ES2260265T3 - Derivados de 4-fenilpiridina como antagonistas del receptor de la neuroquinina-1. - Google Patents
Derivados de 4-fenilpiridina como antagonistas del receptor de la neuroquinina-1.Info
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Abstract
Compuestos de las fórmula generales (Ver fórmula) en donde los compuestos de fórmula IA son aquellos en donde R1 es 1, 2, 4-triazol-1-ilo y R2 es metilo, o R1 es 2-hidroxi-etilamino y R2 es metilo, o R1 es 4-hidroxi-3, 4, 5, 6-tetrahdiro-piridin-1-ilo y R2 es metilo, o R1 es 4-(2-hidroxi-etoxi)-3, 4, 5, 6-tetrahidro-piridin-1-ilo y R2 es metilo, o R1 es 3-hidroxi-pirrolidin-1-ilo y R2 es metilo, o R1 es 4-hidroxi-3, 4, 5, 6-tetrahidro-piridin-1-ilo y R2 es cloro, y los compuestos de fórmula IB son aquellos en donde R1 es 2-hidroxi-etilamino y R2 es metilo, o R1 es 2-hidroxi-etilamino y R2 es cloro, o R1 es 2, 3-dihidro-[1, 4]oxazin-4-ilo y R2 es metilo, o R1 es acetilamino y R2 es metilo, o R1 es acetil-metilamino y R2 es metilo, o R1 es amida del ácido ciclopropan carboxílico y R2 es metilo, o R1 es metilamida del ácido ciclopropan carboxílico y R2 es metilo, o R1 es imidazol-1-ilo y R2 es metilo, y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de 4-fenilpiridina
como antagonistas del receptor de la
neuroquinina-1.
El presente invento se refiere a compuestos de
las fórmulas generales
en
donde
los compuestos de fórmula IA son aquellos en
donde
R^{1} es
1,2,4-triazol-1-ilo
y R^{2} es metilo, o
R^{1} es
2-hidroxi-etilamino y R^{2} es
metilo, o
R^{1} es
4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahdiro-piridin-1-ilo
y R^{2} es metilo, o
R^{1} es
4-(2-hidroxi-etoxi)-3,4,5,6-tetrahidro-piridin-1-ilo
y R^{2} es metilo, o
R^{1} es
3-hidroxi-pirrolidin-1-ilo
y R^{2} es metilo, o
R^{1} es
4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-piridin-1-ilo
y R^{2} es cloro, y
los compuestos de fórmula IB son aquellos en
donde
R^{1} es
2-hidroxi-etilamino y R^{2} es
metilo, o
R^{1} es
2-hidroxi-etilamino y R^{2} es
cloro, o
R^{1} es
2,3-dihidro-[1,4]oxazin-4-ilo
y R^{2} es metilo, o
R^{1} es acetilamino y R^{2} es metilo,
o
R^{1} es acetil-metilamino y
R^{2} es metilo, o
R^{1} es amida del ácido ciclopropan
carboxílico y R^{2} es metilo, o
R^{1} es metilamida del ácido ciclopropan
carboxílico y R^{2} es metilo, o
R^{1} es
imidazol-1-ilo y R^{2} es
metilo,
y a sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables.
Compuestos similares a los descritos en la
presente solicitud se han descrito en EP 1035115.
Los compuestos de las fórmulas IA y IB y sus
sales se caracterizan por valiosas propiedades terapéuticas. Se ha
encontrado sorprendentemente que los compuestos del presente invento
son antagonistas del receptor de Neuroquinina 1
(NK-1, sustancia P). La susptancia P es un
undecapéptido que se encuentra en estado natural perteneciente a la
familia de taquikinina de péptidos, denominándose así este último
debido a su pronta acción contractil sobre el tejido del musculo
liso extravascular. El receptor para la sustancia P es un miembro
de la superfamilia de los receptores acoplados a proteina G.
El receptor neuropeptídico para la sustancia P
(NK-1) se distribuye ampliamente a través del
sistema nervioso de mamíferos (especialmente cerebro y ganglios
espinales), el sistema circulatorio y tejidos periféricos
(especialmente el duodeno y yeyúneo) y están implicados en regular
una serie de diversos procesos biológicos.
Las actividades centrales y periféricas de la
sustancia de taquinina P de mamíferos se ha asociado con numerosas
condiciones inflamatorias incluyendo migraña, artritis reumatoide,
asma y enfermedad intestinal inflamatoria así como mediación del
reflejo emético y la modulación de trastornos del sistema nervioso
central (CNS) tal como enfermedad de Parkinson (Naurosci. Res.,
1996, 7, 187-214), ansiedad (Can. J. Phys., 1997,
75, 612-621) y depresión (Science, 1998, 281,
1640-1645).
Evidencia de la utilidad de los antagonistas
receptores de taquikinina en dolor, jaqueca, especialmente migraña,
enfermedad de Alzehimer, esclerosis múltiple, atenuación de retirada
de morfina, cambios cardiovasuclares, edema, tal como edema causado
por lesión térmica, enfermedades inflamatorias crónicas tal como
artritis reumatoide, hiperreactividad asmática/bronquial y otras
enfermedades respiratorias incluyendo rinitis alérgica, enfermedades
inflamatorias del intestino incluyendo colitis ulcerativa y
enfermedad de Crohn, lesión ocular y enfermedades inflamatorias
oculares revisadas en "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor
Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13,23-93,
1993.
Además los antagonistas receptores de
Neuroquinina 1 se desarrollan para el tratamiento de una serie de
trastornos fisiológicos asociados con un exceso de desequilibrio de
taquikinina, en particular sustancia P. Ejemplos de estados en
donde ha estado implicada la sustancia P incluyen trastornos del
sistema nervioso central tal como ansiedad, depresión y psicosis
(WO 95/16679, WO 95/18124 y WO 95/23798).
Los antagonistas receptores de
neuroquinina-l se utilizan también para el
tratamiento de cinetosis y para tratamiento de vómito inducido.
En adición, en The New England Journal of
Medicine, Vol. 340, nº 3 l90-195, 1999 se ha
descrito la reducción de emesis inducida por cisplatin mediante un
antagonista receptor de neuroquinina-l
selectivo.
Además, la US 5.972.938 describe un método para
el tratamiento de trastornos psicoinmunológicos o psicosomáticos
mediante administración de un receptor de taquikinina, tal como
antagonista receptor de NK-1.
La utilidad de los antagonistas receptores de
neuroquinina 1 para el tratamiento de ciertas formas de
incontinencia orinaria se describe adicionalmente en
"Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998)" y
"Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303,
(1999)".
Los compuestos de las fórmulas IA y IB pueden
utilizarse también en forma de sus profarmacos. Ejemplos son
ésteres, N-óxidos, fosfato ésteres, glicoamida ésteres, glicérido
conjugados y similares. Los profarmacos pueden adicionar al valor
de los presentes compuestos ventajas en adsorción, farmacocinéticas
en distribución y transporte al cerebro.
Objetos del presente invento son los compuestos
de fórmulas IA y IB y sus sales farmacéuticamente aceptables, la
preparación de los compuestos antes citados, medicamentos que los
contienen y su preparación así como el empleo de los compuestos
antes citados en el control o prevención de enfermedades,
especialmente de enfermedades y trastornos del tipo referido antes
o en la preparación de medicamentos correspondientes.
Las indicaciones mas preferidas de conformidad
con el presente invento son aquellas que incluyen trastornos del
sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de
ciertos trastornos depresivos o emesis mediante la administración
de antagonistas receptores de NK-1. Un episodio
depresivo principal se ha definido como un periodo de por lo menos
dos semanas durante las que, durante la mayor parte del dia y casi
cada día, ánimo depresivo o la pérdida de interés o placer en todas
o casi todas las actividades.
Ejemplos preferidos son compuestos de la fórmula
IA, en donde R^{2} es metilo, por ejemplo los compuestos
siguientes:
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-4-o-tolil-6-[1,2,4]triazol-1-il-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
4-hidroxi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico,
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
4-(2-hidroxi-etoxi)-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bi-
piridinil-5'-carboxílico o
piridinil-5'-carboxílico o
(R)-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida.
Se prefieren también compuestos de fórmula IA,
en donde R^{2} es cloro.
Un ejemplo de este compuestos es:
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bi-
piridinil-5'-carboxílico.
piridinil-5'-carboxílico.
Ejemplos preferidos son compuestos de la fórmula
IB, en donde R^{2} es metilo, por ejemplo los compuestos
siguientes:
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-etilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2,3-dihidro-[1,4]oxazin-4-il)-4-o-tolilpiridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-(6-acetilamino-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
N-[6-(acetil-metil-amino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-amida
del ácido ciclopropan-carboxílico,
(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-metil-amida
del ácido ciclopro-pancarboxílico o
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-imidazol-1-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida.
Se prefieren también compuestos de fórmula IB,
en donde R^{2} es cloro, por ejemplo el compuesto siguiente:
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Los presentes compuestos de las fórmulas IA y IB
y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse con
métodos conocidos en el arte, por ejemplo, con procedimientos
descritos a continuación, cuyo procedimiento comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
a un compuesto de la fórmula
en donde R^{1} y R^{2} tienen
el significado antes
indicado,
o bien
b) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
para dar un compuesto de la
fórmula
en donde R^{1} y R^{2} tienen
el significado antes
indicado,
o bien
c) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
a un compuesto de la
fórmula
en donde Z es Cl, Br, I,
-OS(O)_{2}C_{6}H_{4}CH_{3} u
-OS(O)_{2}CH_{3} y las otras definiciones de los
sustituyentes se han dado
antes,
o bien
d) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
XIVR^{1}H
\newpage
a un compuesto de las
fórmulas
en donde la definición de
sustituyentes se ha dado antes, y si se desea, convertir el
compuesto obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable.
De conformidad con la variante a) del
procedimiento se adiciona DIPEA
(N-etildiisopropil-amina) a una
mezcla de un compuesto de fórmula II y un compuesto de fórmula III
en diclorometano y se agita la mezcla a temperaturas entre
35-40ºC. El compuesto deseado de fórmula IB se aisla
después de purificación con buenos rendimientos.
La variante b) del procedimiento describe la
reacción de un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula
V a un compuesto de fórmula IA. La reacción se lleva a cabo en forma
convencional, por ejemplo en un disolvente, tal como una mezcla de
tolueno y trietilamina. La mezcla se somete a reflujo durante
alrededor de 1 hora.
La variante c) del procedimiento describe la
reacción de un compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula
VIII a un compuesto de fórmula IA. Esta reacción se lleva a cabo
mediante desprotonación de un compuesto de fórmula VI con KHMDS
(hexametildisilazida potásica) y adición subsiguiente de un
compuesto de fórmula VII. Un disolvente apropiado es
tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo a temperatura
ambiente.
Otro método para la preparación de un compuesto
de fórmula IA o IB se describe en la variante d) del procedimiento.
Se trata un compuesto de las fórmulas VIII o IX con un compuesto de
fórmula XIV, que es, por ejemplo, 1,2,4-triazol,
etanolamina, 4-hidroxipiperidina,
(R)-3-pirrolidinol o morfolina. La
reacción se lleva a cabo en THF, usualmente a
80-140ºC.
La formación de sal se realiza a temperatura
ambiente de conformidad con métodos que son de por si conocidos y
que son familiares para cualquier experto en el arte. Entran en
consideración no solo sales con ácidos inorgánicos, sino también
sales con ácidos orgánicos. Ejemplos de estas sales son
clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos,
maleatos, succinatos, metan-sulfonatos,
p-toluen-sulfonatos y similares.
Los esquemas que siguen 1-3
describen los procedimientos para la preparación de compuestos de
las fórmulas IA y IB con mas detalle. Los materiales de partida son
compuestos conocidos o pueden prepararse de conformidad con métodos
conocidos en el arte.
En los esquemas se han utilizado las
abreviaciones siguientes:
- PivCl
- cloruro de pivaloilo
- THF
- tetrahidrofurano
- TMEDA
- N,N,N',N'-tetametiletilen diamina
- DIPEA
- N-etildiisopropil-amina
- KHMDS
- hexametildisilazida potásica
\newpage
Esquema
1
1 - La definición de los sustituyentes se ha
descrito antes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
1 - La definición de los sustituyentes se ha
descrito antes.
\newpage
Esquema
3
1 - La definición de los sustituyentes se ha
descrito antes.
Como se ha indicado antes los compuestos de las
fórmulas IA y IB y sus sales de adición farmacéuticamente
utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha
encontrado que los compuestos del presente invento son antagonistas
del receptor de la neuroquinina 1 (NK-1, sustancia
P).
Los compuestos se investigaron de conformidad
con las pruebas que se ofrecen a continuación.
La afinidad de los compuestos de prueba para el
receptor NK_{1} se evaluó a receptores de NK_{1} en células de
CHO infectadas con el receptor de NK_{1} humano (utilizando el
sistema de expresión de virus Semliki) y radioseñalado con
[^{3}H]sustancia P (concentración final 0,6 nM). Se
llevaron a cabo ensayos de unión en tampón HEPES (50 mM, pH 7,4)
conteniendo BSA (0,04%) leupeptina (8 \mug/ml), MnCl_{2} (3 mM)
y fosforamidon (2 \muM). Los ensayos de unión estuvieron
constituidos por 250 \mul de suspensión de membrana
(1,25x10^{5} células/tubo de ensayo), 0,125 \mul de tampón de
agente de desplazamiento y 125 \mul de [^{3}H]sustancia
P. Las curvas de desplazamiento se determinaron con por lo menos
siete concentraciones del compuesto. Los tubos de ensayo se
incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente después de cuyo
tiempo el contenido de los tubos se filtró rápidamente bajo vacío a
través de filtros GF/C preempapados durante 60 minutos con PEI
(0,3%) con 2 lavados de 2 ml de tampón de HEPES (50 mM, pH 7,4). La
radioactividad retenida sobre los filtros se midió mediante cuenta
de escintilación. Todos los ensayos se llevaron a cabo por
triplicado en por lo menos 2 experimentos separados.
La afinidad del receptor de
NK-1, dada como pKi, está en el alcance entre 8,40 y
9,24 para los compuestos descritos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de las fórmulas IA y IB, así como
sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden
utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparados
farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden administrarse
oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos
revestidos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda,
soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo la
adiministración puede efectuarse también rectalmente, por ejemplo
en forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo en forma
de soluciones de inyección.
Los compuestos de la formula IA y IB y sus sales
de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden procesarse
con excipientes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes,
para la producción de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas
y cápsulas de gelatina dura. Pueden utilizarse como estos
excipientes lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido
esteárico o sus sales, etc., por ejemplo para comprimidos, grageas
y cápsulas de gelatina dura.
Excipientes apropiados para cápsulas de gelatina
blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles
sólidos y líquidos, etc.
Los excipientes apropiados para la preparación
de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa,
azúcar de inversión, glucosa, etc.
Excipientes apropiados para soluciones de
inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol,
aceites vegetales, etc.
Excipientes apropiados para supositorios son,
por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas,
polioles semi-líquidos o líquidos, etc.
Además, los preparados farmacéuticos pueden
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulgentes, edulcorantes, colorantes, saborizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de
enmascarado o antioxidantes. Pueden contener también todavía otras
sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosis puede variar dentro de amplios límites
y se ajustará, evidentemente, a las exigencias individuales de cada
caso particular. En general la dosis efectiva para administración
oral o parenteral se encuentra entre 0,01 - 20 mg/kg/día,
prefiriéndose una dosis de 0,1 - 10 mg/kg/día para todas las
indicaciones descritas. La dosis diaria para un adulto humano con
un peso de 70 kg se encuentra por tanto entre 0,7 - 1400 mg por
día, de preferencia entre 7 y 700 mg por día.
Los ejemplos que siguen ilustran el presente
invento sin limitarlo. Todas las temperaturas se ofrecen en grados
Celsius.
A 50 g (317 mmol) de ácido
2-cloronicotínico se adicionaron 230 ml (3,16 mol)
de cloruro de tionilo a 0ºC. Después de calentamiento de la mezcla
a reflujo durante 2 horas se separa mediante destilación exceso de
cloruro de tionilo. El residuo parduzco oleoso se disolvió en 250 ml
de diclorometano. Se trató la solución con gas de metilamina a 0ºC
hasta que dejó de observarse reacción exotérmica. La suspensión
resultante se diluyó con 1000 ml de diclorometano/agua. Se
separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con tres porciones
de 300 ml de diclorometano. El secado de la fase orgánica con
sulfato sódico y concentración dio 53,2 g (98%) del compuesto del
epígrafe en forma de un sólido amarillo claro.
MS m/e (%) : 171 (M+H^{+}, 15).
A una solución de 3,41 g (20,0 mmol) de
6-cloro-N-metil-nicotinamida
en 80 ml de tetrahidrofurano se adicionó a gotas a 0ºC 50 ml (50
mmol) de una solución 1 M de cloruro de o-tolil
magnesio en tetrahidrofurano. Después de completada la adición se
dejó calentar la mezcla reaccional hasta temperatura ambiente y se
agitó durante l hora y media. Se enfrió de nuevo la mezcla hasta
0ºC, seguido de la adición a gotas de 5,7 ml (100 mmol) de ácido
acético y una solución de 5,1 g (22 mmol) de
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
en l8 ml de tetrahidrofurano. Después de completada la adición se
dejó calentar la mezcla reaccional hasta temperatura ambiente y se
agitó durante 15 minutos. La adición de 30 ml de solución de
hidróxido sódico acuosa 2N fue seguida de dilución con 1 l de
acetato de etilo y 200 ml de agua. Se separaron las fases y se lavó
la fase orgánica con 4 porciones de 250 ml de solución de hdróxido
sódico acuosa 2N. Se extrajeron las fases acuosas combinadas con 3
porciones de 500 ml de acetato de etilo. Se lavaron los extractos
orgánicos combinados con solución acuosa saturada de cloruro sódico
y se secó con sulfato sódico. La concentración dio 5,44 g de un
aceite pardo-rojo. La cromatografía de columna
instantánea dio 2,15 g (41,3%) del compuesto del epígrafe en forma
de un sólido amarillo claro.
MS m/e (%): 260 (M^{+}, 11). Punto de fusión
91-93ºC.
A una solución de 10,0 g (38,4 mmol) de
6-cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
en 190 ml de tetrahidrofurano se adicionó a 0ºC 46 ml de una
solución 1 M (46 mmol) de hexametildisilazida potásica en
tetrahidrofurano. Después de 30 minutos se adicionó a gotas a la
suspensión resultante 8,5 ml (46 mmol) de bromuro de
3,5-bis(trifluorometil)bencilo.
Después de completada la adición se extrajo el baño refrigerante de
hielo-agua y se dejó calentar la mezcla reaccional
hasta temperatura ambiente. Después de 2 horas se enfrió la reacción
con agua. Se ajustó la mezcla hasta pH 3 con solución acuosa de
ácido clorhídrico 1M y se agitó durante 10 minutos. La basificación
con solución de hidróxido sódico acuosa 1 M hasta pH 8 fue seguida
de concentración para separar el tetrahidrofurano. Se extrajo el
residuo acuoso con cuatro porciones de diclorometano. Se secaron los
extractos orgánicos combinados con sulfato sódico y se concentró,
lo que dio 21,4 g de producto crudo. La cromatografía de columna dio
18,4 g (98,5%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido
blanco.
Una mezcla de 1,00 g (2,05 mmol) de
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
y 1,42 g (20,5 mmol) de 1,2,4-triazol se agitó a
130ºC durante 36 horas. Después de enfriamiento hasta temperatura
ambiente se purificó la mezcla cruda mediante cromatografía
instantánea, lo que dio 0,93 g (87%) del compuesto del epígrafe en
forma de un sólido blanco.
MS m/e (%): 520 (M+H^{+}, 100).
Una mezcla de 0,837 g (1,72 mmol) de
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
y 5,0 ml (83 mmol) de etanolamina se agitó a 100ºC durante 48
horas. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente se separó
etanolamina en exceso bajo presión reducida. Se disolvió el residuo
en una mezcla de acetato de etilo y solución de bicarbonato sódico
acuosa saturada. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa
con dos porciones de acetato de etilo. Se lavaron los extractos
orgánicos combinados con solución de bicarbonato sódico acuosa
saturada y agua, se secó con sulfato sódico y se concentró, lo que
dio 0,8 g de producto crudo. La cromatografía instantánea dio 0,650
g (73,9%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido
blanco.
MS m/e (%): 512 (M+H^{+}, 100).
Una mezcla de l0,0 g (20,5 mmol) de
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
se agitó a 140ºC durante 70 horas 3,1 g (31 mmol) de
4-hidroxipiperidina, 10,6 ml (62 mmol) de
N-etildiisopropilamina y 0,13 g (1,0 mmol) de
4-(N,N-dimetilamino)-piridina.
Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente se disolvió el
residuo en una mezcla de diclorometano y agua. Se separaron las
fases y se extrajo la fase acuosa con cuatro porciones de
diclorometano. Se secaron los extractos orgánicos combinados con
sulfato sódico y se concentró, lo que dio 11,1 g de producto crudo.
La cromatografía instantánea dio 9,0 g (80%) del compuesto del
epígrafe en forma de un sólido blanco.
MS m/e (%): 552 (M+H^{+}, 100), Punto de
fusión 150-152ºC.
A una suspensión de 48 mg (1,1 mmol) de hidruro
sódico (55% en aceite) y 17 mg (0,045 mmol) de yoduro de
tetrabutilamonio en 4,5 ml de tetrahidrofurano seco se adicionó a
gotas a 0ºC, bajo argón, una solución de 0,50 g (0,91 mmol) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
4-(2-hidroxi-etoxi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico
en 4,5 ml de tetrahidrofurano seco. Después de completada la
adición se dejó calentar la mezcla reaccional hasta temperatura
ambiente. Después de 1 hora se adicionó a gotas 0,23 ml (1,1 mmol)
de
(2-bromoetoxi)-ter-butil-dimetilsilano.
Se calentó la mezcla reaccional hasta 50ºC y se agitó durante la
noche. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente se enfrió
la reacción con la adición de 5 ml de agua. Se ajustó el pH hasta 2
con la adición de solución de ácido clorhídrico acuoso 1 M. Después
de 5 minutos se basificó la mezcla con una solución acuosa saturada
de carbonato sódico y se extrajo con 3 porciones de acetato de
etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua, se
secó con sulfato sódico y se concentró, lo que dio 0,79 g de un
aceite amarillo. La cromatografía instantánea dio 0,13 g (20%) del
compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco.
MS m/e (%): 710 (M+H^{+}, 100).
Se recuperó material de partida (0,21 g,
42%).
A una solución de 115 mg (0,162 mmol) de
(3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida
del ácido
(4-[2-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico
en 3 ml de tetrahidrofurano seco se adicionó 0,17 ml (0,17 mmol) de
una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano
a temperatura ambiente bajo argón. Después de agitación durante la
noche se diluyó la mezcla reaccional con acetato de etilo y se lavó
con agua. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con dos
porciones de acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos
combinados con dos porciones de agua, se secó con sulfato de
magnesio y se concentró, lo que dio 111 mg de un aceite amarillo.
La cromatografía instantánea dio 59 mg (61%) del compuesto del
epígrafe en forma de un sólido blanco.
MS (m/e (%): 596 (M+H^{+}, 100).
Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de
una masa amorfa incolora con rendimiento comparable de conformidad
con el procedimiento descrito antes para la preparación de
(3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida
del ácido
4-hidroxi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico.
MS m/e (%): 538 (M+H^{+}, 100).
Se calentó en reflujo, durante la noche, una
mezcla de 8,51 g (49,9 mmol) de
6-cloro-N-metil-nicotinamida,
5,66 g (54,9 mmol) de 4-hidroxipiperidina, 26,1 ml
(150 ml) de N-etildiisopropilamina y 0,31 g (2,5
mmol) de
4-(N,N-dimetilamino)-piridina.
Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente se transfirió la
mezcla cruda a una columna de cromatografía instantánea. La elución
dio 10,1 g (86,1%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido
amarillo claro.
MS m/e (%): 236 (M+H^{+}, 100).
Se agitó a temperatura ambiente durante la noche
una mezcla de 10,1 g (42,9 mmol) de metilamida del ácido
4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico,
8,0 g (52 mmol) de ter-butildimetilclorosilano y
6,5 g (94 mmol) de imidazol en 90 ml de
N,N-dimetilformamida. Se enfrió la reacción con
agua. Se extrajo la suspensión resultante con acetato de etilo. Se
lavó el extracto orgánico con 3 porciones de agua. Se extrajeron
las fases acuosas combinadas con 3 porciones de diclorometano. Se
secaron los extractos orgánicos combinados con sulfato sódico, se
concentró y se secó en vacío (0,5 mbar) a 80ºC. La cromatografía de
columna instantánea dio 14,6 g (97,3%) del compuesto del epígrafe
en forma de un sólido amarillo claro.
MS m/e (%): 349 (M^{+}, 21).
A una solución de 500 mg (1,43 mmol) de
metilamida del ácido
4-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico,
se adicionó a gotas, durante 10 minutos, a -78ºC bajo argón, 1,7 ml
(11 mmol) de
N,N,N',N'-tetrametil-etilendiamina
y 1,0 ml (5,7 mmol) de 2,2,6,6-tetrametilpiridina en
9,5 ml de tetrahidrofurano seco se adicionó a gotas, durante 10
minutos, a -78ºC bajo argón,7,2 ml (11 mmol) de una solución 1,6 M
de n-butil-litio en hexano. Se
agitó la solución resultante a -78ºC durante 30 minutos, se calentó
hasta -20ºC y se agitó a esta temperatura durante 3 horas. Después
de enfriamiento de la mezcla reaccional hasta -78ºC se adicionó a
gotas bajo argón una solución de 2,92 g (11,5 mmol) de yodo en 7 ml
de tetrahidrofurano seco. Se mantuvo la suspensión resultante a
-78ºC durante 2 horas y a continuación se dejó calentar hasta
temperatura ambiente durante l hora. Se vertió la suspensión en una
solución de 12,4 g (50,0 mmol) de pentahidrato de tiosulfato sódico
en 50 ml de hielo-agua. Se extrajo la suspensión
amarilla resutlante con dos porciones de 250 ml de éter
ter-butil metílico. Se lavaron los extractos
orgánicos combinados con 2 porciones de una solución de cloruro
amónico acuoso saturada, se secó con sulfato sódico y se concentró.
La cromatografía instantánea dio 495 mg (72,8%) del compuesto del
epígrafe en forma de una masa amorfa desteñida.
MS m/e (%): 476 (M+H^{+}, 100).
Una mezcla de 480 mg (1,01 mmol) de metilamida
de ácido
4-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-4'-yodo,3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico,
174 mg (1,11 mmol) de ácido 2-clorofenilborónico, 6
ml de dimetoxietano y 1 ml de una solución acuosa de 2 M de
carbonato sódico se desoxigenó mediante ciclos de
congelación-descongelación. Después de la adición de
60 mg (0,052 mmol) de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(O) se agitó la
mezcla reaccional a 90ºC durante 3 horas. El enfriamiento hasta
temperatura ambiente fue seguido de dilución con agua y de
extracción con acetato de etilo. Se lavó el extracto orgánico con
soluciones de carbonato sódico y cloruro sódico acuoso saturado, se
secó con sulfato sódico y se concentró. La cromatografía de columna
dio 425 mg (91,5%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido
desteñido.
MS m/e (%): 460 (M+H^{+}, 100).
Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de
una espuma desteñida con rendimiento del 49% de conformidad con el
procedimiento descrito antes para la preparación de
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
utilizando metilamida del ácido
4-(ter-butil-dimetil-silani-loxi)-4'-(2-cloro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico
en lugar de
6-cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida.
MS m/e (%): 685 (M^{+}, 40).
Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de
un sólido blanco con rendimiento del 82% de conformidad con el
procedimiento descrito antes para la preparación de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
4-(2-hidroxi-etoxi)-4'-o-tolil-3,4,56-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico
utilizando
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
4-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-4'-(2-cloro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico
en lugar de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
4-[2-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico.
MS m/e (%): 572 (M+H^{+}, 100).
A una solución de 20 g (126 mmol) de
2-cloro-5-nitropiridina
en 150 ml de tetrahidrofurano se adicionó a gotas 27 ml (315 mmol)
de morfolina dentro de 10 minutos. Se sometió a reflujo la mezcla
reaccional durante 2 horas mas. Después de enfriamiento hasta
temperatura ambiente se separó el disolvente en vacío y se
re-disolvió el residuo en 200 ml de acetato de
etilo. Se lavó la fase orgánica con 200 ml de solución de
bicarbonato sódico 1N, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó,
lo que dio 27,3 g (cuantitativo) del compuesto del epígrafe en
forma de un sólido amarillo.
Punto de fusión 142-143ºC.
A una solución de 27,3 g (126 mmol) de
4-(5-nitro-2-piridil)-morfolina
en 600 ml de metanol se adicionaron 2,5 g de 10% de paladio sobre
carbón activado. Se hidrogenó la mezcla reaccional (temperatura
ambiente hasta alrededor de 45ºC, 1 bar) hasta que se recogió la
cantidad teórica de hidrógeno (unas 3 horas). Se separó por
filtración el catalizador y se lavó dos veces con porciones de 100
ml de metanol. Se evaporó el filtrado en vacío, lo que dio 22,6 g
de un aceite púrpura que estuvo constituido por alrededor del 95%
del derivado de anilina deseada de conformidad con análisis
mediante cromatografía de capa fina.
Se disolvió este producto crudo en una mezcla de
240 ml de tetrahidrofurano y 60 ml de éter dietílico. Después de
enfriamiento hasta 0ºC se adicionaron 26 ml (189 mmol) de
trietilamina en una porción. Se prosiguió la agitación mientras se
adicionaban a gotas, dentro de un periodo de 10 minutos, 23 g (189
mmol) de cloruro de pivaloilo. Se extrajo el baño de hielo y se
agitó la mezcla reaccional durante 1 hora a temperatura ambiente.
Luego se separó el disolvente en vacío y se suspendió el residuo en
200 ml de solución de bicarbonato sódico 1N. Se extrajo el producto
tres veces con porciones de 200 ml de diclorometano, se secó
(sulfato sódico) y se evaporó. La recristalización del residuo
sólido en acetato de etilo/hexano 1:8 dio 28,6 (86%) del compuesto
del epígrafe en forma de cristales blancos.
MS m/e (%): 264 (M+H^{+}, 100).
Una solución de 28,4 g (108 mmol) de
2,2-dimetil-N-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-propionamida
y 49 ml (324 mmol) de
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina bajo argón en 600
ml de tetrahidrofurano se enfrió en un baño de hielo hasta -78ºC.
Dentro de l hora se adicionó a gotas 202 ml (324 mmol) de una
solución de n-butil-litio 1,6 N en
hexano. Se dejó calentar la mezcla reaccional hasta -35ºC durante la
noche. Después de enfriamiento de nuevo hasta -78ºC se adicionó a
gotas, durante 15 minutos, 37 g (146 mmol) de yodo disuelto en 60 ml
de tetrahidrofurano. Se sustituyó el baño de hielo seco por un baño
de hielo y se adicionó dentro de 10 minutos una solución de 90 g
(363 mmol) de pentahidrato de tiosulfato sódico en 250 ml de agua
cuando la temperatura de la mezcla reaccional había alcanzado 0ºC.
Luego se adicionaron 1000 ml de éter dietílico y se separó la fase
orgánica. Se extrajo la fase acuosa dos veces con 500 ml de
diclorometano y se secaron las fases orgánicas combinadas (sulfato
de magnesio) y se evaporó. La cromatografía instantánea dio 15,6 g
(37%) del compuesto del epígrafe en forma de un aceite pardo claro
que cristalizó después de reposo a temperatura ambiente.
MS m/e (%): 389 (M^{+}, 71), 358 (25), 304
(43), 57 (100).
Una mezcla de 3,50 g (9,0 mmol) de
N-(4-yodo-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2,2-dimetil-propionamida,
35 ml de tolueno, 18 ml de solución de carbonato sódico 2N, 312 mg
(0,27 mmol) de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(O) y 1,34 g
(9,9 mmol) de ácido o-tolilborónico se calentó bajo
argón a 80ºC durante 12 horas. Después de enfriamiento hasta
temperatura ambiente se separó la fase acuosa y se lavó dos veces
con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con
50 ml de salmuera, se secó (sulfato sódico) y se evaporó. La
purificación mediante cromatografía instantánea dio 3,23 g
(cuantitativo) del compuesto del epígrafe en forma de una espuma
blanca.
MS m/e (%): 354 (M+H^{+}, 100).
Una suspensión de 2,93 g (8,28 mmol) de
2,2-dimetil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-propionamida
en 80 ml de solución de ácido clorhídrico 3 N y 5 ml de
1-propanol se calentó hasta 90-95ºC
durante la noche. Se enfrió la mezcla reaccional hasta temperatura
ambiente, se lavó con tres porciones de 20 ml de éter dietílico y
se filtró sobre celite. Se diluyó el filtrado con 20 ml de agua y se
ajustó hasta pH 7-8 con la adición de solución de
hidróxido sódico al 28% bajo enfriamiento por hielo. Se extrajo el
producto con cuatro porciones de 100 ml de diclorometano. Se
lavaron las fases orgánicas combinadas con 50 ml de salmuera, se
secó (sulfato de magnesio) y se evaporó, lo que dio 2,31 g
(cuantitativo) del compuesto del epígrafe en forma de una espuma
blanca.
MS m/e (%): 269 (M^{+}, 100).
Una solución de 2,24 g (8,3 mmol) de
6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-ilamina
en 17 ml de trimetilortoformato y 3 gotas de ácido trifluoroacético
se calentó durante 2 horas a 130ºC. Se evaporó la mezcla reaccional
y se secó en vacío durante 30 minutos. Se disolvió el aceite
residual en 5 ml de tetrahidrofurano y se adicionó a gotas bajo
enfriamiento por hielo a 630 mg (16,6 mmol) de hidruro de litio
aluminio en 20 ml de tetrahidrofurano. Se agitó la mezcla
reaciconal durante 1 hora a temperatura ambiente, se enfrió hasta
0ºC de nuevo y se acidificó (pH 1-2) mediante
adición de solución de ácido clorhídrico al 28%. Después de
agitación durante 5 minutos se adicionó solución de hidróxido
sódico al 28% para alcanzar pH 10. Se filtró la solución sobre
celite, se evaporó y purificó mediante cromatografía instantánea,
lo que dio 1,56 g (66%) del compuesto del epígrafe en forma de una
espuma blanca.
MS m/e (%): 283 (M^{+}, 100).
Una solución de 1,46 g (5,15 mmol) de
metil-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-amina
y 1,32 ml (7,73 mmol) de N-etildiisopropilamina en
15 ml de diclorometano se enfrió en un baño de hielo y se adicionó a
gotas 1,8 g (5,67 mmol) de cloruro
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionilo.
Se calentó la mezcla reaccional hasta 35-40ºC
durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente de nuevo y se
agitó con 25 ml de solución de bicarbonato sódico saturada. Se
separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con
diclorometano. Se secaron las fases orgánicas combinadas (sulfato
de magnesio) y se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía instantánea, lo que dio 2,9 g (cuantitativo) del
compuesto del epígrafe en forma de cristales blancos. Punto de
fusión 131-132ºC.
Una mezcla de 1,0 g (1,76 mmol) de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida,
100 mg (0,48 mmol) de cloruro de rutenio(III) hidrato, 832
mg (3,87 mmol) de peryodato sódico, 3,5 ml de tetracloruro de
carbono, 3,5- ml de acetonitrilo y 5,3 ml de agua se agitó durante 4
días a temperatura ambiente. Se adicionó diclorometano, se separó
la fase orgánica, se lavó con solución de hidrogensulfito sódico y
se filtró sobre celite. Al filtrado se adicionaron 10 ml de
solución de hidróxido potásico 1N y 20 ml de metanol. Después de
calentamiento de la mezcla durante l hora a 40ºC se separaron los
disolventes en vacío y se purificó el residuo mediante
cromatografía instantánea, lo que dio 352 mg (37%) del compuesto del
epígrafe, en forma de espuma parda clara.
MS m/e (%): 540 (M+H^{+}, 100).
Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de
una espuma parda clara con rendimiento comparable de conformidad
con los procedimientos descritos antes para la preparación de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-etilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
utilizando ácido cloroborónico en lugar de ácido
o-tolilborónico en la etapa d).
MS m/e (%): 560 (M+H^{+}, 100).
A una suspensión enfriada por hielo de 1,2 g
(7,1 mmol) de óxido de rutenio(IV) hidrato en una mezcla de
50 ml de tetracloruro de carbono y 50 ml de agua se adicionó 9,0 g
(42 mmol) de peryodato sódico. Después de agitación durante 30
minutos se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa dos
veces con porciones de 10 ml de tetracloruro de carbono. Las fases
orgánicas combinadas se filtraron sobre celite, se enfrió hasta 0ºC
y se adicionaron lentamente a una solución enfriada por hielo de 2,0
g (3,54 mmol) de
2-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida
en 20 ml de tetracloruro de carbono. Se agitó la mezcla durante 15
minutos mas a 0ºC, se filtró sobre celite y se evaporó. El residuo
se purificó mediante cromatografía instantánea y dio 704 mg (34%)
del compuesto del epígrafe en forma de espuma incolora.
MS m/e (%): 580 (M+H^{+}, 100).
A una solución enfriada por hielo de 494 mg
(0,852 mmol) de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(3-oxo-morfo-lin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida
en 5 ml de metanol y 5 ml de tetrahdirofurano se adicionó 635 mg
(1,70 mmol) de cloruro de cerio (III) heptahidrato. Después de
agitación durante 5 minutos se adicionaron 64 mg (1,70 mmol) de
borohidruro sódico en dos porciones dentro de 2 minutos. Después de
agitación durante 3 horas a 0ºC se adicionó 1 ml de acetona y se
prosiguió la agitación durante 10 minutos. Se separó el disolvente,
se redisolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó la fase
orgánica con solución saturada de carbonato sódico, se secó (sulfato
de magnesio) y se evaporó. El material crudo se purificó mediante
cromatografía instantánea, lo que dio 87 mg (16%) del compuesto del
epígrafe en forma de cristales blancos.
MS m/e (%): 582 (M+H^{+}, 100).
A una solución de 65 mg (0,11 mmol) de
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
en 2 ml de cloroformo se adicionaron unas pocas gotas de una
solución de ácido clorhídrico 2,3 N en éter dietílico. Después de
agitación a temperatura ambiente durante 2 horas se lavó la fase
orgánica con solución saturada de carbonato sódico, se secó
(sulfato de magnesio) y se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía instantánea, lo que dio 47 mg (75%) del compuesto del
epígrafe en forma de espuma blanca.
MS m/e (%): 564 (M+H^{+}, 100).
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo
los procedimientos descritos antes para la síntesis de
metil-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-amina.
MS m/e (%): 304 (M+H^{+}, 100).
A una solución de 2,03 g (6,7 mmol) de
N2-bencil-N5-metil-4-o-tolil-piridin-2,5-diamina
en 100 ml de diclorometano y 40 ml de
N-etildiisopropilamina se adicionó a gotas a 0ºC una
solución de 2,1 ml (14,09 mmol) de cloroformato de bencilo en 50 ml
de diclorometano. Después de agitación durante 2 horas a temperatura
ambiente se lavó la mezcla reaccional con agua (2 x 50 ml),
salmuera (50 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. La
cromatografía del residuo dio 2,36 g (80%) del compuesto del
epígrafe en forma de cristales pardos claros. Punto de fusión
110-112ºC.
MS m/e (%): 438 (M+H^{+}, 100).
A una solución de 1,075 g (2,5 mmol) de éster
bencílico del ácido
bencil-(5-metilamino-4-o-tolil-piridin-2-il)-carbámico
en 10 ml de diclorometano y 1 ml de
N-etildiisopropilamida se adicionó a gotas a 0ºC una
solución de 1,15 g (3,5 mmol) de cloruro de ácido
2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-2-metil-propiónico
en 2 ml de diclorometano y se agitó la mezcla durante 3 horas a
temperatura ambiente. Se lavó la solución con agua (20 ml), solución
acuosa saturada de hidrogencarbonato sódico (20 ml) y salmuera (20
ml), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. La cromatografía
del residuo dio 1,15 g (62%) del compuesto del epígrafe en forma de
un aceite amarillo.
MS m/e (%): 720 (M+H^{+}, 100).
A una solución de 973 mg (1,35 mmol) de éster
bencílico del ácido
bencil-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-carbámico
en 13 ml de metanol y 1 ml de N,N-dimetilformamida
se adicionaron 40 mg de paladio sobre carbón activado al 10% y se
hidrogenó la mezcla (temperatura ambiente, 1 bar) durante 1 hora. La
filtración del catalizador y evaporación del filtrado dio 795 mg
(cuantitativo) del compuesto del epígrafe en forma de un aceite
amarillo.
MS m/e (%): 586 (M+H^{+}, 100).
Una solución de 750 mg (1,28 mmol) de
N-(6-bencilamino-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
en 25 ml de una solución 5 N de ácido clorhídrico en etanol se
evaporó hasta sequedad y se disolvió el residuo en 30 ml de metanol
y se hidrogenó en presencia de 60 mg de paladio sobre carbón
activado al 10% (temperatura ambiente, 10 bar) durante 20 horas.
Después de filtración del catalizador y evaporación del disolvente
se disolvió el residuo en 30 ml de acetato de etilo, se lavó dos
veces con solución acuosa saturada de hidrogencarbonato sódico y se
secó (sulfato de magnesio). La evaporación de la solución dio 514 mg
(81%) del compuesto del epígrafe en forma de cristales pardos
claros.
MS m/e (%): 496 (M+H^{+}, 100).
A una solución de 100 mg (0,20 mmol) de
N-(6-amino-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
en 3 ml de diclorometano se adicionaron 27 mg (0,21 mmol) de
N-etildiisopropilamina y 70 mg (0,69 mmol) de
anhídrido acético. Después de agitación durante la noche se evaporó
el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía
instantánea, lo que dio 100 mg (92%) del compuesto del epígrafe en
forma de sólido blanco.
MS m/e (%): 537 (M^{+}, 68), 282 (100).
A una solución de 60 mg (0,11 mmol) de
N-(6-acetilamino-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
en 2 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente bajo argón se
adicionó a gotas 0,13 ml (0,12 mmol) de una solución 1M de
hexametildisilazida potásica en tetrahidrofurano. Se prosiguió la
agitación durante 1 hora a temperatura ambiente y se adicionaron 17
mg (0,12 mmol) de yoduro de metilo. Después de agitación durante la
noche se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante
cromatografía instantánea, lo que dio 40 mg (65%) del compuesto del
epígrafe en forma de espuma blanca.
MSm/e (%): 574 (M+Na^{+}, 17), 552 (M+H^{+},
100).
A una solución de 100 mg (0,20 mmol) de
N-(6-amino-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
en 3 ml de diclorometano se adicionaron 2 ml de piridina y 23 mg
(0,22 mmol) de cloruro de ácido ciclopropancarboxílico a 0ºC.
Después de agitación durante 2 días a temperatura ambiente se separó
el disolvente en vacío y se purificó el residuo mediante
cromatografía instantánea, lo que dio 61 mg (54%) del compuesto del
epígrafe en forma de sólido blanco.
MS m/e (%): 586 (M+Na^{+}, 25), 564
(M+H^{+}, 100).
Se preparó el compuesto del epígrafe en forma de
una espuma blanca con rendimiento comparable de conformidad con el
procedimiento descrito antes para la preparación de
N-[6-(acetil-metil-amino)-4-o-tolilpiridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
utilizando
(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-amida
del ácido ciclopropancarboxílico en lugar de
N-(6-acetilamino-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 600 (M+Na^{+}, 22), 578
(M+H^{+}, 100).
Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de
una espuma parda clara de conformidad con los procedimientos antes
descritos para la preparación de
6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-ilamina
(Ejemplo 7, etapa e)) utilizando imidazol en lugar de morfolina en
la etapa a).
MS m/e (%): 251 (M+H^{+}, 100).
Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de
cristales amarillos de conformidad con el procedimiento descrito
antes para la preparación de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida
(Ejemplo 7, etapa g)) utilizando
6-imidazol-1-il-4-o-tolil-piridin-3-ilamina
en lugar de
metil-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-amina.
MS m/e (%): 532 (M^{+}, 100).
Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de
cristales blancos de conformidad con el procedimiento descrito
antes para la preparación de
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
(Ejemplo 1, etapa c)) utilizando
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-imidazol-1-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida
en lugar de
6-cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
y yoduro de metilo en lugar de bromuro de
3,5-bis(trifluorometil)bencilo.
MS m/e (%): 547 (M+H^{+}, 100).
En la forma usual se prepararon comprimidos de
la composición siguiente:
| mg/comprimido | ||
| Sustancia activa | 5 | |
| Lactosa | 45 | |
| Almidón de maíz | 15 | |
| Celulosa microcristalina | 34 | |
| Estearato de magnesio | 1 | |
| \hskip8.5cm Peso por comprimido | 100 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparan cápsulas de la composición
siguiente:
| mg/cápsula | ||
| Sustancia activa | 10 | |
| Lactosa | 155 | |
| Almidón de maíz | 30 | |
| Talco | 5 | |
| \hskip8.5cm Peso del relleno de cápsula | 200 |
Se mezcla primero en una mezcladora la sustancia
activa, lactosa y almidón de maíz y luego en una máquina
trituradora. Se devuelve la mezcla a la mezcladora, se adiciona el
talco y se mezcla a fondo. La mezcla se envasa a máquina en
cápsulas de gelatina dura.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparan supositorios de la composición
siguiente:
| mg/supositorio | ||
| Sustancia activa | 15 | |
| Masa de supositorio | 1285 | |
| \hskip8.5cm Total | 1300 |
Se funde la masa de supositorio en un recipiente
de vidrio o acero, se mezcla a fondo y se enfría hasta 45ºC. Luego
se adiciona la sustancia activa finalmente pulverizada y se agita
hasta que se ha dispersado por completo. Se vierte la mezcla en
moldes de supositorio de tamaño apropiado, se deja enfriar, luego se
extraen los supositorios de los moldes y se envasan individualmente
en papel de cera o lámina metálica.
Claims (13)
1. Compuestos de las fórmula generales
en
donde
los compuestos de fórmula IA son aquellos en
donde
R^{1} es
1,2,4-triazol-1-ilo
y R^{2} es metilo, o
R^{1} es
2-hidroxi-etilamino y R^{2} es
metilo, o
R^{1} es
4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahdiro-piridin-1-ilo
y R^{2} es metilo, o
R^{1} es
4-(2-hidroxi-etoxi)-3,4,5,6-tetrahidro-piridin-1-ilo
y R^{2} es metilo, o
R^{1} es
3-hidroxi-pirrolidin-1-ilo
y R^{2} es metilo, o
R^{1} es
4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-piridin-1-ilo
y R^{2} es cloro, y
los compuestos de fórmula IB son aquellos en
donde
R^{1} es
2-hidroxi-etilamino y R^{2} es
metilo, o
R^{1} es
2-hidroxi-etilamino y R^{2} es
cloro, o
R^{1} es
2,3-dihidro-[1,4]oxazin-4-ilo
y R^{2} es metilo, o
R^{1} es acetilamino y R^{2} es metilo,
o
R^{1} es acetil-metilamino y
R^{2} es metilo, o
R^{1} es amida del ácido ciclopropan
carboxílico y R^{2} es metilo, o
R^{1} es metilamida del ácido ciclopropan
carboxílico y R^{2} es metilo, o
R^{1} es
imidazol-1-ilo y R^{2} es
metilo,
y sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de fórmula IA de conformidad con
la reivindicación 1, en donde R^{2} es metilo.
3. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 2 que es
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-4-o-tolil-6-[1,2,4]triazol-1-il-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
4-hidroxi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico,
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
4-(2-hidroxi-etoxi)-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bi-
piridinil-5'-carboxílico o
piridinil-5'-carboxílico o
(R)-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida.
4. Un compuesto de fórmula IA, de conformidad
con la reivindicación 1, en donde R^{2} es cloro.
5. Un compuesto, de conformidad con la
reivindicación 4, que es
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bi-
piridinil-5'-carboxílico.
piridinil-5'-carboxílico.
6. Un compuesto de fórmula IB de conformidad con
la reivindicación 1, en donde R^{2} es metilo.
7. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 6, que es
donde R^{2} es metilo, por ejemplo los
compuestos siguientes:
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-etilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2,3-dihidro-[1,4]oxazin-4-il)-4-o-tolilpiridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-(6-acetilamino-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
N-[6-(acetil-metil-amino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-amida
del ácido ciclopropan-carboxílico,
(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-metil-amida
del ácido ciclopro-pancarboxílico o
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-imidazol-1-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida.
8. Un compuesto de fórmula IB, de conformidad
con la reivindicación 1, en donde R^{2} es cloro.
9. Un compuesto, de conformidad con la
reivindicación 8, que es
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutyiramida.
10. Un medicamento que contiene uno o mas
compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones
1-9 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
11. Un medicamento, de conformidad con la
reivindicación 10, para el tratamiento de condiciones inflamatorias
incluyendo migraña, artritis reumatoide, asma y enfermedad
intestinal inflamatoria, emesis, enfermedad de Parkinson, ansiedad,
dolor, jaqueca, enfermedad de Alzehimer, esclerosis múltiple,
atenuación de retirada de morfina, cambios cardiovasuclares, edema,
enfermedades inflamatorias crónicas, rinitis alérgica, enfermedades
inflamatorias del intestino incluyendo colitis ulcerativa y
enfermedad de Crohn, lesión ocular y enfermedades inflamatorias
oculares, cinetosis, depresión, vómito inducido o trastornos
psicoinmunológicos o psicosomáticos e incontinencia urinaria.
12. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1,
cuyo procedimiento comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y R^{2} tienen
el significado indicado en la reivindicación
1,
o bien
b) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
para dar un compuesto de la
fórmula
en donde R^{1} y R^{2} tienen
el significado indicado en la reivindicación
1,
o bien
c) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
a un compuesto de la
fórmula
en donde Z es Cl, Br, I,
-OS(O)_{2}C_{6}H_{4}CH_{3} u
-OS(O)_{2}CH_{3} y las otras definiciones de los
sustituyentes se han dado en la reivindicación
1,
o bien
\newpage
d) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
XIVR^{1}H
a un compuesto de las
fórmulas
en donde la definición de
sustituyentes se ha dado en la reivindicación 1,
y
si se desea, convertir el compuesto obtenido en
una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
13. El empleo de un compuesto de cualquiera de
las reivindicaciones 1-9 para la preparación de
medicamentos que contienen uno o mas compuestos de fórmula IA o IB
para el tratamiento de migraña, artritis reumatoide, asma y
enfermedad intestinal inflamatoria, emesis, enfermedad de Parkinson,
ansiedad, dolor, jaqueca, enfermedad de Alzehimer, esclerosis
múltiple, atenuación de retirada de morfina, cambios
cardiovasuclares, edema, enfermedades inflamatorias crónicas,
rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias del intestino
incluyendo colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, lesión ocular
y enfermedades inflamatorias oculares, cinetosis, depresión, vómito
inducido o trastornos psicoinmunológicos o psicosomáticos e
incontinencia urinaria.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00115846 | 2000-07-24 | ||
| EP00115846 | 2000-07-24 |
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|---|---|
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