ES2261657T3 - Derivados de hidrazida del acido pirrolidin-2-carboxilico para uso como inhibidores de metaloproteasa. - Google Patents
Derivados de hidrazida del acido pirrolidin-2-carboxilico para uso como inhibidores de metaloproteasa.Info
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Abstract
El empleo de un antagonista del receptor de NK-1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la hiperplasia prostática benigna en donde el antagonista del receptor de NK-1 es un compuesto dela fórmula general (I) (Ver fórmula) en la cual R es hidrógeno, alquilo C1 - 7, alcoxi C1 - 7, halógeno o trifluometilo; R 1 es hidrógeno o halógeno; o R y R 1 pueden ser conjuntamente -CH=CH-CH=CH-; R 2 y R 20 son independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, trifluometilo, alcoxi C1 - 7 o ciano; o R 2 y R 20 pueden ser conjuntamente -CH=CH-CH=CH-, opcional-mente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 - 7, halógeno o alcoxi C1 - 7; R 3 es hidrógeno, alquilo C1 - 7, o forma un grupo cicloalquilo; R 4 es hidrógeno, -N(R 5 )2, -N(R 5 )(CH2)nOH, -N(R 5 )S(O)2-alquilo C1 - 7, -N(R 5 )S(O)2-fenilo, -N=CH-N(R 5 )2, N(R 5 ) C(O)R 5 , una amina terciaria cíclica del grupo (Ver fórmula) o del grupo (Ver fórmula) R 5 es, independientemente entre sí, hidrógeno, ciclo-alquilo C3 - 6, bencilo, fenilo o alquilo C1 - 7; R 6 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1 - 7, -(CH2)nCOO-alquilo C1 - 7, -N(R 5 )CO-alquilo C1 - 7, hidroxi-alquilo C1 - 7, ciano, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente unido a través de un grupo alquileno; X es -C(O)N(R 5 )- o -N(R 5 )C(O)-; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de hidrazida del ácido
pirrolidin-2-carboxilico para uso
como inhibidores de metaloproteasa.
La presente invención se refiere a antagonistas
del receptor de NK-1, y a su empleo para el
tratamiento y/o prevención de la hiperplasia prostática benigna
(HPB).
La hiperplasia prostática benigna (HPB) es
bastante común en hombres mayores. Sus síntomas pueden interferir en
las actividades diarias y tener impacto en la conciencia de
bienestar, y por lo tanto, en la calidad de vida. La HPB puede ser
progresiva y producir retención urinaria, infecciones, cálculos en
la vejiga e insuficiencia renal. Si bien los síntomas moderados
pueden permanecer sin tratamiento, los síntomas molestos y las
complicaciones pueden requerir una terapia médica o cirugía.
El cateterismo puede ser necesario en caso de
retención urinaria aguda, una de las complicaciones causadas por la
HPB. Existen dos formas diferentes de retención urinaria aguda, es
decir retención urinaria aguda espontánea o precipitada, siendo la
primera a menudo considerada por los pacientes como la consecuencia
más grave de la HPB. La retención urinaria aguda espontánea puede
tratarse con inhibidores de la
5-alfa-reductasa, tales como
finasterida tal como se describe en Andersen et al., Urology,
49(6), 839-845, (1997). La retención urinaria
aguda precipitada, es un episodio de retención urinaria aguda que
ocurre a menudo dentro de los tres primeros días después de
anestesia o cirugía, después de un infarto o insuficiencia cardiaca
congestiva; una condición médica como ser prostatitis o infección
del tracto urinario; o ingestión de medicamentos o fármacos que
precipitan la retención, por ejemplo clorhidrato de pseudoefedrina,
medicina para el resfriado, medicación para el dolor tales como
narcóticos o sedantes, o benadrilo.
La hiperplasia prostática benigna (HPB) es
inusual dado que ocurre espontáneamente como enfermedad clínica en
varones de sólo dos especies, seres humanos y perros (Emberton M. Y
Mundy A. R. (1999), "The Prostate and Benign Prostatic
Hyperplasia", en The Scientific Basis of Urology, editores Mundy,
Fitzpatrick, Neal & George; Isis Medical Media, Oxford, Reino
Unido, 257pp). La similitudes anatómicas entre la próstata canina y
humana, se analizaron extensivamente por primera vez en Price D.,
"Comparative aspects of development and structure in the
prostate". Natl. Cáncer Inst. Monogr., 12, 1-7,
(1963), a través de estudios de desarrollo. La próstata canina
rodea el cuello de la vejiga, y la uretra próxima, que se asemeja
aproximadamente a la próstata humana, tiene una morfología estromal
y glandular mixta y está envainada en una cápsula del músculo liso,
tejido fibrovascular, nervios y ganglios. En la HPB de perros y en
los hombres, los elementos prostáticos estromales y epiteliales,
aumentan de cantidad, de un modo aparentemente no coordinado (ver
Strandberg J. D. En "Comparative Pathology of Benign Prostatic
Hyperplasia", en, Prostatic Diseases, editor Lepor H., W. B.
Saunders Company, Filadelfia (2000)). En consecuencia, se han
utilizado perros extensivamente en estudios experimentales de
etiología, patogénesis y tratamiento de la HPB (Walsh P. C. y Wilson
J. D., "The induction of prostatic hypertrophy en the dog with
androstanediol", J. Clin. Invest., 57, 1093-7,
(1976); Suzuki K., Okazaki H., Ono Y., Kurokawa K., Suzuki T., Onuma
E., Takanashi H., Mamiya Y. y Yamanaka H., "Effect of dual
inhibition of 5-a-reductase and
aromatase on spontaneously developed canine protastic
hypertrophy", prostate (NY), 37(2), 70-76,
(1998); para un análisis véase también Strandberg J. D. (2000;
citado anteriormente).
La Neurocinina-1
(NK-1) o sustancia P, es un undecapéptido de origen
natural que pertenece a la familia de las taquicininas de los
péptidos; estas últimas se denominan de esta manera, debido a su
rápida acción contráctil en el tejido de los músculos lisos
extravasculares. El receptor para la neuroquinina-1
o sustancia P es un miembro de la superfamilia de los receptores
unidos a la proteína G, y se denomina receptor de
NK-1. Este receptor se distribuye ampliamente en el
sistema nervioso mamífero (en especial, en el cerebro y ganglios
espinales), y también está presente en el sistema circulatorio y
tejidos periféricos (en especial, el duodeno, el yeyuno y el tracto
genitourinario). Se cree que el receptor está comprometido en la
regulación de una serie de diversos procesos biológicos, tal como se
describe más adelante.
Las acciones centrales y periféricas de la
sustancia P taquicinina mamífera, están asociadas a numerosas
condiciones inflamatorias que incluyen migraña, artritis reumatoide,
asma y enfermedad inflamatoria intestinal, así como también
mediación del reflejo emético y la modulación de alteraciones del
sistema nervioso central (SNC), tales como la enfermedad de
Parkinson (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214),
ansiedad (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) y
depresión (Science, 1998, 281, 1640-1645).
La literature "Tachykinin Receptor and
Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13,
23-93, 1993, describe la evidencia de la utilidad de
los antagonistas del receptor de taquicinina, en el dolor, dolor de
cabeza, en especial migraña, enfermedad de Alzheimer, esclerosis
múltiple, atenuación de la supresión de morfina, cambios
cardiovasculares, edema, como ser edema causado por lesión térmica,
enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide,
asma/hiperreactividad bronquial y otras enfermedades respiratorias
que incluyen rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias
intestinales que incluyen colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn,
lesión ocular y enfermedades inflamatorias oculares.
Además, los antagonistas del receptor de
Neurocinina 1, se encuentran en desarrollo, para el tratamiento de
una serie de trastornos fisiológicos asociados al exceso o
desequilibrio de la taquicinina, en particular la sustancia P. Los
ejemplos de condiciones en las cuales está comprometida la sustancia
P, incluyen trastornos del sistema nervioso central tales como
ansiedad, depresión y psicosis (solicitud de patente de invención
internacional, publicación Nº 95/16679, WO 95/18124 y WO
95/23798).
Asimismo, los antagonistas del receptor de
Neurocinina-1, son útiles en el tratamiento de
enfermedades motrices y para el vómito inducido por tratamiento.
La reducción de emesis inducida por cisplatina,
a través de un antagonista selectivo del receptor de
Neurocinina-1, se describe en The New England
Journal of Medicine, Vol. 230, Nº 3, 190-195,
1999.
Además, la patente de invención estadounidense
Nº 5.972.938 describe un método para tratar un trastornos
psicoinmunológico o psicosomático, mediante la administración de un
receptor de taquicinina, tal como el antagonista del receptor de
NK-1.
La utilidad de los antagonistas del receptor de
Neurocinina-1, en el tratamiento de ciertas formas
de incontinencia urinaria, se describe también en Neuropeptides,
32(1), 1-49, (1998) y en Eur. J. Pharmacol.,
383(3), 297-202, (1999).
Los antagonistas del receptor
NK-1 también tienen un efecto beneficioso en la
terapia de la lesión cerebral traumática (divulgación oral por el
Prof. Nimmo en la Conferencia Internacional sobre Taquicininas 2000
en Le Grande Motte, Francia, 17-20 de octubre de
2000, con el título "Neurokinin 1 (NK-1) Receptor
Antagonits Improve the Neurological Outcome Following Traumatic
Brain Injury" (Autores: Nimmo A. J., Bennett C. J., Hu X., Cernak
I., Vink R.)''.
El empleo de los antagonistas del receptor de
NK-1 para el tratamiento o prevención de prostatitis
no bacteriana crónica y prostatodinia se describe en la publicación
de patente internacional Nº WO 99/59583.
La publicación de patente internacional Nº WO
01/01922 describe el empleo de antagonistas de la sustancia P en el
tratamiento de adenocarcinomas, en particular neoplasma del tracto
genitourinario tales como carcinoma prostático.
La WO 99/0768 se refiere al tratamiento y
prevención de síntomas irrativos (énfasis adicionada) de hipertrofia
prostática benigna y no al tratamiento de HPB de por sí. Además, la
citada referencia a síntomas irritativos de hiperplasia prostática
benigna es parte de una larga lista de enfermedades que incluyen
muchas docenas de enfermedades, en donde el tratamiento preferido es
el dolor.
La WO 99/07677 describe compuestos similares
como en la WO 99/07681 y se refiere de nuevo al tratamiento y
prevención de síntomas irritativos (énfasis adicionada) de
hipertrofia prostática benigna y no al tratamiento de HPB de por
sí.
La WO 00/67742 se refiere al tratamiento o
prevención de hipertrofia prostática benigna y no al tratamiento de
HPB de por sí.
La GB 2347422 describe nuevos antagonistas
receptores de NK-1, pero no describe su empleo en el
tratamiento y prevención de HPB.
La "European Journal of Pharmacology, NL,
1999, Vol. 380, Nº 2-3, pags.
137-144" describe estudios
inmuno-histoquímicos y farmacológicos de
taquiquinina en las glándulas prostáticas de rata y cobaya. No
proporciona datos sobre el crecimiento e hiperplasia de los tejidos
glandulares o estromales.
Las frases "antagonista del receptor de
NK-1" y "antogonista del receptor de la
sustancia P" se utilizan en la presente para referirse a
cualquier compuesto químico sintético, que inhiba la unión de la
sustancia P al receptor de NK-1. Se conocen un gran
número de dichos antagonistas de receptores y los mismos se han
descrito, por ejemplo, en la publicación de patente de invención
europea EP-A-1.035.115 de Boes M.,
Branca Q., Galley G., Godel T., Hoffmann T., Hunkeler W., Schnider
P., Stadler H., intitulada "Preparation of
N-benzil-4-tolylnicotinamides
and related compounds as neurokinin-1 receptor
antagonists".
Se ha descubierto que el antagonista del
receptor de NK-1 selectivo de la fórmula general
en la
cual
- R
- es hidrógeno, alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, halógeno o trifluometilo;
- R^{1}
- es hidrógeno o halógeno; o
R y R^{1} pueden ser
conjuntamente
-CH=CH-CH=CH-;
R^{2} y R^{2'} son
independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, trifluometilo,
alquilo C_{1-7} alcoxi C_{1-7} o
ciano;
o
R^{2} y R^{2'} pueden ser
conjuntamente -CH=CH-CH=CH-, opcionalmente
sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo
C_{1-7}, halógeno o alcoxi
C_{1-7};
- R^{3}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-7}, o forma un grupo cicloalquilo C_{3-6};
- R^{4}
- es hidrógeno, -N(R^{5})_{2}, -N(R^{5})(CH_{2})_{n}OH, -N(R^{5})S(O)_{2}-alquilo C_{1-7}, -N(R^{5})S(O)_{2}-fenilo, -N=CH-N(R^{5})_{2}, N(R^{5})C(O)R^{5}, una amina terciaria cíclica del grupo
o del
grupo
- R^{5}
- es, independientemente entre sí, hidrógeno, ciclo-alquilo C_{3-6}, bencilo, fenilo o alquilo C_{1-7};
- R^{6}
- es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}COO-alquilo C_{1-7}, -N(R^{5})CO-alquilo C_{1-7}, hidroxi-alquilo C_{1-7}, ciano, -(CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{n}OH, -CHO o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente unido a través de un grupo (CH_{2})_{1-7};
- X
- es -C(O)N(R^{5})- o -N(R^{5})C(O)-;
- n
- es 0, 1, 2, 3 ó 4;
y las sales de adición ácidas
farmacéuticamente aceptables de los mismos, son particularmente
adecuados para el tratamiento y/o prevención de la hiperplasia
prostática
benigna.
La presente invención también se refiere al
empleo de un antagonista del receptor de NK-1 de la
fórmula general (I), para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento y/o prevención de la hiperplasia prostática benigna.
Las siguientes definiciones de los términos
generales utilizados en la presente invención, se aplican
independientemente de que los términos en cuestión aparezcan solos o
en combinación.
El término "halógeno" representa cloro,
yodo, flúor y bromo.
La fase "amina cíclica" representa, por
ejemplo, pirrolidin-1-ilo,
imidazol-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
piperazin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
tiomorfolin-4-ilo,
1-oxo-tiomorfolin-4-ilo,
1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo,
2,3-dihidro-[1,4]oxazin-4-ilo,
o [1,2,4]triazol-1-ilo.
La frase "grupo heteroarilo de cinco o seis
miembros, que contiene entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados
entre N, O o S" representa, por ejemplo, los siguientes grupos:
pirrol-1-ilo,
imidazol-1 o 2-ilo,
pirazol-2-ilo,
piridina-2,3 o 4-ilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tienilo,
1,2,3-triazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
tetrahidro-piridinilo, isoxazolilo o furilo.
La frase "amina terciaria cíclica saturada de
cinco o seis miembros" representa, por ejemplo, pirrolidinilo,
imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo,
tiomorfolin-1,1-dioxo o
tiomorfolin-1-oxo.
La frase "grupo heterocíclico de cinco o seis
miembros" representa, por ejemplo, piridinilo, pirimidinilo,
oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, furilo,
piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo,
piperazinilo o piperidilo.
El término "arilo" representa un radical de
hidro-carburo aromático monocíclico o un sistema de
anillo bicíclico o tricíclico, en el cual al menos un anillo es
aromático y se prefieren anillos fenilo, bencilo o naftilo.
La frase "sales de adición ácidas
farmacéuticamente aceptables" comprende sales con ácidos
orgánicos e inorgánicos, como ser ácido clorhídrico, ácido nítrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico,
ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido
tartárico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluensulfónico y demás.
Los compuestos preferidos para el uso
reivindicado, son los compuestos ejemplares, en los cuales X en la
fórmula general (I) es -C(O)N(R^{5})- y
R^{5} es metilo, etilo o ciclo-propilo, por
ejemplo los compuestos que aparecen a continuación:
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-metil-4-(2-cloro-fenil)-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-metil-4-(2-trifluometil-fenil)-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-metil-4-(2-fluofenil)-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-metil-4-(2-metoxi-fenil)-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-metil-4-fenil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-etil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-ciclopropil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-[1-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-etil]-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-di-fluobencil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-di-clorobencil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-naftalen-1-il-necotinamida,
Éster etílico del ácido
(4-{5-[(3,5-bis-trifluometil-bencil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-1-il)-acético,
Éster etílico del ácido
5'-[(3,5-bis-trifluometil-bencil)-metil-carbamoil]-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2']bipiridinil-4-carboxílico,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-metil-6-(4-propil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-nicotinamida,
(RS)-6-[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-1-il]-N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-metil-6-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-metil-6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-metil-6-(1-oxo-1\lambda^{4}-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-metil-6-piperazin-1-il-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-6-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-6-[4-cianometil-piperazin-1-il]-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-6-{4-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-piperazin-1-il}-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-metil-6-(4-[1,2,4]
oxadiazol-3-il-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-metil-6-[4-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il-metil)-piperazin-1-il]-4-o-
tolil-nicotinamida,
tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-6-(4-formil-piperazin-1-il)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
y
N-metil-N-(2-metil-naftalen-1-il-metil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida.
Otros compuestos preferidos para el uso
reivindicado, son los compuestos ejemplares en los cuales X en la
fórmula general (I) es -N(R^{5})-CO-, y
R^{5} es hidrógeno o metilo, por ejemplo los compuestos que siguen
a continuación:
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-2-metil-fenil)-6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-acetamida,
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-propionamida,
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-morfolin-4-il-piridin-3-il]-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-metil-N-{6-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il}-isobutira-
mida,
mida,
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-dimetilamino-piridin-3-il]-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-1-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-(4-hidroxi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridin-5'-il)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-{6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-acetamida,
y
[2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-2-metil-propil]-[4-(4-fluo-2-metil-fenil)-6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-metilamina.
Los métodos para la preparación de los
compuestos antes mencionados se describen detalladamente en el
documento EP-A-1.035.115. También se
proporcionan los valores de afinidad de compuestos seleccionados con
el receptor NK-1, que aparecen como pKi, donde el
valor pKi para los compuestos preferidos, oscila entre 8,00 y 9,80.
El documento EP-A-1.035.115 brinda,
además, propuestas para formulaciones adecuadas de antagonistas del
receptor de NK-1, que también son adecuadas para el
uso reivindicado en la presente memoria descriptiva.
Los compuestos de mayor preferencia para
utilizarlos de acuerdo con la presente invención son
2-(3,5-bis-tri-fluometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida
y
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida
divulgados en el documento EP-A.1.035.115, así como
también
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
y
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluo-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
que se describen en la solicitud de patente de inyección europea
1.414.525.
Tal como se ha mencionado anteriormente, la
hiperplasia prostática benigna (HPB) o hipertrofia de próstata es
una enfermedad masculina, cuya incidencia aumenta
considerable-mente después de la quinta década en la
vida de los seres humanos. No se ha determinado aún la causa de la
HPB, pero la HPB se relaciona con la hormona testosterona y su
relación con otras hormonas que se modifican durante el proceso de
envejecimiento. El hecho de que la próstata comienza a aumentar de
tamaño no necesariamente es un problema. De hecho, algunos hombres
tienen próstatas extremadamente grandes pero no padecen de ningún
efecto de la enfermedad. Por otro lado, algunos hombres tienen una
próstata levemente agrandada y padecen de síntomas urinarios
molestos. Estos síntomas incluyen dificultades para orinar,
necesidad de orinar con bastante frecuencia,, o despertarse durante
la noche para orinar.
En casos graves, la HPB se trata mediante
terapia médica utilizando medicaciones bajo prescripción o mediante
un tratamiento quirúrgico para eliminar el tejido que está
obstruyendo el flujo de orina. Se prefiere la terapia mediante
medicación bajo prescripción, dado que no es agresiva. Se conocen
una serie de medicaciones bajo prescripción para el tratamiento de
la HPB, tales como por ejemplo el agonista de gonadotropina,
leuprorelina, que se comercializa ínter alia bajo los nombres
comerciales Lupron^{TM} y Lupron Depot^{TM}, y el inhibidor de a
5-alfa-reductasa, finasterida, que
se comercializa bajo el nombre comercial Proscar^{TM}. La presente
invención brinda una nueva clase de medicación bajo prescripción
para el tratamiento de la HPB, es decir antagonistas del receptor de
NK-1.
Los antagonistas del receptor de
NK-1 que se utiliza en relación con la invención
reivindicada, puede administrarse ya sea solo o en combinación con
otros agentes terapéuticos, y se formula preferentemente en una
composición farmacéutica que comprende portadores o diluyentes
farmacéuticamente aceptables. Las preparaciones farmacéuticas que se
utilizan de acuerdo con la presente invención, también puede
contener adicionalmente conservantes, solubilizantes,
estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes,
colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica,
búferes, agentes enmascarantes o antioxidantes.
Los antagonistas del receptor de
NK-1 pueden formularse como Sistemas
Auto-Emulsionantes de Suministro de la
Droga (SAESD), compuestos por mezclas de aceites y
surfactantes, idealmente isotrópicos, que ocasionalmente incluyen
cosolventes. Dichas mezclas se emulsionan bajo condiciones de leve
agitación, similares a las que se encontrarían en el tracto
gastrointestinal. Cuando dicha composición se libera en el lumen del
intestino, se dispersa para formar una emulsión fina, de manera tal
que el fármaco contenido en la emulsión permanece en solución en el
intestino, evitando de esta manera la etapa de disolución, que
frecuentemente limita la velocidad de absorción de fármacos
hidrofóbicos del estado cristalino. El SAESD produce una mejorada
biodisponibilidad y/o un perfil temporario de absorción del
intestino más consistente. Los SAESD han sido descritos por Pouton
C. W. en Advanced Drug Delivery Reviews, 25,
(47-58).
El antagonista del receptor de
NK-1 o la composición farmacéutica que lo comprende,
se administra preferentemente por vía oral, por ejemplo en horma de
comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina
duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo,
la administración puede ser por vía rectal, por ejemplo en forma de
supositorios, o parenteral, por ejemplo en forma de soluciones
inyectables. El antagonista del receptor de NK-1 o
la composición farmacéutica que lo comprende, también puede
administrarse a través de cualquier otro modo adecuado, conocido por
el experto en el arte.
La dosificación puede variar ampliamente y por
supuesto, se adaptará a los requerimientos individuales en cada caso
particular. El rango de dosificación para un efecto beneficioso en
mamíferos depende, por supuesto, de la actividad del antagonista del
receptor de NK-1 que se utilice, pero habitualmente
oscila entre 5 y 1.000 mg/kg/p, y preferentemente oscila entre 25 y
100 mg/kg/p.
Una solución inyectable puede tener la siguiente
composición:
| Compuesto de fórmula (I) | 1 mg |
| 1 n HCl | 20 \mul |
| Ácido acético | 0,5 mg |
| NaCl | 8 mg |
| Fenol | 10 mg |
| 1 n NaOH | Cant. suf. hasta pH 5 |
| H_{2}O | Cant. suf. hasta 1 ml |
Las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con
la presente invención, también pueden contener, además, excipientes
orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes, adecuados para la
preparación de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y
cápsulas de gelatina duras. Se puede utilizar lactosa, almidón de
maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sales del
mismo, como excipientes, por ejemplo para comprimidos, grageas o
cápsulas de gelatina duras.
Los excipientes adecuados para las cápsulas de
gelatina blandas son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas,
polioles líquidos y semisólidos, etc.
Los excipientes adecuados para la fabricación de
soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa,
azúcar invertida, glucosa, etc.
Los excipientes adecuados para soluciones
inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol,
aceites vegetales, etc.
Los ejemplos adecuados para supositorios son,
por ejemplo, aceites naturales o solidificados, ceras, grasas,
polioles líquidos o semilíquidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes,
sales para variar la presión osmótica, búferes, agentes
enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener incluso otras
sustancias terapéuticamente valiosas.
Tal como se indica en el Ejemplo que aparece a
continuación, los inventores han demostrado que los antagonistas del
receptor de NK-1, en particular
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida,
tienen el potencial de reducir el tamaño de la próstata, y por lo
tanto, pueden utilizarse en el tratamiento y/o prevención de la
hiperplasia prostática benigna.
Ejemplo
En un estudio de nueve meses, cuatro grupos de
perros Beagle (4 animales/género/grupo; de 5-6 meses
de edad al inicio del estudio) recibieron dosis orales (gavaje) de 0
(placebo), 6, 20 y 60 mg/kg/p, de
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida
como formulación SAESD durante 39 semanas. Se investigaron las
siguientes variables: signos clínicos, pesos corporales, ingesta
alimentaria, oftalmoscopia antes y al finalizar el estudio,
electrocardiografía, índice cardiaco, toxicocinética en diferentes
puntos en el tiempo, patología clínica (hematología, bioquímica,
análisis urinario) con intervalos de 3 meses, necropsia y
conservación del tejido, peso del órgano e histopatología.
Se midieron los pesos reducidos en relación con
la dosis, de la glándula prostática, en machos en 60 y 20 mg/kg/p
(del 58% y 37% en comparación con el control) con una tendencia
insignificante también en 6 mg/kg/p. Los cambios microscópicos se
limitaron a todos los machos en 60 y la mayoría en 20 mg/kg/p.
El hallazgo se caracterizó por una menor área
transversal total, menor lumina acinar y epitelio más plano con
menos citoplasma eosinofílico, en particular en el centro de la
próstata. Sin embargo, eran evidentes mitosis en el acini
periférico. La próstata de machos de baja dosis era similar a los
controles.
Es sabido que la próstata canina exhibe
diferencias regionales en la respuesta del epitelio prostático a las
influencias hormonales, y las glándulas periuretrales (centrales)
son más sensibles a la supresión de andrógenos que las zonas
subcapsulares (periféricas), tal como ocurre en este estudio. Por lo
tanto, se considera que los cambios prostáticos observados, reflejan
un efecto farmacológico del compuesto, en lugar de una evidencia de
toxicidad.
Se regularon los pesos absolutos medios del
órgano en 100 g de los pesos corporales terminales medios =>
pesos relativos medios del órgano.
Se compararon los pesos relativos medios del
órgano con el control correspondiente => % de desviación.
| Testículos | Próstata | |||||
| Dosis | Por 100 g | % de dif. | Por 100 g | % de dif. | ||
| PC | vs. | PC | vs. | |||
| mg/kg/p | absoluto | relativo | Control | absoluto | relativo | Control |
| 0/veh | 24,006 | 0,1698 | (=100%) | 11,006 | 0,078 | (=100%) |
| 6 | 24,577 | 0,1803 | + 1% | 8,066 | 0,059 | - 24% |
| 20 | 23,432 | 0,1804 | + 6% | 6,413 | 0,049 | - 37% |
| 60 | 24,753 | 0,1853 | + 9% | 4,429 | 0,033 | - 58% |
Además, de los cambios de la próstata, no se
observó ninguna anormalidad evidente en ningún otro sistema del
órgano. Se consideró que los leves cambios en el hígado (hipertrofia
de hepatocitos con leve aumento del peso del órgano) permanecieron
dentro de los rangos adaptables fisiológicos normales de los perros
de esta clase, sin signos de un efecto sistémico evidente.
A una solución de 20 g (126 mmol) de
2-cloro-5-nitropiridina
en 200 ml de tetrahidrofurano, se agregó en forma de gotas, 32.5 ml
(315 mmol) de tiomorfolina en un lapso de 10 minutos. La mezcla de
reacción se sometió a reflujo durante otras 2 horas. Después de
enfriar a temperatura ambiente, se eliminó el solvente in vacuo y el
residuo se disolvió nuevamente en 200 m de acetato de etilo. Se lavó
la fase orgánica con 200 ml de una solución 1N de bicarbonato, secó
(sulfato de magnesio) y evaporó para obtener 29,3 g (cuantitativo)
del compuesto título como sólido amarillo.
EM m/e (%): 225 (M^{+}, 78), 152 (100). 124
(62).
A una suspensión de 1,0 g (4,4 mmol) de
4-(5-nitro-2-piridil)-tiomorfolina
en 8 ml de etanol y 2 ml de agua, se agregó 1,5 g (27 mmol) de polvo
de hierro. Se agregaron unas cuantas gotas de una solución 3N de
ácido clorhídrico en éter dietílico, y se calentó la mezcla de
reacción a 85ºC durante 18 horas. Se filtró la suspensión y se lavó
el residuo 5 veces con porciones de 10 ml de etanol. El filtrado se
evaporó in vacuo para obtener 870 mg de un aceite púrpura.
Este producto crudo se disolvió en 10 ml de
diclorometano. Bajo agitación, se agregaron 700 mg (6 mmol) de
cloruro de pivaloilo y 860 mg (7 mmol) de
N-etildiisopropilamina, y se agitó la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante la noche. Luego, se
agregaron 30 ml de agua y 3 ml de una solución 1N de ácido
clorhídrico, para lograr un pH de 1. Se separó la capa orgánica y se
lavó la capa acuosa con una solución 1N de ácido clorhídrico,
regulada a un pH 10 con carbonato de sodio y extraída con
diclorometano. Se secó la capa orgánica (sulfato de sodio) y se
evaporó para obtener 630 mg (51%) del compuesto del título como
cristales púrpura.
EM m/e (%): 280 (M+H^{+}, 100).
Bajo argón, se enfrió una solución de 75 g (269
mmol) de
2,2-dimetil-N-(6-tiomorfolin-4-il-piridin-3-il)-pro-pionamida,
187 g (1,61 mol) de
N,N,N',N'-tetra-metiletilendiamina y
85 g (604 mmol)
2,2,6,6-tetra-metilpiperidina en 750
ml de tetrahidrofurano, a -65ºC en un baño de hielo seco. Al cabo de
30 minutos, se agregaron 805 ml (1,29 mol) de una solución 1,6 N de
n-butil-litio en hexano, en forma de
gotas. La mezcla de reacción se dejó entibiar a -15ºC y se agitó
durante 3 horas a esta temperatura. Después de enfriar nuevamente a
-70ºC, se agregaron 354 g (1,40 mol) de yodo (disuelto en 1.000 ml
de tetrahidrofurano) en forma de gotas durante 2 horas, y se
continuó agitando durante 1 hora. La suspensión se entibió a -60ºC y
se vertió en 1.000 ml de una solución de pentahidrato de tiosulfato
sódico al 30%. Luego, se agregaron 750 ml de
terc-butil metil éter, y la capa orgánica se separó.
Se extrajo la capa acuosa tres veces con porciones de 750 ml de
terc-butil metil éter, y se secaron las capas
orgánicas combinadas (sulfato de sodio) y evaporaron. La
cromatografía de flash produjo 68,9 g (63%) del compuesto del título
como cristales pardo claro.
EM m/e (%): 406 (M+H^{+}, 100).
Una mezcla de 4,05 g (10,0 mmol) de
N-(4-yodo-6-tiomorfolin-4-il-piridin-3-il)-2,2-dimetil-propionamida,
54 ml de tolueno, 16 ml de una solución 2N de carbonato de sodio,
347 mg (0,3 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)
paladio(0), 67 mg (0,3 mmol) de
paladio(II)acetato y 1,50 g (11,0 mmol) de ácido
o-tolilborónico, se calentó bajo argón a 80ºC
durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se
separó la fase acuosa y se lavó dos veces con acetato de etilo. Se
lavaron las capas orgánicas combinadas con 50 ml de salmuera,
secaron (sulfato de sodio) y evaporaron. La purificación mediante
cromatografía de flash produjo 3,57 g (cuantitativo) del compuesto
del título como sólido pardo claro.
EM m/e (%): 392 (M+Na^{+}, 4), 370 (M+H^{+},
100).
Una suspensión de 3,45 g (9,3 mmol) de
2,2-dimetil-N-(6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-propionamida
en 95 ml de una solución 3N de ácido clorhídrico, se calentó bajo
argón a 110ºC durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción a
temperatura ambiente, lavó dos veces con porciones de 100 ml de éter
dietílico y se filtró en celita. Se diluyó el filtrado con 20 ml de
agua y se reguló a un pH de 11, mediante la adición de una solución
de hidróxido de sodio al 28% bajo enfriamiento con hielo. Se extrajo
el producto con porciones de 100 ml de diclorometano. Se lavaron las
capas orgánicas combinadas con 50 ml de salmuera, secaron (sulfato
de sodio) y evaporaron para obtener 2,53 g (95%) del compuesto del
título como sólido pardo.
EM m/e (%): 286 (M+H^{+}, 100).
A una solución de 2,46 g (8,6 mmol) de
6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-piridina-3-ilamina
en 38 ml de tetrahidro-furano, se agregaron 2,38 g
(17 mmol) de carbonato de potasio (disuelto en 25 ml de agua) y 1,03
g (9,5 mmol) de cloroformato de etilo. Se agitó la mezcla de
reacción durante 1 hora a temperatura ambiente y se evaporó para
eliminar el tetrahidrofurano. La capa acuosa se extrajo dos veces
con porciones de 50 ml de diclorometano y se secó la capa orgánica
(sulfato de sodio) y evaporó in vacuo. Se disolvió el aceite
residual en 30 ml de tetrahidrofurano y se agregaron 7,4 ml (2,6
mmol) de una solución 3,5 M de hidruro de
bis(2-metoxietoxi)aluminio en tolueno
en un lapso de 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 50ºC
durante la noche. Después de agitar a 0ºC, se agregaron 7,5 ml de
una solución 1 N de hidróxido de sodio, en forma de gotas. Se
eliminó el tetrahidrofurano in vacuo y se agregaron 10 ml de agua.
La capa acuosa se extrajo dos veces con porciones de 20 ml de
diclorometano, y se secaron las capas orgánicas combinadas (sulfato
de sodio), evaporaron y purificaron mediante cromatografía de flash
para obtener 2,37 g (92%) del compuesto del título como sólido
amarillo.
EM m/e (%): 300 (M+H^{+}, 100).
Una solución de 2,32 g (7,7 mmol) de
metil-(6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-amina
y 1,50 g (11,6 mmol) de N-etildiisopropilamina en 20
ml de tetra-hidrofurano, se enfrió en un baño de
hielo, y se agregaron 2,72 g (8,5 mmol) de cloruro de
2-(3,5-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionilo,
en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante la noche y se evaporó in vacuo. Se suspendió el
residuo en 200 ml de una solución 1 N de carbonato de sodio y se
extrajo tres veces con porciones de 200 ml de acetato de etilo. Se
secaron las capas orgánicas combinadas (sulfatos de sodio) y
evaporaron. El residuo se cristalizó a partir del etanol para
obtener 3,60 g (80%) del compuesto del título como cristales
blancos.
EM m/e (%): 582 (M+H^{+}, 100).
A una solución de 1,00 g (1,72 mmol) de
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-metil-N-(6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida
en 10 ml de metanol, se agregó 1,59 g (2,58 mmol) de OXONE®. Después
de agitar durante 2 días a temperatura ambiente, se agregaron 5 ml
de una solución de hidrogensulfito al 38% y 20 ml de una solución
saturada de carbonato de sodio, en forma sucesiva, y se eliminó el
metanol in vacuo. Se diluyó el residuo con 25 ml de agua y extrajo
con tres porciones de 25 ml de diclorometano. Se secaron las capas
orgánicas combinadas (sulfato de sodio), purificación mediante
cromatografía de flash y cristalizaron a partir de etanol para
obtener 980 mg (93%) del compuesto del título como cristales
blancos.
P.f. 200-201ºC.
EM m/e (%): 636 (M+Na^{+}, 20), 614
(M+H^{+}, 100).
Se obtuvo el compuesto del título en forma de
cristales blancos en rendimientos comparables de acuerdo con los
procedimientos que se describen anteriormente para la preparación de
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
utilizando ácido
4-fluo-2-metil-fenilborónico
en lugar de ácido o-tolilborónico en la etapa d).
P.f. 162,1-163,6ºC.
Claims (7)
1. El empleo de un antagonista del receptor de
NK-1 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento y/o prevención de la hiperplasia prostática benigna en
donde el antagonista del receptor de NK-1 es un
compuesto de la fórmula general (I)
en la
cual
- R
- es hidrógeno, alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, halógeno o trifluometilo;
- R^{1}
- es hidrógeno o halógeno; o
R y R^{1} pueden ser
conjuntamente
-CH=CH-CH=CH-;
R^{2} y R^{2'} son
independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, trifluometilo,
alcoxi C_{1-7} o ciano;
o
R^{2} y R^{2'} pueden ser
conjuntamente -CH=CH-CH=CH-,
opcional-mente sustituido por uno o más
sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-7},
halógeno o alcoxi
C_{1-7};
- R^{3}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-7}, o forma un grupo cicloalquilo;
- R^{4}
- es hidrógeno, -N(R^{5})_{2}, -N(R^{5})(CH_{2})_{n}OH, -N(R^{5})S(O)_{2}-alquilo C_{1-7}, -N(R^{5})S(O)_{2}-fenilo, -N=CH-N(R^{5})_{2}, N(R^{5})C(O)R^{5}, una amina terciaria cíclica del grupo
o del
grupo
- R^{5}
- es, independientemente entre sí, hidrógeno, ciclo-alquilo C_{3-6}, bencilo, fenilo o alquilo C_{1-7};
- R^{6}
- es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}COO-alquilo C_{1-7}, -N(R^{5})CO-alquilo C_{1-7}, hidroxi-alquilo C_{1-7}, ciano, -(CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{n}OH, -CHO o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente unido a través de un grupo alquileno;
- X
- es -C(O)N(R^{5})- o -N(R^{5})C(O)-;
- n
- es 0, 1, 2, 3 ó 4;
y las sales de adición ácidas
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
2. El empleo de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde el antagonista del receptor de NK-1 es un
compuesto de la fórmula general (I), en la cual X es
-C(O)N(R^{5})- y R^{5} es metilo, etilo o
ciclopropilo.
3. El empleo de acuerdo con la reivindicación 2,
en donde el compuesto se selecciona entre el grupo que comprende
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-metil-4-(2-cloro-fenil)-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-metil-4-(2-trifluometil-fenil)-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-metil-4-(2-fluofenil)-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-metil-4-(2-metoxi-fenil)-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-metil-4-fenil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-etil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-ciclopropil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-[1-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-etil]-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-di-fluobencil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-di-clorobencil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-naftalen-1-il-necotinamida,
Éster etílico del ácido
(4-{5-[(3,5-bis-trifluometil-bencil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-1-il)-acético,
Éster etílico del ácido
5'-[(3,5-bis-trifluometil-bencil)-metil-carbamoil]-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2']bipiridinil-4-carboxílico,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-metil-6-(4-propil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-nicotinamida,
(RS)-6-[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-1-il]-N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-metil-6-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-metil-6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-metil-6-(1-oxo-1\lambda^{4}-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-metil-6-piperazin-1-il-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-6-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-6-[4-cianometil-piperazin-1-il]-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-6-{4-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-piperazin-1-il}-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-metil-6-(4-[1,2,4]
oxadiazol-3-il-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-N-metil-6-[4-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il-metil)-piperazin-1-il]-4-o-
tolil-nicotinamida,
tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluometil-bencil)-6-(4-formil-piperazin-1-il)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
y
N-metil-N-(2-metil-naftalen-1-il-metil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida;
o una sal de adición ácida farmacéuticamente
aceptable del mismo.
4. El empleo de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde el antagonista del receptor de NK-1 es un
compuesto de fórmula (I), en la cual X es
-N(R^{5})-CO-, y R^{5} es hidrógeno o
metilo.
5. El empleo de acuerdo con la reivindicación 4,
en donde el compuesto se selecciona entre el grupo que comprende
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-2-metil-fenil)-6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-acetamida,
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-propionamida,
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-morfolin-4-il-piridin-3-il]-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-metil-N-{6-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il}-isobutira-
mida,
mida,
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-dimetilamino-piridin-3-il]-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-1-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-(4-hidroxi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridin-5'-il)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-{6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-acetamida,
y
[2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-2-metil-propil]-[4-(4-fluo-2-metil-fenil)-6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-metilamina;
o una sal de adición ácida farmacéuticamente
aceptable del mismo.
6. El empleo de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde el antagonista del receptor de NK-1 es
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida,
o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del
mismo.
7. El empleo de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde el antagonista del receptor de NK-1 es
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
o es
2-(3,5-bis-trifluometil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluo-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
o sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
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