ES2272264T3 - Derivados de fenilo y piridinilo como antagonistas de neuroquinina 1. - Google Patents
Derivados de fenilo y piridinilo como antagonistas de neuroquinina 1. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de la fórmula general en donde R es hidrógeno, inferior C1-C7, alcoxi C1-C7, halóge- no o trifluorometilo; R1 es hidrógeno o halógeno con la condición de que R1 en posición 4 no es bromo o yodo; o R y R1 pueden ser conjuntamente -CH=CH-CH=CH-; R2 es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alcoxi C1-C7 o ciano, con la condición de que R2 no es hidrógeno, si X es -C(O)O-; R3 es independientemente uno de otro, hidrógeno, al- quilo C1-C7 o forma un grupo cicloalquilo; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C7, alcoxi C1- C7, -N(R5)2, -N(R5)S(O)2-alquilo C1-C7, -N(R5)C(0)R5 o una amina terciaria cíclica elegida del grupo constituido por pirrol-1-ilo, imidazol-1-ilo, pi- peridin-1-ilo, piperacin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-oxo-tiomorfolin-4-ilo o 1, 1, - dioxo-tiomorfolin-4-ilo, que puede estar no susti- tuido o sustituido por hidroxilo, alquilo C1-C7, -N(R5)CO-alquilo C1-C7, hidroxi-alquilo C1-C7, cia- no, -CHO o por un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, opcionalmente enlazado vía un grupo al- quileno, elegido del grupo constituido por piridi- nilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, triazolilo, te- trazolilo, tiazolilo, tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piperacinilo o piperidilo; X es ¿C(O)N(R5)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)-, -C(O)O-, ó ¿N(R5)(CH2)m-; Y es ¿(CH2)n, -O-, -S-, -SO2-, -C(O)- ó ¿N(R5)-; R5'' es cicloalquilo C3-C6, bencilo o alquilo C1-C7; Z es =N-, -CH= ó ¿C(Cl)=; n es 0-4; y m es 1 ó 2; y sales derivadas de una adición ácida farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de fenilo y piridinilo como
antagonistas de neuroquinina 1.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula general
en
donde
- R
- es hidrógeno, inferior C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, halógeno o trifluorometilo;
- R^{1}
- es hidrógeno o halógeno con la condición de que R^{1} en posición 4 no es bromo o yodo; o
R y R^{1} pueden ser
conjuntamente
-CH=CH-CH=CH-;
- R^{2}
- es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{7} o ciano, con la condición de que R^{2} no es hidrógeno, si X es -C(O)O-;
- R^{3}
- es independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7} o forma un grupo cicloalquilo;
- R^{4}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, -N(R^{5})_{2}, -N(R^{5})S(O)_{2}-alquilo C_{1}-C_{7}, -N(R^{5})C(0)R^{5} o una amina terciaria cíclica elegida del grupo constituido por pirrol-1-ilo, imidazol-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperacin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-oxo-tiomorfolin-4-ilo o 1,1,-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, que puede estar no sustituido o sustituido por hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{7}, -N(R^{5})CO-alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}, ciano, -CHO o por un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, opcionalmente enlazado vía un grupo alquileno, elegido del grupo constituido por piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piperacinilo o piperidilo;
- X
- es -C(O)N(R^{5})-, -(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}N(R^{5})-, -N(R^{5})C(O)-, -C(O)O-, ó -N(R^{5})(CH_{2})_{m}-;
- Y
- es -(CH_{2})_{n}, -O-, -S-, -SO_{2}-, -C(O)- ó -N(R^{5})-;
- R^{5'}
- es cicloalquilo C_{3}-C_{6}, bencilo o alquilo C_{1}-C_{7};
- Z
- es =N-, -CH= ó -C(Cl)=;
- n
- es 0-4; y
- m
- es 1 ó 2;
y sales derivadas de una adición
ácida farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales se
caracterizan por propiedades terapéuticas valiosas.
Sorprendentemente se ha hallado que los compuestos de la presente
invención son antagonistas del receptor de la Neuroquinina 1
(NK-1, sustancia P). La sustancia P es un
undecapéptido que se produce de modo natural, perteneciente a la
familia de péptidos de la taquiquinina, llamándose así esta última
por su rápida acción contráctil en el tejido muscular liso
extravascular. El receptor de la sustancia P es un miembro de la
superfamilia de receptores acoplados a
proteína G.
proteína G.
El receptor neuropeptídico de la sustancia P
(NK-1) se encuentra distribuido ampliamente en el
sistema nervioso mamífero (especialmente cerebro y ganglios
medulares), el sistema circulatorio y tejidos periféricos
(especialmente el duodeno y yeyuno) y está involucrado en la
regulación de un número de diversos procesos biológicos.
Las acciones central y periférica de la
sustancia P taquiquinina de mamífero se han asociado con numerosos
estados inflamatorios incluyendo migraña, artritis reumatoide, asma
y enfermedad del intestino inflamado, así como la mediación del
reflejo emético y la modulación de trastornos del sistema nervios
central (SNC), tales como la enfermedad de Parkinson (Neurosci.
Res., 1996, 7, 187-214), ansiedad (Can. J. Fys.,
1997, 75, 612-621) y depresión (Science, 1998, 281,
1640-1645).
Las evidencias de la utilidad de los
antagonistas del receptor de taquiquinina contra el dolor, cefalea,
especialmente migraña, enfermedad de Alzheimer, esclerosis
múltiple, atenuación del síndrome de abstinencia de la morfina,
cambios cardiovasculares, edema, tal como edema causado por lesión
térmica, enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis
reumatoide, asma/hiperreactividad bronquial y otras enfermedades
respiratorias, incluyendo rinitis alérgica, enfermedades
inflamatorias del intestino, incluyendo colitis ulcerosa y
enfermedad de Crohn, lesión ocular y enfermedades inflamatorias
oculares, se presentan en "Tachykinin Receptor and Tachykinin
Receptor Antagonists", J. Auton. Farmacol., 13,
23-93, 1993.
Además, los antagonistas del receptor de la
Neuroquinina 1 están siendo desarrollados para el tratamiento de un
número de trastornos fisiológicos asociados con un exceso o
desequilibrio de taquiquinina, en concreto de sustancia P. Ejemplos
de estados en los que se ha implicado la sustancia P incluyen
trastornos del sistema nervioso central, tales como ansiedad,
depresión y psicosis (WO 95/16679, WO 95/18124 and WO 95/23798).
Los antagonistas del receptor de la
neuroquinina-1 también son útiles para el
tratamiento de la cinetosis y para el tratamiento del vómito
inducido.
Además, en The New England Journal of Medicine,
Vol. 340, No. 3 190-195, 1999, se ha descrito la
reducción de emesis inducida por cisplatina por un antagonista
selectivo del receptor de neuroquinina-1.
Además, la US 5.972.938 describe un método para
el tratamiento de un trastorno psicoinmunológico o psicosomático
mediante la administración de un antagonista de receptor de
taquiquinina, tal como el receptor de NK-1.
Los objetos de la presente invención son los
compuestos de la fórmula I y las sales derivadas farmacéuticamente
aceptables, la preparación de los compuestos mencionados
anteriormente, los medicamentos que los contengan y su elaboración,
así como el uso de los compuestos mencionados anteriormente en el
control o prevención de enfermedades, especialmente de enfermedades
y trastornos de la clase referida al principio o en la elaboración
de los medicamentos correspondientes.
Las indicaciones que más se prefieren de acuerdo
con la presente invención son aquéllas que incluyen trastornos del
sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de
ciertos trastornos depresivos o emesis, por la administración de
antagonistas de receptores de NK-1. Un episodio
depresivo grande se ha definido como un período de al menos dos
semanas durante las cuales, durante la mayor parte del día o casi
durante todo el día, se experimenta un estado depresivo o la
pérdida de interés o placer en todas o casi todas las
actividades.
Las siguientes definiciones de los términos
generales empleados en la presente descripción se aplican
independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o
en combinación.
En la forma en la que se han empleado aquí, el
término "alquilo inferior" denota un grupo alquilo con una
cadena lineal o ramificada de 1-7 átomos de carbono,
por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
i-butilo, t-butilo y similares.
Los grupos alquilo inferior preferidos son
grupos con 1-4 átomos de carbono.
El término "alcoxi inferior" denota un
grupo en el que los residuos alquilo son como se han definido
anteriormente, los cuales están unidos mediante un átomo de
oxígeno.
El término "halógeno" denota cloro, yodo,
fluoro y bromo.
El término "cicloalquilo" denota un grupo
carbocíclico saturado, que contiene 3-6 átomos de
carbono.
El término "amina terciaria cíclica"
denota, por ejemplo, pirrol-1-ilo,
imidazol-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
piperazin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
tiomorfolin-4-ilo,
1-oxo-tiomorfolin-4-ilo
o
1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo.
El término "grupo heterocíclico de 5 ó 6
miembros" denota, por ejemplo piridinilo, pirimidinilo,
oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, furilo,
piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo,
piperazinilo o piperidilo.
El término "sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos inorgánicos
y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido
maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido
metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares.
Los ejemplares preferidos son compuestos, en los
cuales Y es -C(O)- y R^{4} es
4-metilpiperazinilo,por ejemplo los siguientes
compuestos:
N-[2-Benzoil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-isobutiramida,
4-Benzoil-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-nicotinamida
y
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-4-(2-cloro-benzoil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-nicotinamida.
Otros compuestos que también son preferidos son
aquéllos en los que Y es -O- y R^{4} es hidrógeno, morfolinilo o
4-metilpiperazinilo. Ejemplos de dichos compuestos
son:
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(2-fenoxi-fenil)-isobutiramida,
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(2-otoliloxi-fenil)-isobutiramida,
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-fenil]-N-metil-isobutiramida,
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-fenoxinicotinamida,
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-4-(2-cloro-fenoxi)-N-metil-6-morfolin-4-il-nicotinamida,
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-4-(2-cloro-fenoxi)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-nicotinamida
y
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-toliloxinicotinamida.
Otros compuestos que son preferidos, en los
cuales Y es -N(CH_{3})- y R^{4} es hidrógeno, por ejemplo
los siguientes compuestos:
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[2-(metil-fenil-amino)-fenil]-propionamida,
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[2-(metil-fenil-amino)-fenil]-isobutiramida,
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-(metil-fenil-amino)-fenil]-acetamida
y
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[2-(metil-fenil-amino)-fenil]-acetamida.
Los presentes compuestos de la fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar por métodos
conocidos en el campo, por ejemplo, por los procesos descritos a
continuación, los cuales comprenden
a) la reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
para dar un compuesto de
fórmula
en donde
R^{1}-R^{5}, R, Y, Z y n tienen los significados
dados anteriormente,
ó
b) la reacción de un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
para dar un compuesto de
fórmula
en donde
R^{1}-R^{5}, R, Z, Y y n tienen los significados
dados anteriormente
ó
c) reduciendo un compuesto de fórmula
\newpage
a un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde las definiciones de
sustituyentes se han dado anteriormente,
ó
d) la reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
para dar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde las definiciones de
sustituyentes se han dado anteriormente,
o
\newpage
e) la reacción de un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
para dar un compuesto de
fórmula
en donde las definiciones de
sustituyentes se han dado anteriormente,
ó
f) reduciendo un compuesto de fórmula
para dar un compuesto de
fórmula
en donde las definiciones de
sustituyentes se han dado anteriormente,
ó
g) la reacción de un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
para dar un compuesto de
fórmula
en donde las definiciones de
sustituyentes se han dado anteriormente,
ó
h) la reacción de un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
\newpage
para dar un compuesto de
fórmula
en donde las definiciones de
sustituyentes se han dado anteriormente,
ó
i) la reacción de un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
para dar un compuesto de
fórmula
en donde las definiciones de
sustituyentes se han dado anteriormente,
ó
j) modificando uno o más sustituyentes
R^{1}-R^{5} ó R dentro de las definiciones dadas
anteriormente,
y
si se desea, convirtiendo el compuesto obtenido
en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con la variante a) del proceso, un
compuesto de la fórmula II, por ejemplo
3-amino-4-benzoilpiridina
se enfría en un baño con hielo y se añade un compuesto de la
fórmula III, por ejemplo cloruro de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionilo
en presencia de DIPEA
(N-etildiisopropil-amina) en
diclorometano y entonces la mezcla se agita temperatura ambiente.
El compuesto deseado de la fórmula I-1 se aisla tras
una purificación con buenos rendimientos.
La variante b) del proceso describe la reacción
de un compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula V,
para dar un compuesto de la fórmula I-2. La reacción
se lleva a cabo de modo convencional, por ejemplo en un solvente,
tal como una mezcla de tolueno y trietilamina. La mezcla se somete a
reflujo durante 1 hora.
De acuerdo con la variante c) del proceso, un
compuesto de la fórmula I-2 se reduce a un compuesto
de la fórmula I-4. Esta reacción se lleva a cabo
con un agente reductor, tal como LiAlH_{4} o BH_{3}\cdotTHF,
de modo convencional.
La variante d) del proceso describe la reacción
de un compuesto de la fórmula VI con un compuesto de la fórmula
VII, para dar un compuesto de la fórmula I-2. Esta
reacción se lleva a cabo por la desprotonación de un compuesto de
la fórmula VI con KHMDS (hexametildisilazida potásica) y la adición
posterior de un compuesto de la fórmula VII. Un solvente adecuado
es tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo a temperatura
ambiente.
De acuerdo con la variante e) del proceso, se
prepara un compuesto de la fórmula I-5. Esta
reacción se lleva a cabo por la desprotonación de un compuesto de
la fórmula VIII con NaH y la adición posterior de un compuesto de
la fórmula VII. Esta reacción se lleva a cabo de modo
convencional.
Otro método para la preparación de un compuesto
de la fórmula I se describe en la variante f) del proceso. Un
compuesto de la fórmula I-1 se reduce a un compuesto
de la fórmula I-3 de modo convencional, por ejemplo
con LiAlH_{4} o BH_{3}\cdotTHF.
En la variante g) del proceso un compuesto de la
fórmula IX se activa con DCC
(N,N'-diciclohexilcarbodiimida) y DMAP
(4-N,N-dimetilaminopiridina). La
adición posterior de un compuesto de la fórmula X rinde un compuesto
de la fórmula I-6.
De acuerdo con la variante h) un compuesto de la
fórmula IX se activa con CDI
(1,1'-carbonildiimidazol) y la adición posterior de
un compuesto de la fórmula V da un compuesto de la fórmula
I-2.
La variante i) del proceso describe el proceso
para la preparación de un compuesto de la fórmula
I-1, en donde un compuesto de la fórmula XII se
activa con CDI y la adición posterior de un compuesto de la fórmula
II rinde un compuesto de la fórmula I-13.
La formación de la sal se realiza a temperatura
ambiente de acuerdo con métodos los cuales son conocidos por sí
mismos y los cuales son familiares a cualquier experto en el campo.
Entran en consideración no sólo sales con ácidos inorgánicos, sino
también sales con ácidos orgánicos.
Hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos,
nitratos, citratos, acetatos, maleatos, succinatos,
metanosulfonatos, p-toluensulfonatos y similares son
ejemplos de dichas sales.
Los siguientes esquemas 1-7
describen en más detalle los procesos para la preparación de
compuestos de la fórmula I. Los materiales de partida de las
fórmulas IX, X, XI, II, III, XII, XIII, XV, XVII, XVIII, XX, XXII,
XXIV y XXV son compuestos conocidos o se pueden preparar de acuerdo
con métodos conocidos en el campo.
En los esquemas se han usado las siguientes
abreviaciones:
- DCC
- N,N'-diciclohexilcarbodiimida
- DMAP
- 4-(N,N-dimetilamino)piridina
- CDI
- 1,1'-carbonildiimidazol
- KHMDS
- hexametildisilazida potásica
- DIPEA
- N-etildiisopropil-amina
- PivCl
- cloruro de pivaloílo
\newpage
Esquema
1
Los sustituyentes se han dado anteriormente.
Esquema
2
Los sustituyentes se han dado anteriormente.
Esquema
3
Los sustituyentes se han dado anteriormente.
Esquema
4
La definición de los sustituyentes se ha dado
anteriormente.
Esquema
5
La definición de los sustituyentes se ha dado
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La definición de los sustituyentes se ha dado
anteriormente.
\newpage
Esquema
7
R, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{5} tienen
los significados dados anteriormente.
Como se ha mencionado al principio, los
compuestos de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente
utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha
hallado que los compuestos de la presente invención son
antagonistas del receptor de la Neuroquinina 1
(NK-1, sustancia P).
Los compuestos se investigaron de acuerdo con
los tests dados de aquí en adelante.
La afinidad de los compuestos del test por el
receptor NK_{1} se evaluó con receptores NK_{1} humanos en
células CHO infectadas con el receptor NK_{1} humano (usando el
sistema de expresión del virus Semliki) y sustancia P radiomarcada
con [^{3}H] (concentración final 0,6 nM). Los ensayos de unión se
realizaron en tampón HEPES (50 mM, pH 7,4) con BSA (0,04%),
leupeptina (8 \mug/ ml), MnCl_{2} (3mM) y fosforamidón (2
\muM). Los ensayos de unión consistieron en 250 \mul de
suspensión de membrana (1,25x10^{5} células/ tubo de ensayo),
0,125 \mul de tampón de agente de desplazamiento y 125 \mul de
sustancia P [H^{3}]. Las curvas de desplazamiento se determinaron
con al menos siete concentraciones del compuesto. Los tubos de
ensayo se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente, tras
lo cual los contenidos de los tubos se filtraron rápidamente al
vacío a través de filtros GF/C previamente humedecidos durante 60
minutos con PEI (0,3%) con 2 lavados de 2 ml cada uno con tampón
HEPES (50 mM, pH 7,4). La radioactividad retenida en los filtros se
midió por contaje de centelleo. Todos los ensayos se realizaron por
triplicado en al menos dos experimentos por separado.
La afinidad por el receptor
NK-1, dada como pKi, se encuentra entre
7,50-9,00 para los compuestos preferidos. Ejemplos
de dichos compuestos son los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I, así como sus
sales de adición ácida farmacéuticamente utilizables, se pueden
usar como medicamentos, p.e. en forma de preparaciones
farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden
administrar oralmente, p.e. en forma de comprimidos, comprimidos
recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda,
soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración, sin
embargo, se puede realizar rectalmente, p.e., en forma de
supositorios, o parenteralmente, p.e. en forma de soluciones
inyectables.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de
adición ácida farmacéuticamente aceptables se pueden preparar con
excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para
la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas,
cápsulas de gelatina dura. Lactosa, almidón de maíz o derivados de
los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales, etc, se pueden usar
como dichos excipientes, p.e. para comprimidos, grageas y cápsulas
de gelatina dura. Excipientes adecuados para cápsulas de gelatina
blanda son p.e. aceites vegetales, ceras, grasas, polioles
semisólidos y líquidos, etc.
Excipientes adecuados para la elaboración de
soluciones y jarabes son p.e., agua, polioles, sacarosa, azúcar
invertido, glucosa, etc.
Excipientes adecuados para soluciones
inyectables son p.e., agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites
vegetales, etc.
Excipientes adecuados para supositorios son p.e.
aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles
semi-líquidos o líquidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes,
aromatizantes, sales para la variación de la presión osmótica,
tampones, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Éstas también
pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosis puede variar dentro de amplios límites
y podría, por supuesto, ajustarse a los requisitos individuales de
cada caso particular. En general, en el caso de la administración
oral, sería apropiada una dosis diaria de entre 10 y 1000 mg por
persona de un compuesto de la fórmula general I, aunque el citado
límite superior se puede superar cuando sea necesario.
Los siguientes Ejemplos ilustran la presente
invención sin limitarla. Todas las temperaturas se dan en grados
Celsius.
\newpage
Ejemplo
1
Una solución de 397 mg (2 mmoles) de
3-amino-4-benzoilpiridina
y 517 mg (4 mmoles) de Netildiiso-propilamina en 8
ml de diclorometano se enfriaron en un baño de hielo y se les fue
añadiendo gota a gota una solución de 765 mg (2,4 mmoles) de
cloruro de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionilo
en 8 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se calentó a
temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Se añadió
agua (5 ml) y se separó la capa orgánica. La fase acuosa se extrajo
con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron
(sulfato magnésico) y se evaporaron. El residuo se purificó por
cromatografía-flash para dar 235 mg (24%) del
compuesto del título en forma de aceite de color naranja.
MS m/e(%): 481,3(M+H^{+}, 100).
A una solución de 96 mg (0,2 mmoles) de
N-(4-benzoil-piridin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-isobutiramida
en 1,2 ml de dimetilformamida, se añadieron 0,22 ml de una solución
1M de hexametildisilazida potásica a 0°C. Después de 30 min, se
añadieron 57 mg de yoduro de metilo (0,4 mmoles) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El
solvente se evaporó, se añadieron agua y diclorometano al residuo,
se separó la capa orgánica y se secó sobre sulfato magnésico. Tras
la evaporación del solvente, el producto se purificó por
cromatografía-flash para rendir 12 mg (12%) del
compuesto del título en forma de aceite de color
amarillo.
amarillo.
MS m/e(%): 495,2(M+H^{+}, 100).
Ejemplo
2
A una solución de 233 mg (1 mmol) de
2-amino-5-clorobenzofenona
en 2 ml de 1,2-dicloroetano se añadieron 360 mg
(1,2 mmoles) de ácido
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propiónico
y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 1h. Se añadió
diciclohexil carbodiimida(194 mg, 1,2 mmoles) y la agitación
se continuó durante toda la noche a la misma temperatura. El
solvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice para rendir 298 mg (58%)
del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo.
MS m/e(%): 514,2(M+H^{+}, 100)
A una solución de 154 mg (0,3 mmoles) de
N-(2-benzoil-4-cloro-fenil)-2-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-isobutiramida
en 1 ml de dimetilformamida, se añadieron 26 mg (0,6 mmoles) de
hidruro de sodio (suspensión al 55% en aceite mineral). Tras 30 min
de agitación a temperatura ambiente, se añadieron 85 mg de yoduro de
metilo (0,6 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante
toda la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el
residuo se purificó por cromatografía-flash para
rendir 51 mg (32%) del compuesto del título en forma de cristales
de color blanco. P.f. 89-91°C.
MS m/e(%): 528,1(M+H^{+}, 100).
Ejemplo
3
El compuesto del título se obtuvo en forma de
aceite de color amarillo con rendimientos comparables a los
obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la
preparación del Ejemplo de
N-(2-benzoil-4-cloro-fenil)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
usando
2-amino-4-clorobenzofenona
en lugar de
2-amino-5-clorobenzofenona.
MS m/e(%): 528,1(M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo
4
El compuesto del título se obtuvo en forma de
aceite amarillento con rendimientos comparables a los obtenidos con
los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación
del Ejemplo de
N-(2-benzoil-4-cloro-fenil)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
usando
2-amino-6-clorobenzofenona
en lugar de
2-amino-5-clorobenzofenona.
MS m/e(%): 528,1(M+H^{+}, 100).
Ejemplo
5
El compuesto del título se obtuvo en forma de
aceite de color amarillo con rendimientos comparables a los
obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la
preparación de
N-(2-benzoil-4-cloro-fenil)-2-(3,5bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
usando 2-(3-clorobenzoil)-anilina
en lugar de
2-amino-5-clorobenzofenona.
MS m/e(%): 528,1(M+H^{+}, 100).
Ejemplo
6
El compuesto del título se obtuvo en forma de
aceite de color amarillo con rendimientos comparables a los
obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la
preparación de
N-(2-benzoil-4-cloro-fenil)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
usando
2-amino-3-metoxibenzofenona
en lugar de
2-amino-5-clorobenzofenona.
MS m/e(%): 523,5(M+H^{+}, 100).
Ejemplo
7
El compuesto del título se obtuvo en forma de
aceite de color amarillo con rendimientos comparables a los
obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la
preparación de
N-(2-benzoil-4-cloro-fenil)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
usando
2-amino-5-metoxibenzofenona
en lugar de
2-amino-5-clorobenzofenona.
MS m/e(%): 523,5(M+H^{+}, 100).
Ejemplo
8
A una solución de 142 mg (0,5 mmoles) de
1-cloro-4-metilamino-3-(2-cloro-fenilsulfanil)-benceno
en 2 ml de 1,2-dicloroetano, se añadieron 172 mg
(0,6 mmoles) de ácido
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-propiónico
y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 1h. Se añadió
diciclohexil carbodiimida (97 mg, 0,6 mmoles) y la agitación se
continuó durante toda la noche a la misma temperatura. El solvente
se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice para rendir 56 mg (20%) del compuesto del
título en forma de aceite de color amarillo.
MS m/e(%): 551,9(M+H^{+}, 100),
553,9(M+H^{+}, 90).
Ejemplo
9
El compuesto del título se obtuvo en forma de
aceite de color amarillo con rendimientos comparables a los
obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la
preparación de
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil
fenil)-N-[4-cloro-2-(2-cloro-fenilsulfanil)-fenil]-N-metil-propionamida,
usando
2-metilamino-5-clorobenzofenona
en lugar de
1-cloro-4-metilamino-3-(2-cloro-fenilsulfanil)-benceno.
MS m/e(%): 514,2(M+H^{+}, 100).
Ejemplo
10
Una solución de 5,58 g (29 mmoles) de
1-(4-aminofenil)-4-metilpiperazina
y 3,77 g (29 mmoles) de N-etildiisopropilamina en
30 ml de tetrahidrofurano se enfriaron en un baño de hielo y se
añadieron gota a gota 3,518 g (29 mmoles) de cloruro de pivaloílo.
La suspensión se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se
añadieron agua (30 ml) y diclorometano (50 ml) y se separó la capa
orgánica. La fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano. Las
capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato magnésico) y se
evaporaron para dar un sólido de color blanco. El lavado con una
mezcla de hexano y acetato etílico(4:1) rindió 6,69 g (83%)
de un compuesto cristalino de color blanco.
MS m/e(%): 276,3(M+H^{+}, 100).
Una solución de 1,375 g (5 mmoles) de
2,2-dimetil-N-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-propionamida
se disolvió en 25 ml de tetrahidrofurano y se enfrió a -70°C. Bajo
una atmósfera de argón, se fueron añadiendo lentamente a esta
temperatura 7,8 ml (12,5 mmoles) de una solución 1,6 M de
n-butil-litio en hexano. El baño de
enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó durante 3 h a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo
hasta -70°C y se fue añadiendo lentamente a -70°C una solución de
1,234 g de
N-metoxi-N-metil
benzamida (7,2 mmoles) en 5 ml de tetrahidrofurano. Tras 10 min, el
baño de enfriamiento se retiró y la agitación se continuó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua (50 ml) para
parar la reacción y la mezcla se extrajo con dietiléter (tres veces
50 ml). La capa orgánica se secó con sulfato magnésico y se evaporó
para dar aceite de color marrón, el cual se purificó por
cromatografía-flash con diclorometano/metanol para
rendir 315 mg (17%) del producto en forma de sólido de color
naranja claro.
MS m/e(%): 380,4(M+H^{+}, 100).
Una solución de 0,3 g (0,8 mmoles) de
N-[2-benzoil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-2,2dimetil-propionamida
en 10 ml de ácido clorhídrico acuoso 3N se agitó durante 20 h a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo una vez con
acetato de etilo, la capa acuosa se convirtió en alcalina con una
solución de hidróxido sódico concentrada y se extrajo cuatro veces
con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
sulfato magnésico y se evaporaron para rendir 245 mg (cuantitativo)
del producto en forma de aceite de color amarillo.
MS m/e(%): 296,4(M+H^{+}, 100).
Una solución de 200 mg (0,68 mmoles) de
[2-amino-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-fenil-metanona
y 219 mg (1,69 mmoles) de N-etildiisopropilamina en
5 ml de diclorometano se enfrió en un baño de hielo y una solución
de 319 mg (1,0 mmol) de cloruro de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionilo
en 2 ml de diclorometano se le añadió gota a gota. La mezcla de
reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3
horas. Se añadió agua (5 ml) y las capas se separaron. La fase
acuosa se volvió a extraer con diclorometano. Las capas orgánicas
combinadas se secaron (sulfato magnésico) y se evaporaron para dar
50 mg de aceite. El residuo se disolvió en 2 ml de acetato de etilo
y se añadió 0,018 ml de una solución 4,75 N de ácido clorhídrico en
etanol. Tras la adición de 1 ml de dietiléter, la suspensión se
agitó durante 15 min, el sólido se filtró y se secó para dar 24 mg
(6%) del compuesto del título en forma de sólido de color
blanco.
MS m/e(%): 578,1(M+H^{+}, 100).
Ejemplo
11
A 10 g (63,47 mmoles) de ácido
2-cloropiridina-5-carboxílico
se añadieron 60 g (507 mmoles) de cloruro de tionilo y la mezcla se
sometió a reflujo durante 3h. El exceso de cloruro de tionilo se
destiló, se añadió éter (50 ml) y se evaporó para eliminar restos
de cloruro de tionilo. El residuo se disolvió en 30 ml de
diclorometano y se añadió gota a gota a una solución de 11,88 g
(0,133 mmoles) de
2-amino-2-metilpropanol
en 30 ml de diclorometano a 0°C. La mezcla de reacción se agitó
durante 2 horas a temperatura ambiente y se añadieron 30 ml de agua.
Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con
diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con
sulfato magnésico y se evaporaron para rendir un líquido oleoso. Al
residuo se añadieron 22,6 g (190 mmoles) de cloruro de tionilo a
0°C y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió acetato de etilo,
la mezcla se agitó durante otros 30 min y los cristales se lavaron
con acetato de etilo y éter para rendir 14 g (89%) de un sólido de
color blanco.
MS m/e(%): 210 (M+H^{+}, 10).
Hidrocloruro de
2-Cloro-5-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-piridina
se transformó en su base libre mediante la disolución de 8,0 g (32
mmoles) en una solución saturada de bicarbonato sódico y la
extracción de la base en diclorometano. El solvente se evaporó y el
residuo se disolvió en tolueno. Tras la adición de 11,35 g (113
mmoles) de N-metilpiperazina, la mezcla se sometió a
reflujo durante 36 h. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente,
se añadieron agua (50 ml) y acetato de etilo (150 ml) y la capa
acuosa se extrajo con acetato de etilo (150 ml). Las capas
orgánicas combinadas se extrajeron dos veces con ácido clorhídrico
1N, la capa acuosa acídica se convirtió en alcalina con una
solución de hidróxido sódico al 28% y se extrajo dos veces con
diclorometano. La capa orgánica se secó (sulfato magnésico) y se
evaporó. El residuo se cristalizó a partir de acetato de
etilo/hexano para rendir 6,0 g (67%) de un compuesto cristalino de
color blanco.
MS m/e(%): 274,1(M+H^{+}, 100).
2,2,6,6-Tetrametilpiperidina
(0,932 g, 6,6 mmoles) se depositó en un matraz de tres cuellos. Bajo
una atmósfera de argón, se añadieron 10 ml de hexano, la solución
se enfrió a 0°C y se añadió lentamente
n-butil-litio (solución 1,6 M en
hexano). Tras agitar la suspensión de color amarillo durante 10 min
a 0°C, se añadió
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina(767 mg,
6,6 mmoles). Esta mezcla se añadió gota a gota a una suspensión de
1,65 g (6 mmoles) de
1-[5-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-piridin-2-il]-4-metil-piperazina
en 20 ml de hexano a -78°C. Tras agitar la solución de color
amarillo durante 30 min a esta temperatura y durante 45 min a 0°C,
se añadió lentamente una solución de 1,19 g de
N-metoxi-N-metil
benzamida (7,2 mmoles) en 2 ml de hexano/2 ml de tetrahidrofurano a
0°C. Después de 30 min, se retiró el baño de enfriamiento y la
agitación se continuó a temperatura ambiente durante toda la noche.
Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se secó (sulfato magnésico) y se evaporó para dar aceite de
color marrón, el cual se purificó por
cromatografía-flash con diclorometano/metanol para
rendir 1,16 g (51%) del producto en forma de sólido de color
amarillo.
MS m/e(%): 379,5(M+H^{+}, 100).
A una solución de 1,13 g (3 mmoles) de
[5-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-fenil-metanona
en 30 ml de tetrahidrofurano se añadieron 3 ml de ácido clorhídrico
acuoso 2N y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 18 h.
Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, se añadió una solución
1N de hidróxido sódico para ajustar el pH a 11 y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secón (sulfato
magnésico) y se evaporó para rendir 1,18 g (cuantitativo) del
producto en forma de aceite de color amarillo.
MS m/e(%): 481,4 (M+H^{+}, 100).
A una solución de 1,15 g (2,9 mmoles) de éster
2-amino-2-metil-propílico
del ácido
4-benzoil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-nicotínico
en 20 ml de tetrahidrofurano se añadieron gota a gota 367 mg (3,05
mmoles) de cloruro de pivaloílo a 0°C. Tras agitar la suspensión de
color amarillo a la misma temperatura durante 1 hora, se añadió
ácido clorhídrico acuoso 1M. El exceso de cloruro de pivaloílo se
extrajo con diclorometano, la capa acuosa se convirtió en alcalina
con una solución de hidróxido sódico al 28% y se extrajo dos veces
con diclorometano. La capa orgánica se secó (sulfato magnésico) y
se evaporó. El residuo se disolvió en metanol, se añadió lentamente
a 0ºC una solución de hidróxido sódico acuosa 1M y la mezcla se
calentó durante toda la noche a 65°C. El metanol se evaporó y la
capa acuosa se ajustó a pH=5. El solvente se evaporó para rendir el
producto contaminado con cloruro de sodio, el cual se usó para el
siguiente paso sin ninguna otra purificación.
Una mezcla de ácido
4-benzoil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-nicotínico
(1,5 mmoles) del último paso y 3 ml de cloruro de tionilo se
calentó a 110°C durante 1 hora. El exceso de cloruro de tionilo se
evaporó, el aceite de color marrón obtenido se volvió a disolver en
éter y se evaporó de nuevo para eliminar restos de cloruro de
tionilo. El residuo se disolvió en 2 ml de acetona y se añadieron
1,16 g (4,5 mmoles) de
(3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amina.
La mezcla se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. El
solvente se evaporó, se añadieron diclorometano y agua, y la capa
acuosa se convirtió en alcalina con una solución de hidróxido sódico
(28%). La capa orgánica se secó (sulfato magnésico), se evaporó y
se purificó por cromatografía-flash para rendir 202
mg de aceite. Este compuesto se disolvió en 5 ml de éter dietílico
y se añadieron 0,075 ml de una solución de ácido clorhídrico 4,75N
en etanol. Tras agitación durante 15 min, la suspensión se evaporó
hasta sequedad, se resuspendió en 10 ml de éter dietílico, se
filtró y se secó para dar 190 mg (21%) del compuesto del título en
forma de sólido de color blanco. P.f. 105°C,(decomp.).
MS m/e(%): 565,2(M+H^{+}, 100).
Ejemplo
12
El compuesto del título se obtuvo en forma de
cristales de color blanco, con rendimientos comparables a los
obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la
preparación de hidrocloruro de
4-benzoil-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-nicotinamida
(1:1 usando
N-metoxi-N-metil
2-cloro-benzamida en lugar de
N-metoxi-N-metil
benzamida en el paso c). P.f. 145°C,(descomp.).
MS m/e(%): 599,1(M+H^{+}, 100).
Ejemplo
13
A una solución de 118 mg (0,55 mmoles) de ácido
2-fenoxibenzóico y 122 mg (0,50 mmoles) de 3,5
bis(trifluorometil)bencil alcohol en 1,5 ml de
diclorometano a 0°C, se añadió una solución de 124 mg (0,60 mmoles)
de 1,3-diciclohexilcarbodiimida y 7 mg (0,06
mmoles) de 4-dimetilaminopiridina en 1 ml de
diclorometano. El baño de hielo se retiró y la agitación se
continuó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente
se eliminó al vacío y el residuo se volvió a disolver en éter
dietílico, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía-flash para dar 70 mg (32%) del
compuesto del título en forma de cristales de color blanco.
MS m/e(%): 440(M^{+}, 51),
347(39), 227(36), 197(100).
Ejemplo
14
A una solución de 255 mg (1,2 mmoles) de ácido
2-bencilbenzóico en 1,5 ml de tetrahidrofurano a 0°C
se añadieron 195 mg (1,2 mmoles) de
1,1'-carbonildiimidazol. Tras agitación durante 2,5
h a temperatura ambiente, se añadió una solución de 243 mg (1,0
mmol) de
3,5-bis(trifluorometil)bencilamina en
0,5 ml de tetrahidrofurano y la agitación se continuó durante toda
la noche. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó
por cromatografía-flash para dar 210 mg (49%) del
compuesto del título en forma de cristales de color blanco.
MS m/e(%): 438(M+H^{+}, 100).
Ejemplo
15
A una solución de 100 mg (0,23 mmoles) de
2-bencil-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-benzamida
en 1 ml de N,N-dimetilformamida a 0°C, se añadieron
50 mg (0,25 mmoles) de hexametildisilazida potásica. La agitación
se continuó durante 1 h a esta temperatura y se añadieron 0,016 ml
(0,25 mmoles) de yoduro de metilo. Tras agitación durante 3 h a
temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo. La mezcla se lavó
con salmuera, se secó (sulfato magnésico) y se evaporó. El solvente
se eliminó al vacío y el residuo se purificó por
cromatografía-flash para dar 90 mg (87%) del
compuesto del título en forma de aceite incoloro.
MS m/e(%): 452(M+H^{+}, 100).
Ejemplo
16
El compuesto del título se obtuvo en forma de
cristales de color blanco con rendimientos comparables a los
obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la
preparación de
2-bencil-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-benzamida.
MS m/e(%): 477(M+K^{+}, 24),
461(M+Na^{+}, 40), 439(M+H^{+}, 100).
El compuesto del título se obtuvo en forma de
aceite incoloro con rendimientos comparables a los obtenidos con
los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de
2-bencil-N-(3,5-bis-trifluorometil
bencil)-N-metil-benzamida.
MS m/e(%): 505(M+K^{+}, 12),
489(M+Na^{+}, 19), 467(M+H^{+}, 100).
Ejemplo
17
Una solución de 233 mg (1,0 mmol) de
2-aminofenil fenil sulfona y 0,25 ml (1,5 mmoles) de
N-etildi-isopropilamina en 2 ml de
diclorometano se enfrió en un baño de hielo y una solución de 350 mg
(1,1 mmoles) de cloruro de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionilo
en 1 ml de diclorometano se le añadió gota a gota. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se
evaporó y el residuo se purificó por
cromatografía-flash para dar 490 mg (95%) del
compuesto del título en forma de aceite de color amarillo
pálido.
MS m/e(%): 533(M+NH_{4}^{+}, 60),
516(M+H^{+}, 100).
El compuesto del título se obtuvo en forma de
aceite incoloro con rendimientos comparables a los obtenidos con
los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de
2-bencil-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-benzamida.
MS m/e(%): 552(M+Na^{+}, 40),
530(M+H^{+}, 100).
Ejemplo
18
El compuesto del título se obtuvo en forma de
aceite incoloro con rendimientos comparables a los obtenidos con
los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de
N-(2-bencenosulfonil-fenil)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
usando 2-fenoxianilina en lugar de
2-aminofenil fenil sulfona.
MS m/e(%): 482(M+H^{+}, 100).
Ejemplo
19
El compuesto del título se obtuvo en forma de
aceite incoloro con rendimientos comparables a los obtenidos con
los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de
N-(2-bencenosulfonil-fenil)-2-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
usando 2-bencilanilina en lugar de
2-aminofenil fenil sulfona.
MS m/e(%): 480(M+H^{+}, 100).
Ejemplo
20
El compuesto del título se obtuvo en forma de
cristales de color amarillo pálido con rendimientos comparables a
los obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante
la preparación de
N-(2-bencenosulfonil-fenil)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
usando 2-(o-toliloxi)anilina en lugar de
2-aminofenil fenil sulfona.
MS m/e(%): 496(M+H^{+}, 100).
Ejemplo
21
El compuesto del título se obtuvo en forma de
aceite de color amarillo pálido con rendimientos comparables a los
obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la
preparación de
N-(2-bencenosulfonil-fenil)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
usando 2-aminobenzofenona en lugar de
2-aminofenil fenil sulfona.
MS m/e(%): 516(M+Na^{+}, 55),
494(M+H^{+}, 100).
Ejemplo
22
El compuesto del título se obtuvo en forma de
espuma incolora con rendimientos comparables a los obtenidos con
los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de
N-(2-bencenosulfonil-fenil)-2(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
usando 2-(2,4 diclorofenoxi)anilina en lugar de
2-aminofenil fenil
sulfona.
sulfona.
MS m/e(%): 549(M^{+}, 4),
530(21), 388(100).
Ejemplo
23
El compuesto del título se obtuvo en forma de
aceite de color amarillo pálido con rendimientos comparables a los
obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la
preparación de
N-(2-bencenosulfonil-fenil)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
usando 2-aminofenil fenil sulfuro en lugar de
2-aminofenil fenil sulfona. El paso b) no se
realizó.
MS m/e(%): 484(M+H^{+}, 100).
Ejemplo
24
A una solución de 545 mg (2,0 mmoles) de ácido
3,5-bis(trifluorometil)fenilacético en
2 ml de tetrahidrofurano a 0°C se añadieron 325 mg (2,0 mmoles) de
1,1'-carbonildiimidazol. Tras agitación durante 2,5
h a temperatura ambiente, se añadieron 305 mg (1,66 mmoles) de
2-aminodifenilamina y la agitación se continuó
durante 8 h a 60°C. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se
purificó por cromatografía-flash para dar 480 mg
(66%) del compuesto del título en forma de cristales de color
blanco.
MS m/e(%): 439(M+H^{+}, 35),
142(100).
A una solución de 389 mg (0,89 mmoles) de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(2-fenilamino-fenil)-acetamida
en 1 ml de N,N-dimetilformamida a 0°C se añadieron
560 mg (2,66 mmoles) de hexametildisilazida potásica. La agitación
se continuó durante 1 h a esta temperatura y se añadieron 510 mg
(2,66 mmoles) de yoduro de metilo. Tras agitación durante 3 h a
temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo. La mezcla se lavó
con salmuera, se secó (sulfato magnésico) y se evaporó. El solvente
se eliminó al vacío y el residuo se purificó por
cromatografía-flash para dar 110 mg (25%) del
compuesto del título en forma de cristales de color blanco.
MS m/e(%): 480(M^{+}, 76),
239(100).
Ejemplo
25
A una solución de 52 mg (0,11 mmoles) de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[2-(metil-fenil-amino)-fenil]-propionamida
en 0,5 ml de N,N-dimetilformamida a 0°C, se
añadieron 32 mg (0,16 mmoles) de hexametildisilazida potásica. La
agitación se continuó durante 1 h a esta temperatura y se añadieron
30 mg (0,16 mmoles) de yoduro de metilo. Tras agitación durante 3 h
a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo. La mezcla se
lavó con salmuera, se secó (sulfato magnésico) y se evaporó. El
solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por
cromatografía-flash para dar 54 mg (cuantitativo)
del compuesto del título en forma de aceite incoloro.
MS m/e(%): 494(M^{+}. 87),
195(100).
Ejemplo
26
El compuesto del título se obtuvo en forma de
cristales de color blanco con rendimientos comparables a los
obtenidos con los procedimientos descritos anteriormente durante la
preparación de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[2-(metil-fenil-amino)-fenil]-propionamida
usando
N-metil-N-fenilbenceno-1,2-diamina
en lugar de 2-amino-difenilamina. El
paso b) no se realizó.
MS m/e(%): 453(M+H^{+}, 100).
Ejemplo
27
El compuesto del título se obtuvo en forma de
aceite incoloro con rendimientos comparables a los obtenidos con
los procedimientos descritos anteriormente durante la preparación de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[2-(metil-fenil-amino)-fenil]-propionamida
usando
N,N'-dimetil-N-fenil-benceno-1,2-diamina
en lugar de 2-aminodifenilamina. El paso b) no se
realizó.
MS m/e(%); 467(M+H^{+}, 100).
Ejemplo
28
A una solución de 196 mg (aproximadamente 4
mmoles) de una dispersión de hidruro de sodio en aceite mineral
(aproximadamente al 50%) en 15 ml de
N,N-dimetilformamida, se le fue añadiendo gota a
gota una solución de 385 mg (4,09 mmoles) de fenol en 10 ml de
N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de argón. Tras 15 min, esta solución se fue añadiendo
lentamente mediante cánula a una solución de éster etílico del
ácido 4,6-dicloro-nicotínico en 20
ml de N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente.
Después de 2 h, la reacción se paró con 20 ml de agua. La mezcla se
extrajo con 3 porciones de 50 ml de acetato de etilo. Los extractos
orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico y se
concentraron. Tras el secado al vacío a 50°C y cromatografía en
columna flash, se obtuvieron 800 mg (70,4%) del compuesto del título
en forma de sólido de color blanco. Como producto lateral, también
se aislaron 130 mg (11,4%) de éster etílico del ácido
4-cloro-6-fenoxi-nicotínico.
MS m/e(%): 277(M^{+}. 81),
232([M-OEt]^{+}, 100).
Una solución de 130 mg (0,468 mmoles) de éster
etílico del ácido
6-cloro-4-fenoxi-nicotínico,
0,040 ml (0,47 mmoles) de morfolina y 0,065 ml (0,47 mmoles) de
trietilamina en 7 ml de tetrahidrofurano se agitó a reflujo durante
40 h. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se filtró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con
agua y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada. La capa
orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró. La
cromatografía en columna flash proporcionó 66 mg (43%) del compuesto
del título en forma de sólido de color blanco.
MS m/e(%): 329(M+H^{+}, 100).
Una mezcla de 66 mg (0,20 mmoles) de éster
etílico del ácido
6-morfolin-4-il-4-fenoxi-nicotínico,
2 ml de metanol y 2 ml de una solución de hidróxido sódico acuosa
1N se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de
reacción se diluyó con agua y se lavó con
terc-butil-metil-éter. La capa
acuosa se acidificó a pH= 4-5 con una solución de
ácido clorhídrico concentrada y se extrajo con 3 porciones de
diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una
solución de cloruro sódico acuosa saturada y se secó con sulfato
sódico. La concentración dio 46 mg (77%) del compuesto del título
en forma de sólido de color blanco.
MS m/e(%): 301(M+H^{+}, 100).
Una mezcla de 46 mg (0,15 mmoles) de ácido
6-morfolin-4-il-4-fenoxi-nicotínico,
43 mg (0,17 mmoles) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamina,
32 mg (0,17 mmoles) de hidrocloruro de
1-(3-diaminopropil)-3-etil-carbodiimida
y una cantidad catalítica de
4-(N,N-dimetilamino)-piridina en 3
ml de diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante toda la
noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se ajustó a pH=6
con una solución de cloruro de amonio acuosa saturada y se extrajo
con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una
solución de cloruro sódico acuosa saturada, se secaron con sulfato
sódico y se concentraron. La cromatografía en columna flash
proporcionó 68 mg (83%) del compuesto del título en forma de sólido
de color blanco.
MS m/e(%): 540(M+H^{+}, 100).
Ejemplo
29
El compuesto del título se obtuvo en forma de
sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos
con los procedimientos descritos anteriormente durante la
preparación de
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-fenoxi-nicotinamida
(Ejemplo 28) usando 2-clorofenol en lugar de fenol
en el paso a).
MS m/e(%): 574(M+H^{+}, 100).
Ejemplo
30
El compuesto del título se obtuvo en forma de
sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos
con los procedimientos descritos anteriormente durante la
preparación de
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-fenoxi-nicotinamida
(Ejemplo 28) usando 2-clorofenol en lugar de fenol
en el paso a) y 1-metilpiperazina en lugar de
morfolina en el paso b).
MS m/e(%): 587(M+H^{+}, 100).
Ejemplo
31
El compuesto del título se obtuvo en forma de
sólido de color blanco con rendimientos comparables a los obtenidos
con los procedimientos descritos anteriormente durante la
preparación de
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-fenoxi-nicotinamida
(Ejemplo 28) usando o-cresol en lugar de fenol en
el paso a).
MS m/e(%): 554 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo
A
Los comprimidos con la siguiente composición se
pueden producir de modo convencional:
| mg/comprimido | ||
| Sustancia activa | 5 | |
| Lactosa | 45 | |
| Almidón de maíz | 15 | |
| Celulosa microcristalina | 34 | |
| Estearato magnésico | 1 | |
| Peso del comprimido: | 100 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B
Se fabrican cápsulas con la siguiente
composición:
| mg/cápsula | ||
| Sustancia activa | 10 | |
| Lactosa | 155 | |
| Almidón de maíz | 30 | |
| Talco | 5 | |
| Peso del relleno de la cápsula: | 200 |
La sustancia activa, lactosa y almidón de maíz
se mezclan en primer lugar utilizando un mezclador y después un
aparato triturador. La mezcla se devuelve al mezclador, se añade
talco y se mezcla todo. Mediante un aparato se rellenan cápsulas de
gelatina dura con dicha mezcla.
\newpage
Ejemplo
C
Se fabrican supositorios con la siguiente
composición:
| mg/supositorio | ||
| Sustancia activa | 15 | |
| Masa del supositorio | 1285 | |
| Total | 1300 |
La masa del supositorio se funde en un
recipiente de vidrio o acero, se mezcla y se enfría a 45ºC.
Enseguida, la sustancia activa finamente pulverizada se va
añadiendo y se va agitando hasta que se ha dispersado completamente.
La mezcla se deposita en moldes de supositorio del tamaño adecuado,
se dejan enfriar, los supositorios se retiran de los moldes y se
empaquetan individualmente en papel de cera o lámina de
aluminio.
Claims (11)
1. Compuestos de la fórmula general
en
donde
- R
- es hidrógeno, inferior C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, halógeno o trifluorometilo;
- R^{1}
- es hidrógeno o halógeno con la condición de que R^{1} en posición 4 no es bromo o yodo; o
R y R^{1} pueden ser
conjuntamente
-CH=CH-CH=CH-;
- R^{2}
- es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{7} o ciano, con la condición de que R^{2} no es hidrógeno, si X es -C(O)O-;
- R^{3}
- es independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7} o forma un grupo cicloalquilo;
- R^{4}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, -N(R^{5})_{2}, -N(R^{5})S(O)_{2}-alquilo C_{1}-C_{7}, -N(R^{5})C(0)R^{5} o una amina terciaria cíclica elegida del grupo constituido por pirrol-1-ilo, imidazol-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperacin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-oxo-tiomorfolin-4-ilo o 1,1,-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, que puede estar no sustituido o sustituido por hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{7}, -N(R^{5})CO-alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}, ciano, -CHO o por un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, opcionalmente enlazado vía un grupo alquileno, elegido del grupo constituido por piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piperacinilo o piperidilo;
- X
- es -C(O)N(R^{5})-, -(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}N(R^{5})-, -N(R^{5})C(O)-, -C(O)O-, ó -N(R^{5})(CH_{2})_{m}-;
- Y
- es -(CH_{2})_{n}, -O-, -S-, -SO_{2}-, -C(O)- ó -N(R^{5})-;
- R^{5'}
- es cicloalquilo C_{3}-C_{6}, bencilo o alquilo C_{1}-C_{7};
- Z
- es =N-, -CH= ó -C(Cl)=;
- n
- es 0-4; y
- m
- es 1 ó 2;
y sales derivadas de una adición
ácida farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde Y es -C(O)- y R^{4} es
4-metilpiperazinilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, el cual es
N-[2-Benzoil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-isobutiramida,
4-Benzoil-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-nicotinamida
y
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-4-(2-cloro-benzoil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-nicotinamida.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde Y es -O-, y R^{4} es hidrógeno,
4-metilpiperazinilo o morfolinilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, el cual es
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(2-fenoxi-fenil)-isobutiramida,
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(2-o-toliloxi-fenil)-isobutiramida,
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-fenil]-N-metil-isobutiramida,
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-fenoxinicotinamida,
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-4-(2-cloro-fenoxi)-N-metil-6-morfolin-4-il-nicotinamida,
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-4-(2-cloro-fenoxi)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-nicotinamida
y
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-toliloxinicotinamida.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde Y es -N(CH_{3})- y R^{4} es hidrógeno.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, el cual es
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[2-(metil-fenil-amino)-fenil]-propionamida,
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[2-(metil-fenil-amino)-fenil]-isobutiramida,
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-(metil-fenil-amino)-fenil]-acetamida
y
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[2-(metil-fenil-amino)-fenil]-acetamida.
8. Un medicamento que contenga uno o más
compuestos como se reivindican en cualquiera de las reivindicaciones
1-7 y los excipientes farmacéuticamente
aceptables.
9. Un medicamento de acuerdo con la
reivindicación 8 para el tratamiento de enfermedades relacionadas
con antagonistas del receptor de NK-1.
10. Un proceso para preparar un compuesto de la
fórmula I tal y como se ha definido en la reivindicación 1, el cual
comprende
a) la reacción de un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
para dar un compuesto de
fórmula
en donde
R^{1}-R^{5}, R, Y, Z y n tienen los significados
dados anteriormente,
ó
b) la reacción de un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
para dar un compuesto de
fórmula
en donde
R^{1}-R^{5}, R, Z, Y y n tienen los significados
dados anteriormente
ó
c) reduciendo un compuesto de fórmula
a un compuesto de
fórmula
en donde las definiciones de
sustituyentes se han dado anteriormente,
ó
d) la reacción de un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
para dar un compuesto de
fórmula
en donde las definiciones de
sustituyentes se han dado anteriormente,
o
e) la reacción de un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
\newpage
para dar un compuesto de
fórmula
en donde las definiciones de
sustituyentes se han dado anteriormente,
ó
f) reduciendo un compuesto de fórmula
para dar un compuesto de
fórmula
en donde las definiciones de
sustituyentes se han dado anteriormente,
ó
g) la reacción de un compuesto de fórmula
\newpage
con un compuesto de
fórmula
para dar un compuesto de
fórmula
en donde las definiciones de
sustituyentes se han dado anteriormente,
ó
h) la reacción de un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
para dar un compuesto de
fórmula
en donde las definiciones de
sustituyentes se han dado anteriormente,
ó
\newpage
i) la reacción de un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
para dar un compuesto de
fórmula
en donde las definiciones de
sustituyentes se han dado anteriormente,
ó
j) modificando uno o más sustituyentes
R^{1}-R^{5} ó R dentro de las definiciones dadas
anteriormente,
y
si se desea, convirtiendo el compuesto obtenido
en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
11. El uso de un compuesto de la fórmula I en
cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para la
elaboración de un medicamento que contenga un compuesto de la
fórmula I para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el
receptor de NK-1.
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