ES2264706T3 - Derivados de 4-fenil-piridina como antagonistas receptores de neuroquinina-1. - Google Patents

Derivados de 4-fenil-piridina como antagonistas receptores de neuroquinina-1.

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ES2264706T3
ES2264706T3 ES01980219T ES01980219T ES2264706T3 ES 2264706 T3 ES2264706 T3 ES 2264706T3 ES 01980219 T ES01980219 T ES 01980219T ES 01980219 T ES01980219 T ES 01980219T ES 2264706 T3 ES2264706 T3 ES 2264706T3
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trifluoromethyl
bis
tolyl
phenyl
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Thierry Godel
Torsten Hoffmann
Patrick Schnider
Heinz Stadler
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Compuestos con fórmula general (Ver fórmula) donde R es hidrógeno o halógeno; R 1 es -(C C)mR 10 donde R 1 es a) ciano, o los siguientes grupos: b) (ver fórmula) c) C(O)NR¿R¿, d) -C(O)O(CH2)mR 5 , e) -C(O)R 5 , f) -N(OH)-(CH2)mR 5 , g) -NR¿C(O) -(CH2)m1R 5 , en donde R 50 tiene el mismo significado que R 5 con la excepción de hidrógeno si m = 0 y m 1 = 1; h) -N[C(O)-R¿]2, i) -OR 6 , j) -(CH2)m-SR 6 , -(CH2)m-S(O)R 6 , o -(CH2)m-S(O)2R 6 k) arilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados a partir de halógeno, trifluorometilo, alquilo C1 - 7, alcoxi C1 - 7, ciano, hidroxi, -NR¿R¿, nitro, -(CH2)nOR¿, -C(O)NR¿R¿, -C(O)OR¿ o -C(O)R¿, l) es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, conteniendo de uno a cuatro heteroátomos, seleccionados a partir de N, O o S y puede ser opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados a partir de halógeno, trifluorometilo, alquilo C1 - 7, alcoxi C1 - 7, ciano, hidroxi, -NR¿R¿, nitro, -(CH2)nOR¿, -C(O)OR¿, -C(O)NR¿R¿ o -C(O)R¿, m) es una amina terciaria cíclica saturada de cinco o seis miembros, del grupo (Ver fórmula)

Description

Derivados de 4-fenil-piridina como antagonistas receptores de neuroquinina-1.
La presente invención se refiere a compuestos con fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R
es hidrógeno o halógeno;
R^{1}
es -(C\equivC)_{m}R^{1'}
\quad
donde R^{1} es
a)
ciano, o los siguientes grupos:
b)
--- (
\melm{\delm{\para}{R''\hskip0,5cm,}}{C}{\uelm{\para}{R'}}
)_{m}R^{5}
c)
-C(O)NR'R'',
d)
-C(O)O(CH_{2})_{m}R^{5},
e)
-C(O)R^{5},
f)
-N(OH)-(CH_{2})_{m}R^{5},
g)
-NR'C(O) -(CH_{2})_{m1}R^{5}, en donde R^{5'} tiene el mismo significado que R^{5} con la excepción de hidrógeno si {}\hskip0.1cm m = 0 y m^{1} = 1;
h)
-N[C(O)-R']_{2},
i)
-OR^{6},
j)
-(CH_{2})_{m}-SR^{6}, -(CH_{2})_{m}-S(O)R^{6}, o -(CH_{2})_{m}-S(O)_{2}R^{6}
k)
arilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados a partir de halógeno, trifluorometilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, hidroxi, -NR'R'', nitro, -(CH_{2})_{n}OR', -C(O)NR'R'', -C(O)OR' o -C(O)R',
l)
es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, conteniendo de uno a cuatro heteroátomos, seleccionados a partir de N, O o S y puede ser opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados a partir de halógeno, trifluorometilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, hidroxi, -NR'R'', nitro, -(CH_{2})_{n}OR', -C(O)OR', -C(O)NR'R'' o -C(O)R',
m)
es una amina terciaria cíclica saturada de cinco o seis miembros, del grupo
2
la cual puede contener un heteroátomo adicional, seleccionado entre N, O o S,
R'/R'' son, independientemente uno de otro, hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, cicloalquilo o arilo, donde el alquilo inferior, grupos cicloalquilo o arilo pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, seleccionados a partir de halógeno, trifluorometilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, hidroxi, -NR'''R'''', nitro, -(CH_{2})_{n}
OR''', -C(O)NR'''R'''', -C(O)OR''' o -C(O)R''',
R'''/R'''' son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo o arilo,
R^{5} es hidrógeno, ciano, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, -C(O)OR', -OC(O)R o arilo, opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, trifluorometilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, hidroxi, -NR'R'', nitro, -(CH_{2})_{n}OR', -C(O)NR'R'', -C(O)OR' o -C(O)R', o es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, conteniendo de uno a cuatro heteroátomos, seleccionados a partir de N, O o S y puede ser opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados a partir de halógeno, trifluorometilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, hidroxi, -NR'R'', nitro, -(CH_{2})_{n}OR', -C(O)NR'R'', -C(O)OR' o -C(O)R',
R^{6} es hidrógeno, alquilo inferior, trifluorometilo, o arilo, donde el alquilo inferior o el grupo arilo pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, trifluorometilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, hidroxi, -NR'R'', nitro, -C(O)NR'R'', -(CH_{2})_{n}OR', -C(O)OR' o -C(O)R', o es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, conteniendo de uno a cuatro heteroátomos, seleccionados a partir de N, O o S y puede ser opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados a partir de halógeno, trifluorometilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, hidroxi, -NR'R'', nitro, -(CH_{2})_{n}OR', -C(O)NR'R'', -C(O)OR' o -C(O)R',
R^{7} es -C(O)-(CH_{2})_{m}OH o un grupo oxo;
R^{2} hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o CF_{3};
R^{3}/R^{3'} son independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo inferior o forman juntos, con el átomo de carbono con el que se unen, un grupo cicloalquilo;
R^{4}/R^{4'} son independientemente uno de otro hidrógeno, halógeno, CF_{3}, alquilo inferior o alcoxi inferior;
R y R^{2} o R^{4} y R^{4'} pueden ser juntos -CH=CH-CH=CH-, opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de alquilo inferior, halógeno o alcoxi inferior;
X
es -C(O)N(R^{8})-,(CH_{2})pO-, -(CH_{2})pN(R^{8})-, -N(R^{8})C(O)- o -N(R^{8})-(CH_{2})p-; donde R^{8} es hidrógeno o alquilo inferior;
n
es 1 o 2;
m
es 0,1,2,3 o 4;
o
es 1 o 2; y
p
es 1 o 2;
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos con fórmula I y sus sales se caracterizan por poseer propiedades terapéuticas valorables. Sorprendentemente se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de la Neuroquinina 1 (NK-1, sustancia P). La Sustancia P es un undecapéptido natural que pertenece a los péptidos de la familia de la taquinina, ésta última llamada así por su acción contráctil inmediata en el tejido muscular liso extravascular. El receptor para la sustancia P es un miembro de la superfamilia de los receptores acoplados a proteína G.
El receptor neuropeptídico para la sustancia P (NK-1) está ampliamente distribuido en el sistema nervioso de los mamíferos (especialmente cerebro y ganglios espinales), el sistema circulatorio y los tejidos periféricos (especialmente duodeno y yeyuno) e intervienen en la regulación de gran número de procesos biológicos. Las acciones centrales y periféricas de la sustancia P taquinina de los mamíferos se ha asociado a numerosas condiciones inflamatorias que incluyen migraña, artritis reumatoide, asma, y enfermedad inflamatoria intestinal, así como a la mediación del reflejo emético y a la modulación de desórdenes del sistema nervioso central (SNC) tales como enfermedad de Parkinson (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), ansiedad (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) y depresión (Science, 1998, 281, 1640-1645).
Existe evidencia del uso de antagonistas del receptor de la taquinina en dolor, dolor de cabeza, especialmente migraña, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, atenuación de la retirada de morfina, cambios cardiovasculares, edema, como por ejemplo el edema causado por lesión térmica, enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide, asma/hiperreactividad bronquial y otras enfermedades respiratorias incluyendo rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias del intestino como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, lesión ocular y enfermedades inflamatorias oculares revisadas en "Tachykinin Receptor y Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993.
Además, los antagonistas del receptor de la Neuroquinina 1 están siendo desarrollados para el tratamiento de gran número de desórdenes fisiológicos asociados con un exceso o desequilibrio de taquinina, en particular sustancia P. Ejemplos de condiciones en las que la sustancia P ha sido implicada incluyen desórdenes del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión y psicosis (WO 95/16679, WO 95/18124 y WO 95/23798).
Los antagonistas del receptor de la neurokinina-1 son también útiles para el tratamiento de trastornos del movimiento y para el tratamiento del vómito inducido.
También, en The New Engly Journal de Medicine, Vol. 340, No. 3 190-195, 1999 se ha descrito la reducción de la emesis inducida por cisplatino por un antagonista selectivo del receptor de la neuroquinina-1.
Además, US 5,972,938 describe un método para el tratamiento de desórdenes psicoinmunológicos o psicosomáticos consistente en la administración de receptor de taquinina, como el antagonista del receptor NK-1.
La utilidad de los antagonistas de los receptores de neuroquinina-1 para el tratamiento de diferentes formas de incontinencia urinaria están descritos en "Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998)" y "Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303, (1999)".
Los compuestos con fórmula I pueden también utilizarse en forma de prodrogas. Las prodrogas pueden añadirse al valor de las ventajas de los compuestos presentes en adsorción, farmacocinética en distribución y transporte al cerebro.
Objetos de la presente invención son compuestos de fórmula I y sales relacionadas farmacéuticamente aceptables, la preparación de los compuestos anteriormente mencionados, medicamentos conteniéndolos y su fabricación, así como el uso de los compuestos arriba mencionados en el control y la prevención de las enfermedades, especialmente aquellas enfermedades y desórdenes referidas anteriormente o en la fabricación de los medicamentos correspondien-
tes.
Tal y como se utiliza aquí, el término "alquilo inferior" representa un grupo alquilo de cadena saturada- o ramificada- conteniendo de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metil, etil, propil, isopropil, n-butil, i-butil, 2-butil, t-butil y similares. Los grupos alquilo inferior preferidos son grupos con 1-4 átomos de carbono.
El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo carbo-cíclico saturado, conteniendo 3-6 átomos de carbono.
El término "halógeno" se refiere a cloro, yodo, fluoro y bromo.
El término "alcoxi inferior" se refiere a un grupo donde el residuo alquilo es tal y como se describe arriba, el cual se une mediante un átomo de oxígeno.
El término "grupo heteroarilo de cinco o seis miembros", conteniendo de uno a cuatro heteroátomos, seleccionados a partir de N, O o S'' representa, por ejemplo, los grupos siguientes: pirrol-1-ilo, imidazol-1 o 2-ilo, pirazol-1-ilo, piridin-2, 3 o 4-ilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tienilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, tetrahidropiridinilo, isoxazolilo o furilo.
El término "amina terciaria cíclica saturada de cinco o seis miembros" significa, por ejemplo, pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinil, piperidinil, piperacinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolin-1,1-dioxo o tiomorfolin-1-oxo.
El término "aril" se refiere a un radical hidrocarbonado aromático monocíclico o a un sistema de anillos bicíclicos o tricíclicos en los cuales como mínimo un anillo es aromático, preferidamente anillos fenilo, bencilo o naftilo.
El término "sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables" incluye sales con ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
Las indicaciones principales de acuerdo con la presente invención son aquellas que incluyen desórdenes del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de diferentes tipos de trastornos depresivos o emesis mediante la administración de atagonistas del receptor de NK-1. Un trastorno depresivo mayor se ha definido como aquel período con duración mínima de dos semanas en el cual, la mayoría de días y casi cada día, existe humor depresivo o pérdida de interés o placer en general, o para casi todas las actividades.
Los compuestos preferidos son compuestos con fórmula I, en los que X es -C(O)N(CH_{3})- y -(R^{4})_{n} es 3,5-di-CF_{3}. Ejemplos de compuestos preferidos de este grupo son aquellos, donde R^{3}/R^{3'} son ambos hidrógeno y R^{2} es metilo, por ejemplo los siguientes compuestos:
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-(4-hidroxiacetil-piperacin-1-ilo)-N-metil-4-otolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil amida del ácido 4-o-tolil-[2,4']bipiridinil-5-carboxílico,
metil éster del ácido 5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piridina-2-carboxílico o,
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-hidroximetil-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
6-(5-acetil-tiofen-2-il)-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-4-o-tolil nicotinamida,
(3,5-bis-trifluorometil bencil)-metil-amida del ácido 4-o-tolil-1',2',3',6'-tetrahidro-[2,4']bipiridinil-5-carboxílico,
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-(4-hidroximetil-fenil)-N-metil-4-o-tolil nicotinamida,
(3,5-bis-trifluorometilo-bencilo)-metil-amida del ácido 2'-metil-4-o-tolil-[2,4']bipiridinil-5-carboxílico,
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-o-tolil-nicotinamida,
6-(3-amino-prop-1-inil)-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-4-o-tolil nicotinamida,
(RS)-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-(2-hidroxi-etanosulfinilmetil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-4-o-tolil-nicotinamida,
(RS)-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(piridin-2-sulfinil)-4-o-tolil nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(piridin-2-sulfonil)-4-o-tolil nicotinamida o
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-(3-hidroxi-propoxi)-N-metil-4-o-tolil nicotinamida.
Otros compuestos preferidos son compuestos con fórmula I en los que X es -N(CH_{3})C(O) y -(R^{4})_{n} es 3,5-di-CF_{3}, Ejemplos de compuestos preferidos de este grupo son aquellos, donde R^{3}/R^{3'} son ambos metilo y R^{2} es metilo, por ejemplo los siguientes compuestos:
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{6-[hidroxi-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-o-tolilpiridin-3-il}-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(3-oxo-morfolin-4-il)-4-o-tolilpiridin-3-il]-isobutiramida,
5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amin}4-o-tolil-piridin-2-ilcarbamoil)-metil éster del ácido acético,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-acetil-amino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(hidroxiacetil-metil-amin)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metilo-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amin}-4-o-tolil-piridin-2-il)-ciclopropanocarbonil-amida del ácido ciclopropanocarboxílico o,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenilo)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-2'-metil-[2,4']bipiridinil-5-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-etinil-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-isoxazol-5-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-prop-1-inil)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida o
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-metoxi-bencenosulfinil)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Otros compuestos preferidos de este grupo son también aquellos donde R^{3}/R^{3'} son metilo y R^{2'} es cloro, por ejemplo los siguientes compuestos:
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(2-cloro-fenilo)-6-[hidroxi-(2-hidroxietil)-amino]-piridin-3-il}-N-metilo-isobutiramida o
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-oxo-morpholin-4-ilo)piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Los compuestos presentes con fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante métodos conocidos en la especialidad, por ejemplo, mediante procesos descritos más adelante, los cuales comprenden
a) reacción de un compuesto con fórmula
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3 
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con un compuesto con fórmula
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4 
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para obtener un compuesto con fórmula
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5 
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donde R^{1}-R^{4}, R y n tienen el significado descrito anteriormente, o
b) reacción de un compuesto con fórmula
6
con un compuesto de fórmula
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7 
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para obtener un compuesto con fórmula
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8 
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donde R^{1}-R^{4}, R y n tienen el significado descrito anteriormente, o
c) reducción de un compuesto con fórmula
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9 
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a un compuesto de fórmula
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10 
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donde la definición de los sustituyentes se describe anteriormente, o
\newpage
d) reacción de un compuesto con fórmula
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11 
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con un compuesto de fórmula
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12 
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para obtener un compuesto con fórmula
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13 
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donde Z es Cl, Br, I, -OS(O)_{2}CH_{3} o -OS(O)_{2}C_{6}H_{4}CH_{3} y las otras definiciones de sustituyentes se describen anteriormente, o
e) reacción de un compuesto con fórmula
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14 
\newpage
con un compuesto de fórmula
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15 
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para obtener un compuesto con fórmula
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16 
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donde Z es Cl, Br, I, -OS(O)_{2}CH_{3} o -OS(O)_{2}C_{6}H_{4}CH_{3} y las otras definiciones de sustituyentes se describen anteriormente, o
f) reducción de un compuesto con fórmula
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17 
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a un compuesto con fórmula
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18 
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donde las definiciones de los sustituyentes se describen anteriormente, o
si se desea, conversión de un compuesto obtenido como sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
Además, el sustituyente R^{1} puede ser modificado dentro de las definiciones descritas anteriormente, por ejemplo a los siguientes compuestos con fórmulas I-2, I-4, I-5, I-7, I-8, I-10, I-11, I-12, I-13 o I-14 mediante:
- reacción de un compuesto con fórmula
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19 
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con un compuesto de fórmula R^{1'}H
para obtener un compuesto con fórmula
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20 
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donde los sustituyentes se describen anteriormente o,
- reacción de un compuesto con fórmula
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21 
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con un compuesto de fórmula R^{6}-Z
para obtener un compuesto con fórmula
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22 
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Z = Cl, Br, I, -OS(O)_{2}C_{6}H_{4}CH_{3} o -OS(O)_{2}CH_{3}
y donde los otros sustituyentes se describen anteriormente, o
donde los sustituyentes se describen anteriormente o,
- reacción de un compuesto con fórmula
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23 
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con R^{1'}-Br o R^{1'}-I
para obtener un compuesto con fórmula
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24 
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donde los sustituyentes se describen anteriormente o,
- hidrogenación de un compuesto con fórmula
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25 
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a compuestos con fórmulas
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27 
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donde los sustituyentes se describen anteriormente o,
- reacción de un compuesto con fórmula
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28 
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con HNR'R'' para obtener un compuesto con fórmula
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29 
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donde los sustituyentes se describen anteriormente o,
\newpage
- reacción de un compuesto con fórmula I-9 con LiBH4
para obtener un compuesto con fórmula
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30 
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y, si se desea, un compuesto como
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31 
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donde los sustituyentes se describen anteriormente o,
- reacción de un compuesto con fórmula I-11 con R^{6}SH
para obtener compuestos con fórmulas
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32 
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donde los sustituyentes se describen anteriormente.
De acuerdo con la variante a) del proceso DIPEA (N-etildiisopropil-amina) se añade a una mezcla de un compuesto de fórmula II y un compuesto de fórmula III en diclorometano y la mezcla se agita a temperaturas entre 2-40ºC. El compuesto deseado con fórmula Ia se aisla después de purificarse con buenos rendimientos.
La variante b) del proceso describe la reacción de un compuesto con fórmula IV con un compuesto con fórmula V para obtener un compuesto con fórmula Ib. La reacción se efectúa de manera convencional, por ejemplo en un solvente, tal como una mezcla de tolueno y trietilamina. La mezcla se sometió a reflujo durante aproximadamente una hora.
De acuerdo con la variante c) del proceso un compuesto con fórmula Ib es reducido a un compuesto con fórmula Ic. Esta reacción se realiza con un agente reductor, tal como LiAlH4 o BH_{3},THF, de forma convencional.
La variante d) del proceso describe la reacción de un compuesto con fórmula VI con un compuesto con fórmula VII para obtener un compuesto con fórmula Ib. La reacción se realiza por desprotonación de un compuesto con fórmula VI con KHMDS (Hexametildisilazida potásica) y la subsiguiente adición de un compuesto con fórmula VII. Un solvente adecuado es tetrahidrofurano. La reacción se realiza a temperatura ambiente.
De acuerdo con la variante e) del proceso se prepara un compuesto con fórmula Id. Esta reacción se realiza mediante desprotonación de un compuesto con fórmula VIII con NaH y la subsiguiente adición de un compuesto con fórmula VII. Esta reacción se realiza de la manera convencional.
Otro método de preparación de un compuesto con fórmula I se describe en la variante f) del proceso. Un compuesto con fórmula Ia se reduce a un compuesto con fórmula Ie de forma convencional, por ejemplo con LiAlH4 o BH_{3},
THF.
La formación de la sal se realiza a temperatura ambiente de acuerdo con los métodos conocidos per se familiares para cualquier persona relacionada con la materia. Se consideran las sales con ácidos inorgánicos, así como sales con ácidos orgánicos. Son ejemplos de dichas sales, hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos, succinatos, metano-sulfonatos, p-tolueno sulfonatos y similares.
Los siguientes esquemas 1-18 describen los procesos de preparación de compuestos con fórmula I con más detalle. Estas reacciones se realizan de forma convencional con condiciones, tal y como se describe e los siguientes esquemas. Los materiales se inicio son compuestos conocidos o pueden prepararse mediante métodos conocidos.
En los esquemas siguientes se utilizan las siguientes abreviaturas:
PivCl
cloruro de pivaloilo
THF
tetrahidrofurano
TMEDA
N,N,N',N'-tetrametiletilen diamina
DIPEA
N-etildiisopropilamina
KHMDS
hexametildisilazida potásica
LDA
diisopropilamida de litio
DPPA
difenilfosforil azida
EDC
cloruro de N-(3-dimetil-aminopropil)-N'-etilcarbodiimida
MCPBA
ácido m-cloroperbenzoico
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
33
Los sustituyentes se describen anteriormente.
Esquema 2
34
Los sustituyentes tienen los significados descritos anteriormente. R^{1} puede ser igual que R^{1'}, excepto cloro.
Esquema 3
35
Los sustituyentes tienen los significados descritos anteriormente. R^{1} puede ser igual que R^{1'}, excepto cloro.
Esquema 4
36
Y= OH, OR, junto O(CR'R'')_{q}O, R es hidrógeno o alquilo inferior, R^{1} y R^{6} se describen anteriormente, R', R''=H, CH_{3}, q= 2, 3,
o CO, HO(CH_{2})_{m}R^{5} o H(C\equivC)_{m}R^{1'}
y cat (Pd,Ni,Cu), m, R^{5} y R^{1'} se describen anteriormente, o
1) RMgCl o RMgBr o RMgI o R^{2}Mg, donde R el alquil inferior
2) 360 R^{5} se describe arriba
Los otros sustituyentes se describen arriba.
Esquema 5
37
El resto de sustituyentes se describen anteriormente.
Esquema 6
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38 
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El resto de sustituyentes se describen anteriormente.
Esquema 7
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39 
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El resto de sustituyentes se describen anteriormente.
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Esquema 8
40
Y puede ser la sustitución de un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, descrito como m) para R^{1'}
R^{1} se sustituye como m) para R^{1}
R^{1'} no se sustituye como m) para R^{1}
Esquema 9
41
Esquema 10
42
Los sustituyentes de los esquemas 8, 9 y 10 son descritos anteriormente.
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Esquema 11
43
Esquema 12
44 
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Esquema 13
45 
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Esquema 14
46
Los sustituyentes tienen los significados descritos anteriormente.
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Esquema 15
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47 
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Los sustituyentes tienen los significados descritos anteriormente.
Esquema 16
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48 
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Los sustituyentes tienen los significados descritos anteriormente.
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Esquema 17
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49 
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Los sustituyentes tienen los significados descritos anteriormente.
Esquema 18
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50 
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Los sustituyentes tienen los significados descritos anteriormente.
Tal y como se ha mencionado anteriormente, los compuestos con fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas valorables. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de la Neuroquinina 1 (NK-1, sustancia P).
Los compuestos se investigaron de acuerdo con los tests descritos más abajo.
La afinidad de los compuestos para el receptor de la NK1 se evaluó con receptores NK1 humanos en células CHO infectadas con el receptor NK-1 humano (utilizando el sistema de expresión del virus Semliki) y se marcó con [^{3}H] sustancia P (concentración final 0,6 nM). Los ensayos de unión se realizaron en tampón HEPES (50 mM, pH 7,4) conteniendo BSA (0,04%), leupeptina (8 \mug/ml), MnCl_{2} (3 mM) y fosforamida (2 \muM). Los ensayos de unión consistieron en una suspensión de membranas de 250 \mul (1,25 x 105 células/tubo de ensayo), 0,125 \mul de tampón de agente desplazante y 125 \mul de [^{3}H] sustancia P. Las curvas de desplazamiento se determinaron como mínimo con siete concentraciones del compuesto. Los tubos de ensayo se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente, después de los cuales el contenido de los tubos fue rápidamente filtrado bajo vacío a través de filtros GF/C prehumedecidos durante 60 minutos con PEI (0,3%) con lavados 2 x 2 ml de tampón HEPES (50 mM, pH 7,4). La radioactividad retenida en los filtros se cuantificó con un contador de centelleo. Todos los ensayos se realizaron por triplicado en como mínimo dos experimentos separados.
La afinidad del receptor de NK-1 para los compuestos preferidos, expresada como pKi, está en el rango de 8,50-9,50 para los compuestos descritos.
Ejemplo nº pKi
8 9,29
13 8,79
16 8,5
26 8,65
38 8,67
42 9,08
62 8,52
66 8,57
99 8,58
113 8,78
Los compuestos con fórmula I así como sus sales de adición ácidas farmacéuticamente utilizables, se pueden usar como medicamentos, es decir, como preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar vía oral, es decir, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina rígida o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede, de todas formas, efectuarse también vía rectal, es decir, en forma de supositorios o vía parenteral, es decir, en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos con fórmula I así como sus sales de adición ácidas farmacéuticamente utilizables, pueden procesarse con excipientes inertes inorgánicos u orgánicos, para la obtención de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina rígida. Lactosa, almidón de maíz o derivados, talco, ácido esteárico o sus sales, etc, pueden utilizarse como excipientes, es decir, para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina rígida.
Los excipientes adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos o líquidos, etc.
Los excipientes adecuados para la fabricación de soluciones y jarabes son por ejemplo agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.
Los excipientes adecuados para las soluciones inyectables son por ejemplo agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.
Los excipientes adecuados para supositorios son por ejemplo aceites naturales o solidificados, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener preservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humidificadores, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para la variación de la presión osmótica, tampones, agentes emmascarantes y antioxidantes. También pueden contener otras sustancias con valor terapéutico.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y será, obviamente, ajustada a las necesidades individuales de cada caso en particular. En general, en el caso de la administración oral podría ser apropiada una dosis diaria de 10 a 100 mg por persona de un compuesto con fórmula general I, a pesar de que el límite superior anterior puede sobrepasarse cuando sea necesario.
Los siguientes Ejemplos ilustran la presente invención sin limitarla. Todas las temperaturas se expresan en grados Celsius. Los compuestos de los ejemplos 39, 54, 65, 81, 83, 92, 108, 109, 117 y 118 quedan fuera del alcance de la fórmula I presente.
Ejemplo 1 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-(4-hidroxicetil-piperacin-1-il)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida a) 6-Cloro-N-metil-nicotinamida
A 50 g (317 mmol) de ácido 2-cloronicotínico se añadieron 230 ml (3,16 mol) de cloruro de tionilo a 0ºC. Después de calentar la mezcla a reflujo durante 2 horas, se eliminó el exceso de cloruro de tionilo por destilación. El residuo marrón aceitoso se disolvió en 250 ml de diclorometano. La solución se trató con gas metilamina a 0ºC hasta que no se observó reacción exotérmica. La suspensión resultante se diluyó con 1000 ml de diclorometano/agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con tres porciones de 300 ml de diclorometano. Se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se concentró obteniéndose 53,2 g (98%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
MS m/e (%): 171 (M+H^{+}, 15).
b) 6-Cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
A una solución de 3,41 g (20,0 mmol) de 6-cloro-N-metil-nicotinamida en 80 ml de tetrahidrofurano, se añadió gota a gota a 0ºC 50 ml (50 mmol) una solución 1 M de cloruro de o-tolil magnesio en tetrahidrofurano. Después de completar la adición la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó 1,5 h. La mezcla se volvió a enfriar hasta 0ºC, y se adicionó gota a gota 5,7 ml (100 mmol) de ácido acético y una solución de 5,1 g (22 mmol) de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona en 18 ml de tetrahidrofurano. Después de completar la adición la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. Se añadieron 30 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio, seguida por dilución con 1 l de acetato de etilo y 200 ml de agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con 4 porciones de 250 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con 3 pociones de 500 ml de acetato de etilo. Las extractos orgánicos combinados se lavaron con solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se secaron con sulfato de sodio. Al concentrar se obtuvieron 5,44 g de aceite marrón-rojizo. La cromatografía en columna flash rindió 2,15 g (41,3%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
MS m/e (%): 260 (M +, 11). M.p. 91-93ºC.
c) tert-butil éster del ácido 4-(5-metilcarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperacina-1-carboxílico
Una mezcla de 8,31 g (31,9 mmol) de 6-cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida, 6,53 g (35,0 mmol) de 1-tert-butoxicarbonil piperacina, 16,7 ml (95,6 mmol) de N-etildiisopropilamina y una cantidad catalítica de 4-(N,N-dimetilamino)-piridina se calentó a reflujo durante toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se disolvió en diclorometano y se lavó con dos porciones de 0,1 M de solución acuosa de ácido clorhídrico. Se secó con sulfato de sodio y se concentró obteniéndose 10,7 g de producto sin purificar. La cromatografía de columna flash rindió 6,28 g (48,0%) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
MS m/e (%): 411 (M+H^{+}, 100).
d) tert-butil éster del ácido 4-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}pipera-cina-1-carboxílico
A una solución de 6,28 g (15,3 mmol) de éster tert-butílico del ácido 4-(5-metilcarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)piperacina-1-carboxílico en 250 ml de tetrahidrofurano se añadieron a 0ºC 20 ml de una solución 1 M de hexametildisilazida potásica (20 mmol) en tetrahidrofurano. Después de 30 min. se añadieron gota a gota 2,81 ml (15,3 mmol) de bromuro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilo. La mezcla de reacción se dejó atemperar durante toda la noche. La adición de agua y solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M se siguió de la extracción con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía de columna flash rindió 6,89 g (70,8%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e (%): 637 (M+H^{+}, 100).
e) N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-piperacin-1-il-4-o-tolil-nicotinamida
A una solución de 6,60 g (104 mmol) del éster tert-butílico del ácido 4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilcarbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperacina-1-carboxílico y 8,40 ml (207 mmol) de metanol en 50 ml de acetato de etilo se añadieron gota a gota a 0ºC 14,7 ml (207 mmol) de cloruro de acetilo. Después de 4 h la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se trató con solución 1 M de hidróxido de sodio. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron para rendir 5,36 g de producto sin purificar. La cromatografía por columna flash rindió 4,86 g (87,4%) del producto del título cómo un sólido marrón pálido.
MS m/e (%): 537 (M+H^{+}, 100).
f) N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-(4-bromoacetil-piperacin-1-il)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
A una solución de 0,30 g (0,56 mmol) de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-piperacin-1-il-4-o-tolil-nicotinamida en 4 ml de diclorometano se añadieron gota a gota consecutivamente a 10ºC 0,055 ml (0,62 mmol) de bromuro de bromoacetilo y 4 ml de solución acuosa de carbonato de sodio 2 M. Después de 2 h la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se secó con sulfato de sodio y se concentró para rendir 0,36 g de producto sin purificar. La cromatografía de columna flash rindió 0,26 g (69%) del producto del título cómo un sólido blanco.
MS m/e (%): 657 (M+H^{+},100,1 Br).
g) N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-(4-hidroxiacetil-piperacin-1-il)-N-metil-4-otolil-nicotinamida
Una mezcla de 0,12 g (0,18 mmol) de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-(4-bromoacetilpiperacin-1-il)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida, 1,2 ml 1-metil-2-pirrolidona y 0,2 ml de solución acuosa de bicarbonato sódico saturada a la mitad se agitó a 100ºC durante toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente y diluir con agua, la mezcla se extrajo con cinco porciones de tert-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio, se concentraron y se secaron bajo vacío (0,5 mbar) a 70ºC. La cromatografía por columna flash rindió 71 mg (64%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e (%): 595 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 2 Comparativo
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
A una solución de 10,0 g (38,4 mmol) de 6-cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida en 190 ml de tetrahidrofurano se añadieron a 0ºC 46 ml de una solución 1 M (46 mmol) de hexametildisilazida potásica en tetrahidrofurano. Después de 30 min. se añadieron gota a gota 8,5 ml (46 mmol) de bromuro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilo a la suspensión resultante. Después de completar la adición se retiró el baño de agua-hielo y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 2 h la reacción se paró con agua. La mezcla se ajustó hasta pH 3 con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M y se agitó durante 10 min. La basificación con solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M hasta pH 8 se siguió de la concentración para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo acuoso se extrajo con cuatro porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentraron para obtener 21,4 g del producto sin purificar. La cromatografía de columna rindió 18,4 g (98,5%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e (%): 485 ([M-H]+, 2).
Ejemplo 3 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-cianometil-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida a) etil éster del ácido (RS)-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il]-ciano-acético
Una mezcla de 1,00 g (2,05 mmol) de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida, 0,44 ml (4,1 mmol) de cianoacetato de etilo y 0,46 g (4,1 mmol) de tert-butóxido de potasio en 2 ml de dimetilsulfóxido se agitó a 100ºC durante toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente se añadió 10 ml de una solución acuosa concentrada a la mitad de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con 3 porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con dos porciones de agua, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron para obtener 1,2 g del producto sin purificar. La cromatografía flash rindió 0,681 g (58,8%) del compuesto del título como espuma amarilla.
MS m/e (%): 563 (M^{+}, 80).
b) N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-cianometil-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
Una mezcla de 650 mg (1,15 mmol) del etil éster del ácido (RS)-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilcarbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-ciano-acético y 0,20 g (4,6 mmol) cloruro de litio en dimetil sulfóxido húmedo se agitó a 120ºC durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla se concentró en vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con dos porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con dos porciones de agua, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron para obtener 595 mg del producto sin purificar. La cromatografía flash rindió 396 mg (69,9%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e (%): 492 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 4 Comparativo
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-yodo-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
A una solución de 1,00 g (2,05 mmol) de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida en 10 ml de 2-butanona se añadieron a temperatura ambiente 1,1 g (7,2 mmol) de ioduro de sodio y 0,28 ml (2,1 mmol) de ácido iodhídrico (57% en agua). La mezcla se calentó a 80ºC durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se trató con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con agua, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron para obtener 1,5 g del producto sin purificar. La cromatografía por columna flash rindió 1,11 g (93,6%) del compuesto del título como un aceite amarillo.
MS m/e (%): 579 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 5 (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 4-o-tolil-[2,4']bipiridinil-5-carboxílico
Una mezcla de 100 mg (0,173 mmol) de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-yodo-N-metil4-o-tolil-nicotinamida, 21 mg (0,17 mmol) de ácido 4-piridilbórico, 5 ml de dimetoxietano y 5 ml de una solución acuosa 2 M de carbonato de sodio se desoxigenó con tres ciclos de congelación-descongelación. Después de la adición de 20 mg (0,017 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) la mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 60 h. Se enfrió a temperatura ambiente y seguidamente se diluyó con agua y se extrajo con 3 porciones de acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y se concentró. La cromatografía de columna rindió 59 mg (64%) del compuesto del título como un sólido amarillo.
MS m/e (%):530 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 6 Metil éster del ácido 5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-carboxílico
Una solución de 690 mg (1,19 mmol) de N-(3,5-bis-trifluoroetil-bencil)-6-yodo-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida, 0,33 ml (2,4 mmol) de trietilamina y 1,9 ml (48 mmol) de metanol en 10 ml de N,N-dimetilformamida se desoxigenó con tres ciclos de congelación-descongelación. Se llenó el frasco con monóxido de carbono gas de una bombona y prosiguiendo con la adición de 31 mg (0,12 mmol) de trifenilfosfina y 23 mg (0,102 mmol) de acetato de paladio (II). La mezcla de reacción se agitó durante 60 h bajo una atmósfera de monóxido de carbono gas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y con 3 porciones de tert-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía flash rindió 407 mg (66,8%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
MS m/e (%): 511 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 7 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-hidroximetil-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
A una solución de 9 mg (4 mmol) de borohidruro de litio en 0,5 ml de dietil éter se añadió a una solución de 346 mg (0,678 mmol) de metil éster del ácido 5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]4-o-tolil-piridina-2-carboxílico en 0,6 ml de tolueno. La mezcla se calentó gradualmente hasta 100ºC, y se destiló el dietil éter. Después de calentar durante 2 h a 100ºC la suspensión resultante se concentró. El residuo se trató con 5 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M durante 5 min. La basificación con carbonato potásico se siguió de la extracción con tert-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía flash rindió 240 mg (73,4%) del compuesto del título como un aceite marrón claro.
MS m/e (%): 481 (M-H, 6).
Ejemplo 8 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{6-[hidroxi-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-o-tolilpiridin-3-il}-N-metil-isobutiramida a) 4-(5-Nitro-2-piridil)-morfolina
A una solución de 20 g (126 mmol) de 2-cloro-5-nitro piridina en 150 ml de tetrahidrofurano se añadieron gota a gota 27 ml (315 mmol) de morfolina durante 10 min. La mezcla de reacción se dejó en reflujo 2 h adicionales. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se eliminó bajo vacío y el residuo se redisolvió en 200 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con 200 ml de solución 1 N de bicarbonato de sodio, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó para obtener 27,3 g (cuantitativo) del compuesto del título como un sólido amarillo.
M.p. 142-143ºC.
b) 2,2-Dimetil-N-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-propionamida
A una solución de 27,3 g (126 mmol) de 4-(5-nitro-2-piridil)-morfolina en 600 ml de metanol se añadieron 2,5 g de paladio al 10% sobre carbono activado. La mezcla de reacción se hidrogenó (temperatura ambiente hasta 45ºC, 1 bar) hasta que la cantidad teórica de hidrógeno se recuperó (aproximadamente 3 h). El catalizador se filtró y se lavó dos veces con porciones de 100 ml de metanol. El filtrado se evaporó bajo vacío para obtener 22,6 g de un aceite púrpura el cual consistió hasta el 95% en el derivado de anilina deseado de acuerdo con el análisis realizado con cromatografía de capa fina.
Este producto sin purificar se disolvió en una mezcla de 240 ml de tetrahidrofurano y 60 ml de dietil éter. Después de enfriar a 0ºC, se añadieron 26 ml (189 mmol) de trietilamina en una porción. Se continuó en agitación mientras se añadieron gota a gota 23 g (189 mmol) de cloruro de pivaloilo en un período de 10 min. El baño de agua se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Después, el solvente se eliminó bajo vacío y el residuo se suspendió en 200 ml de solución 1 N de bicarbonato de sodio. El producto se extrajo tres veces con porciones de 200 ml de diclorometano, se secó (sulfato de sodio) y se evaporó.
La recristalización del residuo sólido a partir de acetato de etilo/hexano 1:8 rindió 28,6 g (86%) del compuesto del título como cristales blancos.
MS m/e (%): 264 (M+H^{+}, 100).
c) N-(4-Yodo-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2,2-dimetil-propionamida
A solución de 28,4 g (108 mmol) de 2,2-dimetil-N-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)propionamida y 49 ml (324 mmol) de N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina bajo argón en 600 ml de tetrahidrofurano se enfrió en un baño de hielo seco hasta -78ºC. Después de 1 h, se añadieron gota a gota 202 ml (324 mmol) de una solución de n-butillitio 1,6 N en hexano. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta -35ºC durante durante toda la noche. Después de enfriar nuevamente a -78ºC, se añadieron gota a gota durante 15 min 37 g (146 mmol) de yodo disueltos en 60 ml tetrahidrofurano. El baño de hielo seco se sustituyó por un baño de hielo y se añadió durante 10 min una solución de 90 g (363 mmol) de tiosulfato de sodio pentahidratado en 250 ml de agua cuando la temperatura de la mezcla de reacción había alcanzado 0ºC. Después, se añadieron 1000 ml de dietil éter y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo dos veces con 500 ml de diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. La cromatografía flash rindió 15,6 g (37%) del compuesto del título como un aceite marrón claro que cristalizó al dejar a temperatura ambiente.
MS m/e (%): 389 (M^{+}, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100).
d) 2,2-Dimetil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-propionamida
Una mezcla de 3,50 g (9,0 mmol) de N-(4-yodo-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2,2-dimetilpropionamida, 35 ml de tolueno, 18 ml de solución 2 N de carbonato de sodio, 312 mg (0,27 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y 1,34 g (9,9 mmol) de ácido o-tolilbórico se calentó bajo argón a 80ºC durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la fase acuosa se separó y se lavó dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de solución salina, se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La purificación por cromatografía flash rindió 3,23 g (cuantitativo) del compuesto del título como espuma blanca.
MS m/e (%): 354 (M+H^{+}, 100).
e) 6-Morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-ilamina
Una suspensión de 2,93 g (8,28 mmol) de 2,2-dimetil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-propionamida en 80 ml de una solución 3 N de ácido clorhídrico y 5 ml de 1-propanol se calentó hasta 90-95ºC durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se lavó con tres porciones de 20 ml de dietil éter y se filtró sobre celite. El filtrado se diluyó con 20 ml agua y se ajustó hasta pH 7-8 mediante la adición de solución de hidróxido de sodio al 28% y se enfrió con hielo. El producto se extrajo con cuatro porciones de 100 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml solución salina, se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron para obtener 2,31 g (cuantitativo) del compuesto del título como espuma blanca.
MS m/e (%): 269 (M^{+}, 100).
f) Metil-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-amina
Una solución de 2,24 g (8,3 mmol) de 6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-ilamina en 17 ml de ortoformato de trimetilo y 3 gotas de ácido trifuoroacético se calentó durante 2 h a 130ºC. La mezcla de reacción se evaporó y se secó bajo vacío durante 30 min. El aceite residual se disolvió en 5 ml de tetrahidrofurano y se añadió gota a gota enfriando con hielo a 630 mg (16,6 mmol) de hidruro de aluminio litio en 20 ml tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se enfrió a 0ºC nuevamente y se acidificó (pH 1-2) mediante la adición de una solución al 28% de ácido clorhídrico. Después de agitar durante 5 min, se añadió una solución de hidróxido de sodio al 28% para alcanzar un pH de 10. La solución se filtró sobre celite, se evaporó y se purificó mediante cromatografía flash para obtener 1,56 g (66%) del compuesto del título como espuma blanca.
MS m/e (%): 283 (M^{+}, 100).
g) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)
Una solución de 1,46 g (5,15 mmol) de metil-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-amina y 1,32 ml (7,73 mmol) de N-etildiisopropilamina en 15 ml de diclorometano se enfrió en un baño de hielo y se añadieron gota a gota 1,8 g (5,67 mmol) de cloruro de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metilpropionilo. La mezcla de reacción se calentó hasta 35-40ºC durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente nuevamente y se agitó con 25 ml solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash para obtener 2,9 g (cuantitativo) del compuesto del título como cristales blancos. P.f. 131-132ºC.
h) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-etilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Una mezcla de 1,0 g (1,76 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida, 100 mg (0,48 mmol) clorhidrato de rutenio(III), 832 mg (3,87 mmol) de periodato de sodio, 3,5 ml de tetracloruro de carbono, 3,5 ml de acetonitrilo y 5,3 ml de agua se agitó durante 4 días a temperatura ambiente. Se añadió diclorometano, la capa orgánica se separó, se lavó con solución de hidrogenosulfito sódico y se filtró sobre celite. A el filtrado se añadieron 10 ml solución de hidróxido de potasio 1 N y 20 ml metanol. Después de calentar la mezcla durante 1 h a 40ºC, los solventes se eliminaron bajo vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía flash para obtener 352 mg (37%) del compuesto del título como espuma marrón claro.
MS m/e (%): 540 (M+H^{+}, 100).
i) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{6-[hidroxi-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
A una solución de 500 mg (0,93 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-etilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en 5 ml de diclorometano se añadió enfriando con hielo una solución de 240 mg (0,97 mmol) de ácido cloroperbenzoico (ca. 70%) en 5 ml de diclorometano. Después de agitar durante 2 h a 0ºC, la mezcla de reacción se lavó dos veces con una solución de carbonato de sodio saturada, se secó (sulfato de sodio) y se evaporó. El material sin purificar se suspendió en una mezcla de diclorometano y hexano, se filtró y se secó bajo vacío para obtener 345 mg (62%) del compuesto del título como cristales blancos.
MS m/e (%): 556 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 9 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(2-cloro-fenil)-6-[hidroxi-(2-hidroxietil)-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón claro con un rendimiento comparable, de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-{6-[hidroxi-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il}-N-metilisobutiramida utilizando ácido 2-clorofenilbórico en lugar de ácido o-tolilbórico en el apartado d).
MS m/e (%): 576 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 10 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(3-oxo-morfolin-4-il)-4-o-tolilpiridin-3-il]-isobutiramida
A una suspensión enfriada con hielo de 1,2 g (7,12 mmol) de hidróxido de rutenio(IV) en una mezcla de 50 ml de tetracloruro de carbono y 50 ml de agua se añadieron 9,0 g (42 mmol) de periodato de sodio. Después de agitar durante 30 min la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con porciones de 10 ml de tetracloruro de carbono. Las capas orgánicas combinadas se filtraron sobre celite, se enfriaron a 0ºC y se añadieron lentamente a una solución enfriada con hielo de 2,0 g de (3,54 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida en 20 ml de tetracloruro de carbono. La mezcla se agitó durante 15 min adicionales a 0ºC, se filtró sobre celite y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía flash y rindió 704 mg (34%) del compuesto del título como una espuma incolora.
MS m/e (%): 580 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 11 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-oxo-morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un aceite marrón claro con un rendimiento comparable, de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-etil-N-[6-(3-oxo-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida.
MS m/e (%): 600 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 12 (5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}4-o-tolil-piridin-2-ilcarbamoil)-metil éster del ácido acético a) N-2-Bencil-N5-metil-4-o-tolil-piridina-2,5-diamina
El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos descritos más arriba para la síntesis de metil-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-amina.
MS m/e (%): 304 (M+H^{+}, 100).
b) Bencil éster del ácido Bencil-(5-metilamino-4-o-tolil-piridin-2-il)-carbámico
A una solución de 2,03 g (6,7 mmol) de N^{2}-bencil-N^{5}-metil-4-o-tolil-piridina-2,5-diamina en 100 ml de diclorometano y 40 ml de N-etildiisopropilamina se añadió gota a gota a 0ºC una solución de 2,1 ml (14,09 mmol) de cloroformato de bencilo en 50 ml de diclorometano. Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 50 ml), solución salina (50 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. La cromatografía del residuo rindió 2,36 g (80%) del compuesto del título como cristales marrón pálido. P.f.110-112ºC.
MS m/e (%): 438 (M+H^{+}, 100).
c) Bencil éster del ácido bencil-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-carbámico
A una solución de 1,075 g (2,5 mmol) de bencil éster del ácido bencil-(5-metilamino-4-o-tolil-piridin-2-il)carbámico en 10 ml de diclorometano y 1 ml de N-etildiisopropilamina se añadió gota a gota a 0ºC una solución de 1,15 g (3,5 mmol) del cloruro del ácido 2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-2-metil-propiónico en 2 ml de diclorometano y la mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La solución se lavó con agua (20 ml), solución saturada de hidrogenocarbonato sódico acuoso (20 ml) y solución salina (20 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. La cromatografía del residuo rindió 1,15 g (62%) del compuesto del título como un aceite amarillo.
MS m/e (%): 720 (M+H^{+}, 100).
d) N-(6-Bencilamino-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
A una solución de 973 mg (1,35 mmol) del bencil éster del ácido bencil-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-carbámico en 13 ml de metanol y 1 ml de N,N-dimetilformamida se añadió 40 mg 10% paladio en carbono activado y la mezcla se hidrogenó (temperatura ambiente, 1 bar) durante 1 h. La filtración del catalizador y la evaporización del filtrado rindió 795 mg (cuantitativo) del compuesto del título como un aceite amarillo.
MS m/e (%): 586 (M+H^{+}, 100).
e) N-(6-amino-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metilisobutiramida
Una solución de 750 mg (1,28 mmol) de N-(6-bencilamino-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida en 25 ml de una solución de ácido clorhídrico 5 N en etanol se evaporó hasta secar y el residuo se disolvió en 30 ml de metanol y se hidrogenó en presencia de 60 mg de paladio al 10% en carbono activado (temperatura ambiente, 10 bar) durante 20 h. Después de la filtración del catalizador y la evaporización del solvente el residuo se disolvió en 30 ml de acetato de etilo, se lavó dos veces con solución saturada de hidrogenocarbonato sódico acuoso y se secó (sulfato de magnesio). La evaporización de la solución rindió 514 mg (81%) del compuesto del título como cristales marrón pálido.
MS m/e (%): 496 (M+H^{+}, 100).
f) (5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metilamino}-4-o-tolil-piridin-2-ilcarbamoil)-metil éster del ácido acético
A una solución de 100 mg (0,20 mmol) N-(6-amino-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida en 3 ml de diclorometano se añadieron 27 mg (0,21 mmol) de N-etildiisopropilamina y 30 mg (0,21 mmol) de cloruro de acetil acetóxido. Después de agitar durante toda la noche, el solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía flash para obtener 62 mg (52%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e (%): 618 (M+Na^{+}, 19), 596 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 13 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-acetilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
A una solución de 30 mg (0,05 mmol) de (5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-ilcarbamoil)-metil éster del ácido acético en 2 ml de tetrahidrofurano se añadieron 2 ml de una solución 1 N de hidróxido de sodio a temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 min, se añadió acetato de etilo, la fase acuosa se separó y la capa orgánica se secó (sulfato de sodio). Después de la evaporización del residuo se purificó mediante cromatografía flash para obtener 15 mg (54%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e (%): 576 (M+Na^{+}, 19), 554 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 14 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(hidroxiacetil-metil-amino)-4-o-tolilpiridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
A una solución de 70 mg (0,12 mmol) del (5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-ilcarbamoil)-metil éster del ácido acético en 4 ml detetrahidrofurano se añadieron gota a gota a temperatura ambiente bajo argón 0,13 ml (0,12 mmol) de una solución 1 M de hexametildisilazida potásica en tetrahidrofurano. Se continuó en agitación durante 1 h a temperatura ambiente y se añadieron 17 mg (0,12 mmol) de ioduro de metilo. Después de agitar durante toda la noche, se añadió una solución saturada de cloruro de amonio y la capa acuosa se extrajo con dietil éter. La capa de dietil éter se secó con sulfato de sodio, se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía flash para obtener 12 mg (18%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e (%): 590 (M+Na^{+}, 31), 568 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 15 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
A una solución de 100 mg (0,20 mmol) de N-(6-amino-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida en 3 ml de piridina se añadieron 54 mg (0,50 mmol) de trimetilclorosilano a temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 min, esta mezcla se añadió lentamente con agitación a 155 mg (1,0 mmol) de cloruro de succinilo y se continuó en agitación durante toda la noche. El solvente se eliminó bajo vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía flash para obtener 29 mg (25%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e (%): 600 (M+Na^{+}, 16), 578 (M+Hi, 100).
Ejemplo 16 (5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metilpropionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-ciclopropanocarbonil-amida del ácido ciclopropanocarboxílico
A una solución de 100 mg (0,20 mmol) de N-(6-amino-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida en 3 ml de diclorometano se añadieron 29 mg (0,21 mmol) de N-etildiisopropilamina y 46 mg (0,44 mmol) de cloruro del ácido ciclopropanocarboxílico a 0ºC. Después de agitar durante toda la noche a temperatura ambiente, el solvente se eliminó bajo vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía flash para obtener 80 mg (63%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e (%): 654 (M+Na^{+}, 30), 632 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 17 (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 4-o-tolil-[2,3']bipiridinil-5-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable, de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de la (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 4-o-tolil-[2,4']bipiridinil-5-carboxílico utilizando ácido 3-piridilbórico en lugar de ácido 4-piridilbórico.
MS m/e (%): 530 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 18 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-(2-metoxi-fenil)-N-metil-4-o-tolil nicotinamida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un rendimiento del 99% de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 4-o-tolil-[2,4']bipiridinil-5-carboxílico utilizando ácido 2-metoxifenilbórico en lugar de ácido 4-piridilbórico.
MS m/e (%): 559 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 19 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-(3-metoxi-fenil)-N-metil-4-o-tolilnicotinamida
El compuesto del título se obtuvo como un aceite viscoso amarillo claro con rendimiento del 81% de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 4-o-tolil-[2,4']bipiridinil-5-carboxílico utilizando ácido 4-metoxifenilbórico en lugar de ácido 4-piridilbórico.
MS m/e (%): 559 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 20 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-(4-metoxi-fenil)-N-metil-4-o-tolil nicotinamida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 90% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de la (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 4-o-tolil-[2,4']bipiridinil-5-carboxílico utilizando ácido 4-metoxifenilbórico en lugar de ácido 4-piridilbórico.
MS m/e (%): 559 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 21 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-(2-hidroxi-fenil)-N-metil-4-o-tolilnicotinamida
A una solución de 80 mg (0,14 mmol) de N-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-(2-metoxifenil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida en 1,5 ml de diclorometano se añadieron gota a gota a 0ºC 0,17 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano (0,17 mmol). Se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadieron agua y una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M. Después de 5 min la mezcla se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró. La cromatografía de columna rindió 67 mg (86%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e (%):545 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 22 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-(3-hidroxi-fenil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable, de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de N-3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-(2-hidroxi-fenil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida utilizando N-3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-6-(3-metoxi-fenil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida en lugar de N-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-6-(2-metoxi-fenil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida.
MS m/e (%):545 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 23 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-(4-hidroxifenil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
A una solución de 80 mg (0,14 mmol) de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-(2-metoxifenil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida en 1,5 ml de diclorometano se añadieron gota a gota a 0ºC 0,43 ml de una solución de tribromuro de boro 1 M en diclorometano (0,43 mmol). El baño para enfriar se retiró y la mezcla se agitó a 35ºC durante toda la noche. Se añadieron agua y una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M. Después de 5 min la mezcla se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró. La cromatografía de columna rindió 63 mg (81%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e (%):545 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 24 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) 5-Bromo-2-cloro-piridina
A una solución de 15,0 g (75,8 mmol) de 5-bromo-2-metoxipiridina en 90 ml de N,N-dimetilformamida seca, se añadieron lentamente a 0ºC 21,2 ml (227 mol) de oxicloruro de fósforo. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta 110ºC durante un período de 30 min. A esta temperatura la reacción empezó a ser exotérmica. El baño caliente se retiró parcialmente, de forma que la temperatura interna no superase los 120ºC. Cuando la temperatura interna empezó a disminuir se calentó de nuevo, y la mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura interna de 100-110ºC durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente el condensador de reflujo se intercambió con un condensador claisen, y el compuesto del título se aumentó como una mezcla con N,N-dimetilformamida mediante destilación por vacío 40-50ºC (1-10 mbar). El destilado se diluyó con ciclohexano y se lavó con dos porciones de agua. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con ciclohexano. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentraron para obtener 11,0 g (76%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e, cluster del isótopo (%): 191 (M +, 75), 193 (100), 195 (24).
b) 5-Bromo-2-cloro-4-yodo-piridina
A una solución de 12 ml (83 mmol) de diisopropilamina en 80 ml de tetrahidrofurano seco se añadió a -78ºC 52 ml de una solución de n-butillitio en hexanos (1,6 M, 83 mmol) durante un período de 15 min bajo argón. La mezcla se agitó a -78ºC durante 10 min. Se añadió una solución de 15,2 g (79,0 mmol) de 5-bromo-2-cloro-piridina en 160 ml de tetrahidrofurano seco a una velocidad tal que la temperatura interna no sobrepasó los -70ºC. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 5 h. Una solución de 24 g (95 mmol) de yodo en 160 ml de tetrahidrofurano seco se añadió a una velocidad tal que la temperatura interna no sobrepasó los -70ºC. La mezcla de reacción se agitó durante otros 30 min a -78ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta -10ºC y se trató con 120 ml de una solución acuosa de tiosulfato de sodio(1 M, 120 mmol). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con dos porciones de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con solución de hidróxido de amonio saturada, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se disolvió en heptano caliente y se dejó durante toda la noche. La filtración del precipitado y el secado en vacío rindió 19,3 g (77%) del compuesto del título como un sólido marrón claro.
MS m/e (%): 318 (M^{+}, 100).
c) 5-Bromo-2-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridina
Una mezcla de 10,8 g (33,9 mmol) de 5-bromo-2-cloro-4-yodo-piridina, 5,84 g (37,3 mmol) de ácido 2-clorofenilbórico, 200 ml dimetoxietano y 50 ml de una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M se desoxigenó con tres ciclos de congelación-descongelación. Después se adicionó 381 mg (1,70 mmol) de acetato de paladio (II) y 917 mg (3,39 mmol) de trifenilfosfina y la mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 4 h. Se enfrió hasta temperatura ambiente y seguidamente se diluyó con agua y se extrajo con dos porciones de tert-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución salina, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron. La cromatografía de columna rindió 7,74 g (75%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e, cluster del isótopo (%): 301 (M +, 60), 303 (100), 305 (45).
d) etil éster del ácido 6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-nicotínico
A una solución de 2,00 g (6,60 mmol) de 5-bromo-2-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridina en 66 ml de tetrahidrofurano se añadieron gota a gota a -100ºC bajo argón 4,3 ml de una solución de n-butillitio en hexanos (1,6 M, 6,9 mmol). La cromatografía de capa fina mostró un intercambio completo con bromuro-litio pasados 5 min. Después se adicionó 0,71 ml (7,3 mmol) de cloroformato de etilo y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta -78ºC y se agitó a esta temperatura durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante toda la noche. Se paró con una pequeña cantidad de agua y seguidamente se diluyó con tert-butil metil éter y se lavó con agua y solución salina. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró. La cromatografía de columna rindió 1,66 g (85%) del compuesto del título como sólido amarillo claro.
MS m/e (%): 295 (M +, 97),250 ([M-OEt] +, 100).
e) Ácido 6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-nicotínico
Una mezcla de 3,20 g (10,8 mmol) del etil éster del ácido 6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-nicotínico, 50 ml de dioxano y 50 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La dilución con agua se siguió del lavado con dos porciones de tert-butil metil éter. Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. Las capas acuosas combinadas se acidificaron hasta pH 2 con una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 M y se extrajo con cuatro porciones de tert-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentraron para obtener 2,90 g (100%) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
MS(ISN) m/e (%): 266 ([M-(H^{+})]-, 100).
f) tert-butil éster del ácido [6-Cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-carbámico
Una mezcla de 650 mg (2,42 mmol) de ácido 6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-nicotínico, 0,54 ml (2,42 mmol) difenilfosforil azida, 0,34 ml (2,42 mmol) de trietilamina y 8 ml de tertbutanol se calentó a reflujo durante 1 h. Se enfrió hasta temperatura ambiente y se siguió de la evaporización del solvente bajo vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de cloruro de amonio, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y solución salina. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró. La cromatografía de columna rindió 695 mg (85%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e (%): 339 (M+H^{+}, 76).
g) tert-butil éster del ácido [6-Cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-carbámico
A una solución de 1,21 g (3,57 mmol) de tert-butil éster del ácido [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-carbámico en 35 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron a temperatura ambiente 0,18 g (3,7 mmol) de hidruro de sodio (55% dispersión en aceite mineral). Después de 30 min se añadieron 0,25 ml (3,9 mmol) de ioduro de metilo y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La reacción se paró se siguió de la extracción con tert-butil metil éter. La capa orgánica se lavó con dos porciones de agua, y las capas acuosas combinadas se extrajeron con dos porciones de tert-butil metil éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron para obtener 1,26 g (100%) del compuesto del título como una masa amorfa amarillo claro.
MS m/e (%): 353 (M+H^{+}, 92).
h) [6-Cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina
Una solución de 1,26 g (3,55 mmol) del tert-butil éster del ácido [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metilcarbámico y 3,34 ml (42,8 mmol) de ácido trifluoroacético en 11 ml de diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La adición de solución acuosa de carbonato de sodio 2 M se siguió de la extracción con dos porciones de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron para obtener 0,89 g (99%) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
MS m/e (%): 253 (M+H^{+}, 100).
i) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
A una solución de 180 mg (0,711 mmol) de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]metil-amina en 7 ml de tetrahidrofurano seco se añadió a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón 0,86 ml de una solución 0,91 M (0,78 mmol) de hexametildisilazida potásica en tetrahidrofurano. Después de 45 min se añadieron 295 mg (0,924 mmol) de cloruro de 2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-2-metil-propionil. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se paró con agua y seguidamente se diluyó con tert-butil metil éter y se lavó con solución acuosa de carbonato de sodio 2 M y solución salina. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con dos porciones de tert-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía flash rindió 254 mg (67%) del compuesto del título como sólido amarillo claro.
A una solución de 180 mg (0,711 mmol) de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]metil-amina en 7 ml de tetrahidrofurano seco se añadió a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón 0,86 ml de una solución 0,91 M (0,78 mmol) de hexametildisilazida potásica en tetrahidrofurano. Después de 45 min se añadieron 295 mg (0,924 mmol) de cloruro de 2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-2-metil-propionil. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se paró con agua y seguidamente se diluyó con tert-butil metil éter y se lavó con solución acuosa de carbonato de sodio 2 M y solución salina. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con dos porciones de tert-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía flash rindió 254 mg (67%) del compuesto del título como sólido amarillo claro.
MS m/e (%): 535 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 25 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-yodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Una mezcla de 250 mg (0,467 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 24), 250 mg (1,64 mmol) ioduro de sodio y 0,12 ml (0,99 mmol) ácido iodhídrico (57% en agua) en 5 ml 3-metil-2-butanona se calentó a 80ºC durante 5 h en un tubo sellado. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con tert-butil metil éter y se trató con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y se concentró. La cromatografía por columna flash rindió 218 mg (48%) del compuesto del título como un sólido marrón claro.
MS m/e (%): 627 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 26 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metilisobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento comparable, de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 24) utilizando ácido o-tolilbórico en lugar de ácido 2-clorofenilbórico en el apartado c).
MS m/e (%): 514 (M^{+}, 5).
Ejemplo 27 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-yodo-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metilisobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 58% de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-yodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 25) utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metilisobutiramida (Ejemplo 26) en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 606 (M +, 13).
Ejemplo 28 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se prepara de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 24) utilizando ácido (4-fluoro-2-metilfenil)bórico en lugar de ácido 2-clorofenilbórico en el apartado c).
Ejemplo 29 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-yodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-yodopiridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 25) utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metilisobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-clorofenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Ejemplo 30 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un rendimiento comparable, de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 24) utilizando ácido 4-fluorofenilbórico en lugar de ácido 2-clorofenilbórico en el apartado c).
MS m/e (%): 519 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 31 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-fenil)-6-yodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-yodopiridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 25) utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 30) en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-clorofenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Ejemplo 32 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-N-metilnicotinamida
A una solución de 300 mg (1,12 mmol) de ácido 6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-nicotínico (Ejemplo 24, paso e)) en 12 ml de diclorometano se añadieron a 0ºC 0,15 ml (1,7 mmol) de cloruro de oxalilo y una gota de N,N-dimetilformamida. Después de completar la adición la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se redisolvió en 6 ml de diclorometano y se añadió gota a gota a una solución de 432 mg (1,68 mmol) de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina, 0,39 ml (2,2 mmol) de N-etildiisopropilamina y 7 mg (0,06 mmol) de 4-(N,N-dimetilamino)piridina en 6 ml de diclorometano a 0ºC. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con dos porciones de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con dos porciones de solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. Las capas acuosas básicas combinadas se extrajeron con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentraron.
La cromatografía de columna rindió 475 mg (84%) del compuesto del título como una masa amorfa amarillo claro.
MS m/e (%): 507 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 33 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-4-(2-cloro-fenil)-6-yodo-N-metil-nicotinamida
El compuesto del título se obtuvo como una masa amorfa marrón claro con un rendimiento del 21% de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de N-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-6-yodo-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 4) utilizando N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-N-metil-nicotinamida (Ejemplo 32) en lugar de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-cloro-N-metil-4-o-tolilnicotinamida.
MS m/e (%): 599 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 34 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-N-metil nicotinamida a) ácido 6-Cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-nicotínico
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de ácido 6-cloro-4-(2-cloro-fenil)nicotínico (Ejemplo 24, paso e)) utilizando ácido (4-fluoro-2-metilfenil)bórico en lugar de ácido 2-clorofenilbórico en el apartado c).
MS(ISN) m/e (%): 264 ([M-(H^{+})]-, 100).
b) N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-N-metil nicotinamida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 92% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-N-metil-nicotinamida (Ejemplo 32) utilizando ácido 6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil) nicotínico en lugar de ácido 6-cloro-4-(2-cloro-fenil) nicotínico.
MS m/e (%): 505 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 35 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-yodo-N-metilnicotinamida
El compuesto del título se obtuvo como un aceite viscoso amarillo con un rendimiento del 50% de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-yodo-N-metil-4-o-tolil nicotinamida (Ejemplo 4) utilizando N-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-N-metil-nicotinamida (Ejemplo 34) en lugar de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida.
MS m/e (%): 597 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 36 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-cloro-4-(4-fluoro-fenil)-N-metil-nicotinamida a) ácido 6-cloro-4-(4-fluoro-fenil)-nicotínico
El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un rendimiento comparable, de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de ácido 6-cloro-4-(2-cloro-fenil)nicotínico (Ejemplo 24, paso e)) utilizando ácido 4-fluorofenilbórico en lugar de ácido 2-clorofenilbórico en el apartado c).
MS(ISN) m/e (%): 250 ([M-(H^{+})]^{-}, 100).
b) N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-cloro-4-(4-fluoro-fenil)-N-metilnicotinamida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 98% de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-N-metil-nicotinamida (Ejemplo 32) utilizando ácido 6 cloro-4-(4-fluoro-fenil) nicotínico en lugar de ácido 6-cloro-4-(2-cloro-fenil) nicotínico.
MS m/e (%): 491 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 37 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-4-(4-fluoro-fenil)-6-yodo-N-metil nicotinamida
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-yodo-N-metil-4-o-tolilnicotinamida (Ejemplo 4) utilizando N-(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-6-cloro-4-(4-fluorofenil)-N-metil-nicotinamida (Ejemplo 36) en lugar de N-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-6-cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida.
Ejemplo 38 6-(5-Acetil-tiofen-2-il)-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-4-o-tolil nicotinamida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 94% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de la (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 4-o-tolil-[2,4']bipiridinil-5 carboxílico (Ejemplo 5) utilizando ácido 5-acetil-2-tiofenobórico en lugar de ácido 4-piridilbórico.
MS m/e (%): 577 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 39 (RS)-N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-[5-(1-hidroxi-etil)-tiofen-2-il]-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
Una mezcla de 50 mg (0,087 mmol) de 6-(5-acetil-tiofen-2-il)-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 38), 7 mg (0,2 mmol) de borohidruro de sodio en 1 ml de etanol y una pequeña cantidad de tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se paró mediante la adición de agua, seguido por la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se gasificó con carbonato de sodio y se extrajo con 3 porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para obtener 48 mg (96%) del compuesto del título como un sólido ligeramente amarillo.
MS m/e (%): 579 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 40 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un rendimiento del 83% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de la metil amida del ácido 4-o-tolil-[2,4']bipiridinil-carboxílico utilizando ácido 3,5-dimietilisoxazol-bírico en vez de ácido 4-piridilbórico.
MS m/e (%): 548 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 41 tert-butil éster del ácido 5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-3'-6'-dihidro-2'H-[2,4']bipiri-dinil-1'-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo como un sólido naranja claro con un rendimiento del 61% de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de 3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 4-o-tolil-[2,4']bipiridinil-5-carboxílico (Ejemplo 5) utilizando tert-butil éster del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxoborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico en vez de ácido 4-piridilbórico.
MS m/e (%): 634 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 42 (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 4-o-tolil-1',2',3',6'-tetrahidro-[2,4']bipiridinil-5-carboxílico
Una solución de 258 mg (0,407 mmol) del tert-butil éster de 5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-3',6'-dihidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico (Ejemplo 41), y 0,26 ml (3,2 mmol) de ácido trifluoroacético en 2 ml de diclorometano se calentó a reflujo durante 4 h. después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con solución 1 N de hidróxido de sodio acuoso. La capa acuosa se extrajo con tres porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía de columna rindió 135 mg (62%) del compuesto del título como un sólido marrón claro.
MS m/e (%): 534 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 43 (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 1'-Ciclopropilmetil-4-o-tolil-1',2',3',6'-tetrahidro-[2,4']bipiri-dinil-5-carboxílico
Una mezcla de 60 mg (0,11 mmol) de la (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 4-o-tolil-1',2',3',6'-tetrahidro-[2,4']bipiridinil-5 carboxílico (Ejemplo 42), 0,011 ml (0,11 mmol) de (bromometil)ciclopropano y 19 mg (0,14 mmol) de carbonato potásico en 1,5 ml de acetonitrilo se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía de columna rindió 28 mg (42%) del compuesto del título como un sólido marrón claro.
MS m/e (%): 588 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 44 Metil éster del ácido 4-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}benzoico
Una mezcla de 200 mg (0,346 mmol) de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-yodo-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 4), 95 mg (0,52 mmol) de ácido 4-metoxicarbonilfenilbórico y 155 mg (0,692 mmol) de fosfato de potasio en 4 ml de dioxano se desoxigenó con tres ciclos de congelación-descongelación. Después se adicionó 9,5 mg (0,010 mmol) de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) y 0,0025 ml (0,02 mmol) de trimetil fosfato y la mezcla de reacción se agitó a 95ºC durante 5 h. Se enfrió hasta temperatura ambiente y seguidamente se diluyó con tert-butil metil éter, se filtró sobre Decalite y se evaporó el solvente en vacío. La cromatografía de columna rindió 50 mg (25%) del compuesto del título como un sólido marrón claro.
MS m/e (%): 587 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 45 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-(4-hidroximetil-fenil)-N-metil-4-o-tolil nicotinamida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 41% de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-hidroximetil-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 7) utilizando el metil éster del ácido 4-{5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-benzoico (Ejemplo 44) en lugar del metil éster del ácido 5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piridina-2-carboxílico.
MS m/e (%): 559 (M+H^{+},100).
Ejemplo 46 (3,5-bis-trifluorometil-bencil)metil amida del ácido 2'-metil-4-o-tolil-[2,4']bipiridinil-5-carboxílico a) 4-Yodo-2-metil-piridina
El compuesto del título se obtuvo como un sólido rojo-marrón con un rendimiento del 84% de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-yodo-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 4) utilizando 4-cloro-2-metil-piridina en lugar de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-cloro-N-metil-4-o-tolilnicotinamida.
MS m/e (%): 219 (M^{+}, 100).
b) (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida del ácido 2'-metil-4-o-tolil-[2,4']bipiridinil-5-carboxílico
Una mezcla de 300 mg (1,37 mmol) de 4-yodo-2-metil-piridina, 383 mg (1,51 mmol) de bis(pinacolato)diboro y 403 mg (4,11 mmol) acetato de potasio en 8,5 ml de N,N-dimetilformamida se desoxigenó con tres ciclos de congelación-descongelación. Después se adicionó 112 mg (0,137 mmol) del aducto dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno)paladio(II) diclorometano y la mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 3 h. Se enfrió hasta temperatura ambiente y se siguió de la adición de 4 ml de una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M, 396 mg (0,685 mmol) de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-yodo-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 4) y 56 mg (0,068 mmol) de dicloro(1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II) diclorometano. La mezcla de reacción se recalentó hasta 80ºC durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se secaron bajo alto vacío a 50ºC y la cromatografía por columna flash rindió 292 mg (78%) del compuesto del título como un sólido marrón claro.
MS m/e (%): 544 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 47 (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 4-(2-Cloro-fenil)-2'-metil-[2,4']bipiridinil-5-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo como una masa amorfa marrón claro con un rendimiento del 42% de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de la (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 2'-metil-4-o-tolil[2,4']bipiridinil-5-carboxílico (Ejemplo 46) utilizando N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-4-(2-cloro-fenil)-6-yodo-N-metil nicotinamida (Ejemplo 33) en lugar de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-yodo-metil-4-o-tolil nicotinamida.
MS m/e (%): 564 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 48 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-2'-metil-[2,4']bipiridinil-5yl]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un rendimiento del 31% de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de la (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 2'-metil-4-o-tolil-[2,4']bipiridinil-5-carboxílico (Ejemplo 46) utilizando 2-(3,5bis-trifluorometil-fenil)-N-4-(2-cloro-fenil)-6-yodo-piridin-3-il]-N-metilisobutiramida (Ejemplo 25) en lugar de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-yodo-N-metil-4-o-tolil nicotinamida.
MS m/e (%): 592 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 49 Tert-butil éster del ácido 5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil3',6'-dihidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo como un aceite viscoso naranja con un rendimiento del 64% de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de la (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 4-o-tolil-[2,4']bipiridinil-5-carboxílico (Ejemplo 5) utilizando 2-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-N-6-yodo-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 27) en lugar de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-yodo-N-metil-4-o-tolilnicotinamida y tert-butil éster del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxoborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico en lugar de ácido 4-piridilbórico.
MS m/e (%): 662 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 50 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-ciano-fenil)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido con un rendimiento del 67% de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de la (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 4-o-tolil-[2,4'bipiridinil-5-carboxílico (Ejemplo 5) utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-(6-yodo-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 27) en lugar de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-yodo-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida y ácido 4-cianofenilbórico en lugar de ácido 4-piridilbórico.
MS m/e (%): 582 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 51 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluoro-fenil)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un rendimiento del 45% de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de la (3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metil-amida del ácido 4-o-tolil-[2,4']bipiridinil-5-carboxílico (Ejemplo 5) utilizando 2-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-N-(6-yodo-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 27) en lugar de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-yodo-N-metil-4-o-tolilnicotinamida y ácido 4-fluorofenilbórico en lugar de ácido 4-piridilbórico.
MS m/e (%): 575 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 52 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3,4-difluoro-fenil)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un rendimiento del 85% de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la obtención de la (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 4-o-tolil-[2,4']bipiridinil-5-carboxílico (Ejemplo 5) utilizando 2-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-N-(6-yodo-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 27) en lugar de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-yodo-N-metil-4-o-tolilnicotinamida y ácido 3,4-difluorofenilbórico en lugar de ácido 4-piridilbórico.
MS m/e (%): 593 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 53 N-[6-(4-Acetil-tiofen-2-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un rendimiento del 59% de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de la (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 4-o-tolil-[2,4']bipiridinil-5-carboxílico (Ejemplo 5) utilizando 2-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-N-(6-yodo-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 27) en lugar de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-yodo-N-metil-4-o-tolilnicotinamida y ácido 5-acetil-2-tiofenobórico en lugar de ácido 4-piridilbórico.
MS m/e (%): 605 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 54 (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{6-[5-(1-hidroxi-etil)-tiofen-2-il]-4-o-tolil-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 64% después de la cromatografía de columna de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de (RS)-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-[5-(l-hidroxi-etil)-tiofen-2-il]-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 39) utilizando N-[6-(4-acetil-tiofen-2-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 53) en lugar de 6-(5-acetil-tiofen-2-il)-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-4-o-tolilnicotinamida.
MS m/e (%): 607 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 55 Ácido 5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piridina-2-carboxílico
Una mezcla de 0,50 g (0,98 mmol) de metil éster del ácido 5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]4-o-tolil-piridina-2-carboxílico (Ejemplo 6), 10 ml de metanol, 10 ml de dioxano y 10 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. Se diluyó con agua prosiguiendo con el lavado con tert-butil metil éter. La capa acuosa se acidificó hasta pH 2 con solución acuosa de ácido clohídrico 1 M y se extrajo con cuatro porciones de diclorometano. Los extractos de diclorometano combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentraron para obtener 0,38 g (78%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS(ISN) m/e (%): 495 ([M-(H^{+})]^{-},100).
Ejemplo 56 2-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida]5-ciclopropilamida del ácido 4-o-Tolil-piridina-2,5-dicarboxílico
Una mezcla de 80 mg (0,16 mmol) de ácido 5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]4-o-tolil-piridina-2-carboxílico (Ejemplo 55), 0,12 ml (1,6 mmol) de ciclopropilamina, 63 mg (0,32 mmol) de hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida y una cantidad catalítica de 4-(N,N-dimetilamino)piridina en 2 ml de diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 60 h. La adición de solución acuosa de cloruro de amonio se siguió de la extracción con cuatro porciones de diclorometano. Los extractos de diclorometano combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de carbonato de sodio, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía de columna rindió 56 mg (65%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e (%): 536 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 57 2-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida]5-(ciclopropil-metil-amida) del ácido 4-o-tolil-piridina-2,5-dicarboxílico
A una solución de 49 mg (0,092 mmol) de 2-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida] 5-ciclopropilamida del ácido 4-o-tolil-piridina-2,5-dicarboxílico (Ejemplo 56) en 1 ml tetrahidrofurano se añadieron a 0ºC 0,12 ml de una solución 0,91 M (0,11 mmol) de hexametildisilazida potásica en tetrahidrofurano. Después de 30 min. se añadieron 0,007 ml (0,1 mmol) de ioduro de metilo. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se paró con agua y una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M y se neutralizó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico prosiguiendo a la extracción con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía por columna flash rindió 38 mg (76%) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
MS m/e (%): 550 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 58 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(morfolina-4-carbonil)-4-o-tolil nicotinamida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 85% después de la cromatografía de columna de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de 2-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida] 5-ciclopropilamida del ácido 4-o-tolil-piridina-2,5-dicarboxílico (Ejemplo 56) utilizando morfolina en lugar de ciclopropilamina.
MS m/e (%): 566 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 59 2-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida]5-[(2-hidroxi-etil)-amida] del ácido 4-o-tolil-piridina-2,5-dicarboxílico
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 65% después de la cromatografía de columna de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de 2-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida] 5-ciclopropilamida del ácido 4-o-tolil-piridina-2,5-dicarboxílico (Ejemplo 56) utilizando etanolamina en lugar de ciclopropilamina.
MS m/e (%): 540 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 60 2-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida]5-(carbamoil-metil-metil-amida) del ácido 4-o-tolil-piridina-2,5-dicarboxílico
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 8% después de la cromatografía de capa fina de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de 2-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida] 5-ciclopropilamida del ácido 4-o-tolil-piridina-2,5-dicarboxílico (Ejemplo 56) utilizando una mezcla equimolar de hidrocloruro de sarcosina y trietilamina en lugar de ciclopropilamina.
MS m/e (%): 567 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 61 5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)metil-amida] 2-amida del ácido 4-o-tolil-piridina-2,5-dicarboxílico
A una solución de 200 mg (0,403 mmol) del ácido 5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilcarbamoil]-4-o-tolil-piridina-2-carboxílico (Ejemplo 55) en 4 ml de tetrahidrofurano anhidro se añadieron gota a gota a temperatura ambiente 0,042 ml (0,48 mmol) cloruro de oxalilo y dos gotas de N,N-dimetilformamida. Después de agitar durante 1,5 h la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC, y se siguió con la adición de 3 ml de una 25% solución acuosa de hidróxido de amonio. Se diluyó con agua prosiguiendo con la extracción con cuatro porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentraron para obtener 199 mg (99,7%) del compuesto del título como un sólido naranja-amarillo claro.
MS m/e (%): 496 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 62 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-o-tolil-nicotinamida
Una solución de 170 mg (0,343 mmol) de 5(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida] 2-amida del ácido 4-o-tolil-piridina-2,5-dicarboxílico (Ejemplo 61) en 1 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal se calentó a 120ºC durante 1 h. Después de la concentración al vacío, el residuo se disolvió en 0,4 ml ácido acético. Se añadió a temperatura ambiente una solución de 29 mg (0,41 mmol) de hidrocloruro de hidroxilamina en 0,2 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N. La mezcla se calentó a 90ºC durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente se añadieron agua y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, siguiendo con la extracción con tres porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía de columna y HPLC rindió 68 mg (37%) del compuesto del título como sólido amarillo claro.
MS m/e (%): 535 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 63 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-etinil-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida a) N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-4-o-tolil-6-trimetilsilaniletinil nicotinamida
A una mezcla de 200 mg (0,346 mmol) de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-yodo-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 4), 0,073 ml (0,52 mmol) de trietilamina, 5 mg (0,007 mmol) de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) y 3 mg (0,014 mmol) de ioduro de cobre (I) en 1 ml de tetrahidrofurano se añadió a temperatura ambiente una solución de 0,098 ml (0,69 mmol) de trimetilsililacetileno en 0,5 ml de tetrahidrofurano. Después de agitar durante 17 h la mezcla se diluyó con tert-butil metil éter. Se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se secó con sulfato de sodio y se evaporó el solvente. La cromatografía de columna rindió 158 mg (83%) del compuesto del título como un sólido marrón claro.
MS m/e (%): 549 (M+H^{+}, 100).
b) N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-etinil-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
Una mezcla de 143 mg (0,261 mmol) de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-4-o-tolil-6-trimetilsilaniletinil nicotinamida, 2,5 ml de una solución acuosa de hidróxido de potasio 1 M y 2,5 ml metanol se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se acidificó hasta pH 5 con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se siguió de la extracción con tres porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía de columna rindió 97 mg (78%) del compuesto del título como un sólido marrón claro.
MS m/e(%):475([M-H]^{+},4).
Ejemplo 64 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(3-metil-isoxazol-5-il)-4-o-tolilnicotinamida
A una solución de 55 mg (0,12 mmol) de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-etinil-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 63), 0,026 ml (0,35 mmol) de nitroetano y 1 mg (0,01 mmol) de 4-N,N-dimetilaminopiridina en 0,5 ml de acetonitrilo se añadió una solución de 77 mg (0,35 mmol) de bicarbonato de di-tert-butilo en 0,1 ml de tolueno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadieron otras porciones de 0,026 ml (0,35 mmol) de nitroetano y 77 mg (0,35 mmol) de bicarbonato de di-tert-butilo, y se continuó en agitación durante 24 h. La reacción se paró con agua se siguió de la extracción con dos porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía de columna rindió 21 mg (34%) del compuesto del título como una masa amorfa amarillo claro.
MS m/e (%): 534 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 65 6-(3-amino-prop-1-inil)-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-4-o-tolil nicotinamida a) N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-prop-1-inil]-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 68% después de la cromatografía de columna de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-4-o-tolil-6-trimetilsilaniletinil nicotinamida (Ejemplo 63, paso a)) utilizando N-propargilftalimida en lugar de trimetilsililacetileno.
MS m/e (%): 636 (M+H^{+}, 100).
b) 6-(3-Amino-prop-1-inil)-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-4-o-tolilnicotinamida
Una mezcla de 206 mg (0,324 mmol) de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-prop-1-inil]-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida y 0,061 ml (0,97 mmol) de hidrato de hidracina (51% hidracina) en 3,5 ml de etanol se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con tert-butil metil éter y se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N. La capa acuosa se extrajo con tres porciones de tert-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía de columna rindió 93 mg (57%) del compuesto del título como un sólido marrón claro.
MS m/e (%): 506 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 66 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-etinil-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil isobutiramida a) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(4-o-tolil-6-trimetilsilaniletinil-piridin-3-il)-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una goma naranja de forma cuantitativa después de la cromatografía de columna de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-4-o-tolil-6-trimetilsilaniletinil nicotinamida (Ejemplo 63, paso a)) utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-yodo-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 27) en lugar de N-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-6-yodo-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida.
MS m/e (%): 577 (M+H^{+},100).
b) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-etinil-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un aceite marrón viscoso con un rendimiento del 52% después de la cromatografía de columna de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-etinil-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 63, paso b)) utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(4-o-tolil-6-trimetilsilaniletinil-piridin-3-il)-isobutiramida en lugar de N-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-N-metil-4-o-tolil-6-trimetilsilaniletinil-nicotinamida.
MS m/e (%): 505 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 67 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(3-metil-isoxazol-5-il)-4-o-tolilpiridin-3-il]-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un rendimiento del 34% después de la cromatografía de columna de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(3-metil-isoxazol-5-il)-4-o-tolilnicotinamida (Ejemplo 64) utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-etinil-4-otolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 66) en lugar de N-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-6-etinil-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida.
MS m/e (%): 562 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 68 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-etil-isoxazol-5-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un aceite viscoso amarillo claro con un rendimiento del 17% después de la cromatografía de columna de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(3-metil-isoxazol-5-il)-4-o-tolilnicotinamida (Ejemplo 64) utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-etinil-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 66) en lugar de N-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-6-etinil-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida y 1-nitropropano en lugar de nitroetano.
MS m/e (%): 576 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 69
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-isoxazol-5-il)-4-o-tolilpiridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
A una solución de 200 mg (0,396 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-etinil-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 66), 0,182 ml de (1,19 mmnol) de 2-(2-nitroetoxi)tetrahidropirano y 5 mg (0,04 mmol) de 4-N,N-dimetilaminopiridina en 3 ml de acetonitrilo se añadió una solución de 260 mg (1,19 mmol) de dicarbonato de di-tert-butilo en 2 ml de tolueno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 70 h. La reacción se paró con agua se siguió de la extracción con dos porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se disolvió en 1,5 ml metanol y se trató con 4 mg (0,02 mmol) ácido 4-toluenosulfónico monohidrato. Después de agitar durante 1,5 h a temperatura ambiente el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo. Se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio y se secó con sulfato de sodio y concentró. La cromatografía de columna rindió 35 mg (15%) del compuesto del título como un aceite viscoso naranja.
MS m/e (%): 578 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 70 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[4-o-tolil-6-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)-piridin-3-il]-isobutiramida
Una mezcla de 300 mg (0,595 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-etinil-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 66) y 0,30 ml (2,3 mmol) de trimetilsilil azida se calentó a 150ºC en un tubo sellado durante toda la noche. Se enfrió hasta 0ºC y se continuó con la adición de 10 ml de etanol. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, se agitó durante 1 h y se concentró. La cromatografía de columna rindió 222 mg (68%) del compuesto del título como un sólido marrón claro.
MS m/e (%): 548 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 71 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(2-metil-piridin-4-iletinil)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un aceite viscoso marrón con un rendimiento del 61% después de la cromatografía de columna de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-4-o-tolil-6-trimetilsilaniletinilnicotinamida (Ejemplo 63, paso a)) utilizando 4-yodo-2-metil-piridina (Ejemplo 46, paso a)) en lugar de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-yodo-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida y N-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-6-etinil-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metilisobutiramida (Ejemplo 66) en lugar de trimetilsililacetileno.
MS m/e (%): 596 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 72 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-feniletinil-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón con un rendimiento del 60% después de la cromatografía de columna de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-4-o-tolil-6-trimetilsilaniletinilnicotinamida (Ejemplo 63, paso a)) utilizando en lugar de N-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-6-yodo-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida y 2-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-N-(6-etinil-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 66) en lugar de trimetilsililacetileno.
MS m/e (%): 581 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 73 (Z)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-estiril-4-o-tolil-piridin-3-il)isobutiramida
Una mezcla de 100 mg (0,198 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-feniletinil-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida (Ejemplo 72), 10 mg (0,17 mmol) de etilendiamina y 1 mg de paladio al 10% sobre carbón en 2 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de gas hidrógeno durante 8 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. La cromatografía de columna rindió 28 mg (24%) del compuesto del título como un un aceite viscoso naranja.
MS m/e (%): 583 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 74 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-6-fenetil-4-o-tolil-piridin-3-il)isobutiramida
Una mezcla de 20 mg (0,034 mmol) de (Z)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-estiril-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida (Ejemplo 73) y 2 mg de paladio al 10% sobre carbón en 1 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de gas hidrógeno durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. La cromatografía de columna rindió 14 mg (72%) del compuesto del título como un sólido céreo naranja
MS m/e (%): 585 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 75 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-prop-1-inil)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-16-13-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-prop-1-inil]-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una goma naranja con un rendimiento del 78% después de la cromatografía de columna de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-4-o-tolil-6-trimetilsilaniletinilnicotinamida (Ejemplo 63, paso a)) utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-yodo-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 27) en lugar de N-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-6-yodo-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida y tertbutildimetil(2-propiniloxi)silano en lugar de trimetilsililacetileno.
MS m/e (%): 649 (M+H^{+}, 100).
b) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-prop-1-inil)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
A una solución de 167 mg (0,257 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{6-[3-(tertbutil-dimetil-silaniloxi)-prop-1-inil]-4-o-tolil-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida en 1,5 ml de tetrahidrofurano se añadió a temperatura ambiente una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en tetrahidrofurano. Después de agitar durante 0,5 h se añadió agua, y seguidamente se extrajo con cuatro porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía de columna rindió 82 mg (60%) del compuesto del título como un aceite viscoso marrón.
MS m/e (%): 535 (M+H^{+},100).
Ejemplo 76 (RS)-N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-(hidroxi-fenil-metil)-N-metil-4-o-tolilnicotinamida
A 1,8 ml de una solución 1 M de bromuro de isopropil magnesio en tetrahidrofurano (1,8 mmol) se añadió gota a gota a -40ºC una solución de 500 mg (0,865 mmol) de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-yodo-Nmetil-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 4) en 10 ml de tetrahidrofurano. Después de 2 h se añadieron 0,116 ml (1,15 mmol) de benzaldehído. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante toda la noche. La adición de agua y solución acuosa de cloruro de amonio se siguió de la extracción con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía de columna rindió 274 mg (57%) del compuesto del título como una espuma blanca blanquecina.
MS m/e (%): 559 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 77 (RS)-N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-(1-hidroxi-hexil)-N-metil-4-o-tolil nicotinamida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanquecina con un rendimiento del 34% después de la cromatografía de columna de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de(RS)-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-(hidroxi-fenil-metil)-N-metil-4-o-tolil nicotinamida (Ejemplo 76) utilizando hexanal en lugar de benzaldehído.
MS m/e (%): 553 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 78 (RS)-N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-(1-cloro-hexil)-N-metil-4-o-tolil nicotinamida
Una solución de 50 mg (0,090 mmol) de (RS)-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-(1-hidroxihexil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 77) y 0,032 ml (0,23 mmol) de trietilamina en 3 ml de diclorometano se trató con 0,008 ml (0,1 mmol) de cloruro de metanosulfonilo a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 min y después se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 1 h se añadieron 3 ml de tolueno, y la mezcla se agitó a 80ºC durante toda la noche. Se enfrió hasta temperatura ambiente se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, secó con sulfato de sodio y concentró. La cromatografía de columna rindió 43 mg (83%) del compuesto del título como un aceite viscoso amarillo claro.
MS m/e (%): 571 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 79 6-Benzoil-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
A una solución de 0,018 ml (0,21 mmol) de cloruro de oxalilo en 2,5 ml diclorometano se añadieron a -78ºC 0,03 ml (0,4 mmol) de dimetilsulfóxido. Después de 5 min se añadieron gota a gota a -78ºC una solución de 100 mg (0,179 mmol) de (RS)-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-(hidroxi-fenil-metil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 76) en 2,5 ml de diclorometano. Después de agitar durante otros 30 min a -78ºC se añadieron 0,15 ml (0,90 mmol) de trietilamina. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se diluyó con diclorometano y se siguió del lavado con tres porciones de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M y una porción de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró. La cromatografía de columna rindió 69 mg (70%) del compuesto del título como una espuma amarillo claro.
MS m/e (%): 557 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 80 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(piridina-4-carbonil)-4-o-tolil nicotinamida a) (RS)-N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-(hidroxi-piridin-4-il-metil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón claro con un rendimiento del 18% después de la cromatografía de columna de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de (RS)-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-(hidroxifenil-metil)-N-metil-4-o-tolil nicotinamida (Ejemplo 76) utilizando 4-piridina carboxaldehído en lugar de benzaldehído.
MS m/e (%): 560 (M+H^{+}, 100).
b) N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(piridina-4-carbonil)-4-o-tolil nicotinamida
El compuesto del título se obtuvo como una un sólido naranja-marrón con un rendimiento del 26% después de la cromatografía de columna de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de 6-benzoil-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 79) utilizando (RS)-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-(hidroxipiridin-4-il-metil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida en lugar de (RS)-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-(hidroxifenil-metil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida.
MS m/e (%): 558 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 81 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-4-o-tolil-6-(3-trifluorometilfenoximetil)-nicotinamida
Una solución de 80 mg (0,17 mmol) de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-hidroximetil-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 7), 0,027 ml (0,22 mmol) de 3-hidroxibenzotrifluoruro, 47 mg (0,17 mmol) de trifenilfosfina y 32 mg (0,17 mmol) de azodicarboxilato de dietilo en 2 ml de tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N. La capa acuosa se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía de columna rindió 62 mg (60%) del compuesto del título como una masa amorfa amarillo claro.
MS m/e (%): 627 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 82 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-4-o-tolil-nicotinamida
A una solución de 100 mg (0,207 mmol) de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-hidroximetil-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 7) en 1 ml de diclorometano se añadieron a 0ºC 0,03 ml (0,4 mmol) cloruro de tionilo. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. El solvente se evaporó y el residuo amarillo claro se secó en vacío elevado. El residuo se disolvió en 1 ml de N,N-dimetilformamida seca y se añadió a una suspensión de la sal sódica de 2-metilimidazol que se había preparado previamente mediante la adición de 54 mg (1,2 mmol) de hidruro de sodio (55% de dispersión en aceite mineral) a una solución de 52 mg (0,62 mmol) de 2-metil imidazol en 3 ml de N,N-dimetilformamida seca bajo argón a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 h la reacción se paró mediante la adición de un exceso de agua, siguiendo con la extracción con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía de columna rindió 52 mg (46%) del compuesto del título como un sólido naranja.
MS m/e (%): 547 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 83 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-metil-4-o-tolil nicotinamida
El compuesto del título se obtuvo como un aceite viscoso marrón con un rendimiento del 82% después de la cromatografía de columna de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-4-o-tolil nicotinamida (Ejemplo 82) utilizando morfolina en lugar de 2-metilimidazol y carbonato de potasio en lugar de hidruro de sodio.
MS m/e (%): 552 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 84 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-(2-hidroxi-etilsulfanilmetil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
El compuesto del título se obtuvo como un aceite viscoso amarillo con un rendimiento del 39% después de la cromatografía de columna de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-4-o-tolil nicotinamida (Ejemplo 82) utilizando 2-mercaptoetanol en lugar de 2-metilimidazol y carbonato potásico en lugar de hidruro de sodio.
MS m/e (%): 543 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 85 (RS)-N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-(2-hidroxi-etanosulfinilmetil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
y
Ejemplo 86 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-2-hidroxi-etanosulfonil)-N-metil-4-o-tolil nicotinamida
A una solución de 30 mg (0,057 mmol) de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-(2-hidroxietilsulfanilmetil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 84) en 2 ml de diclorometano se añadió a 0ºC una solución de 14 mg (0,057 mmol) de ácido 3-cloroperbenzoico (70%) en 1 ml de diclorometano. Después de 30 min la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M, se secó con sulfato de magnesio y se concentró. La cromatografía de columna rindió 18 mg (58%) de (RS)-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-(2-hidroxi-etanosulfinilmetil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida como un aceite viscoso incoloro y 4,3 mg (14%) N-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-6-(2-hidroxi-etanosulfonil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida como un aceite viscoso amarillo
claro.
(RS)-N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-(2-hidroxi-etanosulfinilmetil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida: MS m/e (%): 559 (M+H^{+}, 100).
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-(2-hidroxi-etanosulfonil)-N-metil-4-o-tolilnicotinamida: MS m/e (%): 575 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 87 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-4-o-tolil-nicotinamida
El compuesto del título se obtuvo como un aceite viscoso amarillo con un rendimiento del 66% después de la cromatografía de columna de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-4-o-tolilnicotinamida (Ejemplo 82) utilizando 2-mercapto-1-metilimidazol en lugar de 2-metilimidazol y carbonato potásico en lugar de hidruro de sodio.
MS m/e (%): 579 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 88 (RS)-N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(1-metil-1H-imidazol-2-sulfinilmetil)-4-o-tolil-nicotinamida
El compuesto del título se obtuvo como un aceite viscoso amarillo claro con un rendimiento del 87% después de la cromatografía de columna de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de (RS)-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-(2-hidroxi-etanosulfinilmetil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 85) utilizando N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 87) en lugar de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-(2-hidroxi-etilsulfanilmetil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida.
MS m/e (%): 595 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 89 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-[3-(4-metoxi-fenil)-propil] N-metil-4-otolil-nicotinamida
La desoxigenación de una solución de 89 mg (0,58 mmol) de 4-alilanisol en 3 ml de tetrahidrofurano con tres ciclos de congelación-descongelación se siguió de la adición de 73 mg (0,29 mmol) del dímero 9-borabiciclo[3,3,1]nonano a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. Después de 1,5 h se añadieron 43 mg (0,58 mmol) de metóxido de potasio, y se continuó en agitación durante 20 min. En una porción se añadieron de 250 mg (0,432 mmol) de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-yodo-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 4), siguiendo con una suspensión de 10 mg (0,043 mmol) de acetato de paladio (II) y 37 mg (0,086 mmol) de cloruro de 1,3-bis-(2,6-diisopropilfenil)-3H-imidazol-1-io en 0,5 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Se enfrió hasta temperatura ambiente y seguidamente se diluyó con tertbutil metil éter y se lavó con dos porciones de solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con tert-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron. La cromatografía de columna rindió 184 mg (71%) del compuesto del título como una masa amorfa amarillo claro.
MS m/e (%): 601 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 90 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-(4,4-dimetil-pentyl)-N-metil-4-o-tolil nicotinamida
El compuesto del título se obtuvo como una masa amorfa amarillo claro con un rendimiento del 72% después de la cromatografía de columna de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-[3-(4-metoxi-fenil)-propil]-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 89) utilizando 4,4-dimetil-1-penteno en lugar de 4-alilanisol.
MS m/e (%): 551 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 91 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-(3-ciano-propil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
El compuesto del título se obtuvo como una masa amorfa amarillo claro con un rendimiento del 72% después de la cromatografía de columna de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-[3-(4-metoxi-fenil)-propil]-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 89) utilizando alilciano en lugar de 4-alilanisol.
MS m/e (%): 520 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 92 N-(6-Acetil-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metilisobutiramida
Una solución de 300 mg (0,495 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-yodo-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 27) y 0,20 ml (0,59 mmol) de 1-etoxiviniltri-n-butiltin en 1 ml de tolueno se desoxigenó con tres ciclos de congelación-descongelación. Después se adicionó 17 mg (0,025 mmol) de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. Se enfrió hasta temperatura ambiente y se siguió de la adición de 1 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 M. Después de 15 min se añadieron 2 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y 35 mg (0,59 mmol) fluoruro de potasio, siguiendo con la extracción con cuatro porciones de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron. La cromatografía de columna rindió 147 mg (57%) del compuesto del título como una goma incolora.
MS m/e (%): 523 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 93 6-(2-Amino-4-il)-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-4-o-tolilnicotinamida a) N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-5-(1-etoxi-vinil)-N-metil-4-o-tolil nicotinamida
Una solución de 1,00 g (1,73 mmol) de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-yodo-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 4) y 0,61 ml (1,8 mmol) de 1-etoxiviniltri-n-butiltin en 5 ml tolueno se desoxigenó con tres ciclos de congelación-descongelación. Después se adicionó 61 mg (0,087 mmol) cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio(II), la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se trató con 500 mg (2,25 mmol) de fluoruro de potasio sobre óxido de aluminio (5,5 mmol flúor/g) y se agitó durante 15 min. Después se filtró y se lavó con tolueno y se concentró. La cromatografía de columna rindió 592 mg (66%) del compuesto del título como una espuma amarillo claro.
MS m/e (%): 523 (M+H^{+}, 100).
b) N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-bromoacetil-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
Una mezcla de 592 mg (1,13 mmol) de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-(1-etoxi-vinil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida y 203 mg (1,13 mmol) de N-bromosuccinimida, 10 ml de tetrahidrofurano y 1 ml agua se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con dos porciones de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía de columna rindió 586 mg (90%) del compuesto del título como un aceite viscoso naranja claro.
MS m/e (%): 573 (M+H^{+}, 100).
c) 6-(2-Amino-tiazol-4-il)-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-4-o-tolilnicotinamida
Una mezcla de 73 mg (0,13 mmol) N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-bromoacetil-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida y 12 mg (0,15 mmol) de tiourea en 1 ml de etanol se calentó a reflujo durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente el solvente se evaporó en vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Se lavó con solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M se siguió de la extracción de la capa acuosa con tres porciones de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía de columna rindió 62 mg (88%) del compuesto del título como un sólido naranja claro.
MS m/e (%): 551 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 94 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(2-metil-tiazol-4-il)-4-o-tolilnicotinamida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanquecina con un rendimiento comparable, después de la cromatografía de columna de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de 6-(2-amino-tiazol-4-il)-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 93) utilizando tioacetamida en lugar de tiourea en el apartado c).
MS m/e (%): 550 (M+H^{+}, 100)
Ejemplo 95 Metil éster del ácido 5-{[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridina-2-carboxílico
Una solución de 100 mg (0,165 mmol) de N-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-yodo-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 27), 0,046 ml (0,33 mmol) de trietilamina, 4 mg (0,02 mmol) de trifenilfosfina y 0,27 ml (6,6 mmol) de metanol en 2,5 ml de N,N-dimetilformamida se desoxigenó en matraz con tres ciclos de congelación-descongelación. Después se adicionó 4 mg (0,02 mmol) de acetato de paladio(II) bajo argón y el frasco conteniendo la mezcla de reacción se se transfirió a un autoclave el cual se selló y se presurizó con monóxido de carbono gas a 60 bar. Después de agitar a 50ºC durante 16 h la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con tres porciones de tert-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía flash rindió 48 mg (54%) del compuesto del título como una goma naranja.
MS m/e (%): 539 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 96 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-metanosulfonil-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
Una mezcla de 369 mg (0,758 mmol) N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 2) y 176 mg (1,67 mmol) de metanosulfinato de sodio en 4 ml de N,N-dimetilformamida se calentó a reflujo durante toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con diclorometano y se trató con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con tres porciones de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se concentraron y se secaron con vacío elevado. La cromatografía por columna flash rindió 118 mg (29%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e (%): 531 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 97 6-Bencenesulfonil-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 29% después de la cromatografía de columna, de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-metanosulfonil-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 96) utilizando bencenosulfinato de sodio en lugar de metanosulfinato de sodio.
MS m/e (%): 593 (M+H^{+},100).
Ejemplo 98 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(piridin-2-il-sulfanil)-4-o-tolil nicotinamida
Una solución de 250 mg (0,432 mmol) de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-yodo-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 4), 0,090 ml (0,65 mmol) de trietilamina y 59 mg (0,52 mmol) de 2-mercaptopiridina en 4 ml de tetrahidrofurano se desoxigenó con tres ciclos de congelación-descongelación. Después se adicionó 15 mg (0,022 mmol) de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche. Se enfrió hasta temperatura ambiente y seguidamente se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución saturada acuosa de carbonato de sodio y solución salina. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía de columna rindió 210 mg (87%) del compuesto del título como una masa amorfa amarillo claro.
MS m/e (%): 562 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 99 (RS)-N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(piridina-2-sulfinil)-4-o-tolil nicotinamida
y
Ejemplo 100 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(piridina-2-sulfonil)-4-o-tolil nicotinamida
Una mezcla de 198 mg (0,353 mmol) de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6(piridin-2-ilsulfanil)-4-o-tolil nicotinamida (Ejemplo 98), 216 mg (0,353 mmol) de oxona, 3,5 ml de metanol y 0,7 ml de agua se agitó a temperatura ambiente durante 70 h. Tras diluir con solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio se extrajo con tres porciones de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía de columna rindió 31 mg (15%) (RS)-N-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-N-metil-6-(piridina-2-sulfinil)-4-o-tolil-nicotinamida como una masa blancuzca amorfa y 80 mg (38%) N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(piridina-2-sulfonil)-4-o-tolil-nicotinamida como una masa amorfa blancuzca.
(RS)-N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(piridina-2-sulfinil)-4-o-tolilnicotinamida: MS m/e (%): 578 (M+H^{+}, 100).
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(piridina-2-sulfonil)-4-o-tolilnicotinamida: MS m/e (%): 594 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 101 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(4-metil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil)-4-o-tolil-nicotinamida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 49% después de la cromatografía de columna de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(piridin-2-ilsulfanil)-4-o-tolilnicotinamida (Ejemplo 98) utilizando 3-mercapto-4-metil-4H-1,2,4-triazol en lugar de 2-mercaptopiridina.
MS m/e (%): 566 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 102 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metoxifenilsulfanil)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una goma naranja con un rendimiento del 22% después de la cromatografía de columna de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(piridin-2-ilsulfanil)-4-o-tolilnicotinamida (Ejemplo 98) utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-yodo-4-o-tolilpiridin-3-il)-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 27) en lugar de N-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-6-yodo-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida y 4-metoxitiofenol en lugar de 2-mercaptopiridina.
MS m/e (%): 619 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 103 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-metoxi-fenilsulfanil)-4-o-tolil-piridin3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una un sólido gris con un rendimiento del 71% después de la cromatografía de columna de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(piridin-2-ilsulfanil)-4-o-tolilnicotinamida (Ejemplo 98) utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-yodo-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 27) en lugar de N-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-6-yodo-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida y 3-metoxitiofenol en lugar de 2-mercaptopiridina.
MS m/e (%): 619 (M+H^{+},100).
Ejemplo 104 (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-metoxi-bencenesulfinil)-4-o-tolilpiridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
A una solución de 130 mg (0,210 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-metoxi-fenilsulanil)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 103) en 1 ml de diclorometano se añadió una solución de 52 mg (0,21 mmol) de ácido 3-cloroperbenzoico en 1,5 ml de diclorometano a 0ºC. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución saturada acuosa de carbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con tres porciones de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía de columna rindió 9 mg (7%) del compuesto del título como aceite viscoso incoloro.
MS m/e (%): 635 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 105 Metil éster del ácido (5-{[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolilpiridin-2-ilsulfanil)-acético
El compuesto del título se obtuvo como un aceite viscoso naranja con un rendimiento del 12% después de la cromatografía de columna de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(piridin-2-ilsulfanil)-4-o-tolilnicotinamida (Ejemplo 98) utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-yodo-4-o-tolilpiridin-3-il)-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 27) en lugar de N-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-6-yodo-N-metil-4-o-tolilnicotinamida y metil tioglicolato en lugar de 2-mercaptopiridina.
MS m/e (%): 585 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 106 Ácido 3-(5-{[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolilpiridin-2-ilsulfanil)-propiónico metil éster
El compuesto del título se obtuvo como un aceite viscoso incoloro con un rendimiento del 37% después de la cromatografía de columna de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(piridin-2-ilsulfanil)-4-o-tolilnicotinamida (Ejemplo 98) utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-yodo-4-o-tolilpiridin-3-il)-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 27) en lugar de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-yodo-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida y metil 3-mercaptopropionato en lugar de 2-mercaptopiridina.
MS m/e (%): 599 (M+H^{+},100).
Ejemplo 107 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-(3-ciano-fenoxi)-N-metil-4-o-tolilnicotinamida
Una solución de 200 mg (0,346 mmol) de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-yodo-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 4) y 84 mg (0,69 mmol) 3-hidroxibenzonitrilo en 4 ml de piridina se desoxigenó con tres ciclos de congelación-descongelación. Después se adicionó 5 mg (0,04 mmol) de óxido de cobre(I) y 96 mg (0,69 mmol) de carbonato potásico bajo un chorro de argón. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 70 h. Se enfrió hasta temperatura ambiente y seguidamente se diluyó con tert-butil metil éter y se lavó con dos porciones de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con tert-butil metil éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de carbonato de sodio y solución salina, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía de columna rindió 174 mg (88 A) del compuesto del título como un sólido marrón claro.
MS m/e (%): 570 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 108 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[4-o-tolil-6-(4-[1,2,4]triazol-1-ilfenoxi)-piridin-3-il]-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un aceite viscoso amarillo claro con un rendimiento del 78% después de la cromatografía de columna de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-(3-ciano-fenoxi)-N-metil-4-o-tolil nicotinamida (Ejemplo 107) utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-yodo-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 27) en lugar de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-yodo-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida y 4-(1,2,4-triazol-1-il)fenol en lugar de 3-hidroxibenzonitrilo.
MS m/e (%): 640 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 109 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 47% después de la cromatografía de columna de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-(3-ciano-fenoxi)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 107) utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-yodo-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 27) en lugar de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-yodo-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida y 4-metilsulfonil-fenol en lugar de 3-hidroxibenzonitrilo.
MS m/e (%): 651 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 110 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-ciano-fenoxi)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 77% después de cromatografía en columna de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-(3-ciano-fenoxi)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 107) utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-yodo-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 27) en lugar de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-yodo-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida y 4-hidroxibenzonitrilo en lugar de 3-hidroxibenzonitrilo.
MS m/e (%): 598 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 111 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-hidroxi-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida a) 6-Cloro-N-metil-nicotinamida
A 50 g (317 mmol) de ácido 2-cloronicotínico se añadieron 230 ml (3,16 mol) de cloruro de tionilo a 0ºC. Después de calentar la mezcla a reflujo durante 2 h el exceso de cloruro de tionilo se retiró mediante destilación. El residuo oleoso pardo se disolvió en 250 ml de diclorometano. La solución se trató con metilamina gas a 0ºC hasta que no se observó más reacción exotérmica. La suspensión resultante se diluyó con 1000 ml diclorometano/agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con tres porciones de 300 ml de diclorometano. El secado de las capas orgánicas combinadas con sulfato de sodio y la concentración rindió 53,2 g (98%) del compuesto del título como sólido amarillo claro.
MS m/e (%): 171 (M+H^{+}, 15).
b) 6-Cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
A una solución de 3,41 g (20,0 mmol) de 6-cloro-N-metil-nicotinamida en 80 ml tetrahidrofurano 50 ml (50 mmol) de una solución 1 M de cloruro de o-tolil-magnesio en tetrahidrofurano se añadió gota a gota a 0ºC. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 h. La mezcla se nuevamente se enfrió a 0ºC, siguiendo con la adición gota a gota de 5,7 ml (100 mmol) ácido acético y una solución de 5,1 g (22 mmol) de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona en 18 ml de tetrahidrofurano. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. Se añadieron de 30 ml de una solución 2 N acuosa de hidróxido de sodio y seguidamente se diluyó con 1 l acetato de etilo y 200 ml agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con 4 porciones de 250 ml de solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con 3 porciones de 500 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secaron con sulfato de sodio. La concentración rindió 5,44 g de un aceite pardo rojizo. La cromatografía por columna flash rindió 2,15 g (41,3%) del compuesto del título como sólido amarillo claro). P.f. 91-93ºC.
MS m/e (%): 260 (M^{+}, 11).
c) N-Metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida
Una mezcla de 1,00 g (3,84 mmol) de 6-cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida, 0,37 ml (4,22 mmol) de morfolina, 2,0 ml (12 mmol) de N-etildiisopropilamina y una cantidad catalítica de 4-(N,N-dimetilamino)-piridina se calentó a 100ºC durante toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se disolvió en acetato de etilo y se lavó con dos porciones de agua. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con 3 porciones de diclorometano.
El secado con sulfato de sodio y la concentración rindieron 1,23 g del producto sin refinar. La cromatografía por columna flash rindió 1,11 g (92,9%) del compuesto del título como un un sólido blanco. P.f.156-158ºC.
MS m/e (%): 311 (M +, 64).
d) N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolilnicotinamida
A una solución de 0,27 g (0,87 mmol) de N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida en 15 ml tetrahidrofurano, se añadieron 1,12 ml de una 1 M solución (1,12 mmol) de hexametildisilazida potásica en tetrahidrofurano a 0ºC. Después de 30 min. se añadieron gota a gota 0,16 ml (0,87 mmol) de 3,5-bis(trifluorometil)bromuro de bencilo y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se paró con agua y se siguió de la extracción con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía de columna rindió 0,20 g (44%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e (%): 538 (M+H^{+}, 100).
e) N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolilnicotinamida monohidrato
A una solución de 0,43 g (0,81 mmol) N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida en 5 ml diclorometano se añadieron 0,15 g de ácido 3-cloroperbenzoico (70%; 0,76 mmol) a 0ºC. Después de 1,5 h la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con 3 porciones de una solución de carbonato de sodio saturada. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de cloruro sódico, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía de columna rindió 0,29 g (65%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e (%): 554 (M+H^{+}, 100).
f) N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-hidroxi-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
Una solución de 0,29 g (0,52 mmol) N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(4-oximorfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida monohidrato en 5 ml tolueno se calentó a reflujo durante toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M. Las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía de columna rindió 0,17 g (71%) del compuesto del título como un aceite amarillo viscoso.
MS m/e (%): 467 ([M-H]+, 4).
Ejemplo 112 6-Benciloxi-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
Una mezcla de 50 mg (0,11 mmol) de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-hidroxi-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 111), 0,014 ml (0,12 mmol) de bromuro de bencilo y 59 mg (0,21 mmol) de carbonato de plata en 2 ml de diclorometano se calentó a reflujo durante 2 h. Se enfrió hasta temperatura ambiente y seguidamente se diluyó con diclorometano y se filtró. El filtrado se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con tres porciones de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se concentraron y se secaron en vacío elevado. La cromatografía en columna rindió 24 mg (41%) del compuesto del título como un aceite amarillo claro viscoso.
MS m/e (%): 559 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 113 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-6-(3-hidroxi-propoxi)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
El compuesto del título se obtuvo como un aceite rojizo-claro viscoso con un rendimiento del 33% después de cromatografía en columna de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de 6-benciloxi-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 112) utilizando 3-yodopropanol en lugar de bromuro de bencilo.
MS m/e (%): 527 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 114 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-hidroxi-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metilisobutiramida a) 4-(5-Nitro-2-piridil)-morfolina
A una solución de 20 g (126 mmol) de 2-cloro-5-nitropiridina en 150 ml tetrahidrofurano se añadieron gota a gota 27 ml (315 mmol) de morfolina durante 10 min. La mezcla de reacción se dejó en reflujo durante 2 h adicionales. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacío y el residuo se redisolvió en 200 ml acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con 200 ml de solución 1 N de bicarbonato de sodio, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó para obtener 27,3 g (cuantitativo) del compuesto del título como un sólido amarillo. P.f. 142-143ºC.
b) 2,2-Dimetil-N-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-propionamida
A una solución de 27,3 g (126 mmol) de 4-(5-nitro-2-piridil)-morfolina en 600 ml metanol se añadieron 2,5 g de paladio al 10% sobre carbono activado. La mezcla de reacción se hidrogenó (temperatura ambiente a aproximadamente 45ºC, 1 bar) hasta que la cantidad teórica de hidrógeno se recuperó (aproximadamente 3 h). El catalizador se filtró y se lavó dos veces con porciones de 100 ml de metanol. El filtrado se evaporó bajo vacío para obtener 22,6 g de un aceite púrpura, el cual consistió en aproximadamente el 95% del derivado de anilina deseado de acuerdo con el análisis realizado con cromatografía de capa fina.
Este producto crudo se disolvió en una mezcla de 240 ml de tetrahidrofurano y 60 ml de dietil éter. Después se enfrió hasta 0ºC, y 26 ml (189 mmol) de trietilamina se añadieron en una porción. Se continuó en agitación mientras se añadieron gota a gota 23 g (189 mmol) de cloruro de pivaloílo en un período de 10 min. El baño de agua se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Después, el solvente se eliminó bajo vacío y el residuo se suspendió en 200 ml de solución 1 N de bicarbonato de sodio. El producto se extrajo tres veces con porciones de 200 ml de diclorometano, se secó (sulfato de sodio) y se evaporó. La recristalización del residuo sólido a partir de acetato de etilo/hexano 1:8 rindió 28,6 g (86%) del compuesto del título como cristales blancos.
Este producto crudo se disolvió en una mezcla de 240 ml de tetrahidrofurano y 60 ml de dietil éter. Después se enfrió hasta 0ºC, y 26 ml (189 mmol) de trietilamina se añadieron en una porción. Se continuó en agitación mientras se añadieron gota a gota 23 g (189 mmol) de cloruro de pivaloílo en un período de 10 min. El baño de agua se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Después, el solvente se eliminó bajo vacío y el residuo se suspendió en 200 ml de solución 1N de bicarbonato de sodio. El producto se extrajo tres veces con porciones de 200 ml de diclorometano, se secó (sulfato de sodio) y se evaporó. La recristalización del residuo sólido a partir de acetato de etilo/hexano 1:8 rindió 28,6 g (86%) del compuesto del título como cristales blancos.
MS m/e (%): 264 (M+H^{+}, 100).
c) N-(4-Yodo-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2,2-dimetil-propionamida
Una solución de 28,4 g (108 mmol) de 2,2-dimetil-N-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)propionamida y 49 ml (324 mmol) de N,N,N',N'-tetrametiletilenediamina bajo argón en 600 ml de tetrahidrofurano se enfrió en un baño de hielo seco hasta -78ºC. Después de 1 h, 202 ml (324 mmol) de una solución 1,6 N de n-butillitio en hexano se añadieron gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta -35ºC durante toda la noche. Después de enfriar nuevamente a -78ºC, se añadieron gota a gota 37 g (146 mmol) de yodo disueltos en 60 ml tetrahidrofurano durante 15 min. El baño de hielo seco se sustituyó por un baño de hielo y una solución de 90 g (363 mmol) de tiosulfato de sodio pentahidratado en 250 ml agua se añadieron durante 10 min cuando la temperatura de la mezcla de reacción había alcanzado 0ºC. Después, se añadieron 1000 ml de dietil éter y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo dos veces con 500 ml diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. La cromatografía flash rindió 15,6 g (37%) del compuesto del título como un aceite marrón claro, el cual cristalizó tras reposo a temperatura ambiente.
MS m/e (%): 389 (M^{+}, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100).
d) 2,2-Dimetil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-propionamida
Una mezcla de 3,50 g (9,0 mmol) de N-(4-yodo-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2,2-dimetilpropionamida, 35 ml de tolueno, 18 ml de solución de 2-N-carbonato de sodio, 312 mg (0,27 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y 1,34 g (9,9 mmol) de ácido o-tolilbórico se calentó bajo argón a 80ºC durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la fase acuosa se separó y se lavó dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml solución salina, se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La purificación por cromatografía flash rindió 3,23 g (cuantitativo) del compuesto del título como espuma blanca.
MS m/e (%): 354 (M+H^{+}, 100).
e) 6-Morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-ilamina
Una suspensión de 2,93 g (8,28 mmol) de 2,2-dimetil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-propionamida en 80 ml de solución de ácido clorhídrico 3 N y 5 ml 1-propanol se calentó hasta 90-95ºC durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se lavó con tres porciones de 20 ml de dietil éter y se filtró sobre celite. El filtrado se diluyó con 20 ml agua y se ajustó hasta pH 7-8 mediante la adición de solución de hidróxido de sodio 28% y se enfrió con hielo. El producto se extrajo con cuatro porciones de 100 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de solución salina, se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron para obtener 2,31 g (cuantitativo) del compuesto del título como espuma blanca.
MS m/e (%): 269 (M^{+}, 100).
f) Metil-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-amina
Una solución de 2,24 g (8,3 mmol) de 6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il-amina en 17 ml de ortoformato de trimetilo y 3 gotas de ácido trifuoroacético se calentó durante 2 h a 130ºC. La mezcla de reacción se evaporó y se secó al vacío durante 30 min. El aceite residual se disolvió en 5 ml tetrahidrofurano y se añadió gota a gota y se enfrió con hielo hasta 630 mg (16,6 mmol) de hidruro de aluminio litio en 20 ml tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se enfrió a 0ºC nuevamente y se acidificó (pH 1-2) mediante la adición de una solución al 28% de ácido clorhídrico. Después de agitar durante 5 min, se añadió una solución de hidróxido de sodio al 28% para alcanzar pH 10. La solución se filtró sobre celite, se evaporó y se purificó mediante cromatografía flash para obtener 1,56 g (66%) del compuesto del título como espuma blanca.
MS m/e (%): 283 (M^{+}, 100).
g) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin3-il)-isobutiramida
Una solución de 1,46 g (5,15 mmol) de metil-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-amina y 1,32 ml (7,73 mmol) de N-etildiisopropilamina en 15 ml de diclorometano se enfrió en un baño de hielo y 1,8 g (5,67 mmol) de cloruro de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metilpropionilo se añadieron gota a gota. La mezcla de reacción se calentó hasta 35-40ºC durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente nuevamente y se agitó con 25 ml solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash para obtener 2,9 g (cuantitativo) del compuesto del título como cristales blancos. P.f. 131-132ºC.
h) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida
A una solución de 5,0 g (8,84 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida en 50 ml de diclorometano se añadió y se enfrió con hielo una solución de 2,18 g (8,84 mmol) de ácido 3-cloroperbenzoico (ca. 70%) en 35 ml de diclorometano. Después de agitar durante 1 h a 0ºC, se añadieron lentamente 2,6 g (25,7 mmol) de trietilamina. La mezcla de reacción se concentró hasta un volumen total de 10 ml y el residuo se purificó mediante cromatografía flash. El material sin purificar se suspendió en 20 ml de dietil éter, se filtró y se secó al vacío para obtener 4,2 g (82%) del compuesto del título en forma de cristales blancos. P.f. 149-151ºC (descomposición parcial).
MS m/e (%): 582 (M+H^{+}, 100).
i) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-hidroxi-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metilisobutiramida
Una muestra de 1,00 g (1,72 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida se calentó a 100ºC durante 16 h y a 150ºC durante 2 h. La cromatografía de columna rindió 107 mg (13%) del compuesto del título como espuma blanca.
MS m/e (%): 496 (M^{+}, 30).
Ejemplo 115 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-hidroxi-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-oxi-morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento comparable, de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida (Ejemplo 114, paso h)) utilizando ácido 2-clorofenilbórico en lugar de ácido o-tolilbórico en el apartado d). P.f. 141-143ºC (descomposición parcial).
MS m/e (%): 602 (M+H^{+}, 100), 624 (M+Na^{+}, 10).
b) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-hidroxi-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Una solución de 1,80 g (2,99 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-clorofenil)-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en 20 ml tolueno se calentó a reflujo durante 60 h. Después de enfriar a temperatura ambiente el solvente se evaporó. La cromatografía de columna rindió 1,07 g de una una espuma amarillo claro. Tal y como se determinó mediante espectroscopia de RMN, este material consistió en una mezcla 4:1 del compuesto del título y un isómero del material de partida (caracterizado por espectroscopia de masas)
MS m/e (%): 517 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 116 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-metoxi-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 33% después de la cromatografía de columna de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de 6-benciloxi-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 112) utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-hidroxipiridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 115; 80% de pureza) en lugar de N-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-6-hidroxi-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida y de yoduro de metilo en lugar de bromuro de bencilo.
MS m/e (%): 531 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 117 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un un sólido naranja claro con un rendimiento del 15% después de la cromatografía de columna de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de 6-benciloxi-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 112) utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-hidroxipiridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 115; 80% de pureza) en lugar de hidrobromuro de N-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-6-hidroxi-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida y 4-(bromometil)piridina con un equivalente adicional de carbonato de plata en lugar de bromuro de bencilo.
MS m/e (%): 608 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 118 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(piridin-3-ilmetoxi)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 35% después de la cromatografía de columna de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de 6-benciloxi-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 112) utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-hidroxipiridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 115; 80% de pureza) en lugar de N-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-6-hidroxi-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida y 3-(bromometil)piridina hidrobromuro con un equivalente adicional de carbonato de plata en lugar de bromuro de bencilo.
MS m/e (%): 608 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 119 N-[6-Benciloxi-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarillo claro con un rendimiento del 50% después de una cromatografía en columna de acuerdo con el procedimiento descrito arriba para la preparación de 6-benciloxi-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida (Ejemplo 112) utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-hidroxipiridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 115; 80% de pureza) en lugar de N-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-6-hidroxi-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida.
MS m/e (%): 607 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo A
Los comprimidos de la siguiente composición se fabricaron de la forma habitual:
mg/comprimido
Sustancia activa 5
Lactosa 45
Almidón de maíz 15
Celulosa microcristalina 34
Estearato de magnesio 1
Peso del comprimido 100
Ejemplo B
Se fabricaron cápsulas con la siguiente composición
mg/comprimido
Sustancia activa 10
Lactosa 155
Almidón de maíz 30
Talco 5
Peso del contenido de la cápsula 200
La sustancia activa, la lactosa y el almidón de maíz se mezclaron primero en un mezclador y después en una trituradora. La mezcla se retornó al mezclador, se añadió talco y se mezcló completamente. La mezcla se depositó a máquina dentro de cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo C
Se fabricaron supositorios con la siguiente composición
mg/comprimido
Sustancia activa 15
Masa del supositorio 1285
Total 1300
La masa del supositorio se funde en un vaso de vidrio o acero, se mezcla completamente y se enfría hasta 45ºC. Se le añade la sustancia activa como un polvo fino y se agita hasta que se dispersa completamente. La mezcla se deposita en moldes de supositorio del tamaño adecuado, se deja enfriar, después se retiran los supositorios de los moldes y se envasan individualmente en papel de cera o papel de estaño.

Claims (18)

1. Compuestos con fórmula general
51
donde
R
es hidrógeno o halógeno;
R^{1}
es -(C\equivC)_{m}R^{1'}
\quad
donde R^{1} es
a)
ciano, o los siguientes grupos:
b)
--- (
\melm{\delm{\para}{R''\hskip0,5cm,}}{C}{\uelm{\para}{R'}}
)_{m}R^{5}
c)
C(O)NR'R'',
d)
-C(O)O(CH_{2})_{m}R^{5},
e)
-C(O)R^{5},
f)
-N(OH)-(CH_{2})_{m}R^{5},
g)
-NR'C(O) -(CH_{2})_{m1}R^{5}, en donde R^{5'} tiene el mismo significado que R^{5} con la excepción de hidrógeno si {}\hskip0.1cm m = 0 y m^{1} = 1;
h)
-N[C(O)-R']_{2},
i)
-OR^{6},
j)
-(CH_{2})_{m}-SR^{6}, -(CH_{2})_{m}-S(O)R^{6}, o -(CH_{2})_{m}-S(O)_{2}R^{6}
k)
arilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados a partir de halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, ciano, hidroxi, -NR'R'', nitro, -(CH_{2})_{n}OR', -C(O)NR'R'', -C(O)OR' o -C(O)R',
l)
es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, conteniendo de uno a cuatro heteroátomos, seleccionados a partir de N, O o S y puede ser opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados a partir de halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, ciano, hidroxi, -NR'R'', nitro, -(CH_{2})_{n}OR', -C(O)OR', -C(O)NR'R'' o -C(O)R',
m)
es una amina terciaria cíclica saturada de cinco o seis miembros, del grupo
52
la cual puede contener un heteroátomo adicional, seleccionado entre N, O o S,
R'/R'' son, independientemente uno de otro, hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-6} o arilo, donde el alquilo C_{1-7}, grupos cicloalquilo C_{3-6}, o arilo pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, seleccionados a partir de halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1-7}, alcoxi C1-7, ciano, hidroxi, -NR'''R'''', nitro, -(CH_{2})_{n}
OR''', -C(O)NR'''R'''', -C(O)OR''' o -C(O)R''',
R'''/R'''' son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo C_{1-7}, cicloalquilo o arilo,
R^{5} es hidrógeno, ciano, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, -C(O)OR', -OC(O)R o arilo, opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, ciano, hidroxi, -NR'R'', nitro, -(CH_{2})_{n}OR', -C(O)NR'R'', -C(O)OR' o -C(O)R', o es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, conteniendo de uno a cuatro heteroátomos, seleccionados a partir de N, O o S y puede ser opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados a partir de halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, ciano, hidroxi, -NR'R'', nitro, -(CH_{2})_{n}OR', -C(O)NR'R'', -C(O)OR' o -C(O)R',
R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-7}, trifluorometilo, o arilo, donde el alquilo C_{1-7} o el grupo arilo pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, ciano, hidroxi, -NR'R'', nitro, -C(O)NR'R'', -(CH_{2})_{n}OR', -C(O)OR' o -C(O)R', o es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, conteniendo de uno a cuatro heteroátomos, seleccionados a partir de N, O o S y puede ser opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados a partir de halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, ciano, hidroxi, -NR'R'', nitro, -(CH_{2})_{n}OR', -C(O)NR'R'', -C(O)OR' o -C(O)R',
R^{7} es -C(O)-(CH_{2})_{m}OH o un grupo oxo;
R^{2} hidrógeno, alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7,} halógeno o CF_{3};
R^{3}/R^{3'} son independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo C_{1-7} o forman juntos, con el átomo de carbono con el que se unen, un grupo cicloalquilo C_{3-6},;
R^{4}/R^{4'} son independientemente uno de otro hidrógeno, halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1-7},o alcoxi C_{1-7};
R y R^{2} o R^{4} y R^{4}' pueden ser juntos -CH=CH-CH=CH-, opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de alquilo C_{1-7}, halógeno o alcoxi C_{1-7};
X
es -C(O)N(R^{8})-,(CH_{2})_{p}O-, -(CH_{2})pN(R^{8})-, -N(R^{8})C(O)- o -N(R^{8})-(CH_{2})_{p}-; donde R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-7};
n
es 1 o 2;
m
es 0,1,2,3 o 4;
o
es 1 o 2; y
p
es 1 o 2;
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto con fórmula IA de acuerdo con la reivindicación 1,
53
donde
R^{1} es halógeno, (CH_{2})_{m}CN, -C(O)O-alquil C_{1-7}, (CH_{2})_{m}OH, -N(OH)(CH_{2})_{m} OH, -N(R)C(O)-(CH_{2})_{m} OC(O)-alquilo C_{1-7}, -N[C(O)-cicloalquil]_{2}, N(R)C(O)(CH_{2})_{m} OH, piridin-2,3,4-il o fenil, opcionalmente sustituído por un alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxi, o es morfolinil o piperacinil, sustituído por grupos -C(O)-(CH_{2})_{m} OH o oxi,
R es hidrógeno o alquilo C_{1-7};
R^{2} es alquilo C_{1-7}, o halógeno;
R^{3}/R^{3'} son independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo C_{1-7};
X es -C(O)N(R^{8})- o -N(R^{8})C(O)-;
R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-7};
m es 1 o 2;
3. Un compuesto con fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, donde -(R^{4})n es 3,5-difluorometil.
4. Un compuesto con fórmula I de acuerdo con la reivindicación 3, donde X es -C(O)N(R)-.
5. Un compuesto con fórmula I de acuerdo con la reivindicación 4, donde R^{3}/R^{3'} son ambos hidrógeno y R^{2} es metilo.
6. Un compuesto con fórmula I de acuerdo con la reivindicación 5, que es
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-(4-hidroxiacetil-piperacin-1-ilo)-N-metil-4-otolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil amida del ácido 4-o-tolil-[2,4']bipiridinil-5-carboxílico,
metil éster del ácido 5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piridina-2-carboxílico o,
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-hidroximetil-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
6-(5-acetil-tiofen-2-il)-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-4-o-tolil nicotinamida,
(3,5-bis-trifluorometil bencil)-metil-amida del ácido 4-o-tolil-1',2',3',6'-tetrahidro-[2,4']bipiridinil-5-carboxílico,
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-(4-hidroximetil-fenil)-N-metil-4-o-tolil nicotinamida,
(3,5-bis-trifluorometilo-bencilo)-metil-amida del ácido 2'-metil-4-o-tolil-[2,4']bipiridinil-5-carboxílico,
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-o-tolil-nicotinamida,
6-(3-amino-prop-1-inil)-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-4-o-tolil nicotinamida,
(RS)-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-(2-hidroxi-etanosulfinilmetil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-4-o-tolil-nicotinamida,
(RS)-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(piridin-2-sulfinil)-4-o-tolil nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(piridin-2-sulfonil)-4-o-tolil nicotinamida o
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-(3-hidroxi-propoxi)-N-metil-4-o-tolil nicotinamida.
7. Un compuesto con fórmula I de acuerdo con la reivindicación 3, donde X es -N(R)C(O)-.
8. Un compuesto con fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, donde R^{3}/R^{3'} y R^{2} son metilo.
9. Un compuesto con fórmula I de acuerdo con la reivindicación 8, el cual es
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{6-[hidroxi-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-o-tolilpiridin-3-il}-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(3-oxo-morfolin-4-il)-4-o-tolilpiridin-3-il]-isobutiramida,
5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amin}4-o-tolil-piridin-2-ilcarbamoil)-metil éster del ácido acético,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-acetil-amino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(hidroxiacetil-metil-amin)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metilo-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amin}-4-o-tolil-piridin-2-il)-ciclopropanocarbonil-amida del ácido ciclopropanocarboxílico o,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenilo)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-2'-metil-[2,4']bipiridinil-5-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-etinil-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-isoxazol-5-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-prop-1-inil)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida o
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-metoxi-bencenosulfinil)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
10. Un compuesto con fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, donde R^{3}/R^{3'} son ambos metilo y R^{2} es cloro.
11. Un compuesto con fórmula I de acuerdo con la reivindicación 10, el cual es
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(2-cloro-fenilo)-6-[hidroxi-(2-hidroxietil)-amino]-piridin-3-il}-N-metilo-isobutiramida o
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-oxo-morpholin-4-ilo)piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
12. Un compuesto con fórmula I de acuerdo con la reivindicación 3, donde X es -N(R^{8})-(CH_{2})_{p}-.
13. Un compuesto con fórmula I de acuerdo con la reivindicación 4, donde X es -(CH_{2})_{p}O-.
14. Un compuesto con fórmula I de acuerdo con la reivindicación 3, donde X es -(CH_{2})_{p}N(R^{8})-.
15. Un medicamento conteniendo uno o más compuestos como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-14 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
16. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 15 para el tratamiento de enfermedades relacionadas con antagonistas del receptor NK-1
17. Un proceso para preparar un compuesto con fórmula I tal y como se define en la reivindicación 1, el cual comprende
a) reacción de un compuesto con fórmula
54
con un compuesto con fórmula
55
para obtener un compuesto con fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
56
donde R^{1}-R^{4}, R y n tienen el significado descrito anteriormente, o
b) reacción de un compuesto con fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
58
para obtener un compuesto con fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
59
donde R^{1}-R^{4}, R y n tienen el significado descrito anteriormente, o
\newpage
c) reducción de un compuesto con fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
a un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\vskip1.000000\baselineskip
donde la definición de los sustituyentes se describe anteriormente, o
d) reacción de un compuesto con fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
62 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
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63 
\newpage
para obtener un compuesto con fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
64 
\vskip1.000000\baselineskip
donde Z es Cl, Br, I, -OS(O)_{2}CH_{3} o -OS(O)_{2}C_{6}H_{4}CH_{3} y las otras definiciones de sustituyentes se describen anteriormente, o
e) reacción de un compuesto con fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
65
con un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto con fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
67 
\vskip1.000000\baselineskip
donde Z es Cl, Br, I, -OS(O2)CH_{3} o -OS(O)2C_{6}H_{4}CH_{3} y las otras definiciones de sustituyentes se describen anteriormente, o
\newpage
f) reducción de un compuesto con fórmula
68
a un compuesto con fórmula
69
donde las definiciones de los sustituyentes se describen anteriormente,
o
h) modificación de uno o más sustituyentes R^{1}-R^{4}, R^{8} o R con las definiciones descritas anteriormente, y
si se desea, conversión de un compuesto obtenido como sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
18. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para la fabricación de medicamentos conteniendo uno o más compuestos con fórmula I para el tratamiento de enfermedades relacionadas con antagonistas del receptor NK-1.
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