JP2002537379A - フェニルおよびピリジニル誘導体 - Google Patents

フェニルおよびピリジニル誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ1は、水素もしくはハロゲンであるか；またはＲおよびＲ1は、まとまって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であってよく；Ｒ2は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルコキシまたはシアノであり；Ｒ3は、互いに独立に、水素、低級アルキルであるか、またはシクロアルキル基を形成し；Ｒ4は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｒ5、または基（ａ）の環状第三級アミンであり；Ｒ5は、互いに独立に、水素、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ベンジルまたは低級アルキルであり；Ｒ6は、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、−Ｎ（Ｒ5）ＣＯ−低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、シアノ、−ＣＨＯ、または場合によりアルキレン基を介して結合された、五もしくは六員複素環の基であり；Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−（ＣＨ2）mＯ−、−（ＣＨ2）mＮ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ5）（ＣＨ2）m−であり；Ｙは、−（ＣＨ2）n−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ5）−であり；Ｚは、＝Ｎ、−ＣＨ＝または−Ｃ（Ｃｌ）＝であり；ｎは、０〜４であり；そしてｍは、１または２である〕で示される化合物、および製薬上許容され得るその酸付加塩に関する。式（Ｉ）の化合物は、ＮＫ−１受容体との高い親和性を有することが示された。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化２８】
【０００３】 〔式中、Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフル
オロメチルであり；
【０００４】 Ｒ1は、水素もしくはハロゲンであるか；または
【０００５】 ＲおよびＲ1は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であってよく；
【０００６】 Ｒ2は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルコキシまたはシアノ
であり；
【０００７】 Ｒ3は、互いに独立に、水素、低級アルキルであるか、またはシクロアルキル
基を形成し；
【０００８】 Ｒ4は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｎ（Ｒ5）2、−
Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｒ5、または基：
【０００９】
【化２９】
【００１０】 で示される環状第三級アミンであり； Ｒ5は、互いに独立に、水素、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ベンジルまたは低級
アルキルであり；
【００１１】 Ｒ6は、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、−Ｎ（Ｒ5）ＣＯ−低級アルキル
、ヒドロキシ低級アルキル、シアノ、−ＣＨＯ、または場合によりアルキレン基
を介して結合された、五もしくは六員複素環の基であり；
【００１２】 Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−（ＣＨ2）mＯ−、−（ＣＨ2）mＮ（Ｒ5）−
、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ5）（ＣＨ2）m−であ
り；
【００１３】 Ｙは、−（ＣＨ2）n−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−Ｃ（Ｏ）−または−
Ｎ（Ｒ5）−であり；
【００１４】 Ｚは、＝Ｎ−、−ＣＨ＝または−Ｃ（Ｃｌ）＝であり；
【００１５】 ｎは、０〜４であり；そして
【００１６】 ｍは、１または２である〕 で示される化合物、および製薬上許容され得るその酸付加塩に関する。
【００１７】 式（Ｉ）の化合物およびその塩は、価値ある治療特性を特徴とする。本発明の
化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）受容体の拮抗薬であ
ることが、驚異的にも見出された。サブスタンスＰは、ペプチドのタキキニンフ
ァミリーに属する、天然に産するウンデカペプチドであって、このファミリーは
、血管外平滑筋組織に対する速やかな収縮作用のために、その名を有する。サブ
スタンスＰに対する受容体は、Ｇタンパク質共役受容体のスーパーファミリーの
一員である。
【００１８】 サブスタンスＰ（ＮＫ−１）に対する神経ペプチド受容体は、哺乳動物の神経
系全体（特に脳および脊髄神経節）、循環系および末梢組織（特に十二指腸およ
び空腸）に広く分布し、数多くの多彩な生物学的過程の調節に関与している。
【００１９】 哺乳動物のタキキニンであるサブスタンスＰの中枢および末梢作用は、偏頭痛
、慢性関節リウマチ、喘息および炎症性腸疾患を包含する、無数の炎症状態はも
とより、催吐反射の媒介、ならびにパーキンソン病〔Neurosci. Res., 1996, 7,
187-214〕、不安〔Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621〕および抑うつ症〔Scie
nce, 1998, 281, 1640-1645〕のような、中枢神経系（ＣＮＳ）障害の調整にも
関連している。
【００２０】 タキキニン受容体拮抗薬が、疼痛、頭痛、特に偏頭痛、アルツハイマー病、多
発性硬化症、モルヒネ禁断の緩和、心血管性変化、浮腫、例えば火傷によって生
じた浮腫、慢性関節リウマチ、喘息／気管支反応亢進症その他の、アレルギー性
鼻炎を包含する呼吸器系疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病を包含する腸の炎
症性疾患のような慢性炎症性疾患、目の損傷、ならびに目の炎症性疾患に役立つ
ことの証拠は、“Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists
”, J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993に総説されている。
【００２１】 さらに、ニューロキニン１受容体拮抗薬は、タキキニン、特にサブスタンスＰ
の過剰または不均衡に付随する、数多くの生理学的障害の治療のために開発され
つつある。サブスタンスＰが関与している状態の例は、不安、抑うつおよび精神
病のような中枢神経系の障害を包含する〔WO/95/16679、WO/95/18124およびWO95
/23798〕。
【００２２】 ニューロキニン１受容体拮抗薬は、さらに、運動酔いの治療、および治療に誘
導される嘔吐にも役立つ。
【００２３】 加えて、The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No.3, 190-195,
1999には、シスプラチンで誘導される催吐の、選択的なニューロキニン１受容体
拮抗薬による軽減が記載されている。
【００２４】 さらに、US5,972,938は、タキキニン受容体、例えばＮＫ−１受容体拮抗薬の
投与によって、精神免疫学的障害および心身症を治療する方法を記載している。
【００２５】 本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物、および製薬上許容され得るその塩、上記
化合物の製造、それらを含有する医薬、およびその製造、ならびに疾病、特に初
めに示した種類の疾病や障害の制御および予防、または対応する医薬の製造にお
ける、上記化合物の用途である。
【００２６】 本発明による最も好適な指示は、ＮＫ−１受容体拮抗薬の投与による、中枢神
経系の障害を包含するもの、例えば、一定の抑うつ的障害または嘔吐の治療もし
くは予防である。主要うつエピソードは、うつの気分か、あるいは全てまたはほ
とんど全ての活動における、関心もしくは快楽の喪失かのいずれかが、ほぼ終日
およびほぼ毎日存在する、少なくとも２週間の期間として定義される。
【００２７】 本発明の説明に用いられる一般的用語の下記の定義は、問題の用語が単独で出
現すると、組み合わせて出現するとに拘わらず該当する。
【００２８】 本明細書に用いられる限りで、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルなどを意味する。好適な
低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００２９】 用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記に定義されたとおりである、
酸素原子を介して結合された基を意味する。
【００３０】 用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を意味する。
【００３１】 用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する、飽和炭素環の基を
意味する。
【００３２】 用語「環状第三級アミン」は、たとえば、ピロール−１−イル、イミダゾール
−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−
イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソ−チオモルホリン−４−イルまた
は１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルを意味する。
【００３３】 用語「五または六員複素環の基」は、たとえば、ピリジニル、ピリミジニル、
オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、フリ
ル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピペラ
ジニルまたはピペリジルを意味する。
【００３４】 用語「製薬上許容され得る酸付加塩」は、無機および有機酸、たとえば塩酸、
硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸
、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
【００３５】 例示的な好ましいものは、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ4が、４−メチルピペ
ラジニルである化合物、たとえば下記の化合物である：
【００３６】 Ｎ−〔２−ベンゾイル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル〕
−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）イソブチルアミド、 ４−ベンゾイル−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−
メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド、および Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２−クロロベン
ゾイル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミ
ド。
【００３７】 さらに好ましいのは、Ｙが−Ｏ−であり、Ｒ4が水素、モルホリニルまたは４
−メチルピペラジニルである化合物である。そのような化合物の例は、
【００３８】 ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２
−フェノキシフェニル）イソブチルアミド、 ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２
−ｏ−トリルオキシフェニル）イソブチルアミド、 ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−〔２−（２，４−
ジクロロフェノキシ）フェニル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、 Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−６−モル
ホリン−４−イル−４−フェノキシニコチンアミド、 Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２−クロロフェ
ノキシ）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イルニコチンアミド、 Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２−クロロフェ
ノキシ）−Ｎ−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミ
ド、および Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−６−モル
ホリン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシニコチンアミド である。
【００３９】 さらに好ましいのは、Ｙが−Ｎ（ＣＨ3）−であり、Ｒ4が水素である化合物、
たとえば下記の化合物である：
【００４０】 ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２
−（メチルフェニルアミノ）フェニル〕プロピオンアミド、 ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２
−（メチルフェニルアミノ）フェニル〕イソブチルアミド、 ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−〔２−（メチルフ
ェニルアミノ）フェニル〕アセトアミド、および ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２
−（メチルフェニルアミノ）フェニル〕アセトアミド。
【００４１】 式（Ｉ）の本化合物、および製薬上許容され得るその塩は、当技術に公知の方
法によって、たとえば下記の方法によって製造することができて、該方法は、
【００４２】 （ａ）式（II）：
【００４３】
【化３０】
【００４４】 で示される化合物を、式（III）：
【００４５】
【化３１】
【００４６】 で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−１）：
【００４７】
【化３２】
【００４８】 〔上式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ、Ｙ、Ｚおよびｎは、上記に示した意味を有する〕 で示される化合物とするか、または
【００４９】 （ｂ）式（IV）：
【００５０】
【化３３】
【００５１】 で示される化合物を、式（Ｖ）：
【００５２】
【化３４】
【００５３】 で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−２）：
【００５４】
【化３５】
【００５５】 〔上式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ、Ｚ、Ｙおよびｎは、上記に示した意味を有する〕 で示される化合物を得るか、または
【００５６】 （ｃ）式（１−２）：
【００５７】
【化３６】
【００５８】 の化合物を還元して、式（１−４）：
【００５９】
【化３７】
【００６０】 〔上式中、置換基の定義は、上記に示されている〕 で示される化合物とするか、または
【００６１】 （ｄ）式（VI）：
【００６２】
【化３８】
【００６３】 で示される化合物を、式（VII）：
【００６４】
【化３９】
【００６５】 で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−２）：
【００６６】
【化４０】
【００６７】 〔上式中、置換基の定義は、上記に示されている〕 で示される化合物とするか、または
【００６８】 （ｅ）式（VIII）：
【００６９】
【化４１】
【００７０】 で示される化合物を、式（VII）：
【００７１】
【化４２】
【００７２】 の化合物と反応させて、式（Ｉ−５）：
【００７３】
【化４３】
【００７４】 〔上式中、置換基の定義は、上記に示されている〕 で示される化合物とするか、または
【００７５】 （ｆ）式（１−１）：
【００７６】
【化４４】
【００７７】 の化合物を還元して、式（１−３）：
【００７８】
【化４５】
【００７９】 〔上式中、置換基の定義は、上記に示されている〕 で示される化合物とするか、または
【００８０】 （ｇ）式（IX）：
【００８１】
【化４６】
【００８２】 で示される化合物を、式（Ｘ）：
【００８３】
【化４７】
【００８４】 の化合物と反応させて、式（Ｉ−６）：
【００８５】
【化４８】
【００８６】 〔上式中、置換基の定義は、上記に示されている〕 で示される化合物とするか、または
【００８７】 （ｈ）式（IX）：
【００８８】
【化４９】
【００８９】 で示される化合物を、式（Ｖ）：
【００９０】
【化５０】
【００９１】 の化合物と反応させて、式（Ｉ−２）：
【００９２】
【化５１】
【００９３】 〔上式中、置換基の定義は、上記に示されている〕 で示される化合物とするか、または
【００９４】 （ｉ）式（XII）：
【００９５】
【化５２】
【００９６】 で示される化合物を、式（II）：
【００９７】
【化５３】
【００９８】 の化合物と反応させて、式（Ｉ−１）：
【００９９】
【化５４】
【０１００】 〔上式中、置換基の定義は、上記に示されている〕 で示される化合物とするか、あるいは
【０１０１】 （ｊ）一つまたはそれ以上の置換基Ｒ1〜Ｒ5もしくはＲを、上記に示された定義
内で変更し、そして
【０１０２】 望みであれば、得られた化合物を、製薬上許容され得る酸付加塩へと転換するこ
とを含む。
【０１０３】 方法の変化形（ａ）によれば、式（II）の化合物、たとえば３−アミノ−４−
ベンゾイルピリジンを、氷浴中で冷却し、式（III）の化合物、たとえば２−（
３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロピオニル＝クロ
リドをジクロロメタン中のＤＩＰＥＡ（Ｎ−エチルジイソプロアミン）の存在下
で加え、次いで、混合物を室温で攪拌する。式（Ｉ−１）の所望化合物は、精製
後に良好な収率で得られる。
【０１０４】 方法の変化形（ｂ）は、式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物との、式（Ｉ−
２）の化合物を得るための方法を述べている。反応は、慣用の方式で、たとえば
、溶媒、たとえばトルエンおよびトリエチルアミンの混合物中で実施する。混合
物は、約１時間還流させる。
【０１０５】 方法の変化形（ｃ）によれば、式（Ｉ−２）の化合物を式（Ｉ−４）の化合物
へと還元する。この反応は、還元剤、たとえばＬｉＡｌＨ4またはＢＨ3・ＴＨＦ
により、慣用の方式で実施する。
【０１０６】 方法の変化形（ｄ）は、式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との、式（Ｉ
−２）の化合物を得るための反応を述べている。この反応は、ＫＨＭＤＳ（カリ
ウム−ヘキサメチルジシラジド）による式（VI）の化合物の脱プロトン化、およ
びその後の式（VII）の化合物の添加によって実施する。適する溶媒は、テトラ
ヒドロフランである。反応は、室温で実施する。
【０１０７】 方法の変化形（ｅ）によれば、式（Ｉ−５）の化合物が製造される。この反応
は、ＮａＨによる式（VIII）の化合物の脱プロトン化、およびその後の式（VII
）の化合物の添加によって実施する。この反応は、慣用の方式で実施する。
【０１０８】 式（Ｉ）の化合物を製造するための更なる方法が、方法の変化形（ｆ）に記載
されている。式（Ｉ−１）の化合物を慣用の方式で、たとえばＬｉＡｌＨ4また
はＢＨ3・ＴＨＦで、式（Ｉ−３）の化合物へと還元する。
【０１０９】 方法の変化形（ｇ）では、式（IX）の化合物をＤＣＣ（Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド）およびＤＭＡＰ（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
）で活性化する。その後の式（Ｘ）の化合物の添加によって、式（Ｉ−６）の化
合物が得られる。
【０１１０】 方法の変化形（ｈ）によれば、式（IX）の化合物をＣＤＩ（１，１′−カルボ
ニルジイミダゾール）で活性化し、次いで、式（Ｖ）の化合物の添加によって、
式（Ｉ−２）の化合物が得られる。
【０１１１】 方法の変化形（ｉ）は、式（Ｉ−１）の化合物を製造する方法を記載していて
、ここでは、式（XII）の化合物をＣＤＩで活性化し、次いで、式（II）の化合
物の添加によって、式（Ｉ−１３）の化合物が得られる。
【０１１２】 塩形成は、それ自体は公知であり、いかなる当業者にも熟知されている方法に
従い、室温で実施する。無機酸との塩ばかりでなく、有機酸との塩も考慮される
。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩
、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などが、そのよ
うな塩の例である。
【０１１３】 下記の図式１〜７は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を、より詳しく述べて
いる。式（IX）、（Ｘ）、（XI）、（II）、（III）、（XII）、（XIII）、（XV
）、（XVII）、（XVIII）、（XX）、（XXII）、(XXIV)および（XXV）の出発材料
は、公知化合物であり、当技術に公知の方法に従って製造し得る。
【０１１４】 この図式では、下記の略号を用いている： ＤＣＣ： Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＡＰ： ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン ＣＤＩ： １，１′−カルボニルジイミダゾール ＫＨＭＤＳ： カリウム−ヘキサメチルジシラジド ＤＩＰＥＡ： Ｎ−エチルジイソプロピルアミン ＰｉｖＣｌ： 塩化ピバロイル
【０１１５】
【化５５】
【０１１６】 置換基は、上に示されている。
【０１１７】
【化５６】
【０１１８】 置換基の定義は、上に示されている。
【０１１９】
【化５７】
【０１２０】 置換基の定義は、上に示されている。
【０１２１】
【化５８】
【０１２２】 置換基の定義は、上に示されている。
【０１２３】
【化５９】
【０１２４】 置換基の定義は、上に示されている。
【０１２５】
【化６０】
【０１２６】 置換基の定義は、上に示されている。
【０１２７】
【化６１】
【０１２８】 Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、上に示した意味を有する。
【０１２９】 前記のとおり、式（Ｉ）の化合物、および製薬上用い得るその付加塩は、価値
ある薬理学的特性を保有する。本発明の化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ−１
、サブスタンスＰ）受容体の拮抗薬であることが見出されている。
【０１３０】 これらの化合物を、以下に示す試験に従って調べた。
【０１３１】 試験化合物のＮＫ1受容体に対する親和性を、（セムリキウイルス発現系を用
いて）ヒトＮＫ1受容体に感染させ、〔3Ｈ〕サブスタンスＰ（最終濃度：０．６
nM）で放射性標識化したＣＨＯ細胞内のヒトＮＫ1受容体で評価した。結合アッ
セイは、ＢＳＡ（０．０４％）、ロイペプチン（８mg/ml）、ＭｎＣｌ2（３mM）
、およびホスホルアミドン（２mM）を含有するＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、pH７
．４）中で実施した。結合アッセイは、膜懸濁液２５０ml（１．２５ｘ１０5細
胞／アッセイ管）、置換剤の緩衝液０．１２５ml、および〔3Ｈ〕サブスタンス
Ｐ１２５mlから構成されていた。置換曲線は、化合物の少なくとも７種類の濃度
で決定した。アッセイ管を、室温で６０分間温置し、その後、管の内容を、ＰＥ
Ｉ（０．３％）に６０分間予め浸漬したＧＦ／Ｃフィルター越しに減圧下で濾過
し、ＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、pH７．４）２ｘ２mlで洗浄した。フィルター上
に保持された放射能を、シンチレーション計数によって測定した。すべてのアッ
セイは、少なくとも２通りの別個の実験で三重に実施した。
【０１３２】 ＮＫ−１受容体に対する親和性（pKiとして示す）は、好適化合物については
７．５０〜９．００の範囲内であった。そのような化合物の例は、下記のとおり
である：
【０１３３】
【表１】
【０１３４】 式（Ｉ）の化合物はもとより、製薬上使用され得るその酸付加塩も、医薬とし
て、たとえば製剤調製品の形態で用いることができる。該製剤調製品は、経口的
に、たとえば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル剤
、溶液、エマルションまたは懸濁液の形態で投与することができる。しかし、投
与は、経直腸的に、たとえば坐薬の形態でか、または非経口的に、たとえば注射
液の形態で実施することもできる。
【０１３５】 式（Ｉ）の化合物、および製薬上使用され得るその酸付加塩は、錠剤、被覆錠
剤、糖衣錠およびハードゼラチンカプセル剤の製造用の製薬上不活性である無機
または有機賦形剤とともに加工することができる。乳糖、トウモロコシ澱粉また
はその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等々を、たとえば錠剤、糖衣
錠およびハードゼラチンカプセルのための、そのような賦形剤として用いること
ができる。ソフトゼラチンカプセルに適する賦形剤は、たとえば植物油、ろう、
脂肪、半固体および液体ポリオール等々である。
【０１３６】 溶液およびシロップ剤の製造に適する賦形剤は、たとえば水、ポリオール、サ
ッカロース、転化糖、ブドウ糖等々である。
【０１３７】 注射液に適する賦形剤は、たとえば水、アルコール、ポリオール、グリセリン
、植物油等々である。
【０１３８】 坐薬に適する賦形剤は、たとえば天然油または硬化油、ろう、脂肪、半固体ま
たは液体ポリオール等々である。
【０１３９】 その上、該製剤調製品は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味
料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝剤、隠蔽剤または酸化防
止剤を含むことができる。治療上価値あるさらに別の物質を含有することもでき
る。
【０１４０】 投与量は、広い範囲内で変えることができ、当然、それぞれの特定の症例にお
ける個別的必要条件に適合させることができる。一般的には、経口投与の場合、
一般式（Ｉ）の化合物の一人あたり約１０〜１,０００mgの日次投与量が適切で
あると思われるが、必要なときは、上記の上限を越えることもできる。
【０１４１】 下記の実施例は、本発明を、それを限定することなく例示している。すべての
温度は摂氏の度で示される。
【０１４２】 例１ Ｎ−（４−ベンゾイルピリジン−３−イル）−２−（３，５−ビス−トリフルオ
ロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド （ａ）Ｎ−（４−ベンゾイルピリジン−３−イル）−２−（３，５−ビス−トリ
フルオロメチルフェニル）イソブチルアミド ジクロロメタン８ml中の３−アミノ−４−ベンゾイルピリジン３９７mg（２mm
ol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン５１７mg（４mmol）の溶液を、氷浴
中で冷却し、ジクロロメタン８ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル
フェニル）−２−メチルプロピオニル＝クロリド７６５mg（２．４mmol）の溶液
を滴下した。反応混合物を、室温まで温め、終夜攪拌した。水（５ml）を加え、
有機層を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を、乾燥し
（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製して、標記化合物２３５mg（２４％）を橙色の油として得た。
【０１４３】 ＭＳm/e（％）：４８１．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１４４】 （ｂ）Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−２−（３，５−ビス−ト
リフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド ジメチルホルムアミド１．２ml中のＮ−（４−ベンゾイルピリジン−３−イル
）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）イソブチルアミド９６
mg（０．２mmol）の溶液に、０℃の１Mカリウム−ヘキサメチルジシラジド溶液
０．２２mlを加えた。３０分後、ヨウ化メチル５７mg（０．４mmol）を加え、反
応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、水およびジクロロメタンを残
渣に加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させた
後、生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物１
２mg（１２％）を黄色の油として得た。
【０１４５】 ＭＳm/e（％）：４９５．２（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１４６】 例２ Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフル
オロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド （ａ）Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−２−（３，５−ビス−ト
リフルオロメチルフェニル）イソブチルアミド １，２−ジクロロエタン２ml中の２−アミノ−５−クロロベンゾフェノン２３
３mg（１mmol）の溶液に、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）
−２−メチルプロピオン酸３６０mg（１．２mmol）を加え、反応混合物を８０℃
で１時間振盪した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（１９４mg、１．２mmol）
を加え、振盪を、同じ温度で終夜継続した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を、
シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物２９８
mg（５８％）を黄色の油として得た。
【０１４７】 ＭＳm/e（％）：５１４．２（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１４８】 （ｂ）Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−２−（３，５−ビス−ト
リフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド ジメチルホルムアミド１ml中のＮ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）
−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）イソブチルアミド１５４
mg（０．３mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中５５％の懸濁液）２６mg
（０．６mmol）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、ヨウ化メチル８５mg（０
．６mmol）を加え、反応混合物を８０℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発さ
せ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物５１mg
（３２％）を白色結晶として得た。融点：８９〜９１℃。
【０１４９】 ＭＳm/e（％）：５２８．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１５０】 例３ Ｎ−（２−ベンゾイル−５−クロロフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフル
オロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフ
ルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの製造について上記し
た手順に従い、２−アミノ−５−クロロベンゾフェノンに代えて２−アミノ−４
−クロロベンゾフェノンを用いて、標記化合物を黄色の油として、匹敵する収量
で得た。
【０１５１】 ＭＳm/e（％）：５２８．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１５２】 例４ Ｎ−（２−ベンゾイル−３−クロロフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフル
オロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフ
ルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの製造について上記し
た手順に従い、２−アミノ−５−クロロベンゾフェノンに代えて２−アミノ−６
−クロロベンゾフェノンを用いて、標記化合物を帯黄色の油として、匹敵する収
量で得た。
【０１５３】 ＭＳm/e（％）：５２８．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１５４】 例５ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−〔２−（３−クロロ
ベンゾイル）フェニル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフ
ルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの製造について上記し
た手順に従い、２−アミノ−５−クロロベンゾフェノンに代えて２−（３−クロ
ロベンゾイル）アニリンを用いて、標記化合物を黄色の油として、匹敵する収量
で得た。
【０１５５】 ＭＳm/e（％）：５２８．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１５６】 例６ Ｎ−（２−ベンゾイル−６−メトキシフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフ
ルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフ
ルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの製造について上記し
た手順に従い、２−アミノ−５−クロロベンゾフェノンに代えて２−アミノ−３
−メトキシベンゾフェノンを用いて、標記化合物を黄色の油として、匹敵する収
量で得た。
【０１５７】 ＭＳm/e（％）：５２３．５（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１５８】 例７ Ｎ−（２−ベンゾイル−４−メトキシフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフ
ルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフ
ルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの製造について上記し
た手順に従い、２−アミノ−５−クロロベンゾフェノンに代えて２−アミノ−５
−メトキシベンゾフェノンを用いて、標記化合物を黄色の油として、匹敵する収
量で得た。
【０１５９】 ＭＳm/e（％）：５２３．５（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１６０】 例８ （Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−〔４−
クロロ−２−（２−クロロフェニルスルファニル）フェニル〕−Ｎ−メチル−プ
ロピオンアミド １，２−ジクロロエタン中の１−クロロ−４−メチルアミノ−３−（２−クロ
ロフェニルスルファニル）ベンゼン１４２mg（０．５mmol）の溶液に、２−（３
，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸１７２mg（０．６mmol
）を加え、反応混合物を８０℃で１時間振盪した。ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（９７mg、０．６mmol）を加え、振盪を、同じ温度で終夜継続した。溶媒を
蒸発させ、得られた残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって
精製して、標記化合物５６mg（２０％）を黄色の油として得た。
【０１６１】 ＭＳm/e（％）：５５１．９（Ｍ＋Ｈ+、１００）、５５３．９（Ｍ＋Ｈ+、９０
）
【０１６２】 例９ （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−２−（３，５−ビ
ス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド （Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−〔４
−クロロ−２−（２−クロロフェニルスルファニル）フェニル〕−Ｎ−メチル−
プロピオンアミドの製造について上記した手順に従い、１−クロロ−４−メチル
アミノ−３−（２−クロロフェニルスルファニル）ベンゼンに代えて、２−メチ
ルアミノ−５−クロロベンゾフェノンを用いて、標記化合物を黄色の油として、
匹敵する収量で得た。
【０１６３】 ＭＳm/e（％）：５１４．２（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１６４】 例１０ Ｎ−〔２−ベンゾイル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル〕−
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）イソブチルアミド塩酸塩（
１：１） （ａ）２，２−ジメチル−Ｎ−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェ
ニル〕プロピオンアミド テトラヒドロフラン３０ml中の１−（４−アミノフェニル）−４−メチルピペ
ラジン５．５８g（２９mmol）およびＮ−エチルジイソプロアミン３．７７g（２
９mmol）の溶液を、氷浴中で冷却し、塩化ピバロイル３．５１８g（２９mmol）
を滴下した。懸濁液を、室温で１８時間攪拌した。水（３０ml）およびジクロロ
メタン（５０ml）を加え、有機層を分離した。水相をジクロロメタンで再抽出し
た。併せた有機層を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、白色固体を得
た。ヘキサンおよび酢酸エチル（４：１）の混合物での洗浄によって、白色結晶
質の化合物６．６９g（８３％）を得た。
【０１６５】 ＭＳm/e（％）：２７６．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１６６】 （ｂ）Ｎ−〔２−ベンゾイル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニ
ル〕−２，２−ジメチルプロピオンアミド ２，２−ジメチル−Ｎ−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル
〕プロピオンアミド１．３７５g（５mmol）の溶液をテトラヒドロフラン２５ml
に溶解し、−７０℃に冷却した。アルゴン下で、ヘキサン中１．６Mのｎ−ブチ
ルリチウム溶液７．８ml（１２．５mmol）を、この温度で徐々に加えた。冷却浴
を取り外し、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を、再び−７０℃に冷
却し、テトラヒドロフラン５ml中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル＝ベンズアミド１
．２３４g（７．２mmol）の溶液を、−７０℃で徐々に加えた。１０分後、冷却
浴を取り外し、攪拌を室温で１時間継続した。水（５０ml）を加えて、反応を終
結させ、混合物をジエチルエーテルで抽出した（５０mlで３回）。有機層を、硫
酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、褐色の油を得て、ジクロロメタン／メタ
ノールによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物３１５mg
（１７％）を明橙色の固体として得た。
【０１６７】 ＭＳm/e（％）：３８０．４（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１６８】 （ｃ）〔２−アミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル〕フェ
ニルメタノン ３Ｎ塩酸水溶液１０ml中のＮ−〔２−ベンゾイル−４−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）フェニル〕−２，２−ジメチルプロピオンアミド０．３g（０．
８mmol）の溶液を、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで１回抽
出し、水層を、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで４
回抽出した。併せた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて、生成
物２４５mg（定量的）を明黄色の油として得た。
【０１６９】 ＭＳm/e（％）：２９６．４（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１７０】 （ｄ）Ｎ−〔２−ベンゾイル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニ
ル〕−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）イソブチルアミド塩
酸塩 ジクロロメタン５ml中の〔２−アミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）フェニル〕フェニルメタノン２００mg（０．６８mmol）およびＮ−エチルジ
イソプロピルアミン２１９mg（１．６９mmol）の溶液を、氷浴中で冷却し、ジク
ロロメタン２ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−２−
メチルプロピオニル＝クロリド３１９mg(１．０mmol)の溶液を滴下した。反応混
合物を、室温まで暖め、３時間攪拌した。水（５ml）を加え、層を分離した。水
相をジクロロメタンで再抽出した。併せた有機層を、乾燥し（硫酸マグネシウム
）、蒸発させて、油５０mgを得た。残渣を、酢酸エチル２mlに溶解し、エタノー
ル中４．７５Ｎの塩酸溶液０．０１８mlを加えた。ジエチルエーテル１mlを加え
た後、懸濁液を１５分間攪拌し、固体を濾取かつ乾燥して、標記化合物２４mg（
６％）を白色固体として得た。
【０１７１】 ＭＳm/e（％）：５７８．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１７２】 例１１ ４−ベンゾイル−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メ
チル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド塩酸塩（１：１
） （ａ）２−クロロ−５−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−
２−イル）ピリジン塩酸塩 ２−クロロピリジン−５−カルボン酸１０g（６３．４７mmol）に、塩化チオ
ニル６０g（５０７mmol）を加え、混合物を３時間還流させた。過剰な塩化チオ
ニルを留去し、エーテル（５０ml）を加え、蒸発させて、痕跡量の塩化チオニル
を除去した。残渣を、ジクロロメタン３０mlに溶解し、ジクロロメタン３０ml中
の２−アミノ−２−メチルプロパノール１１．８８g(０．１３３mmol)の０℃の
溶液に滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、水３０mlを加えた。層を分
離し、水相を、ジクロロメタンで再び抽出した。併せた有機層を、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発させて、油状の液体を得た。残渣に、０℃の塩化チオニル２
２．６g（１９０mmol）を加え、混合物を３０分間攪拌した。酢酸エチルを加え
、混合物をさらに３０分間攪拌し、結晶を酢酸エチルおよびエーテルで洗浄して
、白色固体１４g（８９％）を得た。
【０１７３】 ＭＳm/e（％）：２１０（Ｍ＋Ｈ+、１０）
【０１７４】 （ｂ）１−〔５−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イ
ル）ピリジン−２−イル〕−４−メチルピペラジン ２−クロロ−５−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−
イル）ピリジン塩酸塩を、飽和重炭酸ナトリウム溶液８．０g（３２mmol）に溶
解し、ジクロロメタン中に塩基を抽出することによって、その遊離塩基へと変換
した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンに溶解した。Ｎ−メチルピペラジン１１
．３５g（１１３mmol）を加えた後、混合物を３６時間還流させた。室温まで冷
却した後、水（５０ml）および酢酸エチル（１５０ml）を加え、水層を酢酸エチ
ル（１５０ml）で抽出した。併せた有機層を、１Ｎ塩酸で２回抽出し、酸性の水
層を、２８％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで２回抽
出した。有機層を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣を酢酸エチ
ル／ヘキサンから晶出させて、白色結晶質の化合物６．０g（６７％）を得た。
【０１７５】 ＭＳm/e（％）：２７４．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１７６】 （ｃ）〔５−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）
−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル〕フェニルメタ
ノン ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．９３２g、６．６mmol）を、
三ツ口フラスコに入れた。アルゴン下で、ヘキサン１０mlを加え、溶液を０℃に
冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Mの溶液）を徐々に加えた。黄
色の懸濁液を０℃で１０分間攪拌した後、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエ
チレンジアミン（７６７mg、６．６mmol）を加えた。この混合物を、ヘキサン２
０ml中の１−〔５−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−
イル）ピリジン−２−イル〕−４−メチルピペラジン１．６５g(６mmol)の−７
８℃の懸濁液に滴下した。黄色の溶液をこの温度で３０分間、そして０℃で４５
分間攪拌した後、ヘキサン２ml／テトラヒドロフラン２ml中のＮ−メトキシ−Ｎ
−メチルベンズアミド１．１９g（７．２mmol）の溶液を、０℃で徐々に加えた
。３０分後、冷却浴を取り外し、攪拌を室温で終夜継続した。水を加え、混合物
を酢酸エチルで抽出した。有機層を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて
、褐色の油を得て、ジクロロメタン／メタノールによるフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製して、生成物１．１６g（５１％）を黄色固体として得た。
【０１７７】 ＭＳm/e（％）：３７９．５（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１７８】 （ｄ）４−ベンゾイル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチン酸２
−アミノ−２−メチルプロピルエステル テトラヒドロフラン３０ml中の〔５−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ
オキサゾール−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン
−４−イル〕フェニルメタノン１．１３g(３mmol)の溶液に、２Ｎ塩酸水溶液３m
lを加え、反応混合物を５０℃で１８時間加熱した。室温まで冷却した後、１Ｎ
水酸化ナトリウム溶液を加えて、pH１１に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、生成物１．１８g（
定量的）を黄色の油として得た。
【０１７９】 ＭＳm/e（％）：４８１．４（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１８０】 （ｅ）４−ベンゾイル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ニコチン酸 テトラヒドロフラン２０ml中の４−ベンゾイル−６−（４−メチルピペラジン
−１−イル）ニコチン酸２−アミノ−２−メチルプロピルエステル１．１５g(２
．９mmol)の溶液に、塩化ピバロイル３６７mg（３．０５mmol）を０℃で滴下し
た。明黄色の懸濁液を、同じ温度で１時間攪拌した後、１M塩酸水溶液を加えた
。過剰な塩化ピバロイルをジクロロメタンで抽出し、水層を２８％水酸化ナトリ
ウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を、乾燥し
（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、１Mの水酸化
ナトリウム水溶液を０℃で徐々に加え、混合物を６５℃に終夜加熱した。メタノ
ールを蒸発させ、水層をpH５に調整した。溶媒を蒸発させて、塩化ナトリウムが
混入した生成物を得て、それ以上精製せずに、次の工程に用いた。
【０１８１】 （ｆ）４−ベンゾイル−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−
Ｎ−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド塩酸塩（
１：１） 直前の工程からの４−ベンゾイル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）
ニコチン酸（１．５mmol）、および塩化チオニル３mlの混合物を、１１０℃に１
時間加熱した。過剰な塩化チオニルを蒸発させ、得られた褐色の油を、エーテル
に再溶解し、再び蒸発させて、痕跡量の塩化チオニルを除去した。残渣をアセト
ン２mlに溶解し、（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メチルアミン
１．１６g（４．５mmol）を加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌した。溶媒
を蒸発させ、ジクロロメタンおよび水を加え、水層を水酸化ナトリウム溶液（２
８％）でアルカリ性にした。有機層を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ
、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、油２０２mgを得た。この化
合物をジエチルエーテル５mlに溶解し、エタノール中４．７５Ｎの塩酸溶液０．
０７５mlを加えた。１５分間攪拌した後、懸濁液を、蒸発乾固し、ジエチルエー
テル１０mlに再懸濁させ、濾過かつ乾燥して、標記化合物１９０mg（２１％）を
白色固体として得た。融点１０５℃（分解）。
【０１８２】 ＭＳm/e（％）：５６５．２（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１８３】 例１２ Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２−クロロベンゾ
イル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
塩酸塩（１：１） ４−ベンゾイル−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−
メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド塩酸塩（１：
１）の製造について上記した手順に従って（工程（ｃ）でＮ−メトキシ−Ｎ−メ
チルベンズアミドに代えてＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−クロロベンズアミド
を用いて）、標記化合物を白色結晶として、匹敵する収量で得た。融点：１４５
℃（分解）。
【０１８４】 ＭＳm/e（％）：５９９．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１８５】 例１３ ２−フェノキシ安息香酸３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルエステル ジクロロメタン１．５ml中の２−フェノキシ安息香酸１１８mg（０．５５mmol
）および３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール１２２mg（０
．５０mmol）の０℃の溶液に、ジクロロメタン１ml中の１，３−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド１２４mg（０．６０mmol）および４−ジメチルアミノピリジン
７mg（０．０６mmol）の溶液を加えた。氷浴を取り外し、攪拌を室温で終夜継続
した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジエチルエーテルに再溶解し、濾過かつ
蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合
物７０mg（３２％）を白色結晶として得た。
【０１８６】 ＭＳm/e（％）：４４０（Ｍ+、５１）、３４７（３９）、２２７（３６）、１９
７（１００）
【０１８７】 例１４ ２−ベンジル−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）ベンズアミ
ド テトラヒドロフラン１．５ml中の２−ベンジル安息香酸２５５mg（１．２mmol
）の０℃の溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール１９５mg（１．２mmol
）を加えた。室温で２．５時間攪拌した後、テトラヒドロフラン０．５ml中の３
，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン２４３mg（１．０mmol）の溶
液を加え、攪拌を終夜継続した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製して、標記化合物２１０mg（４９％）を白色結晶と
して得た。
【０１８８】 ＭＳm/e（％）：４３８（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１８９】 例１５ ２−ベンジル−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチ
ルベンズアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ml中の２−ベンジル−Ｎ−（３，５−ビス−
トリフルオロメチルベンジル）ベンズアミド１００mg（０．２３mmol）の０℃の
溶液に、カリウム−ヘキサメチルジシラジド５０mg（０．２５mmol）を加えた。
攪拌をこの温度で１時間継続し、ヨウ化メチル０．０１６ml（０．２５mmol）を
加えた。室温で３時間攪拌した後、酢酸エチルを加えた。混合物を、食塩水で洗
浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣
をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物９０mg（８７％
）を無色の油として得た。
【０１９０】 ＭＳm/e（％）：４５２（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１９１】 例１６ Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−（メチ
ルフェニルアミノ）ベンズアミド （ａ）Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−２−フェニルアミ
ノベンズアミド ２−ベンジル−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）ベンズア
ミドの製造について上記した手順に従い、標記化合物を白色結晶として、匹敵す
る収量で得た。
【０１９２】 ＭＳm/e（％）：４７７（Ｍ＋Ｋ+、２４）、４６１（Ｍ＋Ｎａ+、４０）、４３
９（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１９３】 （ｂ）２−ベンジル−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ
−メチルベンズアミド ２−ベンジル−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）ベンズア
ミド−Ｎ−メチルベンズアミドの製造について上記した手順に従い、標記化合物
を無色の油として、匹敵する収量で得た。
【０１９４】 ＭＳm/e（％）：５０５（Ｍ＋Ｋ+、１２）、４８９（Ｍ＋Ｎａ+、１９）、４６
７（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１９５】 例１７ Ｎ−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロ
メチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド （ａ）Ｎ−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフ
ルオロメチルフェニル）イソブチルアミド ジクロロメタン２ml中の２−アミノフェニル＝フェニルスルホン２３３mg（１
．０mmol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン０．２５ml（１．５mmol）の
溶液を、氷浴中で冷却し、ジクロロメタン１ml中の２−（３，５−ビス−トリフ
ルオロメチルフェニル）−２−メチルプロピオニル＝クロリド３５０mg（１．１
mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を、室温で終夜攪拌し、蒸発させ、残渣を
フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物４９０mg（９５％
）を淡黄色の油として得た。
【０１９６】 ＭＳm/e（％）：５３３（Ｍ＋ＮＨ+、６０）、５１６（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１９７】 （ｂ）Ｎ−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフ
ルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド ２−ベンジル−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メ
チルベンズアミドの製造について上記した手順に従い、標記化合物を無色の油と
して、匹敵する収量で得た。
【０１９８】 ＭＳm/e（％）：５５２（Ｍ＋Ｎａ+、４０）、５３０（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１９９】 例１８ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−
フェノキシフェニル）イソブチルアミド Ｎ−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオ
ロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの製造について上記した手
順に従い、２−アミノフェニル＝フェニルスルホンに代えて２−フェノキシアニ
リンを用いて、標記化合物を無色の油として、匹敵する収量で得た。
【０２００】 ＭＳm/e（％）：４８２（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０２０１】 例１９ Ｎ−（２−ベンジルフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェ
ニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド Ｎ−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオ
ロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの製造について上記した手
順に従い、２−アミノフェニル＝フェニルスルホンに代えて２−ベンジルアニリ
ンを用いて、標記化合物を無色の油として、匹敵する収量で得た。
【０２０２】 ＭＳm/e（％）：４８０（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０２０３】 例２０ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−
ｏ−トリルオキシフェニル）イソブチルアミド Ｎ−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオ
ロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの製造について上記した手
順に従い、２−アミノフェニル＝フェニルスルホンに代えて２−（ｏ−トリルオ
キシ）アニリンを用いて、標記化合物を淡黄色の結晶として、匹敵する収量で得
た。
【０２０４】 ＭＳm/e（％）：４９６（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０２０５】 例２１ Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフ
ェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド Ｎ−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオ
ロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの製造について上記した手
順に従い、２−アミノフェニル＝フェニルスルホンに代えて２−アミノベンゾフ
ェノンを用いて、標記化合物を淡黄色の油として、匹敵する収量で得た。
【０２０６】 ＭＳm/e（％）：５１６（Ｍ＋Ｎａ+、５５）、４９４（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０２０７】 例２２ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−〔２−（２，４−ジ
クロロフェノキシ）フェニル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド Ｎ−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオ
ロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの製造について上記した手
順に従い、２−アミノフェニル＝フェニルスルホンに代えて２−（２，４−ジク
ロロフェノキシ）アニリンを用いて、標記化合物を無色のフォームとして、匹敵
する収量で得た。
【０２０８】 ＭＳm/e（％）：５４９（Ｍ+、４）、５３０（２１）、３８８（１００）
【０２０９】 例２３ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（２−フェニルスル
ファニルフェニル）イソブチルアミド Ｎ−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）−２−（３，５−ビス−トリフルオ
ロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの製造について上記した手
順に従い、２−アミノフェニル＝フェニルスルホンに代えて２−アミノフェニル
＝フェニルスルフィドを用いて、標記化合物を淡黄色の油として、匹敵する収量
で得た。工程（ｂ）は、実施しなかった。
【０２１０】 ＭＳm/e（％）：４８４（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０２１１】 例２４ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−
（メチルフェニルアミノ）フェニル〕プロピオンアミド （ａ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（２−フェニ
ルアミノフェニル）アセトアミド テトラヒドロフラン２ml中の３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢
酸５４５mg（２．０mmol）の０℃の溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾー
ル３２５mg（２．０mmol）を加えた。室温で２．５時間攪拌した後、２−アミノ
ジフェニルアミン３０５mg（１．６６mmol）を加え、攪拌を６０℃で８時間継続
した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精
製して、標記化合物４８０mg（６６％）を白色結晶として得た。
【０２１２】 ＭＳm/e（％）：４３９（Ｍ＋Ｈ+、３５）、１４２（１００）
【０２１３】 （ｂ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
〔２−（メチルフェニルアミノ）フェニル〕プロピオンアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメ
チルフェニル）−Ｎ−（２−フェニルアミノフェニル）アセトアミド３８９mg（
０．８９mmol）の０℃の溶液に、カリウム−ヘキサメチルジシラジド５６０mg（
２．６６mmol）を加えた。攪拌をこの温度で１時間継続し、ヨウ化メチル５１０
mg（２．６６mmol）を加えた。室温で３時間攪拌した後、酢酸エチルを加えた。
混合物を、食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。溶媒を
減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記
化合物１１０mg（２５％）を白色結晶として得た。
【０２１４】 ＭＳm/e（％）：４８０（Ｍ+、７６）、２３９（１００）
【０２１５】 例２５ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−
（メチルフェニルアミノ）フェニル〕イソブチルアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ml中の２−（３，５−ビス−トリフルオ
ロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（メチルフェニルアミノ）フェニ
ル〕プロピオンアミド５２mg（０．１１mmol）の０℃の溶液に、カリウム−ヘキ
サメチルジシラジド３２mg（０．１６mmol）を加えた。攪拌をこの温度で１時間
継続し、ヨウ化メチル３０mg（０．１６mmol）を加えた。室温で３時間攪拌した
後、酢酸エチルを加えた。混合物を、食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウ
ム）、蒸発させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製して、標記化合物５４mg（定量的）を無色の油として得た。
【０２１６】 ＭＳm/e（％）：４９４（Ｍ+、８７）、１９５（１００）
【０２１７】 例２６ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−〔２−（メチルフェ
ニルアミノ）フェニル〕アセトアミド ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２
−（メチルフェニルアミノ）フェニル〕プロピオンアミドの製造について上記し
た手順に従い、２−アミノジフェニルアミン代えてＮ−メチル−Ｎ−フェニルベ
ンゼン−１，２−ジアミンを用いて、標記化合物を白色結晶として、匹敵する収
量で得た。工程（ｂ）は実施しなかった。
【０２１８】 ＭＳm/e（％）：４５３（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０２１９】 例２７ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−
（メチルフェニルアミノ）フェニル〕アセトアミド ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２
−（メチルフェニルアミノ）フェニル〕プロピオンアミドの製造について上記し
た手順に従い、２−アミノジフェニルアミンに代えてＮ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ−
フェニルベンゼン−１，２−ジアミンを用いて、標記化合物を無色の油として、
匹敵する収量で得た。工程（ｂ）は実施しなかった。
【０２２０】 ＭＳm/e（％）：４６７（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０２２１】 例２８ Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホ
リン−４−イル−４−フェノキシニコチンアミド （ａ）６−クロロ−４−フェノキシニコチン酸エチルエステル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ml中の、鉱油中に分散した（約５０％）水
素化ナトリウム１９６mg（約４mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
１０ml中のフェノール３８５mg（４．０９mmol）の溶液を、アルゴン下、室温で
滴下した。１５分後、この溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ml中の４
，６−ジクロロニコチン酸エチルエステルの室温の溶液にカニューレを介して徐
々に加えた。２時間後、水２０mlで反応を終結させた。混合物を、酢酸エチル５
０mlの３部分で抽出した。併せた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
した。５０℃の高真空中での乾燥、およびフラッシュクロマトグラフィーの後、
標記化合物８００mg（７０．４％）を白色固体として得た。副生物として、４−
クロロ−６−フェノキシニコチン酸エチルエステル１３０mg（１１．４％）も単
離された。
【０２２２】 ＭＳm/e（％）：２７７（Ｍ+、８１）、２３２（〔Ｍ−ＯＥｔ〕+、１００）
【０２２３】 （ｂ）６−モルホリン−４−イル−４−フェノキシニコチン酸エチルエステル テトラヒドロフラン７ml中の６−クロロ−４−フェノキシニコチン酸エチルエ
ステル１３０mg（０．４６８mmol）、モルホリン０．０４０ml（０．４７mmol）
およびトリエチルアミン０．０６５ml（０．４７mmol）の溶液を、還流にて４０
時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、濾過し、酢酸エチルで希釈
し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって、標記化合物６６mg
（４３％）を白色固体として得た。
【０２２４】 ＭＳm/e（％）：３２９（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０２２５】 （ｃ）６−モルホリン−４−イル−４−フェノキシニコチン酸 ６−モルホリン−４−イル−４−フェノキシニコチン酸エチルエステル６６mg
（０．２０mmol）、メタノール２mlおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２mlの混
合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈し、tert−ブチルメチ
ルエーテルで洗浄した。水層を、濃塩酸溶液でpH４〜５に酸性化し、３部分のジ
クロロメタンで抽出した。併せた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮によって、標記化合物４６mg（７７％）を白
色固体として得た。
【０２２６】 ＭＳm/e（％）：３０１（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０２２７】 （ｄ）Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−６−
モルホリン−４−イル−４−フェノキシニコチンアミド ジクロロメタン３ml中の６−モルホリン−４−イル−４−フェノキシニコチン
酸４６mg（０．１５mmol）、（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メ
チルアミン４３mg（０．１７mmol）、１−（３−ジアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩３２mg（０．１７mmol）、および触媒量の４−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）ピリジンの混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を、
水で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液でpH６に調整し、ジクロロメタンで抽
出した。併せた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって、標記化合物６８
mg（８３％）を白色固体として得た。
【０２２８】 ＭＳm/e（％）：５４０（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０２２９】 例２９ Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２−クロロフェノ
キシ）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イルニコチンアミド Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−６−モル
ホリン−４−イル−４−フェノキシニコチンアミドの製造（例２８）について上
記した手順に従い、工程（ａ）でフェノールに代えて２−クロロフェノールを用
いて、標記化合物を白色固体として、匹敵する収量で得た。
【０２３０】 ＭＳm/e（％）：５７４（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０２３１】 例３０ Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２−クロロフェノ
キシ）−Ｎ−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−６−モル
ホリン−４−イル−４−フェノキシニコチンアミドの製造（例２８）について上
記した手順に従い、工程（ａ）でフェノールに代えて２−クロロフェノールを、
また工程（ｂ）でモルホリンに代えて１−メチルピペラジンを用いて、標記化合
物を白色固体として、匹敵する収量で得た。
【０２３２】 ＭＳm/e（％）：５８７（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０２３３】 例３１ Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−６−モルホ
リン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシニコチンアミド Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−６−モル
ホリン−４−イル−４−フェノキシニコチンアミドの製造（例２８）について上
記した手順に従い、工程（ａ）でフェノールに代えてｏ−クレゾールを用いて、
標記化合物を白色固体として、匹敵する収量で得た。
【０２３４】 ＭＳm/e（％）：５５４（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０２３５】 例Ａ 下記の組成の錠剤を、通常の方式で製造した：
【０２３６】 mg／錠 活性物質 ５ 乳糖 ４５ トウモロコシ澱粉 １５ 微結晶質セルロース ３４ ステアリン酸マグネシウム １ 錠剤の重量：１００
【０２３７】 例Ｂ 下記の組成のカプセルを製造した：
【０２３８】 mg／カプセル 活性物質 １０ 乳糖 １５５ トウモロコシ澱粉 ３０ タルク ５ カプセル充填重量：２００
【０２３９】 活性物質、乳糖およびトウモロコシ澱粉を、初めにミキサー、次いで粉砕機で
混合した。混合物をミキサーに戻し、これにタルクを加え、徹底的に混合した。
混合物を、機械によってハードゼラチンカプセルに充填した。
【０２４０】 例Ｃ 下記の組成の坐薬を製造した：
【０２４１】 mg／坐薬 活性物質 １５ 坐薬用練薬 １，２８５ 合計 １，３００
【０２４２】 坐薬用練薬を、ガラスまたは鋼製の容器内で溶融し、徹底的に混合し、４５℃
に冷却した。そうして、微粉化した活性物質をこれに加え、完全に分散するまで
攪拌した。混合物を、適切な大きさの坐薬成形用型に注入し、放置して冷却させ
、次いで、坐薬を型から取り出し、個々にろう紙または金属箔で包装した。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年８月２２日（２００１．８．２２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、Ｒは、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、ハロゲ
ンまたはトリフルオロメチルであり； Ｒ1は、水素もしくはハロゲンであるが、４位のＲ1は、臭素もしくはヨウ素で
はないか；または ＲおよびＲ1は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であってよく； Ｒ2は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシまた
はシアノであるが、Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ならば、Ｒ2は水素ではなく； Ｒ3は、互いに独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルであるか、またはシクロ
アルキル基を形成し； Ｒ4は、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、
−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ
（Ｏ）Ｒ5であるか、あるいは非置換であるか、またはヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ7 ）アルキル、−Ｎ（Ｒ5）ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ7 ）アルキル、シアノ、−ＣＨＯでか、または場合によりアルキレン基を介して結
合された、ピリジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テト
ラゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル
、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピペラジニルもしくはピペリジルよりなる群か
ら選ばれる五もしくは六員複素環の基で置換されていてもよい、ピロール−１−
イル、イミダゾール−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル
、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソ−チオモルホ
リン−４−イルもしくは１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルよりなる
群から選ばれる環状第三級アミンであり； Ｒ5は、互いに独立に、水素、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ベンジルまたは（Ｃ1 〜Ｃ7）アルキルであり； Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−（ＣＨ2）mＯ−、−（ＣＨ2）mＮ（Ｒ5）−
、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ5）（ＣＨ2）m−であ
り； Ｙは、−（ＣＨ2）n−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−Ｃ（Ｏ）−または−
Ｎ（Ｒ5′）−であり； Ｒ5′は、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ベンジルまたは低級アルキルであり； Ｚは、＝Ｎ−、−ＣＨ＝または−Ｃ（Ｃｌ）＝であり； ｎは、０〜４であり；そして ｍは、１または２である〕 で示される化合物、および製薬上許容され得るその酸付加塩。
【化２】 で示される化合物を、式（III）：
【化３】 で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−１）：
【化４】 〔上式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ、Ｙ、Ｚおよびｎは、請求項１に示した意味を有する〕
で示される化合物とするか、または （ｂ）式（IV）：
【化５】 で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化６】 で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−２）：
【化７】 〔上式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ、Ｚ、Ｙおよびｎは、請求項１に示した意味を有する〕
で示される化合物を得るか、または （ｃ）式（１−２）：
【化８】 の化合物を還元して、式（１−４）：
【化９】 〔上式中、置換基の定義は、請求項１に示されている〕 で示される化合物とするか、または （ｄ）式（VI）：
【化１０】 で示される化合物を、式（VII）：
【化１１】 で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−２）：
【化１２】 〔上式中、置換基の定義は、請求項１に示されている〕 で示される化合物とするか、または （ｅ）式（VIII）：
【化１３】 で示される化合物を、式（VII）：
【化１４】 の化合物と反応させて、式（Ｉ−５）：
【化１５】 〔上式中、置換基の定義は、請求項１に示されている〕 で示される化合物とするか、または （ｆ）式（１−１）：
【化１６】 の化合物を還元して、式（１−３）：
【化１７】 〔上式中、置換基の定義は、請求項１に示されている〕 で示される化合物とするか、または （ｇ）式（IX）：
【化１８】 で示される化合物を、式（Ｘ）：
【化１９】 の化合物と反応させて、式（Ｉ−６）：
【化２０】 〔上式中、置換基の定義は、請求項１に示されている〕 で示される化合物とするか、または （ｈ）式（IX）：
【化２１】 で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化２２】 の化合物と反応させて、式（Ｉ−２）：
【化２３】 〔上式中、置換基の定義は、請求項１に示されている〕 で示される化合物とするか、または （ｉ）式（XII）：
【化２４】 で示される化合物を、式（II）：
【化２５】 の化合物と反応させて、式（Ｉ−１）：
【化２６】 〔上式中、置換基の定義は、請求項１に示されている〕 で示される化合物とするか、あるいは （ｊ）一つまたはそれ以上の置換基Ｒ1〜Ｒ5もしくはＲを、上記に示された定義
内で変更し、そして 望みであれば、得られた化合物を、製薬上許容され得る酸付加塩へと転換するこ
とを含む方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/04 1/04 9/00 9/00 11/02 11/02 17/02 17/02 19/02 19/02 25/00 25/00 25/06 25/06 25/16 25/16 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/36 25/36 27/14 27/14 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/08 37/08 43/00 １０１ 43/00 １０１ Ｃ０７Ｃ 231/08 Ｃ０７Ｃ 231/08 231/10 231/10 233/01 233/01 233/29 233/29 233/33 233/33 233/66 233/66 303/40 303/40 311/53 311/53 319/20 319/20 323/29 323/29 Ｃ０７Ｄ 213/74 Ｃ０７Ｄ 213/74 295/12 295/12 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ガレイ，グウィード ドイツ国、デー−79618 ラインフェルデ ン、カッツェンブッケヴェーク 14 (72)発明者 ゴデル，ティエリー スイス国、ツェーハー−4056 バーゼル、 ミットレレ・シュトラーセ ７ (72)発明者 ホフマン，トルシュテン スイス国、ツェーハー−4127 ビルスフェ ルデン、ムッテンツァーシュトラーセ 71 (72)発明者 フンケラー，ヴァルター スイス国、ツェーハー−4312 マグデン、 イム・スティーグラー 32 (72)発明者 シュニダー，パトリック スイス国、ツェーハー−4104 オーベルヴ ィル、シュタレンライン ７ (72)発明者 シュターデラー，ハインツ スイス国、ツェーハー−4310 ラインフェ ルデン、ヴァルトホフシュトラーセ 37 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 BA52 BB10 CA02 CA18 CA34 CB02 CB17 DA18 DB04 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC17 BC47 BC73 MA01 MA04 NA14 ZA00 ZA03 ZA08 ZA12 ZA16 ZA18 ZA33 ZA36 ZA59 ZA66 ZA68 ZA89 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15 ZC39 ZC42 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 GA01 GA31 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA03 ZA08 ZA12 ZA16 ZA18 ZA33 ZA36 ZA59 ZA66 ZA68 ZA89 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15 ZC39 ZC42 4H006 AA01 AA02 AB21 AC52 AC53 BJ50 BM10 BM30 BM71 BM72 BP60 BR60 BU46 BV25 BV55 BV72 TA04 TB14

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフル
    オロメチルであり； Ｒ1は、水素もしくはハロゲンであるか；または ＲおよびＲ1は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であってよく； Ｒ2は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルコキシまたはシアノ
    であり； Ｒ3は、互いに独立に、水素、低級アルキルであるか、またはシクロアルキル
    基を形成し； Ｒ4は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｎ（Ｒ5）2、−
    Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｒ5、または基： 【化２】 で示される環状第三級アミンであり； Ｒ5は、互いに独立に、水素、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ベンジルまたは低級
    アルキルであり； Ｒ6は、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、−Ｎ（Ｒ5）ＣＯ−低級アルキル
    、ヒドロキシ低級アルキル、シアノ、−ＣＨＯ、または場合によりアルキレン基
    を介して結合された、五もしくは六員複素環の基であり； Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−（ＣＨ2）mＯ−、−（ＣＨ2）mＮ（Ｒ5）−
    、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ5）（ＣＨ2）m−であ
    り； Ｙは、−（ＣＨ2）n−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−Ｃ（Ｏ）−または−
    Ｎ（Ｒ5）−であり； Ｚは、＝Ｎ−、−ＣＨ＝または−Ｃ（Ｃｌ）＝であり； ｎは、０〜４であり；そして ｍは、１または２である〕 で示される化合物、および製薬上許容され得るその酸付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ4が、４−メチルピペラジニル
    である、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｎ−〔２−ベンゾイル−４−（４−メチルピペラジン−１−
    イル）フェニル〕−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）イソブ
    チルアミド、 ４−ベンゾイル−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−
    メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド、および Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２−クロロベン
    ゾイル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミ
    ド である、請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｙが−Ｏ−であり、Ｒ4が水素、４−メチルピペラジニルま
    たはモルホリニルである、請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−
    メチル−Ｎ−（２−フェノキシフェニル）イソブチルアミド、 ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２
    −ｏ−トリルオキシフェニル）イソブチルアミド、 ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−〔２−（２，４−
    ジクロロフェノキシ）フェニル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、 Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−６−モル
    ホリン−４−イル−４−フェノキシニコチンアミド、 Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２−クロロフェ
    ノキシ）−Ｎ−メチル−６−モルホリン−４−イルニコチンアミド、 Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２−クロロフェ
    ノキシ）−Ｎ−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミ
    ド、および Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−６−モル
    ホリン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシニコチンアミド である、請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｙが、−Ｎ（ＣＨ3）−であり、Ｒ4が水素である、請求項１
    記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−
    メチル−Ｎ−〔２−（メチルフェニルアミノ）フェニル〕プロピオンアミド、 ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２
    −（メチルフェニルアミノ）フェニル〕イソブチルアミド、 ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−〔２−（メチルフ
    ェニルアミノ）フェニル〕アセトアミド、および ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２
    −（メチルフェニルアミノ）フェニル〕アセトアミド である、請求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】 請求項１〜７のいずれか一項に記載の１種類またはそれ以上
    の化合物と、製薬上許容され得る賦形剤とを含有する医薬。
  9. 【請求項９】 ＮＫ−１受容体拮抗薬に関連する疾病の治療のための、請求
    項８記載の医薬。
  10. 【請求項１０】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であっ
    て、 （ａ）式（II）： 【化３】 で示される化合物を、式（III）： 【化４】 で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−１）： 【化５】 〔上式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ、Ｙ、Ｚおよびｎは、請求項１に示した意味を有する〕
    で示される化合物とするか、または （ｂ）式（IV）： 【化６】 で示される化合物を、式（Ｖ）： 【化７】 で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−２）： 【化８】 〔上式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ、Ｚ、Ｙおよびｎは、請求項１に示した意味を有する〕
    で示される化合物を得るか、または （ｃ）式（１−２）： 【化９】 の化合物を還元して、式（１−４）： 【化１０】 〔上式中、置換基の定義は、請求項１に示されている〕 で示される化合物とするか、または （ｄ）式（VI）： 【化１１】 で示される化合物を、式（VII）： 【化１２】 で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−２）： 【化１３】 〔上式中、置換基の定義は、請求項１に示されている〕 で示される化合物とするか、または （ｅ）式（VIII）： 【化１４】 で示される化合物を、式（VII）： 【化１５】 の化合物と反応させて、式（Ｉ−５）： 【化１６】 〔上式中、置換基の定義は、請求項１に示されている〕 で示される化合物とするか、または （ｆ）式（１−１）： 【化１７】 の化合物を還元して、式（１−３）： 【化１８】 〔上式中、置換基の定義は、請求項１に示されている〕 で示される化合物とするか、または （ｇ）式（IX）： 【化１９】 で示される化合物を、式（Ｘ）： 【化２０】 の化合物と反応させて、式（Ｉ−６）： 【化２１】 〔上式中、置換基の定義は、請求項１に示されている〕 で示される化合物とするか、または （ｈ）式（IX）： 【化２２】 で示される化合物を、式（Ｖ）： 【化２３】 の化合物と反応させて、式（Ｉ−２）： 【化２４】 〔上式中、置換基の定義は、請求項１に示されている〕 で示される化合物とするか、または （ｉ）式（XII）： 【化２５】 で示される化合物を、式（II）： 【化２６】 の化合物と反応させて、式（Ｉ−１）： 【化２７】 〔上式中、置換基の定義は、請求項１に示されている〕 で示される化合物とするか、あるいは （ｊ）一つまたはそれ以上の置換基Ｒ1〜Ｒ5もしくはＲを、上記に示された定義
    内で変更し、そして 望みであれば、得られた化合物を、製薬上許容され得る酸付加塩へと転換するこ
    とを含む方法。
  11. 【請求項１１】 請求項１０に記載の方法、または均等の方法によって製造
    される限りですべての請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の、疾患の治
    療のための使用。
  13. 【請求項１３】 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の、ＮＫ−１
    受容体に関連する疾患の治療のための使用。
  14. 【請求項１４】 請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の
    、ＮＫ−１受容体に関連する疾患の治療のための式（Ｉ）の化合物を含有する医
    薬の製造のための使用。
  15. 【請求項１５】 上記に記載されたとおりの発明。
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