WO1998021185A1 - Arylureas or arylmethylcarbamoyl derivatives - Google Patents

Arylureas or arylmethylcarbamoyl derivatives Download PDF

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WO1998021185A1
WO1998021185A1 PCT/JP1997/004053 JP9704053W WO9821185A1 WO 1998021185 A1 WO1998021185 A1 WO 1998021185A1 JP 9704053 W JP9704053 W JP 9704053W WO 9821185 A1 WO9821185 A1 WO 9821185A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
compound
acid
propyl
methylphenyl
Prior art date
Application number
PCT/JP1997/004053
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Hiroaki Yanagisawa
Satoru Naito
Makoto Takamura
Teiichiro Koga
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Sankyo Company, Limited filed Critical Sankyo Company, Limited
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Publication of WO1998021185A1 publication Critical patent/WO1998021185A1/en

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Definitions

  • the present invention has an excellent inhibitory activity against acyl A: cholesterol acyltransferase (hereinafter abbreviated as ACAT), and is used as a therapeutic or preventive agent for various diseases caused by the ACAT inhibitory activity, for example, hyperlipidemia.
  • ACAT cholesterol acyltransferase
  • the present invention relates to a method for treating or preventing the above-mentioned diseases, wherein the use or a pharmacologically effective amount thereof is administered to a warm-blooded animal.
  • Some urea derivatives of o-substituted anilines are known as compounds having an ACAT inhibitory action.
  • Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 7-101940 discloses that N- (o-substituted phenyl) -N '-(4-phenylpyrimidine-5-yl) perylene derivative, N- (o-substituted phenyl) — N '-(6-phenylpyridine-1-5-yl) perylene derivatives and the like are described.
  • N- (2,4-bisary-5-pyridyl) -N'-dialkylaminoalkyl perylene derivatives and the like are useful for treating cerebrovascular diseases.
  • ACAT inhibitory effect and serum cholesterol lowering effect are not described.
  • Derivatives have an excellent ACAT inhibitory activity, are also excellent in oral absorption, and are therapeutic or preventive agents for various diseases caused by ACAT inhibitory activity, for example, therapeutic or preventive agents for hyperlipidemia,
  • the present inventors have found that they are useful as therapeutic or preventive agents for atherosclerosis, and have completed the present invention.
  • the present invention relates to an aryl urea or arylyl methyl carbamoyl derivative having an excellent A CAT inhibitory activity or a pharmacologically acceptable salt thereof, an ACAT inhibitor comprising them as an active ingredient, for treating or preventing hyperlipidemia.
  • a method for treating or preventing the above disease which is administered to a warm-blooded animal.
  • the aryl conductor or aryl conductor of the present invention has the general formula
  • Y represents a methylene group or an imino group
  • R 1 represents a hydrogen atom or a d-C 8 alkyl group
  • R 2 represents a 6-membered cyclic heteroaryl group containing 1 or 2 nitrogen atoms
  • R 3 is an optionally substituted C 6 -d.
  • Ariru group (the substituent is a halogen atom, d - C s alkyl group, Harogeno d -C 4 alkyl group, d -Cs ⁇ It represents a lucoxy group or a C, -Ce alkylthio group. ),
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, d - C 8 alkyl group, C, -C 8 alkoxy group, d - C 8 alkylthio group, an optionally substituted C 6 -.
  • Aryl group (The substituent is a halogen atom, a d-C 6 alkyl group, a C, -C 6 alkoxy group, a C, -Ce alkylthio group, a d "Ce alkanoyl group, a C, -Ce alkanol group, a cyano group Or a nitro group.), A Cs-C, aryloxy group which may be substituted (the substituent is the same as the substituent of the C 5-of R 4 , aryl group).
  • Optionally substituted C 6 —Ct. Arylthio group (the substituent is the same as the substituted group of C 6 —C of R 4 , aryl group), and optionally substituted C 7 — ⁇ 12 Ararukiru group (said substituent represents a C s same group as the substituent of Ariru group R 4..), optionally substituted C 7 - C 12 Ararukiruo alkoxy group (the substituent R 4 C 6 -. the C,. Ariru a substituent the same group of group), an optionally substituted C 7 - ⁇ 12 Rarukiruchio group (the substituent of R 4
  • the active ingredient of the ACAT inhibitor of the present invention is an aryl urea or arylmethylcarbamoyl derivative having the general formula (I).
  • general formula (I) the aryl urea or arylmethylcarbamoyl derivative having the general formula (I).
  • the -Ca alkyl group for R 1 is a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, hexyl t- butyl, pentyl, isopentyl, t one pen chill, to, heptyl, be a Okuchiru group, preferably, C, is an C 5 alkyl group, more preferably, isopropyl, t one-butyl or It is a t-pentyl group, particularly preferably a t-butyl group.
  • a 6-membered heteroaryl group containing 1 or 2 nitrogen atoms of R 2 is, for example, pyr It may be a jyl, pyrimidyl, virazinyl, or pyridazinyl group, preferably a pyridyl group.
  • R 3 may be substituted C 6 -C,.
  • the aryl moiety of the aryl group may be, for example, a phenyl or naphthyl group, preferably a phenyl group.
  • the number of the substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, and particularly preferably 1.
  • the position of the substituent is preferably in the ortho- or meta-position, particularly preferably in the ortho-position.
  • the halogen atom which is a substituent of the aryl group for R 3 can be, for example, a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, preferably a fluorine, chlorine or bromine atom, and particularly preferably a fluorine atom. Or a chlorine atom.
  • the d-C s alkyl group which is a substituent of the aryl group of R 3 may be, for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in the C 1 , -C s alkyl group of R 1.
  • the halogeno d—C 4 alkyl group which is a substituent of the aryl group of R 3 , is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a halogen atom, such as chloromethyl, chloromethyl, and bromomethyl.
  • a halogen atom such as chloromethyl, chloromethyl, and bromomethyl.
  • the d—C 6 alkoxy group which is a substituent of the aryl group of R 3 is a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methoxy, ethoxy It may be a methoxy, ethoxy or ethoxy group, preferably a C, —C 4 alkoxy group, more preferably a methoxy or ethoxy group. Is a methoxy group.
  • the C, -C 6 alkylthio group which is a substituent of the aryl group of R 3 is a linear or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropyl , butylthio, isobutylthio, pentylthio, be a cyclohexylthio group to suitably, C, is an C 4 alkylthio group, more preferably a methylthio or Echiruchio group, particularly preferably, main Chiruchio group It is.
  • the halogen atom for R 4 is the same as the halogen atom described for the substituent for R 3 .
  • the Ci- Ca alkyl group for R 4 may be the same as described for R 1 , preferably a C 2 -C 7 alkyl group, more preferably a C 3 -C It is a 6- alkyl group, even more preferably a propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, t-butyl, pentyl or hexyl group, particularly preferably a propyl, butyl, pentyl or hexyl group.
  • D -C 8 alkoxy group R 4 is, for example, d -C 6 alkoxy groups mentioned in the substituent group R 3, Hepuchiruokishi group which may be Okuchiruokishi group, preferably, C 2 - in C -r alkoxy group Yes, more preferably a C 3 -C 6 alkoxy group, even more preferably a propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, t-butoxy, pentoxy or hexoxy group, particularly preferably a propoxy group. , Butoxy, pentyloxy or hexyloxy groups.
  • the d—C 8 alkylthio group for R 4 is, for example, C,-as described for the substituent for R 3. It may be a C B alkylthio group, a heptylthio group or an octylthio group, preferably a C 2 -C 7 alkylthio group, more preferably a C 3 -C 6 alkylthio group, and still more preferably Is a propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, t-butylthio, pentylthio or hexylthio group, particularly preferably a propylthio, butylthio, pentylthio or hexylthio group.
  • R 4 may be substituted C s —.
  • the aryl moiety of the aryl group is the same as that described for R 3 , but the position of the substituent is preferably the meta or para position, and particularly preferably the para position.
  • Halogen atom is a substituent of Ariru group R 4, d - C 6 alkyl group, C> - C 6 alkoxy group or a d - Cs alkylthio Saimoto are similar to those described in R 3.
  • One Cs alkanoyl group which is a substituent of the aryl group of R 4 is a linear or branched alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl , pivaloyl, valeryl, be a iso valeryl group, preferably, C, is an C 3 Arukanoiru group, particularly preferably a formyl or Asechiru group.
  • the -C 3 alkanoyloxy noisy Rua amino group d - C 6 Arukanoiru moieties include, but are similar to those described above, particularly preferably a Asechiru group.
  • Ariru portions and substituents optionally substituted Ariruokishi groups R 4 are the same as Ariru groups and substituents R 4.
  • aryl moiety of the optionally substituted arylthio group of R 4 and its substituents are The same applies to the aryl group and the substituent for R 4 .
  • Ararukiru portion of Ararukiru groups are number one to four straight carbon substituted by the number six to 1 0 the Ariru group having a carbon It may be a chain or branched alkyl group, for example, benzyl, phenyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, naphthylmethyl, 2-naphthylethyl, and preferably benzyl, phenethyl or 3-alkyl. It is a phenylpropyl group, more preferably a benzyl or phenethyl group, and particularly preferably a benzyl group.
  • the substituent on the aryl group is the same as the substituent on the aryl group for R 4 .
  • C 7 to C 12 Ararukiru old alkoxy group - - R 4 of the optionally substituted C 7 C 12 ⁇ La alkyl moiety is of the same as Ararukiru portion of R 4, preferably, benzyl Ruokishi or It is a phenethyloxy group, particularly preferably a benzyloxy group.
  • the substituent in the aryl portion is the same as the substituent in the aryl group of R 4 .
  • the C, -C 6 alkyl moiety of the di-C i -C B alkylamino group of R 4 may be, for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in a C> 1 C 8 alkyl group of R 1 , which is preferable.
  • a 3- to 6-membered cyclic amino group which may contain an oxygen or sulfur atom for R 4 is, for example, TP 7
  • it may be a 1-aziridinyl, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piberidinyl, 4-morpholinyl, 4-thiomorpholinyl group, preferably a 5- to 6-membered cyclic amino group, more preferably Is a 1-pyrrolidinyl, 1-piberidinyl, 4-morpholinyl or 4-thiomorpholinyl group, still more preferably 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl or 4-morpholinyl group, particularly preferably A 1-pyrrolidinyl or 1-pyridinyl group;
  • Y is preferably an imino group.
  • the carbon atom or the like bonded to the R 1 s bond may be an asymmetric carbon atom, and there are optical isomers based thereon, and the isomer and a mixture thereof Are also included in the compounds of the present invention.
  • Compound (I) is easily converted to a pharmacologically acceptable salt.
  • salts include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, benzoic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, Particularly preferred is a salt with a carboxylic acid such as oleic acid, fumaric acid, tartaric acid, or citric acid, or a salt with a sulfonic acid such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, or p-toluenesulfonic acid. Is a hydrochloride or an acetate. Furthermore, the hydrate of the compound (I) or a salt thereof is also included in the present invention. In the compound (I) of the present invention, preferably,
  • R 3 an optionally substituted phenyl group (the substituent may be a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a d-C 4 alkyl group, a fluoro-d-C 2 alkyl group, a d-C 4 alkoxy group or d -C 4 alkylthio group.), compound
  • R 3 is a substituted or unsubstituted phenyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a methylthio group or an ethylthio group)
  • the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a methylthio group or an ethylthio group
  • R 3 an optionally substituted phenyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group or a methylthio group.
  • R 4 forces a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, C 2 - C 7 alkyl le group, C 2 - CT alkoxy groups, C 2 - i alkylthio group, phenyl optionally substituted, benzyl , phenethyl, 3-phenylpropyl, phenoxy, full Eniruchio, Benjiruokishi, Fuenechiruokishi, benzylthio or Fuene Chiruchio group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, C, one C 4 alkyl A d-C 4 alkoxy group, a methylthio group, an ethylthio group, a C 1 -C 3 alkyl group, a d-C 3 alkanoylamino group, a cyano group or a nitro group.
  • R 4 force Fluorine atom, chlorine atom, C 3 -C 6 alkyl group, C 3 -C 6 alkoxy group, C 3 -C 6 alkylthio group, optionally substituted phenyl, phenoxy, phenyl Ruthio, benzyl, phenethyl, benzyloxy or benzylthio group (the substituents are fluorine atom, chlorine atom, methyl group, ethyl group, methoxy group, ethoxy group, methylthio group, ethylthio group, formyl group, acetyl group, acetomino group , A cyano group or a nitro group), a compound which is a dimethylamino group, a getylamino group, a 1-pyrrolidinyl group, a 1-piperidinyl group or a 4-morpholinyl group,
  • R 4 is chlorine, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, t-butoxy Group, pentoxy, hexyloxy, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutyl, t-butylthio, pentylthio, hexylthio, optionally substituted phenyl, phenoxy, phenylthio, benzyl Benzyloxy or benzylthio group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group, a cyano group or a nitro group), a dimethylamino group, a pyrrolidinyl group or a pyridinyl group A compound that is a group or
  • R 4 is propyl, butyl, pentyl, hexyl, propoxy, butoxy, pentoxy, hexyloxy, propylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio or substituted.
  • select Y from 1), select R 1 from 2) to 4), select R 2 from 5), select R 3 from 6) to 9), and select R 4 from 10) to Compounds obtained by selecting from 13) and arbitrarily combining them are also suitable. Furthermore, select Y from 1), select R 1 from 2) to 4), select R 2 from 5), select R 3 from 6) to 9), and select R 4 from 10) to Compounds obtained by selecting from 13) and arbitrarily combining them are also suitable. Furthermore,
  • R 2 is a 3-pyridyl group
  • R 3 force An optionally substituted fuunyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group or a methylthio group),
  • R 4 propyl, butyl, pentyl, hexyl, propoxy, butoxy, pentoxy, hexyloxy, propylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio, or optionally substituted
  • a compound which is a phenoxy, phenylthio or benzyloxy group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group or a methylthio group) or
  • ⁇ is an imino group
  • R 1 is a t-butyl group
  • R 3 is a phenyl group which may be substituted (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group or a methylthio group); R 4 , propyl, butyl, pentyl, hexyl, propoxy, butoxy, pentoxy, hexyloxy, propylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio, or optionally substituted
  • a compound which is a phenoxy, phenylthio or benzyloxy group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group or a methylthio group)
  • Suitable compounds in the general formula (I) can be specifically exemplified in Tables 1 and 2 below.
  • the compound of Table 1 has a structural formula of Formula (1-1), and the compound of Table 2 has a structural formula of Formula (1-2).
  • Part X Part D-, Q_PCP_D-. O o o
  • the compound having the general formula (I) of the present invention can be easily produced according to the following method.
  • Method A is a method for producing compound (la) in which Y in compound (I) is an imino group.
  • Step A1 is a step for producing a compound having the general formula (III), and in an inert solvent in the presence or absence of a base, a carboxylic acid compound having the general formula ( ⁇ ), and an acid halide thereof.
  • the reaction can be achieved by reacting a mixed acid anhydride obtained from the acid and a halogenoformic acid d-C 6 alkyl ester with an azidating agent, and then heating the obtained acid azide compound.
  • Azide agents used are, for example, dimethyl phosphoryl azide, Jechiruhosu Horiruajido, di ⁇ such as dibutyl azide one C 4 Arukiruhosuho Riruajido; diphenyl phosphoryl azide, di ⁇ such as ditolyl azide 6 - C ,.
  • Aryl phosphoryl azide or alkali metal azide particularly preferably diphenyl phosphoryl azide or sodium azide.
  • Arylphosphoryl azide can react with carboxylic acid compound (II) in the presence of a base, and hydrogen azide can react with carboxylic acid compound (II) acid halides (eg, acid chloride, acid Bromide or acid chloride, preferably acid chloride) or carboxylic acid compound (II) and a halogenoformic acid d-Cs alkyl ester (for example, methyl chloroformate, ethyl chloroformate, ethyl ethyl bromate, propyl chloroformate, Can react with a mixed acid anhydride obtained from butyl chloroformate, isobutyl chloroformate, isobutyl bromate or hexyl chloroformate, preferably ethyl chloro
  • Carboxylic acid compound Ru used in the above reaction the acid payments earth and carboxylic acid compound (II) (II) and Harogenogi acid C, - C mixed acid anhydride obtained from a 6 alkyl esters include the corresponding B Act B 1 step It can be manufactured by the method described below.
  • Bases used are, for example, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkaline metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate; Alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate and bicarbonate; Alkali metal alkoxides such as lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide; or triethylamine; N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] —5-nonene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0]
  • the organic amine is preferably an organic amine, and more preferably, triethyla.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it dissolves the raw material compounds and does not inhibit the reaction. Examples thereof include hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, and xylene; dichloromethane, and dichloromethane.
  • Halogenated hydrocarbons such as mouth form, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane
  • ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane
  • ketones such as acetone and 2-butaneone
  • Nitritols such as nitritol
  • amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone
  • sulfoxides such as dimethylsulfoxide; Or a mixed solvent thereof.
  • the phosphoryl azide When the phosphoryl azide is reacted, preferably, it is a hydrocarbon, When a hydrogenated hydrocarbon or ether is used, and when hydrogen azide or an alkali metal azide is reacted, it is preferably a halogenated hydrocarbon, ether or amide, and a trialkylsilyl azide is used. When reacting, preferably, they are hydrocarbons, halogenated hydrocarbons or ethers, and more preferably, hydrocarbons or ethers.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the azidating agent, the solvent and the like, but is usually -10 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the azidating agent, the type of the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 10 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
  • the reaction of heating the obtained acid azide compound is preferably carried out in an inert solvent, and the inert solvent used is the same as the above-mentioned solvents.
  • the inert solvent used is the same as the above-mentioned solvents.
  • aromatic hydrocarbons Or amides are preferably aromatic hydrocarbons.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent and the like, but is usually from 50 ° C to 150 ° C, preferably from 70 ° C to 140 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 10 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
  • the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by distilling off the solvent under reduced pressure, and if necessary, can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography or the like. Further, the target compound obtained in the reaction solution can be used as it is in the next step.
  • the step A2 is a step of producing the compound (la), which is achieved by reacting the compound (la) with an amine compound having the general formula (IV) in an inert solvent.
  • the inert solvent used is the same as the solvent used in Step A1, and is preferably an aromatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon or an amide.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent and the like, but is usually 0 ° C. to 150 ° C., and preferably 20 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 10 hours, preferably 1 hour to 6 hours. After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • Method B is a method for producing a compound (lb) in which Y is a methylene group in compound (I).
  • Step B1 is a step of producing a compound (lb), which is carried out in an inert solvent in a compound having the general formula (V) or a reactive derivative thereof (for example, acid halides, mixed acid anhydride or active acid anhydride).
  • Ester) and a compound (IV) or an acid addition salt thereof for example, a mineral acid salt such as hydrochloride, nitrate or sulfate
  • an acid halide method for example, a mixed acid anhydride method, It is performed by an active ester method or a condensation method.
  • compound (V) is converted into a halogenating agent (for example, Octyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus pentachloride, etc.) to produce acid octaride, and the acid halide and the compound ( ⁇ ) or its acid addition salt in an inert solvent in the presence or absence of a base. It is achieved by reacting in the presence.
  • a halogenating agent for example, Octyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus pentachloride, etc.
  • the base used is, for example, an alkali metal carbonate such as sodium carbonate or potassium carbonate; an alkali metal bicarbonate such as sodium bicarbonate or bicarbonate rim; or triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine
  • Organic amines such as 1,4-dimethylaminoviridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -15-nonene, and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -17-indene.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not dissolve the raw material compounds and does not inhibit the reaction.
  • hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, and xylene.
  • Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane and carbon tetrachloride; ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; or ketones such as acetone and 2-butaneone.
  • hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, and xylene.
  • Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane and carbon tetrachloride
  • ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane
  • ketones such as acetone and 2-butaneone.
  • hydrocarbons halogenated hydrocarbons or ether
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds (V), (IV) and the type of the solvent, but the reaction between the halogenating agent and the compound (V) and the reaction between the acid halide and the compound (IV) are usually 20 ° C. to 150 ° C .; preferably, in the reaction of the halogenating agent with the compound (V), the temperature is 110 ° C. to 50 ° C., and the acid halide and the compound (IV ) Is 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but both reactions are usually 15 minutes to 24 hours (preferably 30 minutes to 16 hours).
  • a mixed acid anhydride is produced by reacting a C 6 -C 6 alkyl halide or a C 6 -C 10 halogenoformate with a compound (V) to produce a mixed acid anhydride. And the compound (IV) or an acid addition salt thereof.
  • the reaction for producing the mixed acid anhydride is carried out by halogenoformic acid C, -Ce alkyl such as methyl chloroformate, ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, hexyl chloroformate (preferably ethyl chloroformate or isobutyl chloroformate).
  • the reaction time is usually 15 minutes to 24 hours (preferably 30 minutes to 16 hours)
  • the reaction between the mixed acid anhydride and the compound (IV) or an acid addition salt thereof is preferably
  • the reaction is carried out in an active solvent in the presence or absence of a base, and the base and the inert solvent used are the same as those used in the acid halide method described above. Although it depends on (IV) and the type of solvent, it is usually -20 ° C to 100 ° C (preferably, 10 ° C to 50 ° C), and the reaction time varies depending on the reaction temperature, etc.
  • the active ester method is usually 15 minutes to 24 hours (preferably, 30 minutes to 16 hours)
  • the condensing agent for example, dicyclohexyl carbodiimide, Compound (V) is reacted with an active esterifying agent (for example, N-hydroxy compound such as N-hydroxysuccinimide, N-hydroxybenzotriazole, etc.) in the presence of bonyl diimidazole, etc.
  • an active esterifying agent for example, N-hydroxy compound such as N-hydroxysuccinimide, N-hydroxybenzotriazole, etc.
  • the reaction for producing the active ester is preferably carried out in an inert solvent, and the inert solvent used is the same as that used in the above-mentioned acid halide method.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction temperature is 20 ° C to 50 ° C (preferably, -10 ° C to 30 ° C), and the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like. In both reactions, the reaction is usually carried out for 15 minutes to 24 hours (preferably 30 minutes to 16 hours) .
  • the condensation method is carried out by using a condensing agent [for example, dicyclohexylcarbodiimide, 1- (N, N-dimethyla).
  • Carbodiimides such as minopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride; -C 6 alkylcyanophosphates such as dimethylcyanophosphate, getylcyanophosphate, and dihexylcyanophosphate; diphenylphosphoryl azide , Di (p-nitrophenyl) Suhoriruajido, dinaphthyl phosphoryl di C s as azide - ⁇ reel azide;.
  • carbonyldiimidazole imidazole preferably, cyclohexyl Cal positive imide dicyclohexyl, 1-(N, N-dimethylaminopyridine Nopuropiru) - 3 —Ethylcarposimide hydrochloride, getylcyanophosphoric acid, diphenylphosphoryl azide or carbonyldiimidazole] in the presence of compound (V) and compound (IV) or an acid addition salt thereof.
  • This reaction is carried out in the same manner as the above-mentioned reaction for producing an active ester After completion of the reaction, the target compound of each reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the precipitated crystals are filtered or the insoluble matter is appropriately discriminated, neutralized as appropriate, the solvent is distilled off, water is added, and ethyl acetate is added. It can be obtained by extracting with a water-immiscible organic solvent such as described above, drying and distilling off the extraction solvent.If necessary, further purification can be performed by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography, etc. Can be.
  • the starting compounds (11), (IV) and (V) of the present invention are easily produced according to the following method.
  • Step E 2 Step ⁇ 2 R
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and) have the same meanings as described above, R′a represents a d-Cs alkyl group in R 1 , and FTb represents methyl or It indicates Echiru group, R 4 a is, C in R 4, -C 8 alkoxy group or a C 7 - shows the C 12 Araru Kiruokishi group, R 4 b is, C 6 in R 4 - shows the d Ariru group.
  • R 4 c represents a C, -Cs alkyl group or C 6 — in R 4 , an aryl group or a C 7 -C, 2 aralkyl group
  • R represents a di d -C 6 alkylamino group in R 4
  • R 4 e represents an oxygen or may also be 3 to contain a sulfur atom 6-membered ring shaped Amino groups in R 4 (said group binds to the benzene ring via a nitrogen atom)
  • R 4 f is in R 4 d represents a C 8 alkylthio group
  • R 5 represents a C, -C 6 alkyl group or a C 7 — ( 12 aralkyl group (preferably a C, 1 C 4 alkyl group or a C 7 —
  • a C 8 aralkyl group more preferably — a C 4 alkyl group or a benzyl group, particularly preferably a methyl or ethyl group
  • R 6
  • Examples of the protective group for the hydroxyl group of R 6 include, for example, a cyclic ether or a thyl ether group such as tetrahydrofuranyl, tetrahydrovinylan, 4-methoxytetrahydroviranyl, and tetrahydrothiopyranyl, a methoxymethyl group, and methoxyethoxymethyl.
  • Nji Ruo alkoxycarbonyl group (the substituent, d -C 4 alkyl, halogen, d - a C 4 alkoxy or nitro, preferably, methyl, chloro, methoxy or nitro And particularly preferably p-chloro or P-methoxy.),
  • a P-methoxybenzyloxycarbonyl group particularly preferably benzyloxyca Is a Boniru group.
  • C 7 — C 12 in R 4 of R 6 An optionally substituted benzyl moiety of the C 7 -C 12 aralkyl moiety of the ruoxy group (the substituent is preferably C, —C 4 alkyl, halogen, d—C 4 alkoxy or nitro; Is methyl, chloro, methoxy or nitro, particularly preferably P-chloro or P-methoxy.)
  • the “leaving group” for V is not particularly limited as long as it is a group which is usually eliminated as a nucleophilic residue, for example, a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom; alkoxy group, ethanesulfonyl O alkoxy group, propanesulfonyl O carboxymethyl d like group or butane sulfonyl O carboxymethyl group - C 4 alkanesulfonyl O dimethylvinylsiloxy groups; triflate Ruo b methanesulfonyl O carboxymethyl group, 2, 2, 2-trichloro port Etansuru A halogeno ⁇ -C4 alkane sulfonyloxy group, such as a phonyloxy group, a 3,3,3-tribromopropanesulfonyloxy group or a 4,4,4-trifluorobutanesulfonyloxy group
  • An arylsulfonyloxy group preferably a halogen atom; a methanesulfonyloxy group, an ethanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, a 2,2,2-trichloroethanesulfonyloxy group; A benzenesulfonyloxy group, a toluenesulfonyloxy group or a mesitylenesulfonyloxy group, more preferably a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group; A xy group, a p-toluenesulfonyloxy group or a mesitylenesulfonyloxy group, particularly preferably a chlorine atom,
  • the “C 2 -C 5 alkylene group optionally containing an oxygen or sulfur atom” of W is, for example, an ethylene group, a propylene group, a trimethylene group, a 2-oxatrimethylene group, a 2-thiatrimethylene group, Methylene group, 2-oxatetramethylene group, 2-thiatetramethylene group, 1-methyltrimethylene group, 2-methyltrimethylene group, 3-methyltrimethylene group, pentamethylene group, 2-oxapentamethylene group , A 2-thiapentamethylene group, a 3-oxapentamethylene group or a 3-thiapentamethylene group, preferably a tetramethylene group, a pentamethylene group or a 3-oxapentamethylene group. .
  • the method C is a method for producing a compound (II) using a 4-monosubstituted salicylic acid or a 6-substituted 1-4-hydroxypyridine-13-hydroxysulfonic acid compound having the general formula (VI) as a raw material.
  • Step C1 is a step for producing a compound having the HIS formula (VII), which is achieved by esterifying a haponic acid having the general formula (VI).
  • the esterification reaction is carried out in an alcohol that forms an excess ester residue that also serves as a solvent (eg, methanol, ethanol, propanol, butanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, etc.), an acid catalyst (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, Mineral acids such as nitric acid, sulfonic acids such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and toluenesulfonic acid; preferably, hydrochloric acid, sulfuric acid or toluenesulfonic acid), halogenotriamide,- C 4 alkyl silanes (preferably black in the proper, chloroacetyl or Promo acetyl) presence of an alcohol to the carboxylic acids of (VI) form an E ester ⁇ one 1 0 ° C to 1 5 0 At 30 ° C (preferably 10 ° C to 100 ° C) for 30 minutes
  • Ketones such as ethers, acetone, and 2-butanone, nitriles such as acetate, and amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide , Preferably aromatic hydrocarbons or amides) in the presence of a base
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] 1-5-nonene , 1,8—diazabicyclo
  • [5.4.0] Organic amines such as 7-indene; preferably alkali metal carbonates), carboxylic acids (VI) and halides forming ester residues (eg, methyl iodide, ethyl iodide, Propyl chloride, butyl bromide, butyl chloride, benzyl chloride, benzyl bromide, phenethyl chloride, etc.) at 10 ° C to 150 ° C (preferably 10 ° C to 100 ° C) for 30 minutes to 10 hours (Preferably 1 hour to 6 hours) The reaction is carried out.
  • ester residues eg, methyl iodide, ethyl iodide, Propyl chloride, butyl bromide, butyl chloride, benzyl chloride, benzyl bromide, phenethyl chloride, etc.
  • Step C2 is a step of producing a compound having the general formula (VIII) in an inert solvent (for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, dichloromethane, chloroform and tetrachloride).
  • an inert solvent for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, dichloromethane, chloroform and tetrachloride.
  • Carbon, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; ketones such as acetone and 2-butanone; Nitriles; preferably, halogenated hydrocarbons
  • a base for example, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and the like.
  • the carboxylic acid ester (VII) is mixed with trifluoromethanesulfonic anhydride, trifluoromethanesulfonic anhydride (preferably, trifluoromethanesulfonic anhydride) at a temperature of 10 ° C to 50 ° C (preferably 0 to 30 ° C) for 10 minutes to 6 hours (preferably 30 minutes to 3 hours).
  • Step C3 is a step of producing a compound having the general formula (X) in an inert solvent (for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane).
  • an inert solvent for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane.
  • amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, or a mixed solvent of these organic solvents and water; preferably amides
  • a palladium catalyst for example, palladium monocarbon, palladium hydroxide, palladium acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium; preferably tetrakistriphenylphosphine palladium
  • a base for example, water
  • alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate
  • Alkali metal carbonates such as uranium, triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] 15-nonene, 1,8-diazabicyclo [5.
  • Organic amines such as 7-indene; preferably, organic amines; more preferably, triethylamine, N-methylmorpholine or pyridine), and sulfonic acid esters (VIII).
  • Step C4 is a step of producing a compound (II) in an inert solvent (for example, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; alcohols such as methanol, ethanol, and butanol); Water or a mixed solvent thereof; preferably, a mixed solvent of ethers and alcohols or a hydrated alcohol; and compound (X) as an alkali (eg, an alkali metal such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide).
  • An alkali metal carbonate such as hydroxide, sodium carbonate or potassium carbonate; preferably an alkali metal hydroxide) and 0 ° C to 150 ° C (preferably 20 ° C to 10 ° C).
  • the target compound of each step of Method C is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if there is an insoluble matter, it is filtered off as appropriate, or if the reaction solution is acidic or alkaline, it is appropriately neutralized and the solvent is distilled off under reduced pressure or the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • the residue can be obtained by adding water, extracting with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, drying over anhydrous magnesium sulfate, etc., and distilling off the solvent. For example, it can be further purified by recrystallization, column chromatography or the like.
  • the step D1 is a step for producing a compound having the general formula (XII), which is achieved by esterifying a carboxylic acid having the general formula (XI). The same is done.
  • Step D2 is a step of producing a compound having the general formula (XIII), which is achieved by alkylating, aralkylating or protecting the hydroxyl group of the carboxylic esters (XII).
  • the reaction for alkylating or aralkylating a hydroxyl group is carried out in an inert solvent (for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, acetone, 2-butanone).
  • an inert solvent for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, acetone, 2-butanone.
  • ketones such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidinone; preferably ketones or amides Amides) in the presence of a base (for example, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicyclo [4 3. 0] —5-Nonene, 1,8-diazabicyclo [5. 4.
  • a base for example, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicyclo [4 3. 0] —5-Nonene, 1,8-diazabicyclo [5. 4.
  • Organic amines such as 7-indene, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; Represents an alkali metal carbonate), a compound (XII), and a corresponding alkyl halide (preferably, methyl chloride, ethyl chloride, or another alkyl chloride, bromide, or iodide), or a corresponding aralkyl halide (preferably, , Benzyl chloride, benzyl bromide or other aralkyl chlorides, bromide or iodide , Di.
  • alkyl halide preferably, methyl chloride, ethyl chloride, or another alkyl chloride, bromide, or iodide
  • aralkyl halide preferably, , Benzyl chloride, benzyl bromide or other aralkyl chlorides, bromide or iodide , Di.
  • Arylsulfonic acid d — C 8 alkyl ester (preferable sulfonic acid moieties are methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, p-chlorobenzenebenzenesulfonic acid or p-nitrobenzenesulfonic acid Acid) or C, -C 6 alkanesulfonic acid or C 6 -d which may be substituted with halogen.
  • Arylsulfonic acid C 7 -C 12 aralkyl ester preferable sulfonic acid moieties include methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, p-chlorobenzenebenzenesulfonic acid or P-dicarboxylic acid).
  • the reaction for protecting the hydroxyl group depends on the type of the protecting group, and is carried out by a method well known in synthetic organic chemistry.
  • the protecting group for the hydroxyl group is a cyclic ether or thioether group
  • the reaction for protecting the hydroxyl group is carried out in an inert solvent (for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, ethyl ether, tetrahydrofuran, Dioxane PT JP97 / 0405
  • Ethers such as 85; preferably ethers
  • an acid for example, mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and toluenesulfonic acid
  • Sulfonic acids such as hydrochloric acid or toluenesulfonic acid
  • compound (XII) as a dihydrocyclic ether or thioether compound (for example, dihydrofuran, dihydropyran, 4-methoxydihydropyran, dihydrothiophene).
  • the compound (XII) is converted to a halide having a protecting group residue (for example, methoxymethyl bromide, methoxymethyl chloride, methoxyethoxymethyl chloride, methoxyethoxymethyl bromide, benzyloxycarbonylcarbonyl chloride).
  • a protecting group residue for example, methoxymethyl bromide, methoxymethyl chloride, methoxyethoxymethyl chloride, methoxyethoxymethyl bromide, benzyloxycarbonylcarbonyl chloride.
  • Benzyloxycarbonyl bromide, p-chlorobenzyloxycarbonyl chloride, p-methoxybenzyloxycarbonyl chloride the inert solvent used, the base used and the reaction conditions. Is the same as in the above alkylation or aralkylation reaction.
  • the step D3 is a step of producing a compound having the general formula (XIV), which is achieved by trifluoromethanesulfonylation of the compound (XIII).
  • the step D4 is a step of producing a compound having the general formula (XV), which is achieved by reacting the compound (XIV) with the compound (IX).
  • Done in The D 5 step is a step for preparing a compound (I la), in the compound (XV), is accomplished by groups of the formula OR 6 is alkaline hydrolysis compounds is R 4 a and (XVa), the The step is performed in the same manner as in the C4th step of the C method.
  • the D 6 step is a step for preparing a compound having the general formula (XVI), Oite compound (XV), by R 6 to remove the protective group for the hydroxyl group of the compound is a R 6 a (XVb) Achieved.
  • the reaction for removing the hydroxyl group depends on the type of the protecting group, and is carried out by a method well known in synthetic organic chemistry.
  • the protective group may be in an inert solvent (for example, alcohols such as methanol or ethanol, or water or ethyl ether, A mixed solvent of an ether such as tetrahydrofuran or dioxane and an alcohol; preferably, an alcohol, or a compound (XV) is converted to an acid (for example, a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or nitric acid, methanesulfonic acid, or trifluene Sulfonic acids such as dichloromethane, benzenesulfonic acid, and toluenesulfonic acid; preferably hydrochloric acid or toluenesulfonic acid); and 10 ° C to 5 CTC (preferably 10 ° C to 30 CTC).
  • an inert solvent for example, alcohols such as methanol or ethanol, or water or ethyl ether, A mixed solvent of an ether such as tetrahydrofuran or dioxane and
  • the protecting group for the hydroxyl group is a benzyl group which may be substituted or a benzyloxycarbonyl group which may be substituted, it may be used in an inert solvent (for example, ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.).
  • Ethers alcohols such as methanol, ethanol, and butanol; carboxylic acids such as formic acid and acetic acid; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; preferably alcohols) in the presence of a catalytic reduction catalyst (Eg palladium-carbon, palladium-barium sulfate, vinegar Palladium acid, palladium hydroxide, platinum oxide, platinum black, rhodium monoalumina, triphenylphosphine rhodium monochloride; preferably palladium monocarbon), compound (XVb) is converted to hydrogen (normally 1 to 5 atm, preferably At 1 to 2 atmospheres) and at 10 to 100 ° C (preferably 10 to 50 ° C) for 30 minutes to 10 hours (preferably The reaction is carried out for 1 hour to 5 hours) to carry out the reaction for removing the protecting group of the hydroxyl group.
  • a catalytic reduction catalyst Eg palladium-carbon, palladium-barium s
  • the step D7 is a step of producing a compound having the general formula (XVII), which is achieved by subjecting the hydroxy compound (XVI) to trifluoromethanesulfonylation. The same is done.
  • the step D8 is a step of producing a compound having the general formula (XIX), which is achieved by reacting the compound (XVII) with a compound having the general formula (XVIII). Performed in the same manner as the three steps.
  • the step D9 is a step of producing the compound (lib), which is achieved by hydrolyzing the compound (XIX). This step is carried out in the same manner as in the above-mentioned Method C, Step C4.
  • the target compound of each step of Method D is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if there is an insoluble matter, it is filtered off as appropriate, or if the reaction solution is acidic or alkaline, it is appropriately neutralized and the solvent is distilled off under reduced pressure or the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • the residue can be obtained by adding water, extracting with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, drying over anhydrous magnesium sulfate, etc., and distilling off the solvent. For example, it can be further purified by recrystallization, column chromatography or the like.
  • Step El is a step for producing a compound having the general formula (XXII) in an inert solvent (for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, tetrachloride).
  • an inert solvent for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, tetrachloride.
  • Carbon, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; preferably ethers), in the presence of a copper salt (eg, copper chloride, odor)
  • Copper halides such as copper iodide, copper iodide, copper bromide-dimethyl sulfide, copper iodide dimethyl sulfide; copper halide-dimethyl sulfide complexes; the copper iodide one dimethylsulfide), compound (XX) the Harogenogi acid d -C 6 alkyl le or C 6 - d.
  • aryl for example, methyl chloroformate, ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, hexyl chloroformate, phenyl chloroformate, phenyl bromate; preferably phenyl chloroformate), and 50 ° C to 10 ° C (preferably phenylchloroformate).
  • Step E2 is a step of producing a compound having the general formula (XXIII) in an inert solvent (for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, tetrachloride).
  • an inert solvent for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, tetrachloride.
  • Carbon, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; preferably, aromatic hydrocarbons; and compound (XXII) as an oxidizing agent (eg, O Chloranyls such as monochloranyl and p-chloranil; dichlorodiscyanquinone; preferably chloranil); and 0 ° C to 140 ° C (preferably 20 ° C to 120 ° C).
  • the reaction is carried out for 30 minutes to 5 hours (preferably 1 hour to 3 hours).
  • Step E3 is a step of producing a compound having the general formula (XXV), This is achieved by reacting (XXIII) with a compound having the general formula (XXIV), and this step is carried out in the presence or absence of a copper salt in the same manner as in the above-mentioned Step E1.
  • the step E4 is a step of producing a compound having the general formula (XXVI), which is achieved by reacting the compound (XXV) with an oxidizing agent. This step is carried out in the same manner as the step E2.
  • the step E5 is a step of producing the compound (lie), which is achieved by hydrolyzing the compound (XXVI). This step is carried out in the same manner as the above-mentioned Method C, Step C4.
  • the target compound of each step of Method E is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if there is an insoluble matter, it is filtered off as appropriate, or if the reaction solution is acidic or alkaline, it is appropriately neutralized and the solvent is distilled off under reduced pressure or the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • the residue can be obtained by adding water, extracting with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, drying over anhydrous magnesium sulfate, etc., and distilling off the solvent. For example, it can be further purified by recrystallization, column chromatography or the like.
  • Step F1 is a step for producing a compound having the general formula (XXVII) in an inert solvent (for example, hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, ethyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane, alcohols such as methanol, ethanol, butanol, water or A mixture of water and the above organic solvent; preferably, the reducing agent described below is hydrogenated
  • an inert solvent for example, hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, ethyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane, alcohols such as methanol, ethanol, butanol, water or A mixture of water and the above organic solvent; preferably, the reducing agent described below is hydrogenated
  • a reducing agent for example, alkyl aluminum hydride such as lithium aluminum hydride, diisobutyl aluminum hydride, A borohydride salt such as sodium borohydride or sodium cyanoborohydride; preferably lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride or sodium borohydride; The reaction is carried out at 100 ° C.
  • Step F2 is a step for producing a compound having the general formula (XXVIII) in an inert solvent (for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, tetrachloride).
  • an inert solvent for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, tetrachloride.
  • halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; preferably, halogenated hydrocarbons
  • compound (XXVII) as a halogenating agent
  • thionyl halides such as thiyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus trihalide such as tribromochlorine, phosphorus pentachloride, pentahalogen ichlin such as phosphorus pentabromide, phosphorus oxychloride, oxybromide Phosphorous oxyhalides such as phosphorus, triphenylphosphine carbon tetrachloride, triphenylphosphine-carbon tetrabromide, triphenyl Triphenylphosphine tetrahalogenocarbon such as enylphosphine carbon tetraiodide, ox
  • Step F3 is a step of producing a compound having the general formula (XXIX), (E.g., aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane) Ethers, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, sulfoxides such as dimethylsulfoxide; preferably amides ) And compound (XXVIII) with an alkali metal cyanide (eg, lithium cyanide, sodium cyanide, potassium cyanide; preferably, sodium cyanide or potassium cyanide) at a compound having the general formula (XXIX), (E.g., aromatic hydrocarbons such as benzene,
  • the step F4 is a step of producing the compound (V), which is achieved by hydrolyzing the compound (MIX). This step is carried out in the same manner as the above-mentioned method C, step C4.
  • the target compound of each step of Method F is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insolubles are present, they are filtered off as appropriate, or if the reaction solution is acidic or alkaline, they are appropriately neutralized and the solvent is distilled off under reduced pressure or water or After adding an aqueous solution of ammonium chloride and stirring at room temperature, if any insolubles are present, they are filtered off, extracted with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. It can be obtained by evaporating the solvent, and if necessary, can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography or the like.
  • Method G is a method for producing compound (IV).
  • Step G1 is a step of producing a compound having the general formula (XXXI) in an inert solvent (e.g., alcohols such as methanol, ethanol, and butanol, pyridines such as pyridin, lutidine, and collidine, N, N-dimethylformamide, Amides such as N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone or a mixed solvent thereof; preferably, alcohols or pyridines), compound (XX) is converted to hydroxylamine or a salt thereof (for example, Mineral salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate; preferably the hydrochloride) and at 0 ° C to 100 ° C (preferably 20 ° C to 50 ° C) for 10 minutes to The reaction is performed for 6 hours (preferably 30 minutes to 3 hours).
  • an inert solvent e.g., alcohols such as methanol, ethanol, and butanol, pyridines such as
  • a base an alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, or potassium hydroxide, lithium carbonate
  • Alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, alkali metal bicarbonates such as bicarbonate, or triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine
  • Organic amines such as 1,5-diazabicyclo [4.3.0] —5-nonene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] —7-pandacene; preferably, lithium hydroxide, hydroxide Sodium, potassium hydroxide, triethylamine or N-methylmorpholine) can be added to carry out the reaction.
  • Step G2 is a step of preparing compound (IV) in an inert solvent (for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, ethyl ether, Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; alcohols such as methanol, ethanol and butanol: preferably alcohols; and compound (XXXI) as a reducing agent (for example, zinc dust, iron powder, tin powder) Metal powder such as zinc powder) and 10 ° C to 12 CTC (preferably 30 ° C to 100 ° C) for 1 hour to 24 hours (preferably 2 (5 hours to 5 hours).
  • an inert solvent for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, ethyl ether, Ethers such as tetrahydrofuran and di
  • Compound (IV) is prepared in an inert solvent (for example, methanol, ethanol, butanol). Alcohols such as alcohols, fatty acids such as formic acid, acetic acid, and propionic acid or mixed solvents thereof; preferably alcohols) in the presence of the catalytic reduction catalyst described in Step D6 of Method D. In the presence of 1 to 2 atmospheres of hydrogen or formic acid such as formic acid or ammonium formate (preferably ammonium formate), the compound is converted to an ammonium salt (for example, mineral acid such as ammonium chloride or ammonium bromide).
  • an inert solvent for example, methanol, ethanol, butanol.
  • Alcohols such as alcohols, fatty acids such as formic acid, acetic acid, and propionic acid or mixed solvents thereof; preferably alcohols
  • the catalytic reduction catalyst described in Step D6 of Method D In the presence of 1 to 2 atmospheres of hydrogen or formic acid such as formic acid or ammonium formate (preferably
  • a salt with a carboxylic acid such as ammonium formate or ammonium acetate; preferably ammonium chloride or ammonium formate); and 0 ° C to 100 ° C (preferably 20 ° C To 60 ° C.) for 30 minutes to 10 hours (preferably 1 hour to 5 hours).
  • the target compound of each step of Method G is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if there is an insoluble matter, it is filtered off as appropriate, or if the reaction solution is acidic or alkaline, it is appropriately neutralized and the solvent is distilled off under reduced pressure or the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • the residue can be obtained by adding water, extracting with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, drying over anhydrous magnesium sulfate, etc., and distilling off the solvent. For example, it can be further purified by recrystallization, column chromatography or the like.
  • a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate
  • drying over anhydrous magnesium sulfate, etc. distilling off the solvent.
  • it can be further purified by recrystallization, column chromatography or the like.
  • the compound in which R 1 is an alkyl group is obtained as a racemate.
  • This racemate can be resolved by conventional methods, for example, optically active column chromatography; optically active organic acids (eg, tartaric acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, camphoric acid, 0,0'-dibenzoyltartaric acid) , 0,0'-ditoluoyltartaric acid, etc.); or by dehydration-condensation with the above-mentioned optically active organic acid to form a mixture of diastereoisomers of an optically active carboxamide compound.
  • An optically active amine compound can be obtained by separating the diastereoisomer by crystallization and then hydrolyzing it.
  • the compound (IV) In the separation by fractional crystallization of a salt with an optically active organic acid, for example, the compound (IV)
  • the compound (IV) is dissolved in a heat-inactive organic solvent by dissolving the compound and 0.5 to 1 equivalent of an optically active organic acid to form a salt. Is precipitated as crystals. This is collected by filtration, and the obtained salt is again mixed with a base such as aqueous sodium hydroxide solution, and the separated free optically active amine compound is extracted with an organic solvent such as chloromethylene.
  • the desired optically active amine compound can be obtained by removing the organic solvent under reduced pressure.
  • the other optically active form of the amine compound (IV) can be obtained in the same manner as described above using the enantiomer of the optically active organic acid used above. Further, the remaining filtrate obtained by filtering out the salt is basified with a base such as sodium hydroxide solution, and the precipitated amine compound is extracted with an organic solvent such as methylene chloride. Was distilled off under reduced pressure, and the obtained mixture containing the optically active form of the other amine compound (IV) abundantly was allowed to form a salt with the enantiomer of the optically active organic acid used above. By treating the salt with an alkali, extracting the salt with an organic solvent, and further distilling off the organic solvent under reduced pressure, another optically active form of the amine compound (IV) can be easily obtained.
  • Method H is a method for producing a compound (Xa) in which R 1 is FV a from the starting compound (XXX) of Method G.
  • the HI step is a step of producing a compound having the general formula (II) in an inert solvent (for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride).
  • an inert solvent for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride.
  • Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; preferably ethers); and compounds having the general formula ( ⁇ ) are represented by the formula R ′ a- M g - Z (wherein only ⁇ Oyobi have the same meanings as those described above.)
  • Grignard reagent or formula R 'a that have a - in L i (where FT a are those described above
  • alkyl lithium having a temperature of ⁇ 78 ° C. to 50 ° C. (preferably 30 ° C. to 20 ° C.) for 10 minutes to 10 hours (preferably The reaction is carried out for 30 minutes to 5 hours. .
  • Step H2 is a step of producing compound (XXXa) in an inert solvent (for example, hydrocarbons such as sun, heptane, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, dichloromethane, carbon tetrachloride, Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and 2-butanone; Preferably, halogenated hydrocarbons or ketones), compound (XXXIII) is converted to an oxidizing agent (for example, dimethyl sulfoxide one-year gizaryl chloride, dimethyl sulfoxide anhydrous sulfuric acid 'pyridine complex, chromic acid-pyridine, manganese dioxide, Silver oxide, 1,1,1-triacetoxy-1,1-
  • the target compound in each step of Method H is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if there is an insoluble matter, it is filtered off as appropriate, or if the reaction solution is acidic or alkaline, it is appropriately neutralized and the solvent is distilled off under reduced pressure or the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • the residue can be obtained by adding water, extracting with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, drying over anhydrous magnesium sulfate, etc., and distilling off the solvent. For example, it can be further purified by recrystallization, column chromatography or the like.
  • Method I is a method for producing a compound (XXXb) which is a group having the R 1 s formula C (R′b) 3 in the compound (XXX).
  • the first step is a step of producing the compound (XXXb) in an inert solvent (for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, Halogenated hydrocarbons, such as 2-dichloroethane, Ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-piperidinone; Hydrogens) in the presence of a base (for example, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium methoxide, metal alkoxides such as sodium methoxide, potassium tert-butoxid
  • potassium t-butoxide a compound having the general formula (XXXIV), having the formula F ⁇ b-Z (wherein? ⁇ and have the same meanings as described above).
  • a compound preferably, methyl chloride, ethyl bromide or ethyl chloride
  • ⁇ 50 to 100 ° C. preferably, 0 to 50 ° 0, for 10 minutes to 5 hours
  • the target compound of each step of Method I is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the solvent is distilled off under reduced pressure or the solvent is distilled off under reduced pressure, water is added to the residue, extracted with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, etc., and then the solvent is distilled off. And, if necessary, In example, recrystallization, can be purified to be al in column chromatography.
  • Step J1 is a step of producing a compound having the general formula ( ⁇ ), which is achieved by esterifying 4-aminosalicylic acid (XXXV). C Same as step 1.
  • the step J2 is a step of producing a compound having the general formula (XXXVII), which is achieved by alkylating, aralkylating or protecting the hydroxyl group of the compound (XXXVI). It is performed in the same manner as in the two steps.
  • Step J3 is a step for producing a compound having the general formula (XXXVIII) in an inert solvent (for example, amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide or hexamethylphosphoramide).
  • a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide; preferably hexamethylphosphoramide
  • a base eg, an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate, or sodium hydrogen carbonate
  • An alkali metal bicarbonate such as hydrogen carbonate or lithium bicarbonate; preferably an alkali metal bicarbonate
  • an alkyl halide compound eg, methyl iodide, methyl bromide, Iodide methyl, propyl bromide, propyl iodide or butyl bromide; preferably alkyl iodide compound
  • the reaction for removing the hydroxyl group depends on the type of the protecting group, and is carried out by a method well known in organic synthetic chemistry.
  • the target compound in each step of Method J is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, anhydrous magnesium sulfate, etc.
  • the solvent can be obtained by evaporating the solvent, and if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography, etc. Can be further purified.
  • Method K is a method for producing compound (Vllb) in which R 4 is R 4 e in compound (VII) and X is a group having the formula: C—.
  • Step K1 is a step for producing a compound having the general formula (XXXX) in an inert solvent (for example, an amide or an amide such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide or hexamethylphosphoramide).
  • an inert solvent for example, an amide or an amide such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide or hexamethylphosphoramide.
  • Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; preferably hexamethylphosphoramide) in the presence of a base (eg, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate or sodium hydrogen carbonate, carbonate)
  • a base eg, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate or sodium hydrogen carbonate, carbonate
  • Alkali metal bicarbonates such as hydrogen hydride or lithium bicarbonate; preferably alkali metal bicarbonates
  • compound (XXXVII) a compound having the general formula (XXXIX) (eg, 1,4-Jodobutane, 5 Joe de pentane or diethylene glycol.
  • the K2 step is a step of producing the compound (Vllb), which is achieved by removing the hydroxyl-protecting group of the compound (XXXX).
  • the reaction for removing the hydroxyl group differs depending on the type of the protecting group, and is carried out by a method well known in organic synthetic chemistry.
  • the target compound in each step of Method K is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • a conventional method for example, by appropriately neutralizing and distilling off the solvent under reduced pressure or distilling off the solvent under reduced pressure, adding water to the residue and extracting with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, anhydrous magnesium sulfate, etc. After drying, the solvent can be obtained by distilling off the solvent. If necessary, the product can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography or the like.
  • the L1 step is a step of producing a compound having the general formula (II) in an inert solvent (for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane).
  • an inert solvent for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane.
  • a base E.g., sodium hydride, alkali metal hydrides such as potassium hydride and the like; preferably sodium hydride
  • compound (XVI) e.g., N, N —Dimethylcarbamoyl chloride, etc.
  • XXXXI
  • the L2 step is a step of producing a compound having the general formula ( ⁇ ), wherein the compound (XXXXII) is prepared at 100 ° C to 300 ° C (preferably 200 ° C to 260 ° C) by 10 The reaction is carried out for a period of from minutes to 12 hours (preferably from 30 minutes to 3 hours).
  • the step L3 is a step of producing a compound having the general formula (XXXXIV), which is achieved by alkaline hydrolysis of the compound (XXXXIII) .This step is performed in the same manner as in the above-mentioned Method C, Step C4. .
  • the L4 step is a step of producing the compound (Xa), which is achieved by alkylating the mercapto group of the compound (XXXXIV). This step is performed in the same manner as in the J method, the J3 step.
  • the target compound in each step of the L method is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, by appropriately neutralizing and distilling off the solvent under reduced pressure or distilling off the solvent under reduced pressure, adding water to the residue and extracting with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, anhydrous magnesium sulfate, etc.
  • 4-amino-2-hydroxybenzoic acid derivatives such as 4-dimethylamino-2-hydroxybenzoic acid, 4-piberidino-2-hydroxybenzoic acid, A method for N-alkylation of amino-2-hydroxybenzoate, which is well known in organic synthetic chemistry.
  • 4-Benzyl-2-hydroxybenzoic acid derivatives such as 4-aralkyl-2-hydroxybenzoic acid derivatives Chem. Ind., 37 (1974)) and 6-alkyl-14-hydroxynicotinic acid derivatives are described in Chemical Abstracts, pp. 37 (1974). Vol. 52, No. 10072 (1958) (Chem.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent inhibitory action on acyl A : cholesterol acyltransferase (hereinafter abbreviated as ACAT), and is caused by the ACAT inhibitory action.
  • ACAT cholesterol acyltransferase
  • As a therapeutic or prophylactic agent for various diseases that occur for example, a therapeutic or prophylactic agent for hyperlipidemia (especially a therapeutic agent), a therapeutic or prophylactic agent for atherosclerosis (especially a therapeutic agent), etc. Useful.
  • Example 1 Example 1
  • Triethylamine (51 mg) was added to a solution of 2- (2-methylphenyl) benzoic acid (106 mg, 0.5 mmol) and diphenylphosphoryl azide (165 mg, 0.6 mmol) obtained in Reference Example 4 in benzene (2 ml). , 0.5 mmol) in benzene (1 ml) was added dropwise and stirred at room temperature for 2.5 hours. To this was added dropwise a solution of 3- (1-amino-2,2-dimethylpropyl) pyridine (82 mg, 0.5 country ol) in benzene (1 ml) obtained in Reference Example lb. Stir for 5 hours.
  • a crude product was obtained in the same manner as in Example 1 except that 4-butoxy-2- (2-methylphenyl) benzoic acid obtained in Reference Example 7b was used in place of 2- (2-methylphenyl) benzoic acid.
  • the crude product was recrystallized from benzene to give the title compound in 67% yield.
  • Boiling point 75-78 ° C / 4 recitation Hg
  • Example 1 Under a nitrogen atmosphere, Example 1 was obtained in a 3- Viva Roy ruby lysine (16.30 g, 0.1 mol) and Anmoniumu formic acid (31.50 g, 0.5 mol) in a methanol (200 ml), it was heated under reflux for 1 hour. After the reaction solution was brought to room temperature, 5% palladium-carbon (2.13 g, O.OOlmol) was added, and the mixture was heated at an oil bath temperature of 40 to 50 ° C for 4 hours. After completion of the reaction, palladium-carbon was removed by filtration, and the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a crude sulfonyloxy compound.
  • This crude sulfonyloxy compound was dissolved in dimethylformamide (7 ml), and phenylboric acid (0.25 g, 2.0 mmol), triethylamine (0.57 ml, 4.1 mmol) and tetrakistriphenylphosphine palladium (0.05 g, 0.04 ol) and reacted at 100 ° C for 1 hour. Ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with water, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the extract was washed successively with 1 N hydrochloric acid (20 ml) and a saturated aqueous sodium chloride solution (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude dihydropyridine compound.
  • This crude dihydropyridine compound and o-chloranil (1.51 g, 10 mol) were dissolved in toluene (50 ml), and the mixture was stirred under heating and reflux for 2.5 hours.
  • the reaction solution was cooled, ether (150 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (83 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Celite was added and insolubles were filtered.
  • reaction temperature was gradually returned to room temperature over about 30 minutes. Was.
  • a 20% aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed successively with 1N hydrochloric acid and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude dihydropyridine compound.
  • This crude dihydropyridine compound and o-chloranil (9.72 g, 39.5 mmol) were dissolved in toluene (180 ml), and the mixture was stirred under reflux for 2 hours.
  • the reaction solution was cooled, 1N aqueous sodium hydroxide solution (298 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Celite was added, the insolubles were filtered, and the insolubles were washed with isopropyl ether. The filtrate was separated, and the obtained organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the reaction solution was dissolved in ethyl acetate and water, the ethyl acetate layer was separated, washed with water, and the organic layer was dried using anhydrous magnesium sulfate.

Abstract

Arylureas or arylmethylcarbamoyl derivatives of general formula (I) or pharmacologically acceptable salts thereof, which exhibit excellent inhibitory activity against acyl-CoA-cholesterol acyltransferase, thus being useful as therapeutic or preventive agents for various diseases caused by the ACAT-inhibitory action, wherein X is =CH- or =N-; Y is methylene or imino; R1 is hydrogen or alkyl; R2 is heteroaryl; R3 is aryl; and R4 is hydrogen, halogeno, alkyl, alkoxy, alkylthio, aryl, aryloxy, arylthio, aralkyl, aralkyloxy, aralkylthio, dialkylamino or cyclic amino.

Description

明細書 ァリールゥレア又はァリールメチルカルバモイル誘導体 [技術分野]  Description Aryl perylene or aryl methyl carbamoyl derivatives [Technical field]
本発明は優れたァシル Co A： コレステロールァシルトランスフェラーゼ （以 下、 ACATと略記する。 ） 阻害作用を有し、 A CAT阻害作用に起因する各種 疾患の治療剤若しくは予防剤、 例えば、 高脂血症の治療剤若しくは予防剤、 ァテ ローム性動脈硬化症の治療剤若しくは予防剤等として有用なァリールゥレア若し くはァリールメチルカルバモイル誘導体又はそれらの薬理上許容される塩、 それ らを有効成分とする ACAT阻害剤、 高脂血症の治療若しくは予防のための組成 物又はァテローム性動脈硬化症の治療若しくは予防のための組成物、 上記疾患の 治療又は予防のための医薬を製造するためのそれらの使用或はそれらの薬理的な 有効量を温血動物に投与する上記疾患の治療方法又は予防方法に関する。  The present invention has an excellent inhibitory activity against acyl A: cholesterol acyltransferase (hereinafter abbreviated as ACAT), and is used as a therapeutic or preventive agent for various diseases caused by the ACAT inhibitory activity, for example, hyperlipidemia. Or allylmethylcarbamoyl derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof useful as a therapeutic or prophylactic agent for atherosclerosis, a therapeutic or prophylactic agent for atherosclerosis, etc., as active ingredients An ACAT inhibitor, a composition for treating or preventing hyperlipidemia or a composition for treating or preventing atherosclerosis, and a medicament for producing a medicament for treating or preventing the above diseases. The present invention relates to a method for treating or preventing the above-mentioned diseases, wherein the use or a pharmacologically effective amount thereof is administered to a warm-blooded animal.
[背景技術] [Background technology]
ACAT阻害作用を有する化合物として、 o—置換ァニリンのウレァ誘導体が 幾つか知られている。 例えば、 特開平 7 - 10 1940号公報には、 N - （o— 置換フヱニル） 一 N' - (4ーフヱニルピリミジン— 5—ィル） ゥレア誘導体、 N— （o—置換フエニル） —N' — （6—フエ二ルビリジン一 5—ィル） ゥレア 誘導体等が記載されている。 また、 特開昭 62 - 149662号公報には、 N— (2, 4- ビスァリー - 5- ピリジル） — N' —ジアルキルアミノアルキルゥ レア誘導体等が脳血管疾患の治療に有用であると記載されているが、 A C A T阻 害作用、 血清コレステロール低下作用に関しては何等記載がない。  Some urea derivatives of o-substituted anilines are known as compounds having an ACAT inhibitory action. For example, Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 7-101940 discloses that N- (o-substituted phenyl) -N '-(4-phenylpyrimidine-5-yl) perylene derivative, N- (o-substituted phenyl) — N '-(6-phenylpyridine-1-5-yl) perylene derivatives and the like are described. Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-149662 describes that N- (2,4-bisary-5-pyridyl) -N'-dialkylaminoalkyl perylene derivatives and the like are useful for treating cerebrovascular diseases. However, there is no description on the ACAT inhibitory effect and serum cholesterol lowering effect.
[発明の開示] [Disclosure of the Invention]
本発明者等は、 ゥレア誘導体等を合成し、 その薬理活性について、 永年に亘り 鋭意研究を行なった結果、 特異な構造を有するァリールゥレア若しくはァリール T/JP97 5 The present inventors have synthesized perylene derivatives and the like, and have conducted intensive studies on their pharmacological activities for many years. T / JP97 5
2 誘導体が、 優れた A CAT阻害作用を有し、 また経口吸収性 にも優れ、 AC AT阻害作用に起因する各種疾患治療剤若しくは予防剤、 例えば 、 高脂血症の治療剤若しくは予防剤、 ァテローム性動脈硬化症の治療剤若しくは 予防剤等として有用であることを見出し、 本発明を完成するに至った。  2 Derivatives have an excellent ACAT inhibitory activity, are also excellent in oral absorption, and are therapeutic or preventive agents for various diseases caused by ACAT inhibitory activity, for example, therapeutic or preventive agents for hyperlipidemia, The present inventors have found that they are useful as therapeutic or preventive agents for atherosclerosis, and have completed the present invention.
本発明は、 優れた A CAT阻害作用を有するァリールゥレア若しくはァリーリレ メチルカルバモイル誘導体又はそれらの薬理上許容される塩、 それらを有効成分 とする、 AC AT阻害剤、 高脂血症の治療若しくは予防のための組成物、 又はァ テローム性動脈硬化症の治療若しくは予防のための組成物、 上記疾患の治療又は 予防のための医薬を製造するためのそれらの使用或はあおれらの薬理的な有効量 を温血動物に投与する上記疾患の治療方法又は予防方法を提供する。 本発明のァリ -ルゥレア若しくはァリ 導体は、 一般式  The present invention relates to an aryl urea or arylyl methyl carbamoyl derivative having an excellent A CAT inhibitory activity or a pharmacologically acceptable salt thereof, an ACAT inhibitor comprising them as an active ingredient, for treating or preventing hyperlipidemia. Or a composition for the treatment or prevention of atherosclerosis, their use for producing a medicament for the treatment or prevention of the above-mentioned diseases, or a pharmacologically effective amount thereof. There is provided a method for treating or preventing the above disease, which is administered to a warm-blooded animal. The aryl conductor or aryl conductor of the present invention has the general formula
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
を有する, 上記式中、 Having, in the above formula,
Xは、 式 =CH— 又は 二 N— を有する基を示し、  X represents a group having the formula = CH— or 2 N—,
Yは、 メチレン基又はイミノ基を示し、  Y represents a methylene group or an imino group,
R1 は、 水素原子又は d -C8 アルキル基を示し、 R 1 represents a hydrogen atom or a d-C 8 alkyl group,
R2 は、 窒素原子を 1乃至 2個含む 6員環状へテロアリール基を示し、 R3 は、 置換されていてもよい C6 - d。ァリール基 （該置換基は、 ハロゲン 原子、 d — Cs アルキル基、 ハロゲノー d -C4 アルキル基、 d -Cs ァ ルコキシ基又は C, -Ce アルキルチオ基を示す。 ) を示し、R 2 represents a 6-membered cyclic heteroaryl group containing 1 or 2 nitrogen atoms, and R 3 is an optionally substituted C 6 -d. Ariru group (the substituent is a halogen atom, d - C s alkyl group, Harogeno d -C 4 alkyl group, d -Cs § It represents a lucoxy group or a C, -Ce alkylthio group. ),
R4 は、 水素原子、 ハロゲン原子、 d — C8 アルキル基、 C, —C8 アルコ キシ基、 d — C8 アルキルチオ基、 置換されていてもよい C6 — 。ァリール 基 （該置換基は、 ハロゲン原子、 d —C6 アルキル基、 C, -C6 アルコキシ 基、 C , -Ce アルキルチオ基、 d "Ce アルカノィル基、 C, -Ce アル力 ノィルァミノ基、 シァノ基又はニトロ基を示す。 ） 、 置換されていてもよい Cs 一 C,。ァリールォキシ基 （該置換基は、 R4 の C5 - 。ァリール基の置換基と 同一の基を示す。 ） 、 置換されていてもよい C6 —Ct。ァリールチオ基 （該置換 基は、 R4 の C6 — C,。ァリール基の置換基と同一の基を示す。 ） 、 置換されて いてもよい C7 —〇12ァラルキル基 （該置換基は、 R4 の Cs 。ァリール基 の置換基と同一の基を示す。 ） 、 置換されていてもよい C7 — C12ァラルキルォ キシ基 （該置換基は、 R4 の C6 — C,。ァリール基の置換基と同一の基を示す。 ) 、 置換されていてもよい C7 —〇12ァラルキルチオ基 （該置換基は、 R4 のR 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, d - C 8 alkyl group, C, -C 8 alkoxy group, d - C 8 alkylthio group, an optionally substituted C 6 -. Aryl group (The substituent is a halogen atom, a d-C 6 alkyl group, a C, -C 6 alkoxy group, a C, -Ce alkylthio group, a d "Ce alkanoyl group, a C, -Ce alkanol group, a cyano group Or a nitro group.), A Cs-C, aryloxy group which may be substituted (the substituent is the same as the substituent of the C 5-of R 4 , aryl group). Optionally substituted C 6 —Ct. Arylthio group (the substituent is the same as the substituted group of C 6 —C of R 4 , aryl group), and optionally substituted C 7 —〇 12 Ararukiru group (said substituent represents a C s same group as the substituent of Ariru group R 4..), optionally substituted C 7 - C 12 Ararukiruo alkoxy group (the substituent R 4 C 6 -. the C,. Ariru a substituent the same group of group), an optionally substituted C 7 -〇 12 Rarukiruchio group (the substituent of R 4
C6 。ァリール基の置換基と同一の基を示す。 ） 、 ジー d -Ce アルキル ァミノ基又は酸素若しくは硫黄原子を含んでもよい 3乃至 6員環状ァミノ基を示 す。 C 6. And the same groups as the substituents of the aryl group. ) Represents a d-Ce alkylamino group or a 3- to 6-membered cyclic amino group which may contain an oxygen or sulfur atom.
又、 本発明の ACAT阻害剤の有効成分は、 一般式 （ I ) を有するァリールゥ レア若しくはァリ一ルメチルカルバモイル誘導体である。 上記一般式 （ I ) において、  The active ingredient of the ACAT inhibitor of the present invention is an aryl urea or arylmethylcarbamoyl derivative having the general formula (I). In the above general formula (I),
R 1 の -Ca アルキル基は、 炭素数 1個乃至 8個の直鎖状若しくは分枝状 のアルキル基であり、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチ ル、 イソブチル、 s—ブチル、 t- ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 t一ペン チル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基であり得、 好適には、 C, 一 C5 アルキ ル基であり、 更に好適には、 イソプロピル、 t一ブチル又は t- ペンチル基であ り、 特に好適には、 t—ブチル基である。 The -Ca alkyl group for R 1 is a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, hexyl t- butyl, pentyl, isopentyl, t one pen chill, to, heptyl, be a Okuchiru group, preferably, C, is an C 5 alkyl group, more preferably, isopropyl, t one-butyl or It is a t-pentyl group, particularly preferably a t-butyl group.
R2 の窒素原子を 1乃至 2個含む 6員環状へテロアリール基は、 例えば、 ピリ ジル、 ピリミジル、 ビラジニル、 ピリダジニル基であり得、 好適には、 ピリジル 基である。 A 6-membered heteroaryl group containing 1 or 2 nitrogen atoms of R 2 is, for example, pyr It may be a jyl, pyrimidyl, virazinyl, or pyridazinyl group, preferably a pyridyl group.
R 3 の置換されていてもよい C 6 - C ,。ァリール基のァリール部分は、 例えば 、 フエニル、 ナフチル基であり得、 好適には、 フエニル基である。 また、 置換基 の数は、 好適には、 1乃至 3であり、 更に好適には、 1乃至 2であり、 特に好適 には、 1である。 更に、 置換基の位置は、 好適には、 才ルソ又はメタ位であり、 特に好適には、 オルソ位である。 R 3 may be substituted C 6 -C,. The aryl moiety of the aryl group may be, for example, a phenyl or naphthyl group, preferably a phenyl group. The number of the substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, and particularly preferably 1. Furthermore, the position of the substituent is preferably in the ortho- or meta-position, particularly preferably in the ortho-position.
R 3 のァリ一ル基の置換基であるハロゲン原子は、 例えば、 弗素、 塩素、 臭素 、 沃素原子であり得、 好適には、 弗素、 塩素又は臭素原子であり、 特に好適には 、 弗素又は塩素原子である。 The halogen atom which is a substituent of the aryl group for R 3 can be, for example, a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, preferably a fluorine, chlorine or bromine atom, and particularly preferably a fluorine atom. Or a chlorine atom.
R 3 のァリール基の置換基である d - C s アルキル基は、 例えば、 R 1 の C , - C s アルキル基における炭素数 1個乃至 6個のアルキル基であり得、 好適 には、 d — C 4 アルキル基であり、 更に好適には、 メチル又はェチル基であり 、 特に好適には、 メチル基である。 The d-C s alkyl group which is a substituent of the aryl group of R 3 may be, for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in the C 1 , -C s alkyl group of R 1. — A C 4 alkyl group, more preferably a methyl or ethyl group, and particularly preferably a methyl group.
R 3 のァリール基の置換基であるハロゲノー d — C 4 アルキル基は、 ハロゲ ン原子で置換された炭素数 1個乃至 4個のアルキル基であり、 例えば、 フル才ロ メチル、 クロロメチル、 ブロモメチル、 ョードメチル、 ジフルォロメチル、 トリ フルォロメチル、 トリクロロメチル、 2—フルォロェチル、 2—クロロェチル、 2—ブロモェチル、 2—トリフルォロェチル、 3 —フルォロプロピル、 4—フル ォロブチル基であり得、 好適には、 フルオロー d 一 C 2 アルキル基であり、 特 に好適には、 トリフルォロメチル基である。 The halogeno d—C 4 alkyl group, which is a substituent of the aryl group of R 3 , is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a halogen atom, such as chloromethyl, chloromethyl, and bromomethyl. , Iodomethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, 2-trifluoroethyl, 3-fluoropropyl, 4-fluorobutyl, and preferably It is a C 2 alkyl group, particularly preferably a trifluoromethyl group.
R 3 のァリール基の置換基である d — C 6 アルコキシ基は、 炭素数 1個乃至 6個の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基であり、 例えば、 メトキシ、 ェトキ シ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ基であり得、 好適には、 C, — C4 アルコキシ基であり、 更に好 適には、 メ トキシ又はエトキシ基であり、 特に好適には、 メ卜キシ基である。 The d—C 6 alkoxy group which is a substituent of the aryl group of R 3 is a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methoxy, ethoxy It may be a methoxy, ethoxy or ethoxy group, preferably a C, —C 4 alkoxy group, more preferably a methoxy or ethoxy group. Is a methoxy group.
R3 のァリール基の置換基である C, -C6 アルキルチオ基は、 炭素数 1個乃 至 6個の直鎖状若しくは分枝状のアルキルチオ基であり、 例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチルチオ、 イソブチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ基であり得、 好適には、 C, 一 C4 アルキルチオ基 であり、 更に好適には、 メチルチオ又はェチルチオ基であり、 特に好適には、 メ チルチオ基である。 The C, -C 6 alkylthio group which is a substituent of the aryl group of R 3 is a linear or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropyl , butylthio, isobutylthio, pentylthio, be a cyclohexylthio group to suitably, C, is an C 4 alkylthio group, more preferably a methylthio or Echiruchio group, particularly preferably, main Chiruchio group It is.
R4 のハロゲン原子は、 R3 の置換基で述べたハロゲン原子と同様なものであ る。 The halogen atom for R 4 is the same as the halogen atom described for the substituent for R 3 .
R4 の C i - Ca アルキル基は、 R 1 で述べたものと同様なものであり得、 好 適には、 C2 — C7 アルキル基であり、 更に好適には、 C3 — C6 アルキル基で あり、 更により好適には、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 t - プチル、 ペンチル又はへキシル基であり、 特に好適には、 プロピル、 プチル、 ぺ ンチル又はへキシル基である。 The Ci- Ca alkyl group for R 4 may be the same as described for R 1 , preferably a C 2 -C 7 alkyl group, more preferably a C 3 -C It is a 6- alkyl group, even more preferably a propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, t-butyl, pentyl or hexyl group, particularly preferably a propyl, butyl, pentyl or hexyl group.
R4 の d -C8 アルコキシ基は、 例えば、 R3 の置換基で述べた d -C6 アルコキシ基、 ヘプチルォキシ基、 ォクチルォキシ基であり得、 好適には、 C2 - C -r アルコキシ基であり、 更に好適には、 C3 -C6 アルコキシ基であり、 更 により好適には、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 t- ブトキシ、 ペンチォキシ又はへキシルォキシ基であり、 特に好適には、 プロポキ シ、 ブトキシ、 ペンチルォキシ又はへキシルォキシ基である。 D -C 8 alkoxy group R 4 is, for example, d -C 6 alkoxy groups mentioned in the substituent group R 3, Hepuchiruokishi group which may be Okuchiruokishi group, preferably, C 2 - in C -r alkoxy group Yes, more preferably a C 3 -C 6 alkoxy group, even more preferably a propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, t-butoxy, pentoxy or hexoxy group, particularly preferably a propoxy group. , Butoxy, pentyloxy or hexyloxy groups.
R4 の d — C8 アルキルチオ基は、 例えば、 R3 の置換基で述べた C, - CB アルキルチオ基、 へプチルチオ基、 ォクチルチオ基であり得、 好適には、 C2 -C7 アルキルチ才基であり、 更に好適には、 C3 — C6 アルキチォ基であ り、 更により好適には、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 イソブ チルチオ、 t- ブチルチオ、 ペンチルチオ又はへキシルチオ基であり、.特に好適 には、 プロピルチオ、 プチルチオ、 ペンチルチオ又はへキシルチオ基である。 The d—C 8 alkylthio group for R 4 is, for example, C,-as described for the substituent for R 3. It may be a C B alkylthio group, a heptylthio group or an octylthio group, preferably a C 2 -C 7 alkylthio group, more preferably a C 3 -C 6 alkylthio group, and still more preferably Is a propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, t-butylthio, pentylthio or hexylthio group, particularly preferably a propylthio, butylthio, pentylthio or hexylthio group.
R4 の置換されていてもよい Cs — 。ァリール基のァリール部分は、 R3 で 述べたものと同様であるが、 置換基の位置は、 好適には、 メタ又はパラ位であり 、 特に好適には、 パラ位である。 R 4 may be substituted C s —. The aryl moiety of the aryl group is the same as that described for R 3 , but the position of the substituent is preferably the meta or para position, and particularly preferably the para position.
R4 のァリール基の置換基であるハロゲン原子、 d — C6 アルキル基、 C> - C6 アルコキシ基又は d - Cs アルキルチ才基は、 R3 で述べたものと同様 である。 Halogen atom is a substituent of Ariru group R 4, d - C 6 alkyl group, C> - C 6 alkoxy group or a d - Cs alkylthio Saimoto are similar to those described in R 3.
R4 のァリール基の置換基である 一 Cs アルカノィル基は、 炭素数 1個乃 至 6個の直鎖状若しくは分枝状のアルカノィル基であり、 例えば、 ホルミル、 ァ セチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 ビバロイル、 バレリル、 イソ バレリル基であり得、 好適には、 C, 一 C3 アルカノィル基であり、 特に好適に は、 ホルミル又はァセチル基である。 One Cs alkanoyl group which is a substituent of the aryl group of R 4 is a linear or branched alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl , pivaloyl, valeryl, be a iso valeryl group, preferably, C, is an C 3 Arukanoiru group, particularly preferably a formyl or Asechiru group.
R4 のァリール基の置換基である C, -C3 アルカノィルァミノ基の d - C6 アルカノィル部分は、 上述したものと同様のものであるが、 特に好適には、 ァセチル基である。 Is a substituent of Ariru group R 4 C, the -C 3 alkanoyloxy Noi Rua amino group d - C 6 Arukanoiru moieties include, but are similar to those described above, particularly preferably a Asechiru group.
R4 の置換されていてもよいァリールォキシ基のァリール部分及びその置換基 は R4 のァリール基及びその置換基と同様である。 Ariru portions and substituents optionally substituted Ariruokishi groups R 4 are the same as Ariru groups and substituents R 4.
R4 の置換されていてもよいァリールチオ基のァリール部分及びその置換基は R4 のァリール基及びその置換基と同様である。 The aryl moiety of the optionally substituted arylthio group of R 4 and its substituents are The same applies to the aryl group and the substituent for R 4 .
R4 の置換されていてもよい C7 — C12ァラルキル基の C? 一 C12ァラルキル 部分は、 炭素数 6個乃至 1 0個のァリール基で置換された炭素数 1個乃至 4個の 直鎖状若しくは分枝状のアルキル基であり、 例えば、 ベンジル、 フエネチル、 3 一フエニルプロピル、 4—フエニルブチル、 ナフチルメチル、 2—ナフチルェチ ル基であり得、 好適には、 ベンジル、 フエネチル又は 3—フエニルプロピル基で あり、 更に好適には、 ベンジル又はフエネチル基であり、 特に好適には、 ベンジ ル基である。 また、 ァリール部分の置換基は、 R 4 のァリール基の置換基と同様 のものである。 Optionally substituted in R 4 C 7 -? C 12 C one C 12 Ararukiru portion of Ararukiru groups are number one to four straight carbon substituted by the number six to 1 0 the Ariru group having a carbon It may be a chain or branched alkyl group, for example, benzyl, phenyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, naphthylmethyl, 2-naphthylethyl, and preferably benzyl, phenethyl or 3-alkyl. It is a phenylpropyl group, more preferably a benzyl or phenethyl group, and particularly preferably a benzyl group. The substituent on the aryl group is the same as the substituent on the aryl group for R 4 .
R4 の置換されていてもよい C7 — C12ァラルキル才キシ基の C7 — C12ァラ ルキル部分は、 R4 のァラルキル部分と同様のものであるが、 好適には、 ベンジ ルォキシ又はフエネチルォキシ基であり、 特に好適には、 ベンジルォキシ基であ る。 また、 ァリ一ル部分の置換基は、 R4 のァリール基の置換基と同様のもので あ 。 C 7 to C 12 Ararukiru old alkoxy group - - R 4 of the optionally substituted C 7 C 12 § La alkyl moiety is of the same as Ararukiru portion of R 4, preferably, benzyl Ruokishi or It is a phenethyloxy group, particularly preferably a benzyloxy group. The substituent in the aryl portion is the same as the substituent in the aryl group of R 4 .
R4 の置換されていてもよい C7 —〇12ァラルキルチオ基の C7 —〇12ァラル キル部分は、 R4 のァラルキル部分と同様のものであるが、 好適には、 ベンジル ォチォ又はフエネチルチオ基であり、 特に好適には、 ベンジルチオ基である。 ま た、 ァリール部分の置換基は、 R4 のァリール基の置換基と同様のものである。 C 7 -〇 12 Araru kill part of R 4 in the optionally substituted C 7 even if -〇 12 Ararukiruchio group is of the same as Ararukiru portion of R 4, preferably, benzyl Ochio or Fuenechiruchio group And particularly preferably a benzylthio group. The substituent on the aryl group is the same as the substituent on the aryl group for R 4 .
R4 のジー C i -CB アルキルアミノ基の C, -C6 アルキル部分は、 例えば 、 R 1 の C> 一 C8 アルキル基における炭素数 1個乃至 6個のアルキル基であり 得、 好適には、 d — C4 アルキル基であり、 更に好適には、 メチル又はェチル 基であり、 特に好適には、 メチル基である。 The C, -C 6 alkyl moiety of the di-C i -C B alkylamino group of R 4 may be, for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in a C> 1 C 8 alkyl group of R 1 , which is preferable. Is a d—C 4 alkyl group, more preferably a methyl or ethyl group, and particularly preferably a methyl group.
R4 の酸素若しくは硫黄原子を含んでもよい 3乃至 6員環状アミノ基は、 例え T P 7 A 3- to 6-membered cyclic amino group which may contain an oxygen or sulfur atom for R 4 is, for example, TP 7
8 ば、 1—アジリジニル、 1ーァゼチジニル、 1 一ピロリジニル、 1ーピベリジ二 ル、 4—モルホリニル、 4ーチオモルホリニル基であり得、 好適には、 5乃至 6 員環状アミノ基であり、 更に好適には、 1 一ピロリジニル、 1ーピベリジニル、 4—モルホリニル又は 4ーチオモルホリニル基であり、 更により好適には、 1— ピロリジニル、 1—ピペリジニル又は 4—モルホリニル基であり、 特に好適には 、 1 一ピロリジニル又は 1 一ピぺリジニル基である。  For example, it may be a 1-aziridinyl, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piberidinyl, 4-morpholinyl, 4-thiomorpholinyl group, preferably a 5- to 6-membered cyclic amino group, more preferably Is a 1-pyrrolidinyl, 1-piberidinyl, 4-morpholinyl or 4-thiomorpholinyl group, still more preferably 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl or 4-morpholinyl group, particularly preferably A 1-pyrrolidinyl or 1-pyridinyl group;
Xは、 好適には、 式 = N— を有する基である。 X is preferably a group having the formula = N-.
Yは、 好適には、 イミノ基である。 一般式 （ I ) で表わされる化合物において、 R 1 力 s結合している炭素原子等は 不斉炭素原子であり得、 それらに基づく光学異性体が存在するが、 その異性体及 びそれらの混合物も本発明の化合物に包含される。 また、 化合物 （ I ) は、 容易に薬理上許容される塩に変換される。 それらの塩 としては、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸のような無機酸との 塩、 酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 安息香酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 マ レイン酸、 フマル酸、 酒石酸、 クェン酸のようなカルボン酸との塩、 メタンスル ホン酸、 エタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸のよ うなスルホン酸との塩であり得、 特に好適には、 塩酸塩又は酢酸塩である。 更に 、 化合物 （ I ) 又はその塩の水和物も本発明に包含される。 本発明の化合物 （ I ) において、 好適には、 Y is preferably an imino group. In the compound represented by the general formula (I), the carbon atom or the like bonded to the R 1 s bond may be an asymmetric carbon atom, and there are optical isomers based thereon, and the isomer and a mixture thereof Are also included in the compounds of the present invention. Compound (I) is easily converted to a pharmacologically acceptable salt. Examples of such salts include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, benzoic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, Particularly preferred is a salt with a carboxylic acid such as oleic acid, fumaric acid, tartaric acid, or citric acid, or a salt with a sulfonic acid such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, or p-toluenesulfonic acid. Is a hydrochloride or an acetate. Furthermore, the hydrate of the compound (I) or a salt thereof is also included in the present invention. In the compound (I) of the present invention, preferably,
1 ) Y力 イミノ基である化合物、  1) a compound that is a Y force imino group,
2 ) R 1 力 d —C 5 アルキル基である化合物、 7 2) a compound which is an R 1 d-C 5 alkyl group; 7
9  9
3 ) FT 力 、 イソプロピル基、 t一ブチル基又は t—ペンチル基である化合物  3) Compounds that are FT, isopropyl, t-butyl or t-pentyl
4) R 1 が、 t一ブチル基である化合物、 4) compounds wherein R 1 is t-butyl,
5) R2 力 ピリジル基である化合物、 5) R 2 compounds that are pyridyl groups,
6) R3 せ、 置換されていてもよいフエニル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素 原子、 臭素原子、 d - C4 アルキル基、 フルオロー d - C2 アルキル基、 d -C4 アルコキシ基又は d -C4 アルキルチオ基である。 ） である化合物 6) R 3 , an optionally substituted phenyl group (the substituent may be a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a d-C 4 alkyl group, a fluoro-d-C 2 alkyl group, a d-C 4 alkoxy group or d -C 4 alkylthio group.), compound
7) R3 が、 置換されていてもよいフ ニル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素 原子、 メチル基、 ェチル基、 トリフルォロメチル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 メチルチオ基又はェチルチオ基である。 ） である化合物、 7) R 3 is a substituted or unsubstituted phenyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a methylthio group or an ethylthio group) A) a compound,
8) R3 、 置換されていてもよいフ ニル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素 原子、 メチル基、 トリフルォロメチル基、 メトキシ基又はメチルチオ基である。8) R 3 , an optionally substituted phenyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group or a methylthio group.
) である化合物、 )
9) R3 が、 置換されたフユニル基 （該置換基は、 メチル基又はメトキシ基で ある。 ） である化合物、 9) The compound wherein R 3 is a substituted fuunyl group, wherein the substituent is a methyl group or a methoxy group.
1 0 ) R4 力 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子、 C2 - C7 アルキ ル基、 C 2 - CT アルコキシ基、 C2 - i アルキルチオ基、 置換されていても よいフエニル、 ベンジル、 フエネチル、 3—フエニルプロピル、 フエノキシ、 フ ェニルチオ、 ベンジルォキシ、 フエネチルォキシ、 ベンジルチオ若しくはフエネ チルチオ基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子、 C, 一 C4 アルキル 基、 d — C4 アルコキシ基、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 C, 一 C3 アル力 ノィル基、 d —C3 アルカノィルァミノ基、 シァノ基又はニトロ基である。 ） 、 ジー C, — C4 アルキルアミノ基又は 5乃至 6員環状アミノ基である化合物、 1 0) R 4 forces a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, C 2 - C 7 alkyl le group, C 2 - CT alkoxy groups, C 2 - i alkylthio group, phenyl optionally substituted, benzyl , phenethyl, 3-phenylpropyl, phenoxy, full Eniruchio, Benjiruokishi, Fuenechiruokishi, benzylthio or Fuene Chiruchio group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, C, one C 4 alkyl A d-C 4 alkoxy group, a methylthio group, an ethylthio group, a C 1 -C 3 alkyl group, a d-C 3 alkanoylamino group, a cyano group or a nitro group. A) a compound which is a C, —C 4 alkylamino group or a 5- to 6-membered cyclic amino group,
1 1 ) R4 力 弗素原子、 塩素原子、 C3 — C6 アルキル基、 C3 -C6 アル コキシ基、 C3 -C6 アルキルチオ基、 置換されていてもよいフエニル、 フエノ キシ、 フエ二ルチオ、 ベンジル、 フエネチル、 ベンジルォキシ若しくはベンジル チォ基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 メチル基、 ェチル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 ホルミル基、 ァセチル基、 ァセトァ ミノ基、 シァノ基又はニトロ基である。 ） 、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ 基、 1一ピロリジニル基、 1—ピペリジニル基又は 4—モルホリニル基である化 合物、 1 1) R 4 force Fluorine atom, chlorine atom, C 3 -C 6 alkyl group, C 3 -C 6 alkoxy group, C 3 -C 6 alkylthio group, optionally substituted phenyl, phenoxy, phenyl Ruthio, benzyl, phenethyl, benzyloxy or benzylthio group (the substituents are fluorine atom, chlorine atom, methyl group, ethyl group, methoxy group, ethoxy group, methylthio group, ethylthio group, formyl group, acetyl group, acetomino group , A cyano group or a nitro group), a compound which is a dimethylamino group, a getylamino group, a 1-pyrrolidinyl group, a 1-piperidinyl group or a 4-morpholinyl group,
12) R4 が、 塩素原子、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソプチ ル基、 t- ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ 基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 t- ブトキシ基、 ペンチォキシ基、 へキシル ォキシ基、 プロピルチオ基、 イソプロピルチ才基、 プチルチオ基、 イソプチルチ ォ基、 t- プチルチオ基、 ペンチルチオ基、 へキシルチオ基、 置換されていても よいフエニル、 フエノキシ、 フヱニルチオ、 ベンジル、 ベンジルォキシ若しくは ベンジルチオ基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 メチル基、 メ 卜キシ基、 シ ァノ基又はニトロ基である。 ） 、 ジメチルァミノ基、 1一ピロリジニル基又は 1 一ピぺリジニル基である化合物又は 12) R 4 is chlorine, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, t-butoxy Group, pentoxy, hexyloxy, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutyl, t-butylthio, pentylthio, hexylthio, optionally substituted phenyl, phenoxy, phenylthio, benzyl Benzyloxy or benzylthio group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group, a cyano group or a nitro group), a dimethylamino group, a pyrrolidinyl group or a pyridinyl group A compound that is a group or
13) R4 が、 プロピル基、 ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 プロポキシ 基、 ブトキシ基、 ペンチォキシ基、 へキシルォキシ基、 プロピルチオ基、 ブチル チォ基、 ペンチルチオ基、 へキシルチオ基又は置換されていてもよいフヱニル、 フエノキシ、 フエ二ルチオ若しくはベンジルォキシ基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 メチル基又はメトキシ基である。 ） である化合物 T/JP9704053 13) R 4 is propyl, butyl, pentyl, hexyl, propoxy, butoxy, pentoxy, hexyloxy, propylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio or substituted. A compound which is a phenyl, phenoxy, phenylthio or benzyloxy group, wherein the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group or a methoxy group. T / JP9704053
11 をあげることができる。 また、 Yを 1 ) から選択し、 R1 を 2) 乃至 4) から選択し、 R2 を 5) から 選択し、 R3 を 6) 乃至 9) から選択し、 R4 を 1 0) 乃至 1 3) から選択し、 それらを任意に組み合わせて得られる化合物も好適である。 更に、 11 can be given. Also, select Y from 1), select R 1 from 2) to 4), select R 2 from 5), select R 3 from 6) to 9), and select R 4 from 10) to Compounds obtained by selecting from 13) and arbitrarily combining them are also suitable. Furthermore,
1 4) X力 式 =CH— を有する基であり、  1 4) X force is a group having the formula = CH—,
が、 イミノ基であり、  Is an imino group,
R 1 カ^ t—ブチル基であり、 R 1 t-butyl group,
R2 力 3—ピリジル基であり、 R 2 is a 3-pyridyl group,
R3 力 置換されていてもよいフユニル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子 、 メチル基、 トリフルォロメチル基、 メトキシ基又はメチルチオ基である。 ） で あり、 R 3 force An optionally substituted fuunyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group or a methylthio group),
R4 、 プロピル基、 ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 プロポキシ基、 ブ 卜キシ基、 ペンチォキシ基、 へキシルォキシ基、 プロピルチオ基、 プチルチオ基 、 ペンチルチオ基、 へキシルチオ基又は置換されていてもよいフエノキシ、 フエ 二ルチオ若しくはベンジルォキシ基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 メチル 基、 トリフルォロメチル基、 メ 卜キシ基又はメチルチオ基である。 ） である化合 物又は R 4 , propyl, butyl, pentyl, hexyl, propoxy, butoxy, pentoxy, hexyloxy, propylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio, or optionally substituted A compound which is a phenoxy, phenylthio or benzyloxy group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group or a methylthio group) or
1 5) X力 式 =N— を有する基であり、 1 5) X force
Ύが、 イミノ基であり、  Ύ is an imino group,
R 1 、 t一ブチル基であり、 R 1 is a t-butyl group,
R2 、 3—ピリジル基であり、 R 2 , a 3-pyridyl group,
R3 、 置換されていてもよいフ ニル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子 、 メチル基、 トリフルォロメチル基、 メトキシ基又はメチルチオ基である。 ） で あり、 R4 、 プロピル基、 ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 プロポキシ基、 ブ 卜キシ基、 ペンチォキシ基、 へキシルォキシ基、 プロピルチオ基、 プチルチオ基 、 ペンチルチオ基、 へキシルチオ基又は置換されていてもよいフエノキシ、 フエ 二ルチオ若しくはベンジルォキシ基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 メチル 基、 トリフルォロメチル基、 メ 卜キシ基又はメチルチオ基である。 ） である化合 物 R 3 is a phenyl group which may be substituted (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group or a methylthio group); R 4 , propyl, butyl, pentyl, hexyl, propoxy, butoxy, pentoxy, hexyloxy, propylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio, or optionally substituted A compound which is a phenoxy, phenylthio or benzyloxy group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group or a methylthio group)
をあげることができる。 一般式 （ I ) における好適な化合物は、 以下の表 1及び表 2に具体的に例示す ることができる。 なお、 表 1の化合物は、 式 （ 1— 1 ) の構造式を有し、 表 2の 化合物は、 式 （ 1—2) の構造式を有する。 Can be given. Suitable compounds in the general formula (I) can be specifically exemplified in Tables 1 and 2 below. The compound of Table 1 has a structural formula of Formula (1-1), and the compound of Table 2 has a structural formula of Formula (1-2).
【表 1】  【table 1】
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0001
例示化合物 R R R R4 X Exemplary compound RRRR 4 X
1-1 i-Pr 3-Pyd- Ph H- =CH- 1-2 t-Bu 3-Pyd- Ph H- ： CH- -HD= - - ¾1U οε-ΐ1-1 i-Pr 3-Pyd- Ph H- = CH- 1-2 t-Bu 3-Pyd- Ph H-: CH- -HD =--¾1U οε-ΐ
-H3= Md - p d- ε 6Ζ-ΐ-H3 = Md-p d- ε 6Ζ-ΐ
-H3= ^d 82-1-H3 = ^ d 82-1
-H0= - Md LZ-l-H0 =-Md LZ-l
-H0= -TO - ¾3- (FW - Z - p d- ε — u 92-1-H0 = -TO-¾3- (FW-Z-p d- ε — u 92-1
- H。= -TO - p d- ε - u ^Z-l-H. = -TO-p d- ε-u ^ Z-l
-H3= -ID U-l-H3 = -ID U-l
-H3= -TO - u - p d- ε — ng— i ίΖ-l -H3 = -TO-u-p d- ε — ng— i ίΖ-l
-TO -p^d-ε - ·¾- ΐ ZZ-\ -TO -p ^ d-ε-· ¾- ΐ ZZ- \
-H3= -TO - p d - ε U-l-H3 = -TO-p d-ε U-l
-H3= -TO - p d-ε QZ-l-H3 = -TO-p d-ε QZ-l
-H3= -TO - p d- ε 6I-I-H3 = -TO-p d- ε 6I-I
- H。= -ά -p^d-e -^d-i 8ΐ-ΐ -H. = -ά -p ^ d-e-^ d-i 8ΐ-ΐ
-i - p d - ε — u Ll-\ -i-p d-ε — u Ll- \
- H。= -i -ρ d-ε 哥1 9ΐ-ΐ-H. = -i -ρ d-ε ge1 9ΐ-ΐ
-HD= -i - ¾1U - ρ d- ε 5ΐ-ΐ -HD = -i-¾1U-ρ d- ε 5ΐ-ΐ
-d 一 p d- ε Η-ΐ -d one p d- ε Η-ΐ
- H。= -i ^d - ρ d-ε ΕΙ-ΐ
Figure imgf000015_0001
-H. = -i ^ d-ρ d-ε ΕΙ-ΐ
Figure imgf000015_0001
-i m U-l -i m U-l
-H0= - H - - o - z ΟΙ-ί-H0 =-H--o-z ΟΙ-ί
-HD= - H - p d-ε 6-1-HD =-H-p d-ε 6-1
-H0= -H -P^d-C 哥 1 8-ΐ-H0 = -H -P ^ d-C ge 1 8-ΐ
-H0= -H -qd-Edo-z - p d - ε L-1-H0 = -H -qd- E do-z-pd-ε L-1
-H3= - H - d-03N-Z 哥 1 9-τ-H3 =-H-d-0 3 NZ Ge 1 9-τ
-H3= - H -p^d-e - H 9-ΐ -H3 =-H -p ^ d-e-H 9-ΐ
-H - - ΐ ί -H--ΐ ί
-HD= -H Md Ε-Ι -HD = -H Md Ε-Ι
£ ΐ £ ΐ
£S0P0/L6d£/lDd S8TTZ/86 OAV -H0= - -nd-Ώ-ζ - p d- ε 89-ΐ£ S0P0 / L6d £ / lDd S8TTZ / 86 OAV -H0 =--nd-Ώ-ζ-p d- ε 89-ΐ
- H。= - d-TD-2 -p d- ε Α9-ΐ-H. =-d-TD-2 -p d- ε Α9-ΐ
-H3= -Md-T3-Z -p d- ε ί 99-ΐ-H3 = -Md-T3-Z -p d- ε ί 99-ΐ
-H3= - p d- ε 35-ΐ-H3 =-p d- ε 35-ΐ
-H3= - -ΐ-H3 =--ΐ
-H0= - p d - ε £5-ΐ-H0 =-p d-ε £ 5-ΐ
-HD= -■¾ 5-ΐ-HD =-■ ¾ 5-ΐ
-HD= - - p d- ε TS-ΐ-HD =--p d- ε TS-ΐ
-HO- -Jd -p d-ε ·¾ - ΐ 09-1-HO- -Jd -p d-ε
-HO= 一 Jd 6 -ΐ-HO = one Jd 6 -ΐ
-H3- - ^ά -p d- ε 8ί/-ί-H3--^ ά -p d- ε 8ί / -ί
-H3= - ·¾ - p d- ε んト ΐ-H3 =-· ¾-p d- ε ト
-HO= -ΐ3 9ト ΐ-HO = -ΐ3 9 ト
- H。= - p d-ε -H. =-p d-ε
-HO- - ¾ -Ud-T3-Z ·¾- ΐ η-ι -HO--¾ -Ud-T3-Z · ¾- ΐ η-ι
-HO= - ョ - p d - ε -HO =---p d-ε
-H3= - ρ d- ε  -H3 =-ρ d- ε
-H3= -p^d-ε ΐ - ΐ -H3 = -p ^ d-ε ΐ-ΐ
-HO- „ - p d- ε 0ト ΐ-HO- „-p d- ε 0 to ΐ
-HO- 一 i¾U 6S-I-HO- One i¾U 6S-I
-H3= - H Z -P^d-E ·¾ -" F 8ε- ΐ-H3 =-H Z -P ^ d-E · ¾-"F 8ε- ΐ
-HO- - 3 d- ε LZ-1-HO--3 d- ε LZ-1
-H3= d - ε 9Ε-Ι-H3 = d-ε 9Ε-Ι
-H3= - ¾ - ρ d- ε ■¾_ΐ -H3 =-¾-ρ d- ε ■ ¾_ΐ
-HO= -p^d - ε - H ί?ε-ι -HO = -p ^ d-ε-H ί? Ε-ι
- = -=
- - - ρ d- ε  ---ρ d- ε
-H3= - p d-ε ιε-ι  -H3 =-p d-ε ιε-ι
£SOPO/L6d£/lDd £ SOPO / L6d £ / lDd
u ssu e蒙TAOd dI - - ^ ^ ^ CQ Q Q CQ m CQ m m cQ CQ CQ CQ CQ CQ CQ CQ u ssu e Meng TAOd dI--^ ^ ^ CQ Q Q CQ m CQ m m cQ CQ CQ CQ CQ CQ CQ CQ
ぶ S X X d- c CL, a_ Q-
Figure imgf000017_0001
Step SXX d- c CL, a_ Q-
Figure imgf000017_0001
——
P - ί . P- ί.
c c 5 - c c 5-
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0001
i -H0= -dH zn-ii -H0 = -dH zn-i
-H3= -¾ ト ΐ-H3 = -¾ ΐ
- -dH -m-Ώ-ζ ·¾- ΐ Οίΐ-ΐ--dH -m-Ώ-ζ · ¾- ΐ Οίΐ-ΐ
- -dH 6ΕΙ-Ϊ--dH 6ΕΙ-Ϊ
- H。= -dH 8Εΐ-ΐ-H. = -dH 8Εΐ-ΐ
-HO- -¾ -p d - ε Ln-\-HO- -¾ -p d-ε Ln- \
-H0= -dH - p d-ε 9CT-I-H0 = -dH-p d-ε 9CT-I
- H。= 一 dH - u - p d-ε ng -"； 5ΕΙ-Ι-H. = 1 d H -u-p d-ε ng-"; 5ΕΙ-Ι
- H。= -dH Jd-ΐ -H. = -dH Jd-ΐ
-HO- 一 dH - p d-ε εετ-ΐ
Figure imgf000019_0001
-HO- one d H -p d-ε εετ-ΐ
Figure imgf000019_0001
-HO- -¾ ^ά ΐ ΐ£ΐ-ΐ -HO- -¾ ^ ά ΐ ΐ £ ΐ-ΐ
-H3= — XH O I-ΐ -H3 = — XH O I-ΐ
-XH -¾-I3-2 - p d - ε 62ΐ-ΐ -XH -¾-I3-2-p d-ε 62ΐ-ΐ
-H3= - XH - ρ d- ε 8ΖΤ-Ϊ-H3 =-XH-ρ d- ε 8ΖΤ-Ϊ
-H0= - XH LZ\-\-H0 =-XH LZ \-\
- - - p d - ε -\---p d-ε-\
-H0= - m-ι-H0 =-m-ι
- - - u -ί---u -ί
-H0= - - ρ d- ε ε^ι-ΐ-H0 =--ρ d- ε ε ^ ι-ΐ
- -XH - ^d-e - ΐ --XH-^ d-e-ΐ
-H0= - XH Ι2ΐ-ΐ -H0 =-XH Ι2ΐ-ΐ
- -XH ^ά -p d - ε --XH ^ ά -p d-ε
-HO- - XH -P^d-E 6ΐΐ-ΐ -HO--XH -P ^ d-E 6ΐΐ-ΐ
- H。= -ud -¾-T3- - p d- ε 8Ιΐ - ΐ-H. = -ud -¾-T3--p d- ε 8Ιΐ-ΐ
-H0= - ud - p d - ε ϋΐ-ΐ
Figure imgf000019_0002
-H0 =-ud-pd-ε ϋΐ-ΐ
Figure imgf000019_0002
-HD= 9Π-ΐ  -HD = 9Π-ΐ
L τ L τ
ZS0P0IL6d£llDd - 143 i-Pr 3- Pyd- Ph Oc - =CH-ZS0P0IL6d £ llDd -143 i-Pr 3- Pyd- Ph Oc-= CH-
-144 t-Bu 3-Pyd- Ph Oc - =CH--144 t-Bu 3-Pyd- Ph Oc-= CH-
-145 t-Pn 3 -Pyd - Ph Oc- =CH--145 t-Pn 3 -Pyd-Ph Oc- = CH-
-146 i-Pr 3 - Pyd - 2 - Me- Ph- Oc- -CH--146 i-Pr 3-Pyd-2-Me- Ph- Oc- -CH-
- 147 t-Bu 3- Pyd- 2-Me-Ph- Oc- =CH--147 t-Bu 3- Pyd- 2-Me-Ph- Oc- = CH-
-148 t-Pn 3-Pyd- 2- e-Ph- Oc- =CH--148 t-Pn 3-Pyd- 2- e-Ph- Oc- = CH-
-149 i-Pr 3- Pyd- 2-MeO-Ph- Oc- -CH--149 i-Pr 3- Pyd- 2-MeO-Ph- Oc- -CH-
-150 t-Bu 3 - Pyd - 2-MeO-Ph- Oc- =CH--150 t-Bu 3-Pyd-2-MeO-Ph- Oc- = CH-
.-151 t-Pn 3- Pyd - 2-MeO-Ph- Oc- =CH- 卜 152 i-Pr 3 - Pyd- 2-Cl-Ph- Oc - =CH-.-151 t-Pn 3- Pyd-2-MeO-Ph- Oc- = CH- 152 i-Pr 3-Pyd- 2-Cl-Ph- Oc-= CH-
L-153 t-Bu 3-Pyd- 2- CI- Ph - Oc- =CH-L-153 t-Bu 3-Pyd- 2- CI- Ph-Oc- = CH-
[-154 t-Pn 3- Pyd - 2- CI- Ph- Oc - =CH- 155 i-Pr- 3 - Pyd - Ph- MeO- =CH-[-154 t-Pn 3- Pyd-2- CI- Ph- Oc-= CH- 155 i-Pr- 3-Pyd-Ph- MeO- = CH-
1-156 t-Bu- 3 - Pyd - Ph - eO- =CH-1-156 t-Bu- 3-Pyd-Ph-eO- = CH-
L-157 i-Pr- 3- Pyd- 2- e-Ph- eO- =CH- 卜 158 t-Bu- 3- Pyd- 2- e-Ph- MeO - =CH -L-157 i-Pr- 3- Pyd- 2- e-Ph- eO- = CH- 158 t-Bu-3- Pyd- 2- e-Ph- MeO-= CH-
[-159 t-Bu- 3 - Pyd- 2- eO-Ph- MeO- =CH-[-159 t-Bu- 3-Pyd- 2- eO-Ph- MeO- = CH-
L-160 t-Bu- 3- Pyd- 2- CF3- Ph- eO- =CH-L-160 t-Bu- 3- Pyd- 2- CF 3 -Ph- eO- = CH-
1-161 t-Bu- 3- Pyd- 2-Cl-Ph- MeO- =CH -1-161 t-Bu- 3- Pyd- 2-Cl-Ph- MeO- = CH-
1-162 t-Pn- 3- Pyd- 2- Me- Ph- MeO- =CH-1-162 t-Pn- 3- Pyd- 2- Me- Ph- MeO- = CH-
1-163 t-Pn- 3- Pyd- 2-MeO-Ph- eO- =CH-1-163 t-Pn- 3- Pyd- 2-MeO-Ph- eO- = CH-
1-164 i-Pr- 3- Pyd- Ph- EtO- =CH -1-164 i-Pr- 3- Pyd- Ph- EtO- = CH-
1-165 t-Bu- 3-Pyd- Ph- EtO- =CH-1-165 t-Bu- 3-Pyd- Ph- EtO- = CH-
1-166 3-Pyd- 2-Me-Ph- EtO- =CH-1-166 3-Pyd- 2-Me-Ph- EtO- = CH-
1-167 t-Bu- 3 - Pyd- 2 - Me- Ph - EtO- =CH-1-167 t-Bu- 3-Pyd- 2-Me- Ph-EtO- = CH-
1-168 t-Bu- 3- Pyd- 2-MeO-Ph- EtO- =CH-1-168 t-Bu- 3- Pyd- 2-MeO-Ph- EtO- = CH-
1-169 t-Pn- 3 - Pyd- 2- e-Ph- EtO- =CH-1-169 t-Pn- 3-Pyd- 2- e-Ph- EtO- = CH-
1-170 t-Pn- 3 - Pyd- 2-MeO-Ph- EtO- =CH- 1-170 t-Pn- 3-Pyd- 2-MeO-Ph- EtO- = CH-
AVi O S8nリ d AVi O S8n d
g n gn ■ g n gn ■
o o o  o o o
o o o 8 oコ- o o o o o o o o o o o o o  o o o 8 o ko-o o o o o o o o o o o o o o
— —
ぶ The
gムn .
Figure imgf000021_0001
で " α ·σ 3 "σ "α 3 ·α -α ·α で "O ^a -O TD i -a -a TD -o ^a i -a ^a 8コ ； ： ； a- aa g mu n.
Figure imgf000021_0001
And "α · σ 3" σ "α 3 · α -α · α and" O ^ a -O TD i -a -a TD -o ^ ai -a ^ a 8 pcs;:; a- aa
レ Les
〕 ]
os ρa os ρa
8HZ/86 OAV S ¾0S//-¾7:£6 8HZ / 86 OAV S ¾0S //-¾7: £ 6
〇ζ 8 έ：コ - 〇ζ 8 έ ： Ko-
：1： 9ェムコ - ∑： ：1： ！ ：^ ^ ：^ ：^： ：！ ：^ ェ ： =c :i=: ; : :x: r: :r: 9ί£コ - - ι
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s -- i : 1: 9 emuko-∑:: 1:! : ^^: ^: ^ ::! : ^ E: = c: i =:;:: x: r:: r: 9ί £ ko--ι
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s-i
-
Figure imgf000022_0002
-
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9ムコ - ί干 , dg έn - - gムn - s — I. 9 muco-dried, dg έn--g mu n-s — I.
8干コ .  8 dried.
eίムn !. . - g n £ i . eίm n!.-gn £ i.
一 c One c
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ί OSム , 干
Figure imgf000023_0001
ί OS
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Figure imgf000023_0002
9ΐ ϋ- H丄コ 9ΐ ϋ- H 丄
干s I S上 Above s I S
g 9ムコ - 9 Α ^上ム 上 干s S上 Ζ I  g 9 muco-9 Α ^ ム ム s s Ζ I
ί- ;^ ^ ^ ^1 ί- ; ^ ^ ^ ^ 1
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0001
ypd PCHphCH「 =—ypd PCHphCH “= —
yi ppdephhcMoCH - =— .- yi ppdephhcMoCH-= — .-
CO D3 CO -O D3 Τ3 C C C T C >"! CO D3 CO -O D3 Τ3 C C C T C> "!
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001
-311 t-Bu- 3-Pyd- 2-Cl-Ph- PhCH2CH2一 =CH--312 t-Pn- 3-Pyd- 2-Me-Ph- PhCH2CH2 - =CH--313 t-Pn- 3-Pyd- 2- eO-Ph- PhCH2CH2 - =CH--314 i -Pr- 3-Pyd- Ph - BnO - =CH--315 t-Bu- 3-Pyd- Ph- BnO - =CH--316 H- 3-Pyd- 2- Me- Ph- BnO - =CH--317 H- 3-Pyd- 2-MeO-Ph- BnO- =CH--318 Me- 3-Pyd- 2 -Me-Ph- BnO- =CH--319 Me- 3-Pyd- 2-MeO-Ph- BnO- =CH--320 Et- 3-Pyd- 2-Me-Ph- BnO - =CH--321 Et - 3-Pyd- 2-MeO-Ph- BnO- =CH--322 Pr- 3-Pyd- 2-Me-Ph- BnO- =CH--323 Pr- 3-Pyd- 2-MeO-Ph- BnO- =CH--324 i-Pr- 3-Pyd- 2- Me- Ph- BnO- =CH--325 i - Pr - 3-Pyd- 2-MeO-Ph- BnO - =CH--326 i - Pr - 3-Pyd- 2-CF3 -Ph- BnO - =CH--327 i - Pr- 3-Pyd- 2-Cl-Ph- BnO- =CH --328 t-Bu- 3-Pyd- 2 - Me- Ph - BnO- =CH--329 t-Bu- 3-Pyd- 2- eO-Ph- BnO- =CH--330 t-Bu- 3-Pyd- 2 , 4-di-MeO-Ph- BnO- =CH--331 t-Bu- 3-Pyd- 2-CF3-Ph- BnO- =CH--332 t-Bu- 3-Pyd- 2-MeS-Ph- BnO- =CH--333 t-Bu- 3-Pyd- 2-F-Ph- BnO- =CH--334 t-Bu- 3-Pyd- 2-Cl-Ph- BnO- =CH--335 t-Pn- 3-Pyd- 2-Me-Ph- BnO- =CH--336 t-Pn- 3-Pyd- 2-MeO-Ph- BnO- =CH--337 t - Pn - 3-Pyd- 2-CFa -Ph- BnO- =CH--338 t-Pn- 3-Pyd- 2-Cl-Ph- BnO- =CH- y Bnds -— -311 t-Bu- 3-Pyd- 2-Cl-Ph- PhCH 2 CH 2 = CH--312 t-Pn-3- 3-Pyd-2-Me-Ph- PhCH 2 CH 2- = CH--313 t-Pn- 3-Pyd- 2- eO -Ph- PhCH 2 CH 2 - = CH - 314 i -Pr- 3-Pyd- Ph - BnO - = CH - 315 t-Bu- 3-Pyd- Ph -BnO-= CH--316 H- 3-Pyd- 2- Me- Ph- BnO-= CH--317 H- 3-Pyd- 2-MeO-Ph- BnO- = CH--318 Me- 3- Pyd- 2 -Me-Ph- BnO- = CH--319 Me- 3-Pyd- 2-MeO-Ph- BnO- = CH--320 Et- 3-Pyd- 2-Me-Ph- BnO-= CH --321 Et-3-Pyd- 2-MeO-Ph- BnO- = CH--322 Pr- 3-Pyd- 2-Me-Ph- BnO- = CH--323 Pr- 3-Pyd- 2-MeO -Ph- BnO- = CH--324 i-Pr- 3-Pyd- 2- Me- Ph- BnO- = CH--325 i-Pr-3-Pyd- 2-MeO-Ph- BnO-= CH- -326 i-Pr-3-Pyd- 2-CF 3 -Ph- BnO-= CH--327 i-Pr- 3-Pyd- 2-Cl-Ph- BnO- = CH --328 t-Bu-3 -Pyd- 2-Me- Ph-BnO- = CH--329 t-Bu- 3-Pyd- 2- eO-Ph- BnO- = CH--330 t-Bu- 3-Pyd- 2, 4-di -MeO-Ph- BnO- = CH--331 t-Bu- 3-Pyd- 2-CF 3 -Ph- BnO- = CH--332 t-Bu- 3-Pyd- 2-MeS-Ph- BnO- = CH--333 t-Bu- 3-Pyd- 2-F-Ph- BnO- = CH--334 t-Bu-3- 3-Pyd- 2-Cl-Ph- BnO- = CH--335 t-Pn -3-Pyd- 2-Me-Ph- BnO- = CH--336 t-Pn- 3-Pyd- 2-MeO-Ph- BnO- = CH--337 t-Pn-3 -Pyd- 2-CFa -Ph- BnO- = CH--338 t-Pn- 3-Pyd- 2-Cl-Ph- BnO- = CH- y Bnds -—
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
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Figure imgf000028_0002
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^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ : ： ^ ^ ;  ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^:: ^ ^;
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S: S
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gムn — έム9 Muco-Ko :! ::! Ye: ^: Ye !!: Ye; ^:: ^
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gmu n — pum
gムn ,  gm n,
ぶ ムn -
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8 s S8TU/86 OAV ¾0さ/』 gn — g83nu — l - g8 iコu — - ぶ 8 s S8TU / 86 OAV ¾0sa / ”gn — g83nu — l-g8 icou —-bu
ぶ  The
D-. D-. Q-. a- O- O-. C D-.  D-. D-. Q-. A- O- O-. C D-.
8ム - Η。 d - 8コ - ぶ  8 mu-Η. d-8 pieces-h
ぶ a- a- Q_  Bu a- a- Q_
I  I
0) ∞ムn - 0) Pam n-
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g1n - — g1n-—
1寨 — 1 Zhao —
- - cu cu 193 - -  --cu cu 193--
9コ - 9 pieces-
S 8づ - ◦S 8 z-◦
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8づ - gn . 8 z-gn.
gムn - gムn .  g m n-g m n.
8ム gn ■ gn ■ 一 ά£/ΰά gn. - 8 8m gn ■ gn ■ One ά £ / ΰά gn.-8
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ぶ ぶ ぶ Bubu bubu
8ムコ .  8 Muko.
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8
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8
8 gムn . 8 gm n.
コ . gn . Gn.
8ム 8 mu
gムn . g mu n.
8 gn .  8 gn.
8ム 8aコn I 8m 8a ko n I
8 - sg 0ム3n.- ■ 8-sg 0 3m.- ■
g n ∞ η — gn ∞ η —
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S8ni OM £0さ/S, S8ni OM £ 0 / S,
ぶ ぶ ぶ ぶ ；; ^ ぶ ぶ ぶ Bubububu ;; ^ bubububu
Q_ C CL,  Q_ C CL,
CD CU CD CU
CO CO
ぶ ぶ ぶ Bubu bubu
D-. C D-. &- 0-. 0-. C H  D-. C D-. &-0-. 0-. C H
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8Z/ SH一:d £S0S/A6v>fc 8Z / SH-ichi: d £ S0S / A6v> fc
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J) EL^ U ^ C 9  J) EL ^ U ^ C 9
ぶ ぶ n/a
8コ . a- p.. pL,  8 .a- p..pL,
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Q Q S S CQ CQ ― - CQ C Q Q S S CQ CQ ―-CQ C
gムn ■  g mu n ■
8
Figure imgf000037_0001
8
Figure imgf000037_0001
gムn ■  g mu n ■
gn ■ gn ■
9ム 9 mu
8コ .  8 pieces.
8 8
9  9
一 di- 8コ - 8One di-8 ko-8
9コ - £gn .— I 9 pcs-£ gn .— I
gn ■ gムn ■ ， gn ■ g n ,
J5 C CQ CQ J5 C CQ CQ
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0001
-675 t-Bu- 3-Pyd- 2-MeO-Ph- H- =N --676 t-Bu- 3-Pyd- 2 - CF3 - Ph- H- =N--677 t-Bu- 3-Pyd- 2-Cl-Ph- H- =N--678 t-Pn- 3-Pyd- 2- Me- Ph - H- =N --679 t-Pn- 3-Pyd- 2- eO-Ph- H- =N --680 i-Pr- 3-Pyd- 2-Me-Ph- Me- =N --681 t-Bu- 3-Pyd- Ph - Me- =N--682 t-Bu- 3-Pyd- 2 - Me - Ph - Me- =N --683 t-Bu- 3-Pyd- 2-MeO-Ph- Me- =N--684 t-Pn- 3-Pyd- 2 - Me- Ph - Me- =N--685 t-Pn- 3-Pyd- 2-MeO-Ph- e- =N--686 i -Pr- 3-Pyd- Ph- Et- =N--687 t-Bu- 3-Pyd- Ph- Et- =N--688 t-Pn- 3-Pyd- Ph- Et- =N--689 t-Bu- 3-Pyd- 2 - Me- Ph- Et- =N--690 t-Bu- 3-Pyd- 2- eO-Ph- Et- =N --691 i-Pr- 3-Pyd- Ph- Pr- =N--692 t-Bu- 3-Pyd- Ph - Pr - =N--693 t-Pn- 3-Pyd- Ph- Pr- =N--694 t-Bu- 3-Pyd- 2 - Me - Ph- Pr- =N--695 t-Bu- 3-Pyd- 2- eO-Ph- Pr- =N --696 i-Pr- 3-Pyd- Ph- i-Pr- =N--697 t-Bu- 3-Pyd- Ph- i-Pr- =N--698 t-Pn- 3-Pyd- Ph- i-Pr- =N--699 t-Bu- 3-Pyd- 2-Me-Ph- i-Pr- =N--700 t-Bu- 3-Pyd- 2-MeO-Ph- i-Pr- =N--701 i -Pr- 3-Pyd- Ph- Bu- =N--702 t-Bu- 3-Pyd- Ph- Bu- =N- "" cn ·~ο ■~ d n ^ cb "" cb CD -675 t-Bu- 3-Pyd- 2-MeO-Ph- H- = N --676 t-Bu- 3-Pyd- 2-CF 3 -Ph- H- = N--677 t-Bu-3 -Pyd- 2-Cl-Ph- H- = N--678 t-Pn- 3-Pyd- 2- Me- Ph-H- = N --679 t-Pn- 3-Pyd- 2- eO-Ph -H- = N --680 i-Pr- 3-Pyd- 2-Me-Ph- Me- = N --681 t-Bu- 3-Pyd- Ph-Me- = N--682 t-Bu- 3-Pyd- 2-Me-Ph-Me- = N --683 t-Bu- 3-Pyd- 2-MeO-Ph- Me- = N--684 t-Pn- 3-Pyd- 2-Me- Ph-Me- = N--685 t-Pn- 3-Pyd- 2-MeO-Ph- e- = N--686 i -Pr- 3-Pyd- Ph-Et- = N--687 t-Bu -3-Pyd- Ph- Et- = N--688 t-Pn- 3-Pyd- Ph- Et- = N--689 t-Bu- 3-Pyd- 2-Me- Ph- Et- = N- -690 t-Bu- 3-Pyd- 2- eO-Ph- Et- = N --691 i-Pr- 3-Pyd- Ph- Pr- = N--692 t-Bu- 3-Pyd- Ph- Pr-= N--693 t-Pn- 3-Pyd- Ph- Pr- = N--694 t-Bu-3- 3-Pyd-2-Me-Ph- Pr- = N--695 t-Bu-3 -Pyd- 2- eO-Ph- Pr- = N --696 i-Pr- 3-Pyd- Ph- i-Pr- = N--697 t-Bu- 3-Pyd- Ph- i-Pr- = N--698 t-Pn- 3-Pyd- Ph- i-Pr- = N--699 t-Bu- 3-Pyd- 2-Me-Ph- i-Pr- = N--700 t-Bu- 3-Pyd- 2-MeO-Ph- i-Pr- = N--701 i -Pr- 3-Pyd- Ph- Bu- = N--702 t-Bu- 3-Pyd- Ph- Bu- = N - "" cn · ~ ο ■ ~ dn ^ cb "" cb CD
rD C tz: 3 C 3 1" o -Tn -a rD C tz: 3 C 3 1 "o -Tn -a
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
ipr?—
Figure imgf000041_0001
ipr? —
yd. yd.
上 y phd-. -S^g-T - p d- ε 98Α-ΪTop y phd-. -S ^ gT-p d- ε 98Α-Ϊ
-N= -sna- - p d - ε -ng—； -N = -sna--p d-ε -ng—;
- N= -Ud -ng— - ΐ -N= - sng E8L-I -M= - u  -N = -Ud -ng—-ΐ -N =-sng E8L-I -M =-u
- N= -sng - - p人 d- ε 哥； Ϊ9Ι-Ϊ - = -S^d-T -p d- ε 哥； 08i-I - N= - p d- ε 哥 6 -T -N= -S-id-T - LL-1 -N= - Sュ d - ¾I - o - z - p d- ε - H LLL - \ -N= -s¾ H Z 寻；  -N = -sng--p people d-ε ge; ； 9Ι-Ϊ-= -S ^ dT -p d-ε ge; 08i-I-N =-p d-ε ge 6 -T -N = -S -id-T-LL-1 -N =-S d-¾I-o-z-p d- ε-H LLL-\ -N = -s¾ HZ 寻;
-N= -Sュ d - p d- ε -H Gii-I -N- HA-i - N= - p d- ε ZLL-l -N= - p d-ε ZLL-\ -N= - p d-ε 哥 \LL-\ -N= - s -p d-ε - n QLL-l - N= - p d- ε 69i-i -N= - 0。0 - p d- ε - n 89i-I -N= - 0。0 i9A-I - N= _0。0 - - p d-ε 99 -Ϊ -N= -OdH -p d- ε 哥 99/,-ΐ -N= -o¾ -p^d-e - -； 9ん - ΐ -N= - p d - ε  -N = -Syu d-p d- ε -H Gii-I -N- HA-i-N =-p d- ε ZLL-l -N =-p d-ε ZLL- \ -N =-p d-ε ge \ LL- \ -N =-s -p d-ε-n QLL-l-N =-p d- ε 69i-i -N =-0. 0-p d- ε-n 89i- I -N = -0.0 i0A-I-N = _0.0.0--p d-ε 99 -Ϊ -N = -OdH -p d-ε ge 99 /,-ΐ -N = -o¾ -p ^ de--; 9 n-ΐ -N =-pd-ε
-N= -Ud-09H-Z  -N = -Ud-09H-Z
-N= Ι9Ζ-Ϊ -N= -o 一 n 09Α-Ϊ -N- -ρ人' d - ε  -N = Ι9Ζ-Ϊ -N = -o one n 09Α-Ϊ -N- -ρ people 'd-ε
£S0tO/,6df/X3J S8ITZ/86 OAV -did - p d-ε -ι£ S0tO /, 6df / X3J S8ITZ / 86 OAV -did-p d-ε -ι
- N= - d -ι - N= — JAd - - Z z ~\ - N - - p d- ε -n Π8-Ϊ -N= - p d- ε 0Ϊ8-Ϊ -N= - ¾3- -p^d-e 寻 608- ΐ -M= - JTO - -n 808-ΐ -N= 3W _p d-ε /,08-1 - N= — n 908-ΐ -N= ザ aw - 908-ΐ -N= 哥 1 -ΐ -N =-d -ι-N = — JAd--Z z ~ \-N--p d- ε -n Π8-Ϊ -N =-p d- ε 0Ϊ8-Ϊ -N =-¾3- -p ^ de 寻 608- ΐ -M =-JTO--n 808-ΐ -N = 3W _pd-ε /, 08-1-N = — n 908-ΐ -N = the aw-908-ΐ -N = Ge 1 -ΐ
-s¾ - id- s -p d- ε Ε08-Ϊ -s¾-id- s -p d- ε Ε08-Ϊ
-M= - S¾l -Md 哥 208-1 - N= -OMd - p d - ε -H Ϊ08-Ϊ -N= -O d -p^d-ε 哥； 008-ΐ -N= - 0¾3 - - p d-ε 哥； 66/,-ΐ - N= - S。0 - p d- ε 哥 861-ΐ -H= - S。0 -H -M =-S¾l -Md Ge 208-1-N = -OMd-pd-ε -H Ϊ08-Ϊ -N = -O d -p ^ d-ε ge; 008-ΐ -N =-0¾3--p d-ε ge; 66 /,-ΐ-N =-S. 0-p d- ε ge 861-ΐ -H = -S. 0 -H
-N= - S〇0 - ρ d-ε -H %L-l -N= -S¾ - ρ d - ε -H 56i-I -M= - - ρ d- ε 哥  -N =-S〇0-ρ d-ε -H% L-l -N = -S¾-ρ d -ε -H 56i-I -M =--ρ d- ε
-M= - SXH - £6Ι-ΐ - W= - Z&L-l -N= -S"d - p d-ε ； Ϊ6Α-Ι - N= -S"d -¾ 哥； 06Α-Ι - N= - SH - p d- ε -Π8-ΐ 68Α-Ϊ - N= -sng- ; -P^d-E 88Α-Ϊ -N= - p d- ε L - 1 ΐ v  -M =-SXH-£ 6Ι-ΐ-W =-Z & L-l -N = -S "d-p d-ε; Ϊ6Α-Ι-N = -S" d -¾ ge; 06Α-Ι-N = -SH-p d- ε -Π8-ΐ 68Α-Ϊ-N = -sng-; -P ^ dE 88Α-Ϊ -N =-p d- ε L-1 ΐ v
£S0tO/.6df/IDJ ^ ^ ^ £ S0tO / .6df / IDJ ^ ^ ^
t
Figure imgf000044_0001
t
Figure imgf000044_0001
2 2 2 2 2 2 2 2
""D tn "" D tn
c+ Η· O  c + Η
Figure imgf000045_0001
" α -α
Figure imgf000045_0001
"α -α
•"Ο ·~0 '~Ό • "Ο · ~ 0 '~ Ό
r i r : r ;=τ  r i r: r; = τ
^ ·^ ^ ·^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ·^ ^ · ^ ^ · ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ · ^
8 O Sn一AV 8 O Sn-AV
寸寸  Dimension
ぶ ぶ X： ぶ ぶ ぶ ぶ ぶ ぶ ぶ D-, Q_ P C P_ D-. o o o Part X: Part D-, Q_PCP_D-. O o o
① ① ① a ： s s  ① ① ① a: s s
ぶ The
① I  ① I
s s s :s s s s: s
Figure imgf000046_0001
で で で で で " D で で で で で で "0 "0 で "O で で " p
Figure imgf000046_0001
In D in D in D in D in D in D in D in D in D in D in D in D in D in D in D
p_, 0- a-  p_, 0- a-
； ! C C 3 ；3! C C 3; 3
Q DQ O- - CQ CQ C CQ CQ CQ PQ  Q DQ O--CQ CQ C CQ CQ CQ PQ
9 1 9 1
8ni OAV S εϋ 8ni OAV S εϋ
ぶ ぶ
Figure imgf000047_0001
n/a
Figure imgf000047_0001
5 .  Five .
■C a- _c cu 寸■ C a- _c cu dimension
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000047_0002
dム〕 M £。ム ■ dm] M £. Mu ■
£ ns① a-—£ ns① a-—
d q—  d q—
ぶ d D
yhNe?pMepMhpd =-.---— .- ypheNeOP 4MMhpd =-l.--- .- ypheNMp 4Mehdp =-l.--—-- .yhNe? pMepMhpd = -.---— .- ypheNeOP 4MMhpd = -l .--- .- ypheNMp 4Mehdp = -l .------.
yhepNMMeOPhpd =--—--- .- yePhNMephMdp "-------- ■  yhepNMMeOPhpd = --—--- .- yePhNMephMdp "-------- ■
c: c: cr c c: に c c c: cr ^ ci c c c c c c c c c cr cr c ylphNh 4ceOPpMd =---—-- ■- yhNlpeph 4cpdM "-.--——- .- yNPheOdM p =.--lc: c: cr c c: ni c c c: cr ^ ci c c c c c c c c c cr cr c ylphNh 4ceOPpMd = ---—-- ■-yhNlpeph 4cpdM "-.----—- .- yNPheOdM p = .-- l
ylphNphceM Pd =-l------ yphNPh 4FeOpMd =-,---- ■- yphNphFe 4pdM =-l------ ■ ylphNphceM Pd = -l ------ yphNPh 4FeOpMd =-, ---- ■-yphNphFe 4pdM = -l ------ ■
yNpheOPhFM Pd =-l----- yphNphFe PMd =-----—-- yNePh PhMO Pd =----- yNeph PhMpd =--—-- •- yN Ph h Pd =.--- 2y2HCHNPh phceO PMd =l.--- ypheM Pd---- yN BneOPhM Pd =----- yNp ΒΠehM Pd =-—-—-- yNn B h Pdで =.l-- yNh MeeopM Pd =.——-- yN MephMe Pd ".-l--- yNePh HMO Pd =.---- yN HephM Pd =.-——-- PhNMeOeO 4M =--.-- yphNeoeph 4MpMd =-.--——-- • yphNeoPhMeO PMd =--—--- yNpheOPhFM Pd = -l ----- yphNphFe PMd = --------- yNePh PhMO Pd = ----- yNeph PhMpd = ------ •-yN Ph h Pd = .--- 2y2HCHNPh phceO PMd = l .--- ypheM Pd ---- yN BneOPhM Pd = ----- yNp ΒΠehM Pd = -—-—-- yNn Bh Pd = .l-- yNh MeeopM Pd = .—— -yN MephMe Pd ".-l --- yNePh HMO Pd = .---- yN HephM Pd = .------ PhNMeOeO 4M = --.-- yphNeoeph 4MpMd = -.-------- • yphNeoPhMeO PMd = --—---
OAVu 6/dさ/卜l> £S0 gn - ίgムn - a: OAVu 6 / dsa / tl> £ S0 gn-ίgm n-a:
i80 w£コ① -- .  i80 w £ co-
8ムコ - gムn - ① ぶ 0 ぶ ぶ  8 muco-g mu n-① bu 0 bu bu
^ S I= CL, Q_ X E ^ s D_ c α- 0_ C . D_ ^ S I = CL, Q_ X E ^ s D_ c α- 0_ C. D_
gn -  gn-
gムn - 寸gm n-dimensions
Figure imgf000049_0001
gn - gムn - 9ム3 - 8ム gムn .
Figure imgf000049_0001
gn-gm n-9m3-8m gmn.
gn .  gn.
8コ - 8ム  8pcs-8m
β gムコ. - βgn. - 8ムコ - ¾z l. β g muco.- βgn.- 8 muco-¾z l.
gn . gn.
8 s.
Figure imgf000050_0001
8 s.
Figure imgf000050_0001
Me一 ■— MeoP一■—Meichi ■ — MeoP ■
ephM ■-
Figure imgf000051_0001
ephM ■-
Figure imgf000051_0001
Pl- Pl-
T3 T3T3 T3
CD CD CD CD CD CD
Π3  Π3
=r = r
OP Me一-  OP Me-
CD CD CDCD CD CD
o o o o o o ◦ o o o o o o o o ◦ o o
Meo — ^ ；^ ；^ ：^ !^ 1： ：1 ；0=； ： ; r: ; : ； ^ Meo — ^; ^; ^: ^! ^ 1:: 1; 0 =;:; r:;:; ^
〇〇
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0001
"C で で で " 0 "0 で で で で で で - O で で で で で で で " 0 "CJ で "C at" 0 "at 0 at at at -O at at at at at" 0 "at CJ
CQ CQ CQ CQ PQ Q CQ Q CQ CQ CQ CQ Q CQ CQ CQ CQ CQ CQ CQ Q Q Q Q CQ PQ Ca c CQ CQ CQ CQ PQ Q CQ Q CQ CQ CQ CQ Q CQ CQ CQ CQ CQ CQ CQ QQQQ CQ PQ Ca c
in ≤ Sムー - i g - ムコ - ： ： ぶ ぶ ぶin ≤ S mu-i g-muco-:: bu bu bu
gムn .
Figure imgf000053_0001
； ii: ェ r コ .g mu n.
Figure imgf000053_0001
Ii: error.
g S sムn .  g S s n.
2 Two
∞qd0寸ム3 .- ■ £ム3 —- s£0ムコ3 . — --  ∞qd0 Dimension 3 .- ■ £ 3-s £ 0 3-
idn3 ■- g60ムn ■ 9ム —-- gム idn3 ■-g60mn ■ 9m —-- gm
ムコ .  Muco.
. .
∞ムコ .  Pumco.
Βム  Pum
コ . Ko.
Ηムη ■  Emu η ■
ΒΞ Ο ΒΞ Ο
Ξ£ Ι3- -- Ξ £ Ι3--
£0干Iコ3- 9ムΠ■£ 0 dried Ico 3- 9 mu
gムn . 2 2： 2：
Figure imgf000054_0001
8 g mu n.22: 2:
Figure imgf000054_0001
8
ω 9コ a id id c c c x x; Ηムη ■
Figure imgf000054_0002
ω 9 aid id cccxx;
Figure imgf000054_0002
∞ムn ■ E n
8  8
9
Figure imgf000054_0003
gn ■ 90ム - s ■9
Figure imgf000054_0003
gn ■ 90 mu-s ■
8コ 8ムコ . 8 8 8.
g 1n .  g 1n.
1 3 8コ -13 8 pieces-
2： ^→2: ^ →
gn - 9ムΠ - gn - C  gn-9 mu-gn-C
x X X O D OJ D ：3 ； 3 x X X O D OJ D: 3; 3
ΒΠ - o a- CQ C gn - Hム -  ΒΠ-o a- CQ C gn-H
Γ0 CD ① gムn , ① CD ①Γ0 CD ① gm n, ① CD ①
Figure imgf000055_0001
9 -
Figure imgf000055_0001
9-
•ο ί -σ ί -α -α ^ΰ -α τ^ -α -α τΰ ττ! で で で "O で " 8ムコ - 9ムΠ .• ο ί -σ ί -α -α ^ ΰ -α τ ^ -α -α τΰ ττ!
mn - 9ム . mn-9.
8コ . 8 i 8 i. 8 i
¾H8ムコ - ■  ¾H8 Muco-■
dgn— - s803。 ■dgn—-s803. ■
s08。 . .  s08. .
8 s0。 n ■ s8ムΠ .
Figure imgf000056_0001
8 s0. n ■ s8 mu.
Figure imgf000056_0001
2； 2； 2： Z 2； Z ¾ 3； Z 2： ¾ ¾ 2； 2： 2: 2; 2: Z 2; Z¾3; Z 2: ¾ ¾ 2; 2:
2-188 t-Bu- 3-Pyd- 2-Me-Ph- PhS- =N-2-188 t-Bu- 3-Pyd- 2-Me-Ph- PhS- = N-
2-189 t-Bu- 3-Pyd- 2-MeO-Ph- PhS- =N-2-189 t-Bu- 3-Pyd- 2-MeO-Ph- PhS- = N-
2-190 t-Bu- 3-Pyd- Ph- e2N- =N-2-190 t-Bu- 3-Pyd- Ph- e 2 N- = N-
2-191 t-Bu- 3-Pyd- 2-Me-Ph- Me2N- =N-2-191 t-Bu- 3-Pyd- 2-Me-Ph- Me 2 N- = N-
2-192 t-Bu- 3-Pyd- 2-MeO-Ph- e2N- =N-2-192 t-Bu- 3-Pyd- 2-MeO-Ph- e 2 N- = N-
2-193 t-Bu- 3-Pyd- Ph- Pyr- =N -2-193 t-Bu- 3-Pyd- Ph- Pyr- = N-
2-194 t-Bu- 3-Pyd- 2- e-Ph- Pyr- =N-2-194 t-Bu- 3-Pyd- 2- e-Ph- Pyr- = N-
2-195 t - Bu - 3-Pyd- 2- eO-Ph- Pyr- =N-2-195 t-Bu-3-Pyd- 2- eO-Ph- Pyr- = N-
2-196 t-Bu- 3-Pyd- Ph- Pip- =N-2-196 t-Bu- 3-Pyd- Ph- Pip- = N-
2-197 t-Bu- 3-Pyd- 2-Me-Ph- Pip- = -2-197 t-Bu- 3-Pyd- 2-Me-Ph- Pip- =-
2-198 t-Bu- 3-Pyd- 2- eO-Ph- Pip- =N- 2-198 t-Bu- 3-Pyd- 2- eO-Ph- Pip- = N-
上記表において、 略号は以下の基を示す c In the above table, abbreviations indicate the following groups c
Bn ベンジル  Bn benzyl
Bu ブチル  Bu butyl
Et ェチル  Et Etil
Hp  Hp
Hx  Hx
Me メチル  Me methyl
Mor モルホリノ  Mor morpholino
Np  Np
0c  0c
Ph フエニル  Ph phenyl
Pip ピペリジノ  Pip piperidino
Pr プロピル  Pr propyl
Pyd ピリジル  Pyd Pyridyl
Pym ピリミジニル Pyr ピロリジノニル Pym pyrimidinyl Pyr pyrrolidinonyl
Pyz ビラジニル  Pyz Virazinil
Pyzn ピリダジニル 上記表において、  Pyzn pyridazinyl In the above table,
好適には、 化合物番号 1一 20、 1一 2 3、 1 -24 、 1 -29, 1一 31、-32, 1一 36、 1一 39、 1 -42ヽ 1一 48、 1一 51、 1一 54、 1 60、 1一 63、 1 - 66、 1 -72, 1—75、 1 -78, 1 - 84、 1一7、 1一 90、 1 -96、 1 -99, 1 - 102 - 108, 1 - 1 1 1,- 1 14, 1 - 120, 1— 123、 1 - 126 - 132 — 135、Preferably, the compound numbers 1-20, 1-23, 1-24, 1-29, 1-11, -32, 1-136, 1-139, 1-42 ヽ 1-148, 1-151, 1 1 54, 1 60, 1 1 63, 1-66, 1-72, 1-75, 1-78, 1-84, 1-17, 1 90, 1-96, 1-99, 1-102 -108, 1-1 1 1,-1 14, 1-120, 1-123, 1-126-132-135,
138 - 144. 1— 147、 1 - 150 - 156 - 158,138-144. 1-147, 1-150-156-158,
159 - 165. 1— 167、 1 - 168 - 172 — 174、159-165. 1-167, 1-168-172-174,
175 - 179 1 - 180, 1 - 181 - 183 - 192,175-179 1-180, 1-181-183-192,
193 一 195 1— 196、 1 - 197, 1 -203 — 204、193 1 195 1—196, 1—197, 1—203—204,
206 -207. 1—208、 1 — 209, 1— 210 -212, 213 214. 1 -216, 1 -218, 1 -219 — 223,206 -207. 1-208, 1-209, 1-210 -212, 213 214. 1 -216, 1 -218, 1 -219-223,
225 226 1— 230、 1 — 232, 1 -233 — 237,225 226 1—230, 1—232, 1 -233—237,
240 241 1—245、 1一 246、 1 -247 — 249,240 241 1-245, 1 246, 1 -247 — 249,
250 251. 1— 253、 1 -254, 1 -255 — 257、250—251. 1—253, 1—254, 1—255—257,
258 259. 1—261、 1 — 262, 1 -263 — 265,258 259. 1—261, 1—262, 1—263—265,
266、 267. 1— 269、 1 — 270、 1 -271 -273,266, 267. 1—269, 1—270, 1 -271 -273,
274、 275. 1— 277、 1 — 278、 1 -279 — 281、274, 275.1-277, 1-278, 1 -279-281,
282、 283 1 -285, 1 — 286、 1 -287 -289,282, 283 1 -285, 1 — 286, 1 -287 -289,
290、 291 1— 293、 1 — 294, 1 -295 — 297、290, 291 1—293, 1—294, 1-295—297,
299、 -300 1—306、 1 -308, 1 -309 -315,299, -300 1-306, 1 -308, 1 -309 -315,
324、 -325 1—328、 1 — 329、 1 -335 -336, 360、 -361 1—367、 1 -368, 1 -369 — 386、 387、 -390 1—391、 1 — 392、 1 -398, 1一 399、 2 S 8- I 6 S 8 - T Λ 28- Τ 928- T g s 8 - ΐ t7 S 8 - Τ K£ Z S- \ z z s- i ΐ S 8 - ΐ 028- I v6 T 8 T - ΐ 8 I 8- l Ί I s- I 9 ΐ 8 - ι vs ΐ 8 - ΐ 、 8 - ΐ νε I 8- I 2 I 8- ΐ ΐ 8 - ΐ 0 T 8- 608- 808- ΐ A 08 - I v908 - 508- T t708 - ε ο 8- 208- ΐ l O S- I 、008 - 661- ΐ v86 I - L 6 L- 96 ー ΐ VS 6 Λ - T 、 6丄一 ε 6丄ー Z 6 L- I 6 L- 06 L- ΐ v68 Z - ΐ 、88 ー L S L- 98 ー 58丄ー 8丄ー ΐ ε 81 - τ 8 ー I 8 Λ - O S L- ら L L一 SL L- I L L L- \ 9丄丄一 ^ L L- L L- ε丄丄ー Z L L- ΐ \ L L- \ 0 L L- 69丄ー 89丄ー L > L- '99丄ー I g 9 z. - I 9 L- £ 9 L- Z 9 L- ΐ 9 Λ - '09丄— ΐ 69 Λ - I 89 - T L- 9 S丄ー g g z - ■P L- ΐ ε g A - ΐ S丄ー T v ΐ g . - 03 - 6 ー '817丄ー ΐ L L- l 9 L- L- L- L- 'Z L- 0 L- 6 £L- S £ L- 丄 ε丄ー '9 ε丄ー i vs ε z - T L- Z L- 0 L- 62丄ー L- I Z L - I ' Ζ L- Z Z L- 0 Z - 6 ΐ丄ー ΐ L \ L- ΐ S ΐ Z - T I L- Z \ L- 0 ΐ丄ー Q 0 L- ΐ L 0 L- I g o A - I 0 L- Z L- 00 L- 669 - ΐ 、 69 - I 969 - ΐ 69 - S 69 - 069- 689- I L 89 - T 89 - I VS 89 - ΐ 89 - 969— 6 S - 263- ΐ 68 S - ΐ 88 S - A 83 - 999- 9 S— S 93 - I vo 9 g - ΐ 6 S 9 - 899- ε ε g - S 29 - ΐ 29 - ΐ 8 I 9 - ΐ KL I - 9 13- ε 6 ^ - Z 6 P- 1 6P- ΐ v88 t^- ΐ "L SP- 98 ー 9丄 1 — L P- P L - ΐ 、丄 9 ー ΐ 、99卜 S 917- 8 g 一 9 - Τ ΐ 21 - ΐ 03†7 - Τ 、00 ー ΐ 324, -325 1-328, 1-329, 1 -335 -336, 360, -361 1-367, 1 -368, 1 -369-386, 387, -390 1 -391, 1-392, 1- 398, 1-399, 2 S 8- I 6 S 8-T Λ 28- Τ 928- T gs 8-ΐ t7 S 8-Τ K £ Z S- \ zz s- i ΐ S 8-ΐ 028- I v 6 T 8 T- ΐ 8 I 8-l Ί I s- I 9 ΐ 8-ι v s ΐ 8-ΐ, 8-ΐ ν ε I 8-I 2 I 8- ΐ ΐ 8-ΐ 0 T 8- 608- 808- A 08-I v908-508- T t708-ε ο 8-208- ΐ l O S- I, 008-661- ΐ v 86 I-L 6 L- 96 ー ΐ V S 6 Λ -T, 6 丄ε 6 丄-Z 6 L- I 6 L- 06 L- ΐ v 68 Z-ΐ, 88-LS L- 98-58 丄 8 丄 ΐ ε 81-τ 8-I 8 Λ-OS L- LL-SL L-ILL L- \ 9 丄 丄 1 ^ L L- L L- ε 丄 丄-ZL L- ΐ \ L L- \ 0 L L- 69 丄-89 丄 -L> L- '99 丄ー I g 9 z.- I 9 L- £ 9 L- Z 9 L- ΐ 9 Λ-'09 丄 — ΐ 69 Λ-I 89-T L- 9 S 丄-ggz-■ P L- ΐ ε g A-ΐ S 丄 T v ΐ g.-03-6 ー '817 丄 ΐ L L- l 9 L- L- L- L-' Z L- 0 L- 6 £ L- S £ L- 丄ε 丄-'9 ε 丄-i v s ε z-T L- Z L- 0 L- 62 丄-L- IZL-I' Ζ L- ZZ L- 0 Z-6 ΐ 丄-ΐ L \ L- ΐ S ΐ Z-TI L- Z \ L- 0 ΐ 丄-Q 0 L- ΐ L 0 L- I go A-I 0 L- Z L- 00 L- 669-ΐ, 69-I 969-ΐ 69-S 69-069-689- IL 89-T 89-I VS 89-ΐ 89-969-6 S-263-ΐ 68 S-ΐ 88 S-A 83-999-9 S — S 93-I v o 9 g-ΐ 6 S 9-899- ε ε g-S 29-ΐ 29-ΐ 8 I 9-ΐ KL I-9 13- ε 6 ^-Z 6 P- 16 P- ΐ v 88 t ^-ΐ "L SP- 98-9 丄 1 — L P-PL-ΐ, 丄 9-ΐ, 99 u S 917-8 g 1 9-ΐ 21-ΐ 03ΐ7-、, 00 ー ΐ
L L
£S0 0/L6d£/lDd -833 1 - 850、 1 -851 1 -854, 1—855 1 -856 - 862 1—8 63 1 -906 1 -907, 1—908 1 -9 1 1 - 9 1 2 1 - 9 13 1 -934 1—935 1— 936、 1—939 -940 1 - 941 , 2一 7、 2—8、 2 - 9 2- 10, 2 - 1 1 2 2, 2 - 1 3, 2一 14 2 - 1 5 2 - 16, 2一 1 7 2 - 18, 2 - 25、 2 - 26 2 - 27, 2一 28、 2-29, 2 - 30 2 - 3 1 2-3 2、 2 -33 2 - 34 2 - 35, 2一 36 2-43 2 - 44 2 -45 、 2 -46, 2-47 2-4 8、 2 - 49 2-50 2 - 51 2 -52, 2 - 53, 2一 54 2-58、 2-59 2-60, 2 -64, 2 - 65、 2 一 66、 2 - 67, 2一 68 2-69 2 - 70 2一 71、 2 - 72、 2 - 85、 2 -86 2 - 87, 2 -88, 2-89, 2 - 90、 2- 1 06, 2 - 1 07、 2— 108 2- 10 9 2— 1 10 2 - 1 1、 2- 1 1 2, 2 - 1 13、 2 - 1 14 2 - 1 1 5 2 - 1 16 2 - 1 7 2 - 1 24, 2 -£ S0 0 / L6d £ / lDd -833 1 -850, 1 -851 1 -854, 1-855 1 -856-862 1-8 63 1 -906 1 -907, 1-908 1 -9 1 1-9 1 2 1-9 13 1- 934 1--935 1--936, 1--939 -940 1-941, 2-1-7, 2-8, 2-9-2 10, 2-1 1 2 2, 2-1 3, 2 1 14 2-1 5 2-16, 2 1 1 7 2-18, 2-25, 2-26 2-27, 2-28, 2-29, 2-30 2-3 1 2-3 2, 2-33 2-34 2-35, 2-36 2-43 2-44 2-45, 2-46, 2-47 2-48, 2-49 2-50 2-51 2-52, 2-53, 2-54 2 -58, 2-59 2-60, 2 -64, 2-65, 2-66, 2-67, 2-68 2-69 2-70 2-1-1, 2-72, 2-85, 2-86 2-87, 2 -88, 2-89, 2-90, 2-106, 2-107, 2-108 2-10 9 2-1 10 2-1 1, 2- 1 1 2, 2- 1 13, 2-1 14 2-1 1 5 2-1 16 2-1 7 2-1 24, 2-
1 25 2一 1 26 2- 1 27, 2 - 128、 2 - 29、 2 - 1 30、 2 - 1 3 1 2一 132 2- 1 33 2 - 134 2 - 35、 2 - 142、 2 - 143 2― 144 2- 145, 2 - 146 2 - 47、 2 - 148、 2 - 149 2一 1 50 2- 1 5 1 2 - 1 52 2 - 53、 2— 1 57、 2 -1 25 2 1 1 26 2-1 27, 2-128, 2-29, 2-1 30, 2-1 3 1 2 1 132 2-1 33 2-134 2-35, 2-142, 2-143 2-144 2-145, 2-146 2-47, 2-148, 2-149 2-1-150 2--15 1 2 -152-53, 2-157, 2-
1 58、 2 - 1 59、 2- 1 63 2 - 164 2 - 65、 2 - 166、 2 -1 58, 2-1 59, 2-1 63 2-164 2-65, 2-166, 2-
1 67 2 - 1 68 2 - 1 69 2 - 1 70、 2 - 71、 2- 184, 2 - 1 85 2 - 186 2- 187 2 - 188及び 2 189の化合物をあげる ことができ、 更に好適には、 化合物番号 1一 36 1一 39 1一 42 1一 48 1 - 5 1 1一 54 1一 60 1一 63 1一 66 1一 72 1一 75 1一 78 、 1一 84 1一 87 1一 90 1一 96 1一 99 1— 102 1 - 10 8 1— 1 1 1 1— 1 14 1— 120 1 - 1 23 1— 1 26 1— 1 72 1 74 1— 1 75 1— 1 79 1 - 180, 1— 181 1 - 1 83 1— 1 96 1— 197 1 -208, 1—209 1—2 10 1 - 2 12、 1 · -2 13 -2 14 -216 -218 1 -2 19、 1 - 2 23、 1 -225 -226 -253 -254 1 -255、 1一 21 67 2-1 68 2-1 69 2-170, 2-71, 2-184, 2-1 85 2-186 2- 187 2-188 and 2 189 Is the compound number 1 36 1 1 39 1 1 42 1 1 48 1-5 1 1 1 54 1 1 60 1 1 63 1 1 66 1 1 72 1 1 75 1 1 78 1 1 84 1 1 87 1 1 90 1 1 96 1 1 99 1— 102 1-10 8 1— 1 1 1 1— 1 14 1— 120 1-1 23 1— 1 26 1— 1 72 1 74 1— 1 75 1— 1 79 1— 180, 1— 181 1-1 83 1— 1 96 1— 197 1 -208, 1—209 1—2 10 1-2 12, 1 -2 13 -2 14 -216 -218 1 -2 19, 1-223, 1 -225 -226 -253 -254 1 -255, 1 1 2
57、 1 -258 -259 -261 -262 1 -263、 1一 257, 1 -258 -259 -261 -262 1 -263, 1 1 2
65、 1 -266 -267 -269 -270 1 -271、 1 - 265, 1 -266 -267 -269 -270 1 -271, 1-2
73、 1 -274 -275 -277 -278 1 -279、 1 - 273, 1 -274 -275 -277 -278 1 -279, 1-2
89、 1 -290 -291 -293 -294 1 -295、 1 - 289, 1 -290 -291 -293 -294 1 -295, 1-2
97、 1 -299 -300 -315 -328 1 -329、 1 - 3 67、 1 -368 -369 -390 -391 1 -392、 1 -4 41、 1 -442 -443 -456 -457 1 -458、 1 -497, 1 -299 -300 -315 -328 1 -329, 1-367, 1 -368 -369 -390 -391 1 -392, 1-444, 1 -442 -443 -456 -457 1 -458 , 14
65. -466 -467 -475 -692 1 -694、 1一 6 95. -697 -699 -700 -702 1 -704 , 1 -7 05. -707 -709 -710 -712 1 -714、 1 - 7 15. -717 -719 -720 -722 1 -724、 1 - 7 25 -742 -743 -744 -745 1 -746、 1一 7 47 -748 -749 -750 -751 1 -752、 1 - 765.-466 -467 -475 -692 1 -694, 1 6 95.-697 -699 -700 -702 1 -704, 1-7 05.-707 -709 -710 -712 1 -714, 1- 7 15.-717 -719 -720 -722 1 -724, 1-7 25 -742 -743 -744 -745 1 -746, 1 7 47 -748 -749 -750 -751 1 -752, 1-7
53、 1 -754 -755 -756 -757 1 -758、 1 - 753, 1 -754 -755 -756 -757 1 -758, 1-7
59. -760 -761 -762 -775 1 -776、 1 - 759.-760 -761 -762 -775 1 -776, 1-7
77. -778 -779 -780 -781 1 -782、 1一 777.-778 -779 -780 -781 1 -782, 1 1 7
83 -784 -785 -786 -787 1 -788、 1一 783 -784 -785 -786 -787 1 -788, 1 1 7
89, -790 -791 -792 -793 1 -794、 1一 789, -790 -791 -792 -793 1 -794, 1 1 7
95 -799 -800 -801 -802 1 -803、 1—8 04 -805 -806 -807, 1 -81 1、 1 -812、 1 - 8 13 -814 -815 — 816、 1 -820、 1 -821、 1 -8 22 -823 -824 -825, 1 -827、 1 -828、 1 - 8 29 -854 -855 -856, 2一 7、 2一 8、 2-9、 2— 195 -799 -800 -801 -802 1 -803, 1-8 04 -805 -806 -807, 1 -81 1, 1 -812, 1-8 13 -814 -815-816, 1 -820, 1- 821, 1 -8 22 -823 -824 -825, 1 -827, 1 -828, 1-8 29 -854 -855 -856, 2 1 7, 2 1 8, 2-9, 2-1
0、 2 - 1 1、 2 - 12、 2- 13、 2- 14, 2- 15、 2-25, 2-26 , 2-27、 2-28、 2-29, 2-30, 2一 31、 2— 32、 2一 33、 2-43、 2— 44、 2-45, 2一 46、 2 - 47, 2一 48、 2 - 49、 2 一 50、 2 - 5 1、 2 - 58、 2 - 59、 2 - 60、 2 - 64、 2 - 65, 2 - 66、 2— 67、 2 - 68、 2 - 69、 2 - 70、 2 - 7 1、 2 - 72 , 2 -8 5、 2— 86、 2— 87、 2— 88、 2— 89、 2— 90、 2 - 1 06 , 2 - 10, 2-1 1, 2-12, 2-13, 2-14, 2-15, 2-25, 2-26, 2-27, 2-28, 2-29, 2-30, 2-31 , 2-32, 2-33, 2-43, 2-44, 2-45, 2-46, 2-47, 2-48, 2-49, 2 1 50, 2-5 1, 2-58, 2-59, 2-60, 2-64, 2-65, 2-66, 2-67, 2-68, 2-69, 2-70, 2- 7 1, 2-72, 2-85, 2-86, 2-87, 2-88, 2-89, 2-90, 2-106, 2-1
07, 2 1 08, 2 1 09, 2 1 1 0, 2 1 1 1 , 2 1 1 2、 2— 1 1 3、 2 1 1 4, 2 1 24, 2 1 25, 2 1 26, 2 1 27 , 2 - 107, 2 1 08, 2 1 09, 2 1 1 0, 2 1 1 1, 2 1 1 2, 2—1 1 3, 2 1 1 4, 2 1 24, 2 1 25, 2 1 26, 2 1 27, 2-1
28, 2 1 29, 2 1 30, 2 1 3 1、 2 1 32, 2 1 42 , 2 - 128, 2 1 29, 2 1 30, 2 1 3 1, 2 1 32, 2 1 42, 2-1
43、 2 1 44, 2 1 45、 2 1 46, 2 1 47, 2 1 48 , 2 - 143, 2 1 44, 2 1 45, 2 1 46, 2 1 47, 2 1 48, 2-1
49, 2 1 50, 2 1 57, 2 1 58, 2 1 59, 2 1 63、 2— 149, 2 1 50, 2 1 57, 2 1 58, 2 1 59, 2 1 63, 2—1
64, 2 1 65, 2 1 66, 2 1 67, 2 1 68, 2 1 69、 2 - 164, 2 1 65, 2 1 66, 2 1 67, 2 1 68, 2 1 69, 2-1
70, 2 1 7 1 , 2 1 84, 2 1 85, 2 1 86, 2 1 87、 2— 170, 2 1 7 1, 2 1 84, 2 1 85, 2 1 86, 2 1 87, 2—1
88及び 2— 1 89の化合物をあげることができ、 88 and 2-189 compounds,
更により好適には 、 化合物番号 1 - 48、 1 - 5 1 , 1 · 54、 1 - 72, 1 - 75, 1 - 78, 1— 1 08、 1 一 1 1 1、 1 - 1 1 4, 1 - 1 20, 1一 1 23、 1 - 1 26, 1 - 1 72, 1— 1 74、 1 - 1 75, 1 - 1 83, 1 - 1 Even more preferably, the compound numbers 1 to 48, 1 to 51, 1 · 54, 1 to 72, 1 to 75, 1 to 78, 1 to 108, 1 to 1 1 and 1 to 1 4, 1-1 20, 1-1 23, 1-1 26, 1-1 72, 1-1 74, 1-1 75, 1-1 83, 1-1
9 6、 - 1 97、 1 - 2 1 6, 1 一 2 1 8、 1 - 2 1 9, 1 - 223, 1 - 2 25、 - 226, 1— 253、 1 一 254、 1 - 255, 1 - 26 1 , 1 - 29 6,-1 97, 1-2 1 6, 1 1 2 1 8, 1-2 19, 1-223, 1-2 25,-226, 1-- 253, 1 1 254, 1-255, 1 -26 1, 1-2
62、 - 263, 1 — 273、 1 一 274、 1 - 275, 1 - 277, 1 - 262,-263, 1 — 273, 1 1 274, 1-275, 1-277, 1-2
78、 - 279, 1— 3 1 5、 1一 328、 1 - 329, 1 - 390, 1— 3 9 1 , - 392、 1 —475、 1 一 692、 1 - 694, 1 - 695, 1一 7 02, - 704, 1— 705、 1一 7 1 7、 1 - 7 1 9. 1 - 720, 1— 7 2 2, - 724、 1 — 725、 1 一 742、 1 - 743. 1 - 744, 1 一 778,-279, 1-3 1 5, 1 1 328, 1-329, 1-390, 1-3 91,-392, 1-475, 1 1 692, 1-694, 1-695, 1 7 02,-704, 1- 705, 1 1 7 1 7, 1-7 1 9.1-720, 1-7 2 2,-724, 1-725, 1 1 742, 1-743. 1-744 , 1 1 7
48. - 749, 1 - 750, 1一 757、 1 - 758. 1 - 759, 1 - 7 60. - 76 1、 1 - 762, 1 一 775、 1 - 776. 1 - 777, 1 - 7 8 1. - 782, 1 - 783, 1一 790、 1 - 79 1. 1 - 792, 1 - 7 93 - 794, 1 - 795, 1 一 820、 1 -82 1 1 -822, 1 - 8 23 - 824, 1 -825, 1一 827、 1 -828 1 -829, 1 -848.-749, 1-750, 1 1 757, 1-758. 1-759, 1-7 60.-76 1, 1-762, 1 1 775, 1-776. 1-777, 1-7 8 1.- 782, 1-783, 1-790, 1-79 1. 1-792, 1-7 93-794, 1-795, 1-820, 1-82 1 1-822, 1-8 23- 824, 1 -825, 1 1 827, 1 -828 1 -829, 1 -8
54 - 855, 1 -856, 2— 1 0、 2一 1 1、 2 1 2、 2 - 28, 2 一 29、 2 - 30、 2 - 46、 2 - 47、 2 - 48、 2 - 70、 2 - 71、 2— 72、 2 - 1 09、 2 - 1 1 0、 2 - 1 1 1、 2 1 27、 2 - 1 28、 2— 1 29、 2— 145、 2— 146、 2 - 147、 2— 1 69、 2 - 1 70及び 2— 1 71の化合物をあげることができ、 特に好適には、 54-855, 1 -856, 2-1 0, 2 1 1 1, 2 1 2, 2-28, 2 1 29, 2-30, 2-46, 2-47, 2-48, 2-70, 2-71, 2-72, 2-1 09, 2-1 1 0, 2-1 1 1, 2 1 27, 2-128, 2-129, 2-145, 2-146, 2-147, 2-169, 2-170 and 2-171 compounds, and particularly preferably. ,
化合物番号 1-196 ： N - [4 ブトキシー2— （2—メチルフエニル） フエ二 ル] —N' 一 [2, 2—ジメチ - 1 - (3—ピリジル） プロピル] ゥレア、 化合物番号 1-197 ： N- [4 ブトキシー 2— （2—メ卜キシフエニル） フエ ニル] 一 N' - [2 , 2 - - 1 - (3—ピリジル） プロピル] ゥレア、 化合物番号 1-218 ： N - [4一ペンチルォキシー2— （2—メチルフエニル） フエニル] —N' — [2, 2 -ジメチル— 1一 （3—ピリジル） プロピル] ウレ ァ、  Compound No. 1-196: N- [4 butoxy-2- (2-methylphenyl) phenyl] -N '-[2,2-dimethyl-1- (3-pyridyl) propyl] ゥ rea, Compound No. 1-197: N- [4 butoxy-2- (2-methoxyphenyl) phenyl] -N '-[2,2--1- (3-pyridyl) propyl] ゥ rea, compound number 1-218: N- [4-pentyloxy) 2- (2-Methylphenyl) phenyl] —N '— [2,2-Dimethyl-11- (3-pyridyl) propyl] urea,
化合物番号 1-219 ： N- [4 —ペンチルォキシー 2— （2—メ 卜キシフエニル ) フエニル] —N' 一 [2, 2ージメチル— 1— (3—ピリジル） プロピル] ゥ レア、  Compound No. 1-219: N- [4-pentyloxy-2- (2-methoxyphenyl) phenyl] -N '-[2,2-dimethyl-1- (3-pyridyl) propyl] レ ア rare,
化合物番号 1-225 ： N- [4一へキシルォキシ一 2— （2—メチルフエニル） フエニル] 一 N' - [2, 2 -ジメチルー 1一 （3—ピリジル） プロピル] ウレ ァ、  Compound No. 1-225: N- [4-hexyloxy-2- (2-methylphenyl) phenyl] -1-N '-[2,2-dimethyl-11- (3-pyridyl) propyl] urea,
化合物番号 1-226 ： N- [4一へキシルォキシ一 2— （2—メトキシフエ二ル ) フヱニル] 一 N' 一 [2, 2一ジメチルー 1一 （ 3—ピリジル） プロピル] ゥ レア、  Compound number 1-226: N- [4-hexyloxy-2- (2-methoxyphenyl) phenyl] -N '-[2,2-dimethyl-11- (3-pyridyl) propyl] ゥ rare,
化合物番号 1-328 ： N- [4一べ 一 2— （2—メチルフエニル） フエニル] — N' — [2, 2— 1— ( 3—ピリジル） プロピル] ゥレ ァ、  Compound No. 1-328: N- [4-all 2- (2-methylphenyl) phenyl] — N '— [2, 2- 1- (3-pyridyl) propyl]
化合物番号 1-329 ： N - [4一べ -2 - (2—メトキシフエ二ル ) フヱニル] 一 N' 一 [2, 2 1 - (3—ピリジル） プロピル] ゥ レア、 化合物番号 1-391 ： N— [2 - (2—メチルフヱニル） 一 4—ビフヱ二ルー 1 一ィル] — N' - [2， 2—ジメチルー 1一 （3—ピリジル） プロピル] ゥレア 化合物番号 1-392 ： N— [2 - (2—メ 卜キシフヱニル） —4一ビフヱ二ルー 1一ィル] 一 N' - [2, 2—ジメチル— 1一 （3—ピリジル） プロピル] ウレ ァ、 Compound No. 1-329: N- [4-all -2- (2-methoxyphenyl) phenyl] -N '-[2,21- (3-pyridyl) propyl] レ ア rare, Compound No. 1-391: N— [2- (2-methylphenyl) -1-4-biphenyl-1-yl] —N ′-[2,2-dimethyl-11- (3-pyridyl) propyl] ゥ rea Compound No. 1 -392: N— [2- (2-methoxyphenyl) —4-biphenyl-1-yl] -1-N '-[2,2-dimethyl-11- (3-pyridyl) propyl] urea,
化合物番号 1-475 ： N- [2 - (2—メチルフヱニル） 一 4一モルホリノフヱ ニル] — N' — [2, 2—ジメチル— 1一 （3—ピリジル） プロピル] ゥレア、 化合物番号卜 749 ： N- [6—ブトキシー 4— (2—メチルフエニル） ピリジ ンー 3—ィル] 一 N' - [2， 2—ジメチルー 1一 （3—ピリジル） プロピル] ゥレア、  Compound No. 1-475: N- [2- (2-Methylphenyl) 1-41-morpholinofinyl] — N '— [2,2-Dimethyl-11- (3-pyridyl) propyl] urea, Compound No. 749: N -[6-Butoxy-4- (2-methylphenyl) pyridin-3-yl] -1-N '-[2,2-dimethyl-11- (3-pyridyl) propyl] ゥ rea,
化合物番号 1-750 ： N— [6—ブトキシ一 4一 （2—メ 卜キシフエニル） ピリ ジン— 3—ィル] —N' — [2, 2—ジメチルー 1一 （3—ピリジル） プロピル ] ゥレア、  Compound No. 1-750: N— [6-butoxy-1- (2-methoxyphenyl) pyridin-3-yl] —N ′ — [2,2-dimethyl-11- (3-pyridyl) propyl] perrea ,
化合物番号卜 758 ： N— [4- (2—メチルフエニル） —6—ペンチルォキシ ピリジン— 3—ィル] — N' - [2 , 2—ジメチル— 1— (3—ピリジル） プロ ピル] ゥレア、  Compound No. 758: N— [4- (2-methylphenyl) —6-pentyloxypyridine—3-yl] —N ′-[2,2-dimethyl—1- (3-pyridyl) propyl]
化合物番号 1-759 ： N- [4一 （2—メ 卜キシフヱニル） 一 6—ペンチルォキ シピリジン— 3—ィル] — N' - [2, 2—ジメチル— 1一 （3—ピリジル） プ 口ピル] ゥレア、  Compound No. 1-759: N- [4- (2-methoxyphenyl) -1-6-pentyloxypyridine-3-yl] -N '-[2,2-dimethyl-11- (3-pyridyl) propyl pill ] ゥ Rare,
化合物番号 1-761 ： N— [6—へキシル才キシ一 4一 （2—メチルフエニル） ピリジン— 3—ィル] —N' — [2, 2—ジメチルー 1一 （3—ピリジル） プロ ピル] ゥレア、  Compound No. 1-761: N— [6-hexyl-1-41- (2-methylphenyl) pyridine-3-yl] —N ′ — [2,2-dimethyl-11- (3-pyridyl) propyl]ゥ rare,
化合物番号 762 ： N- [6—へキシルォキシ一 4— (2—メ トキシフエ二ル ) ピリジン一 3—ィル] 一 N' — [2, 2—ジメチル— 1一 （3—ピリジル） プ 口ピル] ゥレア、  Compound No. 762: N- [6-hexyloxy-4- (2-methoxyethoxy) pyridine-3-yl] -1-N '-[2,2-dimethyl-11- (3-pyridyl) ] ゥ Rare,
化合物番号 1-855 ： N- [4— (2—メチルフヱニル） 一 6—フエニルピリジ ンー 3—ィル] — N' — [2, 2—ジメチルー 1一 （3—ピリジル） プロピル] ゥレア、 及び Compound number 1-855: N- [4- (2-Methylphenyl) -1-6-phenylpyridin-3-yl] — N '— [2,2-Dimethyl-11- (3-pyridyl) propyl] ゥ rare, and
化合物番号 1-856 ： N- [4 - (2—メ ェニル） 一 6—フヱニルピリ ジン— 3—ィル] — N' - [2, 2 - 1一 （3—ピリジル） プロピル ] ゥレア  Compound No. 1-856: N- [4- (2-Men) -1-6-phenylpyridin-3-yl] — N '-[2,2-1-1 (3-Pyridyl) propyl] perrea
の化合物をあげることができる。 本発明の一般式 （ I ) を有する化合物は、 以下の方法に従って容易に製造され る。 Can be mentioned. The compound having the general formula (I) of the present invention can be easily produced according to the following method.
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0001
(IV)  (IV)
B  B
Figure imgf000065_0002
上記式中、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 及び Xは、 前述したものと同意義を示す。 A法は、 化合物（I) において、 Yがィミノ基である化合物（la)を製造する方法 である。 第 A 1工程は、 一般式（III) を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤中 、 塩基存在下又は不存在下、 一般式（Π)を有するカルボン酸化合物、 その酸ハラ イ ド類又はその酸とハロゲノギ酸 d — C 6 アルキルエステルから得られる混合 酸無水物をアジド化剤と反応させ、 次いで、 得られた酸アジド化合物を加熱する ことにより達成される。 使用されるアジド化剤は、 例えば、 ジメチルホスホリルアジド、 ジェチルホス ホリルアジド、 ジブチルホスホリルアジドのようなジ〇， 一 C 4 アルキルホスホ リルアジド ； ジフエニルホスホリルアジド、 ジトリルホスホリルアジドのような ジ〇6 — C ,。ァリールホスホリルアジド；アジ化水素；アジ化ナトリウム、 アジ 化力リゥムのようなアル力リ金属アジド；又はトリメチルシリルアジド、 トリェ チルシリルアジド、 トリ tーブチルシリルアジドのような卜リ d — C 4 アルキ ルシリルアジドであり得、 好適には、 ジ C s 。ァリールホスホリルアジド又 はアルカリ金属アジドであり、 特に好適には、 ジフエニルホスホリルアジド又は アジ化ナ卜リゥムである。 ジ^ — C 4 アルキルホスホリルアジド又はジ C s 。ァリールホスホリル アジドは、 塩基の存在下、 カルボン酸化合物（II)と反応でき、 アジ化水素は、 塩 基の存在下、 カルボン酸化合物（II)の酸ハライド類 （例えば、 酸クロリ ド、 酸ブ ロミ ド又は酸ョーダイド、 好適には、 酸クロリ ド） 又はカルボン酸化合物（II)と ハロゲノギ酸 d — C s アルキルエステル （例えば、 クロルギ酸メチル、 クロル ギ酸ェチル、 ブロムギ酸ェチル、 クロルギ酸プロピル、 クロルギ酸ブチル、 クロ ルギ酸イソプチル、 ブロムギ酸イソブチル又はクロルギ酸へキシル、 好適には、 クロルギ酸ェチル又はクロルギ酸ィソブチル） から得られる混合酸無水物と反応 でき、 アルカリ金属アジド又はトリ C , 一 C 4 アルキルシリルアジドは、 カルボ ン酸化合物（II)の酸ハライ ド類又はカルボン酸化合物（Π)とハロゲノギ酸 C , 一 c 6 アルキルエステルから得られる混合酸無水物と反応できる。 上記反応に用い るカルボン酸化合物（II)の酸ハライ ド類及びカルボン酸化合物（II)とハロゲノギ 酸 C , - C 6 アルキルエステルから得られる混合酸無水物は、 後述する B法第 B 1工程で述べる方法によつて製造できる。 使用される塩基は、 例えば、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリ ゥムのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリ ゥムのようなアル力リ金属炭酸塩；重炭酸ナトリゥム、 重炭酸力リゥムのような アル力リ金属重炭酸塩； リチウムメトキシド、 ナトリゥムメトキシド、 ナトリウ ムエトキシド、 力リゥム t—ブトキシドのようなアル力リ金属アルコキド；又は 卜リエチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 4ージメチルァミノピリ ジン、 1 , 5—ジァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] —5—ノネン、 1 , 8—ジァザビ シクロ [ 5 . 4 . 0 ] 一 7—ゥンデセンのような有機アミン類であり得、 ホスホ リルアジド類を反応させる場合は、 好適には、 有機アミン類であり、 さらに好適 には、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン又はピリジンであり、 アジ化水 素を反応させる場合は、 好適には、 アルカリ金属水酸化物又はアルカリ金属炭酸 塩であり、 さらに好適には、 水酸化ナトリウム又は又は水酸化カリウムである。 使用される溶剤は、 原料化合物を溶解させ、 反応を阻害しないものであれば特 に限定されないが、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような炭化水素類； ジクロルメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロルェタンのようなハロゲン化炭化水素類；ェチルエーテル、 テトラ ヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類；アセトン、 2—ブ夕ノンのよう なケ卜ン類；ァセ卜二トリルのような二卜リル類； N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N , N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルー 2—ピロリジノンのようなァ ミ ド類； ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；又はこれらの混合溶剤 であり得、 ホスホリルアジド類を反応させる場合は、 好適には、 炭化水素類、 ハ ロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、 アジ化水素又はアル力リ金属アジド を反応させる場合は、 好適には、 ハロゲン化炭化水素類、 エーテル類又はアミド 類であり、 トリアルキルシリルアジド類を反応させる場合は、 好適には、 炭化水 素類、 ハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、 さらに好適には、 炭化水素 類又はエーテル類である。 反応温度は、 原料化合物、 アジド化剤、 溶剤の種類等により異なるが、 通常 - 1 0 °C乃至 1 0 0 °Cであり、 好適には、 0 °C乃至 5 0 °Cである。 反応時間は、 原料化合物、 アジド化剤、 反応温度の種類等により異なるが、 通 常 3 0分間乃至 1 0時間であり、 好適には、 1時間乃至 6時間である。 得られた酸アジド化合物を加熱する反応は、 好適には、 不活性溶剤中で行われ 、 使用される不活性溶剤は、 上記の溶剤と同様であり、 好適には、 芳香族炭化水 素類又はアミド類であり、 更に好適には、 芳香族炭化水素類である。 反応温度は、 溶剤の種類等により異なるが、 通常 5 0 °C乃至 1 5 0 °Cであり、 好適には、 7 0 °C乃至 1 4 0 °Cである。 反応時間は、 反応温度等により異なるが、 通常 3 0分間乃至 1 0時間であり、 好適には、 1時間乃至 6時間である。 反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物から採取され る。 例えば、 溶剤を減圧留去することにより得ることができ、 必要ならば、 常法 、 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる 。 また、 反応液中に得られた目的化合物をそのまま次の工程に用いることもでき る。 第 A 2工程は、 化合物（la)を製造する工程で、 不活性溶剤中、 一般式（IV)を有 するアミン化合物と反応させることにより達成される。
Figure imgf000065_0002
In the above formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X have the same meaning as described above. Method A is a method for producing compound (la) in which Y in compound (I) is an imino group. Step A1 is a step for producing a compound having the general formula (III), and in an inert solvent in the presence or absence of a base, a carboxylic acid compound having the general formula (Π), and an acid halide thereof. Alternatively, the reaction can be achieved by reacting a mixed acid anhydride obtained from the acid and a halogenoformic acid d-C 6 alkyl ester with an azidating agent, and then heating the obtained acid azide compound. Azide agents used are, for example, dimethyl phosphoryl azide, Jechiruhosu Horiruajido, di 〇 such as dibutyl azide one C 4 Arukiruhosuho Riruajido; diphenyl phosphoryl azide, di 〇 such as ditolyl azide 6 - C ,. Aryl phosphoryl azide; hydrogen azide; sodium metal azide, alkyl metal azide such as lithium azide; or d-C 4 alkylsilyl azide such as trimethylsilyl azide, triethylsilyl azide, tri-t-butylsilyl azide And preferably, di C s . Aryl phosphoryl azide or alkali metal azide, particularly preferably diphenyl phosphoryl azide or sodium azide. Di ^ —C 4 alkyl phosphoryl azide or di C s . Arylphosphoryl azide can react with carboxylic acid compound (II) in the presence of a base, and hydrogen azide can react with carboxylic acid compound (II) acid halides (eg, acid chloride, acid Bromide or acid chloride, preferably acid chloride) or carboxylic acid compound (II) and a halogenoformic acid d-Cs alkyl ester (for example, methyl chloroformate, ethyl chloroformate, ethyl ethyl bromate, propyl chloroformate, Can react with a mixed acid anhydride obtained from butyl chloroformate, isobutyl chloroformate, isobutyl bromate or hexyl chloroformate, preferably ethyl chloroformate or isobutyl chloroformate), alkali metal azide or tri C, 1 C 4 Alkyl silyl azide The acid halides of the acid compound (II) or the carboxylic acid compound (II) can be reacted with a mixed acid anhydride obtained from the halogenoformic acid C, 1 c 6 alkyl ester. Carboxylic acid compound Ru used in the above reaction the acid payments earth and carboxylic acid compound (II) (II) and Harogenogi acid C, - C mixed acid anhydride obtained from a 6 alkyl esters include the corresponding B Act B 1 step It can be manufactured by the method described below. Bases used are, for example, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkaline metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate; Alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate and bicarbonate; Alkali metal alkoxides such as lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide; or triethylamine; N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] —5-nonene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] When a phosphoryl azide is reacted, the organic amine is preferably an organic amine, and more preferably, triethyla. When reacting hydrogen azide, it is preferably an alkali metal hydroxide or alkali metal carbonate, and more preferably sodium hydroxide or hydroxide. Potassium. The solvent to be used is not particularly limited as long as it dissolves the raw material compounds and does not inhibit the reaction. Examples thereof include hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, and xylene; dichloromethane, and dichloromethane. Halogenated hydrocarbons such as mouth form, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane; ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; ketones such as acetone and 2-butaneone; Nitritols such as nitritol; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone; sulfoxides such as dimethylsulfoxide; Or a mixed solvent thereof. When the phosphoryl azide is reacted, preferably, it is a hydrocarbon, When a hydrogenated hydrocarbon or ether is used, and when hydrogen azide or an alkali metal azide is reacted, it is preferably a halogenated hydrocarbon, ether or amide, and a trialkylsilyl azide is used. When reacting, preferably, they are hydrocarbons, halogenated hydrocarbons or ethers, and more preferably, hydrocarbons or ethers. The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the azidating agent, the solvent and the like, but is usually -10 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C. The reaction time varies depending on the starting compound, the azidating agent, the type of the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 10 hours, preferably 1 hour to 6 hours. The reaction of heating the obtained acid azide compound is preferably carried out in an inert solvent, and the inert solvent used is the same as the above-mentioned solvents. Preferably, aromatic hydrocarbons Or amides, and more preferably aromatic hydrocarbons. The reaction temperature varies depending on the type of the solvent and the like, but is usually from 50 ° C to 150 ° C, preferably from 70 ° C to 140 ° C. The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 10 hours, preferably 1 hour to 6 hours. After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by distilling off the solvent under reduced pressure, and if necessary, can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography or the like. Further, the target compound obtained in the reaction solution can be used as it is in the next step. The step A2 is a step of producing the compound (la), which is achieved by reacting the compound (la) with an amine compound having the general formula (IV) in an inert solvent.
使用される不活性溶剤は、 第 A 1工程の溶剤と同様であり、 好適には、 芳香族 炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類又はアミド類である。 反応温度は、 溶剤の種類等により異なるが、 通常 0 °C乃至 1 5 0 °Cであり、 好 適には、 2 0 °C乃至 1 0 0 °Cである。 反応時間は、 反応温度等により異なるが、 通常 3 0分間乃至 1 0時間であり、 好適には、 1時間乃至 6時間である。 反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物から採取され る。 例えば、 適宜中和して、 溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減圧留 去し、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、 無 水硫酸マグネシゥム等で乾燥した後、 溶媒を留去することにより得ることができ 、 必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等でさらに精 製することができる。  The inert solvent used is the same as the solvent used in Step A1, and is preferably an aromatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon or an amide. The reaction temperature varies depending on the type of the solvent and the like, but is usually 0 ° C. to 150 ° C., and preferably 20 ° C. to 100 ° C. The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 10 hours, preferably 1 hour to 6 hours. After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, by neutralizing as appropriate, distilling off the solvent under reduced pressure or distilling off the solvent under reduced pressure, adding water to the residue, extracting with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, magnesium sulfate anhydrous Can be obtained by distilling off the solvent after drying, and if necessary, can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography or the like.
B法は、 化合物（I) において、 Yがメチレン基である化合物（lb)を製造する方 法である。 第 B 1工程は、 化合物（lb)を製造する工程で、 不活性溶剤中、 一般式 （V)を有 する化合物又はその反応性誘導体 （例えば、 酸ハライ ド類、 混合酸無水物又は活 性エステル類） と化合物（IV)又はその酸付加塩 （例えば、 塩酸塩、 硝酸塩、 硫酸 塩のような鉱酸塩） を反応させることによって達成され、 例えば、 酸ハライド法 、 混合酸無水物法、 活性エステル法又は縮合法によって行われる。 酸ハライ ド法は、 不活性溶剤中、 化合物 (V) をハロゲン化剤 （例えば、 チォニ ルクロリ ド、 ォキザリルクロリ ド、 五塩化リン等） と反応させ、 酸八ライ ドを製 造し、 その酸ハライ ドと化合物（Π)またはその酸付加塩を不活性溶剤中、 塩基の 存在下または非存在下、 反応させることにより達成される。 使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアルカリ 金属炭酸塩；重炭酸ナトリウム、 重炭酸力リゥムのようなアル力リ金属重炭酸塩 ；又は卜 リエチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 4ージメチルアミ ノビリジン、 1 , 5—ジァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] 一 5—ノネン、 1， 8—ジ ァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] 一 7—ゥンデセンのような有機アミン類であり得、 好適には、 有機ァミンである。 使用される不活性溶剤は、 原料化合物を溶解させ、 反応を阻害しないものであ れば特に限定されないが、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トル ェン、 キシレンのような炭化水素類；ジクロルメタン、 クロ口ホルム、 1， 2— ジクロルェタン、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ェチルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類；又はアセトン、 2—ブ夕 ノンのようなケトン類であり得、 好適には、 炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類 又はエーテル類である。 反応温度は、 原料化合物 （V)、 (IV) および溶媒の種類等により異なるが、 ハ ロゲン化剤と化合物 （V)との反応および酸ハライ ドと化合物 （IV) との反応とも 、 通常— 2 0 °C乃至 1 5 0 °Cであり、 好適には、 ハロゲン化剤と化合物 （V)との 反応では、 一 1 0 °C乃至 5 0 °Cであり、 酸ハライ ドと化合物 （IV) との反応では 、 0 °C乃至 1 0 0 °Cである。 反応時間は、 反応温度等により異なるが、 両反応と も、 通常 1 5分間乃至 2 4時間 （好適には、 3 0分間乃至 1 6時間） である。 混合酸無水物法は、 ハロゲノギ酸 C , - C 6 アルキル又はハロゲノギ酸 C 6 - C 1 0ァリールと化合物 （V)を反応させ、 混合酸無水物を製造し、 その混合酸無水 物と化合物（IV)またはその酸付加塩を反応させることにより達成される。 混合酸無水物を製造する反応は、 クロルギ酸メチル、 クロルギ酸ェチル、 クロ ルギ酸イソプチル、 クロルギ酸へキシルのようなハロゲノギ酸 C, -Ce アルキ ル （好適には、 クロルギ酸ェチル又はクロルギ酸イソプチル） 又はクロルギ酸フ ェニル、 ブロムギ酸フエニル、 クロルギ酸トリル、 クロルギ酸ナフチルのような ハロゲノギ酸 C6 — (：10ァリール （好適には、 クロルギ酸フヱニル） と化合物 （ V)を反応させることにより行われ、 好適には、 不活性溶剤中、 塩基の存在下に行 われる。 使用される塩基および不活性溶剤は、 上記の酸ハライ ド法で使用されるものと 同様である。 反応温度は、 原料化合物 （V)および溶媒の種類等により異なるが、 通常- 20 °C乃至 50°C (好適には、 0°C乃至 30°C) であり、 反応時間は、 反応温度等に より異なる力 s、 通常 15分間乃至 24時間 （好適には、 30分間乃至 16時間） である。 混合酸無水物と化合物 （IV) 又はその酸付加塩との反応は、 好適には、 不活性 溶剤中で、 塩基の存在下又は非存在下で行われ、 使用される塩基および不活性溶 剤は、 上記の酸ハライ ド法で使用されるものと同様である。 反応温度は、 原料化合物 （IV) 及び溶媒の種類等により異なるが、 通常 - 20 °C乃至 100°C (好適には、 一 10°C乃至 50°C) であり、 反応時間は、 反応温 度等により異なるが、 通常 15分間乃至 24時間 （好適には、 30分間乃至 16 時間） である。 活性エステル法は、 縮合剤 （例えば、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 カル ボニルジイミダゾ -ル等） の存在下、 化合物 （V)を活性エステル化剤 （例えば、 N—ヒ ドロキシサクシンイミ ド、 N—ヒドロキシベンゾトリアゾールのような N —ヒドロキシ化合物等） と反応させ、 活性エステルを製造し、 この活性エステル と化合物 （IV) 又はその酸付加塩を反応させることにより達成される。 活性エステルを製造する反応は、 好適には、 不活性溶剤中で行われ、 使用され る不活性溶剤は、 上記の酸ハライ ド法で使用されるものと同様である。 反応温度は、 原料化合物 （0、 （IV)および溶媒の種類等により異なる力 活性 エステル化反応では、 通常—20°C乃至 50°C (好適には、 一 10°C乃至 30°C ) であり、 活性エステル化合物と化合物 （IV) との反応では、 一 20°C乃至 50 °C (好適には、 — 10°C乃至 30°C) であり、 反応時間は、 反応温度等により異 なるが、 両反応とも、 通常 15分間乃至 24時間 （好適には、 30分間乃至 16 時間） である。 縮合法は、 縮合剤 [例えば、 ジシクロへキシルカルポジイミド、 1— (N、 N ージメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩のようなカルボ ジィミ ド類； ジメチルシアノ リン酸、 ジェチルシアノ リン酸、 ジへキシルシアノ リン酸のような -C6 アルキルシアノ リン酸； ジフエ二ルホスホリルアジド 、 ジ （p—ニトロフエニル） ホスホリルアジド、 ジナフチルホスホリルアジドの ようなジー Cs — 。ァリールホスホリルアジド；又はカルボニルジイミダゾー ル、 好適には、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 1— (N、 N—ジメチルアミ ノプロピル） — 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩、 ジェチルシアノリン酸、 ジフ ェニルホスホリルアジド又はカルボニルジイミダゾール] の存在下、 化合物（V) と化合物（IV)又はその酸付加塩を直接反応させることにより行われる。 本反応は 、 前記の活性エステルを製造する反応と同様に行われる。 反応終了後、 各反応の目的物は、 常法に従って反応混合物から採取される。 例 7 えば、 適宜不溶物を口別した後、 析出してくる結晶を瀘取すること又は適宜不溶 物を口別し、 適宜、 中和し、 溶剤を留去した後、 水を加え、 酢酸ェチルのような 水不混合性有機溶媒で抽出し、 乾燥した後、 抽出溶媒を留去することにより得る ことができ、 必要ならば常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等で さらに精製することができる。 本発明の原料化合物（11)、 （IV)及び (V) は、 以下の方法に従って容易に製造さ れる。 Method B is a method for producing a compound (lb) in which Y is a methylene group in compound (I). Step B1 is a step of producing a compound (lb), which is carried out in an inert solvent in a compound having the general formula (V) or a reactive derivative thereof (for example, acid halides, mixed acid anhydride or active acid anhydride). Ester) and a compound (IV) or an acid addition salt thereof (for example, a mineral acid salt such as hydrochloride, nitrate or sulfate), for example, an acid halide method, a mixed acid anhydride method, It is performed by an active ester method or a condensation method. In the acid halide method, compound (V) is converted into a halogenating agent (for example, Octyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus pentachloride, etc.) to produce acid octaride, and the acid halide and the compound (Π) or its acid addition salt in an inert solvent in the presence or absence of a base. It is achieved by reacting in the presence. The base used is, for example, an alkali metal carbonate such as sodium carbonate or potassium carbonate; an alkali metal bicarbonate such as sodium bicarbonate or bicarbonate rim; or triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine Organic amines such as 1,4-dimethylaminoviridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -15-nonene, and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -17-indene. There is an organic amine. The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not dissolve the raw material compounds and does not inhibit the reaction. Examples thereof include hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, and xylene. Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane and carbon tetrachloride; ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; or ketones such as acetone and 2-butaneone. And preferably hydrocarbons, halogenated hydrocarbons or ethers. The reaction temperature varies depending on the starting compounds (V), (IV) and the type of the solvent, but the reaction between the halogenating agent and the compound (V) and the reaction between the acid halide and the compound (IV) are usually 20 ° C. to 150 ° C .; preferably, in the reaction of the halogenating agent with the compound (V), the temperature is 110 ° C. to 50 ° C., and the acid halide and the compound (IV ) Is 0 ° C. to 100 ° C. The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but both reactions are usually 15 minutes to 24 hours (preferably 30 minutes to 16 hours). In the mixed acid anhydride method, a mixed acid anhydride is produced by reacting a C 6 -C 6 alkyl halide or a C 6 -C 10 halogenoformate with a compound (V) to produce a mixed acid anhydride. And the compound (IV) or an acid addition salt thereof. The reaction for producing the mixed acid anhydride is carried out by halogenoformic acid C, -Ce alkyl such as methyl chloroformate, ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, hexyl chloroformate (preferably ethyl chloroformate or isobutyl chloroformate). ) or chloroformate off Eniru, Buromugi acid phenyl, chloroformate tolyl, Harogenogi acid such as chloroformic acid naphthyl C 6 - (: 10 Ariru (preferably chloroformate Fuweniru) row by reacting the compound (V) is The reaction is preferably carried out in an inert solvent in the presence of a base The base and the inert solvent used are the same as those used in the above-mentioned acid halide method. Although it depends on the type of the compound (V) and the solvent, it is usually -20 ° C to 50 ° C (preferably 0 ° C to 30 ° C). The reaction time is usually 15 minutes to 24 hours (preferably 30 minutes to 16 hours) The reaction between the mixed acid anhydride and the compound (IV) or an acid addition salt thereof is preferably The reaction is carried out in an active solvent in the presence or absence of a base, and the base and the inert solvent used are the same as those used in the acid halide method described above. Although it depends on (IV) and the type of solvent, it is usually -20 ° C to 100 ° C (preferably, 10 ° C to 50 ° C), and the reaction time varies depending on the reaction temperature, etc. The active ester method is usually 15 minutes to 24 hours (preferably, 30 minutes to 16 hours) The condensing agent (for example, dicyclohexyl carbodiimide, Compound (V) is reacted with an active esterifying agent (for example, N-hydroxy compound such as N-hydroxysuccinimide, N-hydroxybenzotriazole, etc.) in the presence of bonyl diimidazole, etc. And reacting the active ester with compound (IV) or an acid addition salt thereof. The reaction for producing the active ester is preferably carried out in an inert solvent, and the inert solvent used is the same as that used in the above-mentioned acid halide method. The reaction temperature is usually −20 ° C. to 50 ° C. (preferably 10 ° C. to 30 ° C.) in the case of the active esterification reaction, which varies depending on the starting compounds (0, (IV), the type of solvent, etc.). In the reaction between the active ester compound and the compound (IV), the reaction temperature is 20 ° C to 50 ° C (preferably, -10 ° C to 30 ° C), and the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like. In both reactions, the reaction is usually carried out for 15 minutes to 24 hours (preferably 30 minutes to 16 hours) .The condensation method is carried out by using a condensing agent [for example, dicyclohexylcarbodiimide, 1- (N, N-dimethyla). Carbodiimides such as minopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride; -C 6 alkylcyanophosphates such as dimethylcyanophosphate, getylcyanophosphate, and dihexylcyanophosphate; diphenylphosphoryl azide , Di (p-nitrophenyl) Suhoriruajido, dinaphthyl phosphoryl di C s as azide - § reel azide;. Or carbonyldiimidazole imidazole, preferably, cyclohexyl Cal positive imide dicyclohexyl, 1-(N, N-dimethylaminopyridine Nopuropiru) - 3 —Ethylcarposimide hydrochloride, getylcyanophosphoric acid, diphenylphosphoryl azide or carbonyldiimidazole] in the presence of compound (V) and compound (IV) or an acid addition salt thereof. This reaction is carried out in the same manner as the above-mentioned reaction for producing an active ester After completion of the reaction, the target compound of each reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. 7 For example, after insoluble matter is appropriately discriminated, the precipitated crystals are filtered or the insoluble matter is appropriately discriminated, neutralized as appropriate, the solvent is distilled off, water is added, and ethyl acetate is added. It can be obtained by extracting with a water-immiscible organic solvent such as described above, drying and distilling off the extraction solvent.If necessary, further purification can be performed by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography, etc. Can be. The starting compounds (11), (IV) and (V) of the present invention are easily produced according to the following method.
C法 C method
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(VII  (VII
(IX)  (IX)
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(X) (Π) (X) (Π)
D法
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D method
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(XI)  (XI)
(XII) 第 D 2工 第 D 3ェ禾 '王 (XII) D 2 D D 3 D
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(χπΐ) (χπΐ)
2R、 C02H
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2R, C0 2 H
Figure imgf000074_0003
(XVa) (Ha) (XVa) (Ha)
ク ,C02R- 第 D 6工程H, C0 2 R- Step D 6
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0001
(XVb) (xvi) 第 D 7工程 第 D 8工 (XVb) (xvi) D7 Step D8
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R4 BB(〇H)2 R 4 B B (〇H) 2
(XVII) (XVII)
(xvm)  (xvm)
Figure imgf000075_0003
Figure imgf000075_0003
(nb) (nb)
(XIX) (XIX)
E法 E method
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第 E 2工程 ク 〇2R、 Step E 2 Step 〇 2 R,
第 E 3工程  Step E3
R4 CMgZR 4 C MgZ
(ΧΧΠΙ) (XXIV) (ΧΧΠΙ) (XXIV)
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ク ,C02H C, C0 2 H
第 E 5工程  Step E 5
- R4 C Nノ -R 4 CN
(Tic) 法 H2〇H
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(Tic) H 2 2H
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(ID (ΧΧΥΠ) (ID (ΧΧΥΠ)
第 F 2工 ¾ F 3ェ禾No.F 2 ¾ F 3
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Figure imgf000077_0002
(XXVIII) (XXVIII)
Figure imgf000077_0003
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(XXIX) (V)  (XXIX) (V)
G法 G method
第 G 1工程  Step G 1
R1-C-R2 R 1 -CR 2
I I R1— C-R2 IIR 1 — CR 2
I I I I
O NOH O NOH
(XXX)  (XXX)
(XXXI)  (XXXI)
R1 R 1
第 G 2工程  Step G 2
H2N H 2 N
(TV)  (TV)
H法
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H method
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(XXXII)  (XXXII)
(XXXa) (ΕΙΙΛ) (ΙΙΙΛΧΧΧ)
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(XXXa) (ΕΙΙΛ) (ΙΙΙΛΧΧΧ)
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(ΠΛΧΧΧ) 紅 ε 「¾ ¾ェ？「蚩
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(ΠΛΧΧΧ) Beni ε “¾ ¾¾？”
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(ΙΛΧΧΧ) (ΛΧΧΧ)
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(ΙΛΧΧΧ) (ΛΧΧΧ)
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¾「  ¾
(qxxx) (ΛΙΧΧΧ)
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(qxxx) (ΛΙΧΧΧ)
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9丄 9 丄
eS0tO/ ,6df/13d K法
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eS0tO /, 6df / 13d K method
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(XXXIX)  (XXXIX)
(XXXVII) (XXXX)  (XXXVII) (XXXX)
第 K 2工程Step K2
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(Vllb)  (Vllb)
し法 Law
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(ΧΧΧΧΙΠ)  (ΧΧΧΧΙΠ)
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(XXXXIV) (Xa) 上記式中、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 及び) (は、 前述したものと同意義を示し、 R'aは、 R1 における d - Cs アルキル基を示し、 FTbは、 メチル又はェチル 基を示し、 R4aは、 R4 における C, -C8 アルコキシ基又は C7 — C12ァラル キルォキシ基を示し、 R4bは、 R4 における C6 — d。ァリール基を示し、 R4c は、 R4 における C , - Cs アルキル基、 C6 — 。ァリール基又は C7 - C ,2 ァラルキル基を示し、 R は、 R4 におけるジー d — C6 アルキルアミノ基を 示し、 R4eは、 R4 における酸素若しくは硫黄原子を含んでもよい 3乃至 6員環 状ァミノ基 （該基は窒素原子を介してベンゼン環と結合する） を示し、 R4fは、 R4 における d — C8 アルキルチオ基を示し、 R5 は、 C, -C6 アルキル基 又は C7 — ( 12ァラルキル基 （好適には、 C, 一 C4 アルキル基又は C 7 — C8 ァラルキル基、 更に好適には、 — C4 アルキル基又はべンジル基、 特に好適 には、 メチル又はェチル基） を示し、 R6 は、 R4 における d -C8 アルコキ シ基の d - Ca アルキル部分、 R4 における C 7 —〇12ァラルキルォキシ基の C7 —(：12ァラルキル部分又は水酸基の保護基を示し、 R6aは、 R6 における置 換されていてもよいベンジル基又は水酸基の保護基を示し、 Vは脱離基を示し、 Wは酸素若しくは硫黄原子を含んでもよい C 2 — C5 アルキレン基を示し、 Zは ハロゲン原子 （好適には、 塩素又は臭素原子） を示す。 (XXXXIV) (Xa) In the above formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and) have the same meanings as described above, R′a represents a d-Cs alkyl group in R 1 , and FTb represents methyl or It indicates Echiru group, R 4 a is, C in R 4, -C 8 alkoxy group or a C 7 - shows the C 12 Araru Kiruokishi group, R 4 b is, C 6 in R 4 - shows the d Ariru group. R 4 c represents a C, -Cs alkyl group or C 6 — in R 4 , an aryl group or a C 7 -C, 2 aralkyl group, R represents a di d -C 6 alkylamino group in R 4 , R 4 e represents an oxygen or may also be 3 to contain a sulfur atom 6-membered ring shaped Amino groups in R 4 (said group binds to the benzene ring via a nitrogen atom), R 4 f is in R 4 d represents a C 8 alkylthio group, and R 5 represents a C, -C 6 alkyl group or a C 7 — ( 12 aralkyl group (preferably a C, 1 C 4 alkyl group or a C 7 — A C 8 aralkyl group, more preferably — a C 4 alkyl group or a benzyl group, particularly preferably a methyl or ethyl group), and R 6 is d— of the d—C 8 alkoxy group in R 4 Ca alkyl moiety, C of C 7 -〇 12 Ararukiruokishi group in R 4 7 - (: 12 Ararukiru illustrates a partial or a hydroxyl protecting group, R 6 a is good benzyl group or a hydroxyl group be substitution in R 6 Represents a protecting group, V represents a leaving group, W represents a C 2 -C 5 alkylene group which may contain an oxygen or sulfur atom, and Z represents a halogen atom (preferably, a chlorine or bromine atom) .
R 6 の水酸基の保護基は、 例えば、 テ卜ラヒドロフラニル、 テ卜ラヒドロビラ ニル、 4ーメトキシテトラヒドロビラニル、 テトラヒドロチォピラニルのような 環状エーテル若しくはチ才エーテル基、 メトキシメチル基、 メ卜キシエトキシメ チル基又は置換されていてもよいべンジルォキシカルボニル基 （該置換基は、 d -C4 アルキル、 ハロゲン、 d — C4 アルコキシ又はニトロであり、 好適 には、 メチル、 クロル、 メトキシ又はニトロであり、 特に好適には、 p—クロ口 又は P—メ トキシである。 ） であり得、 好適には、 テトラヒドロビラ二ル基、 メ トキシメチル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 p—クロルべンジルォキシカル ボニル基又は P—メトキシベンジル才キシカルボニル基であり、 特に好適には、 ベンジルォキシカルボニル基である。 又は、 R6 の R4 における C7 — C12ァラ ルキルォキシ基の C 7 — C 1 2ァラルキル部分のうち、 置換されていてもよいベン ジル部分 （該置換基は、 C , — C 4 アルキル、 ハロゲン、 d —C 4 アルコキシ 又はニトロであり、 好適には、 メチル、 クロル、 メトキシ又はニトロであり、 特 に好適には、 P—クロ口又は P—メトキシである。 ） は、 水酸基の保護基となり 得、 好適には、 ベンジル基、 p—クロルベンジル基又は p—メトキシベンジル基 であり、 特に好適には、 ベンジル基である。 Examples of the protective group for the hydroxyl group of R 6 include, for example, a cyclic ether or a thyl ether group such as tetrahydrofuranyl, tetrahydrovinylan, 4-methoxytetrahydroviranyl, and tetrahydrothiopyranyl, a methoxymethyl group, and methoxyethoxymethyl. or substituted base may Nji Ruo alkoxycarbonyl group (the substituent, d -C 4 alkyl, halogen, d - a C 4 alkoxy or nitro, preferably, methyl, chloro, methoxy or nitro And particularly preferably p-chloro or P-methoxy.), Preferably, tetrahydrovinyl, methoxymethyl, benzyloxycarbonyl, p-chlorobenzyloxycarbonyl. Or a P-methoxybenzyloxycarbonyl group, particularly preferably benzyloxyca Is a Boniru group. Or C 7 — C 12 in R 4 of R 6 An optionally substituted benzyl moiety of the C 7 -C 12 aralkyl moiety of the ruoxy group (the substituent is preferably C, —C 4 alkyl, halogen, d—C 4 alkoxy or nitro; Is methyl, chloro, methoxy or nitro, particularly preferably P-chloro or P-methoxy.) Can be a protecting group for a hydroxyl group, preferably benzyl, p-chlorobenzyl Or a p-methoxybenzyl group, particularly preferably a benzyl group.
Vの 「脱離基」 は、 通常、 求核性残基として脱離する基であれば特に限定はな いが、 例えば、 塩素原子、 臭素原子又は沃素原子のようなハロゲン原子；メタン スルホニルォキシ基、 エタンスルホニルォキシ基、 プロパンスルホニルォキシ基 又はブタンスルホニルォキシ基のような d - C 4 アルカンスルホニルォキシ基 ； トリフルォロメタンスルホニルォキシ基、 2 , 2 , 2—トリクロ口エタンスル ホニルォキシ基、 3， 3， 3—トリブロモプロパンスルホニルォキシ基又は、 4 ， 4 , 4一トリフルォロブタンスルホニルォキシ基のような、 ハロゲノ ^ - C 4 アルカンスルホニルォキシ基；或はベンゼンスルホニルォキシ基、 a —ナフチ ルスルホニルォキシ基、 —ナフチルスルホニルォキシ基、 ρ—トルエンスルホ ニルォキシ基、 4一 t—ブチルベンゼンスルホニルォキシ基、 メシチレンスルホ ニルォキシ基又は 6—ェチルー α—ナフチルスルホニルォキシ基のような、 d - C 4 アルキルを 1乃至 3個有してもよい C 6 — d。ァリールスルホニルォキシ 基であり得、 好適には、 ハロゲン原子；メタンスルホニルォキシ基、 エタンスル ホニルォキシ基、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ基、 2 , 2 , 2—卜リク ロロエタンスルホニルォキシ基；ベンゼンスルホニルォキシ基、 トルエンスルホ ニルォキシ基又はメシチレンスルホニルォキシ基であり、 更に好適には、 塩素原 子、 臭素原子、 沃素原子、 メタンスルホニルォキシ基、 トリフルォロメタンスル ホニルォキシ基、 ベンゼンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ 基又はメシチレンスルホニルォキシ基であり、 特に好適には、 塩素原子、 臭素原 子、 沃素原子、 メタンスルホニルォキシ基又は P—トルエンスルホニルォキシ基 である。 Wの 「酸素若しくは硫黄原子を含んでもよい C 2 — C 5 アルキレン基」 は、 例 えば、 エチレン基、 プロピレン基、 卜リメチレン基、 2—ォキサトリメチレン基 、 2—チア卜リメチレン基、 テトラメチレン基、 2—ォキサテトラメチレン基、 2—チアテ卜ラメチレン基、 1—メチルトリメチレン基、 2—メチル卜リメチレ ン基、 3—メチルトリメチレン基、 ペンタメチレン基、 2 —ォキサペンタメチレ ン基、 2—チアペンタメチレン基、 3—ォキサペンタメチレン基又は 3 —チアべ ンタメチレン基であり得、 好適には、 テ卜ラメチレン基、 ペンタメチレン基又は 3—ォキサペンタメチレン基である。 The “leaving group” for V is not particularly limited as long as it is a group which is usually eliminated as a nucleophilic residue, for example, a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom; alkoxy group, ethanesulfonyl O alkoxy group, propanesulfonyl O carboxymethyl d like group or butane sulfonyl O carboxymethyl group - C 4 alkanesulfonyl O dimethylvinylsiloxy groups; triflate Ruo b methanesulfonyl O carboxymethyl group, 2, 2, 2-trichloro port Etansuru A halogeno ^ -C4 alkane sulfonyloxy group, such as a phonyloxy group, a 3,3,3-tribromopropanesulfonyloxy group or a 4,4,4-trifluorobutanesulfonyloxy group; or benzene Sulfonyloxy group, a —naphthylsulfonyloxy group, —naphthylsulfonyloxy group, ρ-toluenesulfonyloxy group, 4-t-butyl Emissions Zen sulfonyl O alkoxy group, Meshichirensuruho Niruokishi such as group or 6 Echiru α- naphthylsulfonyl O alkoxy group, d - C 4 which may have 1 to 3 alkyl C 6 - d. An arylsulfonyloxy group, preferably a halogen atom; a methanesulfonyloxy group, an ethanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, a 2,2,2-trichloroethanesulfonyloxy group; A benzenesulfonyloxy group, a toluenesulfonyloxy group or a mesitylenesulfonyloxy group, more preferably a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group; A xy group, a p-toluenesulfonyloxy group or a mesitylenesulfonyloxy group, particularly preferably a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group or a P-toluenesulfonyloxy group. The “C 2 -C 5 alkylene group optionally containing an oxygen or sulfur atom” of W is, for example, an ethylene group, a propylene group, a trimethylene group, a 2-oxatrimethylene group, a 2-thiatrimethylene group, Methylene group, 2-oxatetramethylene group, 2-thiatetramethylene group, 1-methyltrimethylene group, 2-methyltrimethylene group, 3-methyltrimethylene group, pentamethylene group, 2-oxapentamethylene group , A 2-thiapentamethylene group, a 3-oxapentamethylene group or a 3-thiapentamethylene group, preferably a tetramethylene group, a pentamethylene group or a 3-oxapentamethylene group. .
C法は、 一般式 (VI)を有する 4一置換サリチル酸又は 6—置換一 4ーヒドロキ シピリジン一 3—力ルポン酸化合物を原料として、 化合物（II)を製造する方法で ある。 第 C 1工程は、 HIS式 (VII) を有する化合物を製造する工程で、 一般式 (VI)を 有する力ルポン酸類をエステル化することにより達成される。 エステル化反応は、 溶剤を兼ねた過剰のエステル殘基を形成するアルコール類 中 （例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノール、 ベンジルァ ルコール、 フエネチルアルコール等） 、 酸触媒 （例えば、 塩酸、 硫酸、 硝酸のよ うな鉱酸、 メタンスルホン酸、 トリフルォロメタンスルホン酸、 ベンゼンスルホ ン酸、 トルエンスルホン酸のようなスルホン酸類；好適には、 塩酸、 硫酸又は卜 ルエンスルホン酸） 、 ハロゲノ トリ〇， - C 4 アルキルシラン （好適には、 クロ 適には、 クロロアセチル又はプロモアセチル） の存在下、 カルボン酸類（VI)をェ ステル殘基を形成するアルコール類と、 一 1 0 °C乃至 1 5 0 °C (好適には、 1 0 °C乃至 1 0 0 °C) で、 3 0分間乃至 3 6時間 （好適には、 1時間乃至 3 2時間） 反応させる力 不活性溶剤中 （例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような 芳香族炭化水素類、 ェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのような TJP 7/00S3 The method C is a method for producing a compound (II) using a 4-monosubstituted salicylic acid or a 6-substituted 1-4-hydroxypyridine-13-hydroxysulfonic acid compound having the general formula (VI) as a raw material. Step C1 is a step for producing a compound having the HIS formula (VII), which is achieved by esterifying a haponic acid having the general formula (VI). The esterification reaction is carried out in an alcohol that forms an excess ester residue that also serves as a solvent (eg, methanol, ethanol, propanol, butanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, etc.), an acid catalyst (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, Mineral acids such as nitric acid, sulfonic acids such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and toluenesulfonic acid; preferably, hydrochloric acid, sulfuric acid or toluenesulfonic acid), halogenotriamide,- C 4 alkyl silanes (preferably black in the proper, chloroacetyl or Promo acetyl) presence of an alcohol to the carboxylic acids of (VI) form an E ester殘基one 1 0 ° C to 1 5 0 At 30 ° C (preferably 10 ° C to 100 ° C) for 30 minutes to 36 hours (preferably 1 hour to 32 hours) That the force inert solvent (e.g., benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene, Echirueteru, tetrahydrofuran, such as Jiokisan TJP 7 / 00S3
81 エーテル類、 アセトン、 2—ブタノンのようなケトン類、 ァセ卜二卜リルのよう な二ト リル類、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセ卜アミ ド のようなアミド類；好適には、 芳香族炭化水素類又はアミド類） 、 塩基の存在下 81 Ketones such as ethers, acetone, and 2-butanone, nitriles such as acetate, and amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide , Preferably aromatic hydrocarbons or amides) in the presence of a base
(例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、 卜リエ チルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] 一 5—ノネン、 1， 8—ジァザビシクロ(For example, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] 1-5-nonene , 1,8—diazabicyclo
[5. 4. 0] —7—ゥンデセンのような有機アミン類；好適には、 アルカリ金 属炭酸塩） 、 カルボン酸類 (VI)をエステル殘基を形成するハライド類 （例えば、 メチルョーダイド、 ェチルョーダイド、 プロピルョーダイ ド、 ブチルブロミド、 プチルョーダイ ド、 ベンジルクロリ ド、 ベンジルブロミ ド、 フエネチルクロリ ド 等） と、 — 10°C乃至 150°C (好適には、 10°C乃至 100°C) で、 30分間 乃至 10時間 （好適には、 1時間乃至 6時間） 反応させることにより行われる。 第 C 2工程は、 一般式 (VIII)を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤中 (例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 ジクロル メタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロルェタンのようなハロゲン 化炭化水素類、 ェチルエーテル、 テ卜ラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエー テル類、 アセトン、 2—ブタノンのようなケ卜ン類、 ァセ卜二卜リルのような二 卜リル類；好適には、 ハロゲン化炭化水素類） 、 塩基の存在下 （例えば、 水酸化 ナトリウム、 水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、 トリェチルァミン、 N—メチルモル ホリン、 ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン、 1 , 5—ジァザビシクロ [4 . 3. 0 ] — 5—ノネン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0 ] — 7—ゥンデ センのような有機アミン類；好適には、 有機アミン類；更に好適には、 トリェチ ルァミン、 N—メチルモルホリン又はピリジン） 、 カルボン酸エステル類（VII) を無水卜リフルォロメタンスルホン酸、 卜リフルォロメタンスルホン酸ハライ ド (好適には、 無水ト リフルォロメタンスルホン酸） と、 一 10°C乃至 50°C (好 適には、 0°C乃至 30°C) で、 10分間乃至 6時間 （好適には、 30分間乃至 3 時間） 反応させることにより行われる。 第 C 3工程は、 一般式 (X) を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤中 ( 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 ェチルエー テル、 テトラヒドロフラン、 ジ才キサンのようなエーテル類、 N， N—ジメチル ホルムアミ ド、 N , N—ジメチルァセ卜アミド、 N—メチルー 2—ピロリジノン のようなアミド類又はこれら有機溶剤と水との混合溶剤；好適には、 アミド類） 、 パラジウム触媒の存在下 （例えば、 パラジウム一炭素、 水酸化パラジウム、 酢 酸パラジウム、 テ卜ラキストリフエニルホスフィンパラジウム；好適には、 テト ラキス卜リフエニルホスフィンパラジウム） 、 塩基の存在下 （例えば、 水酸化ナ トリウム、 水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、 炭酸ナトリウム、 炭 酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホ リン、 ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン、 1， 5—ジァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] 一 5—ノネン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] —7—ゥンデセ ンのような有機アミン類；好適には、 有機アミン類；更に好適には、 卜リエチル ァミン、 N—メチルモルホリン又はピリジン） 、 スルホン酸エステル類（VIII)を 一般式（IX)を有するホウ素化合物と、 2 0 °C乃至 1 5 0 °C (好適には、 5 0 °C乃 至 1 2 0 °C ) で、 1 0分間乃至 6時間 （好適には、 3 0分間乃至 3時間） 反応さ せることにより行われる。 第 C 4工程は、 化合物（Π)を製造する工程で、 不活性溶剤中 （例えば、 ェチル エーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類、 メタノール、 エタノール、 ブ夕ノールのようなアルコール類、 水又はこれらの混合溶媒；好適 には、 エーテル類とアルコール類の混合溶媒又は含水アルコール類） 、 化合物 (X ) をアルカリ （例えば、 水酸化リチウム、 水酸ィヒナトリウム、 水酸化カリウムの ようなアルカリ金属水酸化物、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアルカリ 金属炭酸塩；好適には、 アルカリ金属水酸化物） と、 0 °C乃至 1 5 0 °C (好適に は、 2 0 °C乃至 1 0 0 °C) で、 3 0分間乃至 1 6時間 （好適には、 1時間乃至 1 0時間） 反応させることにより行われる。 反応終了後、 C法の各工程の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物から採 取される。 例えば、 不溶物が存在する場合は、 適宜濾別して、 又は、 反応液が酸 性又はアルカリ性の場合は、 適宜中和して、 溶剤を減圧留去することによって又 は溶剤を減圧留去し、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルのような水不混和性有機溶 媒で抽出し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、 溶媒を留去することにより 得ることができ、 必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグラフィ —等でさらに精製することができる。 [5.4.0] —Organic amines such as 7-indene; preferably alkali metal carbonates), carboxylic acids (VI) and halides forming ester residues (eg, methyl iodide, ethyl iodide, Propyl chloride, butyl bromide, butyl chloride, benzyl chloride, benzyl bromide, phenethyl chloride, etc.) at 10 ° C to 150 ° C (preferably 10 ° C to 100 ° C) for 30 minutes to 10 hours (Preferably 1 hour to 6 hours) The reaction is carried out. Step C2 is a step of producing a compound having the general formula (VIII) in an inert solvent (for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, dichloromethane, chloroform and tetrachloride). Carbon, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; ketones such as acetone and 2-butanone; Nitriles; preferably, halogenated hydrocarbons) in the presence of a base (for example, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and the like). Alkali metal carbonate, triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] — 5— Nonene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] —organic amines such as 7-indene, preferably organic amines, more preferably triethylamine, N-methylmorpholine or pyridine), The carboxylic acid ester (VII) is mixed with trifluoromethanesulfonic anhydride, trifluoromethanesulfonic anhydride (preferably, trifluoromethanesulfonic anhydride) at a temperature of 10 ° C to 50 ° C (preferably 0 to 30 ° C) for 10 minutes to 6 hours (preferably 30 minutes to 3 hours). Time) The reaction is performed. Step C3 is a step of producing a compound having the general formula (X) in an inert solvent (for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane). Ethers, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, or a mixed solvent of these organic solvents and water; preferably amides) In the presence of a palladium catalyst (for example, palladium monocarbon, palladium hydroxide, palladium acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium; preferably tetrakistriphenylphosphine palladium) in the presence of a base (for example, water Sodium oxide, alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate Alkali metal carbonates such as uranium, triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] 15-nonene, 1,8-diazabicyclo [5. 4.0] —Organic amines such as 7-indene; preferably, organic amines; more preferably, triethylamine, N-methylmorpholine or pyridine), and sulfonic acid esters (VIII). A boron compound having the formula (IX) at 20 ° C. to 150 ° C. (preferably 50 ° C. to 120 ° C.) for 10 minutes to 6 hours (preferably (30 minutes to 3 hours). Step C4 is a step of producing a compound (II) in an inert solvent (for example, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; alcohols such as methanol, ethanol, and butanol); Water or a mixed solvent thereof; preferably, a mixed solvent of ethers and alcohols or a hydrated alcohol; and compound (X) as an alkali (eg, an alkali metal such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide). An alkali metal carbonate such as hydroxide, sodium carbonate or potassium carbonate; preferably an alkali metal hydroxide) and 0 ° C to 150 ° C (preferably 20 ° C to 10 ° C). 0 ° C) for 30 minutes to 16 hours (preferably 1 hour to 1 hour) (0 hour) It is performed by reacting. After completion of the reaction, the target compound of each step of Method C is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if there is an insoluble matter, it is filtered off as appropriate, or if the reaction solution is acidic or alkaline, it is appropriately neutralized and the solvent is distilled off under reduced pressure or the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue can be obtained by adding water, extracting with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, drying over anhydrous magnesium sulfate, etc., and distilling off the solvent. For example, it can be further purified by recrystallization, column chromatography or the like.
D法は、 一般式 (XI)を有する 2， 4 —ジヒドロキシ安息香酸を原料として、 化 合物（II)において、 Xが式 = C H— を有する基であり、 R 4 力^ 4 aである化 合物（Ila) 及び Xが式 = C H— を有する基であり、 R 4 が R 4bである化合物 (lib) を製造する方法である。 第 D 1工程は、 一般式 (XII) を有する化合物を製造する工程で、 一般式 (XI)を 有するカルボン酸類をエステル化することにより達成され、 本工程は、 前記 C法 第 C 1工程と同様に行われる。 第 D 2工程は、 一般式 (XIII)を有する化合物を製造する工程で、 カルボン酸類 エステル類（XII) の水酸基をアルキル化、 ァラルキル化又は保護することにより 達成される。 水酸基をアルキル化又はァラルキル化する反応は、 不活性溶剤中 （例えば、 ベ ンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 ェチルエーテル、 テト ラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類、 アセトン、 2—ブタノンのよ うなケトン類、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド 、 N—メチル—2—ピロリジノンのようなアミド類；好適には、 ケトン類又はァ ミ ド類） 、 塩基の存在下 （例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアル カリ金属炭酸塩、 ト リェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 4ージ メチルアミノビリジン、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] —5—ノネン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] —7—ゥンデセンのような有機アミン類 、 水素化ナトリウム、 水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；好適には 、 アルカリ金属炭酸塩） 、 化合物 (XII) を相当するアルキルハライ ド （好適には 、 メチルョーダイド、 ェチルョーダイド又はその他のアルキルク口リ ド、 ブロミ ド若しくは又はョーダイ ド） 、 相当するァラルキルハラィ ド （好適には、 ベンジ ルクロリ ド、 ベンジルブロミド又はその他のァラルキルクロリ ド、 ブロミド若し くはョーダイド） 、 ジ。 — C8 アルキル硫酸エステル、 ジ C7 —〇12ァラルキ ル硫酸エステル、 ハロゲンで置換されていてもよい C — C6 アルカンスルホン 酸若しくは Cs — d。ァリールスルホン酸 d — C8 アルキルエステル （好適な スルホン酸部分は、 メタンスルホン酸、 トリフルォロメタンスルホン酸、 ベンゼ ンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 p—クロ口ベンゼンスルホン酸又は p —ニトロベンゼンスルホン酸） 又はハロゲンで置換されていてもよい C, -C6 アルカンスルホン酸若しくは C6 — d。ァリールスルホン酸 C7 — C12ァラルキ ルエステル （好適なスルホン酸部分は、 メタンスルホン酸、 ト リフルォロメタン スルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸、 p—クロ口べンゼ ンスルホン酸又は P—二卜口ベンゼンスルホン酸） と、 — 10°C乃至 100°C ( 好適には、 10°C乃至 80°C) で、 30分間乃至 24時間 （好適には、 2時間乃 至 20時間） 反応させることにより行われる。 水酸基を保護する反応は、 保護基の種類により異なり、 有機合成化学でよく知 られている方法で行われる。 水酸基の保護基が環状エーテル若しくはチォエーテル基である場合には、 水酸 基を保護する反応は、 不活性溶剤中 （例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンの ような芳香族炭化水素類、 ェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンの P T JP97/0405 Method D is represented by the general formula 2, 4 have a (XI) - dihydroxy benzoic acid as a raw material, of compounds in (II), X is a group having the formula = CH-, is R 4 force ^ 4 a of compound (Ila) and X is a group having the formula = CH-, a process for preparing compounds wherein R 4 is R 4 b and (lib). The step D1 is a step for producing a compound having the general formula (XII), which is achieved by esterifying a carboxylic acid having the general formula (XI). The same is done. Step D2 is a step of producing a compound having the general formula (XIII), which is achieved by alkylating, aralkylating or protecting the hydroxyl group of the carboxylic esters (XII). The reaction for alkylating or aralkylating a hydroxyl group is carried out in an inert solvent (for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, acetone, 2-butanone). Amides such as ketones such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidinone; preferably ketones or amides Amides) in the presence of a base (for example, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicyclo [4 3. 0] —5-Nonene, 1,8-diazabicyclo [5. 4. 0] —Organic amines such as 7-indene, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; Represents an alkali metal carbonate), a compound (XII), and a corresponding alkyl halide (preferably, methyl chloride, ethyl chloride, or another alkyl chloride, bromide, or iodide), or a corresponding aralkyl halide (preferably, , Benzyl chloride, benzyl bromide or other aralkyl chlorides, bromide or iodide , Di. — C 8 alkyl sulphate, di C 7キ12 aralkyl sulphate, optionally substituted with halogen C — C 6 alkane sulphonic acid or C s — d. Arylsulfonic acid d — C 8 alkyl ester (preferable sulfonic acid moieties are methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, p-chlorobenzenebenzenesulfonic acid or p-nitrobenzenesulfonic acid Acid) or C, -C 6 alkanesulfonic acid or C 6 -d which may be substituted with halogen. Arylsulfonic acid C 7 -C 12 aralkyl ester (preferable sulfonic acid moieties include methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, p-chlorobenzenebenzenesulfonic acid or P-dicarboxylic acid). With benzenesulfonic acid) at — 10 ° C to 100 ° C (preferably 10 ° C to 80 ° C) for 30 minutes to 24 hours (preferably 2 hours to 20 hours) This is done by: The reaction for protecting the hydroxyl group depends on the type of the protecting group, and is carried out by a method well known in synthetic organic chemistry. When the protecting group for the hydroxyl group is a cyclic ether or thioether group, the reaction for protecting the hydroxyl group is carried out in an inert solvent (for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, ethyl ether, tetrahydrofuran, Dioxane PT JP97 / 0405
8 5 ようなエーテル類；好適には、 エーテル類） 、 酸の存在下 （例えば、 塩酸、 硫酸 、 硝酸のような鉱酸、 メタンスルホン酸、 トリフルォロメタンスルホン酸、 ベン ゼンスルホン酸、 トルエンスルホン酸のようなスルホン酸類；好適には、 塩酸又 はトルエンスルホン酸） 、 化合物（XII) をジヒドロ環状エーテル若しくはチォェ 一テル化合物 （例えば、 ジヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 4ーメ 卜キシジヒド 口ピラン、 ジヒドロチォピラン） と、 — 1 0 °C乃至 5 0 °C (好適には、 1 0 °C乃 至 3 0 °C ) で、 3 0分間乃至 1 0時間 （好適には、 1時間乃至 5時間） 反応させ ることにより行われる。 また、 溶剤を兼ねて、 大過剰のジヒドロ環状エーテル若 しくはチォエーテル化合物を使用することもできる。 水酸基の保護基がメトキシメチル基、 メ卜キシエトキシメチル基又は置換され ていてもよいべンジルォキシカルボニル基である場合には、 水酸基を保護する反 応は、 不活性溶剤中、 塩基の存在下、 化合物 (XII) を保護基の残基を有するハラ ィ ド （例えば、 メトキシメチルブロミド、 メトキシメチルョーダイ ド、 メ卜キシ エトキシメチルクロリ ド、 メトキシェトキシメチルブロミ ド、 ベンジルォキシカ ルボニルクロリ ド、 ベンジルォキシカルボ二ルブロミド、 p—クロ口ベンジルォ キシカルボニルクロリ ド、 p—メトキシベンジルォキシカルボニルクロリ ド） と 反応させることにより行われ、 使用される不活性溶剤、 使用される塩基及び反応 条件は、 上記アルキル化又はァラルキル化反応と同様である。 第 D 3工程は、 一般式 (XIV) を有する化合物を製造する工程で、 化合物 (XIII) をトリフルォロメタンスルホニル化することにより達成され、 本工程は、 前記 C 法第 C 2工程と同様に行われる。 第 D 4工程は、 一般式 (XV)を有する化合物を製造する工程で、 化合物 (XIV) を 化合物（IX)と反応させることにより達成され、 本工程は、 前記 C法第 C 3工程と 同様に行われる。 第 D 5工程は、 化合物（I la) を製造する工程で、 化合物 (XV)において、 式 O R 6 を有する基が R 4aである化合物（XVa) をアルカリ加水分解することにより 達成され、 本工程は、 前記 C法第 C 4工程と同様に行われる。 第 D 6工程は、 一般式 (XVI) を有する化合物を製造する工程で、 化合物 (XV)に おいて、 R 6 が R 6aである化合物 (XVb) の水酸基の保護基を除去することにより 達成される。 水酸基を除去する反応は、 保護基の種類により異なり、 有機合成化学でよく知 られている方法で行われる。 水酸基の保護基が環状エーテル若しくはチォエーテル基、 メトキシメチル基又 はメ 卜キシエトキシメチル基である場合には、 不活性溶剤中 （例えば、 メタノー ル若しくはエタノールのようなアルコール類又は水或はェチルエーテル、 テトラ ヒドロフラン又はジォキサンのようなエーテル類とアルコール類との混合溶剤； 好適には、 アルコール類） 、 化合物 (XV)を酸 （例えば、 塩酸、 硫酸、 硝酸のよう な鉱酸、 メタンスルホン酸、 トリフルォロメタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン 酸、 トルエンスルホン酸のようなスルホン酸類；好適には、 塩酸又はトルエンス ルホン酸） と、 一 1 0 °C乃至 5 CTC (好適には、 1 0 °C乃至 3 0 °C ) で、 1 0分 間乃至 1 0時間 （好適には、 3 0分間乃至 5時間） 反応させることにより、 水酸 基の保護基を除去する反応が行われる。 水酸基の保護基が置換されていてもよいベンジル基又は置換されていてもよい ベンジルォキシカルボニル基である場合には、 不活性溶剤中 （例えば、 ェチルェ 一テル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類、 メタノール、 ェ 夕ノール、 ブタノールのようなアルコール類、 ギ酸、 酢酸のようなカルボン酸類 、 酢酸ェチル、 酢酸ブチルのようなエステル類；好適には、 アルコール類） 、 接 触還元触媒存在下 （例えば、 パラジウム一炭素、 パラジウム—硫酸バリウム、 酢 酸パラジウム、 水酸化パラジウム、 酸化白金、 白金黒、 ロジウム一アルミナ、 卜 リフヱニルホスフィン一塩化ロジウム；好適には、 パラジウム一炭素） 、 化合物 (XVb) を水素 （通常 1気圧乃至 5気圧、 好適には、 1圧乃至 2気圧） と、 一 1 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 1 0 °C乃至 5 0 °C ) で、 3 0分間乃至 1 0時間 （好 適には、 1時間乃至 5時間） 反応させることにより、 水酸基の保護基を除去する 反応が行われる。 第 D 7工程は、 一般式 (XVII)を有する化合物を製造する工程で、 ヒドロキシィヒ 合物（XVI) をトリフル才ロメタンスルホニル化することにより達成され、 本工程 は、 前記 C法第 C 2工程と同様に行われる。 第 D 8工程は、 一般式 (XIX) を有する化合物を製造する工程で、 化合物 (XVII) を一般式（XVIII) を有する化合物と反応させることにより達成され、 本工程は、 前記 C法第 C 3工程と同様に行われる。 第 D 9工程は、 化合物（lib) を製造する工程で、 化合物 (XIX) を加水分解する ことにより達成され、 本工程は、 前記 C法第 C 4工程と同様に行われる。 反応終了後、 D法の各工程の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物から採 取される。 例えば、 不溶物が存在する場合は、 適宜濾別して、 又は、 反応液が酸 性又はアルカリ性の場合は、 適宜中和して、 溶剤を減圧留去することによって又 は溶剤を減圧留去し、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルのような水不混和性有機溶 媒で抽出し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、 溶媒を留去することにより 得ることができ、 必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマ卜グラフィ 一等でさらに精製することができる。 Ethers such as 85; preferably ethers) in the presence of an acid (for example, mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and toluenesulfonic acid) Sulfonic acids such as hydrochloric acid or toluenesulfonic acid), and compound (XII) as a dihydrocyclic ether or thioether compound (for example, dihydrofuran, dihydropyran, 4-methoxydihydropyran, dihydrothiophene). From 10 ° C to 50 ° C (preferably from 10 ° C to 30 ° C) for 30 minutes to 10 hours (preferably 1 hour to 5 hours) It is performed by reacting. Also, a large excess of dihydrocyclic ether or thioether compound can be used as the solvent. When the protecting group for the hydroxyl group is a methoxymethyl group, a methoxyethoxymethyl group or an optionally substituted benzyloxycarbonyl group, the reaction for protecting the hydroxyl group is the presence of a base in an inert solvent. The compound (XII) is converted to a halide having a protecting group residue (for example, methoxymethyl bromide, methoxymethyl chloride, methoxyethoxymethyl chloride, methoxyethoxymethyl bromide, benzyloxycarbonylcarbonyl chloride). Benzyloxycarbonyl bromide, p-chlorobenzyloxycarbonyl chloride, p-methoxybenzyloxycarbonyl chloride), the inert solvent used, the base used and the reaction conditions. Is the same as in the above alkylation or aralkylation reaction. The step D3 is a step of producing a compound having the general formula (XIV), which is achieved by trifluoromethanesulfonylation of the compound (XIII). Done. The step D4 is a step of producing a compound having the general formula (XV), which is achieved by reacting the compound (XIV) with the compound (IX). Done in The D 5 step is a step for preparing a compound (I la), in the compound (XV), is accomplished by groups of the formula OR 6 is alkaline hydrolysis compounds is R 4 a and (XVa), the The step is performed in the same manner as in the C4th step of the C method. The D 6 step is a step for preparing a compound having the general formula (XVI), Oite compound (XV), by R 6 to remove the protective group for the hydroxyl group of the compound is a R 6 a (XVb) Achieved. The reaction for removing the hydroxyl group depends on the type of the protecting group, and is carried out by a method well known in synthetic organic chemistry. When the protecting group for the hydroxyl group is a cyclic ether or thioether group, a methoxymethyl group or a methoxyethoxymethyl group, the protective group may be in an inert solvent (for example, alcohols such as methanol or ethanol, or water or ethyl ether, A mixed solvent of an ether such as tetrahydrofuran or dioxane and an alcohol; preferably, an alcohol, or a compound (XV) is converted to an acid (for example, a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or nitric acid, methanesulfonic acid, or trifluene Sulfonic acids such as dichloromethane, benzenesulfonic acid, and toluenesulfonic acid; preferably hydrochloric acid or toluenesulfonic acid); and 10 ° C to 5 CTC (preferably 10 ° C to 30 CTC). (° C) for 10 minutes to 10 hours (preferably 30 minutes to 5 hours) to protect the hydroxyl group. The reaction is carried out to remove. When the protecting group for the hydroxyl group is a benzyl group which may be substituted or a benzyloxycarbonyl group which may be substituted, it may be used in an inert solvent (for example, ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.). Ethers, alcohols such as methanol, ethanol, and butanol; carboxylic acids such as formic acid and acetic acid; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; preferably alcohols) in the presence of a catalytic reduction catalyst (Eg palladium-carbon, palladium-barium sulfate, vinegar Palladium acid, palladium hydroxide, platinum oxide, platinum black, rhodium monoalumina, triphenylphosphine rhodium monochloride; preferably palladium monocarbon), compound (XVb) is converted to hydrogen (normally 1 to 5 atm, preferably At 1 to 2 atmospheres) and at 10 to 100 ° C (preferably 10 to 50 ° C) for 30 minutes to 10 hours (preferably The reaction is carried out for 1 hour to 5 hours) to carry out the reaction for removing the protecting group of the hydroxyl group. The step D7 is a step of producing a compound having the general formula (XVII), which is achieved by subjecting the hydroxy compound (XVI) to trifluoromethanesulfonylation. The same is done. The step D8 is a step of producing a compound having the general formula (XIX), which is achieved by reacting the compound (XVII) with a compound having the general formula (XVIII). Performed in the same manner as the three steps. The step D9 is a step of producing the compound (lib), which is achieved by hydrolyzing the compound (XIX). This step is carried out in the same manner as in the above-mentioned Method C, Step C4. After completion of the reaction, the target compound of each step of Method D is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if there is an insoluble matter, it is filtered off as appropriate, or if the reaction solution is acidic or alkaline, it is appropriately neutralized and the solvent is distilled off under reduced pressure or the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue can be obtained by adding water, extracting with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, drying over anhydrous magnesium sulfate, etc., and distilling off the solvent. For example, it can be further purified by recrystallization, column chromatography or the like.
E法は、 化合物（II)において、 R 4 が R 4cであり、 Xが式 = N— を有する 基である化合物（lie) を製造する方法である。 第 E l工程は、 一般式 (XXII)を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤中 (例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 ジクロル メタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロルェタンのようなハロゲン 化炭化水素類、 ェチルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエー テル類；好適には、 エーテル類） 、 銅塩の存在下 （例えば、 塩化銅、 臭化銅、 沃 化銅のようなハロゲン化銅、 臭化銅一ジメチルスルフィ ド、 沃化銅一ジメチルス ルフィ ドのようなハロゲン化銅一ジメチルスルフィ ド錯体；好適には、 沃化銅又 は沃化銅一ジメチルスルフィ ド） 、 化合物（XX)をハロゲノギ酸 d -C6 アルキ ル若しくは C6 — d。ァリール （例えば、 クロルギ酸メチル、 クロルギ酸ェチル 、 クロルギ酸イソブチル、 クロルギ酸へキシル、 クロルギ酸フヱニル、 ブロムギ 酸フエニル；好適には、 クロルギ酸フヱニル） と、 — 50°C乃至 10°C (好適に は、 — 30°C乃至 0°C) で、 10分間乃至 5時間 （好適には、 30分間乃至 3時 間） 反応させた後、 一般式 (XXI) を有するグリニアル試薬と、 — 50°C乃至 10 °C (好適には、 一 30°C乃至 0°C) で、 10分間乃至 5時間 （好適には、 30分 間乃至 3時間） 反応させることにより行われる。 また、 反応液中の目的化合物 (XXII)をそのまま次の工程に用いることもできる。 第 E 2工程は、 一般式 (XXIII) を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤 中 （例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 ジクロ ルメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロルェタンのようなハロゲ ン化炭化水素類、 ェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなェ 一テル類；好適には、 芳香族炭化水素類） 、 化合物 (XXII)を酸化剤 （例えば、 o 一クロラニル、 p—クロラニルのようなクロラニル類、 ジクロロジシァノキノン ；好適には、 クロラニル類） と、 0°C乃至 140°C (好適には、 20°C乃至 12 0°C) で、 30分間乃至 5時間 （好適には、 1時間乃至 3時間） 反応させること により行われる。 第 E 3工程は、 一般式 (XXV) を有する化合物を製造する工程で、 化合物 (XXIII ) を一般式 (XXIV)を有する化合物と反応させることにより達成され、 本ェ 程は、 銅塩の存在下又は不存在下、 上記第 E 1工程と同様に行われる。 第 E 4工程は、 一般式 (XXVI)を有する化合物を製造する工程で、 化合物 (XXV) を酸化剤と反応させることにより達成され、 本工程は、 上記第 E 2工程と同様に 行われる。 第 E 5工程は、 化合物（lie) を製造する工程で、 化合物 (XXVI)を加水分解する ことにより達成され、 本工程は、 前記 C法第 C 4工程と同様に行われる。 又、 化合物（Π)において、 R 4 が水素原子であり、 Xが式 = N - を有する 基である化合物は、 化合物 (ΧΧΙΠ) を前記 C法第 C 4工程と同様に加水分解する ことによつても、 製造できる。 反応終了後、 E法の各工程の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物から採 取される。 例えば、 不溶物が存在する場合は、 適宜濾別して、 又は、 反応液が酸 性又はアルカリ性の場合は、 適宜中和して、 溶剤を減圧留去することによって又 は溶剤を減圧留去し、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルのような水不混和性有機溶 媒で抽出し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、 溶媒を留去することにより 得ることができ、 必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマ卜グラフィ 一等でさらに精製することができる。 E method, in the compounds (II), R 4 is R 4 c, X is a process for producing compound is a group having the formula = N- and (lie). Step El is a step for producing a compound having the general formula (XXII) in an inert solvent (for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, tetrachloride). Carbon, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; preferably ethers), in the presence of a copper salt (eg, copper chloride, odor) Copper halides such as copper iodide, copper iodide, copper bromide-dimethyl sulfide, copper iodide dimethyl sulfide; copper halide-dimethyl sulfide complexes; the copper iodide one dimethylsulfide), compound (XX) the Harogenogi acid d -C 6 alkyl le or C 6 - d. And aryl (for example, methyl chloroformate, ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, hexyl chloroformate, phenyl chloroformate, phenyl bromate; preferably phenyl chloroformate), and 50 ° C to 10 ° C (preferably phenylchloroformate). Is reacted at −30 ° C. to 0 ° C.) for 10 minutes to 5 hours (preferably 30 minutes to 3 hours), and then a Grignard reagent having the general formula (XXI); The reaction is carried out at 10 to 10 ° C (preferably, 30 ° C to 0 ° C) for 10 minutes to 5 hours (preferably, 30 minutes to 3 hours). Further, the target compound (XXII) in the reaction solution can be used as it is in the next step. Step E2 is a step of producing a compound having the general formula (XXIII) in an inert solvent (for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, tetrachloride). Carbon, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; preferably, aromatic hydrocarbons; and compound (XXII) as an oxidizing agent (eg, O Chloranyls such as monochloranyl and p-chloranil; dichlorodiscyanquinone; preferably chloranil); and 0 ° C to 140 ° C (preferably 20 ° C to 120 ° C). The reaction is carried out for 30 minutes to 5 hours (preferably 1 hour to 3 hours). Step E3 is a step of producing a compound having the general formula (XXV), This is achieved by reacting (XXIII) with a compound having the general formula (XXIV), and this step is carried out in the presence or absence of a copper salt in the same manner as in the above-mentioned Step E1. The step E4 is a step of producing a compound having the general formula (XXVI), which is achieved by reacting the compound (XXV) with an oxidizing agent. This step is carried out in the same manner as the step E2. The step E5 is a step of producing the compound (lie), which is achieved by hydrolyzing the compound (XXVI). This step is carried out in the same manner as the above-mentioned Method C, Step C4. Further, in the compound (Π), the compound wherein R 4 is a hydrogen atom and X is a group having the formula = N-is obtained by hydrolyzing the compound (ΧΧΙΠ) in the same manner as in the above-mentioned step C4 of method C. Can also be manufactured. After completion of the reaction, the target compound of each step of Method E is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if there is an insoluble matter, it is filtered off as appropriate, or if the reaction solution is acidic or alkaline, it is appropriately neutralized and the solvent is distilled off under reduced pressure or the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue can be obtained by adding water, extracting with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, drying over anhydrous magnesium sulfate, etc., and distilling off the solvent. For example, it can be further purified by recrystallization, column chromatography or the like.
F法は、 化合物 (V) を製造する方法である。 第 F 1工程は、 一般式 (XXVII) を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤 中 （例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのよう な炭化水素類、 ェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエー テル類、 メタノール、 エタノール、 ブタノールのようなアルコール類、 水または 水と上記有機溶剤の混合物；好適には、 後述する還元剤が水素化リ Method F is a method for producing compound (V). Step F1 is a step for producing a compound having the general formula (XXVII) in an inert solvent (for example, hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, ethyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane, alcohols such as methanol, ethanol, butanol, water or A mixture of water and the above organic solvent; preferably, the reducing agent described below is hydrogenated
ニゥム又は水素化アルキルアルミニウムの場合には、 炭ィヒ水素類又はエーテル類 、 還元剤が水素化ホウ素塩の場合には、 アルコール類、 水又は含水アルコール類 ) 、 化合物（II)又はそのエステル体 （化合物（Π)を前記 C法第 C 1工程と同様に 反応させて製造される。 ） を還元剤 （例えば、 水素化リチウムアルミニウム、 水 素化ジィソブチルアルミニウムのような水素化アルキルアルミニウム、 水素化ホ ゥ素ナトリゥム、 シァノ水素化ホウ素ナトリゥムのような水素化ホウ素塩；好適 には、 水素化リチウムアルミニウム、 水素化ジイソプチルアルミニウム又は水素 化ホウ素ナトリウム） と、 — 1 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 1 0で乃至5 0で ) で、 1 0分間乃至 1 0時間 （好適には、 3 0分間乃至 5時間） 反応させること により行われる。 第 F 2工程は、 一般式 (XXVIII)を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤 中 （例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 ジクロ ルメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロルェタンのようなハロゲ ン化炭化水素類、 ェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなェ 一テル類；好適には、 ハロゲン化炭化水素類） 、 化合物 (XXVII) をハロゲン化剤 (例えば、 チ才ニルクロライドのようなハロゲン化チォニル、 三塩化リン、 三臭 ィヒリンのような三ハロゲン化リン、 五塩化リン、 五臭化リンのような五ハロゲン ィヒリン、 ォキシ塩化リン、 ォキシ臭化リンのようなォキシハロゲン化リン、 トリ フエニルホスフィン一四塩化炭素、 卜リフヱニルホスフィン—四臭化炭素、 ト リ フエニルホスフィン一四沃化炭素のようなトリフエニルホスフィン一四ハロゲン 化炭素、 ォキザリルクロリ ド；好適には、 チォユルク口ライド、 ォキシ塩化リン 、 ォキシ臭化リン又はォキザリルクロリ ド） と、 一 1 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適に は、 1 0 °C乃至 5 0 °C) で、 1 0分間乃至 1 0時間 （好適には、 3 0分間乃至 5 時間） 反応させることにより行われる。 第 F 3工程は、 一般式 (XXIX)を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤中 (例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 ジクロル メタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロルェタンのようなハロゲン 化炭化水素類、 ェチルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエー テル類、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセ卜アミ ド、 N— メチルー 2—ピロリジノンのようなアミド類、 ジメチルスルホキシドのようなス ルホキシド類；好適には、 アミ ド類） 、 化合物 (XXVIII)をアルカリ金属シアン化 物 （例えば、 シアン化リチウム、 シアン化ナトリウム、 シアン化カリウム；好適 には、 シアン化ナトリウム又はシアン化カリウム） と、 0 °C乃至 1 5 0 °C (好適 には、 2 0 °C乃至 1 0 0 °C) で、 3 0分間乃至 2 0時間 （好適には、 1時間乃至 1 0時間） 反応させることにより行われる。 In the case of nickel or alkylaluminum hydride, hydrocarbons or ethers; in the case where the reducing agent is a borohydride, alcohols, water or hydrous alcohols), compound (II) or an ester thereof (Prepared by reacting compound (II) in the same manner as in the above-mentioned Method C, Step C1). A reducing agent (for example, alkyl aluminum hydride such as lithium aluminum hydride, diisobutyl aluminum hydride, A borohydride salt such as sodium borohydride or sodium cyanoborohydride; preferably lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride or sodium borohydride); The reaction is carried out at 100 ° C. (preferably at 10 to 50) for 10 minutes to 10 hours (preferably 30 minutes to 5 hours). You. Step F2 is a step for producing a compound having the general formula (XXVIII) in an inert solvent (for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, tetrachloride). Carbon, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; preferably, halogenated hydrocarbons), and compound (XXVII) as a halogenating agent ( For example, thionyl halides such as thiyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus trihalide such as tribromochlorine, phosphorus pentachloride, pentahalogen ichlin such as phosphorus pentabromide, phosphorus oxychloride, oxybromide Phosphorous oxyhalides such as phosphorus, triphenylphosphine carbon tetrachloride, triphenylphosphine-carbon tetrabromide, triphenyl Triphenylphosphine tetrahalogenocarbon such as enylphosphine carbon tetraiodide, oxalyl chloride; preferably, thioyrucyl chloride, oxychloride, oxyphosphorus bromide or oxalyl chloride); The reaction is carried out at 100 ° C. (preferably, 10 ° C. to 50 ° C.) for 10 minutes to 10 hours (preferably, 30 minutes to 5 hours). Step F3 is a step of producing a compound having the general formula (XXIX), (E.g., aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane) Ethers, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, sulfoxides such as dimethylsulfoxide; preferably amides ) And compound (XXVIII) with an alkali metal cyanide (eg, lithium cyanide, sodium cyanide, potassium cyanide; preferably, sodium cyanide or potassium cyanide) at 0 ° C to 150 ° C (preferably (20 ° C to 100 ° C) for 30 minutes to 20 hours (preferably 1 hour to 10 hours) This is done by
第 F 4工程は、 化合物 (V) を製造する工程で、 化合物 (MIX)を加水分解するこ とにより達成され、 本工程は、 前記 C法第 C 4工程と同様に行われる。 The step F4 is a step of producing the compound (V), which is achieved by hydrolyzing the compound (MIX). This step is carried out in the same manner as the above-mentioned method C, step C4.
反応終了後、 F法の各工程の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物から採 取される。 例えば、 不溶物が存在する場合は、 適宜濾別して、 又は、 反応液が酸 性又はアルカリ性の場合は、 適宜中和して、 溶剤を減圧留去することによって又 は反応液中に、 水または塩化アンモニゥム水溶液を加え、 室温で撹拌した後、 不 溶物が存在する場合は、 それを濾別して、 酢酸ェチルのような水不混和性有機溶 剤で抽出し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、 溶媒を留去することにより 得ることができ、 必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグラフィ 一等でさらに精製することができる。 After completion of the reaction, the target compound of each step of Method F is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insolubles are present, they are filtered off as appropriate, or if the reaction solution is acidic or alkaline, they are appropriately neutralized and the solvent is distilled off under reduced pressure or water or After adding an aqueous solution of ammonium chloride and stirring at room temperature, if any insolubles are present, they are filtered off, extracted with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. It can be obtained by evaporating the solvent, and if necessary, can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography or the like.
G法は、 化合物（IV)を製造する方法である。 Method G is a method for producing compound (IV).
第 G 1工程は、 一般式 (XXXI)を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤中 (例えば、 メタノール、 エタノール、 ブタノールのようなアルコール類、 ピリジ ン、 ルチジン、 コリジンのようなピリジン類、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセ卜アミド、 N—メチルー 2—ピロリジノンのようなアミド 類又はこれらの混合溶媒；好適には、 アルコール類又はピリジン類） 、 化合物 (X XX) をヒドロキシルァミン又はその塩 （例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩のよう な鉱酸塩；好適には、 塩酸塩） と、 0°C乃至 100°C (好適には、 20°C乃至 5 0°C) で、 10分間乃至 6時間 （好適には、 30分間乃至 3時間） 反応させるこ とにより行われる。 尚、 ヒドロキシルァミンの塩をアルコール溶媒中で反応させる場合、 ヒドロキ シルァミンの塩を中和させるため、 塩基 （水酸ィヒリチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム 、 炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、 重炭酸ナトリウム、 重炭酸力リウ ムのようなアルカリ金属重炭酸塩、 又は卜リエチルァミン、 N—メチルモルホリ ン、 ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3 . 0] —5—ノネン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] —7—ゥンデセン のような有機アミン類；好適には、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化 カリウム、 トリェチルァミン又は N—メチルモルホリン） を加えて反応を行うこ ともできる。 第 G2工程は、 化合物（IV)を製造する工程で、 不活性溶剤中 （例えば、 ジクロ ルメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロルェタンのようなハロゲ ン化炭化水素類、 ェチルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサンのようなェ 一テル類、 メタノール、 エタノール、 ブタノールのようなアルコール類：好適に は、 アルコール類） 、 化合物 (XXXI)を還元剤 （例えば、 亜鉛末、 鉄粉、 錫粉のよ うな金属粉、 好適には、 亜鉛末） と、 1 0°C乃至 1 2 CTC (好適には、 30°C乃 至 100°C) で、 1時間乃至 24時間 （好適には、 2時間乃至 5時間） 反応させ ることにより行われる。 又、 化合物（IV)は、 不活性溶剤中 （例えば、 メタノール、 エタノール、 ブタノ ールのようなアルコール類、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸のような脂肪酸又はこれ らの混合溶剤；好適には、 アルコール類） 、 D法第 D 6工程で述べた接触還元触 媒の存在下、 1乃至 2気圧の水素若しくはギ酸、 ギ酸アンモユウムのようなギ酸 類の存在下 （好適には、 ギ酸アンモニゥム） 、 化合物 をアンモニゥム塩 （ 例えば、 アンモニゥムクロリ ド、 アンモニゥムブロミドのような鉱酸との塩、 ギ 酸アンモニゥム、 酢酸アンモニゥムのようなカルボン酸との塩；好適には、 アン モニゥムクロリ ド又はギ酸アンモニゥム） と、 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 2 0 °C乃至 6 0 °C) で、 3 0分間乃至 1 0時間 （好適には、 1時間乃至 5時間） 反 応させることによつても製造される。 反応終了後、 G法の各工程の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物から採 取される。 例えば、 不溶物が存在する場合は、 適宜濾別して、 又は、 反応液が酸 性又はアルカリ性の場合は、 適宜中和して、 溶剤を減圧留去することによって又 は溶剤を減圧留去し、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルのような水不混和性有機溶 媒で抽出し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、 溶媒を留去することにより 得ることができ、 必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグラフィ —等でさらに精製することができる。 上記方法で製造される化合物（IV)において、 R 1 がアルキル基である化合物は 、 ラセミ体として得られる。 このラセミ体は、 常法、 例えば、 光学活性カラムク 口マトグラフィ一により分割すること ；光学活性有機酸 （例えば、 酒石酸、 マン デル酸、 カンファースルホン酸、 しょうのう酸、 0， 0 ' —ジベンゾィル酒石酸 、 0， 0 ' —ジ卜ルオイル酒石酸等） との塩の分別結晶により分割すること ；又 は上記光学活性有機酸と脱水縮合させて光学活性カルボキシアミド化合物のジァ ステレオ異性体混合物とし、 分別結晶によりジァステレオ異性体を分割した後、 加水分解することにより、 光学活性ァミン化合物を得ることができる。 光学活性有機酸との塩の分別結晶による分割では、 例えば、 化合物（IV)のラセ ミ体と 0 . 5乃至 1当量の光学活性有機酸を熱不活性有機溶剤中に溶解させ、 塩 を形成させて、 溶液を冷却することにより、 化合物（IV)の内の一方の光学活性体 の塩を結晶として析出させる。 これを濾取し、 得られた塩を再び、 力性ソーダ水 のような塩基と混合して、 分離してくる遊離光学活性ァミン化合物を塩ィヒメチレ ンのような有機溶剤で抽出して、 更に有機溶剤を減圧留去して、 目的の光学活性 ァミン化合物を得ることができる。 もう一方のアミン化合物（IV)の光学活性体は 、 上記で用いた光学活性有機酸の対掌体を用いて、 上記と同様の方法で得ること ができる。 更に、 上記で塩を濾取した残りの濾液を力性ソーダ水のような塩基で アル力リ性にした後、 析出するァミン化合物を塩化メチレンのような有機溶剤で 抽出して、 更に有機溶剤を減圧留去して、 得られたもう一方のァミン化合物 (IV)の光学活性体を豊富に含む混合物を上記で使用した光学活性有機酸の対掌体 と塩を形成させ、 上記と同様に、 塩をアルカリで処理し、 有機溶剤で抽出し、 更 に有機溶剤を減圧留去することにより、 容易にもう一方のアミン化合物（IV)の光 学活性体を得ることができる。 Step G1 is a step of producing a compound having the general formula (XXXI) in an inert solvent (e.g., alcohols such as methanol, ethanol, and butanol, pyridines such as pyridin, lutidine, and collidine, N, N-dimethylformamide, Amides such as N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone or a mixed solvent thereof; preferably, alcohols or pyridines), compound (XX) is converted to hydroxylamine or a salt thereof (for example, Mineral salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate; preferably the hydrochloride) and at 0 ° C to 100 ° C (preferably 20 ° C to 50 ° C) for 10 minutes to The reaction is performed for 6 hours (preferably 30 minutes to 3 hours). When a hydroxylamine salt is reacted in an alcohol solvent, a base (an alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, or potassium hydroxide, lithium carbonate) is used to neutralize the hydroxylamine salt. Alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, alkali metal bicarbonates such as bicarbonate, or triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, Organic amines such as 1,5-diazabicyclo [4.3.0] —5-nonene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] —7-pandacene; preferably, lithium hydroxide, hydroxide Sodium, potassium hydroxide, triethylamine or N-methylmorpholine) can be added to carry out the reaction. Step G2 is a step of preparing compound (IV) in an inert solvent (for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, ethyl ether, Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; alcohols such as methanol, ethanol and butanol: preferably alcohols; and compound (XXXI) as a reducing agent (for example, zinc dust, iron powder, tin powder) Metal powder such as zinc powder) and 10 ° C to 12 CTC (preferably 30 ° C to 100 ° C) for 1 hour to 24 hours (preferably 2 (5 hours to 5 hours). Compound (IV) is prepared in an inert solvent (for example, methanol, ethanol, butanol). Alcohols such as alcohols, fatty acids such as formic acid, acetic acid, and propionic acid or mixed solvents thereof; preferably alcohols) in the presence of the catalytic reduction catalyst described in Step D6 of Method D. In the presence of 1 to 2 atmospheres of hydrogen or formic acid such as formic acid or ammonium formate (preferably ammonium formate), the compound is converted to an ammonium salt (for example, mineral acid such as ammonium chloride or ammonium bromide). A salt with a carboxylic acid such as ammonium formate or ammonium acetate; preferably ammonium chloride or ammonium formate); and 0 ° C to 100 ° C (preferably 20 ° C To 60 ° C.) for 30 minutes to 10 hours (preferably 1 hour to 5 hours). After completion of the reaction, the target compound of each step of Method G is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if there is an insoluble matter, it is filtered off as appropriate, or if the reaction solution is acidic or alkaline, it is appropriately neutralized and the solvent is distilled off under reduced pressure or the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue can be obtained by adding water, extracting with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, drying over anhydrous magnesium sulfate, etc., and distilling off the solvent. For example, it can be further purified by recrystallization, column chromatography or the like. In the compound (IV) produced by the above method, the compound in which R 1 is an alkyl group is obtained as a racemate. This racemate can be resolved by conventional methods, for example, optically active column chromatography; optically active organic acids (eg, tartaric acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, camphoric acid, 0,0'-dibenzoyltartaric acid) , 0,0'-ditoluoyltartaric acid, etc.); or by dehydration-condensation with the above-mentioned optically active organic acid to form a mixture of diastereoisomers of an optically active carboxamide compound. An optically active amine compound can be obtained by separating the diastereoisomer by crystallization and then hydrolyzing it. In the separation by fractional crystallization of a salt with an optically active organic acid, for example, the compound (IV) The compound (IV) is dissolved in a heat-inactive organic solvent by dissolving the compound and 0.5 to 1 equivalent of an optically active organic acid to form a salt. Is precipitated as crystals. This is collected by filtration, and the obtained salt is again mixed with a base such as aqueous sodium hydroxide solution, and the separated free optically active amine compound is extracted with an organic solvent such as chloromethylene. The desired optically active amine compound can be obtained by removing the organic solvent under reduced pressure. The other optically active form of the amine compound (IV) can be obtained in the same manner as described above using the enantiomer of the optically active organic acid used above. Further, the remaining filtrate obtained by filtering out the salt is basified with a base such as sodium hydroxide solution, and the precipitated amine compound is extracted with an organic solvent such as methylene chloride. Was distilled off under reduced pressure, and the obtained mixture containing the optically active form of the other amine compound (IV) abundantly was allowed to form a salt with the enantiomer of the optically active organic acid used above. By treating the salt with an alkali, extracting the salt with an organic solvent, and further distilling off the organic solvent under reduced pressure, another optically active form of the amine compound (IV) can be easily obtained.
H法は、 G法の原料化合物（XXX) において、 R 1 が FV aである化合物（ Xa)を 製造する方法である。 第 H I工程は、 一般式 (ΧΧΧΠΙ)を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤 中 （例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 ジクロ ルメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロルェタンのようなハロゲ ン化炭化水素類、 ェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなェ 一テル類；好適には、 エーテル類） 、 一般式 (ΜΧΠ) を有する化合物を 式 R 'a- M g - Z (式中、 只^及び は、 前述したものと同意義を示す。 ） を有す るグリニアル試薬又は 式 R 'a— L i (式中、 FT aは、 前述したものと同意義 を示す。 ） を有するアルキルリチウムと、 ー7 8 °〇乃至5 0 °〇 （好適には、 一 3 0 °C乃至 2 0 °C) で、 1 0分間乃至 1 0時間 （好適には、 3 0分間乃至 5時 間） 反応させることにより行われる。 第 H 2工程は、 化合物 (XXXa)を製造する工程で、 不活性溶剤中 （例えば、 サン、 ヘプタン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような炭化水素類、 ジクロル メタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロルェタンのようなハロゲン 化炭化水素類、 ェチルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエー テル類、 酢酸ェチル、 酢酸ブチルのようなエステル類、 アセトン、 2—ブタノン のようなケトン類；好適には、 ハロゲン化炭化水素類又はケトン類） 、 化合物 (XXXIII)を酸化剤 （例えば、 ジメチルスルホキシド一才ギザリルクロリ ド、 ジメ チルスルホキシドー無水硫酸 ' ピリジン錯体、 クロム酸—ピリジン、 二酸化マン ガン、 酸化銀、 1， 1， 1—卜リアセトキシー 1， 1ージヒドロー 1， 2—ベン ジォドキシル—3 ( 1 H ) 一オン （デス一マーチン試薬） ；好適には、 クロム酸 一ピリジン、 二酸化マンガン又はデス一マーチン試薬） と、 一 2 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 1 0 °C乃至 6 0 °C) で、 3 0分間乃至 2 4時間 （好適には、 1時 間乃至 1 6時間） 反応させることにより行われる。 反応終了後、 H法の各工程の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物から採 取される。 例えば、 不溶物が存在する場合は、 適宜濾別して、 又は、 反応液が酸 性又はアルカリ性の場合は、 適宜中和して、 溶剤を減圧留去することによって又 は溶剤を減圧留去し、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルのような水不混和性有機溶 媒で抽出し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、 溶媒を留去することにより 得ることができ、 必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマ卜グラフィ —等でさらに精製することができる。 Method H is a method for producing a compound (Xa) in which R 1 is FV a from the starting compound (XXX) of Method G. The HI step is a step of producing a compound having the general formula (II) in an inert solvent (for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride). Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; preferably ethers); and compounds having the general formula (ΜΧΠ) are represented by the formula R ′ a- M g - Z (wherein only ^ Oyobi have the same meanings as those described above.) Grignard reagent or formula R 'a that have a - in L i (where FT a are those described above And alkyl lithium having a temperature of −78 ° C. to 50 ° C. (preferably 30 ° C. to 20 ° C.) for 10 minutes to 10 hours (preferably The reaction is carried out for 30 minutes to 5 hours. . Step H2 is a step of producing compound (XXXa) in an inert solvent (for example, hydrocarbons such as sun, heptane, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, dichloromethane, carbon tetrachloride, Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and 2-butanone; Preferably, halogenated hydrocarbons or ketones), compound (XXXIII) is converted to an oxidizing agent (for example, dimethyl sulfoxide one-year gizaryl chloride, dimethyl sulfoxide anhydrous sulfuric acid 'pyridine complex, chromic acid-pyridine, manganese dioxide, Silver oxide, 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benzidoxyl-3 ( 1 H) one-one (Dess-Martin reagent); preferably, monopyridine chromate, manganese dioxide or Dess-Martin reagent) and 120 ° C. to 100 ° C. (preferably, 10 ° C.) C. to 60 ° C.) for 30 minutes to 24 hours (preferably 1 hour to 16 hours). After completion of the reaction, the target compound in each step of Method H is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if there is an insoluble matter, it is filtered off as appropriate, or if the reaction solution is acidic or alkaline, it is appropriately neutralized and the solvent is distilled off under reduced pressure or the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue can be obtained by adding water, extracting with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, drying over anhydrous magnesium sulfate, etc., and distilling off the solvent. For example, it can be further purified by recrystallization, column chromatography or the like.
I法は、 化合物（XXX) において、 R 1 力 s 式 C ( R 'b) 3 を有する基であ る化合物（XXXb)を製造する方法である。 第 I 1工程は、 化合物 (XXXb)を製造する工程で、 不活性溶剤中 （例えば、 ベン ゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 ジクロルメタン、 クロ口 ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロルェタンのようなハロゲン化炭化水素類、 ェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類、 N， N —ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセ卜アミ ド、 N—メチルー 2—ピ 口リジノンのようなアミド類；好適には、 芳香族炭化水素類） 、 塩基の存在下 （ 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、 ナ卜リウ ムメ トキシド、.ナ卜リゥムェ卜キシド、 力リゥム t—ブトキシドのような金属ァ ルコキシド類、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチウムジシクロへキシルアミ ドのアルカリ金属アミド類、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジ ン、 4—ジメチルァミノピリジン、 1， 5—ジァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] - 5 一ノネン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] —7—ゥンデセンのような有 機ァミン類、 水素化ナトリウム、 水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物Method I is a method for producing a compound (XXXb) which is a group having the R 1 s formula C (R′b) 3 in the compound (XXX). The first step is a step of producing the compound (XXXb) in an inert solvent (for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, Halogenated hydrocarbons, such as 2-dichloroethane, Ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-piperidinone; Hydrogens) in the presence of a base (for example, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium methoxide, metal alkoxides such as sodium methoxide, potassium tert-butoxide, Lithium diisopropylamide, alkali metal amides of lithium dicyclohexylamide, triethylamine, N-methylmorpholine, pyridin, 4-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5 mononone, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] —organic amines such as 7-ndecene, hydrogenated Alkali metal hydrides such as thorium and potassium hydride
；好適には、 カリウム tーブトキシド） 、 一般式 (XXXIV) を有する化合物を、 式 F^b—Z (式中、 ？^ ^及び は、 前述したものと同意義を示す。 ） を有す る化合物 （好適には、 メチルョーダイド、 ェチルプロミド又はェチルョーダイ ド ) と、 ー5 0で乃至1 0 0 °〇 （好適には、 0で乃至5 0 °0 で、 1 0分間乃至 5 時間 （好適には、 3 0分間乃至 3時間） 反応させることにより行われる。 反応終了後、 I法の各工程の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物から採 取される。 例えば、 適宜中和して、 溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を 減圧留去し、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルのような水不混和性有機溶媒で抽出 し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、 溶媒を留去することにより得ること ができ、 必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等でさ らに精製することができる。 Preferably, potassium t-butoxide), a compound having the general formula (XXXIV), having the formula F ^ b-Z (wherein? ^^ and have the same meanings as described above). A compound (preferably, methyl chloride, ethyl bromide or ethyl chloride) and −50 to 100 ° C. (preferably, 0 to 50 ° 0, for 10 minutes to 5 hours (preferably, After completion of the reaction, the target compound of each step of Method I is collected from the reaction mixture according to a conventional method. The solvent is distilled off under reduced pressure or the solvent is distilled off under reduced pressure, water is added to the residue, extracted with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, etc., and then the solvent is distilled off. And, if necessary, In example, recrystallization, can be purified to be al in column chromatography.
J法は、 化合物 (VII) において、 R 4 が R 4dであり、 Xが 式 = C— を有 する基である化合物 (Vila)を製造する方法である。 第 J 1工程は、 一般式 (ΧΧΧΉ) を有する化合物を製造する工程で、 4—ァミノ サリチル酸 (XXXV)をエステル化することにより達成され、 本工程は、 前記 C法第 C 1工程と同様に行われる。 第 J 2工程は、 一般式 (XXXVII)を有する化合物を製造する工程で、 化合物 (XXX VI) の水酸基をアルキル化、 ァラルキル化又は保護することにより達成され、 本 工程は、 前記 D法第 D 2工程と同様に行われる。 第 J 3工程は、 一般式 (XXXVIII) を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶 剤中 （例えば、 ホルムアミド、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド又 はへキサメチルホスホラミドのようなアミド類或はジメチルスルホキシドのよう なスルホキシド類等；好適にはへキサメチルホスホラミ ド） 、 塩基の存在下 （例 えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭 酸塩類或は炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム又は炭酸水素リチウムのよう なアルカリ金属重炭酸塩類；好適にはアルカリ金属重炭酸塩類） 、 化合物 (XXXVI I)を、 ハロゲン化アルキル化合物 （例えば、 沃化メチル、 臭化工チル、 沃化工チ ル、 臭化プロピル、 沃化プロピル又は臭化ブチル等；好適には沃化アルキル化合 物） と、 0 °C乃至 2 0 0 °C (好適には、 5 0 °C乃至 1 5 0 °C) で、 1 0分間乃至 1 2時間 （好適には、 3 0分間乃至 5時間） 反応させることにより行われる。 第 J 4工程は、 化合物 (Vila)を製造する工程で、 化合物 (XXXVIII) の水酸基の 保護基を除去することにより達成される。 水酸基を除去する反応は、 保護基の種 類により異なり、 有機合成化学でよく知られている方法で行われ、 例えば、 前記 D法第 D 6工程と同様に行うことができる。 反応終了後、 J法の各工程の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物から採 取される。 例えば、 適宜中和して、 溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を 減圧留去し、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルのような水不混和性有機溶媒で抽出 し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、 溶媒を留去することにより得ること ができ、 必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等でさ らに精製することができる。 Method J, in the compound (VII), R 4 is R 4 d, X is a process for preparing a compound a group which have the formula = C- a (Vila). The step J1 is a step of producing a compound having the general formula (ΧΧΧΉ), which is achieved by esterifying 4-aminosalicylic acid (XXXV). C Same as step 1. The step J2 is a step of producing a compound having the general formula (XXXVII), which is achieved by alkylating, aralkylating or protecting the hydroxyl group of the compound (XXXVI). It is performed in the same manner as in the two steps. Step J3 is a step for producing a compound having the general formula (XXXVIII) in an inert solvent (for example, amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide or hexamethylphosphoramide). Is a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide; preferably hexamethylphosphoramide) in the presence of a base (eg, an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate, or sodium hydrogen carbonate) An alkali metal bicarbonate such as hydrogen carbonate or lithium bicarbonate; preferably an alkali metal bicarbonate), a compound (XXXVI I), an alkyl halide compound (eg, methyl iodide, methyl bromide, Iodide methyl, propyl bromide, propyl iodide or butyl bromide; preferably alkyl iodide compound) Reacting at 0 ° C to 200 ° C (preferably 50 ° C to 150 ° C) for 10 minutes to 12 hours (preferably 30 minutes to 5 hours) It is performed by Step J4 is a step of producing compound (Vila), which is achieved by removing the hydroxyl-protecting group of compound (XXXVIII). The reaction for removing the hydroxyl group depends on the type of the protecting group, and is carried out by a method well known in organic synthetic chemistry. After completion of the reaction, the target compound in each step of Method J is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, by appropriately neutralizing and distilling off the solvent under reduced pressure or distilling off the solvent under reduced pressure, adding water to the residue and extracting with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, anhydrous magnesium sulfate, etc. The solvent can be obtained by evaporating the solvent, and if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography, etc. Can be further purified.
K法は、 化合物（VII) において、 R 4 が R 4eであり、 X力 s 式 = C— を有 する基である化合物 (Vllb)を製造する方法である。 Method K is a method for producing compound (Vllb) in which R 4 is R 4 e in compound (VII) and X is a group having the formula: C—.
第 K 1工程は、 一般式 (XXXX)を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤中 (例えば、 ホルムアミド、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミ ド又はへ キサメチルホスホラミドのようなアミド類或はジメチルスルホキシドのようなス ルホキシド類等；好適にはへキサメチルホスホラミド） 、 塩基の存在下 （例えば 、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩 類或は炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム又は炭酸水素リチウムのようなァ ルカリ金属重炭酸塩類；好適にはアルカリ金属重炭酸塩類） 、 化合物 (XXXVII)を 、 一般式 (XXXIX) を有する化合物 （例えば、 1 , 4ージョードブタン、 1， 5— ジョードペンタン又はジエチレングリコール.ジー p一トシレート） と、 o °C乃 至 2 0 0 °C (好適には、 5 0 °C乃至 1 5 0 °C ) で、 1 0分間乃至 1 2時間 （好適 には、 3 0分間乃至 5時間） 反応させることにより行われる。 第 K 2工程は、 化合物 (Vllb)を製造する工程で、 化合物 (XXXX)の水酸基の保護 基を除去することにより達成される。 水酸基を除去する反応は、 保護基の種類に より異なり、 有機合成化学でよく知られている方法で行われ、 例えば、 前記 D法 第 D 6工程と同様に行うことができる。 Step K1 is a step for producing a compound having the general formula (XXXX) in an inert solvent (for example, an amide or an amide such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide or hexamethylphosphoramide). Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; preferably hexamethylphosphoramide) in the presence of a base (eg, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate or sodium hydrogen carbonate, carbonate) Alkali metal bicarbonates such as hydrogen hydride or lithium bicarbonate; preferably alkali metal bicarbonates), compound (XXXVII), a compound having the general formula (XXXIX) (eg, 1,4-Jodobutane, 5 Joe de pentane or diethylene glycol. Gee and p one tosylate), o ° C乃optimum 2 0 0 ° C (preferably In 5 0 ° C to 1 5 0 ° C), 1 0 minutes to 12 hours (preferably, for 30 minutes to 5 hours) is carried out by reacting. The K2 step is a step of producing the compound (Vllb), which is achieved by removing the hydroxyl-protecting group of the compound (XXXX). The reaction for removing the hydroxyl group differs depending on the type of the protecting group, and is carried out by a method well known in organic synthetic chemistry.
反応終了後、 K法の各工程の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物から採 取される。 例えば、 適宜中和して、 溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を 減圧留去し、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルのような水不混和性有機溶媒で抽出 し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、 溶媒を留去することにより得ること ができ、 必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等でさ らに精製することができる。 Li'去は、 化合物（X) において、 F、4 が r、4fであり、 Xが 式 =C一 を有す る基である化合物 (Xa)を製造する方法である。 第 L 1工程は、 一般式 (ΧΧΧΧΠ)を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤 中 （例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 ェチル エーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類、 ホルムアミド 、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセ卜アミド又はへキサメチルホスホラミド のようなアミド類或はそれらの混合溶媒等；好適にはトルエン及びジメチルホル ムアミドの混合溶媒） 、 塩基の存在下 （例えば、 水素化ナトリウム、 水素化カリ ゥムのようなアルカリ金属水素化物等；好適には、 水素化ナトリウム） 、 化合物 (XVI) を、 一般式 (XXXXI) を有する化合物 （例えば、 N, N—ジメチルカルバモ イルク口ライド等） と、 一 50°C乃至 150°C (好適には、 0°C乃至 100°C) で、 10分間乃至 12時間 （好適には、 30分間乃至 5時間） 反応させることに より行われる。 第 L 2工程は、 一般式 (ΧΧΧΧΠΙ) を有する化合物を製造する工程で、 化合物 (X XXXII)を、 100°C乃至 300°C (好適には、 200°C乃至 260°C) で、 10 分間乃至 12時間 （好適には、 30分間乃至 3時間） 反応させることにより行わ れる。 第 L 3工程は、 一般式 (XXXXIV)を有する化合物を製造する工程で、 化合物 (XX XXIII)をアルカリ加水分解することにより達成され、 本工程は、 前記 C法第 C4 工程と同様に行われる。 第 L 4工程は、 化合物 (Xa)を製造する工程で、 化合物（XXXXIV)のメルカプト基 をアルキル化することにより達成され、 本工程は、 前記 J法第 J 3工程と同様に 行われる。 反応終了後、 L法の各工程の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物から採 取される。 例えば、 適宜中和して、 溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を 減圧留去し、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルのような水不混和性有機溶媒で抽出 し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、 溶媒を留去することにより得ること 力 sでき、 必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等でさ らに精製することができる。 原料化合物 (VI)及び (XXXV)は、 市販されている力 公知の方法 [例えば、 4一 メチルチオ一 2 —ヒドロキシ安息香酸のような 4一アルキルチオ又は 4ーァラル キルチオ一 2―ヒドロキシ安息香酸誘導体は、 ジャーナル ·ォブ 'メディシナル 'ケミストリ一、 第 28巻、 第 717 頁 （1985年） （丄 Med. Chem. , 28, 717 ( 1985 ) ) 、 ケミカル 'アブストラクッ、 第 50巻、 第 16701 (1956年） （Chem. Abstr.， 50, 16701 (1956) ) 等の方法、 4—ジメチルァミノ— 2 —ヒドロキシ安息香酸、 4ーピベリジノー 2 —ヒドロキシ安息香酸のような 4—アミノー 2—ヒドロキシ 安息香酸誘導体は、 4—アミノー 2 -ヒドロキシ安息香を有機合成化学で良く知 らている N—アルキル化する方法、 4一べンジルー 2 —ヒドロキシ安息香酸のよ うな 4—ァラルキルー2—ヒドロキシ安息香酸誘導体は、 ケミストリー 'アンド •インダストリ一第 37頁 （1974年） （Chem. Ind. , 37 (1974) ) 等の方法、 6— アルキル一 4ーヒドロキシニコチン酸誘導体は、 ケミカル ·アブス卜ラクッ、 第 52巻、 第 10072 (1958年) ( Chem. Abstr. , 52, 10072 (1958) ) 等の方法又は 6 一アルコキシ若しくは 6—ァラルキルォキシ一 4—ヒドロキシピリジン一 5—力 ルボン酸誘導体は、 ジャーナル ·ォブ 'ヘテロサイクリック ·ケミストリー、 第 20巻、 第 1363頁 983年） (J. Heterocyclic Chem. , 20, 1363 (1983) ) 等に記 載されている 4 , 6—ジヒドロキシニコチン酸メチルエステルの 6位の水酸基を 選択的にアルキル化又はァラルキル化する方法] に従って、 製造される。 また、 原料化合物 (IX)、 (XVII I) 、 (XXXIX) 及び (ΧΧΧΧΙ) は、 公知である力公 知の方法 [例えば、 オーガニック ' シンセシス ·コレクティブ'ボリユーム IV 、 第 68頁 （1963年） ： Organic Syntheses, col. vol. IV， 68 (1963)、 ジャーナ ル 'ォブ 'オーガニック 'ケミストリ一、 第 56巻、 第 3763頁 （1991年） ：丄 Org . Chem. , 56, 3763 (1991)] に従って、 製造される。 本発明の化合物 （ I ) 又はその薬理上許容される塩は、 優れたァシル Co A : コレステロールァシルトランスフェラ一ゼ （以下、 ACATと略記する。 ） 阻害 作用を有し、 ACAT阻害作用に起因する各種疾患の治療剤若しくは予防剤、 例 えば、 高脂血症の治療剤若しくは予防剤 （特に、 治療剤） 、 ァテローム性動脈硬 化症の治療剤若しくは予防剤 （特に、 治療剤） 等として有用である。 After completion of the reaction, the target compound in each step of Method K is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, by appropriately neutralizing and distilling off the solvent under reduced pressure or distilling off the solvent under reduced pressure, adding water to the residue and extracting with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, anhydrous magnesium sulfate, etc. After drying, the solvent can be obtained by distilling off the solvent. If necessary, the product can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography or the like. Li 'removed by, in the compounds (X), a F, 4 is r, 4 f, X is a process for preparing compounds that are based on that have a Formula = C scratch (Xa). The L1 step is a step of producing a compound having the general formula (II) in an inert solvent (for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane). Such as ethers, amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide or hexamethylphosphoramide, or a mixed solvent thereof; preferably a mixed solvent of toluene and dimethylformamide), in the presence of a base (E.g., sodium hydride, alkali metal hydrides such as potassium hydride and the like; preferably sodium hydride), compound (XVI), and a compound having the general formula (XXXXI) (e.g., N, N —Dimethylcarbamoyl chloride, etc.) and 50 ° C to 150 ° C (preferably 0 ° C to 100 ° C) for 10 minutes to 12 minutes. During (preferably 30 minutes to 5 hours) it is performed more reacting. The L2 step is a step of producing a compound having the general formula (ΧΧΧΧΠΙ), wherein the compound (XXXXII) is prepared at 100 ° C to 300 ° C (preferably 200 ° C to 260 ° C) by 10 The reaction is carried out for a period of from minutes to 12 hours (preferably from 30 minutes to 3 hours). The step L3 is a step of producing a compound having the general formula (XXXXIV), which is achieved by alkaline hydrolysis of the compound (XXXXIII) .This step is performed in the same manner as in the above-mentioned Method C, Step C4. . The L4 step is a step of producing the compound (Xa), which is achieved by alkylating the mercapto group of the compound (XXXXIV). This step is performed in the same manner as in the J method, the J3 step. After completion of the reaction, the target compound in each step of the L method is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, by appropriately neutralizing and distilling off the solvent under reduced pressure or distilling off the solvent under reduced pressure, adding water to the residue and extracting with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, anhydrous magnesium sulfate, etc. After drying, the solvent can be obtained by distilling off the solvent, and if necessary, can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography or the like. Starting compounds (VI) and (XXXV) are commercially available and known methods [for example, 4-alkylthio or 4-aralkylthio-12-hydroxybenzoic acid derivatives such as 4-methylthio-12-hydroxybenzoic acid, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 28, p. 717 (1985) (丄 Med. Chem., 28, 717 (1985)), Chemical Abstract, Vol. 50, 16701 (1956) (Chem. Abstr., 50, 16701 (1956)) and the like, 4-amino-2-hydroxybenzoic acid derivatives such as 4-dimethylamino-2-hydroxybenzoic acid, 4-piberidino-2-hydroxybenzoic acid, A method for N-alkylation of amino-2-hydroxybenzoate, which is well known in organic synthetic chemistry. 4-Benzyl-2-hydroxybenzoic acid derivatives, such as 4-aralkyl-2-hydroxybenzoic acid derivatives Chem. Ind., 37 (1974)) and 6-alkyl-14-hydroxynicotinic acid derivatives are described in Chemical Abstracts, pp. 37 (1974). Vol. 52, No. 10072 (1958) (Chem. Abstr., 52, 10072 (1958)) or 6-alkoxy or 6-aralkyloxy-4-hydroxypyridine-15-force rubonic acid derivatives can be obtained from Journal 4,6,6-Dihydroxynicotinic acid methyl ester described in J. Heterocyclic Chem., 20, 1363 (1983). Method for Selectively Alkylating or Aralkylating Hydroxyl Group at Position 1]. In addition, the starting compounds (IX), (XVII I), (XXXIX) and (II) can be obtained by a known force-known method [for example, organic “synthesis collective” volume IV. 68 (1963): Organic Syntheses, col. Vol. IV, 68 (1963), Journal 'Ob' Organic 'Chemistry, 56, 3763 (1991): Org. Chem , 56, 3763 (1991)]. The compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent inhibitory action on acyl A : cholesterol acyltransferase (hereinafter abbreviated as ACAT), and is caused by the ACAT inhibitory action. As a therapeutic or prophylactic agent for various diseases that occur, for example, a therapeutic or prophylactic agent for hyperlipidemia (especially a therapeutic agent), a therapeutic or prophylactic agent for atherosclerosis (especially a therapeutic agent), etc. Useful.
[発明を実施するための最良の形態] [Best Mode for Carrying Out the Invention]
以下に、 実施例、 参考例、 試験例及び製剤例を示し、 本発明をさらに詳細に説 明するが、 本発明の範囲は、 これらに限定されるものではない。 実施例 1  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Reference Examples, Test Examples, and Formulation Examples, but the scope of the present invention is not limited thereto. Example 1
N— [2 - (2—メチルフエニル） フエニル] 一 Ν'- [2， 2—ジメチルー 1 一 （3—ピリジル） プロピル] ゥレア (例示化合物番号 1一 5 )  N— [2- (2-Methylphenyl) phenyl] 1 '-[2,2-dimethyl-11- (3-pyridyl) propyl] perrea (Exemplified Compound No. 15)
参考例 4で得られた 2— （2—メチルフエニル） 安息香酸 （106 mg, 0.5 mmol ) とジフエニルホスホリルアジド （165 mg, 0.6 隱 ol) のベンゼン （2 ml) 溶液 に、 卜リエチルァミン （51 mg, 0.5 mmol ) のベンゼン （1 ml) 溶液を滴下し、 室温で 2. 5時間攪拌した。 これに、 参考例 l bで得られた 3— ( 1—ァミノ— 2 , 2—ジメチルプロピル） ピリジン （82 mg, 0.5 國 ol ) のベンゼン （1 ml) 溶液を滴下し、 加熱還流下、 2. 5時間攪拌した。 反応溶液に飽和炭酸ナ卜リウ ム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、 減圧で濃縮して、 粗生成物を得た。 この粗生成物をエタノールから再結晶して 、 標題化合物 （39 ：収率 21% ) を得た。  Triethylamine (51 mg) was added to a solution of 2- (2-methylphenyl) benzoic acid (106 mg, 0.5 mmol) and diphenylphosphoryl azide (165 mg, 0.6 mmol) obtained in Reference Example 4 in benzene (2 ml). , 0.5 mmol) in benzene (1 ml) was added dropwise and stirred at room temperature for 2.5 hours. To this was added dropwise a solution of 3- (1-amino-2,2-dimethylpropyl) pyridine (82 mg, 0.5 country ol) in benzene (1 ml) obtained in Reference Example lb. Stir for 5 hours. To the reaction solution was added a saturated aqueous solution of sodium carbonate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. The crude product was recrystallized from ethanol to give the title compound (39: 21% yield).
融点： 247 - 248°C ；  Melting point: 247-248 ° C;
'H NMRスペクトル （270MHz, CDC13) δ ppm ： 0.86 及び Q.87 (9H, s) , 1.97 T/JP97/04053 'H NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 0.86 and Q.87 (9H, s), 1.97 T / JP97 / 04053
102 及び 2.04 (3H, s) , 4.33-4.37 (1H, m) , 5.39-5.42 (1H， m) , 6.02 及び 6.03 (1H， br.s) , 7.09-7.40 (8H， m) , 7.93-7.97 (1H, m) , 8.27 (1H， br.s) , 8.41- 8.43 (1H, m) ；  102 and 2.04 (3H, s), 4.33-4.37 (1H, m), 5.39-5.42 (1H, m), 6.02 and 6.03 (1H, br.s), 7.09-7.40 (8H, m), 7.93-7.97 (1H, m), 8.27 (1H, br.s), 8.41-8.43 (1H, m);
IRスペク トル （KBr) cm—1 ： 3333, 1638, 1549； IR spectrum (KBr) cm— 1 : 3333, 1638, 1549;
マススぺク卜ル （m/z) ： 373(M+)。 実施例 2  Mass spectrum (m / z): 373 (M +). Example 2
N- [ 2 - (2—メチルフヱニル） 一 4—ビフヱ二ルー 1 一ィル] 一 Ν'- [2 ' 2—ジメチルー 1— (3—ピリジル） プロピル] ゥレア (例示化合物番号 1 一 39 1 )  N- [2- (2-Methylphenyl) -14-biphenyl-1-yl] -1 -'- [2'2-Dimethyl-1- (3-pyridyl) propyl] perrea (Exemplified Compound No. 1-139 1)
2 - （ 2—メチルフヱニル） 安息香酸の代わりに、 参考例 5 fで得られた 2 - (2—メチルフヱニル） 一 4一フエニル安息香酸を用いるほか、 実施例 1と同様 にして、 粗生成物を得た。 この粗生成物をベンゼンから再結晶して、 標題化合物 を収率 64% で得た。  Instead of using 2- (2-methylphenyl) benzoic acid, 2- (2-methylphenyl) 141-phenylbenzoic acid obtained in Reference Example 5f was used, and a crude product was obtained in the same manner as in Example 1. Obtained. The crude product was recrystallized from benzene to give the title compound in 64% yield.
融点： 2 1 3 - 2 1 4°C ；  Melting point: 2 13-2 14 ° C;
'H N Rスペク トル （270MHz, CDC13) δ ppm ： 0.87 及び 0.88 (9H, s)， 2.03 及び 2.08 (3H, s)， 4.35-4.43 (1H， m)， 5.47-5.52 (1H, m) , 6.12-6.13 (1H, m) , 7.15-8.43 (16H, m) ； 'HNR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 0.87 and 0.88 (9H, s), 2.03 and 2.08 (3H, s), 4.35-4.43 (1H, m), 5.47-5.52 (1H, m), 6.12 -6.13 (1H, m), 7.15-8.43 (16H, m);
IRスペク トル （KBr) cm"1 ： 3358, 1700, 1663, 1524, 762 ； IR spectrum (KBr) cm " 1 : 3358, 1700, 1663, 1524, 762;
マススぺク トル （m/z) ： 449(M+)。 実施例 3 Mass vector (m / z): 449 (M + ). Example 3
N- [4—メ トキシー 2— （2—メチルフエニル） フエニル] 一 N' - [2, 2—ジメチル一 1— (3—ピリジル） プロピル] ゥレア (例示化合物番号 1 - 1 58)  N- [4-Methoxy-2- (2-methylphenyl) phenyl] -N '-[2,2-dimethyl-1- (3-pyridyl) propyl] perrea (Exemplary Compound No. 1-158)
2 - （2—メチルフヱニル） 安息香酸の代わりに、 参考例 6 cで得られた 4一 メ トキシー 2— （2—メチルフヱニル） 安息香酸を用いるほか、 実施例 1と同様 にして、 粗生成物を得た。 この粗生成物を酢酸ェチルから再結晶して、 標題化合 物を収率 41% で得た。 The 4-methoxy-2- (2-methylphenyl) benzoic acid obtained in Reference Example 6c was used in place of 2- (2-methylphenyl) benzoic acid, and the crude product was prepared in the same manner as in Example 1. Obtained. The crude product was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound The product was obtained in a yield of 41%.
融点'： 2 2 7 - 2 28°C ；  Melting point ': 2 27 -2 28 ° C;
'H N Rスペクトル （270MHz, CDC13) δ ppm ： 0.85 及び 0.86 (9H, s)， 2.00 及び 2.05 (3H, s) , 3.80 (3Η, s) , 4.37-4.43 (1H， m) , 5.31-5.37 (1H, m) , 5 .79 (1H, br.s) , 6.70 (1H, d, J- 3.0Hz) , 6.92 (1H, dd, J=3.0及び 8.8Hz) , 7.06-7.40 (6H, m)， 7.68 (1H, dd, J=2.8及び 8.8Hz) , 8.29 (1H, d, J=2.0Hz )， 8.43 (1H， dd, J=1.4及び 4.7Hz) ； 'HNR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 0.85 and 0.86 (9H, s), 2.00 and 2.05 (3H, s), 3.80 (3Η, s), 4.37-4.43 (1H, m), 5.31-5.37 ( 1H, m), 5.79 (1H, br.s), 6.70 (1H, d, J-3.0Hz), 6.92 (1H, dd, J = 3.0 and 8.8Hz), 7.06-7.40 (6H, m) , 7.68 (1H, dd, J = 2.8 and 8.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.43 (1H, dd, J = 1.4 and 4.7 Hz);
IRスペクトル （KBr) cm" ： 3354, 1648, 1537, 1210 ；  IR spectrum (KBr) cm ": 3354, 1648, 1537, 1210;
マススペクトル （m/z) ： 403 (M+)。 実施例 4  Mass spectrum (m / z): 403 (M +). Example 4
N - [4一ブトキシー 2— （2—メチルフエニル） フエニル] — Ν '- [2， 2 一ジメチルー 1一 （3—ピリジル） プロピル] ゥレア (例示化合物番号 1 ― 1 9 6)  N- [4-butoxy-2- (2-methylphenyl) phenyl] — Ν '-[2,2-dimethyl-11- (3-pyridyl) propyl] ゥ rea (Exemplary Compound No. 1-196)
2 - ( 2—メチルフユニル） 安息香酸の代わりに、 参考例 7 bで得られた 4— ブトキシー 2— （2—メチルフエニル） 安息香酸を用いるほか、 実施例 1と同様 にして、 粗生成物を得た。 この粗生成物をベンゼンから再結晶して、 標題化合物 を収率 67% で得た。  A crude product was obtained in the same manner as in Example 1 except that 4-butoxy-2- (2-methylphenyl) benzoic acid obtained in Reference Example 7b was used in place of 2- (2-methylphenyl) benzoic acid. Was. The crude product was recrystallized from benzene to give the title compound in 67% yield.
融点： 1 83 - 1 85 °C ；  Melting point: 183-185 ° C;
Ή NMRスペクトル （270MHz， CDC13) δ ppm ： 0.85 及び 0.86 (9H, s) , 0.97 (3Η, t， J=7.4Hz) , 1.41-1.55 (2H, m) , 1.71-1.81 (2H, m) , 1.99及び 2.06 ( 3H, s) , 3.94 (2H， t， J =6.5Hz)， 4.36-4.43 (1H, m) , 5.26-5.31 (1H， mに 5. 73 (1H， br.s) , 6.70 flH, d， J-2.9Hz) , 6.91 (1H， dd, J =2.9及び 8.8Hz) , 7.06-7.40 (6H， m)， 7.64 (1H， dd, J= 3.0 及び 8.8Hz) , 8.30 (1H， d, J=2.0H z)， 8.43-8.45 (1H， m) ； E NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 0.85 and 0.86 (9H, s), 0.97 (3Η, t, J = 7.4Hz), 1.41-1.55 (2H, m), 1.71-1.81 (2H, m) , 1.99 and 2.06 (3H, s), 3.94 (2H, t, J = 6.5Hz), 4.36-4.43 (1H, m), 5.26-5.31 (5.73 (1H, br.s) for 1H, m 6.70 flH, d, J-2.9 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 2.9 and 8.8 Hz), 7.06-7.40 (6H, m), 7.64 (1H, dd, J = 3.0 and 8.8 Hz), 8.30 ( 1H, d, J = 2.0Hz), 8.43-8.45 (1H, m);
IRスペクトル （KBr) cm'1 ： 3355, 1645, 1544, 1206 ； IR spectrum (KBr) cm '1: 3355 , 1645, 1544, 1206;
マススぺクトル （m/z) ： 284(M+)。 実施例 5 Mass spectrum (m / z): 284 (M + ). Example 5
N- [4一べンジルォキシ一 2— （2—メチルフエニル） フエニル] -N '- [ 2 , 2—ジメチル一 1 — (3—ピリジル） プロピル] ゥレア (例示化合物番号 1 - 328)  N- [4-Benzyloxy-1- (2-methylphenyl) phenyl] -N '-[2,2-dimethyl-1- (3-pyridyl) propyl] perrea (Exemplified Compound No. 1-328)
2 - (2—メチルフエニル） 安息香酸の代わりに、 参考例 8で得られた 4一べ ンジルォキシ一 2— （2—メチルフヱニル） 安息香酸を用いるほか、 実施例 1と 同様にして、 粗生成物を得た。 この粗生成物を酢酸ェチルから再結晶して、 標題 化合物を収率 33¾ で得た。  Instead of using 2- (2-methylphenyl) benzoic acid, 4-benzyloxy-2- (2-methylphenyl) benzoic acid obtained in Reference Example 8 was used, and the crude product was treated in the same manner as in Example 1. Obtained. The crude product was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound in a yield of 33%.
融点： 1 94一 1 98 °C ；  Melting point: 194-198 ° C;
'Η漏 Rスペクトル （270MHz, CDC13) δ ppm ： 0.85 及び 0.86 (9H， s)， 1.97 及び 2.03 (3H, s)， 4.35-4.45 (1H， m) , 5.05 (2H, s) , 5.27-5.32 (1H， m)， 5 .77 (1H， br.s), 6.77-7.44 (13H, m)， 7.63-7.72 (1H, m) , 8.29 (1H, br.s) , 8.44 (1H， br.d, J=4.8Hz) ； 'Eta leakage R spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 0.85 and 0.86 (9H, s), 1.97 and 2.03 (3H, s), 4.35-4.45 (1H, m), 5.05 (2H, s), 5.27- 5.32 (1H, m), 5.77 (1H, br.s), 6.77-7.44 (13H, m), 7.63-7.72 (1H, m), 8.29 (1H, br.s), 8.44 (1H, br) .d, J = 4.8Hz);
IRスペクトル （KBr) cnr1 ： 3354, 1697, 1649, 1541， 1204 ； IR spectrum (KBr) cnr 1 : 3354, 1697, 1649, 1541, 1204;
マススぺク卜ル （m/z) ： 479(M+)。 実施例 6  Mass spectrum (m / z): 479 (M +). Example 6
N— [4— （2—メチルフエニル） ピリジン一 3—ィル] 一 - J 2 , 2 メチル— 1一 （3—ピリジル） プロピル] ゥレア (例示化合物番号 1— 674) N- [4- (2-methylphenyl) pyridine-1-yl] -1--J2,2-methyl-11- (3-pyridyl) propyl] perrea (Exemplified Compound No. 1-674)
2 - (2—メチルフヱニル） 安息香酸の代わりに、 参考例 9 bで得られた 4一 (2—メチルフエニル） ピリジン— 3—力ルボン酸を用いるほ力 実施例 1と同 様にして、 粗生成物を得た。 この粗生成物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ 一 （溶出溶剤：塩化メチレン/メタノール = 20/1から 1 OZ1 ) を用いて精 製して、 標題化合物を収率 90% で得た。 Using 4- (2-methylphenyl) pyridine-3-butyronic acid obtained in Reference Example 9b instead of 2- (2-methylphenyl) benzoic acid Crude product as in Example 1. I got something. The crude product was purified using silica gel column chromatography (eluent: methylene chloride / methanol = 20/1 to 1 OZ1) to give the title compound in 90% yield.
融点： 24 1— 243 °C ；  Melting point: 24 1-243 ° C;
'H MRスペクトル （270MHz, CDC13) δ ppm ： 0.87 (9H, s)， 2.00 (3H, s)， 4 .38-4.50 (lH， .m)， 5.56 (1H, br.s) , 6.19 (1H, br.s), 6.99-7.45 (7H, m) , 8 .26 (1H, br.s) , 8.31 (1H， d, J=5.0Hz) , 8.37-8.39 (1H, m)， 9.30 (1H, s) ； IRスペクトル （KBr) cm"1 ： 3336, 1703, 1637, 1551, 1415 ； マススぺク卜ル （m/z) ： 374(M+)。 実施例 7 'H MR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 0.87 (9H, s), 2.00 (3H, s), 4 .38-4.50 (lH, .m), 5.56 (1H, br.s), 6.19 ( 1H, br.s), 6.99-7.45 (7H, m), 8.26 (1H, br.s), 8.31 (1H, d, J = 5.0Hz), 8.37-8.39 (1H, m), 9.30 ( 1H, s); IR spectrum (KBr) cm " 1 : 3336, 1703, 1637, 1551, 1415; Mass spectrum (m / z): 374 (M +).
N— [4— ( 2—メチルフエニル） 一 6—フエ二ルビリジン一 3—ィル] -ー N' 一 [ 2， 2—ジメチル— 1一 （3—ピリジル） プロピル] ゥレア (例示化合 物番号 1 — 855)  N— [4- (2-Methylphenyl) -1-6-phenylpyridine-13-yl] -N '-[2,2-dimethyl-11- (3-pyridyl) propyl] ゥ rea (Ex. Compound No. 1 — 855)
2 - ( 2—メチルフヱニル） 安息香酸の代わりに、 参考例 1 0 bで得られた 4 一 （2—メチルフエニル） 一 6—フエ二ルビリジン一 3—力ルボン酸を用いるほ か、 実施例 1と同様にして、 粗生成物を得た。 この粗生成物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出溶剤：塩化メチレン/メタノール = 30ノ 1から 1 5 / 1 ) を用いて精製し、 さらに酢酸ェチルから再結晶して、 標題化合物を収率 83 % で得た。  In place of using 2- (2-methylphenyl) benzoic acid, the 4- (2-methylphenyl) -16-phenylpyridine-13-butyronic acid obtained in Reference Example 10b was used. Similarly, a crude product was obtained. The crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent: methylene chloride / methanol = 30: 1 to 15/1) and recrystallized from ethyl acetate to give the title compound in 83% yield. Obtained.
融点： 2 2 6— 2 2 9 °C ；  Melting point: 2 26—2 29 ° C;
删 Rスペクトル （270MHz, CDC13) δ ppm ： 0.88 (9H, s)， 2.04 及び 2.05 (3H, s) , 4.39-4.50 (1Η, m) , 5.56-5.59 (1H, m)， 6.16-6.19 (1H, br.s) , 7.1 2-7.47 (9H, m) , 7.95 (2H， d， J=6.7Hz) , 8.28 (1H， br.s) , 8.39 (1H, dd, J= 1.2 及び 4.6Hz)， 9.36 (lH,s) ； 删R spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 0.88 (9H, s), 2.04 and 2.05 (3H, s), 4.39-4.50 (1Η, m), 5.56-5.59 (1H, m), 6.16-6.19 ( 1H, br.s), 7.1 2-7.47 (9H, m), 7.95 (2H, d, J = 6.7Hz), 8.28 (1H, br.s), 8.39 (1H, dd, J = 1.2 and 4.6Hz) ), 9.36 (lH, s);
IRスペク トル （KBr) cm" ： 3335, 1702, 1557, 1532, 1238 ；  IR spectrum (KBr) cm ": 3335, 1702, 1557, 1532, 1238;
マススペク トル （m/z) ： 351 (M++H)。 実施例 8  Mass spectrum (m / z): 351 (M ++ H). Example 8
N— [4— （2—メ トキシフエニル） — 6—フエ二ルビリジン一 3—ィル] 一 N '- [ 2 , 2—ジメチルー 1一 （3—ピリジル） プロピル] ゥレア (例示化合物 番号 1 — 856 )  N— [4 -— (2-Methoxyphenyl) —6-phenylpyridin-3-yl] -1-N '-[2,2-dimethyl-11- (3-pyridyl) propyl] diarea (Exemplary Compound No. 1 — 856 )
2 - （2—メチルフヱニル） 安息香酸の代わりに、 参考例 1 l cで得られた 4 一 （2—メ 卜キシフエニル） 一 6—フエ二ルビリジン一 3—力ルボン酸を用いる ほか、 実施例 1と同様にして、 粗生成物を得た。 この粗生成物をエタノールから 再結晶して、 標題化合物を収率 84¾ で得た。 Reference Example 1 In addition to using 2- (2-methylphenyl) benzoic acid, Reference Example 1 4- (2-methoxyphenyl) -16-phenylpyridine-13-hydroxycarboxylic acid obtained by lc was used. Similarly, a crude product was obtained. This crude product from ethanol Recrystallization afforded the title compound in 84% yield.
融点： 1 80— 1 83 °C ；  Melting point: 180-183 ° C;
'H NMRスペクトル (270MHz, CDC13) δ ppm ： 0.88 (9H， s)， 3.73 (3H, s)， 4 .54 (1H, br.d, J=8.4Hz) , 5.30 (1H, br.d, J-8.4Hz) , 6.31 (1H, br.s) , 6.99 -7.49 (10H, m) , 7.61 (1H, s)， 7.97-8.01 (2H, m) , 8.36 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.45 (1H， dd, J=1.3及び 4.7Hz) , 9.03 (1H， s) ； 'H NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 0.88 (9H, s), 3.73 (3H, s), 4 .54 (1H, br.d, J = 8.4Hz), 5.30 (1H, br.d , J-8.4Hz), 6.31 (1H, br.s), 6.99 -7.49 (10H, m), 7.61 (1H, s), 7.97-8.01 (2H, m), 8.36 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 1.3 and 4.7Hz), 9.03 (1H, s);
IRスペクトル （KBr) cm"1 ： 3339, 1702, 1536, 1497, 1247 , ； IR spectrum (KBr) cm " 1 : 3339, 1702, 1536, 1497, 1247,;
マススペクトル （m/z) ： 467(M++H)。 実施例 9 Mass spectrum (m / z): 467 ( M + + H). Example 9
N— [4一 （2—メチルフエニル） — 6—フエ二ルビリジン— 3—ィル] ― N' - [2， 2—ジメチルー 1一 （2—ピリジル） プロピル] ゥレア (例示化合 物番号 1 — 9 1 2)  N— [4- (2-methylphenyl) —6-phenylpyridine-3-yl] —N ′-[2,2-dimethyl-11- (2-pyridyl) propyl] diarea (Ex. Compound No. 1 — 9 1 2)
2— （2—メチルフエニル） 安息香酸の代わりに、 参考例 1 0 bで得られた 4 一 (2—メチルフエニル） — 6—フエ二ルビリジン一 3—力ルボン酸を用い、 3 一 （ 1 —アミノー 2 , 2—ジメチルブ口ピル） ピリジンの代わりに、 参考例 2で 得られた 2— ( 1—アミノー 2, 2—ジメチルプロピル） ピリジンを用いるほか 、 実施例 1と同様にして、 標題化合物を得る。 実施例 1 0  Instead of 2- (2-methylphenyl) benzoic acid, the 4- (2-methylphenyl) -6-phenylpyridine-13-butyronic acid obtained in Reference Example 10b was used, and 3- (1-amino) The title compound is obtained in the same manner as in Example 1 except that the 2- (1-amino-2,2-dimethylpropyl) pyridine obtained in Reference Example 2 is used in place of 2,2-dimethylbutylpyr) pyridine. . Example 10
N— [4— (2—メチルフエニル） 一 6—フエ二ルビリジン一 3—ィル] 一 Ν' ― [2 , 2—ジメチルー；！一 （4一ピリジル） プロピル] ゥレア (例示化合 物番号 1一 94〇）  N— [4 -— (2-Methylphenyl) -1-6-phenylpyridine-1--3-yl] -1-Ν '-[2,2-dimethyl ;! 1- (4-pyridyl) propyl] ゥ rea (exemplified compound number 1-194〇)
2 - （2—メチルフエニル） 安息香酸の代わりに、 参考例 1 0 bで得られた 4 一 （2—メチルフエニル） 一 6—フエ二ルビリジン一 3—カルボン酸を用い、 3 ― ( 1—アミノー 2， 2—ジメチルプロピル） ピリジンの代わりに、 参考例 3で 得られた 4— ( 1一アミノー 2， 2—ジメチルプロピル） ピリジンを用いるほか 、 実施例 1と同様にして、 標題化合物を得る。 実施例 1 1 Instead of 2- (2-methylphenyl) benzoic acid, the 4- (2-methylphenyl) -16-phenylpyridine-13-carboxylic acid obtained in Reference Example 10b was used, and 3- (1-amino-2 The title compound is obtained in the same manner as in Example 1 except that 4- (1-1amino-2,2-dimethylpropyl) pyridine obtained in Reference Example 3 is used instead of (, 2-dimethylpropyl) pyridine. Example 1 1
(S) - (一） 一 N— [4- (2—メチルフエニル） 一 6—フエ二ルビリジン 一 3—ィル] — Ν'- [2， 2—ジメチルー 1一 （3—ピリジル） プロピル] ウレ 7 (例示化合物番号 1—855)  (S)-(1-) 1 N— [4- (2-Methylphenyl) 1 6-phenylpyridine 1-3-yl] — Ν '-[2,2-Dimethyl-11- (3-pyridyl) propyl] uree 7 (Exemplary Compound No. 1-855)
3— ( 1—アミノー 2， 2—ジメチルプロピル） ピリジンの代わりに、 参考例 12で得られた （S) - (一） 一 3— (1—アミノー 2， 2—ジメチルプロピル ) ピリジンを用いるほ力 \ 実施例 7と同様の方法により、 粗生成物を得た。 この 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶剤：塩化メチレン /メ タノール = 10/1 ) を用いて精製し、 さらに酢酸ェチルから再結晶して、 標題 化合物を収率 54%で得た。  Instead of using 3- (1-amino-2,2-dimethylpropyl) pyridine, use the (S)-(-1) -1- (1-amino-2,2-dimethylpropyl) pyridine obtained in Reference Example 12. By the same method as in Example 7, a crude product was obtained. The crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent: methylene chloride / methanol = 10/1), and recrystallized from ethyl acetate to give the title compound in 54% yield.
融点： 247— 250 °C ；  Melting point: 247-250 ° C;
旋光度： [a] D 24 —3. 5° (c 1， エタノール） 。 実施例 12 Optical rotation: [a] D 24 —3.5 ° (c 1, ethanol). Example 12
(R) - ( + ) -Ν- [4 - (2—メチルフエニル） 一6—フエ二ルビリジン 一 3—ィル] 一 Ν'- [2, 2—ジメチルー 1— (3—ピリジル） プロピル] ウレ 7 (例示化合物番号 1—855)  (R)-(+)-Ν- [4- (2-Methylphenyl) -1-6-phenylviridine-13-yl] -1-Ν '-[2,2-Dimethyl-1- (3-pyridyl) propyl] uree 7 (Exemplary Compound No. 1-855)
3— （ 1—ァミノ— 2, 2—ジメチルプロピル） ピリジンの代わりに、 参考例 13で得られた （R) — （ + ) — 3— ( 1—アミノー 2, 2—ジメチルプロピル ) ピリジンを用いるほ力 \ 実施例 7と同様の方法により、 粗生成物を得た。 この 粗生成物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （溶出溶剤：塩化メチレン/メ 夕ノール = 10Ζ1 ) を用いて精製し、 さらに酢酸ェチルから再結晶して、 標題 化合物を収率 37%で得た。  Instead of 3- (1-amino-2,2-dimethylpropyl) pyridine, use (R)-(+)-3- (1-amino-2,2-dimethylpropyl) pyridine obtained in Reference Example 13. Coal \ A crude product was obtained in the same manner as in Example 7. The crude product was purified using silica gel column chromatography (eluent: methylene chloride / methanol = 10Ζ1) and recrystallized from ethyl acetate to give the title compound in a yield of 37%.
融点： 250 - 252 °C ；  Melting point: 250-252 ° C;
旋光度： [α] 。 24 +3. 8° (c 1， エタノール） 。 実施例 13 Optical rotation: [α]. 24 + 3.8 ° (c 1, ethanol). Example 13
N- 「4ージメチルアミノー 2— し 2—メチルフエニル」 フエニル 1— N' — [2， 2—ジメチル一 1一 （3—ピリジル） プロピル 1 ゥレア (例示化合物番号 1 - 442) N- "4-dimethylamino-2-- 2-methylphenyl" phenyl 1-N '— [2,2-Dimethyl-1- (3-pyridyl) propyl 1-urea (Exemplary Compound No. 1-442)
参考例 1 6で得られた 4ージメチルァミノ— 2— (2—メチルフエニル） 安息 香酸 （255 mg, 1.0 mmol) 、 ジフエニルホスホリルアジド （0.258 ml, 1.2mmol) および卜リエチルァミン （0.146 ml, 1.05 mmol)をベンゼン （3 ml) 中、 3時間 加熱還流下、 撹拌した。 反応液に参考例 1 bで得られた 3— ( 1—アミノー 2， 2—ジメチルプロピル） ピリジン （165 mg， 1.0 mmol) を加え、 加熱還流下、 3 時間撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え水洗し、 無水硫酸マグネシウムにて 乾燥後、 減圧濃縮して粗生成物を得た。 この粗生成物をイソプロピルエーテル中 で結晶化させ濾取して、 標題化合物 （393 mg ：収率 94¾)を得た。  4-dimethylamino-2- (2-methylphenyl) benzoic acid obtained in Reference Example 16 (255 mg, 1.0 mmol), diphenylphosphoryl azide (0.258 ml, 1.2 mmol) and triethylamine (0.146 ml, 1.05 mmol) Was stirred in benzene (3 ml) for 3 hours while heating under reflux. To the reaction solution, 3- (1-amino-2,2-dimethylpropyl) pyridine (165 mg, 1.0 mmol) obtained in Reference Example 1b was added, and the mixture was stirred under heating and reflux for 3 hours. Ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. The crude product was crystallized in isopropyl ether and collected by filtration to give the title compound (393 mg, yield 94%).
融点 ： 20 1 — 207 °C ；  Melting point: 20 1-207 ° C;
'H NMRスペクトル （270MHz， CDC13) δ ppm ： 0.85 及び 0.87 (9H, s)， 2.0 1 及び 2.10 (3H, s)， 2.96 (6H, s)， 4.51-4.62 (1H， m) , 5.25-5.36 (1H, m) , 5.57 (1H, s)， 6.55 (1H, d， J=3.0Hz) , 6.77 (1H, dd, J=3.0 及び 9.0Hz) , 7.04-7.49 (7H， m) , 8.35 (1H， s) , 8.46 (1H, d， J=4.5Hz)。 実施例 1 4 'H NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 0.85 and 0.87 (9H, s), 2.0 1 and 2.10 (3H, s), 2.96 (6H, s), 4.51-4.62 (1H, m), 5.25- 5.36 (1H, m), 5.57 (1H, s), 6.55 (1H, d, J = 3.0Hz), 6.77 (1H, dd, J = 3.0 and 9.0Hz), 7.04-7.49 (7H, m), 8.35 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 4.5Hz). Example 14
N- [2 - (2—メチルフエニル） —4— ( 1 一ピロリジニル） フエニル] 一 Ν' - [2 , 2—ジメチルー 1— (3—ピリジル） プロピル] ゥレア (例示化合 物番号 1 一 457)  N- [2- (2-Methylphenyl) —4 -— (1-Pyrrolidinyl) phenyl] -1 -'- [2,2-dimethyl-1- (3-pyridyl) propyl] perrea (Exemplified Compound No. 1-157)
参考例 1 7 cで得られた 2— （2—メチルフエニル） —4— ( 1 一ピロリジニ ル） 安息香酸を 4ージメチルアミノー 2— （2—メチルフエニル） 安息香酸の代 わりに用いるほ力、 実施例 1 3と同様にして、 標題化合物を収率 87%で得た。  Reference Example 17 2- (2-methylphenyl) -4- (1-pyrrolidinyl) benzoic acid obtained in 7c was used in place of 4-dimethylamino-2- (2-methylphenyl) benzoic acid. In the same manner as in Example 13, the title compound was obtained in a yield of 87%.
融点： 1 50 - 1 52 °C ；  Melting point: 150-152 ° C;
'H NMRスペクトル （270MHz， CDC13) δ ppm ： 0.85 及び 0.86 (9H, s) , 1.95- 2.10 (4Η, m) , 3.20-3.36 (4Η, m) , 4.47-4.55 (ΙΗ' m)， 5.26-5.34 (1H， m)， 5 .52 (1H， s)， 6.40 (1H， d, J=2.5Hz) , 6.61 (1H, dd, J=2.5 及び 8.5Hz) , 7. 05-7.42 (7H, m)， 8.34 (1H, s)， 8.46 (1H, d, J=4.0Hz)。 実施例 1 5 'H NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 0.85 and 0.86 (9H, s), 1.95- 2.10 (4Η, m), 3.20-3.36 (4Η, m), 4.47-4.55 (ΙΗ' m), 5.26 -5.34 (1H, m), 5.52 (1H, s), 6.40 (1H, d, J = 2.5Hz), 6.61 (1H, dd, J = 2.5 and 8.5Hz), 7.05-7.42 (7H , m), 8.34 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 4.0 Hz). Example 15
N— [ 2 - ( 2—メチルフエニル） — 4一モルホリノフエニル] 一 N' - [ 2 ， 2—ジメチルー 1一 （3—ピリジル） プロピル] ゥレア (例示化合物番号 1 一 47 5 )  N— [2- (2-Methylphenyl) —4-morpholinophenyl] 1-N ′-[2,2-dimethyl-11- (3-pyridyl) propyl] perrea (Exemplified Compound No. 1-1475)
参考例 1 8 dで得られた 2— （2—メチルフヱニル） — 4一モルホリノ安息香 酸を 4ージメチルアミノー 2— （2—メチルフエニル） 安息香酸の代わりに用い るほか、 実施例 1 3と同様にして、 標題化合物を収率 88%で得た。  Reference Example 1 Same as in Example 13 except that 2- (2-methylphenyl) -4-1morpholinobenzoic acid obtained in 8d was used instead of 4-dimethylamino-2- (2-methylphenyl) benzoic acid. The title compound was obtained in a yield of 88%.
融点： 1 52 - 1 54 °C ；  Melting point: 152-154 ° C;
^画 Rスペクトル （270MHz, CDCla) δρρπι ： 0.86 及び 0.87 (9Η, s)， 1.99 及び 2.06 (3H, s)， 3.11-3.16 (4H, m) , 3.80-3.87 (ΙΗ' m) , 4.36-4.50 (1Η, m)， 5.31-5.39 (1H， m) , 5.76 (1H, s) , 6.70 (1H, d, J=3.0Hz) , 6.93 (1H， dd ， J=2.5 及び 8.5Hz) , 7.03-7.69 (7H, m) , 8.33 (1H, s)， 8.44 (1H, d, J=3.5 Hz) 。 実施例 1 6  ^ Image R spectrum (270MHz, CDCla) δρρπι: 0.86 and 0.87 (9Η, s), 1.99 and 2.06 (3H, s), 3.11-3.16 (4H, m), 3.80-3.87 (ΙΗ'm), 4.36-4.50 (1Η, m), 5.31-5.39 (1H, m), 5.76 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 3.0Hz), 6.93 (1H, dd, J = 2.5 and 8.5Hz), 7.03- 7.69 (7H, m), 8.33 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 3.5 Hz). Example 16
N - [ 2 - ( 2—メチルフエニル） ー4ーピペリジノフエニル] — N' - [ 2 , 2—ジメチルー 1一 （3—ピリジル） プロピル] ゥレア (例示化合物番号 1 一 4 6 5)  N- [2- (2-Methylphenyl) -4-piperidinophenyl] — N '-[2,2-Dimethyl-11- (3-pyridyl) propyl] perrea (Exemplary Compound No. 1-464)
参考例 1 9 fで得られた 2— （2—メチルフヱニル） 一 4ーピペリジノ安息香 酸を 4ージメチルァミノ— 2— （2—メチルフエニル） 安息香酸の代わりに用い るほか、 実施例 1 3と同様にして、 標題化合物を収率 99 %で得た。  Reference Example 19 2- (2-methylphenyl) -1-piperidinobenzoic acid obtained in 9f was used in place of 4-dimethylamino-2- (2-methylphenyl) benzoic acid, and in the same manner as in Example 13, The title compound was obtained in 99% yield.
融点： 1 70— 1 79 °C ；  Melting point: 170-179 ° C;
'H NMRスペクトル （270MHz， CDC13) δ ppm ： 0.85 及び 0.87 (9H, s)， 1.51- 1.90 (6H, m) , 1.99及び 2.07 (3Η, s)， 3.11-3.19 (4H, m) , 4.39-4.49 (1Η, m) , 5.30-5.43 (1H, m) , 5.70 (1H， s)， 6.76 (1H, d, J=3.0Hz) , 6.98 (1H, dd ， J=3.0 及び 9.0Hz) , 7.02-7.31 (5H, m)， 7.39-7.46 (1H， m)， 7.52-7.61 (1H , m) , 8.35 (1H, s)， 8.42-8.47 (lH，m)。 実施例 1 Ί 'H NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 0.85 and 0.87 (9H, s), 1.51- 1.90 (6H, m), 1.99 and 2.07 (3Η, s), 3.11-3.19 (4H, m), 4.39 -4.49 (1Η, m), 5.30-5.43 (1H, m), 5.70 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 3.0Hz), 6.98 (1H, dd, J = 3.0 and 9.0Hz), 7.02-7.31 (5H, m), 7.39-7.46 (1H, m), 7.52-7.61 (1H, m), 8.35 (1H, s), 8.42-8.47 (lH, m). Example 1
Ν- [ 2 - ( 2—メチルフエニル） —4ーメチルチオフエニル] —N' - [2 ， 2—ジメチルー 1一 （3—ピリジル） プロピル] ゥレア (例示化合物番号 1― 246)  Ν- [2- (2-Methylphenyl) —4-methylthiophenenyl] —N '-[2,2-dimethyl-11- (3-pyridyl) propyl] perrea (Exemplary Compound No. 1-246)
参考例 20 dで得られた 2— （2—メチルフヱニル） 一 4ーメチルチオ安息香 酸 （258 mg， 1.0 mmol) 、 ジフエニルホスホリルアジド （0.258 ml, 1·2ΜΙΟ1)お よび卜リエチルァミン （0.146 ml， 1.05 圓 ol)をトルエン （4 ml) 中、 1時間加 熱還流下、 撹拌した。 反応液に参考例 1 bで得られた 3— ( 1 -アミノー 2， 2 ージメチルプロピル） ピリジン （165 mg， 1.0 mmol) を加え、 加熱還流下、 1時 間撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え水洗し、 無水硫酸マグネシウムにて乾 燥後、 減圧濃縮して粗生成物を得た。 この粗生成物をイソプロピルエーテル中で 結晶化させ濾取して、 標題化合物 （325 mg ：収率 77%)を得た。  Reference Example 2- (2-methylphenyl) -1-methylthiobenzoic acid (258 mg, 1.0 mmol), diphenylphosphoryl azide (0.258 ml, 1.2ΜΙΟ1) and triethylamine (0.146 ml, 1.05 m ol) was stirred in toluene (4 ml) under heating and reflux for 1 hour. To the reaction solution was added 3- (1-amino-2,2-dimethylpropyl) pyridine (165 mg, 1.0 mmol) obtained in Reference Example 1b, and the mixture was stirred under reflux with heating for 1 hour. Ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. The crude product was crystallized in isopropyl ether and collected by filtration to give the title compound (325 mg, yield 77%).
融点： 209— 2 1 1 °C ；  Melting point: 209—211 ° C;
簡 Rスペクトル （270MHz, CDC13) δ ppm ： 0.85 及び 0.86 (9H, s)， 1.99 及び 2.02 (3H, s) , 2.45 (3H, s)， 4.30-4.41 (1H, br.s) , 5.52 (1H, d， J=8. 5Hz) , 6.08 (1H, s) , 7.01 (1H, d, J=1.5Hz)， 7.03-7.42 (7H, m)， 7.90 (1H, dd, J=2.5 及び 8.5Hz) , 8.26 (1H, s) , 8.39 (1H, d， 4.5Hz)。 実施例 1 8 Simplified R spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 0.85 and 0.86 (9H, s), 1.99 and 2.02 (3H, s), 2.45 (3H, s), 4.30-4.41 (1H, br.s), 5.52 ( 1H, d, J = 8.5Hz), 6.08 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.03-7.42 (7H, m), 7.90 (1H, dd, J = 2.5 and 8.5 Hz), 8.26 (1H, s), 8.39 (1H, d, 4.5Hz). Example 18
N- [4一イソプロピルチオ一 2— （2—メチルフエニル） フエニル] — N' 一 [2， 2—ジメチルー 1一 （3—ピリジル） プロピル] ゥレア (例示化合物番 号 1 — 2 58)  N- [4-Isopropylthio-1-2- (2-methylphenyl) phenyl] — N '-[2,2-Dimethyl-11- (3-pyridyl) propyl] diarea (Exemplified Compound No. 1-258)
参考例 2 1 bで得られた 4一イソプロピルチオ一 2— （2—メチルフヱニル） 安息香酸を 4ーメチルチオ一 2— (2—メチルフエニル） 安息香酸の代わりに用 いるほか、 実施例 1 7と同様にして、 表題化合物の粗生成物を得た。 この生成物 をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩化メチレン/メタノール = 1 9/1 ) を用いて精製し、 得られた結晶をイシプロピルエーテル一へキサン で洗浄して標題化合物を収率 84 %で得た。 融点： 1 89 - 1 9 1 °C ； Reference Example 21 In the same manner as in Example 17 except that 4-isopropylthio-12- (2-methylphenyl) benzoic acid obtained in 1b was used instead of 4-methylthio-12- (2-methylphenyl) benzoic acid. Thus, a crude product of the title compound was obtained. This product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: methylene chloride / methanol = 19/1), and the obtained crystals were washed with isopropyl ether / hexane to give the title compound in a yield. 84%. Melting point: 189-91 ° C;
'H NMRスペクトル （270MHz， CDC13) δ ppm ： 0.86 (9H, s) , 1.25 (6H, d, J= 6.5Hz) , 1.99及び 2.02 (3H, s)， 3.26 (1H， quintet, J=6.5Hz) , 4.29-4.41 (1 H, m)， 5.41-5.60 (1H， m) , 6.10-6.20 (1H, m) , 7.04-7.41 (8H, m) , 7.99 (1H , dd，J=3.5及び 8.5Hz) , 8.24 (1H, s) , 8.32- 8.41 (lH，m)。 実施例 1 9 'H NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 0.86 (9H, s), 1.25 (6H, d, J = 6.5Hz), 1.99 and 2.02 (3H, s), 3.26 (1H, quintet, J = 6.5 Hz), 4.29-4.41 (1H, m), 5.41-5.60 (1H, m), 6.10-6.20 (1H, m), 7.04-7.41 (8H, m), 7.99 (1H, dd, J = 3.5 and 8.5Hz), 8.24 (1H, s), 8.32-8.41 (lH, m). Example 19
N— 「2 , 2—ジメチルー 1一 （3—ピリジル） プロピル] —4ーメトキシ一 2 - (2—メチルフエニル） フエ二ルァセ卜アミド (例示化合物番号 2 - 23 ) 参考例 23 cで得られた 4ーメトキシ— 2— （2—メチルフヱニル） フエニル 酢酸（0.40 g, 1.56mmol)のジクロルメタン（5 ml)溶液にォキザリルクロライド (0 .40 ml, 4.2 mmol) とジメチルホルムアミド 1滴を加え、 室温で 2時間撹拌した 。 反応液を減圧濃縮し、 残留物をベンゼンに溶かして減圧濃縮をして、 残存する ォキザリルクロライ ドを除去した後、 残留物をジクロルメタン（4 ml)に溶かし、 参考例 l bで得られた 3— ( 1—ァミノ— 2， 2—ジメチルプロピル） ピリジン (256 mg, 1.56 mmol) とトリエチルァミン （0.40 ml, 2.9 議 ol)を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残留物を酢酸ェチルと水に溶かし、 酢酸 ェチルを分離して、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残 留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶剤：ジクロルメタンメタノ ール = 20 ： 1 ) を用いて精製して、 泡状固体の標題化合物（0.54 §，収率86% ) を得た。 N— “2,2-dimethyl-11- (3-pyridyl) propyl] —4-methoxy-12- (2-methylphenyl) phenylacetamide (Exemplified Compound No. 2-23) 4 obtained in Reference Example 23c -Methoxy-2- (2-methylphenyl) phenylacetic acid (0.40 g, 1.56 mmol) in dichloromethane (5 ml) was added with oxalyl chloride (0.40 ml, 4.2 mmol) and 1 drop of dimethylformamide. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in benzene and concentrated under reduced pressure to remove the remaining oxalyl chloride. The residue was dissolved in dichloromethane (4 ml), 3- (1-Amino-2,2-dimethylpropyl) pyridine (256 mg, 1.56 mmol) and triethylamine (0.40 ml, 2.9 mol) obtained in lb were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was The extract was dissolved, ethyl acetate was separated, the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified using silica gel column chromatography (elution solvent: dichloromethane-methanol = 20: 1). Thus, the title compound (0.54 の , yield 86%) was obtained as a foamy solid.
'H NMRスペクトル (270MHz, CDC13) δ ppm ： 0.79 (9H， s) , 2.01及び 2.04 ( 3H, s)， 3.20 (1H, dd, J=11.5及び 16.5Hz) , 3.37 (1H, dd， J=6.5及び 16.5 Hz) , 3.84 (3H, s)， 4.68 (1H, d, J=9.0Hz) , 5.81 (1H， br.t, J=9.0Hz)， 6.77'H NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 0.79 (9H, s), 2.01 and 2.04 (3H, s), 3.20 (1H, dd, J = 11.5 and 16.5Hz), 3.37 (1H, dd , J = 6.5 and 16.5 Hz), 3.84 (3H, s), 4.68 (1H, d, J = 9.0Hz), 5.81 (1H, br.t, J = 9.0Hz), 6.77
(1H, d， J=2.5Hz) , 6.96 (1H, dd, J=2.5及び 8.5Hz)， 7.02及び 7.08 (1H, d， J=7.5Hz) , 7.13-7.40 (6H, m) , 8.32 (1H, s) , 8.48 (1H, d，J=4.5Hz)。 参考例 1 (1H, d, J = 2.5Hz), 6.96 (1H, dd, J = 2.5 and 8.5Hz), 7.02 and 7.08 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.13-7.40 (6H, m), 8.32 ( 1H, s), 8.48 (1H, d, J = 4.5Hz). Reference example 1
3— （ 1一アミノー 2, 2—ジメチルプロピル） ピリジン  3- (1-amino-2,2-dimethylpropyl) pyridine
( 1 a 3一 (1 a 3
カリウム t—ブトキシド （74.06g， 0.66mol ) のトルエン （400ml 懸濁液に 、 氷冷下、 3—ァセチルビリジン （24.20g， 0.2mol) を滴下した。 引き続き氷冷 下で、 18—クラウン— 6—エーテル （0.53g, 0.002mol) を加えてから、 ョ一 ドメタン （93.68g, 0.66mol ) のトルエン （100ml ) 溶液を滴下した。 このとき 、 反応温度が 10°C以下になるように滴下速度を調節した。 滴下終了後、 室温で To a suspension of potassium t-butoxide (74.06 g, 0.66 mol) in toluene (400 ml) was added dropwise 3-acetylviridine (24.20 g, 0.2 mol) under ice-cooling, followed by 18-crown-6- under ice-cooling. Ether (0.53 g, 0.002 mol) was added, and a solution of methane (93.68 g, 0.66 mol) in toluene (100 ml) was added dropwise at this time. After dropping, at room temperature
1時間攪拌した。 反応液に水 （300ml ) を加え、 有機層を分液した。 水層を酢酸 ェチル （300ml ) で抽出し、 得られた抽出液を先の有機層と合せ、 無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた粗生成物を蒸留して、 標題化合物Stir for 1 hour. Water (300 ml) was added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (300 ml). The obtained extract was combined with the organic layer, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Distill the resulting crude product to give the title compound
(26.73g, 収率 82¾ ) を得た。 (26.73 g, yield 82%) was obtained.
沸点： 75-78 °C/4誦 Hg ；  Boiling point: 75-78 ° C / 4 recitation Hg;
'Η Ν腿スペクトル （270MHz, CDC13) δ ppm ： 1.36 (9H, s)， 7.36 (1H, dd， J =4.7及び 7.9Hz) , 7.99 (1H, br.d, J=7.9Hz) , 8.66 (1H， dd， J=1.7 及び 4.7 Hz) , 8.97 (1H, d， J-1.7Hz) ； 'Eta New thigh spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 1.36 (9H, s), 7.36 (1H, dd, J = 4.7 and 7.9Hz), 7.99 (1H, br.d , J = 7.9Hz), 8.66 (1H, dd, J = 1.7 and 4.7 Hz), 8.97 (1H, d, J-1.7Hz);
IRスペク トル （KBr) cm"1 ： 1681, 1584 ； IR spectrum (KBr) cm " 1 : 1681, 1584;
マススぺク トル （m/z) ： 164(M+)。  Mass vector (m / z): 164 (M +).
( l b) 3— （ 1ーァミノ一 2, 2—ジメチルプロピル） ピリジン (l b) 3— (1-amino-1,2-dimethylpropyl) pyridine
窒素雰囲気下、 参考例 1 aで得られた 3—ビバロイルビリジン （16.30g， 0.1 mol ) とギ酸アンモニゥム （31.50g， 0.5mol) をメタノール （200ml ) 中で、 1 時間加熱還流した。 反応溶液を室温にした後、 5%パラジウム一炭素 （2.13g， O.OOlmol) を加え、 油浴温度 40- 50 °Cで 4時間加熱した。 反応終了後、 ろ過によ りパラジウム—炭素を除き、 得られたろ液を減圧で濃縮した。 濃縮残渣に 1 5% 水酸化ナトリウム水溶液 （200ml ) を加え、 塩化メチレン （200ml ) で 2回抽出 した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 得られた油状 物をエタノール （100ml ) に溶解し、 フマル酸 （11.61g， O.lmol) を加え、 油浴 上 （温度 40°C) で 1 5分加熱した後、 放置し室温に戻した。 生成した結晶をろ 取し、 エタノール （50ml) で結晶を洗浄して、 相当するフマル酸塩 （26.73g， 融 点： 191-196 °C) を得た。 このフマル酸塩に 1 5%水酸化ナ卜リゥム水溶液 Under a nitrogen atmosphere, Example 1 was obtained in a 3- Viva Roy ruby lysine (16.30 g, 0.1 mol) and Anmoniumu formic acid (31.50 g, 0.5 mol) in a methanol (200 ml), it was heated under reflux for 1 hour. After the reaction solution was brought to room temperature, 5% palladium-carbon (2.13 g, O.OOlmol) was added, and the mixture was heated at an oil bath temperature of 40 to 50 ° C for 4 hours. After completion of the reaction, palladium-carbon was removed by filtration, and the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure. A 15% aqueous sodium hydroxide solution (200 ml) was added to the concentrated residue, and the mixture was extracted twice with methylene chloride (200 ml). The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The oil obtained The substance was dissolved in ethanol (100 ml), fumaric acid (11.61 g, O.lmol) was added, and the mixture was heated on an oil bath (temperature: 40 ° C) for 15 minutes, then left to return to room temperature. The resulting crystals were collected by filtration and washed with ethanol (50 ml) to give the corresponding fumarate (26.73 g, melting point: 191-196 ° C). 15% aqueous sodium hydroxide solution
(200ml ) を加え、 塩化メチレン （200ml ) で 2回抽出し、 抽出液を無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 減圧濃縮して、 シロップ状の標題化合物 （10.51g， 収率 64%) を得た。 (200 ml), extracted twice with methylene chloride (200 ml), and the extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (10.51 g, yield 64%) as a syrup. .
NMRスペクトル （270MHz， CDC13) δ ppm ： 0.91 (9H, s)， 3.75 (1H, s) , 7 .23 (1H， dd， J=4.9及び 7.9Hz) , 7.67 (1H, br.d, J=7.9Hz) , 8.48 (1H， br.d ， J=4.8Hz) , 8.53 (lH'br.s) ； NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 0.91 (9H, s), 3.75 (1H, s), 7 .23 (1H, dd, J = 4.9 and 7.9Hz), 7.67 (1H, br.d , J = 7.9Hz), 8.48 (1H, br.d, J = 4.8Hz), 8.53 (lH'br.s);
IRスペク トル （液状） cm—1 ： 3376, 1478， 1427, 1364, 718 ； IR spectrum (liquid) cm- 1 : 3376, 1478, 1427, 1364, 718;
マススぺクトル （m/z) ： 165(M+)。 参考例 2  Mass spectrum (m / z): 165 (M +). Reference example 2
2 - ( 1 —ァミノ一一 2， 2 ジメチルプロピル） ピリジン  2- (1-amino-2-, 2-dimethylpropyl) pyridine
( 2 a 2 - ( 1 —ヒ ドロキシー _2 , 2—ジメチルプロピル）—ピリ 窒素雰囲気下、 2—ピリジンカルボキシアルデヒド （1.07 g， 10 mmol ) のテ トラヒドロフラン （20 ml ) 溶液に、 一 78°Cで、 t一ブチルマグネシウムクロ リ ドの 2Mテ卜ラヒドロフラン溶液 （7.5 ml) を滴下した。 徐々に昇温し、 約 1 時間かけて、 反応液を室温に戻した。 反応液に飽和炭酸ナトリウム溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を 減圧で留去して、 粗生成物を得た。 この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （溶出溶剤：塩化メチレン/メタノール = 30/1 ) を用いて精製して 、 結晶として、 標題化合物 （0.83g， 収率 50%)を得た。 (2a2- (1-Hydroxy_2,2-dimethylpropyl) -pyri) Under a nitrogen atmosphere, a solution of 2-pyridinecarboxaldehyde (1.07 g, 10 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) was added at a temperature of 78 ° C. A 2M tetrahydrofuran solution of t-butylmagnesium chloride (7.5 ml) was added dropwise at C. The temperature was gradually raised, and the reaction solution was returned to room temperature over about 1 hour. The solution was added and extracted with ethyl acetate.The extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product. Purification using an eluting solvent: methylene chloride / methanol = 30/1) gave the title compound (0.83 g, yield 50%) as crystals.
融点： 48— 52 °C ；  Melting point: 48-52 ° C;
'H N Rスペクトル （270MHz, CDC13) δ ppm ： 0.92 (9H， s)， 4.28 (1H, d， J= 7.1Hz) , 4.35 (1H， d, J=7.1Hz) , 7.12-7.21 (2H, m)， 8.60-8.66 (1H， ml , 8.5
Figure imgf000116_0001
'HNR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 0.92 (9H, s), 4.28 (1H, d, J = 7.1Hz), 4.35 (1H, d, J = 7.1Hz), 7.12-7.21 (2H, m ), 8.60-8.66 (1H, ml, 8.5
Figure imgf000116_0001
( 2 b) 2 -ビバロイルピリジンォキシム (2b) 2-Bivaloylpyridine oxime
参考例 2 aで得られた 2— ( 1 —ヒドロキシ— 2, 2—ジメチルブロピル） ピ リジン （0.57 g, 3.45 薩 ol ) の塩化メチレン （35 ml ) 溶液に室温で、 1，1,1- 卜 リアセ卜キシ -1,1ージヒドロ- 1，2—ベンズィォドキソ一ルー 3(1H)-オンからな るデス一マ一チン （Dess— Martin) 試薬 （1.61 g， 3.80 mmol ) を加え、 室温で 30分間撹袢した。 反応終了後、 反応溶液にエーテル （9Q ml ) を加え、 1規定 水酸化ナ卜リゥム水溶液 （39 ml ) で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで 乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣に、 ピリジン （5 ml) とヒドロキシルアミ ン塩酸塩 （1.04g, 15.03 mmol ) を加え、 反応液を加熱し、 均一溶液とした後、 放置し、 約 30分かけて室温に戻した。 反応溶液から溶媒を減圧で留去して、 得 られた残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 減圧濃縮して、 結晶として、 標題化合物を得た。  In a methylene chloride (35 ml) solution of 2- (1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) pyridine (0.57 g, 3.45 s ol) obtained in Reference Example 2a, 1,1,1 -Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-dibenzodioxo-3 (1H) -one Dess-Martin (Dess-Martin) reagent (1.61 g, 3.80 mmol) was added, and the mixture was added at room temperature. Stirred for 30 minutes. After completion of the reaction, ether (9 Q ml) was added to the reaction solution, and the mixture was washed with a 1N aqueous sodium hydroxide solution (39 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Pyridine (5 ml) and hydroxylamine hydrochloride (1.04 g, 15.03 mmol) were added to the obtained residue, and the reaction solution was heated to make a homogeneous solution. Was. The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound as crystals.
融点： 1 1 6— 1 20 °C ；  Melting point: 1 16-1 20 ° C;
'H NMRスペク トル （270MHz, CDC13) δ ppm ： 1.21 (9H, s) 7.00 (1H, s)， 7.18 (1H, d， J=8.0Hz) , 7.25-7.29 (1H, m) , 7.70-7.77 (1H， m)， 8.70 (1H, b r.d, J=5.7Hz) 。 'H NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 1.21 (9H, s) 7.00 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.25-7.29 (1H, m), 7.70- 7.77 (1H, m), 8.70 (1H, brd, J = 5.7Hz).
(2 c) 2 - ( 1 ーァミノ一 2， 2—ジメチルプロピル） ピリジン (2c) 2- (1-amino-1,2,2-dimethylpropyl) pyridine
参考例 2 bで得られた才キシム誘導体全量をエタノール （3 ml) と酢酸 （3 ml ) の混合溶媒に溶解し、 0°Cで亜鉛末 （0.98 g， 17.25 mmol) を加え、 2時間加 熱還流下攪拌した。 反応溶液をろ過して、 得られたろ液を減圧濃縮した。 飽和炭 酸ナトリゥム水溶液を加え、 塩化メチレンで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナ卜リ ゥムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフ ィー （溶出溶剤：塩化メチレン Zメタノール = 1 0/1 ) を用いて精製して、 シ ロップ状の標題化合物 （0.41 g, 収率 83%)を得た。 The total amount of the oxime derivative obtained in Reference Example 2b was dissolved in a mixed solvent of ethanol (3 ml) and acetic acid (3 ml), zinc dust (0.98 g, 17.25 mmol) was added at 0 ° C, and the mixture was added for 2 hours. The mixture was stirred under heat reflux. The reaction solution was filtered, and the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure. An aqueous solution of saturated sodium carbonate was added, and the mixture was extracted with methylene chloride. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified using silica gel column chromatography (elution solvent: methylene chloride, Z methanol = 10/1) to give the title compound (0.41 g, yield 83%) as a syrup. Was.
NMRスペクトル (270MHz, CDC13) δ ppm ： 0.93 (9H, s)， 1.98 (2H, br.s) 15 NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 0.93 (9H, s), 1.98 (2H, br.s) Fifteen
， 3.72 (1H, s)， 7.12-7.21 (2H, m) , 7.56-7.62 (1H, m) , 8.55 (1H, br.d, J= 4.4Hz) ； , 3.72 (1H, s), 7.12-7.21 (2H, m), 7.56-7.62 (1H, m), 8.55 (1H, br.d, J = 4.4Hz);
IRスペク トル (液状) cm"' ： 3377, 1591, 1570, 1474， 1434, 797, 752 ； マススぺクトル （m/z) ： 165(M+)。 参考例 3  IR spectrum (liquid) cm "': 3377, 1591, 1570, 1474, 1434, 797, 752; Mass spectrum (m / z): 165 (M +).
4一 （ 1 一アミノー 2， 2—ジメチルプロピル） ピリジン  4- (1-amino-2,2-dimethylpropyl) pyridine
(3 a) 4— ( 1 ーヒドロキシー 2， 2—ジメチルプロピル） ピリジン (3a) 4- (1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) pyridine
2—ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりに、 4一ピリジンカルボキシアル デヒドを用いるほか、 参考例 2 aと同様にして、 粗生成物を得た。 この粗生成物 をへキサン一酢酸ェチルから再結晶して、 標題化合物を収率 52%で得た。  A crude product was obtained in the same manner as in Reference Example 2a, except that 4-pyridinecarboxyaldehyde was used instead of 2-pyridinecarboxaldehyde. This crude product was recrystallized from hexane monoethyl acetate to give the title compound in a yield of 52%.
融点： 1 1 1 — 1 1 4 °C ； Melting point: 1 1 1-1 1 1 4 ° C;
NMRスペクトル （270MHz, CDC13) δ ppm ： 0.93 (9H， s)， 2.22 (1H, m) , 4 .39 (1H, d, J=6.3 Hz) , 7.22-7.26 (2H, m) , 8.52-8.54 (2H，m)。 NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 0.93 (9H, s), 2.22 (1H, m), 4 .39 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.22-7.26 (2H, m), 8.52- 8.54 (2H, m).
( 3 b ) 4— ( 1 —アミノー 2， 2—ジメチルプロピル） ピリジン (3 b) 4- (1 -amino-2,2-dimethylpropyl) pyridine
2 - ( 1 —ヒ ドロキシー 2， 2—ジメチルプロピル） ピリジンの代わりに、 参 考例 3 aで得られた 4一 （ 1ーヒドロキシ— 2， 2—ジメチルプロピル） ピリジ ンを闬いるほか、 参考例 2 b及び 2 cと同様にして、 油状物の標題化合物を収率 51%で得た。  In place of 2- (1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) pyridine, the 4- (1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) pyridin obtained in Reference Example 3a was used. In the same manner as in 2b and 2c, the title compound as an oil was obtained in a yield of 51%.
'H NMRスペクトル (270MHz, CDC13) δ ppm ： 0.91 (9H， s) , 1.65 (2H, br.s) ， 3.69 (IH, s) , 7.23 (2H, d, J=6.0Hz) , 8.52 (2H， d, J=6.0Hz) ； 'H NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 0.91 (9H, s), 1.65 (2H, br.s), 3.69 (IH, s), 7.23 (2H, d, J = 6.0Hz), 8.52 ( 2H, d, J = 6.0Hz);
IRスペク トル （液状） cnT1 ： 3299, 1662, 1600, 829, 563 ； IR spectrum (liquid) cnT 1 : 3299, 1662, 1600, 829, 563;
マススぺクトル （m/z) ： 165(M+)。 参考例 4  Mass spectrum (m / z): 165 (M +). Reference example 4
2 - 2—メチルフエニル） 安息香酸 (4 a) 2 - ( 2—メチルフエニル） 安息香酸メチル 2-2-Methylphenyl) benzoic acid (4 a) 2- (2-methylphenyl) methyl benzoate
サリチル酸メチル （1.51 g， 5 mmol) とトリエチルァミン （1.39 ml, 10 mmol ) の塩化メチレン （10 ml ) 溶液に、 氷冷下トリフル才ロメタンスルホン酸無水 物 （1.23 ml, 7.5 誦 ol ) を滴下し、 室温で 30分間反応させた。 反応終了後、 反応液に酢酸ェチルと水を加え、 有機層を分離し、 この有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 減圧濃縮して、 粗スルホ二ルォキシ体を得た。 この粗スルホニル ォキシ体をジメチルホルムアミ ド （15 ml ) に溶解し、 2—メチルフエニルホウ 酸 （1.02 g, 7.5 mmol) 、 卜リエチルァミン （2.1 ml, 15 mmol ) 及びテ卜ラキ ストリフエニルホスフィンパラジウム （0.17 g， 0.15 mmol ) を加え、 油浴温度 1 00°Cで 1時間反応した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水洗し、 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出溶剤：へキサン/酢酸ェチル = 20/1 ) を用いて精 製して、 油状の標題化合物 （1.02 g, 収率 90%)を得た。  To a solution of methyl salicylate (1.51 g, 5 mmol) and triethylamine (1.39 ml, 10 mmol) in methylene chloride (10 ml) was added dropwise trifluromethanesulfonic anhydride (1.23 ml, 7.5 ol) under ice-cooling. And allowed to react at room temperature for 30 minutes. After completion of the reaction, ethyl acetate and water were added to the reaction solution, the organic layer was separated, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a crude sulfonyloxy derivative. This crude sulfonyloxy compound was dissolved in dimethylformamide (15 ml), and 2-methylphenylboric acid (1.02 g, 7.5 mmol), triethylamine (2.1 ml, 15 mmol) and tetraxtriphenylphosphine were dissolved. Palladium (0.17 g, 0.15 mmol) was added, and the mixture was reacted at an oil bath temperature of 100 ° C for 1 hour. Ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with water, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 20/1) to give the title compound as an oil (1.02 g, yield 90%).
'H NMRスペクトル （270MHz, CDC13) δ ppm ： 2.07 (3H, s)， 3.61 (3H, s) , 7 .06-7.98 (8H, m) ； 'H NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 2.07 (3H, s), 3.61 (3H, s), 7 .06-7.98 (8H, m);
IRスペク トル （液状） cnT1 ： 1733, 1721, 1291， 1253, 755 ； IR spectrum (liquid) cnT 1: 1733, 1721, 1291, 1253, 755;
マススぺクトル （m/z) ： 226(M+)。  Mass spectrum (m / z): 226 (M +).
(4b) 2— （2—メチルフエニル） 安息香酸 (4b) 2- (2-methylphenyl) benzoic acid
参考例 4 aで得られた 2— (2—メチルフエニル） 安息香酸メチル （1.02 g, 4.5 mmol) と水酸化リチウム 1水和物 （0.57 g, 13.5 mmol ) をメタノール （4 ml) 、 テトラヒドロフラン （4 ml) 及び水 （1 ml) の混合溶媒に加え、 3日寺間カロ 熱還流した。 反応溶液に 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧で濃縮した。 へキサンを加え、 得られた粗結晶 を濾取して、 標題化合物 (0.46g， 収率 48¾ ) を得た。  Reference Example 4 Methyl 2- (2-methylphenyl) benzoate (1.02 g, 4.5 mmol) and lithium hydroxide monohydrate (0.57 g, 13.5 mmol) obtained in a were mixed with methanol (4 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and water (1 ml), and the mixture was heated to reflux for 3 days. 1N hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Hexane was added and the resulting crude crystals were collected by filtration to give the title compound (0.46 g, yield 48¾).
融点： 95 - 98°C。 参考例 5 Melting point: 95-98 ° C. Reference example 5
2 - ( 2—メチルフエニル） —4一フエニル安息香酸 ( 5 a) 2， 4—ジヒ ドロキシ安息香酸メチル  2- (2-Methylphenyl) -4-monophenylbenzoic acid (5a) Methyl 2,4-dihydroxybenzoate
2 , 4ージヒドロキシ安息香酸 （15.41 g, 100 mmol ) とクロロ トリメチルシ ラン （38 ml, 300 mmol ) のメタノール （100 ml) 溶液を 30時間加熱還流した' 。 反応溶液を減圧濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 飽和重炭酸ナトリウム水溶 液で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮して、 粗結晶を 得た。 この粗結晶を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 標題化合物 （7.43 g ， 収率 63% ) を得た。  A solution of 2,4-dihydroxybenzoic acid (15.41 g, 100 mmol) and chlorotrimethylsilane (38 ml, 300 mmol) in methanol (100 ml) was heated under reflux for 30 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a crude crystal. The crude crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (7.43 g, yield 63%).
融点： 1 1 8 - 1 20 °C ；  Melting point: 118-120 ° C;
'H NMRスペクトル （270MHz, CDC13) δ pptn ： 3.92 (3H, s)， 5.70 (1H， br.s) ， 6.36-6.41 (2H, m) , 7.73 (1H， d, J=8.5Hz)， 10.98 (1H， s) ； 'H NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ pptn : 3.92 (3H, s), 5.70 (1H, br.s), 6.36-6.41 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.5Hz), 10.98 (1H, s);
IRスペク トル （KBr) cm"1 ： 3344, 1644, 1436, 1282, 773 ； IR spectrum (KBr) cm " 1 : 3344, 1644, 1436, 1282, 773;
マススぺクトル （m/z) ： 168(M+)。  Mass spectrum (m / z): 168 (M +).
( 5 b) 4一ベンジルォキシー 2—ヒドロキシ安息香酸メチル (5b) 4-Methyl 4-benzyloxy-2-hydroxybenzoate
参考例 5 aで得られた 2， 4—ジヒドロキシ安息香酸メチル （3.40 g， 20.2 mmol) 、 ベンジルブロミ ド （2.65 ml, 22.2 誦 ol) 及び炭酸カリウム （3.07 g, 22.2 mmol ) の 2—ブタノン （60 ml ) 溶液を 1時間加熱還流した。 ろ過により 反応溶液から不溶物を除去し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （溶出溶剤：へキサン/酢酸ェチル = 20/1 ) を用いて精製 して、 結晶として、 標題化合物 （4.36 g， 収率 83%)を得た。  Methyl 2,4-dihydroxybenzoate (3.40 g, 20.2 mmol), benzyl bromide (2.65 ml, 22.2 ol) obtained in Reference Example 5a, and 2-butanone (60%) of potassium carbonate (3.07 g, 22.2 mmol) were obtained. ml) solution was heated to reflux for 1 hour. Insoluble matters were removed from the reaction solution by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 20/1) to give the title compound (4.36 g, yield 83%) as crystals.
融点： 1 0 1 — 1 03 °C ；  Melting point: 101-103 ° C;
'Η 蘭 Rスペク トル （270MHz, CDC13) δ ppm ： 3.91 (3H, s) , 5.08 (2H, s)， 6 .49-6.53 (2H, m) , 7.32-7.43 (5H, m)， 7.74 (1H, d, J=8.8Hz) , 10.98 (1H， s 'Eta orchid R spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 3.91 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6 .49-6.53 (2H, m), 7.32-7.43 (5H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.8Hz), 10.98 (1H, s
IRスペク トル （KBr) cm"1 ： 1668, 1621, 1347, 1251, 1218, 1140 ； マススぺク トル （m/z) ： 258(M+)。 IR spectrum (KBr) cm " 1 : 1668, 1621, 1347, 1251, 1218, 1140; Mass spectrum (m / z): 258 (M +).
(5 c) 4一べンジルォキシ一 2— （2—メチルフエニル） 安息香酸メチル 参考例 5 bで得られた 4一ベンジルォキシー 2—ヒドロキシ安息香酸メチル （ 1.29 g， 5.0 隨 ol) とピリジン （0.84 ml, 10.5 mmol) の塩化メチレン （10 ml ) 溶液に、 氷冷下、 トリフル才ロメタンスルホン酸無水物 （1.30 ml, 7.9 mmol ) を滴下し、 室温で 1時間攪拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 飽和炭 酸ナ卜リゥム水溶液及び 1規定塩酸で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ卜リゥ ムで乾燥し、 減圧濃縮し、 粗スルホ二ルォキシ体を得た。 この粗スルホ二ルォキ シ体をジメチルホルムアミド （20 ml ) に溶解し、 2—メチルフエニルほう酸 （ 1.02 g, 7.5 mmol) 、 トリエチルァミン （2.10 ml, 15 mmol) 及びテトラキスト リフエニルホスフィンパラジウム （0.17 g, 0.15 mmol ) を加え、 1 00°〇で1 時間反応した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水洗し、 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥して、 減圧濃縮した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （溶出溶剤：へキサンノ酢酸ェチル = 1 0ノ1 ) を用いて精製して、 結晶として、 標題化合物 （1.62 g， 収率 97%)を得た。 (5 c) 4-Methyl 4-benzyloxy-2- (2-methylphenyl) benzoate Methyl 4-benzyloxy-2-hydroxybenzoate obtained in Reference Example 5b (1.29 g, 5.0 ol) and pyridine (0.84 ml, To a solution of 10.5 mmol) in methylene chloride (10 ml) was added dropwise trifluromethanesulfonic anhydride (1.30 ml, 7.9 mmol) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Ethyl acetate was added to the reaction solution, and the mixture was washed successively with water, an aqueous saturated sodium carbonate solution and 1N hydrochloric acid. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a crude sulfonyloxy compound. This crude sulfonyloxy compound was dissolved in dimethylformamide (20 ml), and 2-methylphenylboronic acid (1.02 g, 7.5 mmol), triethylamine (2.10 ml, 15 mmol) and tetraxifrifenylphosphine palladium (0.17 g, 0.15 mmol) and reacted at 100 ° C for 1 hour. Ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with water, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl hexanenoacetate = 10-1) to give the title compound (1.62 g, yield 97%) as crystals.
融点： 73 - 79 °C ；  Melting point: 73-79 ° C;
^ NMRスペク トル （270顧 z, CDC13) δ ppm ： 2.05 (3H, s) , 3.59 (3Η, s) , 5 .15 (2Η, s) , 6.80-7.45 (11H, m) , 7.99 (1H, d， J=8.8Hz) ； ^ NMR spectrum (270顧z, CDC1 3) δ ppm: 2.05 (3H, s), 3.59 (3Η, s), 5 .15 (2Η, s), 6.80-7.45 (11H, m), 7.99 (1H , d, J = 8.8Hz);
IRスペク トル （KBr) cm"1 ： 1722, 1595, 1249, 1227, 1139， 1005 ； マススぺクトル （m/z) ： 332 (M+)。 IR spectrum (KBr) cm " 1 : 1722, 1595, 1249, 1227, 1139, 1005; Mass spectrum (m / z): 332 (M +).
(5 d) 4—ヒ ドロキシー 2— （ 2—メチルフヱニル） 安息香酸メチル 参考例 5 cで得られた 4一ベンジルォキシ— 2— （2—メチルフエニル） 安息 香酸メチル （1.19 g, 3.6 mmol) をメタノール （20 ml ) に溶解し、 5%パラジ ゥムー炭素 （0.38 g， 0.18 mmol ) を加え、 1気圧の水素雰囲気下、 室温で 3時 間攪拌した。 ろ過により反応溶液からパラジウム一炭素を除去し、 得られたろ液 を減圧濃縮して、 結晶として、 標題化合物 （0.83 g， 収率 96¾ ) を得た。 融点： 1 09 - 1 1 2 °C ； (5 d) Methyl 4-hydroxy-2- (2-methylphenyl) benzoate The methyl 4- (1-benzyloxy) -2- (2-methylphenyl) benzoate obtained in Reference Example 5c (1.19 g, 3.6 mmol) was converted to methanol. (20 ml), 5% palladium carbon (0.38 g, 0.18 mmol) was added, and the mixture was stirred under a 1 atm hydrogen atmosphere at room temperature for 3 hours. Palladium monocarbon was removed from the reaction solution by filtration, and the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.83 g, yield 96%) as crystals. Melting point: 109-112 ° C;
'H NMRスペクトル （270MHz， CDC13) δ ppm ： 2.07 (3H, s) , 3.59 (3H, s)， 5 .41 (1H， br.s) , 6.66 (1H， d， J=2.6Hz) , 6.85 (1H, dd, J=2.S及び 9.6Hz) , .05-7.30 (4H， m) , 7.95 (1H, d, J=8.6Hz) ； 'H NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 2.07 (3H, s), 3.59 (3H, s), 5 .41 (1H, br.s), 6.66 (1H, d, J = 2.6Hz), 6.85 (1H, dd, J = 2.S and 9.6Hz), .05-7.30 (4H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.6Hz);
IRスペク トル （KBr) cnT1 ： 3262, 1684, 1567, 1283 ； IR spectrum (KBr) cnT 1: 3262, 1684, 1567, 1283;
マススぺクトル （m/z) ： 242(M+)。  Mass spectrum (m / z): 242 (M +).
( 5 e ) 2 - (2—メチルフエニル） — 4—フエニル安息香酸メチル 参考例 5 dで得られた 4ーヒ ドロキシ— 2— ( 2—メチルフヱニル） 安息香酸 メチル （0.33 g, 1.4 mmol) とピリジン （0.16 ml, 2.0 mmol ) の塩化メチレン (7 ml) 溶液に、 氷冷下、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物 （0.25 ml, 1.5 讓 ol ) を滴下し、 同温度で 0. 5時間攪拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え 、 水及び飽和炭酸ナ卜リウム水溶液で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ卜リゥ ムで乾燥し、 減圧濃縮して、 粗スルホ二ルォキシ体を得た。 この粗スルホニルォ キシ体をジメチルホルムアミド （7 ml) に溶解し、 フエニルほう酸 （0.25 g， 2. 0 mmol) 、 トリエチルァミン （0.57 ml, 4.1 mmol ) 及びテトラキストリフエ二 ルホスフィンパラジウム （0.05 g, 0.04 画 ol ) を加え、 1 00°〇で1時間反応 した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水洗し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 減圧濃縮した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶剤：へキサン Z酢酸ェチル = 1 2/1 ) を用いて精製して、 粘張な油状 物として、 標題化合物 （0.4ϋ g, 収率 97¾)を得た。 (5e) 2- (2-Methylphenyl) -methyl 4-phenylbenzoate Reference Example 5d Methyl 4-hydroxy-2- (2-methylphenyl) benzoate (0.33 g, 1.4 mmol) and pyridine To a solution of (0.16 ml, 2.0 mmol) in methylene chloride (7 ml) was added dropwise trifluoromethanesulfonic anhydride (0.25 ml, 1.5 parts) under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 0.5 hours. Ethyl acetate was added to the reaction solution, which was washed sequentially with water and a saturated aqueous solution of sodium carbonate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a crude sulfonyloxy compound. This crude sulfonyloxy compound was dissolved in dimethylformamide (7 ml), and phenylboric acid (0.25 g, 2.0 mmol), triethylamine (0.57 ml, 4.1 mmol) and tetrakistriphenylphosphine palladium (0.05 g, 0.04 ol) and reacted at 100 ° C for 1 hour. Ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with water, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane Z ethyl acetate = 12/1) to give the title compound (0.4 g, yield 97 g) as a viscous oil. ).
'H NMRスペクトル (270MHz, CDC13) δ pptn ： 2.12 (3H, s)， 3.64 (3H, s)， 7 .12-7.68 (11H, m) , 8.06 (1H, d, J=8.3Hz) ； 'H NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ pptn : 2.12 (3H, s), 3.64 (3H, s), 7 .12-7.68 (11H, m), 8.06 (1H, d, J = 8.3Hz);
IRスペクトル （液状） cnT1 ： 1731, 1716, 1600, 1290, 1254, 1097, 757 ； マススぺクトル （m/z) ： 302(M+)。 IR spectrum (liquid) cnT 1: 1731, 1716, 1600, 1290, 1254, 1097, 757; Masusu Bae spectrum (m / z): 302 ( M +).
(5 f ) 2— （2—メチルフエニル） —4一フエニル安息香酸 (5 f) 2- (2-Methylphenyl) -4-phenylbenzoic acid
参考例 5 eで得られた 2— （2—メチルフエニル） 一 4一フエニル安息香酸メ チル （0.40 g, 1.3 mmol) と水酸化リチウム 1水和物 （0.28 g， 6.6 mmol) をメ タノ一ル （4 ml) 、 テトラヒドロフラン （4 ml) 及び水 （l ml) の混合溶媒に加 え、 1時間加熱還流した。 反応溶液を減圧で濃縮し、 1規定塩酸を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮して、 粗生成 物を得た。 この粗生成物をシクロへキサンから再結晶して、 標題化合物 （0.24 g ， 収率 63% ) を得た。 Reference Example 5 2- (2-Methylphenyl) -1-41-phenylbenzoic acid Chill (0.40 g, 1.3 mmol) and lithium hydroxide monohydrate (0.28 g, 6.6 mmol) were added to a mixed solvent of methanol (4 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and water (l ml). Heated to reflux for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. The crude product was recrystallized from cyclohexane to give the title compound (0.24 g, yield 63%).
融点： 1 83 - 1 84 °C ； Melting point: 183-184 ° C;
NMRスペクトル (270MHz, CDC13) δ ppm ： 2.13 (3H, s)， 7.15-7.70 (11H, m) , 8.15 (1H， d, J=8.3Hz) ； NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 2.13 (3H, s), 7.15-7.70 (11H, m), 8.15 (1H, d, J = 8.3Hz);
IRスペク トル （KBr) cm"1 ： 1682, 1296, 760 ； IR spectrum (KBr) cm " 1 : 1682, 1296, 760;
マススペク トル （m/z) ： 288 (M+)。 参考例 6  Mass spectrum (m / z): 288 (M +). Reference example 6
4ーメトキシー 2— （2—メチルフユニル） 安息香酸  4-methoxy-2- (2-methylfuunil) benzoic acid
(6 a) 2—ヒ ドロキシー 4—メ トキシ安息香酸ェチル (6a) 2-Hydroxy 4-Ethyl benzoate
2—ヒドロキシ一 4—メトキシ安息香酸 （3.36 g， 20 mmol ) 、 1， 8—ジァ ザビシクロ [5， 4， 0] 一 7—ゥンデセン （3.04 g, 20 mmol ) 及びヨウ化工 チル （1.6 ml, 20 匪 ol ) のァセトニ卜リル （4Q ml ) 溶液を加熱還流下 4時間 攪拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水及び 1規定塩酸で順次洗浄した。 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた粗生成物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶剤：へキサンノ酢酸ェチル = 20/ 1 ) を用いて精製して、 油状物の標題化合物 （3.64g， 収率 93% ) を得た。  2-Hydroxy-1-methoxybenzoic acid (3.36 g, 20 mmol), 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -17-ndecene (3.04 g, 20 mmol) and thioiodyl (1.6 ml, A solution of 20 bandol (ol) in acetonitrile (4Q ml) was stirred for 4 hours while heating under reflux. Ethyl acetate was added to the reaction solution, which was washed sequentially with water and 1N hydrochloric acid. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl hexanoacetate = 20/1) to give the title compound as an oil (3.64 g, yield 93%).
'H NMRスペクトル （270MHz, CDC13) 5 ppm ： 1.40 (3H, t, J=7.1Hz), 3.82 ( 3H, s) , 4.37 (2H, q, J=7.1Hz) , 6.41-6.45 (2H, m) , 7.75 (1H, d， J=9.3Hz)， 11.05 (1H, s) ； 'H NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) 5 ppm : 1.40 (3H, t, J = 7.1Hz), 3.82 (3H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.41-6.45 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 9.3Hz), 11.05 (1H, s);
IRスペク トル (液状) cm"1 ： 1668, 1624, 1258, 779 ； IR spectrum (liquid) cm " 1 : 1668, 1624, 1258, 779;
マススペクトル （m/z) ： 196(M+)。 (6 b) 4—メ 卜キシ— 2— （2—メチルフエニル） 安息香酸ェチル Mass spectrum (m / z): 196 (M +). (6 b) 4-Methoxy-2- (2-methylphenyl) ethyl benzoate
参考例 6 aで得られた 2—ヒドロキシー 4ーメトキシ安息香酸ェチル （0.98 g ， 5 mmol) と卜リエチルァミン （1.4 ml, 10 mmol ) の塩化メチレン （10 ml ) 溶液に、 氷冷下、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物 （1.2 ml， 7.5 mmol) を 滴下し、 室温で 30分間攪拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸ナト リウム水溶液で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮して 、 粗スルホ二ルォキシ体を得た。 この粗スルホニルォキシ体をジメチルホルムァ ミ ド （15 ml ) に溶解し、 2—メチルフエニルほう酸 （1.02 g, 7.5 mmol ) 、 トリエチルァミン（2.1 ml, 15 mmol) 及びテ卜ラキス卜リフヱニルホスフィンパ ラジウム （0.17 g, 0.15 mmol ) を加え、 1 00°Cで 1時間反応した。 反応溶液 に酢酸ェチルを加え、 水洗し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得 られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶剤：へキサン/ 酢酸ェチル = 1 5/1 ) を用いて精製して、 粘張油状物として、 標題化合物 （0. 94 g, 収率 70%)を得た。  A solution of ethyl 2-hydroxy-4-methoxybenzoate (0.98 g, 5 mmol) and triethylamine (1.4 ml, 10 mmol) obtained in Reference Example 6a in methylene chloride (10 ml) was added with trifluoromethane under ice cooling. Sulfonic anhydride (1.2 ml, 7.5 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Ethyl acetate was added to the reaction solution, which was washed with a saturated aqueous solution of sodium carbonate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a crude sulfonyloxy compound. This crude sulfonyloxy compound was dissolved in dimethylformamide (15 ml), and 2-methylphenylboric acid (1.02 g, 7.5 mmol), triethylamine (2.1 ml, 15 mmol) and tetrakistrifuridinyl were dissolved. Phosphine palladium (0.17 g, 0.15 mmol) was added and reacted at 100 ° C for 1 hour. Ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 15/1) to give the title compound (0.94 g, yield 70) as a viscous oil. %).
^ NMRスペク トル （270MHz, CDC13) δ ppm ： 0.95 (3H， t, J=7.1 Hz) , 2.07( 3H, s)， 3.85 (3H, s)， 4.01 (2H, q, J=7.1Hz) , 6.72 (1H, d， J=2.6Hz) , 6.93^ NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 0.95 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.07 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.01 (2H, q, J = 7.1Hz) , 6.72 (1H, d, J = 2.6Hz), 6.93
(1H， dd, J=2.6 及び 8.7Hz) , 7.06-7.28 (4H， m) , 7.99 (1H， d, J=8.7Hz) ；(1H, dd, J = 2.6 and 8.7Hz), 7.06-7.28 (4H, m), 7.99 (1H, d, J = 8.7Hz);
IRスペク トル （液状） cnT1 ： 1706, 1600, 1280, 761 ； IR spectrum (liquid) cnT 1: 1706, 1600, 1280, 761;
マススぺクトル （m/z) ： 270(M+)。  Mass spectrum (m / z): 270 (M +).
(6 c) 4—メ卜キシ— 2— (2—メチルフエニル） 安息香酸 (6 c) 4-Methoxy-2- (2-methylphenyl) benzoic acid
参考例 6 bで得られた 4ーメ卜キシ— 2— (2—メチルフヱニル） 安息香酸ェ チル （0.93 g， 3.4 mmol) と水酸化リチウム 1水和物 （0.43 g， 10.3 國 ol ) を メタノール （4 ml) 、 テ卜ラヒドロフラン （4 ml) 及び水 （1 ml) の混合溶媒に 加え、 5時間加熱還流した。 反応溶液に 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮して、 粗生成物を得た。 こ の粗生成物をへキサン一酢酸ェチルから再結晶して、 標題化合物 （0.58 g, 収率 70% ) を得た。 融点： 1 49一 1 50 °C ； The 4-methoxy-2- (2-methylphenyl) benzoate (0.93 g, 3.4 mmol) obtained in Reference Example 6b and lithium hydroxide monohydrate (0.43 g, 10.3 country ol) were converted to methanol. (4 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and water (1 ml), and the mixture was refluxed for 5 hours. 1N hydrochloric acid was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. The crude product was recrystallized from ethyl hexane monoacetate to give the title compound (0.58 g, yield 70%). Melting point: 1 49-1 150 ° C;
'H NMRスペク トル （270MHz， CDC13) δ ppm ： 2.07 (3H, s)， 3.85 (3H, s) , 6 .70 (1H, d, J=2.6Hz)， 6.92 (1H， dd， J=2.6 及び 8.7Hz) , 7.06-7.29 (4H, m) ， 8.05 (1H, d, J=8.7Hz) ； 'H NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 2.07 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6 .70 (1H, d, J = 2.6Hz), 6.92 (1H, dd, J = 2.6 and 8.7Hz), 7.06-7.29 (4H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.7Hz);
IRスペクトル （液状） cm—1 ： 1671, 1597, 1279 ； IR spectrum (liquid) cm- 1 : 1671, 1597, 1279;
マススペクトル （m/z)： 242 (M+)。 参考例 7  Mass spectrum (m / z): 242 (M +). Reference Example 7
4一ブトキシー 2— （2—メチルフエニル） 安息香酸  4-butoxy 2- (2-methylphenyl) benzoic acid
( 7 a) 4—ブトキシー 2— ( 2—メチルフエニル） 安息香酸メチル 参考例 5 dで得られた 4—ヒドロキシー 2— （2—メチルフヱニル） 安息香酸 メチル （339 mg, 1.4 mmol) のジメチルホルムアミド （3 ml) 溶液に、 氷冷下、 水素化ナトリウム (80 mg, 1.7 mmol ) と臭化プチル (230 mg, 1.7 mmol) を順 次加え、 室温で 1 8時間攪拌した。 反応溶液に 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧で留去して、 粗標 題化合物を得た。 この化合物は精製することなく次の工程に用いた。 (7a) Methyl 4-butoxy-2- (2-methylphenyl) benzoate The dimethylformamide (339 mg, 1.4 mmol) of methyl 4-hydroxy-2- (2-methylphenyl) benzoate (339 mg, 1.4 mmol) obtained in Reference Example 5d sodium hydride (80 mg, 1.7 mmol) and butyl bromide (230 mg, 1.7 mmol) were sequentially added to the solution under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. 1N hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude title compound. This compound was used for the next step without purification.
( 7 b ) 4—ブトキシー 2— ( 2—メチルフエニル） 安息香酸 (7b) 4-butoxy 2- (2-methylphenyl) benzoic acid
参考例 7 aで得られた粗生成物全量と水酸化リチウム 1水和物 （0.18 g, 4.2 mmol) をテトラヒドロフラン （2 ml) 、 メタノール （2 ml) 及び水 （0.5 ml) の 混合溶液に加え、 加熱還流下で 7時間攪拌した。 反応終了後、 反応溶液に 1規定 塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶 媒を減圧で留去した。 得られた粗生成物にへキサンを加え、 析出した結晶を濾取 して、 標題化合物 （332 mg, 収率 83% ) を得た。  The total amount of the crude product obtained in Reference Example 7a and lithium hydroxide monohydrate (0.18 g, 4.2 mmol) were added to a mixed solution of tetrahydrofuran (2 ml), methanol (2 ml) and water (0.5 ml). The mixture was stirred for 7 hours under reflux with heating. After completion of the reaction, 1N hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Hexane was added to the obtained crude product, and the precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (332 mg, yield 83%).
融点： 1 1 3— 1 1 4 °C ；  Melting point: 113-114 ° C;
^ NMRスペクトル (270MHz, CDC13) δ ppm ： 0.97 (3H, t， J=7.3Hz) , 1.41-1 .55 (2H, m) , 1.72-1.82 (2H, m) , 2.07 (3H, s) , 4.00 (2H， t, J=6.5Hz) , 6.69 (1H, d， J=2.6Hz) , 6.90 (1H， dd, J=2.6及び 8.6Hz)， 7.06-7.28 (4H, m)， 8.04 (1H, d, J=8.6Hz) ； ^ NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 0.97 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.41-1 .55 (2H, m), 1.72-1.82 (2H, m), 2.07 (3H, s) , 4.00 (2H, t, J = 6.5Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.6Hz), 6.90 (1H, dd, J = 2.6 and 8.6Hz), 7.06-7.28 (4H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.6Hz);
IRスペク トル （KBr) cm"1 ： 1683, 1593, 1294, 1220 ； IR spectrum (KBr) cm " 1 : 1683, 1593, 1294, 1220;
マススぺク トル （m/z) ： 284(M+)。 参考例 8  Mass vector (m / z): 284 (M +). Reference Example 8
4一ベンジルォキシ— 2— （2—メチルフエニル） 安息香酸  4-Benzyloxy-2- (2-methylphenyl) benzoic acid
参考例 5 cで得られた 4一ベンジルォキシー 2— （2—メチルフエニル） 安息 香酸メチル （0.44 g, 1.3 mmol) と水酸化リチウム 1水和物 （0.28 g, 6.6 mmol ) をメタノール （4 ml) 、 テ卜ラヒドロフラン （4 ml) 及び水 （1 ml) の混合溶 媒に加えし、 4時間加熱還流した。 反応溶液を減圧で濃縮し、 1規定塩酸を加え 、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮して 、 粗結晶を得た。 この粗結晶をへキサン—酢酸ェチルから再結晶して、 標題化合 物 （0.28 g， 収率 66¾ を得た。  Methyl (4-ml) of 4-hydroxybenzyloxy-2- (2-methylphenyl) benzoate (0.44 g, 1.3 mmol) obtained in Reference Example 5c and lithium hydroxide monohydrate (0.28 g, 6.6 mmol) were added to methanol (4 ml). Was added to a mixed solvent of tetrahydrofuran (4 ml) and water (1 ml), and the mixture was heated under reflux for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain crude crystals. The crude crystals were recrystallized from hexane-ethyl acetate to give the title compound (0.28 g, yield 66%).
融点： 1 73 - 1 77 °C ；  Melting point: 173-177 ° C;
'H NMRスペク トル （270MHz, CDC ) δ ppm ： 2.05 (3H, s)， 5.11 (2H, s)， 6 .79 (1H, d， J=2.6Hz) , 7.00 (1H， dd，J=2.6及び 8.7Hz) , 7.06-7.44 (9H， m) , 8.06 (1H, d, J=8.7Hz) ；  'H NMR spectrum (270 MHz, CDC) δ ppm: 2.05 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 2.6) And 8.7Hz), 7.06-7.44 (9H, m), 8.06 (1H, d, J = 8.7Hz);
IRスペク トル （KBr) cm—1 ： 1687, 1671, 1593, 1225, 1003, 763 ； マススぺク トル （m/z) ： 318(M+)。 参考例 9 IR spectrum (KBr) cm- 1 : 1687, 1671, 1593, 1225, 1003, 763; Mass spectrum (m / z): 318 (M + ). Reference Example 9
4— ( 2—メチルフエニル） ピリジン— 3—カルボン酸  4- (2-methylphenyl) pyridine- 3-carboxylic acid
(9 a) 4- (2—メチルフエニル） ピリジン一 3—カルボン酸ェチル ニコチン酸ェチル （1.51 g， 10 mmol ) とヨウ化銅ジメチルスルフィ ド錯体 （ 0.10 g, 0.5 mmol) のテトラヒドロフラン （10 ml ) 溶液に、 一 20°Cでクロル ギ酸フエニル U.57 g， 10 議 ol ) のテトラヒドロフラン （10 ml ) 溶液を滴下 した。 滴下終了後、 — 20°Cで 1 0分間攪拌し、 同温度で 0-卜リルマグネシウム クロリ ドの 1 Mテトラヒドロフラン溶液 （10 ml ) を滴下した。 —20°Cで 1 5 分間攪拌した後、 反応温度を、 約 1時間かけて、 徐々に室温に戻した。 20%塩 化アンモニゥム水溶液 （50 ml ) を反応溶液に加え、 酢酸ェチル （100 ml) で柚 出した。 抽出液を 1規定塩酸 （20 ml ) 及び飽和塩化ナトリゥム水溶液 （20 ml ) で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧で濃縮して、 粗ジヒドロピ リジン体を得た。 この粗ジヒドロピリジン体と o—クロラニル （1.51 g， 10 麵 ol) をトルエン （50 ml ) に溶解し、 2. 5時間加熱還流下攪拌した。 反応溶 液を冷却し、 エーテル （150 ml) と 1規定水酸化ナ卜リウム水溶液 （83 ml ) を 加え、 室温で 10分間攪拌した。 セライ 卜を加え、 不溶物をろ過した。 ろ液を分 液し、 得られた有機層を水洗し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶剤：へキサン Z酢酸ェチル =3/1 ) を用いて精製して、 標題化合物 （1.65 g， 収率 68%)を得 た。 (9a) 4- (2-Methylphenyl) pyridine-1-ethyl carboxylate Ethyl nicotinate (1.51 g, 10 mmol) and copper iodide dimethylsulfide complex (0.10 g, 0.5 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) To the solution is added dropwise a solution of phenyl chloroformate (U.57 g, 10 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) at 20 ° C. did. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at -20 ° C for 10 minutes, and a 1 M solution of 0- trimagnesium chloride in tetrahydrofuran (10 ml) was added dropwise at the same temperature. After stirring at −20 ° C. for 15 minutes, the reaction temperature was gradually returned to room temperature over about 1 hour. A 20% aqueous solution of ammonium chloride (50 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml). The extract was washed successively with 1 N hydrochloric acid (20 ml) and a saturated aqueous sodium chloride solution (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude dihydropyridine compound. This crude dihydropyridine compound and o-chloranil (1.51 g, 10 mol) were dissolved in toluene (50 ml), and the mixture was stirred under heating and reflux for 2.5 hours. The reaction solution was cooled, ether (150 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (83 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Celite was added and insolubles were filtered. The filtrate was separated, and the obtained organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane Z ethyl acetate = 3/1) to obtain the title compound (1.65 g, yield 68%).
腿スペクトル (270MHz, CDC13) 0ppm ： 1.00 (3H， t， J=7.0 Hz) , 2.08 (3H, s)， 4.10 (2H, q, J=7.0Hz) , 7.03-7.34 (5H, m) , 8.74 (1H, d， J=4.9Hz) , 9.16 (1H, s) ； Thigh spectrum (270MHz, CDC1 3) 0ppm: 1.00 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.08 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.0Hz), 7.03-7.34 (5H, m), 8.74 (1H, d, J = 4.9Hz), 9.16 (1H, s);
IRスペク トル （液状） cm—1 ： 1717, 1589, 1279, 1108， 762 ； IR spectrum (liquid) cm- 1 : 1717, 1589, 1279, 1108, 762;
マススぺクトル （m/z) ： 241 (M+)。 Mass spectrum (m / z): 241 (M + ).
(9 b) 4一 （2—メチルフエニル） ピリジン一 3—力ルボン酸 (9 b) 4- (2-Methylphenyl) pyridine-1-3-carboxylic acid
参考例 9 aで得られた 4— (2—メチルフエニル） ピリジン— 3—カルボン酸 ェチル （452 mg, 1.87 画 ol ) と水酸化リチウム 1水和物 （393 mg, 9.37 國 ol ) をメタノール （4 ml) 、 テ卜ラヒドロフラン （4 ml) 及び水 （1 ml) の混合溶 媒に加え、 30分間加熱還流した。 反応溶液に 1規定塩酸 （4 ml) を加え、 減圧 で濃縮した。 析出した結晶を濾取し、 水洗した。 得られた粗結晶をエタノールか ら再結晶して、 標題化合物 （251 mg, 収率 63% ) で得た。  The 4- (2-methylphenyl) pyridine-3-carboxylate (452 mg, 1.87 fraction ol) obtained in Reference Example 9a and lithium hydroxide monohydrate (393 mg, 9.37 country ol) were converted to methanol (4 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and water (1 ml), and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. 1N hydrochloric acid (4 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water. The obtained crude crystals were recrystallized from ethanol to give the title compound (251 mg, yield 63%).
融点： 203 - 204 °C ； lH 國 Rスペク トル (270MHz, CDC13) δ ppm ： 2.04 (3H, s)， 7.05-7.33 (5H, m)， 8.74 (1H， d, J=4.9Hz) , 9.00 (1H， s) ； Melting point: 203-204 ° C; l H kingdom R spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 2.04 (3H, s), 7.05-7.33 (5H, m), 8.74 (1H, d, J = 4.9Hz), 9.00 (1H, s);
IRスペク トル （KBr) cm"1 ： 1719, 1271 ； IR spectrum (KBr) cm " 1 : 1719, 1271;
マススぺク トル （m/z) ： 213(M+)。 参考例 1 0  Mass vector (m / z): 213 (M +). Reference example 10
4 - ( 2—メチルフエニル） 一 6—フエ二ルビリジン一 3—力ルボン酸  4- (2-Methylphenyl) -1-6-phenylpyridine-1-3-Rubonic acid
( 1 0 a) 4一 （2—メチルフエニル） 一 6—フエ二ルビリジン一 3—カル ボン酸ェチル (10a) 4- (2-methylphenyl) -1-6-phenylpyridine-13-ethyl carbonate
参考例 9 aで得られた 4— (2—メチルフエニル） ピリジン一 3—カルボン酸 ェチル （8.67 g, 35.9 mmol ) のテトラヒドロフラン （36 ml ) 溶液に— 20°C でクロルギ酸フエニル （5.91 , 37.7 mmol ) のテトラヒドロフラン （38 ml ) 溶液を滴下し、 一 20°Cで 1 0分間攪拌した。 同温度でフヱニルマグネシウムブ ロリ ドの 2Mテトラヒドロフラン溶液 （18.9 ml ) を滴下し、 一 20°Cで 1 5分 間攪拌した後、 反応温度を、 約 30分かけて、 徐々に室温に戻した。 20%塩ィヒ アンモニゥム水溶液を反応溶液に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 1規定 塩酸と飽和塩化ナ卜リゥム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧濃縮して、 粗ジヒドロピリジン体を得た。 この粗ジヒドロピリジン体と o— クロラニル （9.72 g, 39.5 mmol ) をトルエン （180 ml) に溶解し 2時間加熱還 流下攪拌した。 反応溶液を冷却し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （298 ml) を 加え、 室温で 1 0分間攪拌した。 セライトを加え、 不溶物をろ過し、 不溶物をィ ソプロピルエーテルで洗浄した。 ろ液を分液し、 得られた有機層を水洗し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧で濃縮した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶出溶剤：へキサン Z酢酸ェチル = 1 5/ 1 ) を用いて 精製し、 標題化合物 （8.62 g， 収率 76¾ ) を得た。  A solution of 4- (2-methylphenyl) pyridine-13-carboxylate (8.67 g, 35.9 mmol) obtained in Reference Example 9a in tetrahydrofuran (36 ml) was added at −20 ° C. to phenyl chloroformate (5.91, 37.7 mmol) at −20 ° C. )) In tetrahydrofuran (38 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at 120 ° C for 10 minutes. A 2M solution of phenylmagnesium bromide in tetrahydrofuran (18.9 ml) was added dropwise at the same temperature, and the mixture was stirred at 120 ° C for 15 minutes. The reaction temperature was gradually returned to room temperature over about 30 minutes. Was. A 20% aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with 1N hydrochloric acid and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude dihydropyridine compound. This crude dihydropyridine compound and o-chloranil (9.72 g, 39.5 mmol) were dissolved in toluene (180 ml), and the mixture was stirred under reflux for 2 hours. The reaction solution was cooled, 1N aqueous sodium hydroxide solution (298 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Celite was added, the insolubles were filtered, and the insolubles were washed with isopropyl ether. The filtrate was separated, and the obtained organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane Z ethyl acetate = 15/1) to give the title compound (8.62 g, yield 76¾).
'H NMRスペクトル （270MHz, CDC13) δ pm ： 1.00 (3H， t, J=7.2Hz) , 2.12 ( 3H, s) , 4.12 (2H, q, J=7.2Hz) , 7.09-7.51 (7H, m) , 7.63 (1H， s)， 8.04-8.(19 (2H, m) , 9.25 (1H, s) ； 'H NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ pm : 1.00 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.12 (3H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.2Hz), 7.09-7.51 (7H, m), 7.63 (1H, s), 8.04-8. (19 (2H, m), 9.25 (1H, s);
IRスペク トル （液状） CITT1 ： 1728, 1715, 1591, 1232 ； IR spectrum (liquid) CITT 1 : 1728, 1715, 1591, 1232;
マスぺク トル （m/z) ： 317 (M+)。  Mass vector (m / z): 317 (M +).
( 1 0 b) 4一 （2—メチルフエニル） — 6—フエ二ルビリジン一 3—カル ボン酸 (10b) 4- (2-Methylphenyl) — 6-phenylpyridine-13-carboxylic acid
参考例 1 0 aで得られた 4一 (2- メチルフエニル） — 6—フエ二ルビリジン — 3—力ルボン酸ェチル （8.62 g, 27.2 mmol ) と水酸化リチウム 1水和物 （5. 70 g， 136 mmol) をメタノール （54 ml ) 、 テ卜ラヒドロフラン （54 ml ) 及び 水 （14 ml ) の混合溶媒に加え、 1. 5時間加熱還流した。 反応溶液を減圧で濃 縮し、 1規定塩酸 （136 ml) を加え、 塩化メチレンで抽出した。 抽出液を無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮して、 粗生成物を得た。 この粗生成物にイソプ 口ピルエーテルを加え、 析出した結晶を濾取して、 標題化合物 （5.30 g, 収率 67 % ) を得た。  Reference Example 10 4- (2-Methylphenyl) —6-phenylpyridine—3-ethylpyruvate (8.62 g, 27.2 mmol) obtained in 10a and lithium hydroxide monohydrate (5.70 g, 136 mmol) was added to a mixed solvent of methanol (54 ml), tetrahydrofuran (54 ml) and water (14 ml), and the mixture was heated under reflux for 1.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 1N hydrochloric acid (136 ml) was added, and the mixture was extracted with methylene chloride. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. To this crude product was added isopropyl ether, and the precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (5.30 g, yield 67%).
融点： 1 89— 1 9 1 °C ；  Melting point: 1 89-19 1 ° C;
^ NMRスペクトル (270MHz, CDC13) δ ppm ： 2.14 (3H, s)， 7.13 (1H, br.d, J=7.4Hz) , 7.24-7.37 (3H, m) , 7.45-7.53 (3H, m) , 7.63 (1H, s) , 8.04-8.08 (2H， m) , 9.32 (1H, s) ； ^ NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 2.14 (3H, s), 7.13 (1H, br.d, J = 7.4Hz), 7.24-7.37 (3H, m), 7.45-7.53 (3H, m) , 7.63 (1H, s), 8.04-8.08 (2H, m), 9.32 (1H, s);
IRスペク トル （KBr) cm"1 ： 1713, 1596, 1536, 1281, 765 ； IR spectrum (KBr) cm " 1 : 1713, 1596, 1536, 1281, 765;
マスぺク トル （m/z) ： 289 (M+)。 参考例 1 1  Mass vector (m / z): 289 (M +). Reference example 1 1
4— ( 2—メ トキシフエニル） 一 6—フエ二ルビリジン一 3—カルボン酸  4- (2-methoxyphenyl) -1-6-phenylpyridine-1-carboxylic acid
( 1 1 a) 4— (2—メ 卜キシフエニル） ピリジン一 6—カルボン酸ェチル o—卜リルマグネシウムクロリ ドの代わりに、 2—ョードア二ソ一ルとマグネ シゥムより調製した 2—メトキシフエ二ルマグネシウムョ一ダイ ドの 1 Mエーテ ル溶液を用いて、 参考例 9 aと同様にして、 粗生成物を得た。 この粗生成物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶剤：へキサン/酢酸ェチル = 2/ 1 ) を用いて精製し、 シロップ状の標題化合物を収率 40%で得た。 (11a) 4- (2-Methoxyphenyl) 2-methoxyphenyl prepared from 2-butanol and magnesium instead of pyridine-ethyl 6-carboxylate o-tolylmagnesium chloride A crude product was obtained in the same manner as in Reference Example 9a, using a 1 M solution of magnesium chloride. This crude product is Purification was performed using Ricagel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 2/1) to give the syrupy title compound in a yield of 40%.
'H NMRスペクトル (270MHz, CDC13) ό ppm ： 1.09 (3H, t， J=7.2Hz) , 3.73(3 H， s) , 4.15 (2H, q, J=7.2Hz) , 6.90-7.43 (5H, m) , 8.73 (1H， d, J=5.2Hz) , 9.04 (1H, s) ； 'H NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) ό ppm : 1.09 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.73 (3 H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.2Hz), 6.90-7.43 (5H , m), 8.73 (1H, d, J = 5.2Hz), 9.04 (1H, s);
IRスペクトル （液状） cnT1 ： 1724, 1589, 1278, 1110, 755 ； IR spectrum (liquid) cnT 1 : 1724, 1589, 1278, 1110, 755;
マスぺクトル （m/z) ： 257 (M+)。  Mass vector (m / z): 257 (M +).
( l i b) 4一 （2—メトキシフエ二ル） 一 6—フエ二ルビリジン一 3—力 ルボン酸ェチル (l i b) 4- (2-methoxyphenyl) 1-6-phenylpyridine 1-3-force
4一 （2—メチルフエニル） ピリジン一 3—力ルボン酸ェチルの代わりに、 参 考例 1 1 aで得られた 4— (2—メトキシフエニル） ピリジン一 3—力ルボン酸 ェチルを用いて、 参考例 1 0 aと同様にして、 粗生成物を得た。 この粗生成物を シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶剤：へキサン/酢酸ェチル = 5/ 1 ) を用いて精製し、 標題化合物を収率 85%で得た。  In place of 4- (2-methylphenyl) pyridine-13-potassium ethyl ester, 4- (2-methoxyphenyl) pyridine-13-potassium ethyl ester obtained in Reference Example 1a was used. A crude product was obtained in the same manner as in Reference Example 10a. The crude product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 5/1) to give the title compound in 85% yield.
'H NMRスペクトル (270MHz, CDC13) δ ppm ： 1.10 (3H, t， J=7.2Hz) , 3.75(3 H, s) , 4.16 (2H， q， J=7.2Hz) , 6.93-7.53 (8H, m)， 7.68 (1H, s)， 8.06 (2H, br.d, J=7.9Hz) , 9.14 (1H， s) ； 'H NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 1.10 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.75 (3 H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.2Hz), 6.93-7.53 (8H , m), 7.68 (1H, s), 8.06 (2H, br.d, J = 7.9Hz), 9.14 (1H, s);
IRスペクトル (液状) cm" ： 1719, 1591, 1249, 754 ；  IR spectrum (liquid) cm ": 1719, 1591, 1249, 754;
マスぺクトル （m/z) ： 333 (M+)。  Mass vector (m / z): 333 (M +).
( 1 1 c ) 4— ( 2—メトキシフエ二ル） 一 6—フエ二ルビリジン一 3—力 ルボン酸 (1 1 c) 4— (2-methoxyphenyl) 1-6-phenylpyridine 13-force rubonic acid
4一 （2—メチルフエニル） 一 6—フエ二ルビリジン一 3—カルボン酸ェチル の代わりに、 参考例 1 l bで得られた 4— (2—メ卜キシフエニル） 一 6—フエ 二ルビリジン— 3—カルボン酸ェチルを用いて、 参考例 1 0 bと同様にして、 粗 生成物を得た。 この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶剤 ：塩化メチレン/メタノール = 1 0/1 ) を用いて精製し、 さらにイソプロピル エーテルを加え、 析出した結晶を濾取して、 標題化合物を収率 70%で得た。 融点： 1 58— 1 63 °C ； 4- (2-Methylphenyl) -1-6-phenylpyridine-13-Carboxylic acid Instead of 4-ethyl, 4- (2-methoxyphenyl) -16-phenylpyridine-3-carbon obtained in 1 lb. A crude product was obtained in the same manner as in Reference Example 10b using ethyl acid. The crude product was purified using silica gel column chromatography (elution solvent: methylene chloride / methanol = 10/1), and further purified by isopropyl Ether was added, and the precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound in a yield of 70%. Melting point: 1 58-163 ° C;
漏 Rスペク トル (270MHz, CDC13) δ ppm ： 3.75 (3H, s)， 6.93-7.55 (7H， m) , 7.70 (1H, s)， 8.05 (2H, br. d， J=7.9Hz)， 9.20 (1H， s) ； Leakage R spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 3.75 (3H, s), 6.93-7.55 (7H, m), 7.70 (1H, s), 8.05 (. 2H, br d, J = 7.9Hz), 9.20 (1H, s);
IRスペク トル （KBr) cm"1 ： 1699, 1593, 1249， 763 ； IR spectrum (KBr) cm " 1 : 1699, 1593, 1249, 763;
マスぺク トル （m/z) ： 305 (M+)。 参考例 1 2  Mass vector (m / z): 305 (M +). Reference example 1 2
( S) - (一） 一 3— （ 1—ァミノ— 2， 2—ジメチルプロピル） ピリジン 参考例 l bで得られた （土） 一 3— ( 1 —アミノー 2， 2—ジメチルプロピル ) ピリジン （0.84 g， 5.15 mmol)と D— （一） —酒石酸 （0.77 g, 5.15 mmol)を 、 メタノール（10ml)と水（2ml) の混合溶液に加熱して溶解し、 室温に放置した後 、 析出した結晶を濾取して、 標題化合物の D— （一） 一酒石酸塩 (0.74g) を得た 。 これを 15%力性ソーダ水溶液（10ml)と塩化メチレン（20ml)の混合溶液中、 攪拌 し、 塩化メチレン層を分離した。 この塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 減圧濃縮して、 結晶性の標題化合物 (0.33g， 収率 39¾)を得た。 (S)-(1) 1-3-(1-amino-2, 2-dimethylpropyl) pyridine Reference example 1-(1-amino-2, 2-dimethylpropyl) pyridine (0.84 g, 5.15 mmol) and D- (1) -tartaric acid (0.77 g, 5.15 mmol) were dissolved by heating in a mixed solution of methanol (10 ml) and water (2 ml), and the crystals were precipitated after standing at room temperature. Was collected by filtration to give the title compound D— (1) monotartrate (0.74 g). This was stirred in a mixed solution of a 15% aqueous solution of soda (10 ml) and methylene chloride (20 ml) to separate a methylene chloride layer. The methylene chloride layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the crystalline title compound (0.33 g , yield 39¾).
融点： 47 - 49 °C ；  Melting point: 47-49 ° C;
旋光度： [a] D24 -1.9° (c 1， メタノール） 。 参考例 1 3 Optical rotation: [a] D 24 -1.9 ° (c 1, methanol). Reference Example 1 3
( R) ― ( + ) 一 3— （ 1 —ァミノ一 2, 2—ジメチルプロピル） ピリジン 参考例 1 2において、 （S) ― (―) -3 - け一 アミノー 2， 2—ジメチ ルプロピル） ピリジンの D— （一） 一酒石酸塩（0.74g) を濾取して、 得られた濾 液を減圧で濃縮した。 この残留物を 15%力性ソーダ水溶液（10ml)と塩化メチレン (20ml)の混合溶液に溶解し、 塩化メチレン層を分離した。 この塩化メチレン層を 無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 減圧濃縮して、 結晶性の残留物（0.48g) を得た。 これを L一 （ + ) —酒石酸（0.44g， 2.93mmol) とともに、 80%水性メタノールか ら再結晶して、 標題化合物の L一 （ + ) —酒石酸塩（0.74g) を得た。 これを 15% 力性ソーダ水溶液（10ml)と塩化メチレン（20ml)の混合溶液中、 攪拌し、 塩化メチ レン層を分離した。 この塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃 縮して、 結晶性の標題化合物（0.36g, 収率 43%)を得た。 (R)-(+)-13- (1-amino-1,2,2-dimethylpropyl) pyridine In Reference Example 12, (S)-(-)-3--keinoamino-2,2-dimethylpropyl) pyridine The D- (1) monotartrate salt (0.74 g) was collected by filtration, and the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure. This residue was dissolved in a mixed solution of 15% aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) and methylene chloride (20 ml), and the methylene chloride layer was separated. The methylene chloride layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a crystalline residue (0.48 g). This was recrystallized from 80% aqueous methanol with L-(+)-tartaric acid (0.44 g, 2.93 mmol) to obtain the title compound L-(+)-tartrate (0.74 g). 15% of this The mixture was stirred in a mixed solution of aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) and methylene chloride (20 ml) to separate a methylene chloride layer. The methylene chloride layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain the crystalline title compound (0.36 g, yield 43%).
融点： 48— 49. 5 °C ；  Melting point: 48-49.5 ° C;
旋光度： [a] D24 +3.4° (c 1， メタノール） 。 参考例 14 Optical rotation: [a] D 24 + 3.4 ° (c 1, methanol). Reference Example 14
( R) - ( + ) — 3— ( 1—アミノー 2, 2—ジメチルプロピル） ピリジン 分離剤として、 D— （一） 一酒石酸の代わりに L一 （ + ) —酒石酸を用い、 参考例 1 2と同様にして、 参考例 l bで得られた （土） — 3— （ 1—アミノー 2 ， 2—ジメチルプロピル） ピリジンから標題化合物を得た。 参考例 1 5  (R)-(+)-3- (1-amino-2,2-dimethylpropyl) pyridine L-(+)-tartaric acid was used as a separating agent instead of D-(-)-tartaric acid. In the same manner as in the above, the title compound was obtained from (Sat) -3- (1-amino-2,2-dimethylpropyl) pyridine obtained in Reference Example lb. Reference example 1 5
(S) - (-) —3— ( 1—アミノー 2, 2—ジメチルプロピル） ピリジン 分離剤として、 L一 （ + ) —酒石酸の代わりに D— （一） 一酒石酸を用い、 参 考例 13と同様にして、 参考例 14で得られた濾液から標題化合物を得た。 参考例 1 6  (S)-(-) —3— (1-Amino-2,2-dimethylpropyl) pyridine D— (I) monotartaric acid was used as a separating agent instead of L-(+)-tartaric acid. Reference Example 13 In the same manner as in the above, the title compound was obtained from the filtrate obtained in Reference Example 14. Reference Example 1 6
4ージメチルァミノ— 2— （2—メチルフエニル） 安息香酸  4-dimethylamino-2- (2-methylphenyl) benzoic acid
( 1 6 a) 4一アミノー 2—ヒドロキシ安息香酸メチル (16a) 4-Methyl 2-amino-2-hydroxybenzoate
4一アミノー 2—ヒドロキシ安息香酸 （25g)のメタノール （670ml) 懸濁液に 濃硫酸 （33ml )を加え、 64時間還流下、 撹拌した。 反応液を濃縮し、 残留物に 10%炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和し、 沈殿物を濾取して、 標題化合物（27. 3g) を得た。  Concentrated sulfuric acid (33 ml) was added to a suspension of 4-amino-2-hydroxybenzoic acid (25 g) in methanol (670 ml), and the mixture was stirred under reflux for 64 hours. The reaction solution was concentrated, the residue was neutralized by adding a 10% aqueous sodium carbonate solution, and the precipitate was collected by filtration to obtain the title compound (27.3 g).
融点 ： 1 1 9一 1 20 °C ；  Melting point: 1 1 9 1 1 20 ° C;
'H NMRスペクトル (270MHz, CDC13) 5訓 ： 3.88 (3H, s)， 4.10 (2H, br.s) , 6.15 (1H， d, J=7.5Hz) , 6.16 (1H， s) , 7.62 (1H, d, J=7.5Hz)0 ( 1 6 b) 4—アミノー 2—ベンジルォキシ安息香酸メチル 参考例 （ 1 6 a) で得られる 4ーァミノ— 2—ヒドロキシ安息香酸メチル （4. 7g) 、 臭化べンジル （2.31ml) および炭酸カリウム（9.75g) を含む N, N—ジメ チルァセトアミド （50ml) を 80°Cで 1 6時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと 水に溶かし、 酢酸ェチル層を分離した後、 水洗し、 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 1Z1 ) を用いて精製 することにより、 結晶性の標題化合物 （2.94g)を得た。 'H NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) 5 Kun: 3.88 (3H, s), 4.10 (2H, br.s), 6.15 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.16 (1H, s), 7.62 ( (1H, d, J = 7.5Hz) 0 (16b) Methyl 4-amino-2-benzyloxybenzoate Methyl 4-amino-2-hydroxybenzoate (4.7g) obtained in Reference Example (16a), benzyl bromide (2.31ml) and potassium carbonate (9.75 g) and N, N-dimethylacetoamide (50 ml) were stirred at 80 ° C. for 16 hours. The reaction solution was dissolved in ethyl acetate and water, the ethyl acetate layer was separated, washed with water, and the organic layer was dried using anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 1Z1) to give the crystalline title compound (2.94 g).
融点： 1 26— 1 28 °C ；  Melting point: 126-128 ° C;
刚 Rスペクトル (270MHz, CDC13) δ ppm ： 3.84 (3H, s)， 4.02 (2H, br.s) , 5.12 (2H， s)， 6.23-6.26 (2H, m)， 7.26-7.41 (3H, m)， 7.50-7.53 (2H, m) , 7.77 (1H, d， J=9.0Hz)o Takeshi R spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 3.84 (3H, s), 4.02 (2H, br.s), 5.12 (2H, s), 6.23-6.26 (2H, m), 7.26-7.41 (3H, m), 7.50-7.53 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 9.0Hz) o
( 1 6 c) 2—ベンジルォキシ— 4ージメチルァミノ安息香酸メチル 参考例 （ 1 6 b) で得られた 4—アミノー 2—ベンジルォキシ安息香酸メチル (1.20g) 、 沃化メチル （0.612ml)及び炭酸水素ナトリウム （1.57g) をへキサメ チルリン酸トリメチル （20ml) 中、 1 30°Cで 2時間撹拌した。 反応液を酢酸ェ チルで希釈し、 水洗した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた 。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =4Z1 ) を用いて精製することにより、 結晶 性の標題化合物 （995mg)を得た。 (16c) Methyl 2-benzyloxy-4-dimethylaminobenzoate (1.20g) of methyl 4-amino-2-benzyloxybenzoate obtained in Reference Example (16b), methyl iodide (0.612ml) and sodium hydrogen carbonate (1.57 g) was stirred in trimethylhexylmethyl phosphate (20 ml) at 130 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, and the organic layer was dried using anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane Z ethyl acetate = 4Z1) to give the crystalline title compound (995 mg).
融点： 8 1 - 83 °C ；  Melting point: 81-83 ° C;
'H MRスペクトル （270MHz， CDC13) δ ppm ： 3.00 (6H, s)， 3.8δ (3Η, s) , 5 •19 (2Η, s)， 6.18 (1Η， d, J=2.5Hz) , 6.28 (1H, dd, J=2.5 及び 9.0Hz) , 7.2 9-7.41 (3H, m)， 7.54 (2H, d， J=7.5Hz)， 7.84 (1H, d, J=9.0Hz)。 'H MR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 3.00 (6H, s), 3.8δ (3Η, s), 5 • 19 (2Η, s), 6.18 (1Η, d, J = 2.5Hz), 6.28 (1H, dd, J = 2.5 and 9.0Hz), 7.2 9-7.41 (3H, m), 7.54 (2H, d, J = 7.5Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.0Hz).
( 1 6 d) 2—ヒドロキシー 4—ジメチルァミノ安息香酸メチル (16 d) Methyl 2-hydroxy-4-dimethylaminobenzoate
参考例 （ 1 6 c) で得られた 2—ベンジルォキシー 4ージメチルァミノ安息香 酸メチル （990iiig)と 5%パラジウム炭素 （500mg) をメタノール （10ml) 中、 水 素ガス雰囲気下、 50°〇で1. 5時間撹拌した。 触媒を濾去した後、 濾液を減圧 濃縮して、 結晶性の標題化合物 （618mg)を得た。 2-benzyloxy-4-dimethylaminobenzoate obtained in Reference Example (16c) Methyl acid (990iiig) and 5% palladium on carbon (500 mg) were stirred in methanol (10 ml) under a hydrogen gas atmosphere at 50 ° for 1.5 hours. After filtering off the catalyst, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crystalline title compound (618 mg).
融点： 82— 83 °C ； Melting point: 82-83 ° C;
NMRスペクトル (270MHz, CDC13) δ ppm ： 3.02 (6H, s)， 3.88 (3H, s) , 6 .14 (1H, d， J=2.5Hz) , 6.21 (1H， dd， J=2.5 及び 9.0Hz) , 7.65 (1H, d， J=9. 0Hz)。 NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 3.02 (6H, s), 3.88 (3H, s), 6 .14 (1H, d, J = 2.5Hz), 6.21 (1H, dd, J = 2.5 and 9.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.0Hz).
( 1 6 e ) 4—ジメチルァミノ— 2— （2—メチルフエニル） 安息香酸メチ(16 e) 4-dimethylamino-2- (2-methylphenyl) methyl benzoate
)1 ) 1
2—ヒドロキシー 4ーメトキシ安息香酸ェチルの代わりに、 参考例 （ 1 6 d ) で得られた 2—ヒドロキシ— 4—ジメチルァミノ安息香酸メチルを用いるほかは 、 参考例 （6 b) と同様にして、 粗生成物を得た。 この粗生成物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一 （溶出溶剤：へキサン/酢酸ェチル = 7/2 ) を用いて 精製することにより、 粘稠油状物として標題化合物を収率 99 %で得た。  The same procedure as in Reference Example (6b) was conducted except that methyl 2-hydroxy-4-dimethylaminobenzoate obtained in Reference Example (16d) was used instead of ethyl 2-hydroxy-4-methoxybenzoate. The product was obtained. The crude product was purified using silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 7/2) to give the title compound as a viscous oil in a yield of 99%.
'H NMRスペクトル （270MHz, CDC13) δ ppm ： 2.08 (3H, s) , 3.03 (6H, s)， 3 .58 (3H, s)， 6.42 (1H, d, J=2.5Hz) , 6.66 (1H, dd, J=2.5 及び 9.0Hz) , 7.0 8-7.16 (1H, m) , 7.16-7.30 (3H, m) , 7.97 (1H, d, J=9.0Hz)o 'H NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 2.08 (3H, s), 3.03 (6H, s), 3 .58 (3H, s), 6.42 (1H, d, J = 2.5Hz), 6.66 ( 1H, dd, J = 2.5 and 9.0Hz), 7.0 8-7.16 (1H, m), 7.16-7.30 (3H, m), 7.97 (1H, d, J = 9.0Hz) o
( 1 6 f ) 4ージメチルアミノー 2— （2—メチルフエニル） 安息香酸 参考例 （ 1 6 e) で得られた 4ージメチルアミノー 2— (2—メチルフエニル ) 安息香酸メチル （827mg)と水酸化リチウム 1水和物 （1.28g) をメタノール （ 6ml)、 テトラヒドロフラン （6ml)及び水 （1.5ml) の混合溶剤中で 24時間加熱 還流した。 反応液を減圧濃縮した後、 1 N塩酸を加えて中和し、 生成物を酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した後、 残 留物をィソピロピルエーテルと酢酸ェチル中で結晶化させ、 濾取することにより 標題化合物 （526mg)を得た。 (16f) 4-dimethylamino-2- (2-methylphenyl) benzoic acid Methyl 4-dimethylamino-2- (2-methylphenyl) benzoate (827 mg) obtained in Reference Example (16e) and water Lithium oxide monohydrate (1.28 g) was heated to reflux in a mixed solvent of methanol (6 ml), tetrahydrofuran (6 ml) and water (1.5 ml) for 24 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, 1 N hydrochloric acid was added for neutralization, and the product was extracted with ethyl acetate. After the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, the residue was crystallized in isopropyryl ether and ethyl acetate, and collected by filtration to obtain the title compound (526 mg).
融点： 2 1 0 - 2 1 1 °C ； 'H NMRスペクトル （270MHz， CDC13) ό ppm ： 2.08 (3H, s)， 3.02 (6H, s)， 6 .37 (1H, d, J=2.5Hz) , 6.64 (1H, dd, J=2.5 及び 9.0Hz) , 7.06-7.12 (1H, m) , 7.13-7.29 (3H, m 8.01 (1H， d， J=9.0Hz)。 参考例 1 7 Melting point: 210-211 ° C; 'H NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) ό ppm : 2.08 (3H, s), 3.02 (6H, s), 6 .37 (1H, d, J = 2.5Hz), 6.64 (1H, dd, J = 2.5 And 9.0Hz), 7.06-7.12 (1H, m), 7.13-7.29 (3H, m 8.01 (1H, d, J = 9.0Hz).
2 - ( 2—メチルフエニル） 一 4一 （ 1一ピロリジニル） 安息香酸  2- (2-Methylphenyl) -1-41- (1-pyrrolidinyl) benzoic acid
( 1 7 a) 2—ベンジルォキシ— 4— ( 1 —ピロリジニル） 安息香酸メチル 参考例 1 6 (b) で得られた 4一アミノー 2—ベンジルォキシ安息香酸メチ ル （598mg)、 1， 4一ジョ一ドブタン （0.31ml)および重炭酸ナトリウム （786 mg) のへキサメチルホスホロアミド （10ml) 混合液を 1 30°Cで 1. 5時間撹拌 した。 反応液を酢酸ェチルと水に溶かし、 酢酸ェチル層を分離し、 水洗した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得ら れた結晶をイソプロピルエーテル一へキサン （ 1 : 1 ) で洗浄することにより、 標題化合物 （50 1 mg) を得た。 (17 a) Methyl 2-benzyloxy-4- (1-pyrrolidinyl) benzoate Methyl 4-amino-2-benzyloxybenzoate (598 mg) obtained in Reference Example 16 (b), 1,4-dithiophene A mixture of dobutane (0.31 ml) and sodium bicarbonate (786 mg) in hexamethylphosphoramide (10 ml) was stirred at 130 ° C for 1.5 hours. The reaction solution was dissolved in ethyl acetate and water, the ethyl acetate layer was separated, washed with water, and the organic layer was dried using anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with isopropyl ether / hexane (1: 1) to give the title compound (501 mg).
融点： 1 43— 1 44 °C ；  Melting point: 143-144 ° C;
删 Rスペクトル (270MHz, CDC13) δ ppm ： 1.99 - 2.04 (4H, m) , 3.28-3.33 (4Η, m)， 3.85 (3Η， s 5.18 (2H, s)， 6.05 (1H, d, J=2.0Hz) , 6.15 (1H, dd ， J=2.0 及び 9.0Hz) , 7.28-7.41 (3H, m)， 7.55 (2H, d, J=8.5Hz) , 7.84 (1H, d, J-9.0Hz)o 删R spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 1.99 - 2.04 (4H, m), 3.28-3.33 (4Η, m), 3.85 (3Η, s 5.18 (2H, s), 6.05 (1H, d, J = 2.0Hz), 6.15 (1H, dd, J = 2.0 and 9.0Hz), 7.28-7.41 (3H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.84 (1H, d, J-9.0Hz) o
( 1 7 b) 2—ヒ ドロキシ— 4一 （ 1一ピロリジニル） 安息香酸メチル 参考例 （ 1 7 a) で得られた 2—ベンジルォキシ— 4 - ( 1—ピロリジニル） 安息香酸メチル （1.25g)と 5%パラジウム—炭素 （0.62g) をエタノール （12ml ) とテトラヒドロフラン（½1) の混合溶剤中、 水素ガス雰囲気下 70 °Cで 1. 5 時間撹拌した。 触媒を濾去した後、 濾液を減圧濃縮し、 得られた粗結晶をイソプ 口ピルエーテルで洗浄することにより、 標題化合物 （446mg)を得た。 (17b) 2-Hydroxy-41- (1-pyrrolidinyl) methyl benzoate Methyl 2-benzyloxy-4- (1-pyrrolidinyl) benzoate (1.25g) obtained in Reference Example (17a) 5% palladium-carbon (0.62 g) was stirred in a mixed solvent of ethanol (12 ml) and tetrahydrofuran (½1) at 70 ° C. under a hydrogen gas atmosphere for 1.5 hours. After the catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained crude crystals were washed with isopropyl ether to give the title compound (446 mg).
融点： 1 24 - 1 26 °C ； 'H NMRスペクトル （270MHz, CDC13) ό ppm ： 1.95-2.04 (4H, m) , 3.29-3.38 (4H， m) , 3.87 (3H, s)， 6.01 (1H， d， J=2.0Hz) , 6.08 (1H, dd, J=2.0 及び 9 .0Hz)， 7.64 (1H, d, J=9.0Hz)o Melting point: 124-126 ° C; 'H NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) ό ppm : 1.95-2.04 (4H, m), 3.29-3.38 (4H, m), 3.87 (3H, s), 6.01 (1H, d, J = 2.0Hz), 6.08 (1H, dd, J = 2.0 and 9.0Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.0Hz) o
( 1 7 c ) 2 - ( 2—メチルフエニル） 一 4— ( 1 一ピロリジニル） 安息香 酸メチル (17c) 2- (2-Methylphenyl) 1-4- (1-pyrrolidinyl) methyl benzoate
2—ヒドロキシー 4ーメトキシ安息香酸ェチルの代わりに参考例 （ 1 7 b) で 得られた 2—ヒドロキシ— 4一 （ 1 一ピロリジニル） 安息香酸メチルを用いる他 、 参考例 （6 b) と同様にして粗生成物を得た。 これをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 9/ 1 ) を用いて精製するこ とにより、 粘稠油状物として標題化合物を収率 6 5 %で得た。  In the same manner as in Reference Example (6b), methyl 2-hydroxy- (1-1-pyrrolidinyl) benzoate obtained in Reference Example (17b) was used instead of ethyl 2-hydroxy-4-methoxybenzoate. A crude product was obtained. This was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 9/1) to give the title compound as a viscous oil in a yield of 65%.
^ 删 Rスペク トル (270MHz, CDCla) Sppm ： 1.98-2.00 (7Η, m) , 3.29-3.38 (4H, m) , 3.58 (3Η, s)， 6.28 (1H, d, J=2.5Hz) , 6.52 (IH, dd, J=2.5 及び 9 .0Hz) , 7.05-7.28 (4H, m)。  ^ 删 R spectrum (270MHz, CDCla) Sppm: 1.98-2.00 (7Η, m), 3.29-3.38 (4H, m), 3.58 (3Η, s), 6.28 (1H, d, J = 2.5Hz), 6.52 (IH, dd, J = 2.5 and 9.0 Hz), 7.05-7.28 (4H, m).
( 1 7 d) 2— ( 2—メチルフエニル） — 4一 （ 1 —ピロリジニル） 安息香 壁 (1 7 d) 2— (2-methylphenyl) — 4- (1 —pyrrolidinyl) benzoic wall
参考例 （ 1 7 c ) で得られた 2— （2—メチルフヱニル） 一 4一 （ 1 —ピロリ ジニル） 安息香酸メチル （369mg)と水酸化リチウム 1水和物 （524mg) をメタノ ール （4ml)、 テトラヒドロフラン （½1)及び水 （1ml) の混合溶剤中で 64時間 加熱還流した。 反応液を減圧濃縮した後、 1 N塩酸を加えて中和し、 生成物を酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した後 、 残留物をイソピロピルエーテル中で結晶化させ、 濾取することにより標題化合 物 （157mg)を得た。  Methyl 2- (2-methylphenyl) 141- (1-pyrrolidinyl) benzoate (369 mg) and lithium hydroxide monohydrate (524 mg) obtained in Reference Example (17c) were dissolved in methanol (4 ml). ), Tetrahydrofuran (½1) and water (1 ml) in a mixed solvent of 64 hours under reflux. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, 1 N hydrochloric acid was added for neutralization, and the product was extracted with ethyl acetate. After the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, the residue was crystallized in isopropyl ether and collected by filtration to obtain the title compound (157 mg).
融点： 2 1 3 - 2 1 5 °C ；  Melting point: 2 13-2 15 ° C;
^ NMRスペク トル (270MHz, CDC13) δ ppm ： 1.98-2.14 (7H， m) , 3.29-3.42 (4H, m)， 6.25 (1H， d， J=2.5Hz) , 6.51 (1H， dd, J=2.5 及び 9.0Hz) , 7.08-7. 33 (4H， m) , 8.01 (1H， d,J=8.5Hz)0 参考例 1 8 ^ NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 1.98-2.14 (7H, m), 3.29-3.42 (4H, m), 6.25 (1H, d, J = 2.5Hz), 6.51 (1H, dd, J = 2.5 and 9.0Hz), 7.08-7.33 (4H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.5Hz) 0 Reference Example 1 8
4一モルホリノー 2— （2—メチルフエニル） 安息香酸  4 morpholino 2- (2-methylphenyl) benzoic acid
( 1 8 a) 2—ベンジルォキシ— 4一モルホリノ安息香酸メチル (18a) 2-Benzyloxy-4-methyl morpholinobenzoate
参考例 1 6 ( b) で得られた 4ーァミノ— 2—べンジルォキシ安息香酸メチル (598mg) 、 ジエチレングリコール · ジ一 p—トシレート（967mg) 及び重炭酸ナ卜 リウム（786mg) のへキサメチルホスホロアミ ド （10ml) 混合液を 1 30°Cで 1 . 5時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水に溶かし、 酢酸ェチル層を分離し、 水 洗した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留 去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサ ン /酢酸ェチル = 7/3 ) を用いて精製することにより、 結晶性の標題化合物 (267mg) を得た。  Reference Example 16 Methyl 4-amino-2-benzyloxybenzoate (598 mg), diethylene glycol di-p-tosylate (967 mg) and sodium bicarbonate (786 mg) obtained in 16 (b) The amide (10 ml) mixture was stirred at 130 ° C. for 1.5 hours. The reaction solution was dissolved in ethyl acetate and water, the ethyl acetate layer was separated, washed with water, and the organic layer was dried using anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 7/3) to give the crystalline title compound (267 mg). Was.
融点： 1 1 2 - 1 1 4 °C ；  Melting point: 1 12-1 14 ° C;
'H NMRスペクトル (270MHz, CDC13) δ ppm ： 3.28 (4H, t, J=5.0Hz) , 3.89 ( 4H, t， J=5.0Hz) , 3.92 (3H, s) , 5.22 (2H， s)， 6.47 (1H, d， J=2.5Hz) , 6.53 (1H, dd， J=2.5及び 9.0Hz) , 7.33-7.47 (3H， m) , 7.58 (2H, d, J=7.5Hz) , 7. 90 (1H, d, J=9.0Hz)o 'H NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 3.28 (4H, t, J = 5.0Hz), 3.89 (4H, t, J = 5.0Hz), 3.92 (3H, s), 5.22 (2H, s) , 6.47 (1H, d, J = 2.5Hz), 6.53 (1H, dd, J = 2.5 and 9.0Hz), 7.33-7.47 (3H, m), 7.58 (2H, d, J = 7.5Hz), 7. 90 (1H, d, J = 9.0Hz) o
( 1 8 b) 2—ヒドロキシ— 4—モルホリノ安息香酸メチル (18b) Methyl 2-hydroxy-4-morpholinobenzoate
参考例 （ 1 8 a) で得られた 2—ベンジルォキシ一 4一モルホリノ安息香酸メ チルを 2—ベンジルォキシー 4—ジメチルァミノ安息香酸の代わりに闬いる他、 参考例 （ 1 6 d) と同様にして、 標題化合物を収率 9 5%で得た。  Methyl 2-benzyloxy-41-morpholinobenzoate obtained in Reference Example (18a) was used in place of 2-benzyloxy-4-dimethylaminobenzoic acid, and in the same manner as Reference Example (16d), The title compound was obtained in 95% yield.
融点： 1 08 - 1 09 °C ；  Melting point: 108-09 ° C;
'H NMRスペクトル (270MHz, CDC13) δ ppm ： 3.29 (4H, t, J=5.0Hz) , 3.83 ( 4H, t， J=5.0Hz) , 3.90 (3H, s)， 6.34 (1H, d, J=2.5Hz) , 6.40 (1H, dd, J=2. 5 及び 9.0Hz) , 7.69 (1H， d， J=9.0Hz)o 'H NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 3.29 (4H, t, J = 5.0Hz), 3.83 (4H, t, J = 5.0Hz), 3.90 (3H, s), 6.34 (1H, d, J = 2.5Hz), 6.40 (1H, dd, J = 2.5 and 9.0Hz), 7.69 (1H, d, J = 9.0Hz) o
( 1 8 c ) 2——（2二メチルフエニル） 一— 4一モルホリノ安息香酸メチル 2 -ヒドロキシ— 4一メ卜キシ安息香酸ェチルの代わりに参考例 （ 1 8 b) で 得られた 2—ヒドロキシー 4一モルホリノ安息香酸メチルを用いる他、 参考例 （ 6 b ) と同様にして粗生成物を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 7/3 ) を用いて精製することにより、 粘稠油状物として標題化合物を収率 9 3 %で得た。 (18c) 2- (2-Methylphenyl) 1-41-methyl morpholinobenzoate The same procedure as in Reference Example (6b) was carried out, except that methyl 2-hydroxy-41-morpholinobenzoate obtained in Reference Example (18b) was used instead of ethyl 2-hydroxy-4-methoxybenzoate. The product was obtained. This was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 7/3) to give the title compound as a viscous oil in a yield of 93%.
^ NMRスペクトル （270MHz, CDC13) δ ppm ： 2.07 (3H， s)， 3.28 (4H， t， J= 5.0Hz) , 3.60 (3H, s)， 3.85 (4H, t, J=5.0Hz) , 6.64 (1H, d， J=2.5Hz) , 6.87 (1H, dd， J=2.5及び 9.0Hz) , 7.05-7.10 (1H, m) , 7.15-7.30 (3H, m)， 7.98 (
Figure imgf000137_0001
^ NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 2.07 (3H, s), 3.28 (4H, t, J = 5.0Hz), 3.60 (3H, s), 3.85 (4H, t, J = 5.0Hz), 6.64 (1H, d, J = 2.5Hz), 6.87 (1H, dd, J = 2.5 and 9.0Hz), 7.05-7.10 (1H, m), 7.15-7.30 (3H, m), 7.98 (
Figure imgf000137_0001
( 1 8 d ) 2— ( 2—メチルフエニル） 一 4一モルホリノ安息香酸 (18 d) 2- (2-Methylphenyl) 1-41-morpholinobenzoic acid
参考例 （ 1 8 b) で得られた 2— （2—メチルフエニル） 一 4一 （ 1 —ピロリ ジニル） 安息香酸メチルを 4—ジメチルアミノー 2— （2—メチルフエニル） 安 息香酸メチルの代わりに用いる他、 参考例 （ 1 6 f ) と同様にして粗生成物を得 た。 得られた粗生成物をイソプロピルエーテル中で結晶化させ、 結晶を濾取する ことにより標題化合物を収率 84%で得た。  Methyl 2- (2-methylphenyl) 1- (1-pyrrolidinyl) benzoate obtained in Reference Example (18b) was substituted for methyl 4- (4-amino) -2- (2-methylphenyl) benzoate In addition to the above, a crude product was obtained in the same manner as in Reference Example (16f). The obtained crude product was crystallized in isopropyl ether, and the crystals were collected by filtration to give the title compound in a yield of 84%.
融点： 2 0 1 — 2 04 °C ；  Melting point: 201-204 ° C;
'H N Rスペクトル （270MHz, CDC13) 5 pptn ： 2.08 (3H, s)， 3.29 (4H, t, J= 5.0Hz) , 3.84 (4H, t, J=5.0Hz) , 6.60 (1H, d, J=2.5Hz) , 6.86 (1H， dd, J=2. 5 及び 9.0Hz) , 7.05-7.11 (1H, m) , 7.15-7.31 (3H, m) , 8.03 (1H， d， J=8.5H z)。 参考例 1 9 'HNR spectrum (270MHz, CDC1 3) 5 pptn : 2.08 (3H, s), 3.29 (4H, t, J = 5.0Hz), 3.84 (4H, t, J = 5.0Hz), 6.60 (1H, d, J = 2.5Hz), 6.86 (1H, dd, J = 2.5 and 9.0Hz), 7.05-7.11 (1H, m), 7.15-7.31 (3H, m), 8.03 (1H, d, J = 8.5Hz ). Reference Example 1 9
2— （2—メチルフエニル） 一 4ーピペリジノ安息香酸  2- (2-methylphenyl) -1-piperidinobenzoic acid
( 1 9 a) 4—アミノー 2—ヒドロキシ安息香酸ェチル (1 9a) 4-Amino-2-hydroxyethyl benzoate
4—アミノー 2—ヒドロキシ安息香酸 （25g)とヨウ化工チル （26.7g) のァセ トニトリル（250ml) 混合液に、 1、 8—ジァザビシクロ [ 5、 4、 0] — 7—ゥ ンデセン（26· ig) を加え、 混合物を 8時間還流下、 撹拌した。 反応液を酢酸ェチ ルと水に溶かし、 酢酸ェチル層を分離し、 水洗した後、 有機層を無水硫酸マグネ シゥムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた結晶性目的物をイソ プロピルエーテル一酢酸ェチルで洗浄、 濾取することにより、 標題化合物 （15.8 g)を得た。 1,8-Diazabicyclo [5,4,0] — 7— ゥ in a mixture of 4-amino-2-hydroxybenzoic acid (25 g) and acetyl iodide (26.7 g) in acetonitrile (250 ml) Ndecene (26 ig) was added, and the mixture was stirred under reflux for 8 hours. The reaction solution was dissolved in ethyl acetate and water, the ethyl acetate layer was separated, washed with water, and the organic layer was dried using anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystalline target product was washed with isopropyl ether monoethyl acetate and collected by filtration to obtain the title compound (15.8 g).
融点： 1 1 4一 1 1 6 °C ；  Melting point: 1 1 4 1 1 1 16 ° C;
欄 Rスペクトル （270MHz, CDC13) 5 PPm ： 1.38 (3H, t, J=7.0Hz) , 4.12 ( 1H, br.s) , 4.34 (2H, q, J=7.0Hz) , 6.13-6.17 (2H， m) , 7.63 (1H, d， J=9.0H z) o Column R spectrum (270MHz, CDC1 3) 5 PP m: 1.38 (3H, t, J = 7.0Hz), 4.12 (1H, br.s), 4.34 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.13-6.17 ( 2H, m), 7.63 (1H, d, J = 9.0H z) o
さらに結晶濾液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （溶出溶媒：へキサン一酢酸ェチル = 3 ： 1 ) を用いて精製することに より、 標題化合物 (6.33g)を得た。  Further, the crystal filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified using silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl hexane monoacetate = 3: 1) to obtain the title compound (6.33 g). .
( 1 9 b) 4一アミノー 2—べンジルォキシ安息香酸ェチル (19b) 4-Amino-2-ethyl benzyloxybenzoate
55%油性水素化ナトリウム （1.32g)を含む N， N—ジメチルァセトアミド（ 25ml) およびトルエン （25ml) 混合液に、 参考例 1 9 (a) で得られた 4一アミ ノー 2—ヒドロキシ安息香酸ェチル（5g)の N, N—ジメチルァセトアミド （25ml ) 溶液を室温で滴下し、 混合物を 30分間室温で撹拌した。 これに臭化べンジル (3.61ml)の N, N—ジメチルァセトアミド （10ml) 溶液を室温で滴下し、 さらに 室温で 1. 5時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得ら れた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン/酢酸ェ チル = 3ノ2 ) を用いて精製した後、 得られた結晶性の目的化合物をイソプロピ ルエーテルで洗浄することにより、 標題化合物 （3.44g)を得た。  To a mixture of N, N-dimethylacetamide (25 ml) and toluene (25 ml) containing 55% oily sodium hydride (1.32 g) was added the 4-amino-2-hydroxy obtained in Reference Example 19 (a). A solution of ethyl benzoate (5 g) in N, N-dimethylacetamide (25 ml) was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. To this was added dropwise a solution of benzyl bromide (3.61 ml) in N, N-dimethylacetamide (10 ml) at room temperature, and the mixture was further stirred at room temperature for 1.5 hours. Ethyl acetate was added to the reaction solution, and the mixture was washed with brine, and then the organic layer was dried using anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 3-2), and the obtained crystalline target compound was obtained. Was washed with isopropyl ether to give the title compound (3.44 g).
融点： 1 24 - 1 27 °C ；  Melting point: 124-127 ° C;
漏 Rスペク トル （270MHz, CDC13) δ ppm ： 1.32 (3H, t, J=7.0Hz) , 4.00 ( 1H, br.s) , 4.31 (2H, q, J=7.0Hz) , 5.12 (2H, s)， 6.24-6.27 (2H, m)， 7.30- 7.41 (3H, m) , 7.51 (2H， d， J=7.0Hz) , 7.77 (1H, d, J=7.0Hz)o ( 1 9 c) 2一ベンジルォキシー 4一ピペリジノ安息香酸ェチル Leakage R spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 1.32 (3H, t, J = 7.0Hz), 4.00 (1H, br.s), 4.31 (2H, q, J = 7.0Hz), 5.12 (2H, s), 6.24-6.27 (2H, m), 7.30-7.41 (3H, m), 7.51 (2H, d, J = 7.0Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.0Hz) o (19c) 21-benzyloxy 4-ethyl piperidino benzoate
参考例 1 9 (b) で得られた 4一アミノー 2—べンジルォキシ安息香酸ェチル (2g)、 1， 5—ジョードペンタン （1.10ml)および重炭酸ナトリウム （2.48g) のへキサメチルホスホロアミド （30ml) 混合液を 1 30°Cで 2時間撹拌した。 反 応液を酢酸ェチルと水に溶かし、 酢酸ェチル層を分離し、 水洗した後、 有機層を 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =4 / 1 ) を用いて精製することにより、 結晶性の目的化合物 （1.70g)を得た。  Reference Example 19 Hexamethylphosphoramide of 4-amino-2-ethylbenzoyl ethyl benzoate (2 g), 1,5-jodopentane (1.10 ml) and sodium bicarbonate (2.48 g) obtained in (b) (30 ml) The mixture was stirred at 130 ° C for 2 hours. The reaction solution was dissolved in ethyl acetate and water, the ethyl acetate layer was separated, washed with water, and the organic layer was dried using anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 4/1) to give the crystalline target compound (1.70 g). Was.
融点： 87 - 89 °C ；  Melting point: 87-89 ° C;
'H NMRスペク トル （270MHz, CDC13) ό ppm ： 1.33 (3H, t， J=7.0Hz) , 1.60-1 .73 (6H, m) , 3.20-3.33 (4H， m) , 4.31 (2H, q, J=7.0Hz) , 5.15 (2H， s) , 6.4 2 (1H, d， J-2.0Hz) , 6.48 (1H， dd， J=2.0 及び 9.0Hz) , 7.30-7.41 (3H， m) , 7.54 (2H, d， J-7.5Hz) , 7.82 (1H, d, J=9.0Hz)o 'H NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) ό ppm : 1.33 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.60-1 .73 (6H, m), 3.20-3.33 (4H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.0Hz), 5.15 (2H, s), 6.42 (1H, d, J-2.0Hz), 6.48 (1H, dd, J = 2.0 and 9.0Hz), 7.30-7.41 (3H, m) , 7.54 (2H, d, J-7.5Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.0Hz) o
( 1 9 d) 2—ヒドロキシー 4ーピペリジノ安息香酸ェチル (1 9 d) 2-Hydroxy-4-piperidinoethyl benzoate
参考例 （ 1 9 c) で得られた 2—ベンジルォキシー 4一ピぺリジノ安息香酸ェ チル （0.7g) と 5%パラジウム一炭素 （70mg) を、 エタノール （70ml) 中、 水素 ガス雰囲気下 70°Cで 45分間撹拌した。 触媒を瀘去し、 濾液を減圧濃縮して粘 稠油状物として標題化合物 （51½g)を得た。  2-benzyloxyethyl 4-piperidinobenzoate (0.7 g) and 5% palladium-carbon (70 mg) obtained in Reference Example (19c) were placed in ethanol (70 ml) under a hydrogen gas atmosphere at 70 ° C. Stirred at C for 45 minutes. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (51 mg) as a viscous oil.
'H NMRスペクトル (270MHz, CDC13) ό ppm ： 1.38 (3H， t， J=7.0Hz) , 1.52-1'H NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) ό ppm : 1.38 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.52-1
.70 (6H, m) , 3.26-3.38 (4H， m) , 4.34 (2H, q, J=7.0Hz) , 6.32 (1H, d, J=2..70 (6H, m), 3.26-3.38 (4H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.32 (1H, d, J = 2.
5Hz) , 6.38 (1H, dd， J=2.5 及び 9.0Hz)。 5Hz), 6.38 (1H, dd, J = 2.5 and 9.0Hz).
( 1 9 e ) 2 - (2—メチルフエニル） —4ーピペリジノ安息香酸ェチル 2—ヒドロキシー 4—メトキシ安息香酸ェチルの代わりに参考例 （ 1 9 d ) で 得られた 2—ヒドロキシー 4ーピペリジノ安息香酸ェチルを用いる他、 参考例 （ 6 b) と同様にして粗生成物を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 9/1 ) を用いて精製することにより、 粘稠油状物として標題化合物を収率 33 %で得た。 (19e) 2-Ethyl 2- (2-methylphenyl) -4-piperidinobenzoate Instead of 2-ethyl-4-ethyl-4-methoxybenzoate ethyl 2-ethyl-4-piperidinobenzoate obtained in Reference Example (19d) Other than using, a crude product was obtained in the same manner as in Reference Example (6b). This was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 9/1) to give The title compound was obtained as a viscous oil in a yield of 33%.
^ NMRスペク トル (270MHz, CDC13) ό ppm ： 0.94 (3H, t， J=7.0Hz) , 1.60-1^ NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) ό ppm : 0.94 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.60-1
.72 (6H, m) , 2.08 (3H, s)， 3.28-3.37 (4H, m) , 4.00 (2H， q, J=7.0Hz) , 6.6.72 (6H, m), 2.08 (3H, s), 3.28-3.37 (4H, m), 4.00 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.6
2 (1H， d, J=2. oHz) , 6.86 (1H, dd， J=2.5 及び 9.0Hz) , 7.04-7.28 (4H， m) , 7.95 (1H, d,J-9.0Hz)o 2 (1H, d, J = 2.oHz), 6.86 (1H, dd, J = 2.5 and 9.0Hz), 7.04-7.28 (4H, m), 7.95 (1H, d, J-9.0Hz) o
( 1 9 f ) 2 - ( 2—メチルフエニル） 一4—ピペリ (1 9 f) 2-(2-Methylphenyl) 1-4-piper
参考例 （ 1 9 e ) で得られた 2— ( 2—メチルフユニル） ー4ーピぺ 息香酸ェチルを 4—ジメチルアミノー 2— （2—メチルフエニル） 安息香酸メチ ルの代わりに用いる他、 参考例 （ 1 6 f ) と同様にして粗生成物を得た。 得られ た粗生成物をィソプロピルエーテル中で結晶化させ、 結晶を瀘取することにより 標題化合物を収率 39 %で得た。  In addition to using 2- (2-methylfuunyl) -4-piethyl benzoate obtained in Reference Example (19e) instead of 4-dimethylamino-2- (2-methylphenyl) benzoic acid methyl ester, A crude product was obtained in the same manner as in Reference Example (16f). The obtained crude product was crystallized in isopropyl ether, and the crystals were collected by filtration to give the title compound in a yield of 39%.
融点： 1 74 - 1 76 °C ；  Melting point: 174-176 ° C;
^ NMRスペク トル (270MHz, CDC13) δ ppm ： 1.55-1.72 (6H, m) , 2.09 (3H, s) , 3.29-3.38 (4H， m) , 6.59 (1H, d， J-2.5Hz) , 6.85 (1H， dd, J=2.5 及び 9 .0Hz) , 7.09-7.29 (4H， m) , 7.99 (1H, d，J=9.0Hz)。 参考例 20 ^ NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 1.55-1.72 (6H, m), 2.09 (3H, s), 3.29-3.38 (4H, m), 6.59 (1H, d, J-2.5Hz), 6.85 (1H, dd, J = 2.5 and 9.0Hz), 7.09-7.29 (4H, m), 7.99 (1H, d, J = 9.0Hz). Reference Example 20
2——（2—メチルフエニル） 一 4ーメチルチオ安息香酸  2- (2-methylphenyl) -1-methylthiobenzoic acid
20 a 4一 'ォキシ一 2 2—メチルフエ. ル） 安息香酸メチル 20 a4'-Oxy-122-methylphenyl. Methyl benzoate
参考例 （5 d) で得られた 4—ヒドロキシー 2— （2—メチルフエニル） 安息 香酸メチル （6.5g) のジメチルホルムアミド （32ml) 及びトルエン （32ml) 混合 溶液に 5 5 %油性水素化ナトリウム（1.29g) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 混 合液に N， N—ジメチルチオカルバモイルク口ライド（3.76g) のジメチルホルム アミド（5ml) 溶液を滴加し、 60°Cで 2時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加 え、 溶液を水洗した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 減 圧下溶媒を留去し、 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 3/1 ) を用いて精製することにより、 油状 物質として標題化合物 （8.75g)を得た。 55% oily sodium hydride (55%) was added to a mixed solution of methyl 4-hydroxy-2- (2-methylphenyl) benzoate (6.5g) obtained in Reference Example (5d) and dimethylformamide (32ml) and toluene (32ml). 1.29 g) and stirred at room temperature for 1 hour. A solution of N, N-dimethylthiocarbamoyl chloride (3.76 g) in dimethylformamide (5 ml) was added dropwise to the mixture, and the mixture was stirred at 60 ° C for 2 hours. Ethyl acetate was added to the reaction solution, the solution was washed with water, and the organic layer was dried using anhydrous magnesium sulfate. Decrease The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 3/1) to give the title compound (8.75 g) as an oil. Was.
^ NMRスペクトル （270MHz, CDC13) δ ppm ： 2.11 (3H, s) , 3.34 (3H, s)， 3 .45 (3H, s)， 3.61 (3H, s) , 6.96 (1H, d, J-2.0Hz) , 7.08-7.31 (5H, m) , 8.0 3 (1H, d, J-8.5Hz)0 ^ NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 2.11 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3 .45 (3H, s), 3.61 (3H, s), 6.96 (1H, d, J- 2.0Hz), 7.08-7.31 (5H, m), 8.0 3 (1H, d, J-8.5Hz) 0
( 20 b) 4—ジメチルカルバモイルチオ一 2— （ 2—メチルフエニル） 安 息香酸メチル (20 b) 4-dimethylcarbamoylthio-2- (2-methylphenyl) methyl benzoate
参考例 （20 a) で得られた 4一ジメチルチオ力ルバモイルォキシ— 2— （2 一メチルフエニル） 安息香酸メチル（8.75g) を 250°Cで 1時間撹拌した。 生成 物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 3/ 1 ) を用いて精製することにより、 油状物質として標題化合物（8.34g) を得 た。 The 4- (4-dimethylthio) rubamoyloxy-2- (2-methylphenyl) methyl benzoate (8.75 g) obtained in Reference Example (20a) was stirred at 250 ° C. for 1 hour. The product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 3/1) to give the title compound (8.34 g) as an oil.
NMRスペクトル (270MHz, CDC13) ό ppm ： 2.09 (3H, s)， 3.06 (6H, br.s) ， 3.61 (3H, s) , 7.09 (1H， d, J=7.0Hz) , 7.13-7.31 (3H, m)， 7.39 (1H, d， J = 2.0Hz) , 7.56 (1H， dd， J=2.0及び 8.0Hz) , 7.95 (1H， d,J=8.0Hz)o NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) ό ppm : 2.09 (3H, s), 3.06 (6H, br.s), 3.61 (3H, s), 7.09 (1H, d, J = 7.0Hz), 7.13-7.31 ( 3H, m), 7.39 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.56 (1H, dd, J = 2.0 and 8.0Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.0Hz) o
(20 c) 2 - (2—メチルフエニル） 一 4—メチルチオ安息香酸メチル 参考例 （20 b) で得られた 4—ジメチルカルバモイルチオ- 2— (2—メチ ルフヱニル） 安息香酸メチル （2.4g) のメタノール （20ml) 溶液に 85%水酸化 カリウム（1.92g) を加え、 50°Cで 2. 5時間撹拌した。 反応溶液を減圧濃縮し 、 残留物を酢酸ェチルと水に溶解し、 3 N塩酸で中和した後、 酢酸ェチル層を分 離した。 抽出液を食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて 乾燥させた。 減圧下溶媒を留去することにより油状の粗 2— （2—メチルフエ二 ル） 一 4一メルカプト安息香酸メチルを得た。 これのジメチルホルムアミド （20 ml) 溶液に 1， 8—ジァザビシクロ [5， 4， 0] 一 7—ゥンデセン （3.27ml) 及び沃化メタン （1.81ml) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチ ルを加え、 水洗した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 減 圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出 溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 5 ： 1 ) を用いて精製することにより、 油状物質 として標題化合物 （1.83g)を得た。 (20c) Methyl 2- (2-methylphenyl) -4-methylthiobenzoate of methyl 4- (4-dimethylcarbamoylthio-2- (2-methylphenyl) benzoate (2.4g) obtained in Reference Example (20b) 85% potassium hydroxide (1.92 g) was added to a methanol (20 ml) solution, and the mixture was stirred at 50 ° C for 2.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate and water, neutralized with 3N hydrochloric acid, and the ethyl acetate layer was separated. After the extract was washed with brine, the organic layer was dried using anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an oily crude methyl 2- (2-methylphenyl) 141-mercaptobenzoate. To this solution in dimethylformamide (20 ml) was added 1,8-diazabicyclo [5,4,0] 17-indene (3.27 ml) and methane iodide (1.81 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Ethyl acetate in the reaction solution After washing with water, the organic layer was dried using anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane Z ethyl acetate = 5: 1) to give the title compound (1.83 g) as an oil. Was.
^ NMRスペクトル （270MHz, CDC13) δ pm ： 2.07 (3H, s) , 2.50 (3H, s) , 3 .60 (3H, s)， 7.03 (1H， d, J=2.0Hz) , 7.07 (1H, d, J=7.0Hz) , 7.17-7.30 (4H ， m) , 7.92 (1H, d,J=8.0Hz)o ^ NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ pm : 2.07 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3 .60 (3H, s), 7.03 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.07 (1H , d, J = 7.0Hz), 7.17-7.30 (4H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.0Hz) o
(20 d) 2 - (2—メチルフエニル） 一 4—メチルチオ安息香酸 (20 d) 2- (2-Methylphenyl) 1-4-methylthiobenzoic acid
参考例 （20 c) で得られた 2— （2—メチルフエニル） 一 4ーメチルチオ安 息香酸メチル （600nig)のメタノール （6ml) と水（2ml) 混合溶液に、 水酸化リチ ゥム · 1水和物（185mg) を加え、 60°Cで 1 6時間撹拌した。 反応溶液を減圧濃 縮し、 1 N塩酸を加えて中和した後、 標題化合物を酢酸ェチルで抽出し、 抽出液 を水洗した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒 を留去し、 得られた結晶性の残留物をへキサンと少量のィソプロピルエーテルで 洗浄して標題化合物 （500mg)を得た。 To a mixed solution of methyl 2- (2-methylphenyl) -1-methylthiobenzoate (600 nig) obtained in Reference Example (20c) (6 ml) and water (2 ml) was added lithium hydroxide / 1 water. The hydrate (185 mg ) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 16 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, neutralized with 1 N hydrochloric acid, and the title compound was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, and the organic layer was dried using anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystalline residue was washed with hexane and a small amount of isopropyl ether to obtain the title compound (500 mg ).
融点： 1 09 - 1 1 0 °C ；  Melting point: 109-110 ° C;
'H NMRスペクトル （270腿 z， CDC13) δ ppm ： 2.06 (3H, s)， 2.49 (3H, s)， 7 .00 (1H, d, J=1.5Hz) , 7.06 (1H， d, J=7.5Hz) , 7.14-7.30 (4H， m)， 7.97 (1H ， d,J-8.5Hz)0 参考例 2 1 'H NMR spectrum (270 thigh z, CDC1 3) δ ppm: 2.06 (3H, s), 2.49 (3H, s), 7 .00 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.14-7.30 (4H, m), 7.97 (1H, d, J-8.5Hz) 0 Reference example 2 1
4一イソプロピルチオ一 2— (2—メチルフヱニル） 安息香酸  4-Isopropylthio-2- (2-methylphenyl) benzoic acid
(2 1 a) 4一イソプロピルチオ一 2— （2—メチルフエニル） 安息香酸メ チル (2 1 a) 4-Isopropylthio-2- (2-methylphenyl) methyl benzoate
参考例 （20 c) の中間体として得られた 4一メルカプト一 2— （2—メチル フエニル） 安息香酸メチル（2.00g) のジメチルホルムアミド （20ml) 溶液に、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 , 4, 0] 一 7—ゥンデセン （3.69ml) 及び沃化ィ ソプロピル （3.28ml) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを 加え、 水洗した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 減圧下 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒 ：へキサン/酢酸ェチル = 5/ 1 ) を用いて精製することにより、 油状物質とし て標題化合物 (2.02g)を得た。 A solution of methyl 4-mercapto-12- (2-methylphenyl) benzoate (2.00 g) obtained as an intermediate of Reference Example (20c) in dimethylformamide (20 ml) was obtained by adding 1,8-Diazabicyclo [5,4,0] -17-indene (3.69 ml) and isopropyl iodide (3.28 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After adding ethyl acetate to the reaction solution and washing with water, the organic layer was dried using anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 5/1) to give the title compound (2.02 g) as an oil. Obtained.
'H NMRスペクトル （270MHz, CDC13) δ ppm ： 1.35 (6H, d， J=6.5Hz) , 2.07 ( 3H, s) , 3.60 (3H, s)， 3.43-3.65 (1H, m) , 7.07 (1H, d， J=7.0Hz) , 7.14 (1H , d, J=2.0Hz) , 7.15-7.32 (3H, m)， 7.33 (1H, dd, J=2.0 及び 8.0Hz) , 7.90 (1H, d, J=8.0Hz)o 'H NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 1.35 (6H, d, J = 6.5Hz), 2.07 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.43-3.65 (1H, m), 7.07 ( 1H, d, J = 7.0Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.15-7.32 (3H, m), 7.33 (1H, dd, J = 2.0 and 8.0Hz), 7.90 (1H, d , J = 8.0Hz) o
( 2 1 b) 4一イソプロピルチオ— 2— ( 2—メチルフエニル） 安息香酸 参考例 （2 1 a) で得られた 4一イソプロピルチオ一 2— （2—メチルフエ二 ル） 安息香酸メチル （2.02g)の 2—メトキシエタノール （20ml)溶液に 85%水 酸化カリウム（1.13g) を加え、 2. 5時間加熱還流した。 反応溶液を減圧濃縮し 、 1 N塩酸を加えて中和した後、 表題化合物を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 結晶性の残留物を へキサンと少量のイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 （1.79mg) を得た 融点： 9 1 一 92 °C ； (21b) 4-Isopropylthio-2- (2-methylphenyl) benzoic acid 4-Isothiothio-2- (2-methylphenyl) methyl benzoate obtained in Reference Example (21a) (2.02g )) In 2-methoxyethanol (20 ml) was added with 85% potassium hydroxide (1.13 g), and the mixture was heated under reflux for 2.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, neutralized by adding 1 N hydrochloric acid, and then the title compound was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The crystalline residue was washed with hexane and a small amount of isopropyl ether to give the title compound (1.79 mg), mp: 91-92 ° C;
'H NMRスペクトル （270MHz, CDC13) δ ppm ： 1.36 (6H, d， J=6.5Hz) , 2.07 ( 3H, s) , 3.55 (1H, quintet, J-6.5Hz) , 7.07 (1H, d， J=7.0Hz) , 7.12 (1H, d， J=2.0Hz) , 7.15-7.29 (3H, m) , 7.32 (1H, dd，J=2.0及び 8.5Hz) , 7.97 (1H, d,J=8.5Hz)0 参考例 22 'H NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 1.36 (6H, d, J = 6.5Hz), 2.07 (3H, s), 3.55 (1H, quintet, J-6.5Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.0Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.15-7.29 (3H, m), 7.32 (1H, dd, J = 2.0 and 8.5Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.5 Hz) 0 Reference example 22
4ーメトキシ— 2— _( 2—メチルフエニル） フエニル酢酸 ( 2 2 a) 4ーメ トキシー 2— (2—メチルフエニル） ベンジルアルコール 参考例 6 bで得られた 4ーメ トキシ— 2— （2—メチルフヱニル） 安息香酸ェ チル （3.90 g, 14.4 mmol)のテトラヒドロフラン（40 ml) 溶液に— 50°C以下で 1 M水素化ジイソブチルアルミニウム ' トルエン溶液（33 ml) を滴下し、 混合液 を氷冷下 3時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルと飽和重硫酸力リゥム水溶液を加 え、 酢酸ェチル層を分離した。 抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し 、 溶媒を減圧留去して結晶性の残留物をィソプロピルエーテル一へキサンで洗浄 して標題化合物（3.21 g，収率 97%)を得た。 4-methoxy-2- (2-methylphenyl) phenylacetic acid (22a) 4-Methoxy-2- (2-methylphenyl) benzyl alcohol 4-ethyl-2- (2-methylphenyl) benzoate (3.90 g, 14.4 mmol) obtained in Reference Example 6b To a solution of tetrahydrofuran (40 ml) was added dropwise a 1 M solution of diisobutylaluminum hydride in toluene (33 ml) at -50 ° C or lower, and the mixture was stirred under ice-cooling for 3 hours. Ethyl acetate and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen sulfate were added to the reaction solution, and the ethyl acetate layer was separated. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the crystalline residue was washed with isopropyl ether / hexane to obtain the title compound (3.21 g, yield 97%). Was.
融点： 83. 5°C ；  Melting point: 83.5 ° C;
'Η Ν匪スペク トル （270MHz, CDC13) δ ppm ： 1.35 (1H, br.t, J=5.5Hz), 2.08 (3H， s)， 3.81 (3H, s)， 4.28-4.40 (2H， m) , 6.70 (1H， d， J=2.5Hz) , 6.92 ( 1H, dd, J=2.5 及び 8.5Hz) , 7.15 (1H, d， J=7Hz) , 7.20-7.30 (3H， m)， 7.44 (1H， d,
Figure imgf000144_0001
'Eta New negation spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 1.35 (1H, br.t, J = 5.5Hz), 2.08 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.28-4.40 (2H, m ), 6.70 (1H, d, J = 2.5Hz), 6.92 (1H, dd, J = 2.5 and 8.5Hz), 7.15 (1H, d, J = 7Hz), 7.20-7.30 (3H, m), 7.44 ( 1H, d,
Figure imgf000144_0001
(22 b) 4ーメ トキシー 2— （ 2—メチルフエニル） フエ二ルァセトニト リル (22 b) 4-Methoxy 2- (2-methylphenyl) phenylacetonitrile
参考例 22 aで得られた 4ーメ 卜キシー 2— (2—メチルフエニル） ベンジル アルコール（2.28 g, 10 mmol) のジクロルメタン（30 ml) 溶液に氷冷下、 チォニ ルクロライド（0.80 ml, 11 mmol)のジクロルメタン（3 ml)溶液を滴下し、 混合液 を室温で 1時間撹袢した。 反応液を減圧濃縮し、 残留物にベンゼンを加えて減圧 濃縮をすることを 3回繰り返した。 得られたシロップのジメチルホルムアミド（2 0 ml) 溶液にシアン化ナトリウム（1.00 g， 20.4 mmol) を加え、 室温で 1 6時間 、 60°Cで 2時間撹拌した後、 酢酸ェチルと水を加え、 酢酸ェチル層を分離した 。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した後、 シリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出溶剤：へキサン酢酸ェチル = 5 ： 1 ) を用いて精製し て、 シロップ状の標題化合物（1. g,収率 70%) を得た。  Under ice-cooling, a solution of 4-methoxy-2- (2-methylphenyl) benzyl alcohol (2.28 g, 10 mmol) in dichloromethane (30 ml) obtained in Reference Example 22a was added with thionyl chloride (0.80 ml, 11 mmol). ) In dichloromethane (3 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, benzene was added to the residue, and the mixture was concentrated under reduced pressure three times. Sodium cyanide (1.00 g, 20.4 mmol) was added to a solution of the obtained syrup in dimethylformamide (20 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours and at 60 ° C for 2 hours, and ethyl acetate and water were added. The ethyl acetate layer was separated. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography (eluting solvent: ethyl acetate hexane = 5: 1) to give the title compound (1 g, yield: syrup). Rate 70%).
'H NMRスペク トル (270MHz, CDC13) δ ppm ： 2.08 (3H, s)， 3.34 (2H， s) , 3. 82 (3H, s) , 6.74 (1H, d， J=2.5Hz) , 6.94 (1H， dd, J=2.5及び 8.5Hz) , 7.11 (1H， d, J=7.0Hz) , 7.21-7.35 (3H, m) , 7.45 (1H, d,J=8.5Hz)0 'H NMR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 2.08 (3H, s), 3.34 (2H, s), 3. 82 (3H, s), 6.74 (1H, d, J = 2.5Hz), 6.94 (1H, dd, J = 2.5 and 8.5Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.0Hz), 7.21-7.35 (3H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.5Hz) 0
(22 c) 4—メトキシー 2— (2—メチルフエニル） フエニル酢酸 (22 c) 4-Methoxy-2- (2-methylphenyl) phenylacetic acid
参考例 22 bで得られた 4—メトキシー 2— （2—メチルフエニル） フエニル ァセトニトリル （（1.10 g, 4.64 mmol) のメトキシエタノール（20 ml) 溶液に 8 5%水酸化カリウム （2.00 g， 30.3 隱 ol)を加え、 140°Cの油浴上で 8時間撹 拌した。 反応液に水（20 ml) を加え、 更に 6 N塩酸を加えて酸性とした後、 酢酸 ェチルで標題化合物を抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後、 溶媒を減圧留去してシロップ状の標題化合物 (0.84 g， 71%) を得た。  In a solution of 4-methoxy-2- (2-methylphenyl) phenylacetonitrile ((1.10 g, 4.64 mmol) in methoxyethanol (20 ml) obtained in Reference Example 22b, 85% potassium hydroxide (2.00 g, 30.3 octol) was added. ) Was added and the mixture was stirred for 8 hours on an oil bath at 140 ° C. Water (20 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was acidified with 6N hydrochloric acid, and the title compound was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (0.84 g, 71%) as a syrup.
'H N Rスペクトル （270MHz, CDC13) δ ppm ： 2.05 (3H, s) , 3.30 (1H, d, J=l 6.5Hz), 3.41 (1H, d,
Figure imgf000145_0001
6.9 0 (1H， dd, J=2.5及び 8.5Hz) , 7.10 (1H, d, J=7.5Hz) , 7.16-7.30 (4H, m)。 試験例 1 'HNR spectrum (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 2.05 (3H, s), 3.30 (1H, d, J = l 6.5Hz), 3.41 (1H, d,
Figure imgf000145_0001
6.90 (1H, dd, J = 2.5 and 8.5Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.16-7.30 (4H, m). Test example 1
ACAT阻害作用  ACAT inhibitory action
ACAT阻害活性は、 ロスらの試験管内試験方法 〔ロスら、 ジャーナル ·ォブ 'バ ィォロジカル .ケミストリー， 259巻， 81 5頁乃至 819頁 （1984年）： A. C. Ross et al.， J. Biol. Chem. , 259 , 81 5 - 819 (1984) ] を改良した 方法に従って測定した。 ACAT inhibitory activity was determined by the in vitro test method of Ross et al. [Ross et al., Journal of Biologics. Chemistry, 259, 815-819 (1984): AC Ross et al., J. Biol. Chem., 259, 815-819 (1984)].
即ち、 ラッ ト肝ミクロソ一ムを、 ー晚絶食させた Sprague- Dawleyラッ 卜から、 ロスらの方法 [ロスら， ジャーナル 'ォブ 'バイオロジカル 'ケミストリー， 257巻， 2453頁乃至 2459頁 （1982年）： A. Ross et al. , J. Biol. Chem. , 257， 2453-2459(1982)] に従って、 調製し、 酵素画分とした。 100 uM [14 C] ォレオイル（oleoyl)- CoA, 2 mMジチオスレイ ト一ルおよび 80 j M牛血 清アルブミンを含有する 0.15Mリン酸カリウム緩衝液 （pH7.4)に 60— 1 00 u gミクロソーム画分を加えて、 一定濃度の試験化合物のジメチルスルホキシド溶 液を 5 1 (2.5%v/v)加え、 前記のリン酸カリゥム緩衝液を加えて、 全量を 20 O lとし、 37°Cで 4分間加温した。 その後、 エタノール lmlを添加して、 撹 袢して、 酵素反応を停止した。 この反応液に、 へキサン 2mlを添加し、 撹拌した 後、 へキサン層 lmlを取り、 窒素気流下、 溶剤を蒸発させた後、 酵素反応で生成 したコレステロールオリエ一卜をシリ力ゲル薄膜クロマトグラフィー （展開溶剤 ：へキサン ジェチルェ一テル/酢酸 =85/15/1 ) で分離し、 その放射活 性を測定して、 ACAT活性とした。 コントロール活性値と一定濃度の試験化合物を 用いた時の活性値から、 阻害率 （％) を求め、 A CAT活性の 50%阻害するの に必要な被検化合物の濃度 I C5。を算出した。 その結果を表 3に示す。 That is, the rat liver microsomes were obtained from a fasted Sprague-Dawley rat by the method of Ross et al. [Ross et al., Journal 'ob' Biological 'Chemistry, 257, 2453-2459 (1982 Year): prepared according to A. Ross et al., J. Biol. Chem., 257, 2453-2459 (1982)] and used as the enzyme fraction. 60-100 μg microsomal fraction in 0.15 M potassium phosphate buffer (pH 7.4) containing 100 uM [ 14 C] oleoyl-CoA, 2 mM dithiothreitol and 80 jM bovine serum albumin Then, add a fixed concentration of a test compound solution in dimethylsulfoxide (51%, 2.5% v / v), add potassium phosphate buffer as described above, and add a total volume of 20. And heated at 37 ° C for 4 minutes. Thereafter, 1 ml of ethanol was added and the mixture was stirred to stop the enzyme reaction. 2 ml of hexane was added to the reaction solution, and the mixture was stirred. After taking 1 ml of the hexane layer, the solvent was evaporated under a stream of nitrogen, and the cholesterol oriet generated by the enzymatic reaction was subjected to silica gel thin film chromatography. (Developing solvent: hexane, ethyl acetate / acetic acid = 85/15/1), and the radioactivity was measured to determine the ACAT activity. From the active value when the control activity value with the test compound of a predetermined concentration, determine the inhibition rate (%), the concentration of test compound required to inhibit 50% of A CAT activity IC 5. Was calculated. The results are shown in Table 3.
【表 3】 化合物 I C50 tng/ml) 実施例 2の化合物 104 [Table 3 Compound IC 50 tng / ml] Compound of Example 2 104
実施例 3の化合物 146  Compound 146 of Example 3
実施例 4の化合物 72.6  Compound of Example 4 72.6
実施例 5の化合物 89.8  Compound of Example 5 89.8
実施例 7の化合物 89.1  Compound 89.1 of Example 7
実施例 8の化合物 137  Compound 137 of Example 8
実施例 1 1の化合物 54.2  Example 11 Compound 54.2
実施例 12の化合物 105  Compound 105 of Example 12
実施例 13の化合物 145  Compound 145 of Example 13
実施例 14の化合物 122  Compound 122 of Example 14
実施例 15の化合物 129  Compound 129 of Example 15
実施例 16の化合物 184  Compound 184 of Example 16
実施例 17の化合物 178 実施例 1 8の化合物 1 14 Compound 178 of Example 17 Example 18 Compound 1 14
実施例 1 9の化合物 120  Example 19 Compound 120
製剤例 1 Formulation Example 1
ハードカプセル剤  Hard capsule
標準二分式ハードゼラチンカプセルの各々に、 100 mgの粉末状の実施例 2の化 合物、 150 mgのラクトース、 50 mg のセルロース及び 6 mgのステアリン酸マグネ シゥムを充填し、 単位カプセルを製造し、 洗浄し、 乾燥して、 ハードカプセルを 得る。  Each standard bisected hard gelatin capsule was filled with 100 mg of the powdered compound of Example 2, 150 mg lactose, 50 mg cellulose and 6 mg magnesium stearate to make a unit capsule. Wash, dry and obtain hard capsules.
[産業上の利用可能性] [Industrial applicability]
本発明の化合物 （ Γ) 又はその薬理上許容される塩は、 優れたァシル C o A : コレステロールァシルトランスフェラーゼ （以下、 A C A Tと略記する。 ） 阻害 作用を有し、 また経口吸収性にも優れ、 A C A T P且害作用に起因する各種疾患の 治療剤若しくは予防剤、 例えば、 高脂血症の治療剤若しくは予防剤 （特に、 治療 斉 lj) 、 ァテローム性動脈硬化症の治療剤若しくは予防剤 （特に、 治療剤） 等とし て有用である。 本発明の化合物 （ I ) 又はその薬理上許容される塩を上記疾患の治療剤又は予 防剤として使用する場合には、 それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、 賦形剤、 希釈剤等と混合し、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくはシロップ 剤等による経口的又は注射剤等による非経口的に投与することができる。 これ らの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 マンニッ ト、 ソルビッ ト のような糖誘導体； トウモロコシデンプン、 馬鈴薯デンプン、 α—デンプン、 デ キストリン、 カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロー ス、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル口 ース、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリゥムのようなセルロース誘導体；ァ ラビアゴム；デキス卜ラン；プルラン；軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミニウム、 メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体； リン酸カルシウムのよ うなリン酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫酸カルシウムの ような硫酸塩誘導体等） 、 結合剤 （例えば、 前記の賦形剤；ゼラチン；ボリビニ ルピロリ ドン；マグロゴール等） 、 崩壊剤 （例えば、 前記の賦形剤；クロスカル メロースナトリウム、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 架橋ボリビニルビ ロリ ドンのような化学修飾された、 デンプン、 セルロース誘導体等） 、 滑沢剤 （ 例えば、 タルク ；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸マグネ シゥムのようなステアリン酸金属塩； コロイ ドシリカ ； ビ一ガム、 ゲイロウのよ うなラックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、 ァジピン酸のような力ルポン酸 類；安息香酸ナ卜リゥムのようなカルボン酸ナ卜リゥム塩；硫酸ナトリゥムのよ うな硫酸類塩； ロイシン ；ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリル硫酸マグネシゥム のようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、 珪酸水和物のような珪酸類；前記の賦形剤 におけるデンプン誘導体等） 、 安定剤 （例えば、 メチルパラベン、 プロピルパラ ベンのようなパラォキシ安息香酸エステル類； クロロブタノ一ル、 ベンジルアル コール、 フエニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化べンザルコニゥ ム ； フエノール、 クレゾ一ルのようなフエノール類；チメロサール；無水酢酸； ソルビン酸等） 、 矯味矯臭剤 （例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料 等） 、 希釈剤、 注射剤用溶剤 （例えば、 水、 エタノール、 グリセリン等） 等の添 加剤を用いて周知の方法で製造される。 その使用量は症状、 年齢等により異なる が、 経口投与の場合には、 1回当り 1日下限 1 0 m g (好適には、 5 0 m g ) 、 上限 1 0 0 0 m g (好適には、 5 0 0 m g ) を、 静脈内投与の場合には、 1回当 り 1日下限 0. 1 m g (好適には、 l m g ) 、 上限 5 0 0 m g (好適には、 1 0 0 m g ) を成人に対して、 1日当り 1乃至 6回症状に応じて投与することが望まし い。 The compound (II) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has excellent inhibitory activity against acyl CO : cholesterol acyltransferase (hereinafter abbreviated as ACAT) and also has excellent oral absorbability. , ACATP A therapeutic or prophylactic agent for various diseases caused by harmful effects, for example, a therapeutic or prophylactic agent for hyperlipidemia (particularly, treatment lj), a therapeutic or prophylactic agent for atherosclerosis (particularly And therapeutic agents). When the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as a therapeutic or prophylactic agent for the above-mentioned diseases, the compound itself or an appropriate pharmacologically acceptable excipient or diluent may be used. And tablets and capsules, granules, powders, syrups and the like, orally or parenterally by injection and the like. These preparations may contain excipients (e.g., sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannit, sorbite; starch derivatives such as corn starch, potato starch, alpha-starch, dextrin, carboxymethyl starch). Crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, Cellulose derivatives such as internally cross-linked carboxymethylcellulose sodium; arabia gum; dextran; pullulan; silicate derivatives such as light silicic anhydride, synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate magnesium; phosphate derivatives such as calcium phosphate A carbonate derivative such as calcium carbonate; a sulfate derivative such as calcium sulfate; a binder (for example, the above-mentioned excipient; gelatin; bolivivinylpyrrolidone; magrogol); a disintegrant (for example, the above-mentioned). Excipients; chemically modified croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, crosslinked polyvinyl viridone, starch, cellulose derivatives, etc.), lubricants (eg, talc; stearic acid; calcium stearate, magnesium stearate, mag stearate) Metal salts of stearic acid such as shim; colloidal silica; luxes such as bee gum and gay wax; boric acid; glycols; strong ruponic acids such as fumaric acid and adipic acid; carboxylic acids such as sodium benzoate Sodium salts; sulfates such as sodium sulfate; leucine; lauryl sulfates such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; silicic acids such as silicic anhydride and silicic acid hydrate; starch in the above-mentioned excipients Derivatives), stabilizers (eg, paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol, and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenol; Phenols such as le, thimerosal, anhydrous vinegar Sorbic acid, etc.), flavoring agents (eg, commonly used sweeteners, sour flavors, flavors, etc.), diluents, solvents for injections (eg, water, ethanol, glycerin, etc.). And manufactured by a well-known method. The amount used symptoms, the age and the like, in the case of oral administration a daily limit 1 0 mg per (preferably, 5 0 m g), the upper limit 1 0 0 0 mg (preferably, In the case of intravenous administration, the lower limit is 0.1 mg (preferably lmg) per day and the upper limit is 500 mg (preferably 100 mg) per day. For adults, it is desirable to administer 1 to 6 times daily according to symptoms.

Claims

求の範囲 Scope
1. 一般式 1. General formula
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000149_0001
[式中、 Xは、 式 =CH— 又は =N— を有する基を示し、 [Wherein, X represents a group having the formula = CH- or = N-,
Yは、 メチレン基又はイミノ基を示し、  Y represents a methylene group or an imino group,
R1 は、 水素原子又は d -C8 アルキル基を示し、 R 1 represents a hydrogen atom or a d-C 8 alkyl group,
R2 は、 窒素原子を 1乃至 2個含む 6員環状へテロアリール基を示し、 R3 は、 置換されていてもよい C6 - d。ァリール基 （該置換基は、 ハロゲン 原子、 C, —Cs アルキル基、 ハロゲノー C, — c4 アルキル基、 c, -c6 ァ ルコキシ基又は d -Cs アルキルチオ基を示す。 ） を示し、 R 2 represents a 6-membered cyclic heteroaryl group containing 1 or 2 nitrogen atoms, and R 3 is an optionally substituted C 6 -d. Ariru group (the substituent is a halogen atom, C, -C s alkyl group, Harogeno C, -. The c 4 alkyl group, c, shows the -c 6 § alkoxy group or d -Cs alkylthio group) indicates,
R4 は、 水素原子、 ハロゲン原子、 d - C8 アルキル基、 d — C8 アルコ キシ基、 d — C8 アルキルチオ基、 置換されていてもよい Cs — 。ァリール 基 （該置換基は、 ハロゲン原子、 d - C6 アルキル基、 C, 一 Cs アルコキシ 基、 d -c6 アルキルチオ基、 Ct — C6 アルカノィル基、 d — C6 アル力 ノィルァミノ基、 シァノ基又はニトロ基を示す。 ） 、 置換されていてもよい C6 —Ct。ァリールォキシ基 （該置換基は、 R4 の C6 —d。ァリール基の置換基と 同一の基を示す。 ) 、 置換されていてもよい C6 —Ct。ァリールチオ基 （該置換 基は、 R4 の Cs 。ァリール基の置換基と同一の基を示す。 ) 、 置換されて いてもよい C 7 - C12ァラルキル基 （該置換基は、 R4 の Cs - d。ァリール基 の置換基と同一の基を示す。 ） 、 置換されていてもよい C7 — C12ァラルキルォ キシ基 （該置換基は、 R4 の Cs — C,。ァリール基の置換基と同一の基を示す。 ) 、 置換されていてもよい C7 — C12ァラルキルチオ基 （該置換基は、 R4 の Cs 一 C!。ァリール基の置換基と同一の基を示す。 ） 、 ジー C, -C6 アルキル ァミノ基又は酸素若しくは硫黄原子を含んでもよい 3乃至 6員環状ァミノ基を示 す。 ] R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, d - C 8 alkyl radical, d - C 8 alkoxy group, d - C 8 alkylthio group, an optionally substituted Cs -. Ariru group (the substituent is a halogen atom, d - C 6 alkyl group, C, one C s alkoxy group, d -c 6 alkylthio group, Ct - C 6 Arukanoiru group, d - C 6 Al force Noiruamino group, Shiano Represents a nitro group or a nitro group.), May be substituted C 6 —C t . Ariruokishi group (the substituent. Of a substituent the same group of C 6 -d. Ariru groups R 4), optionally C 6 -Ct be substituted. Ariruchio group (said substituent represents a C s Ariru substituents the same group of groups R 4..), Optionally substituted C 7 - C 12 Ararukiru group (the substituent of R 4 C s -d, which represents the same group as the substituent of the aryl group.), An optionally substituted C 7 -C 12 aralkyloxy group (the substituent is a C s -C, aryl group of R 4 ) Represents the same group as the substituent of.),, Optionally substituted C 7 -C 12 aralkylthio group (the substituent is a C s -C! Of R 4 . ), G, C, -C 6 alkyl And a 3- to 6-membered cyclic amino group which may contain an oxygen or sulfur atom. ]
を有するァリールゥレア若しくはァリ一ルメチルカルバモイル誘導体又はそれら の薬理上許容される塩。 Or an arylmethylcarbamoyl derivative having the formula: or a pharmacologically acceptable salt thereof.
2. Ύ 、 イミノ基である請求の範囲第 1項のァリールゥレア若しくはァリー ルメチルカルバモイル誘導体又はそれらの薬理上許容される塩。  2. The arylylrea or arylmethylcarbamoyl derivative or the pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 1, which is an imino group.
3. R 1 力 d — Cs アルキル基である請求の範囲第 1項乃至第 2項のァリ ールゥレア若しくはァリールメチルカルバモイル誘導体又はそれらの薬理上許容 される塩。 3. The aryl perylene or aryl methyl carbamoyl derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 or 2, which is an R 1 d —C s alkyl group.
4. R1 力 イソプロピル基、 t—ブチル基又は t—ペンチル基である請求の 範囲第 1項乃至第 2項のァリールゥレア若しくはァリールメチルカルバモイル誘 導体又はそれらの薬理上許容される塩。 4. R 1 force isopropyl, t- butyl group or t- Ariruurea or § reel methylcarbamoyl derivative conductor or a pharmaceutically acceptable salt thereof ranges of the first term or second term in the claims pentyl group.
5. R 1 力 t一ブチル基である請求の範囲第 1項乃至第 2項のァリールウレ ァ若 はァリ一ルメチルカルバモイル誘導体又はそれらの薬理上許容される塩 5. An arylurea or arylmethylcarbamoyl derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 1 or 2, which is a R 1 t-butyl group.
6. R2 力 ピリジル基である請求の範囲第 1項乃至第 5項のァリールゥレア 若しくはァリールメチルカルバモイル誘導体又はそれらの薬理上許容される塩。6. The aryl- 2 or arylmethylcarbamoyl derivative or the pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 5, which is an R 2 -pyridyl group.
7. R3 力 置換されていてもよいフユニル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素 原子、 臭素原子、 C, — C4 アルキル基、 フルオロー -C2 アルキル基、 C -C4 アルコキシ基又は d -C4 アルキルチオ基である。 ） である請求の 範囲第 1項乃至第 6項のァリ一ルゥレア若しくはァリールメチルカルバモイル誘 導体又はそれらの薬理上許容される塩。 7. R 3 force An optionally substituted fuunyl group (the substituent may be a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a C, —C 4 alkyl group, a fluoro-C 2 alkyl group, a C-C 4 alkoxy group or a d -C 4 alkylthio group.) range paragraphs 1 through 6 wherein the § acceptable salt Li one Ruurea or § reel methylcarbamoyl derivative conductor or on their pharmacological claims is.
8. R3 が、 置換されていてもよいフユニル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素 原子、 メチル基、 ェチル基、 トリフルォロメチル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 メチルチオ基又はェチルチオ基である。 ） である請求の範囲第 1項乃至第 6項の ァリールゥレア若しくはァリールメチルカルバモイル誘導体又はそれらの薬理上 許容される塩。 8. R 3 is an optionally substituted fuunyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a methylthio group or an ethylthio group. 7. The aryl-rea or arylmethylcarbamoyl derivative or the pharmacologically acceptable salt thereof according to claims 1 to 6, wherein
9. R3 、 置換されていてもよいフユニル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素 原子、 メチル基、 トリフルォロメチル基、 メ卜キシ基又はメチルチオ基である。 ) である請求の範囲第 1項乃至第 6項のァリールゥレア若しくはァリールメチル 力ルバモイル誘導体又はそれらの薬理上許容される塩。 9. R 3 , an optionally substituted fuunyl group (the substituent is a fluorine atom, chlorine An atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group or a methylthio group. 7. The aryl-peryl or aryl-methyl levavamoyl derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 to claim 6.
10. R3 力 置換されたフヱニル基 （該置換基は、 メチル基又はメトキシ基 である。 ） である請求の範囲第 1項乃至第 6項のァリールゥレア若しくはァリー ルメチルカルバモイル誘導体又はそれらの薬理上許容される塩。 10. R 3 force substituted Fuweniru group (said substituent is a methyl group or a methoxy group.) A which claims paragraphs 1 through 6 wherein the Ariruurea or Ari Le methylcarbamoyl derivatives or their pharmacologically Acceptable salt.
1 1. R4 力 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子、 C2 - C7 アルキ ル基、 C2 -C7 アルコキシ基、 C2 -C7 アルキルチオ基、 置換されていても よいフエニル、 ベンジル、 フエネチル、 3—フエニルプロピル、 フエノキシ、 フ ェニルチオ、 ベンジルォキシ、 フエネチルォキシ、 ベンジルチオ若しくはフエネ チルチオ基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子、 C, - C4 アルキル 基、 d — C4 アルコキシ基、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 d — C3 アル力 ノィル基、 d — C3 アルカノィルァミノ基、 シァノ基又はニトロ基である。 ）1 1. R 4 forces a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, C 2 - C 7 alkyl le group, C 2 -C 7 alkoxy, C 2 -C 7 alkylthio group, an optionally phenyl substituted , benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, phenoxy, full Eniruchio, Benjiruokishi, Fuenechiruokishi, benzylthio or Fuene Chiruchio group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, C, - C 4 alkyl group, d - A C 4 alkoxy group, a methylthio group, an ethylthio group, a d—C 3 alkyl group, a d—C 3 alkanoylamino group, a cyano group or a nitro group.
、 ジー d — C4 アルキルアミノ基又は 5乃至 6員環状アミノ基である請求の範 囲第 1項乃至第 10項のァリールゥレア若しくはァリールメチルカルバモィル誘 導体又はそれらの薬理上許容される塩。 , G d - C 4 alkylamino group or a 5 or 6-membered cyclic amino group in which claims range囲第item 1 to Ariruurea or § reel methylcarbamate Moi Le derivative conductor or a pharmaceutically acceptable salt thereof pharmacologically of paragraph 10 .
12. R4 力 弗素原子、 塩素原子、 C3 — C6 アルキル基、 C3 -C6 アル コキシ基、 C3 -Cs アルキルチオ基、 置換されていてもよいフエニル、 フエノ キシ、 フエ二ルチオ、 ベンジル、 フエネチル、 ベンジルォキシ若しくはベンジル チォ基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 メチル基、 ェチル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 ホルミル基、 ァセチル基、 ァセ卜ァ ミノ基、 シァノ基又はニトロ基である。 ） 、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ 基、 1一ピロリジニル基、 1ーピペリジニル基又は 4一モルホリニル基である請 求の範囲第 1項乃至第 10項のァリ一ルゥレア若しくはァリ一ルメチルカルバモ ィル誘導体又はそれらの薬理上許容される塩。 12. R 4 force Fluorine atom, chlorine atom, C 3 -C 6 alkyl group, C 3 -C 6 alkoxy group, C 3 -Cs alkylthio group, optionally substituted phenyl, phenoxy, phenylthio, Benzyl, phenethyl, benzyloxy or benzylthio group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a methylthio group, an ethylthio group, a formyl group, an acetyl group, an acetomino group) , A dimethylamino group, a getylamino group, a 1-pyrrolidinyl group, a 1-piperidinyl group, or a 41-morpholinyl group. An arylmethylcarbamoyl derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.
13. R4 力 塩素原子、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソプチ ル基、 t- ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 プロボキシ基、 イソプロポキシ 基、 ブ卜キシ基、 イソブトキシ基、 t - ブトキシ基、 ペンチォキシ基、 へキシル ォキシ基、 プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 プチルチオ基、 イソプチルチ ォ基、 t- プチルチオ基、 ペンチルチオ基、 へキシルチオ基、 置換されていても よいフエニル、 フエノキシ、 フエ二ルチオ、 ベンジル、 ベンジルォキシ若しくは ベンジルチオ基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 メチル基、 メ 卜キシ基、 シ ァノ基又はニトロ基である。 ） 、 ジメチルァミノ基、 1—ピロリジニル基又は 1 一ピぺリジニル基である請求の範囲第 1項乃至第 10項のァリールゥレア若しく はァリールメチルカルバモイル誘導体又はそれらの薬理上許容される塩。 13. R 4 forces a chlorine atom, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, Isopuchi Le group, t- butyl group, a pentyl group, a hexyl group, Purobokishi group, an isopropoxy group, blanking Bok alkoxy group, isobutoxy group, t - Butoxy, pentoxy, hexyl Oxy, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, t-butylthio, pentylthio, hexylthio, optionally substituted phenyl, phenoxy, phenylthio, benzyl, benzyloxy or benzylthio ( The substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group, a cyano group or a nitro group.), A dimethylamino group, a 1-pyrrolidinyl group or a 1-pyridinyl group. 10. An aryl-rea or arylmethylcarbamoyl derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to paragraphs 1 to 10.
14. R4 、 プロピル基、 ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 プロボキシ 基、 ブトキシ基、 ペンチォキシ基、 へキシルォキシ基、 プロピルチオ基、 ブチル チォ基、 ペンチルチオ基、 へキシルチオ基又は置換されていてもよいフヱニル、 フエノキシ、 フエ二ルチオ若しくはベンジルォキシ基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 メチル基又はメ卜キシ基である。 ） である請求の範囲第 1項乃至第 1 0項のァリールゥレア若しくはァリールメチルカルバモイル誘導体又はそれらの 薬理上許容される塩。 14. R 4 , propyl, butyl, pentyl, hexyl, propoxy, butoxy, pentoxy, hexyloxy, propylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio or substituted Claims 1 to 10 wherein the phenyl, phenoxy, phenylthio or benzyloxy group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group or a methoxy group). Arylmethylcarbamoyl derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof.
1 5.  1 5.
N- [4一ブトキシ— 2— （2—メチルフエニル） フエニル] — N' — [2, 2—ジメチルー 1一 （3—ピリジル） プロピル] ゥレア、  N- [4-butoxy-2- (2-methylphenyl) phenyl] — N '— [2,2-dimethyl-11- (3-pyridyl) propyl] ゥ rea,
N- [4一ブトキシ一 2— (2—メトキシフエ二ル） フエニル] 一 N' - [2 , 2—ジメチルー 1— (3—ピリジル） プロピル] ゥレア、  N- [4-butoxy-1- (2-methoxyphenyl) phenyl] -1-N '-[2,2-dimethyl-1- (3-pyridyl) propyl]
N- [4—ペンチルォキシ— 2— （2—メチルフエニル） フエニル] 一 N' - [2, 2—ジメチル一 1— (3—ピリジル） プロピル] ゥレア、  N- [4-pentyloxy-2- (2-methylphenyl) phenyl] -N '-[2,2-dimethyl-1- (3-pyridyl) propyl]
N— [4—ペンチルォキシ一 2— （2—メトキシフエ二ル） フエニル] — N' - [2, 2—ジメチルー 1— (3—ピリジル） プロピル] ゥレア、  N— [4-pentyloxy-1- (2-methoxyphenyl) phenyl] —N '-[2,2-dimethyl-1- (3-pyridyl) propyl]
N - [4一へキシル才キシ— 2— （2—メチルフエニル） フエニル] — Ν' ― [2， 2—ジメチルー 1— (3—ピリジル） プロピル] ゥレア、  N- [4-hexyl-2- (2-methylphenyl) phenyl] — Ν '-[2,2-dimethyl-1- (3-pyridyl) propyl] ゥ rea,
Ν- [4一へキシルォキシ— 2— (2—メトキシフエ二ル） フエニル] — N' - [2, 2—ジメチル— 1一 （3—ピリジル） プロピル] ゥレア、  Ν- [4-hexyloxy-2- (2-methoxyphenyl) phenyl] — N '-[2,2-dimethyl-11- (3-pyridyl) propyl]
Ν - [4一ベンジルォキシ— 2— （2—メチルフエニル） フエニル] 一 Ν' — [2, 2—ジメチルー 1一 （3—ピリジル） プロピル] ゥレア、Ν-[4-benzyloxy-2- (2-methylphenyl) phenyl] Ν '— [2,2-Dimethyl-1- (3-pyridyl) propyl] ゥ rea,
N- [4一ベンジルォキシ一 2— (2—メトキシフエニル） フエニル] 一 N' — [2， 2—ジメチルー 1一 （3—ピリジル） プロピル] ゥレア、 N- [4-benzyloxy-1- (2-methoxyphenyl) phenyl] -N '-[2,2-dimethyl-11- (3-pyridyl) propyl] urea,
N- [2 - (2—メチルフエニル） — 4—ビフエニル— 1—ィル] 一 N' - [ 2， 2—ジメチルー 1一 （3—ピリジル） プロピル] ゥレア、  N- [2- (2-Methylphenyl) —4-biphenyl—1-yl] one N '-[2,2-Dimethyl-11- (3-pyridyl) propyl] ゥ rea,
N— [ 2 - (2—メトキシフエ二ル） —4—ビフエニル一 1—ィル] — N' - [2, 2—ジメチル— 1一 （3—ピリジル） プロピル] ゥレア、  N— [2- (2-methoxyphenyl) —4-biphenyl-1-yl] —N ′-[2,2-dimethyl-11- (3-pyridyl) propyl]
N- [2 - (2—メチルフエニル） —4一モルホリノフエニル] 一 N' ― [2 ， 2—ジメチル— 1一 （3—ピリジル） プロピル] ゥレア、  N- [2- (2-methylphenyl) —4-morpholinophenyl] 1 N ′ — [2,2-dimethyl-11- (3-pyridyl) propyl]
N— [6—ブトキシー4一 （2—メチルフエニル） ピリジン— 3—ィル] 一 N ' - [2, 2—ジメチルー 1— (3—ピリジル） プロピル] ゥレア、  N— [6-butoxy-4- (2-methylphenyl) pyridine—3-yl] -1-N ′-[2,2-dimethyl-1- (3-pyridyl) propyl]
N— [6—ブトキシー 4一 （2—メトキシフエ二ル） ピリジン一 3—ィル] ― N* 一 [2， 2—ジメチルー 1— (3—ピリジル） プロピル] ゥレア、  N- [6-butoxy-41- (2-methoxyphenyl) pyridine-3-yl] -N *-[2,2-dimethyl-1- (3-pyridyl) propyl]
N- [4一 （2—メチルフエニル） — 6—ペンチルォキシピリジン一 3—ィル ] -N* - [2 , 2—ジメチルー 1一 （3—ピリジル） ブロピル] ゥレア、  N- [4- (2-methylphenyl)-6-pentyloxypyridine-3-yl] -N *-[2,2-dimethyl-11- (3-pyridyl) propyl] ゥ rea,
N- [4— (2—メトキシフエ二ル） — 6—ペンチルォキシピリジン一 3—ィ ル] 一 N' ― [2, 2—ジメチルー 1— (3—ピリジル） プロピル] ゥレア、 N- [4 -— (2-methoxyphenyl) —6-pentyloxypyridine-13-yl] -1-N ′ — [2,2-dimethyl-1- (3-pyridyl) propyl]
N— [6—へキシルォキシー4一 （2—メチルフエニル） ピリジン一 3—ィル ] 一 N' 一 [2, 2—ジメチルー 1一 （3—ピリジル） プロピル] ゥレア、 N- [6-hexyloxy-41- (2-methylphenyl) pyridine-13-yl] one N 'one [2,2-dimethyl-11- (3-pyridyl) propyl] ゥ rea,
N- [6—へキシルォキシ一4一 （2—メトキシフエ二ル） ピリジン一 3—ィ ル] 一 N' ― [2, 2—ジメチルー 1一 （3—ピリジル） プロピル] ゥレア、 N- [6-hexyloxy-14- (2-methoxyphenyl) pyridine-3-yl] -1-N '-[2,2-dimethyl-11- (3-pyridyl) propyl]
N- [4- (2—メチルフエニル） — 6—フエ二ルビリジン一 3—ィル] — N ' 一 [2， 2—ジメチルー 1— (3—ピリジル） プロピル] ゥレア及び N- [4- (2-Methylphenyl) — 6-phenylpyridin-3-yl] — N'-I- [2,2-dimethyl-1- (3-pyridyl) propyl] perylene and
N— [4一 （2—メトキシフエ二ル） 一 6—フエ二ルビリジン一 3—ィル] ― N' — [2 , 2—ジメチル— 1一 （3-ピリジル） プロピル] ゥレア  N— [4- (2-methoxyphenyl) -1-6-phenylpyridine-3-yl] —N ′ — [2,2-dimethyl-11- (3-pyridyl) propyl]
力 ら成る群から選択される、 請求の範囲第 1項に記載のァリールゥレア若しくは ァリールメチルカルバモイル誘導体又はそれらの薬理上許容される塩。 2. The arylaryl or arylmethylcarbamoyl derivative or the pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 1, which is selected from the group consisting of power.
1 6. 請求の範囲第 1項乃至第 15項のァリールゥレア若しくはァリールメチ ルカルバモイル誘導体又はそれらの薬理上許容される塩を有効成分とする A C A T阻害剤。 1 6. Aryl perrea or arylmeth as defined in claims 1 to 15 An ACAT inhibitor comprising a rucarbamoyl derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
1 7 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 5項のァリールゥレア若しくはァリールメチ ルカルバモイル誘導体又はそれらの薬理上許容される塩を有効成分とする高脂血 症の治療若しくは予防のための組成物。  17. A composition for the treatment or prevention of hyperlipidemia, comprising the active ingredient of the aryl perrea or aryl methyl carbamoyl derivative or the pharmacologically acceptable salt thereof according to claims 1 to 15.
1 8 . 請求の範匪第 1項乃至第 1 5項のァリールゥレア若しくはァリールメチ ルカルバモイル誘導体又はそれらの薬理上許容される塩を有効成分とするァテロ ーム性動脈硬化症の治療若しくは予防のための組成物。  18. A composition for the treatment or prevention of atherosclerosis, comprising as an active ingredient an arylaryl or arylmethylcarbamoyl derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as defined in Claims 1 to 15 of the Marauder Band. object.
1 9 . 高脂血症の治療若しくは予防のための医薬を製造するための、 請求の範 囲第 1項乃至第 1 5項のァリールゥレア若しくはァリ一ルメチルカルバモイル誘 導体又はそれらの薬理上許容される塩の使用。  19. An arylaryl or arylmethylcarbamoyl derivative or a pharmacologically acceptable derivative thereof according to claims 1 to 15 for producing a medicament for treating or preventing hyperlipidemia. Use of salt.
2 0 . ァテローム性動脈硬化症の治療若しくは予防のための医薬を製造するた めの、 請求の範囲第 1項乃至第 1 5項のァリールゥレア若しくはァリールメチル 力ルバモイル誘導体又はそれらの薬理上許容される塩の使用。  20. The allylprea or arylmylmethyllvamoyl derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claims 1 to 15 for producing a medicament for treating or preventing atherosclerosis. Use of.
2 1 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 5項のァリールゥレア若しくはァリールメチ ルカルバモイル誘導体又はそれらの薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血 動物に投与する、 高脂血症の治療方法又は予防方法。  21. A method for treating hyperlipidemia, which comprises administering to a warm-blooded animal a pharmacologically effective amount of an arylaryl or arylmethylcarbamoyl derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claims 1 to 15. Or a preventive method.
2 2 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 5項のァリールゥレア若しくはァリールメチ ルカルバモイル誘導体又はそれらの薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血 動物に投与する、 ァテローム性動脈硬化症の治療方法又は予防方法。  22. Treatment of atherosclerosis, comprising administering to a warm-blooded animal a pharmacologically effective amount of an arylaryl or arylmethylcarbamoyl derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claims 1 to 15. Method or prevention method.
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