RU2238264C2 - Производные бензола или пиридина и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents

Производные бензола или пиридина и фармацевтическая композиция на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2238264C2
RU2238264C2 RU2001125899A RU2001125899A RU2238264C2 RU 2238264 C2 RU2238264 C2 RU 2238264C2 RU 2001125899 A RU2001125899 A RU 2001125899A RU 2001125899 A RU2001125899 A RU 2001125899A RU 2238264 C2 RU2238264 C2 RU 2238264C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
bis
mmol
formula
alkyl
Prior art date
Application number
RU2001125899A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2001125899A (ru
Inventor
Мишель БЁС (CA)
Мишель БЁС
Гуидо ГАЛЛЕЙ (DE)
Гуидо Галлей
Тирри ГОДЕЛЬ (CH)
Тирри Годель
Торстен ХОФФМАНН (CH)
Торстен Хоффманн
Вальтер ХУНКЕЛЕР (CH)
Вальтер Хункелер
Патрик ШНИДЕР (CH)
Патрик Шнидер
Хайнц ШТАДЛЕР (CH)
Хайнц Штадлер
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2001125899A publication Critical patent/RU2001125899A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2238264C2 publication Critical patent/RU2238264C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/29—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/44—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным бензола или пиридина формулы (I)
Figure 00000001
где R обозначает Н, С1-С7алкил и галоген; R1 обозначает Н или галоген при условии, что в 4-м положении R1 не обозначает бром или иод; R2 обозначает Н или CF3; R3 обозначает Н или С1-С7алкил; R4 обозначает Н, галоген, С1-С7алкил и др.; R5 обозначает Н или С1-С7алкил; Х обозначает -C(O)N(R5)-, -N(R5)-C(O)- или -С(O)O-; Y обозначает -(СН2)n-, -О-, -S-, -SO2-, -C(O)- или N(R5’)-; R5’ обозначает (низш.)алкил; Z обозначает =N-, -CH= или -С(С1)=; n обозначает число от 0 до 4; и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы (I) проявляют антагонистическую активность в отношении рецептора нейрокинина-1 и могут найти применение в медицине. 2 н. и 6 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы
Figure 00000002
в которой
R обозначает водородный атом, низший алкил, соответственно (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена или трифторметил;
R1 обозначает атом водорода или галогена; или
R и R1 могут совместно образовывать -СН=СН-СН=СН-;
R2 обозначает атом водорода или галогена, трифторметил, (низш.)алкокси или цианогруппу;
R3 каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода, (низш.)алкил или они могут образовывать циклоалкильную группу;
R4 обозначает атом водорода или галогена, (низш.)алкил, (низш.)алкокси,
-N(R5)2, -N(R5)S(O)2-(низш.)алкил, -N(R5)C(O)R5 или циклический третичный амин группы
Figure 00000003
R5 каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода, С3-С6циклоалкил, бензил или (низш.)алкил;
R6 обозначает атом водорода, гидроксил, (низш.)алкил, -N(R5)СО-(низш.)-алкил, гидрокси(низш.)алкил, цианогруппу, -СНО или 5- или 6-членную гетероциклическую группу, необязательно связанную посредством алкиленовой группы;
Х обозначает -C(O)N(R5)-, -(СН2)mО-, -(СН2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)-,
-С(О)О- или –N(R5)(СН2)m-;
Y обозначает -(СН2)n-, -О-, -S-, -SO2-, -C(O)- или N(R5)-;
Z обозначает =N-, -CH= или -С(Сl)=;
n обозначает число от 0 до 4; а
m обозначает 1 или 2;
и к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.
Соединения формулы I и их соли отличаются ценными терапевтическими свойствами. При создании изобретения неожиданно было установлено, что соединения по настоящему изобретению являются антагонистами рецептора нейрокинина (NK-1, вещество Р). Вещество Р представляет собой встречающийся в естественных условиях ундекапептид, принадлежащий к пептидам из семейства тахикининов, последние так называются из-за их быстрого сократительного действия на внесосудистую ткань гладкой мускулатуры. Рецептор вещества Р является представителем суперсемейства связанных с протеином G рецепторов.
Нейропептидный рецептор вещества Р (NK-1) широко распространен в нервной системе млекопитающих (особенно в головном мозге и спинальных ганглиях), кровеносной системе и периферических тканях (особенно в двенадцатиперстной кишке и тощей кишке), и он участвует в регуляции многочисленных разнообразных биологических процессов.
Центральное и периферическое действие тахикинина млекопитающих, т.е. вещества Р, связывали с многочисленными воспалительными состояниями, включая мигрень, ревматоидный артрит, астму и воспалительное заболевание кишечника, а также с ролью в качестве медиатора рвотного рефлекса и модулятора нарушений центральной нервной системы (ЦНС), таких как болезнь Паркинсона (Neurosci. Res. 7, 187-214, 1996), состояния тревоги (Can. J. Phys., 75, 612-621, 1997) и депрессии (Science, 281, 1640-1645, 1998).
Данные о возможности применения антагонистов рецептора тахикинина для лечения боли, головной боли, прежде всего мигрени, болезни Альцгеймера, рассеянного склероза, ослабления синдрома отказа от морфина, сердечно-сосудистых изменений, отека, такого как отек, вызванный тепловым повреждением, хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, астма/бронхиальная гиперреактивность и другие респираторные заболевания, включая аллергический ринит, воспалительные заболевания кишечника, включая язвенный колит и болезнь Крона, повреждения глаза и глазных воспалительных заболеваний, обобщены в статье "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists". J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993.
Кроме того, антагонисты рецептора нейрокинина-1 разработаны с целью лечения многочисленных физиологических нарушений, связанных с избытком или с нарушением баланса тахикининов, в частности вещества Р. Примеры состояний, которые связаны с веществом Р, включают нарушения центральной-нервной системы, такие как состояние тревоги, депрессия и психоз (WO 95/16679, WO 95/18124 и WO 95/23798).
Антагонисты рецептора нейрокинина-1, кроме того, могут применяться для лечения состояния укачивания и индуцированной лекарственным средством рвоты.
Кроме того, в журнале The New England Journal of Medicine, том 34, №3, 190-195, 1999 описано уменьшение индуцированной цисплатином рвоты с помощью избирательных антагонистов рецептора нейрокинина-1.
В патенте US 5972938 также описан способ лечения психоиммунологического или психосоматического нарушения путем введения антагониста рецептора тахикинина, такого как рецептор NK-1.
Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, получение вышеуказанных соединений, лекарственные средства, содержащие эти соединения, и их изготовление, а также применение вышеуказанных соединений для лечения или профилактики болезней, прежде всего болезней и нарушений указанных ранее типов, или для изготовления соответствующих лекарственных средств.
Наиболее предпочтительными показаниями согласно настоящему изобретению являются показания, которые включают заболевания центральной нервной системы или рвоту, например лечение или профилактика определенных депрессивных нарушений путем введения антагониста рецептора NK-1. Установлено, что серьезный приступ депрессии продолжается в течение по меньшей мере двух недель, во время которых в течение большей части дня и практически каждый день наблюдается подавленное настроение или потеря интереса ко всему или удовольствия от всего, или практически полная потеря активности.
Представленные ниже общие понятия в настоящем описании использованы в приведенных ниже значениях независимо от того, встречаются ли они индивидуально или в сочетаниях.
Понятием "(низш.)алкил" в настоящем описании обозначена прямоцепочечная или разветвленная алкильная группа, содержащая от 1 до 7 углеродных атомов, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил и т.п.
Предпочтительными (низш.)алкильными группами являются группы, содержащие от 1 до 4 углеродных атомов.
Понятием "(низш.)алкокси" обозначена группа, где алкильным остатком является остаток, который описан выше и который присоединен посредством кислородного атома.
Понятием "галоген" обозначен атом хлора, иода, фтора или брома.
Понятием "циклоалкил" обозначена насыщенная карбоциклическая группа, включающая от 3 до 6 углеродных атомов.
Понятие "циклический третичный амин" обозначает, например, пиррол-1-ил, имидазол-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-оксотиоморфолин-4-ил или 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил.
Понятие "5- или 6-членная гетероциклическая группа" обозначает, например, пиридинил, пиримидинил, оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, тиенил, фурил, пиранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, пиперазинил или пиперидил.
Понятие "фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли" охватывает соли с минеральными и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфокислота и т.п.
Предпочтительными примерами являются соединения, у которых Y обозначает -С(O)-, a R4 обозначает 4-метилпиперазинил, в частности следующие соединения:
N-[2-бензоил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2-(3,5-бис-трифтормет-илфенил)изобутирамид,
4-бензоил-N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)никотинамид и
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-4-(2-хлорбензоил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)никотинамид.
Еще более предпочтительны соединения, у которых Y обозначает -О-, а R4 обозначает атом водорода, морфолинил или 4-метилпиперазинил. Примерами таких соединений являются:
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(2-феноксифенил)изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(2-о-толилоксифенил)изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[2(2,4-дихлорфенокси)фенил]-N-метилизобутирамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-морфолин-4-ил-4-феноксиникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-4-(2-хлорфенокси)-N-метил-6-морфолин-4-илникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-4-(2-хлорфенокси)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил) никотинамид и
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-морфолин-4-ил-4-о-толил-оксиникотинамид.
Наиболее предпочтительными являются соединения, у которых Y обозначает -N(CH3)-, a R4 обозначает атом водорода, в частности следующие соединения:
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[2-(метилфениламино)фенил]пропионамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[2-(метилфениламино)фенил]изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[2(метилфениламино)фенил]ацетамид и
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[2-(метилфениламино)фенил]ацетамид.
Предлагаемые соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены по методам, которые в данной области техники известны, например по методам, изложенным ниже, которые включают
а) реакцию соединения формулы
Figure 00000004
с соединением формулы
Figure 00000005
с получением соединения формулы
Figure 00000006
в которой R1-R5, R, Y, Z и n имеют значения, указанные выше, или
б) реакцию соединения формулы
Figure 00000007
с соединением формулы
Figure 00000008
с получением соединения формулы
Figure 00000009
в которой R1-R5, R, Z, Y и n имеют значения, указанные выше, или
в) восстановление соединения формулы
Figure 00000010
до соединения формулы
Figure 00000011
в которой заместители имеют значения, указанные выше, или
г) реакцию соединения формулы
Figure 00000012
с соединением формулы
Figure 00000013
с получением соединения формулы
Figure 00000014
в которой заместители имеют значения, указанные выше, или
д) реакцию соединения формулы
Figure 00000015
с соединением формулы
Figure 00000016
с получением соединения формулы
Figure 00000017
в которой заместители имеют значения, указанные выше, или
е) восстановление соединения формулы
Figure 00000018
до соединения формулы
Figure 00000019
в которой заместители имеют значения, указанные выше, или
ж) реакцию соединения формулы
Figure 00000020
с соединением формулы
Figure 00000021
с получением соединения формулы
Figure 00000022
в которой заместители имеют значения, указанные выше, или
з) реакцию соединения формулы
Figure 00000023
с соединением формулы
Figure 00000024
с получением соединения формулы
Figure 00000025
в которой заместители имеют значения, указанные выше, или
и) реакцию соединения формулы
Figure 00000026
с соединением формулы
Figure 00000027
с получением соединения формулы
Figure 00000028
в которой заместители имеют значения, указанные выше, или
к) модификацию одного или нескольких заместителей R1-R5 или R в пределах приведенных выше определений и, если необходимо, превращение полученного соединения в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
В соответствии с технологическим вариантом а) соединение формулы II, например 3-амино-4-бензоилпиридин, охлаждают на ледяной бане и присоединяют соединение формулы III, например 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метилпропионилхлорид, в присутствии ДИПЭА (N-этилдиизопропиламин) в дихлорметане, а затем смесь перемешивают при комнатной температуре. После очистки с хорошим выходом продукта получают целевое соединение формулы I-1.
Технологический вариант б) включает реакцию соединения формулы IV с соединением формулы V с получением соединения формулы I-2. Реакцию проводят обычным путем, например в растворителе, таком как смесь толуола с триэтиламином. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение примерно 1 ч.
В соответствии с технологическим вариантом в) соединение формулы I-2 восстанавливают до соединения формулы I-4. Эту реакцию проводят с восстановителем, таким как LiAlH4 или ВН3· ТГФ, обычным путем.
Технологический вариант г) включает реакцию соединения формулы VI с соединением формулы VII с получением соединения формулы I-2. Эту реакцию проводят депротонированием соединения формулы VI гексаметилдисилазидом калия (ГМДСК) и последующим присоединием соединения формулы VII. Приемлемым растворителем является тетрагидрофуран. Реакцию проводят при комнатной температуре.
В соответствии с технологическим вариантом д) получают соединение формулы I-5. Эту реакцию проводят депротонированием соединения формулы VIII NaH и последующим присоединением соединения формулы VII. Такую реакцию проводят обычным путем.
Технологический вариант е) составляет другой метод получения соединения формулы I. Соединение формулы I-1 восстанавливают до соединения формулы 1-3 обычным путем, например LiAlH4 или ВН3· ТГФ.
В технологическом варианте ж) соединение формулы IX активируют ДЦК (N,N’-дициклогексилкарбодиимид) и ДМАП (4-N,N-диметиламинопиридин). В результате последующего присоединения соединения формулы Х получают соединение формулы I-6.
В соответствии с технологическим вариантом з) соединение формулы IX активируют КДИ (1,1’-карбонилдиимидазол) и в результате последующего присоединения соединения формулы V получают соединение формулы I-2.
Технологический вариант и) включает процесс получения соединения формулы I-1, в ходе проведения которого соединение формулы XII активируют КДИ и в результате последующего присоединения соединения формулы II получают соединение формулы I-13.
Процесс получения соли проводят при комнатной температуре в соответствии с методами, которые сами по себе известны и которые знакомы любому специалисту в данной области техники. Имеются в виду не только соли с минеральными кислотами, но также соли с органическими кислотами. Примерами таких солей служат гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, нитраты, цитраты, ацетаты, малеаты, сукцинаты, метансульфонаты, п-толуолсульфонаты и т.п.
Способы получения соединений формулы I более подробно иллюстрируют следующие схемы с 1 по 7. Исходные материалы формул IX, X, XI, II, III, XII, XIII, XV, XVII, XVIII, XX, XXII, XXIV и XXV являются соединениями, которые известны или могут быть получены в соответствии с методами, в данной области техники известными.
На этих схемах использованы следующие аббревиатуры.
ДЦК N,N’-дициклогексилкарбодиимид
ДМАП 4-(N,N-диметиламино)пиридин
КДИ 1,1’-карбонилдиимидазол
ГМДСК гексаметилдисилазид калия
ДИПЭА N-этилдиизопропиламин
Пив-Сl пивалоилхлорид
Схема 1
Figure 00000029
Значения заместителей указаны выше.
Схема 2
Figure 00000030
Значения заместителей указаны выше.
Схема 3
Figure 00000031
Значения заместителей указаны выше.
Схема 4
Figure 00000032
Значения заместителей указаны выше.
Схема 5
Figure 00000033
Значения заместителей указаны выше.
Схема 6
Figure 00000034
Значения заместителей указаны выше.
Схема 7
Figure 00000035
ДЭК (N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимидгидрохлорид)
R, R1, R2, R3 и R5 имеют значения, указанные выше.
Как отмечалось ранее, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Установлено, что соединение по настоящему изобретению является антагонистом рецептора нейрокинина 1 (NK-1, вещество Р).
Соединение формулы I изучалось с помощью приведенных ниже тестов.
Сродство соединения формулы I к NK1-рецептору оценивали с использованием человеческих NK1-рецепторов в СНО-клетках, зараженных человеческим NK1-рецептором (с использованием экспрессионной системы вируса Semliki), и в присутствии радиоактивномеченного с помощью [3Н]-вещества Р (конечная концентрация 0,6 нМ). Опыты по связыванию проводили в HEPES-буфере (50 мМ, рН 7,4), содержащем БСА (бычий сывороточный альбумин) (0,04%), леупептин (8 мкг/мл), MnCl2 (3 мМ) и фосфорамидон (2 мкМ). В опытах по связыванию использовали 250 мкл суспензии мембран (1,25· 105 клеток/пробирку для анализа), 0,125 мкл буфера, включающего замещающий агент, и 125 мкл [3Н]-вещества Р. Для получения кривых замещения использовали по меньшей мере 7 концентраций соединения. Пробирки для анализа инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре, после чего содержимое пробирки быстро фильтровали под вакуумом через фильтры типа GF/C, которые предварительно в течение 60 мин пропитывали PEI (0,3%) с 2 промывками, для каждой из которых использовали по 2 мл HEPES-буфера (50 мМ, рН 7,4). Радиоактивность, сохранившуюся на фильтрах, оценивали с помощью сцинцилляционного счетчика. Все опыты проводили в трех повторностях в по меньшей мере 2 различных экспериментах.
Сродство к рецептору NK-1, выраженное в виде рКi, для предпочтительных соединений составляет 7,50-9,00. Примерами таких соединений являются
Figure 00000036
Соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут применяться в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических композиций. Фармацевтические композиции могут вводиться перорально, например, в форме таблеток, филмтаблеток, драже, желатиновых капсул с мягким или твердым покрытием, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение также может быть осуществлено ректально, например в форме суппозиториев, или парентерально, например в форме инъецируемых растворов.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть подвергнуты обработке вместе с фармацевтически инертными неорганическими или органическими эксципиентами для приготовления таблеток, филмтаблеток, драже и желатиновых капсул с твердым покрытием. В качестве таких эксципиентов для приготовления, например, таблеток, драже и желатиновых капсул с твердым покрытием могут использоваться лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.д. Приемлемыми эксципиентами для приготовления желатиновых капсул с мягким покрытием являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.д.
Приемлемыми эксципиентами для приготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.д.
Приемлемыми эксципиентами для инъецируемых растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.
Приемлемыми эксципиентами для суппозиториев являются, например, природные или гидрогенизированные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы.
Кроме того, фармацевтические композиции могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать и другие терапевтически ценные вещества.
Доза может варьироваться в широких пределах и, естественно, должна быть подобрана в зависимости от индивидуальных требований в каждом конкретном случае. В целом, в случае перорального введения суточная доза может составлять приблизительно 10-1000 мг соединения общей формулы I на пациента, однако при необходимости верхний предел может быть превышен.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем. Все температуры указаны в градусах Цельсия.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем. Температура во всех случаях указана в градусах Цельсия.
Пример 1
N-(4-бензоилпиридин-3-ил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамид
а) N-(4-бензоилпиридин-3-ил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)изобутирамид
Раствор 397 мг (2 ммоля) 3-амино-4-бензоилпиридина и 517 мг (4 ммоля) N-этилдиизопропиламина в 8 мл дихлорметана охлаждали на ледяной бане и по каплям вводили раствор 765 мг (2,4 ммоля) 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метилпропионилхлорида в 8 мл дихлорметана. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли 5 мл воды и отделяли органический слой. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (над сульфатом магния) и выпаривали. Остаток очищали экспресс-хроматографией с получением в виде оранжевого масла 235 мг (выход: 24%) указанного в заглавии соединения.
МС m/е (%): 481,3 (М+Н+, 100);
б) N-(2-бензоил-4-хлорфенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамид
В раствор 96 мг (0,2 ммоля) N-(4-бензоилпиридин-3-ил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)изобутирамида в 1,2 мл диметилформамида при 0° С вводили 0,22 мл 1 М раствора гексаметилдисилазида калия. По прошествии 30 мин добавляли 57 мг (0,4 ммоля) метилиодида и при комнатной температуре реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали и к остатку добавляли воды и дихлорметана, органический слой отделяли и сушили над сульфатом магния. После выпаривания растворителя продукт очищали экспресс-хроматографией с получением в виде желтого масла 12 мг (выход: 12%) указанного в заглавии соединения.
МС m/е (%): 495,2 (М+Н+, 100).
Пример 2
N-(2-бензоил-4-хлорфенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамид
а) N-(2-бензоил-4-хлорфенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)изобутирамид
В раствор 233 мг (1 ммоль) 2-амино-5-хлорбензофенона в 2 мл 1,2-дихлорэтана вводили 360 мг (1,2 ммоля) 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метилпропионовой кислоты и при 80° С реакционную смесь встряхивали в течение 1 ч. Добавляли 194 мг (1,2 ммоля) дициклогексилкарбодиимида и при той же температуре встряхивание продолжали в течение ночи. Растворитель выпаривали и полученный остаток очищали хроматографией в колонке на силикагеле с получением в виде желтого масла 298 мг (выход: 58%) указанного в заглавии соединения.
МС m/е (%): 514,2 (М+Н+, 100);
б) N-(2-бензоил-4-хлорфенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамид
В раствор 154 мг (0,3 ммоля) N-(2-бензоил-4-хлорфенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил) изобутирамида в 1 мл диметилформамида вводили 26 мг (0,6 ммоля) гидрида натрия (55%-ная суспензия в минеральном масле). После 30-минутного перемешивания при комнатной температуре добавляли 85 мг (0,6 ммоля) метилиодида и при 80° С реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Под пониженным давлением выпаривали растворитель и остаток очищали экспресс-хроматографией с получением в виде белых кристаллов 51 мг (выход: 32%) указанного в заглавии соединения; tпл: 89-91° С.
МС m/е (%): 528,1 (М+Н+, 100).
Пример 3
N-(2-бензоил-5-хлорфенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамид
Указанное в заглавии соединение в виде желтого масла получали с сопоставимыми значениями выхода в соответствии с описанным выше методом получения N-(2-бензоил-4-хлорфенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамида, используя 2-амино-4-хлорбензофенон вместо 2-амино-5-хлорбензофенона.
МС m/е (%): 528,1 (М+Н+, 100).
Пример 4
N-(2-бензоил-3-хлорфенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамид
Указанное в заглавии соединение в виде желтоватого масла получали с сопоставимыми значениями выхода в соответствии с описанным выше методом получения N-(2-бензоил-4-хлорфенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамида, используя 2-амино-6-хлорбензофенон вместо 2-амино-5-хлорбензофенона.
МС m/е (%): 528,1 (M+H+, 100).
Пример 5
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[2-(3-хлорбензоил)фенил]-N-метил-изобутирамид
Указанное в заглавии соединение в виде желтого масла получали с сопоставимыми значениями выхода в соответствии с описанным выше методом получения N-(2-бензоил-4-хлорфенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамида, используя 2-(3-хлорбензоил)анилин вместо 2-амино-5-хлорбензофенона.
МС m/е (%): 528,1 (М+Н+, 100).
Пример 6
N-(2-бензоил-6-метоксифенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамид
Указанное в заглавии соединение в виде желтого масла получали с сопоставимыми значениями выхода в соответствии с описанным выше методом получения N-(2-бензоил-4-хлорфенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамида, используя 2-амино-3-метоксибензофенон вместо 2-амино-5-хлорбензофенона.
МС m/е (%): 523,5 (М+Н+, 100).
Пример 7
N-(2-бензоил-4-метоксифенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамид
Указанное в заглавии соединение в виде желтого масла получали с сопоставимыми значениями выхода в соответствии с описанным выше методом получения N-(2-бензоил-4-хлорфенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамида, используя 2-амино-5-метоксибензофенон вместо 2-амино-5-хлорбензофенона.
МС m/е (%): 523,5 (М+Н+, 100).
Пример 8
(RS)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-хлор-2-(2-хлорфенилсульфанил)фенил]-N-метилпропионамид
В раствор 142 мг (0,5 ммоля) 1-хлор-4-метиламино-3-(2-хлорфенилсульфанил) бензола в 2 мл 1,2-дихлорэтана вводили 172 мг (0,6 ммоля) 2(3,5-бис-трифторметилфенил) пропионовой кислоты и при 80° С реакционную смесь встряхивали в течение 1 ч. Добавляли 97 мг (0,6 ммоля) дициклогексил-карбодиимида и при той же температуре встряхивание продолжали в течение ночи. Растворитель выпаривали и полученный остаток очищали хроматографией в колонке на силикагеле с получением в виде светло-желтого масла 56 мг (выход: 20%) указанного в заглавии соединения.
МС m/е (%): 551,9 (М+Н+, 100), 553,9 (М+Н+, 90).
Пример 9
(RS)-N-[2-бензоил-4-хлорфенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилпропионамид
Указанное в заглавии соединение в виде желтого масла получали с сопоставимыми значениями выхода в соответствии с описанным выше методом получения (RS)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-хлор-2(2-хлорфенил-сульфанил)фенил]-N-метилпропионамида, используя 2-метиламино-5-хлорбензофенон вместо 1-хлор-4-метиламино-3-(2-хлорфенилсульфанил)бензола.
МС m/е (%): 514,2 (М+Н+, 100).
Пример 10
Гидрохлорид N-[2-бензоил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)изобутирамида (1:1)
а) 2,2-диметил-N-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]пропионамид
Раствор 5,58 г (29 ммолей) 1-(4-аминофенил)-4-метилпиперазина и 3,77 г (29 ммолей) N-этилдиизопропиламина в 30 мл тетрагидрофурана охлаждали на ледяной бане и по каплям добавляли 3,518 г (29 ммолей) пивалоилхлорида. Суспензию перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Добавляли 30 мл воды и 50 мл дихлорметана и отделяли органический слой. Водную фазу повторно экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (сульфат магния) и выпаривали с получением белого твердого вещества. В результате промывки смесью гексана с этилацетатом в соотношении 4/1 получали 6,69 г (выход: 83%) белого кристаллического соединения.
МС m/е (%): 276,3 (М+Н+, 100);
б) N-[2-бензоил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2,2-диметилпропионамид
Раствор 1,375 г (5 ммолей) 2,2-диметил-N-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-фенил] пропионамида растворяли в 25 мл тетрагидрофурана и раствор охлаждали до -70° С. В аргоновой атмосфере при этой температуре медленно добавляли 7,8 мл (12,5 ммоля) 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане. Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь вновь охлаждали до -70° С и медленно добавляли при -70° С раствор 1,234 г (7,2 ммоля) N-метокси-N-метилбензамида в 5 мл тетрагидрофурана. По прошествии 10 мин охлаждающую баню удаляли и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч. С целью загасить реакцию добавляли 50 мл воды и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (три раза по 50 мл). Органический слой сушили сульфатом магния и выпаривали, получая в виде коричневого масла продукт, который очищали экспресс-хроматографией, используя дихлорметан/метанол, с получением 315 мг (выход: 17%) продукта в виде светло-оранжевого твердого вещества.
МС m/е (%): 380,4 (М+Н+, 100);
в) [2-амино-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]фенилметанон
Раствор 0,3 г (0,8 ммоля) N-[2-бензоил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2,2-диметилпропионамида в 10 мл 3н. водной соляной кислоты перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали один раз этилацетатом, водный слой подщелачивали концентрированным раствором гидроксида натрия и четыре раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и выпаривали с получением 245 мг продукта (количественный выход) в виде светло-желтого масла.
МС m/е (%): 296,4 (М+Н+, 100);
г) гидрохлорид N-[2-бензоил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)изобутирамида
Раствор 200 мг (0,68 ммоля) [2-амино-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]фенилметанона и 219 мг (1,69 ммоля) N-этилдиизопропиламина в 5 мл дихлорметана охлаждали на ледяной бане и по каплям вводили раствор 319 мг (1,0 ммоля) 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метилпропионилхлорида в 2 мл дихлорметана. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Добавляли 5 мл воды и разделяли слои. Водную фазу повторно экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (сульфат магния) и выпаривали с получением 50 мг продукта в виде масла. Этот остаток растворяли в 2 мл этилацетата и добавляли 0,018 мл 4,75н. раствора соляной кислоты в этаноле. После добавления 1 мл диэтилового эфира суспензию перемешивали в течение 15 мин, твердый материал отфильтровывали и сушили с получением в виде белого твердого вещества 24 мг (выход: 6%) указанного в заглавии соединения.
МС m/е (%): 578,1 (М+Н+, 100).
Пример 11
Гидрохлорид 4-бензоил-N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)никотинамида (1:1)
а) гидрохлорид 2-хлор-5-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиридина
В 10 г (63,47 ммоля) 2-хлорпиридин-5-карбоновой кислоты вводили 60 г (507 ммолей) тионилхлорида и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток тионилхлорида отгоняли, добавляли 50 мл диэтилового эфира и выпаривали с целью удалить следы тионилхлорида. Остаток растворяли в 30 мл дихлорметана и при 0° С по каплям добавляли раствор 11,88 г (0,133 ммоля) 2-амино-2-метилпропанола в 30 мл дихлорэтана. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и добавляли 30 мл воды. Слои разделяли и водную фазу вновь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили сульфатом магния и выпаривали с получением маслянистой жидкости. К этому остатку при 0° С добавляли 22,6 г (190 ммолей) тионилхлорида и смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли этилацетата, смесь перемешивали в течение еще 30 мин и кристаллы промывали этилацетатом и диэтиловым эфиром, получая 14 г (выход: 89%) белого твердого вещества.
МС m/е (%): 210 (М+Н+, 10);
б) 1-[5-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиридин-2-ил]-4-метилпиперазин
Гидрохлорид 2-хлор-5-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил) пиридина превращали в его свободное основание растворением 8,0 г (32 ммолей) вещества в насыщенном растворе бикарбоната натрия и экстракцией основания дихлорметаном. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в толуоле. После добавления 11,35 г (113 ммолей) N-метилпиперазина смесь кипятили с обратным холодильником в течение 36 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 50 мл воды и 150 мл этилацетата и водный слой экстрагировали 150 мл этилацетата. Объединенные органические слои два раза экстрагировали 1н. соляной кислотой, кислый водный слой подщелачивали 28%-ным раствором гидроксида натрия и два раза экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили (сульфат магния) и выпаривали. Остаток кристаллизовали из этилацетата/гексана с получением 6,0 г (выход: 67%) белого кристаллического соединения.
МС m/е (%): 274,1 (М+Н+, 100);
в) [5-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]фенилметанон
0,932 г (6,6 ммоля) 2,2,6,6-тетраметилпиперидина загружали в трехгорлую колбу. В аргоновой атмосфере добавляли 10 мл гексана, раствор охлаждали до 0° С и медленно добавляли н-бутиллития (1,6 М раствор в гексане). После перемешивания желтой суспензии в течение 10 мин при 0° С добавляли 767 мг (6,6 ммоля) N,N,N’,N’-тетраметилэтилендиамина. По каплям при -78° С смесь вводили в суспензию 1,65 г (6 ммолей) 1-[5-(4,4-диметил-4,5-дигидро-оксазол-2-ил)пиридин-2-ил]-4-метилпиперазина в 20 мл гексана. После перемешивания желтого раствора в течение 30 мин при этой температуре и в течение 45 мин при 0° С медленно добавляли при 0° С раствор 1,19 г (7,2 ммоля) N-метокси-N-метилбензамида в 2 мл гексана/2 мл тетрагидрофурана.
По прошествии 30 мин охлаждающую баню удаляли и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воды и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (сульфат магния) и выпаривали с получением в виде коричневого масла продукта, который очищали экспресс-хроматографией, используя дихлорметан/метанол, с получением 1,16 г (выход: 51%) продукта в виде желтого твердого вещества.
МС m/е (%): 379,5 (М+Н+, 100);
г) 2-амино-2-метилпропиловый эфир 4-бензоил-6-(4-метилпиперазин-1-ил) никотиновой кислоты
В раствор 1,13 мг (3 ммоля) [5-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]фенилметанона в 30 мл тетрагидрофурана вводили 3 мл 2н. водной соляной кислоты и реакционную смесь выдерживали при 50° в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры с целью довести рН до 11 добавляли 1н. раствора гидроксида натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (сульфат магния) и выпаривали с получением в виде желтого масла 1,18 г (количественный выход) продукта.
МС m/е (%): 481,4 (М+Н+, 100);
д) 4-бензоил-6-(4-метилпиперазин-1-ил) никотиновая кислота
В раствор 1,15 г (2,9 ммоля) 2-амино-2-метилпропилового эфира 4-бензоил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)никотиновой кислоты в 20 мл тетрагидрофурана при 0° С по каплям вводили 367 мг (3,05 ммоля) пивалоилхлорида. После перемешивания светло-желтой суспензии при той же температуре в течение 1 ч добавляли 1 М водной соляной кислоты. Дихлорметаном экстрагировали избыток пивалоилхлорида, водный слой подщелачивали 28%-ным раствором гидроксида натрия и два раза экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили (сульфат магния) и выпаривали. Остаток растворяли в метаноле, при 0° С медленно добавляли 1 М водного раствора гидроксида натрия и смесь выдерживали при 65° С в течение ночи. Метанол выпаривали и рН водного слоя доводили до 5. Растворитель выпаривали с получением загрязненного хлоридом натрия продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
е) гидрохлорид 4-бензоил-N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)никотинамида (1:1)
Смесь 1,5 ммоля 4-бензоил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)никотиновой кислоты с последней стадии и 3 мл тионилхлорида нагревали до 110° С в течение 1 ч. Избыток тионилхлорида выпаривали, полученный продукт в виде коричневого масла вновь растворяли в диэтиловом эфире и вновь выпаривали для удаления следов тионилхлорида. Остаток растворяли в 2 мл ацетона и добавляли 1,16 г (4,5 ммоля) (3,5-бис-трифторметилбензил) метиламина. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали, добавляли дихлорметана и воды и 28%-ным раствором гидроксида натрия подщелачивали водный слой. Органический слой сушили (сульфат магния), выпаривали и очищали экспресс-хроматографией, получая в виде масла 202 мг продукта. Это соединение растворяли в 5 мл диэтилового эфира и добавляли 0,075 мл 4,75н. раствора соляной кислоты в этаноле. После перемешивания в течение 15 мин суспензию выпаривали досуха, остаток вновь суспендировали в 10 мл диэтилового эфира, смесь фильтровали и сушили с получением в виде белого твердого вещества 190 мг (выход: 21%) указанного в заглавии продукта с tпл: 105° С (с разложением).
МС m/е (%): 565,2 (М+Н+, 100).
Пример 12
Гидрохлорид N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-4-(2-хлорбензоил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)никотинамида (1:1)
Указанное в заглавии соединение в виде белых кристаллов получали с сопоставимыми значениями выхода в соответствии с описанным выше методом получения гидрохлорида 4-бензоил-N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)никотинамида (1:1) с использованием на стадии в) N-метокси-N-метил-2-хлорбензамида вместо N-метокси-N-метилбензамида. tпл: 145° С (с разложением).
МС m/е (%): 599,1 (М+Н+, 100).
Пример 13
3,5-бис-трифторметилбензиловый эфир 2-феноксибензойной кислоты
В раствор 118 мг (0,55 ммоля) 2-феноксибензойной кислоты и 122 мг (0,50 ммоля) 3,5-бис(трифторметил)бензилового спирта в 1,5 мл дихлорметана при 0° С вводили раствор 124 мг (0,60 ммоля) 1,3-дициклогексилкарбодиимида и 7 мг (0,06 ммоля) 4-диметиламинопиридина в 1 мл дихлорметана. Ледяную баню удаляли и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Под вакуумом удаляли растворитель и остаток вновь растворяли в диэтиловом эфире, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали экспресс-хроматографией с получением в виде белых кристаллов 70 мг (выход: 32%) указанного в заглавии соединения.
МС m/е (%): 440 (М+, 51), 347 (39), 227 (36), 197 (100).
Пример 14
2-бензил-N-(3,5-бис-трифторметилбензил) бензамид
В раствор 255 мг (1,2 ммоля) 2-бензилбензойной кислоты в 1,5 мл тетрагидрофурана при 0° С вводили 195 мг (1,2 ммоля) 1,1’-карбонилдиимидазола. После перемешивания в течение 2,5 ч при комнатной температуре добавляли раствор 243 мг (1,0 ммоля) 3,5-бис(трифторметил)бензиламина в 0,5 мл тетрагидрофурана и перемешивание продолжали в течение ночи. Под вакуумом удаляли растворитель и остаток очищали экспресс-хроматографией с получением в виде белых кристаллов 210 мг (выход: 49%) указанного в заглавии соединения.
МС m/е (%): 438 (М+Н+, 100).
Пример 15
2-бензил-N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метилбензамид
В раствор 100 мг (0,23 ммоля) 2-бензил-N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-бензамида в 1 мл N,N-диметилформамида при 0° С вводили 50 мг (0,25 ммоля) гексаметилдисилазида калия. Перемешивание при этой температуре продолжали в течение 1 ч и добавляли 0,016 мл (0,25 ммоля) метилиодида. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре добавляли этилацетата. Смесь промывали рассолом, сушили (сульфат магния) и выпаривали. Под вакуумом удаляли растворитель и остаток очищали экспресс-хроматографией с получением в виде бесцветного масла 90 мг (выход: 87%) указанного в заглавии соединения.
МС m/е (%): 452 (М+Н+, 100).
Пример 16
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-2-(метилфениламино)бензамид
а) N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-фениламинобензамид
Указанное в заглавии соединение в виде белых кристаллов получали с сопоставимыми значениями выхода в соответствии с вышеописанным методом получения 2-бензил-N-(3,5-бис-трифторметилбензил) бензамида.
МС m/е (%): 477 (М+К+, 24), 461 (M+Na+, 40), 439 (M+H+, 100);
б) 2-бензил-N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метилбензамид
Указанное в заглавии соединение в виде бесцветного масла получали с сопоставимым выходом в соответствии с вышеописанным методом получения 2-бензил-N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метилбензамида.
МС m/е (%): 505 (M+K+, 12), 489 (M+Na+, 19), 467 (М+Н+, 100).
Пример 17
N-(2-бензолсульфонилфенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамид
а) N-(2-бензолсульфонилфенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)изобутирамид
Раствор 233 мг (1,0 ммоля) 2-аминофенилфенилсульфона и 0,25 мл (1,5 ммоля) N-этилдиизопропиламина в 2 мл дихлорметана охлаждали на ледяной бане и по каплям добавляли раствор 350 мг (1,1 ммоля) 2-(3,5-бис-трифторме-тилфенил)-2-метилпропионилхлорида в 1 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выпаривали и остаток очищали экспресс-хроматографией с получением в виде бледно-желтого масла 490 мг (выход: 95%) указанного в заглавии соединения.
МС m/е (%): 533 (M+NH + 4 , 60), 516 (М+Н+, 100);
б) N-(2-бензолсульфонилфенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамид
Указанное в заглавии соединение в виде бесцветного масла получали с сопоставимым выходом в соответствии с вышеописанным методом получения 2-бензил-N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метилбензамида.
МС m/е (%): 552 (M+Na+, 40), 530 (М+Н+, 100).
Пример 18
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(2-феноксифенил)изобутирамид
Указанное в заглавии соединение в виде бесцветного масла получали с сопоставимым выходом в соответствии с описанным выше методом получения N-(2-бензолсульфонилфенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамида с использованием 2-феноксианилина вместо 2-аминофенилфенилсульфона.
МС m/е (%): 482 (М+Н+, 100).
Пример 19
N-(2-бензилфенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамид
Указанное в заглавии соединение в виде бесцветного масла получали с сопоставимым выходом в соответствии с описанным выше методом получения N-(2-бензолсульфонилфенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамида с использованием 2-бензиланилина вместо 2-аминофенилфенилсульфона.
МС m/е (%): 480 (М+Н+, 100).
Пример 20
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(2-о-толилоксифенил)изобутирамид
Указанное в заглавии соединение в виде бледно-желтых кристаллов получали с сопоставимым выходом в соответствии с описанным выше методом получения N-(2-бензолсульфонилфенил)-1-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамида с использованием 2-(о-толилокси) анилина вместо 2-аминофенилфенилсульфона.
МС m/е (%): 496 (М+Н+, 100).
Пример 21
N-(2-бензоилфенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамид
Указанное в заглавии соединение в виде бледно-желтого масла получали с сопоставимым выходом в соответствии с описанным выше методом получения N-(2-бензолсульфонилфенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамида с использованием 2-аминобензофенона вместо 2-аминофенилфенил-сульфона.
MC m/e (%): 516 (M+Na+, 55), 494 (M+H+, 100).
Пример 22
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенил]-N-метилизобутирамид
Указанное в заглавии соединение в виде бесцветной пены получали с сопоставимым выходом в соответствии с описанным выше методом получения N-(2-бензолсульфонилфенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамида с использованием 2-(2,4-дихлорфенокси)анилина вместо 2-аминофенилфенилсульфона.
МС m/е (%): 549 (М+H+, 4), 530 (21), 388 (100).
Пример 23
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-(2-фенилсульфанилфенил)изобутирамид
Указанное в заглавии соединение в виде бледно-желтого масла получали с сопоставимым выходом в соответствии с описанным выше методом получения N-(2-бензолсульфонилфенил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамида с использованием 2-аминофенилфенилсульфида вместо 2-аминофенилфенилсульфона. Стадию б) не осуществляли.
MC m/e (%): 484 (М+Н+, 100).
Пример 24
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[2-(метилфениламино)фенил]пропионамид
а) 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-(2-фениламинофенил)ацетамид
В раствор 545 мг (2,0 ммоля) 3,5-бис(трифторметил)фенилуксусной кислоты в 2 мл тетрагидрофурана при 0° С вводили 325 мг (2,0 ммоля) 1,1’-карбонилдиимидазола. После перемешивания в течение 2,5 ч при комнатной температуре добавляли 305 мг (1,66 ммоля) 2-аминодифениламина и перемешивание продолжали при 60° С в течение 8 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали экспресс-хроматографией с получением в виде белых кристаллов 480 мг (выход: 66%) указанного в заглавии соединения.
МС m/е (%): 439 (М+Н+, 35), 142 (100);
б) 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[2-(метилфениламино)-фенил]пропионамид
В раствор 389 мг (0,89 ммоля) 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-(2-фениламинофенил)ацетамида в 1 мл N,N-диметилформамида при 0° С вводили 560 мг (2,66 ммоля) гексаметилдисилазида калия. При этой температуре перемешивание продолжали в течение 1 ч и добавляли 510 мг (2,66 ммоля) метилиодида. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре добавляли этилацетата. Смесь промывали рассолом, сушили (сульфат магния) и выпаривали. Под вакуумом удаляли растворитель и остаток очищали экспресс-хроматографией с получением в виде белых кристаллов 110 мг (выход: 25%) указанного в заглавии соединения.
МС m/е (%): 480 (M+, 76), 239 (100).
Пример 25
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[2(метилфениламино)фенил]изобутирамид
В раствор 52 мг (0,11 ммоля) 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[2-(метилфениламино)фенил]пропионамида в 0,5 мл N,N-диметилформамида при 0° С вводили 32 мг (0,16 ммоля) гексаметилдисилазида калия. При этой температуре перемешивание продолжали в течение 1 ч и добавляли 30 мг (0,16 ммоля) метилиодида. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре добавляли этилацетата. Смесь промывали рассолом, сушили (сульфат магния) и выпаривали. Под вакуумом удаляли растворитель и остаток очищали экспресс-хроматографией с получением в виде бесцветного масла 54 мг (количественный выход) указанного в заглавии соединения.
МС m/е (%): 494 (М+, 87), 195 (100).
Пример 26
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[2-(метилфениламино)фенил]ацетамид
Указанное в заглавии соединение в виде белых кристаллов получали с сопоставимым выходом в соответствии с описанным выше методом получения 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[2-(метилфениламино)фенил]пропионамида с использованием N-метил-N-фенилбензол-1,2-диамина вместо 2-аминодифениламина. Стадию б) не осуществляли.
МС m/е (%): 453 (М+Н+, 100).
Пример 27
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)N-метил-N-[2-(метилфениламино)фенил]ацетамид
Указанное в заглавии соединение в виде бесцветного масла получали с сопоставимым выходом в соответствии с описанным выше методом получения 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[2-(метилфениламино)фенил]пропионамида с использованием N,N’-диметил-N-фенилбензол-1,2-диамина вместо 2-аминодифениламина. Стадию б) не осуществляли.
МС m/е (%): 467 (М+Н+, 100).
Пример 28
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-морфолин-4-ил-4-феноксиникотинамид
а) этиловый эфир 6-хлор-4-феноксиникотиновой кислоты
В раствор 196 мг (примерно 4 ммоля) дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (примерно 50%-ная) в 15 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре в аргоновой атмосфере по каплям вводили раствор 385 мг (4,09 ммоля) фенола в 10 мл N,N-диметилформамида. По прошествии 15 мин этот раствор с помощью полой иглы при комнатной температуре медленно добавляли в раствор этилового эфира 4,6-дихлорникотиновой кислоты в 20 мл N,N-диметилформамида. По прошествии 2 ч реакцию гасили 20 мл воды. Смесь экстрагировали 3 50-миллилитровыми порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия и концентрировали. После сушки под высоким вакуумом при 50° С и экспресс-хроматографии в колонке в виде белого твердого вещества получали 800 мг (выход: 70,4%) указанного в заглавии соединения. В качестве побочного продукта выделяли 130 мг (выход: 11,4%) этилового эфира 4-хлор-6-феноксиникотиновой кислоты.
МС m/е (%): 277 (М+, 81), 232 ([M-OEt]+, 100).
б) Этиловый эфир 6-морфолин-4-ил-4-феноксиникотиновой кислоты Раствор 130 мг (0,468 ммоля) этилового эфира 6-хлор-4-феноксиникотиновой кислоты, 0,040 мл (0,47 ммоля) морфолина и 0,065 мл (0,47 ммоля) триэтиламина в 7 мл тетрагидрофурана кипятили с обратным холодильником в течение 40 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали, разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили сульфатом натрия и концентрировали. В результате экспресс-хроматографии в колонке в виде белого твердого вещества получали 66 мг (выход: 43%) указанного в заглавии соединения.
МС m/е (%): 329 (М+Н+, 100).
в) 6-морфолин-4-ил-4-феноксиникотиновая кислота
Смесь 66 мг (0,20 ммоля) этилового эфира 6-морфолин-4-ил-4-феноксиникотиновой кислоты, 2 мл метанола и 2 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и промывали трет-бутилметиловым эфиром. Водный-слой подкисляли до рН от 4 до 5 концентрированным раствором соляной кислоты и экстрагировали 3 порциями дихлорметана. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом натрия. В результате концентрирования в виде белого твердого вещества получали 46 мг (выход: 77%) указанного в заглавии соединения.
МС m/е (%): 301 (М+Н+, 100).
г) N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-морфолин-4-ил-4-феноксиникотинамид
Смесь 46 мг (0,15 ммоля) 6-морфолин-4-ил-4-феноксиникотиновой кислоты, 43 мг (0,17 ммоля) (3,5-бис-трифторметилбензил) метиламина, 32 мг (0,17 ммоля) гидрохлорида 1-(3-диаминопропил)-3-этилкарбодиимида и каталитически эффективного количества 4-(N,N-диметиламино) пиридина в 3 мл дихлорметана перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой, насыщенным водным раствором хлорида аммония рН доводили до 6 и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и концентрировали. В результате экспресс-хроматографии в колонке в виде белого твердого вещества получали 68 мг (выход: 83%) указанного в заглавии соединения.
МС m/е (%): 540 (М+Н+, 100).
Пример 29
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-4-(2-хлорфенокси)-N-метил-6-морфолин-4-ил-4-никотинамид
Указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества получали с сопоставимыми значениями выхода в соответствии с описанным выше методом получения N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-морфолин-4-ил-4-феноксиникотинамида (пример 28) с использованием на стадии а) 2-хлорфенола вместо фенола.
МС m/е (%): 574 (М+Н+, 100).
Пример 30
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-4-(2-хлорфенокси)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)никотинамид
Указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества получали с сопоставимыми значениями выхода в соответствии с описанным выше методом получения N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-морфолин-4-ил-4-феноксиникотинамида (пример 28) с использованием на стадии а) 2-хлорфенола вместо фенола и на стадии б) 1-метилпиперазина вместо морфолина.
MC m/e (%): 587 (M+H+, 100).
Пример 31
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-морфолин-4-ил-4-о-толилоксиникотинамид
Указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества получали с сопоставимыми значениями выхода в соответствии с описанным выше методом получения N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-морфолин-4-ил-4-феноксиникотинамида (пример 28) с использованием на стадии а) о-крезола вместо фенола.
МС m/е (%): 554 (М+Н+, 100).
Пример А
По обычному методу изготавливают таблетки следующего состава, мг/таблетку:
Действующее вещество 5
Лактоза 45
Кукурузный крахмал 15
Микрокристаллическая целлюлоза 34
Стеарат магния 1
Масса таблетки 100
Пример Б
Готовят капсулы следующего состава, мг/таблетку:
Действующее вещество 10
Лактоза 155
Кукурузный крахмал 30
Тальк 5
Масса содержимого капсулы 200
Действующее вещество, лактозу и кукурузный крахмал смешивают вначале в смесителе, а затем в измельчительной установке. Смесь возвращают в смеситель, добавляют в нее тальк и тщательно смешивают. Механическим путем смесью наполняют твердые желатиновые капсулы.
Пример В
Готовят суппозитории следующего состава, мг/суппозиторий:
Действующее вещество 15
Основа для изготовления суппозиториев 1285
Всего 1300
Основу для изготовления суппозиториев плавят в сосуде из стекла или нержавеющей стали, тщательно перемешивают и охлаждают до 45° С. После этого в нее добавляют тонкоизмельченное порошкообразное действующее вещество и перемешивают до его полного диспергирования. Смесь выливают в формы для суппозиториев соответствующего размера, оставляют остывать, а затем суппозитории извлекают из форм и упаковывают в индивидуальные упаковки из вощеной бумаги или металлической фольги.

Claims (8)

1. Производные бензола или пиридина общей формулы
Figure 00000037
в которой R обозначает водородный атом, С1-С7алкил и атом галогена;
R1 обозначает атом водорода или галогена при условии, что в четвертом положении R1 не обозначает атом брома или иода;
R2 обозначает атом водорода или трифторметил;
R3 каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода или С1-С7алкил;
R4 обозначает атом водорода или галогена, С1-С7алкил, С1-С7алкокси или циклический третичный амин, выбранный из группы, включающей пиперазин-1-ил или морфолин-4-ил, которые могут быть замещены С1-С7алкилом;
R5 каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода или С1-С7алкил;
Х обозначает -C(O)N(R5)-, -N(R5)-C(O)- или -С(O)O-;
Y обозначает -(СН2)n-, -О-, -S-, -SO2-, -C(O)-или N(R5’)-;
R5’ обозначает (низш.)алкил;
Z обозначает =N-, -CH= или -С(С1)=;
n обозначает число от 0 до 4,
и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
2. Соединение по п.1, у которого Y обозначает -С(О)-, а R4 обозначает 4-метилпиперазинил.
3. Соединение по п.2, которое представляет собой
N-[2-бензоил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2-(3,5-бистрифторме-тилфенил)изобутирамид,
4-бензоил-N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)никотинамид или
N-(3,5-бистрифторметилбензил)-4-(2-хлорбензоил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)никотинамид.
4. Соединение по п.1, у которого Y обозначает -О-, a R4 обозначает водород, 4-метилпиперазинил или морфолинил.
5. Соединение по п.4, которое представляет собой
2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(2-феноксифенил)изобутирамид,
2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(2-о-толилоксифенил)изобутирамид,
2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенил]-N-метилизобутирамид,
N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-6-морфолин-4-ил-4-феноксиникотинамид,
N-(3,5-бистрифторметилбензил)-4-(2-хлорфенокси)-N-метил-6-морфолин-4-илникотинамид,
N-(3,5-бистрифторметилбензил)-4-(2-хлорфенокси)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)никотинамид или
N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-6-морфолин-4-ил-4-о-толил-оксиникотинамид.
6. Соединение по п.1, у которого Y обозначает -N(CН3)-, а R4 обозначает атом водорода.
7. Соединение по п.6, которое представляет собой
2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-[2-(метилфениламино)фенил]пропионамид,
2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-[2-(метилфениламино)фенил]изобутирамид,
2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[2-(метилфениламино)фенил]ацетамид или
2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-[2-(метилфениламино)фенил]ацетамид.
8. Фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность в отношении рецептора нейрокинина-1 и включающая одно или несколько соединений по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемые наполнители.
RU2001125899A 1999-02-24 2000-02-15 Производные бензола или пиридина и фармацевтическая композиция на их основе RU2238264C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99103502 1999-02-24
EP99103502.3 1999-02-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2001125899A RU2001125899A (ru) 2003-06-27
RU2238264C2 true RU2238264C2 (ru) 2004-10-20

Family

ID=8237623

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001125899A RU2238264C2 (ru) 1999-02-24 2000-02-15 Производные бензола или пиридина и фармацевтическая композиция на их основе

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6407111B1 (ru)
EP (1) EP1157006B1 (ru)
JP (1) JP4070957B2 (ru)
KR (1) KR100514236B1 (ru)
CN (1) CN1131212C (ru)
AR (1) AR044719A1 (ru)
AT (1) ATE343565T1 (ru)
AU (1) AU767123B2 (ru)
BR (1) BR0008489A (ru)
CA (1) CA2364665C (ru)
CO (1) CO5140088A1 (ru)
CZ (1) CZ20013046A3 (ru)
DE (1) DE60031513T2 (ru)
ES (1) ES2272264T3 (ru)
HK (1) HK1044941B (ru)
HR (1) HRP20010603A2 (ru)
HU (1) HUP0200124A3 (ru)
IL (1) IL144717A0 (ru)
JO (1) JO2244B1 (ru)
MA (1) MA26774A1 (ru)
MY (1) MY133237A (ru)
NO (1) NO320321B1 (ru)
NZ (1) NZ513322A (ru)
PE (1) PE20010009A1 (ru)
PL (1) PL350427A1 (ru)
RU (1) RU2238264C2 (ru)
TR (1) TR200102490T2 (ru)
WO (1) WO2000050398A2 (ru)
YU (1) YU59801A (ru)
ZA (1) ZA200106258B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2559895C2 (ru) * 2010-01-22 2015-08-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Азотосодержащие производные гетероарилов

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1394150E (pt) * 1999-02-24 2011-02-17 Hoffmann La Roche Derivados de 4-fenilpiridina e a sua utilização como antagonistas dos receptores de nc-1
AUPQ514600A0 (en) 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
SI1303490T1 (sl) * 2000-07-14 2008-10-31 Hoffmann La Roche N-oksidi kot predzdravila NK 1 receptorskega antagonista 4-fenil-piridin derivatov
TWI287003B (en) * 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI259180B (en) * 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
US6531597B2 (en) 2001-02-13 2003-03-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives
US7176322B2 (en) * 2002-05-23 2007-02-13 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
US6908935B2 (en) * 2002-05-23 2005-06-21 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
NZ537952A (en) * 2002-08-08 2008-04-30 Amgen Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
AU2003263402A1 (en) 2002-09-20 2004-04-08 Pfizer Products Inc. Amide and sulfonamide ligands for the estrogen receptor
EP1643998B1 (en) 2003-07-03 2007-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Dual nk1/nk3 antagonists for treating schizophrenia
TWI280239B (en) 2003-07-15 2007-05-01 Hoffmann La Roche Process for preparation of pyridine derivatives
JP2007522233A (ja) * 2004-02-11 2007-08-09 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンド及び治療におけるそれらの使用
MY139645A (en) * 2004-02-11 2009-10-30 Amgen Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
KR101238525B1 (ko) 2004-12-31 2013-02-28 레디 유에스 테라퓨틱스 인코포레이티드 Ｃｅｔｐ 저해제로서의 신규 벤질아민 유도체
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
WO2006089311A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
CA2598762A1 (en) 2005-02-25 2006-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Tablets with improved drug substance dispersibility
EP1877400A1 (en) * 2005-04-15 2008-01-16 Amgen, Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
BRPI0616108A2 (pt) 2005-09-23 2011-06-07 Hoffmann La Roche formulação de dosagem
EP3208272B1 (en) 2005-11-08 2020-01-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
GB0603190D0 (en) * 2006-02-16 2006-03-29 Enigma Diagnostics Ltd Detection system
KR100932093B1 (ko) 2006-09-27 2009-12-16 주식회사종근당 미세소관 형성 저해제로서 유용한 벤조페논 유도체
AU2007318092B2 (en) * 2006-10-26 2013-01-10 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
EP2164840A2 (en) 2007-05-09 2010-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cftr
US8334317B2 (en) * 2007-10-15 2012-12-18 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
RS55559B1 (sr) 2007-12-07 2017-05-31 Vertex Pharma Čvrste forme 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzoeve kiseline
EA201070700A1 (ru) 2007-12-07 2011-06-30 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способы получения циклоалкилкарбоксамидопиридинбензойных кислот
JP5523352B2 (ja) 2008-02-28 2014-06-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒ修飾因子としてのへテロアリール誘導体
GB0808747D0 (en) 2008-05-14 2008-06-18 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
WO2010042642A1 (en) * 2008-10-08 2010-04-15 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
WO2010144647A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Bristol-Myers Squibb Company Nicotinamide compounds useful as kinase modulators
NZ602838A (en) 2010-04-07 2015-06-26 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
CA2845284C (en) 2011-08-18 2018-03-06 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholesteryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors
KR101803866B1 (ko) 2011-09-27 2017-12-04 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 동맥경화증 치료에 유용한 콜레스테릴 에스테르-전달 단백질(cetp) 억제제로서 5-벤질아미노메틸-6-아미노피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체
JP6963896B2 (ja) 2013-11-12 2021-11-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated Ｃｆｔｒ媒介性疾患の処置のための医薬組成物を調製する方法
RU2691136C2 (ru) 2014-11-18 2019-06-11 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ проведения высокопроизводительной тестовой высокоэффективной жидкостной хроматографии
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
CN109678815B (zh) * 2019-01-09 2022-11-29 中国药科大学 N-苄基苯甲酰胺类衍生物及其制备方法与制药用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3112356A (en) * 1961-04-28 1963-11-26 Du Pont Benzoic acid ester dielectric compositions and electrical apparatus in combination therewith
IL111960A (en) * 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SG52217A1 (en) 1993-12-29 1998-09-28 Merck Sharp & Dohme Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
IL112778A0 (en) 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2139097A (en) * 1996-03-01 1997-09-16 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing sleep apnea
EP0993437B1 (en) * 1997-07-01 2006-11-08 Warner-Lambert Company Llc 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as mek inhibitors
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
JP2002534381A (ja) * 1999-01-07 2002-10-15 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤を用いた抗ウィルス法
PT1394150E (pt) * 1999-02-24 2011-02-17 Hoffmann La Roche Derivados de 4-fenilpiridina e a sua utilização como antagonistas dos receptores de nc-1
US6291465B1 (en) * 1999-03-09 2001-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Biphenyl derivatives
EP1103545B1 (en) * 1999-11-29 2003-11-05 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2559895C2 (ru) * 2010-01-22 2015-08-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Азотосодержащие производные гетероарилов

Also Published As

Publication number Publication date
US20020111367A1 (en) 2002-08-15
CA2364665C (en) 2009-09-15
DE60031513T2 (de) 2007-08-30
CZ20013046A3 (cs) 2002-02-13
EP1157006A2 (en) 2001-11-28
CN1131212C (zh) 2003-12-17
HK1044941B (zh) 2004-05-07
ES2272264T3 (es) 2007-05-01
KR100514236B1 (ko) 2005-09-13
JP4070957B2 (ja) 2008-04-02
DE60031513D1 (de) 2006-12-07
CA2364665A1 (en) 2000-08-31
PE20010009A1 (es) 2001-02-07
HUP0200124A3 (en) 2004-03-01
WO2000050398A2 (en) 2000-08-31
NZ513322A (en) 2004-07-30
TR200102490T2 (tr) 2001-12-21
NO320321B1 (no) 2005-11-21
NO20014096D0 (no) 2001-08-23
BR0008489A (pt) 2002-02-05
HK1044941A1 (en) 2002-11-08
HUP0200124A2 (en) 2002-08-28
US6596773B2 (en) 2003-07-22
US6407111B1 (en) 2002-06-18
ATE343565T1 (de) 2006-11-15
ZA200106258B (en) 2002-10-30
WO2000050398A3 (en) 2001-04-05
JP2002537379A (ja) 2002-11-05
CO5140088A1 (es) 2002-03-22
JO2244B1 (en) 2004-10-07
MA26774A1 (fr) 2004-12-20
YU59801A (sh) 2005-07-19
CN1341101A (zh) 2002-03-20
AU3422500A (en) 2000-09-14
MY133237A (en) 2007-10-31
EP1157006B1 (en) 2006-10-25
HRP20010603A2 (en) 2002-08-31
NO20014096L (no) 2001-08-23
PL350427A1 (en) 2002-12-16
KR20010102346A (ko) 2001-11-15
AR044719A1 (es) 2005-10-05
AU767123B2 (en) 2003-10-30
IL144717A0 (en) 2002-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2238264C2 (ru) Производные бензола или пиридина и фармацевтическая композиция на их основе
RU2236402C2 (ru) Производные 3-фенилпиридина и фармацевтическая композиция на их основе
EP1035115B1 (en) 4-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists
RU2266284C2 (ru) N-окиси производных 4-фенилпиридина, лекарственное средство, содержащее их
RU2276139C2 (ru) Производные 4-фенилпиридина и лекарственное средство
RU2238266C2 (ru) Производные дифенила и лекарственное средство
RU2243221C2 (ru) Производные 4-фенилпиримидина и фармацевтическая композиция
CA2601935C (en) Nk1 antagonists
MXPA01008559A (en) Phenyl- and pyridinyl derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20110216