ES2324209T3 - 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-n-(6-(1,1-dioxo-1lambda6-tiomorfolin-4-il)-4-(2-metil o 4-fluor-2-metil substituido)fenil-piridin-3-il)-n-metil-isobutiramida. - Google Patents

2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-n-(6-(1,1-dioxo-1lambda6-tiomorfolin-4-il)-4-(2-metil o 4-fluor-2-metil substituido)fenil-piridin-3-il)-n-metil-isobutiramida. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula ** ver fórmula** en donde R1 es hidrógeno o flúor; y las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(2-metil o 4-fluor-2-metil substituido)fenil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
La invención se refiere a un compuesto de fórmula
1
en donde
R^{1} es hidrógeno o flúor;
y a las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Específicamente, la invención se refiere a los siguientes compuestos:
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tio-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tio-morfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Estos dos compuestos son nuevos. Han sido descritos de forma general en la patente EP 1035115.
Los compuestos de fórmula I y sus sales se caracterizan por sus valiosas propiedades terapéuticas. Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención son antagonistas altamente selectivos del receptor de la neuroquinina 1 (NK-1, substancia P). La substancia P es un undecapéptido que se encuentra en la naturaleza, que pertenece a la familia de péptidos de la taquiquinina, esta última llamada así a causa de su rápida acción contráctil sobre el tejido muscular de fibra lisa extravascular.
El receptor de la substancia P es un miembro de la superfamilia de los receptores acoplados a la proteína G.
El receptor neuropéptido para la substancia P (NK-1) está ampliamente distribuido a través del sistema nervioso de los mamíferos (especialmente el cerebro y los ganglios espinales), el sistema circulatorio y los tejidos periféricos (especialmente el duodeno y el yeyuno) y están implicados en la regulación de un buen número de diversos procesos biológicos.
Las acciones central y periférica de la substancia P de la taquiquinina de los mamíferos, han sido asociadas con numerosas condiciones inflamatorias incluyendo la migraña, artritis reumatoide, asma y enfermedad inflamatoria del intestino, así como mediación de reflejos eméticos y de la modulación de transtornos del sistema nervioso central (SNC) tales como la enfermedad de Parkinson (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), ansiedad (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) y depresión (Science, 1998, 281, 1640-1645).
La evidencia de la utilidad de los antagonistas del receptor de la taquiquinina en el dolor, jaqueca, especialmente migraña, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, atenuación de la retirada de morfina, cambios cardiovasculares, edema, tal como el edema causado por daños térmicos, enfermedades inflamatorias crónicas tales como la artritis reumatoide, asma/hiperreactividad bronquial y otras enfermedades respiratorias incluyendo la rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias del intestino incluyendo la colitis ulcerante y la enfermedad de Crohn, daños oculares y enfermedades inflamatorias oculares, han sido revisadas en "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists" ("Receptor de la taquiquinina y antagonistas del receptor de la taquiquinina"), J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993.
Además, los antagonistas del receptor de la neuroquinina 1 están siendo desarrollados para el tratamiento de un número de transtornos fisiológicos asociados con un exceso o desequilibrio de la taquiquinina, en particular de la substancia P. Ejemplos de condiciones en las cuales la substancia P ha sido implicada, incluyen los transtornos del sistema nervioso central tales como la ansiedad, depresión y psicosis (WO 95/16679, WO 95/18124 y WO 95/23798).
Los antagonistas del receptor de la neuroquinina-1 son además de utilidad para el tratamiento de la enfermedad del movimiento y para el tratamiento del vómito inducido.
Además, en The New England Journal of Medicine ("Revista de Medicina de Nueva Inglaterra"), Vol. 340, No. 3, 190-195, 1999, ha sido descrita la reducción de la emesis inducida por cisplatina mediante un antagonista selectivo del receptor de la neuroquinina-1.
La utilidad de los antagonistas del receptor de la neuroquinina 1 para el tratamiento de ciertas formas de incontinencia urinaria está descrita además en Neuropeptides ("Neuropéptidos"), 32(1), 1-49, (1998) y Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303, (1999).
Además, la patente US 5.972.938 describe un método para el tratamiento de una psicoinmunología o un transtorno psicosomático mediante la administración de un receptor de la taquiquinina, tal como el antagonista del receptor de la NK-1.
Life Sci., (2000), 67(9), 985-1001, describe que los astrocitos expresan receptores funcionales a numerosos neurotransmisores, incluyendo la substancia P, la cual es un importante estímulo para los astrocitos reactivos en el desarrollo del SNC, infección y daños. En los tumores cerebrales las células gliales malignas originarias de los astrocitos, son provocadas por las taquiquininas mediante los receptores de la NK-1 para liberar mediadores solubles y para aumentar su velocidad de proliferación. Por lo tanto, los antagonistas selectivos del receptor de NK-1, pueden ser de utilidad como un métodos terapéutico para tratar gliomas malignos en el tratamiento del cáncer.
En Nature ("Naturaleza") (London) (2000), 405(6783), 180-183, se describe que los ratones con una disrupción genética del receptor de NK-1, muestran una pérdida de las propiedades beneficiosas de la morfina. En consecuencia los antagonistas del receptor de NK-1 pueden ser de utilidad en el tratamiento de los síntomas de abstinencia de las drogas de adicción tales como los opiáceos y la nicotina y reducción de su abuso/deseo vehemente.
Se ha informado que los antagonistas del receptor de la NK1 tienen también un efecto beneficioso en la terapia de daños traumáticos en el cerebro (exposición oral por el prof. Nimmo en la International Tachykinin Conference ("Conferencia Internacional sobre la Taquiquinina") 2000 en La Grande Motte, France, October 17-20, 2000 con el título "Neurokinin 1 (NK-1) Receptor Antagonists Improve the Neurological Outcome Following Traumatic Brain Injury" ("Los antagonistas del receptor de la neuroquinina (NK-1) mejoran el resultado neurológico siguiente a los daños traumáticos del cerebro") (autores: (Autores: A.J. Nimmo, C.J. Bennett, X.Hu, I. Cernak, R. Vink).
Los compuestos de la presente invención son además, de utilidad para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna (HPB) que es habitual en los hombres mayores. La HPB puede ser progresiva y conduce a la retención urinaria, infecciones, cálculos renales e insuficiencia renal. Esta indicación ha sido informada en la patente EP 01109853.0.
Los compuestos de fórmula I pueden también emplearse en forma de profármacos, por ejemplo, en forma de sus N-óxidos. Los profármacos pueden añadir al valor de los presentes compuestos, ventajas en la adsorción, farmacocinética en la distribución y transporte al cerebro.
Son objetos de la presente invención los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, la preparación de los compuestos mencionados más arriba, los medicamentos que contienen estos compuestos y su obtención así como el empleo de los compuestos mencionados más arriba en el control o prevención de enfermedades, especialmente de enfermedades y transtornos del tipo citado anteriormente o en la elaboración de los medicamentos correspondientes.
Las indicaciones más preferidas de acuerdo con la presente invención son aquellas que incluyen transtornos del sistema nervioso central, por ejemplo, el tratamiento o prevención de ciertos transtornos depresivos, ansiedad o emesis mediante la administración del antagonista del receptor de NK-1. Un episodio depresivo importante ha sido definido como un período de por lo menos dos semanas durante las cuales en la mayoría de los días y casi cada día, o bien hay un humor depresivo o bien hay la pérdida de interés o placer en todas, o casi todas las actividades.
Como se describe aquí, el término "sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables", comprende las sales con ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, y similares.
Los presentes compuestos de fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse por métodos conocidos en la especialidad, por ejemplo, mediante el proceso que se describe a continuación, el cual proceso comprende
a) reacción del compuesto de fórmula
2
con OXONE®
\vskip1.000000\baselineskip
para dar el compuesto de fórmula
3
en donde R^{1} puede ser hidrógeno o flúor, y
si se desea, convirtiendo el compuesto obtenido en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la variante del procedimiento descrito más arriba, a una solución de 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il-)-isobutiramida ó 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-tiomorfolin-4-il-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il)-iso-butiramida en un alcohol, como p. ej. metanol, se añade OXONE® o cualquier otro reactivo de oxidación apropiado ya conocido por un experto en la técnica, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente dos días. El compuesto deseado de fórmula I se obtiene después de la purificación con un buen rendimiento.
La formación de sal se efectúa a temperatura ambiente, de acuerdo con métodos de por sí ya conocidos, los cuales son familiares a cualquier experto en la técnica. No solamente son posibles las sales con ácidos inorgánicos sinó también las sales con ácidos orgánicos. Los hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos, succinatos, metansulfonatos, p-toluensulfonatos y similares son ejemplos de dichas sales.
El siguiente esquema y los ejemplos 1 y 2 describen los procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula I con más detalle. Los materiales de partida de las fórmulas III, IV, VIII y XII son compuestos ya conocidos o pueden prepararse de acuerdo con métodos ya conocidos en la técnica.
En los esquemas se han empleando las siguientes abreviaturas:
PivCl
cloruro de pivaloilo
THF
Tetrahidrofurano
TMEDA
N,N,N',N'-tetrametiletilen diamina
DIPEA
N-etildiisopropil-amina
TMP
2,2,6,6-tetrametilpiperidina
OXONE®
peroximonosulfato de potasio (2KHSO_{5}\cdotKHSO_{4}\cdotK_{2}SO_{4})
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
En este esquema R^{1} es hidrógeno o flúor.
Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen valiosas propiedades farmacológicas. Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de la neuroquinina 1 (NK-1, substancia P).
Los compuestos de fórmula I fueron investigados de acuerdo con los ensayos que se describen a continuación.
Las afinidades de los compuestos 2-(3,5-bis-trifluor-metil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida para el receptor de NK_{1} humano, se evaluaron en células CHO infectadas con el receptor de NK_{1} humano (empleando el sistema de expresión del virus Semliki) y radiomarcado con [^{3}H]substancia P (concentración final 0,6 nM). Se efectuaron ensayos de unión en tampón HEPES (50 mM, pH 7.4) conteniendo BSA (0,04%), leupeptina (8 \mug/ml), MnCl_{2} (3mM) y fosforamidona (2 \muM). Los ensayos de unión consistían de 250 \mul de suspensión de membranas (1,25x10^{5} células/tubo de ensayo), 0,125 \mul de tampón de agente desplazante y 125 \mul de [^{3}H]substancia P. Las curvas de desplazamiento se determinaron por lo menos con siete concentraciones del compuesto. Los tubos de ensayo se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente, después de lo cual el contenido del tubo se filtró rápidamente al vacío a través de filtros GF/C previamente sumergidos durante 60 minutos con PEI (0,3%) con 2 x 2 ml de lavados de tampón HEPES (50 mM, pH 7.4). La radioactividad retenida sobre los filtros se midió por contaje del centelleo. Todos los ensayos se efectuaron por triplicado por lo menos en 2 experimentos separados.
Los compuestos 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida son potentes y selectivos ligandos para los receptores recombinantes de NK_{1} humano expresados en las células CHO. Tienen afinidades (pKi) de 8,9 y 9,5 para el receptor de la NK_{1} humana, respectivamente, y más de 3 órdenes de magnitud de selectividad para el receptor de la NK_{1}, en comparación con otros receptores de la neuroquinina.
La actividad in vitro se examinó estudiando sus efectos sobre la afluencia de Ca^{2+} inducida por la substancia P en células CHO que expresan el receptor recombinante de la NK_{1} humana. En estas células, la substancia P ocasiona una afluencia de Ca^{2+} dependiente de la concentración, la cual puede medirse empleando la tecnología de FLIPR. Concentraciones crecientes de, o bien 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida ó bien 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, inhibían la afluencia de Ca^{2+} inducida por la substancia P. Estos datos indican que ambos compuestos son antagonistas de los receptores de la NK_{1} humana.
In vivo, la 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida antagoniza el comportamiento de golpeteo de pies inducido en jerbos con inyecciones intracerebroventriculares (i.c.v.) de un agonista del receptor de la NK_{1}. La dosis para este compuesto calculada para inhibir el 50% del comportamiento de golpeteo de pies, después de la administración oral, fue de 0,8 mg/kg. Los niveles en plasma necesarios para antagonizar completamente este comportamiento han sido también medidos y se ha descubierto que una concentración total en plasma de 10 ng/ml es la necesaria para bloquear completamente el comportamiento de golpeteo de pies. De manera similar, la 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida antagonizó también el golpeteo de pies en jerbos inducido por el agonista de la NK_{1}. La dosis para este compuesto calculada para inhibir el 50% del comportamiento de golpeteo de pies después de la administración oral fue de 0,1 mg/kg. Los niveles totales en plasma necesarios para antagonizar completamente este comportamiento son inferiores a 10 ng/ml.
Por lo tanto, en resumen, tanto la 2-(3,5-bis-trifluor-metil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, como la 2-(3,5-bis-tri-fluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, son potentes antagonistas de los comportamiento inducidos por la NK_{1} en el jerbo.
Los parámetros farmacocinéticos de ambos compuestos han sido evaluados tanto en ratas como en perros. En ratas, la 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, tiene una semi-vida terminal de 9 horas, un aclaración de 4,7 ml/minuto/kg, un volumen de distribución de 4 litros/kg y una biodisponibilidad oral del 18%. En perros, la molécula tenía una semi-vida de 8 horas, un aclaración de 5 ml/minuto/kg y un volumen de distribución de 4 litros/kg. Similarmente, en las ratas, la 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, tiene una semi-vida terminal de 21 horas, un aclaramiento de 0,3-1,2 ml/minuto/kg, un volumen de distribución de 0,7 litros/kg y una biodisponibilidad oral de 61%. En perros, la molécula tenía una semi-vida de 56 horas, un aclaramiento de 1,4 ml/minuto/kg y un volumen de distribución de 1,5 litros/kg.
Los compuestos de fórmula I así como también sus sales de adición ácida farmacéuticamente utilizables, pueden emplearse como medicamentos, p. ej., en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, p. ej. en forma de comprimidos, comprimidos lacados, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede, sin embargo, efectuarse también rectalmente, p. ej. en forma de supositorios, o parenteralmente, p. ej. en forma de soluciones para inyección.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición ácida farmacéuticamente utilizables, pueden procesarse con excipientes farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos, para la elaboración de comprimidos, comprimidos lacados, grageas y cápsulas de gelatina dura. La lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, etc., pueden emplearse como tales excipientes, p. ej., para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Excipientes adecuados para cápsulas de gelatina blanda son p. ej., aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, etc.
Excipientes adecuados para la elaboración de soluciones y jarabes son p. ej., agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.
Excipientes adecuados para soluciones para inyecciones son p. ej., agua, alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales, etc.
Excipientes adecuados para supositorios son p. ej., aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes secuestrantes o antioxidantes. Pueden contener también todavía otras substancias terapéuticamente valiosas.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y se ajustará a las necesidades individuales de cada caso particular. En general, en el caso de la administración oral, una dosis diaria de aproximadamente 10 a 1000 mg por persona del compuesto de fórmula I debería ser apropiada, aunque el límite superior anterior puede también sobrepasarse si es necesario.
Los siguientes ejemplos 1 y 2 ilustran la presente invención sin limitarla. Todas las temperaturas están expresadas en grados Celsius.
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Ejemplo 1 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) 4-(5-nitro-piridin-2-il)-tiomorfolina
A una solución de 20 g (126 mmoles) de 2-cloro-5-nitropiridina en 200 ml de tetrahidrofurano se añadieron gota a gota 32,5 ml (315 mmoles) de tiomorfolina en el transcurso de 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas más. Después de enfriar a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente al vacío y el resíduo se volvió a disolver en 200 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con 200 ml de solución 1N de bicarbonato de sodio, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó obteniéndose 29,3 g (cuantitativo) del componente del título en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/e (%): 225 (M^{+}, 78), 152 (100), 124 (62).
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b) 2,2-dimetil-N-(6-tiomorfolin-4-il-piridin-3-il)-propionamida
A una suspensión de 1,0 g (4,4 mmoles) de 4-(5-nitro-2-piridil)-tiomorfolina en 8 ml de etanol y 2 ml de agua, se añadieron 1,5 g (27 mmoles) de polvo de hierro. Se añadieron unas pocas gotas de solución 3N de ácido clorhídrico en éter dietílico y la mezcla de reacción se calentó a 85ºC durante 18 horas. La suspensión se filtró y el residuo se lavó 5 veces con porciones de 10 ml de etanol. El filtrado se evaporó al vacío obteniéndose 870 mg de un aceite de color púrpura.
Este producto crudo se disolvió en 10 ml de diclorometano. Con agitación, se añadieron 700 mg (6 mmoles) de cloruro de pivaloilo y 860 mg (7 mmoles) de N-etildiisopropilamina, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, se añadieron 30 ml de agua y 3 ml de solución 1N de ácido clorhídrico hasta alcanzar un pH 1. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó con solución 1N de ácido clorhídrico ajustado a pH 10 con carbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) y se evaporó obteniéndose 630 mg (51%) del compuesto del título en forma de cristales de color
púrpura.
MS m/e (%): 280 (M+H^{+}, 100).
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c) N-(4-yodo-6-tiomorfolin-4-il-piridin-3-il)-2,2-dimetil-propionamida
En atmósfera de argón, una solución de 75 g (268 mmoles) de 2,2-dimetil-N-(6-tiomorfolin-4-il-piridin-3-il)-propionamida, 187 g (1,61 moles) de N,N,N',N'-tetrametiletilen-diamina y 85 g (604 mmoles) de 2,2,6,6,-tetrametilpipe-
ridina en 750 ml de tetrahidrofurano se enfrió a -65ºC en un baño de hielo seco. En el transcurso de 30 minutos, se añadieron 805 ml (1,29 moles) de una solución 1,6N de n-butillitio en hexano, gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta -15ºC y se agitó durante 3 horas a esta temperatura. Después de enfriar de nuevo a -70ºC, se añadieron 354 g (1,40 mmoles) de yodo (disuelto en 1000 ml de tetrahidrofurano) gota a gota, durante 2 horas, y se continuó agitando durante 1 hora. La suspensión se calentó a -60ºC y se vertió en 1000 ml de solución al 30% de tiosulfato de sodio pentahidrato. A continuación, se añadieron 750 ml de éter terc-butil metílico, y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo tres veces con porciones de 750 m de éter terc-butil metílico, y las capas orgánicas juntas, se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía flash proporcionó 68,9 g (63%) del compuesto del título en forma de cristales de color pardo claro.
EM m/e (%): 406 (M+H^{+}, 100).
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d) 2,2-dimetil-N-(6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-propionamida
Una mezcla de 4,05 g (10,0 mmoles) de N-(4-yodo-6-tio-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2,2-dimetil-propionamida,
54 ml de tolueno, 16 ml de solución 2N de carbonato de sodio, 347 mg (0,3 mmoles) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), 67 mg (0,3 mmoles) de acetato de paladio(II) y 1,50 g (11,0 mmoles) de ácido o-tolilborónico, se calentó en atmósfera de argón a 80ºC durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se separó la fase acuosa y se lavó dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas juntas, se lavaron con 50 ml de sal muera, se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía flash proporcionó 3,57 g (cuantitativo) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro.
MS m/e (%): 392 (M+Na^{+}, 4), 370 (M+H^{+}, 100).
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e) 6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-ilamina
Una suspensión de 3,45 g (9,3 mmoles) de 2,2-dimetil-N-(6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-propionamida en 95 ml de solución 3N de ácido clorhídrico, se calentó en atmósfera de argón a 110ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con dos porciones de 100 ml de éter dietílico y se filtró a través de celite. El filtrado se diluyó con 20 ml de agua y se ajustó a pH 11, por adición de solución al 28% de hidróxido de sodio enfriando con hielo. El producto se extrajo con tres porciones de 100 ml de diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con 50 ml de sal muera, se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron obteniéndose 2,53 g (95%) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo.
EM m/e (%): 286 (M+H^{+}, 100).
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f) metil-(6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-amina
A una solución de 2,46 g (8,6 mmoles) de 6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-ilamina en 38 ml de tetrahidrofurano se añadieron 2,38 g (17 mmoles) de carbonato de potasio (disuelto en 25 ml de agua) y 1,03 g (9,5 mmoles) de cloroformiato de etilo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se evaporó para eliminar el tetrahidrofurano. La capa acuosa se extrajo dos veces con porciones de 50 ml de diclorometano y la capa orgánica se secó (sulfato de sodio) y se evaporó al vacío. El aceite residual se disolvió en 30 ml de tetrahidrofurano y se añadieron 7,4 ml (2,6 mmoles) de solución 3,5M de hidruro de sodio bis(2-metoxi-etoxi)aluminio en tolueno, en el transcurso de 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante la noche. Después de enfriar a 0ºC, se añadieron 7,5 ml de solución 1N de hidróxido de sodio, gota a gota. Se eliminó el tetrahidrofurano al vacío y se añadieron 10 ml de agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con porciones de 20 ml de diclorometano y las capas orgánicas juntas se secaron (sulfato de sodio), se evaporaron y purificaron mediante cromatografía flash, obteniéndose 2,37 g (92%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/e (%): 300 (M+H^{+}, 100).
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g) 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida
Una solución de 2,32 g (7,7 mmoles) de metil-(6-tio-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-amina y 1,50 g (11,6 mmoles) de N-etildiisopropilamina en 20 ml tetrahidrofurano se enfrió en un baño de hielo y se añadieron 2,72 g (8,5 mmoles) de cloruro de 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-2-metil-propionil, gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se evaporó al vacío. El residuo se suspendió en 200 ml de solución 1N de carbonato de sodio y se extrajo tres veces con porciones de 200 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas juntas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. El residuo se cristalizó con etanol obteniéndose 3,60 g (80%) del compuesto del título en forma de cristales de color blanco.
EM m/e (%): 582 (M+H^{+}, 100).
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h) 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida
A una solución de 1,00 g (1,72 mmoles) de 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida en 10 ml de metanol se añadieron 1,59 g (2,58 mmoles) de OXONE®. Después de agitar durante 2 días a temperatura ambiente, se añadieron consecutivamente 5 ml de solución al 38% de bisulfito de sodio, y 20 ml de solución saturada de carbonato de sodio, y se eliminó el metanol al vacío. El residuo se diluyó con 25 ml de agua y se extrajo con tres porciones de 25 ml de diclorometano. Las capas orgánicas juntas, se secaron (sulfato de sodio), se purificaron mediante cromatografía flash y se cristalizaron con etanol obteniéndose 980 mg (93%) del compuesto del título en forma de cristales de color blanco.
P.f. 200-201ºC.
EM m/e (%): 636 (M+Na^{+}, 20), 614 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 2 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tio-morfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil- isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo en forma de cristales de color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos más arriba para la preparación de la 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida empleando el ácido 4-fluor-2-metil-fenilborónico en lugar del ácido o-tolilborónico en el paso d). P.f. 162,1-163,6ºC.
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Ejemplo A
Se elaboran comprimidos de la siguiente composición, en la forma habitual:
5 
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Ejemplo B
Se elaboran cápsulas de la siguiente composición:
6
La substancia activa, la lactosa y el almidón de maíz se mezclan en primer lugar en un mezclador y a continuación en una máquina de triturar. La mezcla se devuelve al mezclador, el talco se añade a la misma, y se mezcla a fondo. La mezcla se envasa a máquina en cápsulas de gelatina dura.
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Ejemplo C
Se elaboran supositorios de la siguiente composición:
7
La masa de supositorios se funde en un recipiente de vidrio o de acero inoxidable, se mezcla a fondo y se enfría a 45ºC. A la misma se añade la substancia activa finamente pulverizada, y se agita hasta que está completamente dispersada. La mezcla se vierte en moldes para supositorios del tamaño adecuado, se deja enfriar, a continuación se quitan los supositorios de los moldes y se envasan individualmente en papel de cera o lámina de metal.
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Ejemplo D
Una solución para inyección puede tener la siguiente composición, y se elabora de la manera habitual:
8

Claims (8)

1. Un compuesto de fórmula
9
en donde
R^{1} es hidrógeno o flúor;
y las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables del mismo.
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2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es la
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tio-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es la
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tio-morfolin-4-il)-4-(4-fluor-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
4. Un medicamento que contiene un compuesto de fórmula I como se ha reivindicado en las reivindicaciones 2 y 3, y excipientes farmacéuticamente aceptables.
5. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 4, para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de la NK-1 elegidas entre migraña, artritis reumatoide, asma, hiperreactividad bronquial, enfermedad inflamatoria del intestino o para el tratamiento de transtornos incluyendo la enfermedad de Parkinson, ansiedad, depresión, dolor, jaqueca, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, edema, rinitis alérgica, enfermedad de Crohn, daño ocular, enfermedades inflamatorias oculares, psicosis, enfermedad del movimiento, vómito inducido, emesis, incontinencia urinaria, transtornos psicoinmunológicos o psicosomáticos, cáncer, síntomas de la abstinencia de drogas adictivas de opiáceos o nicotina, daño cerebral traumático o hiperplasia prostática benigna.
6. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1, el cual procedimiento comprende la
reacción de un compuesto de fórmula
10
con peroximonosulfato potásico (2KHSO_{4}\cdotKHSO_{4}\cdotK_{2}HSO_{4})
para dar el compuesto de fórmula
11
en donde R^{1} puede ser hidrógeno o flúor,
y
si se desea, convirtiendo el compuesto obtenido en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El empleo de un compuesto de fórmula I de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de la migraña, artritis reumatoide, asma, hiperreactividad bronquial, enfermedad inflamatoria del intestino o para el tratamiento de transtornos incluyendo la enfermedad de Parkinson, ansiedad, depresión, dolor, jaqueca, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, edema, rinitis alérgica, enfermedad de Crohn, daño ocular, enfermedades inflamatorias oculares, psicosis, enfermedad del movimiento, vómito inducido, emesis, incontinencia urinaria, transtornos psicoinmunológicos o psicosomáticos, cáncer, síntomas de la abstinencia de drogas adictivas de opiáceos o nicotina, daño cerebral traumático o hiperplasia prostática benigna.
8. El empleo de un compuesto de fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 7, para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de la depresión, ansiedad o emesis.
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