１１号には、選択的
にｉＮＯＳを阻害する化合物の皮膚の疾患、例えば皮膚
炎、乾癬、蕁麻疹への適用が開示されているが、選択的
にｎＮＯＳを阻害することによる掻痒治療への適用は開
示されていない。
にｉＮＯＳを阻害する化合物の皮膚の疾患、例えば皮膚
炎、乾癬、蕁麻疹への適用が開示されているが、選択的
にｎＮＯＳを阻害することによる掻痒治療への適用は開
示されていない。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、血圧
上昇作用などの循環器系に作用を示さない、新規な掻痒
治療薬を提供することにある。
上昇作用などの循環器系に作用を示さない、新規な掻痒
治療薬を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、非選択的
なＮＯＳ阻害薬であるＬ−ＮＡＭＥがＮＣマウスの掻き
動作を抑制することを確認した。次いで、ｉＮＯＳを選
択的に阻害する化合物（１４００Ｗ）を同様に試験した
ところ、意外にもＮＣマウスの掻き動作抑制効果が認め
られなかった。そこで、選択的にｎＮＯＳを阻害する化
合物につき同様の試験を行い、これらが掻き行動を抑制
することを見出し、更にｅＮＯＳの阻害剤に見られる血
圧上昇作用を伴わないことを確認して本発明を完成し
た。
なＮＯＳ阻害薬であるＬ−ＮＡＭＥがＮＣマウスの掻き
動作を抑制することを確認した。次いで、ｉＮＯＳを選
択的に阻害する化合物（１４００Ｗ）を同様に試験した
ところ、意外にもＮＣマウスの掻き動作抑制効果が認め
られなかった。そこで、選択的にｎＮＯＳを阻害する化
合物につき同様の試験を行い、これらが掻き行動を抑制
することを見出し、更にｅＮＯＳの阻害剤に見られる血
圧上昇作用を伴わないことを確認して本発明を完成し
た。
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明の掻痒治療薬は、ｎＮＯＳ
を選択的に阻害することを特徴とする化合物を有効成分
とする。
を選択的に阻害することを特徴とする化合物を有効成分
とする。
【００１３】この掻痒治療薬の有効成分としては、ヒト
においてｎＮＯＳを選択的に阻害することを特徴とする
化合物であれば、特に限定はされない。
においてｎＮＯＳを選択的に阻害することを特徴とする
化合物であれば、特に限定はされない。
【００１４】本発明に用いられる化合物の具体例として
は、例えば、Ｎ−｛４−［２−（３−クロロベンジルア
ミノ）エチル］フェニル｝−チオフェン−２−カルボキ
サミジン（ＡＲ−Ｒ１７４７７）などのアミジン誘導体
が挙げられる。
は、例えば、Ｎ−｛４−［２−（３−クロロベンジルア
ミノ）エチル］フェニル｝−チオフェン−２−カルボキ
サミジン（ＡＲ−Ｒ１７４７７）などのアミジン誘導体
が挙げられる。
【００１５】上記アミジン誘導体は、特表平９−５０１
９１８号に記載の製造法により製造することができる。
９１８号に記載の製造法により製造することができる。
【００１６】また、本発明に用いられる化合物としてＮ
−［３−（アミノメチル）フェニル］アセトアミジンな
どのアセトアミジン誘導体が挙げられる。
−［３−（アミノメチル）フェニル］アセトアミジンな
どのアセトアミジン誘導体が挙げられる。
【００１７】上記アセトアミジン誘導体は、特表平１１
−５００７１１号に記載の製造法により製造することが
できる。
−５００７１１号に記載の製造法により製造することが
できる。
【００１８】本発明の掻痒治療薬は、例えばアトピー性
皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹、蕁麻疹、接触性皮膚炎等の疾
患における痒みの予防又は治療に用いることができる。
皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹、蕁麻疹、接触性皮膚炎等の疾
患における痒みの予防又は治療に用いることができる。
【００１９】本発明の掻痒治療薬は、経口投与用製剤ま
たは非経口投与用の剤形にて投与することができる。
たは非経口投与用の剤形にて投与することができる。
【００２０】経口投与のための剤型としては、錠剤、顆
粒剤、散剤、細粒剤、硬カプセル剤等が含まれる。これ
らの製剤は常法によって製剤可能であり、本発明に用い
られる化合物と、乳糖、でんぷん、結晶セルロース、ス
テアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、タルク等の通常用いられる医薬品添加物とを適宜混
合して製造され、硬カプセル剤はこれら細粒剤又は散剤
を適宜カプセルに充填することにより製造される。
粒剤、散剤、細粒剤、硬カプセル剤等が含まれる。これ
らの製剤は常法によって製剤可能であり、本発明に用い
られる化合物と、乳糖、でんぷん、結晶セルロース、ス
テアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、タルク等の通常用いられる医薬品添加物とを適宜混
合して製造され、硬カプセル剤はこれら細粒剤又は散剤
を適宜カプセルに充填することにより製造される。
【００２１】非経口投与の剤形としては、注射剤の他、
軟膏剤、ローション剤、クリーム剤等の外用剤等が例示
される。これらの製剤は常法によって製造可能であり、
例えば注射剤は、本発明に用いられる化合物を生理食塩
液又は脂質賦形剤、例えば、植物油、油性エマルジョ
ン、グリコール等に溶解又は乳化させ無菌的にアンプル
又はバイヤルに封入することによって製造される。又、
軟膏剤は、例えばワセリン、パラフィン、グリセリン等
の基剤に本発明に用いられる化合物を、必要に応じて乳
化剤、保存剤等を添加して常法により製造される。
軟膏剤、ローション剤、クリーム剤等の外用剤等が例示
される。これらの製剤は常法によって製造可能であり、
例えば注射剤は、本発明に用いられる化合物を生理食塩
液又は脂質賦形剤、例えば、植物油、油性エマルジョ
ン、グリコール等に溶解又は乳化させ無菌的にアンプル
又はバイヤルに封入することによって製造される。又、
軟膏剤は、例えばワセリン、パラフィン、グリセリン等
の基剤に本発明に用いられる化合物を、必要に応じて乳
化剤、保存剤等を添加して常法により製造される。
【００２２】本発明の掻痒治療薬の投与量は、本発明に
用いられる化合物、投与経路、患者の年齢、性別若しく
は体重又は症状によっても、また、治療的使用か予防的
な使用かによってもそれぞれ異なるが、一般には、有効
成分として０．１〜６００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好まし
くは１０〜２００ｍｇ／ｋｇ体重／日が適量であり、こ
れを１日１回または２〜４回に分けて投与する。
用いられる化合物、投与経路、患者の年齢、性別若しく
は体重又は症状によっても、また、治療的使用か予防的
な使用かによってもそれぞれ異なるが、一般には、有効
成分として０．１〜６００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好まし
くは１０〜２００ｍｇ／ｋｇ体重／日が適量であり、こ
れを１日１回または２〜４回に分けて投与する。
【００２３】
【発明の効果】本発明の掻痒治療薬はｉＮＯＳまたはｅ
ＮＯＳによるＮＯの産生よりもｎＮＯＳによるＮＯの産
生を選択的に強く抑制する化合物（下記試験例１参照）
を有効成分とし、血圧に影響を及ぼすことなく（下記試
験例３参照）、一般的な環境下で自然にアトピー性皮膚
炎様の皮膚炎を発症したＮＣマウスの掻き行動を抑制す
る（下記試験例２参照）。つまり、ｎＮＯＳに選択的な
化合物、例えばＡＲ−Ｒ１７４７７は血圧に影響を及さ
ず、掻き行動を抑制したが、非選択的なＮＯＳを阻害す
るＬ−ＮＡＭＥは掻き行動を抑制するものの血圧を上昇
させ、循環器系に副作用を引き起こすことが明らかとな
った。
ＮＯＳによるＮＯの産生よりもｎＮＯＳによるＮＯの産
生を選択的に強く抑制する化合物（下記試験例１参照）
を有効成分とし、血圧に影響を及ぼすことなく（下記試
験例３参照）、一般的な環境下で自然にアトピー性皮膚
炎様の皮膚炎を発症したＮＣマウスの掻き行動を抑制す
る（下記試験例２参照）。つまり、ｎＮＯＳに選択的な
化合物、例えばＡＲ−Ｒ１７４７７は血圧に影響を及さ
ず、掻き行動を抑制したが、非選択的なＮＯＳを阻害す
るＬ−ＮＡＭＥは掻き行動を抑制するものの血圧を上昇
させ、循環器系に副作用を引き起こすことが明らかとな
った。
【００２４】以上の結果より、ｎＮＯＳを選択的に阻害
すれば、血圧の上昇を引き起こすことなくＮＣマウスの
掻き行動を抑制できることから、本発明の薬剤は掻痒治
療薬として有用である。
すれば、血圧の上昇を引き起こすことなくＮＣマウスの
掻き行動を抑制できることから、本発明の薬剤は掻痒治
療薬として有用である。
【００２５】以下に試験例を挙げて、本発明の効果を詳
細に説明する。 試験例１ １．供試化合物 ・Ｎ−｛４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチ
ル］フェニル｝−チオフェン−２−カルボキサミジン
（ＡＲ−Ｒ１７４７７、化合物ａ） ・Ｎ−［３−（アミノメチル）フェニル］アセトアミジ
ン（化合物ｂ） ・Ｎ−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル（Ｌ−Ｎ
ＡＭＥ） ２．試験方法 ｉＮＯＳはリポポリサッカライドで刺激したマウス単球
系細胞株ＲＡＷ２６４．７から２'，５'−ＡＤＰセファ
ロース４Ｂカラムを用いて精製した。ｅＮＯＳはヒトｅ
ＮＯＳ遺伝子を組み込んだバキュロウイルスを感染させ
たＳｆ９細胞から２'，５'−ＡＤＰセファロース４Ｂカ
ラムを用いて精製した。ｎＮＯＳはヒトｎＮＯＳ遺伝子
を組み込んだバキュロウイルスを感染させたＳｆ９細胞
から２'，５'−ＡＤＰセファロース４Ｂカラムを用いて
精製した。
細に説明する。 試験例１ １．供試化合物 ・Ｎ−｛４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチ
ル］フェニル｝−チオフェン−２−カルボキサミジン
（ＡＲ−Ｒ１７４７７、化合物ａ） ・Ｎ−［３−（アミノメチル）フェニル］アセトアミジ
ン（化合物ｂ） ・Ｎ−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル（Ｌ−Ｎ
ＡＭＥ） ２．試験方法 ｉＮＯＳはリポポリサッカライドで刺激したマウス単球
系細胞株ＲＡＷ２６４．７から２'，５'−ＡＤＰセファ
ロース４Ｂカラムを用いて精製した。ｅＮＯＳはヒトｅ
ＮＯＳ遺伝子を組み込んだバキュロウイルスを感染させ
たＳｆ９細胞から２'，５'−ＡＤＰセファロース４Ｂカ
ラムを用いて精製した。ｎＮＯＳはヒトｎＮＯＳ遺伝子
を組み込んだバキュロウイルスを感染させたＳｆ９細胞
から２'，５'−ＡＤＰセファロース４Ｂカラムを用いて
精製した。
【００２６】各々のＮＯＳアイソザイム活性の測定はナ
イトレート／ナイトリートフルオロメトリックアッセイ
キットを用いて行った。励起波長：３５５ｎｍ，測定波
長：４６０ｎｍの蛍光強度の測定はマルチモードプレー
トリーダーを使用した。バックグラウンドである酵素非
存在下の蛍光強度と対照である酵素存在下の蛍光強度と
の差を１００％とし、供試化合物について５０％の蛍光
強度を示す濃度を回帰式により求めて、供試化合物のＩ
Ｃ50(μＭ)とした。 ３．試験結果 表１に示すとおり、化合物ａ、ｂは他のアイソザイムよ
りも約１０倍選択的にｎＮＯＳを阻害することを確認し
た。また、Ｌ−ＮＡＭＥは、非選択的にＮＯＳを阻害す
ることを確認した。ＩＣ50値は３回の試験より算出し
た。
イトレート／ナイトリートフルオロメトリックアッセイ
キットを用いて行った。励起波長：３５５ｎｍ，測定波
長：４６０ｎｍの蛍光強度の測定はマルチモードプレー
トリーダーを使用した。バックグラウンドである酵素非
存在下の蛍光強度と対照である酵素存在下の蛍光強度と
の差を１００％とし、供試化合物について５０％の蛍光
強度を示す濃度を回帰式により求めて、供試化合物のＩ
Ｃ50(μＭ)とした。 ３．試験結果 表１に示すとおり、化合物ａ、ｂは他のアイソザイムよ
りも約１０倍選択的にｎＮＯＳを阻害することを確認し
た。また、Ｌ−ＮＡＭＥは、非選択的にＮＯＳを阻害す
ることを確認した。ＩＣ50値は３回の試験より算出し
た。
【００２７】
【表１】
【００２８】試験例２ １．供試化合物 試験例１と同じ。 ２．試験方法 アトピー性皮膚炎のモデルマウスとして知られている皮
膚炎の自然発症した雄性ＮＣ／ｎｇａマウス（５週齡）
を一般的な環境下で既に皮膚炎を発症しているマウスと
同じ飼育ケージの中で最低１１週間飼育し、試験に用い
た。マウスの掻き行動は倉石らの方法［Eur.J.Pharmaco
l.,275, 294-233, 1995］に準じて測定した。マウスの
掻き行動を無人環境下で６０分間ビデオカメラで撮影し
た後、生理的食塩液に溶解した供試化合物を静脈内に投
与し、さらに６０分間同様に撮影した。対照には生理的
食塩液のみを同様に投与した。撮影したビデオを再生
し、マウスの掻き動作の回数を計測した。供試化合物ま
たは生理的食塩液を投与する前の掻き動作の回数を１０
０として、投与後の回数の比率（％）をグラフに表示し
た。
膚炎の自然発症した雄性ＮＣ／ｎｇａマウス（５週齡）
を一般的な環境下で既に皮膚炎を発症しているマウスと
同じ飼育ケージの中で最低１１週間飼育し、試験に用い
た。マウスの掻き行動は倉石らの方法［Eur.J.Pharmaco
l.,275, 294-233, 1995］に準じて測定した。マウスの
掻き行動を無人環境下で６０分間ビデオカメラで撮影し
た後、生理的食塩液に溶解した供試化合物を静脈内に投
与し、さらに６０分間同様に撮影した。対照には生理的
食塩液のみを同様に投与した。撮影したビデオを再生
し、マウスの掻き動作の回数を計測した。供試化合物ま
たは生理的食塩液を投与する前の掻き動作の回数を１０
０として、投与後の回数の比率（％）をグラフに表示し
た。
【００２９】最初に、Ｌ−ＮＡＭＥについて試験を行
い、その掻き行動抑制効果を確認した後、Ｌ−ＮＡＭＥ
を陽性対照として、供試化合物の試験を行った。 ３．試験結果 Ｌ−ＮＡＭＥ（図１）のみならず、化合物ａ（図２）及
び化合物ｂ（図３）もそれぞれ用量依存的にマウスの掻
き行動を抑制した（ｔ検定、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜
０．０１）。試験例３ １．供試化合物 試験例１、２と同じ。 ２．試験方法 雄性ＮＣ／ｎｇａマウス（体重２５〜３０ｇ）にウレタ
ン（１．５ｇ／ｋｇ）を腹腔内投与することにより麻酔
した。ポリエチレンカテーテルを左大腿動脈に挿入し、
他方を血圧アンプリファー（日本光電）に接続された圧
トランスデューサ（日本光電）に接続した。血圧は経時
的に記録した。供試化合物は生理的食塩液に溶解して、
左大腿静脈に挿入したポリエチレンカテーテルから静脈
内に投与した。対照群には生理的食塩液のみを同様に投
与した。 ３．試験結果 化合物ａ１０ｍｇ／ｋｇ投与群および化合物ｂ３ｍｇ／
ｋｇ投与群に明らかな作用は認められなかった。しか
し、Ｌ−ＮＡＭＥ１０ｍｇ／ｋｇ投与群において、有意
な血圧上昇作用が認められた。
い、その掻き行動抑制効果を確認した後、Ｌ−ＮＡＭＥ
を陽性対照として、供試化合物の試験を行った。 ３．試験結果 Ｌ−ＮＡＭＥ（図１）のみならず、化合物ａ（図２）及
び化合物ｂ（図３）もそれぞれ用量依存的にマウスの掻
き行動を抑制した（ｔ検定、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜
０．０１）。試験例３ １．供試化合物 試験例１、２と同じ。 ２．試験方法 雄性ＮＣ／ｎｇａマウス（体重２５〜３０ｇ）にウレタ
ン（１．５ｇ／ｋｇ）を腹腔内投与することにより麻酔
した。ポリエチレンカテーテルを左大腿動脈に挿入し、
他方を血圧アンプリファー（日本光電）に接続された圧
トランスデューサ（日本光電）に接続した。血圧は経時
的に記録した。供試化合物は生理的食塩液に溶解して、
左大腿静脈に挿入したポリエチレンカテーテルから静脈
内に投与した。対照群には生理的食塩液のみを同様に投
与した。 ３．試験結果 化合物ａ１０ｍｇ／ｋｇ投与群および化合物ｂ３ｍｇ／
ｋｇ投与群に明らかな作用は認められなかった。しか
し、Ｌ−ＮＡＭＥ１０ｍｇ／ｋｇ投与群において、有意
な血圧上昇作用が認められた。
【００３０】
【実施例】以下に、実施例を挙げて、本発明をさらに具
体的に説明する。 実施例１錠剤の製造 以下の通り、１錠中にＮ−｛４−［２−（３−クロロベ
ンジルアミノ）エチル］フェニル｝−チオフェン−２−
カルボキサミジン１００ｍｇを含有する錠剤を得る。 ［操作］主薬、コーンスターチ及び微結晶セルロースを
混合し、これに水５０重量部に溶解したヒドロキシプロ
ピルセルロースを加えて充分練合する。この練合物を篩
に通して顆粒上に造粒して乾燥した後、得られた顆粒に
ステアリン酸マグネシウムを混合し１錠２５０ｍｇに打
錠する。 実施例２顆粒剤の製造 以下の通り、Ｎ−｛４−［２−（３−クロロベンジルア
ミノ）エチル］フェニル｝−チオフェン−２−カルボキ
サミジンを含有する顆粒剤を得る。 ［操作］主薬、乳糖及びコーンスターチを混合し、これ
に水１２０重量部に溶解したヒドロキシプロピルセルロ
ースを加えて充分練合する。この練合物を２０メッシュ
の篩に通して造粒し、乾燥して整粒を行い、５００ｍｇ
中に主薬２００ｍｇを含有する顆粒剤を得る。 実施例３カプセル剤の製造 以下の通り、１カプセル中にＮ−｛４−［２−（３−ク
ロロベンジルアミノ）エチル］フェニル｝−チオフェン
−２−カルボキサミジン１００ｍｇを含有するカプセル
剤を得る。 ［操作］上記の各成分を充分混合して、この混合末の２
００ｍｇ宛をカプセルに充填してカプセル剤を得る。 実施例４注射剤の製造 Ｎ−｛４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチ
ル］フェニル｝−チオフェン−２−カルボキサミジン
０．５重量部およびソルビット５重量部の混合物に注射
用蒸留水を加えて溶解し、１００重量部とし、この水溶
液をメンブランフィルターで濾過する。濾液を窒素置換
したアンプルに５ｇずつ充填し、溶閉後、１２０℃で１
５分間滅菌処理して１アンプル中に化合物ｅ２５ｍｇを
含有する注射剤を得る。 実施例５軟膏剤の製造 Ｎ−｛４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチ
ル］フェニル｝−チオフェン−２−カルボキサミジン
１．０重量部、ブチルパラベン０．１重量部を軽質流動
パラフィン５．０重量部に分散し、乳鉢中で粉砕後２０
０メッシュ篩で篩過した。これと、流動パラフィン５．
０重量部と混合した後、約６０℃で加温したゲル化炭化
水素８８．９重量部に添加し、均一に分散して油性軟膏
剤を得る。
体的に説明する。 実施例１錠剤の製造 以下の通り、１錠中にＮ−｛４−［２−（３−クロロベ
ンジルアミノ）エチル］フェニル｝−チオフェン−２−
カルボキサミジン１００ｍｇを含有する錠剤を得る。 ［操作］主薬、コーンスターチ及び微結晶セルロースを
混合し、これに水５０重量部に溶解したヒドロキシプロ
ピルセルロースを加えて充分練合する。この練合物を篩
に通して顆粒上に造粒して乾燥した後、得られた顆粒に
ステアリン酸マグネシウムを混合し１錠２５０ｍｇに打
錠する。 実施例２顆粒剤の製造 以下の通り、Ｎ−｛４−［２−（３−クロロベンジルア
ミノ）エチル］フェニル｝−チオフェン−２−カルボキ
サミジンを含有する顆粒剤を得る。 ［操作］主薬、乳糖及びコーンスターチを混合し、これ
に水１２０重量部に溶解したヒドロキシプロピルセルロ
ースを加えて充分練合する。この練合物を２０メッシュ
の篩に通して造粒し、乾燥して整粒を行い、５００ｍｇ
中に主薬２００ｍｇを含有する顆粒剤を得る。 実施例３カプセル剤の製造 以下の通り、１カプセル中にＮ−｛４−［２−（３−ク
ロロベンジルアミノ）エチル］フェニル｝−チオフェン
−２−カルボキサミジン１００ｍｇを含有するカプセル
剤を得る。 ［操作］上記の各成分を充分混合して、この混合末の２
００ｍｇ宛をカプセルに充填してカプセル剤を得る。 実施例４注射剤の製造 Ｎ−｛４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチ
ル］フェニル｝−チオフェン−２−カルボキサミジン
０．５重量部およびソルビット５重量部の混合物に注射
用蒸留水を加えて溶解し、１００重量部とし、この水溶
液をメンブランフィルターで濾過する。濾液を窒素置換
したアンプルに５ｇずつ充填し、溶閉後、１２０℃で１
５分間滅菌処理して１アンプル中に化合物ｅ２５ｍｇを
含有する注射剤を得る。 実施例５軟膏剤の製造 Ｎ−｛４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチ
ル］フェニル｝−チオフェン−２−カルボキサミジン
１．０重量部、ブチルパラベン０．１重量部を軽質流動
パラフィン５．０重量部に分散し、乳鉢中で粉砕後２０
０メッシュ篩で篩過した。これと、流動パラフィン５．
０重量部と混合した後、約６０℃で加温したゲル化炭化
水素８８．９重量部に添加し、均一に分散して油性軟膏
剤を得る。
【図１】 試験例２のＬ−ＮＡＭＥまたは生理的食塩液
を投与する前の掻き動作の回数を１００として、投与後
の掻き回数の比率（％）を示す。
を投与する前の掻き動作の回数を１００として、投与後
の掻き回数の比率（％）を示す。
【図２】 試験例２の化合物ａまたは生理的食塩液を投
与する前の掻き動作の回数を１００として、投与後の回
数の比率（％）を示す。
与する前の掻き動作の回数を１００として、投与後の回
数の比率（％）を示す。
【図３】 試験例２の化合物ｂまたは生理的食塩液を投
与する前の掻き動作の回数を１００として、投与後の回
数の比率（％）を示す。
与する前の掻き動作の回数を１００として、投与後の回
数の比率（％）を示す。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 333/38 Ｃ０７Ｄ 333/38 Ｆターム(参考） 4C023 HA02 4C084 AA17 DC32 NA14 ZA892 ZB132 ZC202 ZC542 4C086 AA01 AA02 BB02 MA01 MA04 NA14 ZA89 ZB13 ZC20 ZC54 4C206 AA01 AA02 HA10 HA32 KA01 MA01 MA04 MA83 ZA89 ZB13 ZC20 ZC54
Claims (3)
- 【請求項１】 神経型一酸化窒素合成酵素を選択的に阻
害する化合物を有効成分とする掻痒治療薬。 - 【請求項２】 掻痒がアトピー性皮膚炎に起因する、請
求項１に記載の薬剤。 - 【請求項３】 神経型一酸化窒素合成酵素を選択的に阻
害する化合物の、掻痒治療薬製造のための使用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000332335A JP2002138052A (ja) | 2000-10-31 | 2000-10-31 | 掻痒治療薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000332335A JP2002138052A (ja) | 2000-10-31 | 2000-10-31 | 掻痒治療薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002138052A true JP2002138052A (ja) | 2002-05-14 |
Family
ID=18808556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000332335A Pending JP2002138052A (ja) | 2000-10-31 | 2000-10-31 | 掻痒治療薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002138052A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002241308A (ja) * | 2001-02-21 | 2002-08-28 | Ikeda Mohandou:Kk | 皮膚そう痒症治療薬 |
| WO2007040231A1 (ja) | 2005-10-03 | 2007-04-12 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | キナゾリン誘導体及び医薬 |
-
2000
- 2000-10-31 JP JP2000332335A patent/JP2002138052A/ja active Pending
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JPN6010056163, 九十九透仁 他, 日本薬理学会雑誌, 1999, Ｖｏｌ．１１４， 補冊１, ｐｐ．１７Ｐ−２１Ｐ * |
| JPN7010003080, 和田幸久, 平成１２年度創薬等ヒューマンサイエンス総合研究事業 研究成果普及啓発事業 研究成果発表会 発表集, 20001015, ｐｐ．４３−４８ * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO2007040231A1 (ja) | 2005-10-03 | 2007-04-12 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | キナゾリン誘導体及び医薬 |
| US8431586B2 (en) | 2005-10-03 | 2013-04-30 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| US8835446B2 (en) | 2005-10-03 | 2014-09-16 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
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