NO320321B1 - Fenyl- og pyridinylderivater, anvendelse og fremstilling derav samt medikament. - Google Patents

Fenyl- og pyridinylderivater, anvendelse og fremstilling derav samt medikament. Download PDF

Info

Publication number
NO320321B1
NO320321B1 NO20014096A NO20014096A NO320321B1 NO 320321 B1 NO320321 B1 NO 320321B1 NO 20014096 A NO20014096 A NO 20014096A NO 20014096 A NO20014096 A NO 20014096A NO 320321 B1 NO320321 B1 NO 320321B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
phenyl
formula
methyl
bis
Prior art date
Application number
NO20014096A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20014096D0 (no
NO20014096L (no
Inventor
Heinz Stadler
Walter Hunkeler
Thierry Godel
Michael Bos
Torsten Hoffmann
Patrick Schnider
Guido Galley
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO20014096D0 publication Critical patent/NO20014096D0/no
Publication of NO20014096L publication Critical patent/NO20014096L/no
Publication of NO320321B1 publication Critical patent/NO320321B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/29—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/44—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fenyl- og pyridinylderivater, anvendelse og fremstilling derav samt medikament.
Foreliggende oppfinnelse angår følgelig forbindelser med den generelle formel
hvor
R er hydrogen, (Ci-C7)-alkyl eller halogen;
R<1> er hydrogen eller halogen med den forutsetning at R<1> i 4-posisjonen ikke er brom
eller jod;
R<2> er trifiuormetyl;
R<3> er hydrogen eller (Ci-C7)-alkyl;
R<4> er hydrogen, halogen, (Ci-C7)-alkyl, (Cj-C7)-alkoksy, morfolin-4-yl eller
piperazin-l-yl, som kan være usubstituert eller substituert med (Ci-C7)-alkyl; R<5> er, uavhengig av hverandre, hydrogen eller (Cj-C7)-alkyl;
X er -C(0)N(R<5>)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R<5>)-, -N(R<5>)C(0)-, -C(0)0- eller -N(R<5>)(CH2)m-;
Y er -(CH2)-, -O-, -S-, -S02-, -C(O)- eller -N(R<5>)- og R<5>' er (CrC7)-alkyl;
Z er =N-, -CH= eller -C(C1)=;
n er 0 - 4; og
m er 1 eller 2;
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Forbindelsene med formel I og deres salter er karakterisert ved verdifulle terapeutiske egenskaper. Det er overraskende funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er antagonister av Neurokinin 1 (NK-1, substans P) reseptoren. Substans P er et naturlig forekommende undecapeptid som tilhører tachykininfamilien av peptider, idet den sistnevnte er betegnet slik på grunn av deres hurtige sammentrekkende virkning på ekstravaskulær glattmuskel vev. Reseptoren for substans P er et medlem av superfamilien av G protein-koblete reseptorer.
Neuropeptidreseptor for substans P (NK-1) er rikelig fordelt gjennom hele nerve-systemet til pattedyr (spesielt hjerne og spinal ganglia), kretsløpsystemet og perifert vev (spesielt duodenum og jejunum) og er involvert i regulering av flere diverse biologiske prosesser.
Sentrale og perifere virkninger av pattedyr tachykinin substans P er forbundet med en rekke inflammatoriske tilstander omfattende migrene, revmatoid artritt, astma og inflammatorisk tarmsykdom så vel som mediering av brekningsrefleksen og modulering av sentralnervesystem (CNS) lidelser så som Parkinson's sykdom (Neurosci. Res., 1996,7, 187-214), angst (Kan. J. Phys., 1997,75,612-621) og depresjon (Science, 1998,281, 1640-1645).
Bevis for anvendeligheten av tachykinin reseptorantagonister ved smerte, hodepine, spesielt migrene, Alzheimer' s sykdom, multippel sklerose, attenuering av morfin-abstinens, kardiovaskulære endringer, ødem, så som ødem forårsaket av termisk skade, kroniske inflammatoriske sykdommer så som revmatoid artritt, astma/bronkial hyper-reaktivitet og andre respiratoriske sykdommer omfattende allergisk rhinitt, inflammato-riske sykdommer av tarm omfattende ulcerative kolitt og Crohn's sykdom, okulær skade og okulære inflammatoriske sykdommer beskrevet i 'Tachykinin Receptor and Tachykinin Reseptor Antagonister", J. Auton. Pharmacol., 13,23-93,1993.
Videre er Neurokinin 1 reseptorantagonister blitt utviklet for behandling av flere fysiologiske lidelser forbundet med et overskudd av eller ubalanse av tachykinin, spesielt substans P. Eksempler på tilstander hvor substans P er implisert omfatter lidelser i sentralnervesystemet så som angst, depresjon og psykose (WO 95/16679, WO 95/18124 ogWO 95/23798).
Neurokinin-1 reseptorantagonister er videre anvendelige for behandling av reise-syke og for behandling av fremkalt oppkast.
I tillegg er det i New England Journal of Medicin, Vol. 340, No. 3 190-195,1999 beskrevet reduksjonen av cisplatin-fremkalt brekning av en selektiv neurokinin-1-reseptorantagonist.
Videre beskriver US 5,972,938 en metode for behandling av en psykoimmuno-logisk eller en psykosomatisk lidelse ved administrering av en tachykinin reseptor, så som NK-1 reseptorantagonist.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes for behandling eller forebygging av visse depressive lidelser ved administrering av NK-1 reseptorantagonister. En vesentlig depressiv episode er definert å være en periode på minst to uker i løpet av hvor mesteparten av dagen og nesten hver dag det forekommer enten depressivt humør eller tap av interesse eller glede i alle eller nesten alle aktiviteter. : { : De følgende definisjoner av de generelle betegnelser anvendt i foreliggende beskrivelse gjelder uavhengig av hvorvidt betegnelsene fremstår alene eller i kombinasjon.
Betegnelsen "halogen" betyr klor, jod, fluor og brom.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" omfatter salter med uorganiske og organiske syrer, så som saltsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre, maursyre, fumarsyre, maleinsyre, eddiksyre, ravsyre, vinsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.
Eksempler på foretrukne forbindelser er de hvor Y er -C(O)- og R4; er 4-metylpiperazinyl, for eksempel de følgende forbindelser: N-[2-benzoyl-4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-2-(3,5-bis-tirfluormetyl-fenyl)-isobutyramid,
4-benzoyl-N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-nikotinamid og
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-4-(2-klor-benzoyl)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-l-yl)nikotinamid.
Videre foretrukket er forbindelser, hvor Y er -O- og R<4> er hydrogen, morfolinyl eller, 4-metylpiperazinyl. Eksempler på slike forbindelser er: 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-fenolcsy-fenyl)-isobutyrarnid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-o-tolyloksy-fenyl)-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(2,4-diklor-fenoksy)-fenyl]-N-metyl-isobutyramid,
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-fenoksy-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-4-(2-klor-fenoksy)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluonnetyl-benzyl)-4-(2-klor-fenoksy)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-nikotinamid og
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyloksy-nikotinamid.
Videre foretrukket er forbindelser, hvor Y er -N(CH3)- og R<4> er hydrogen, for eksempel de følgende forbindelser: 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[2-(metyl-fenyl-amino)-fenyl]-propionamid,
2-(3,5-bis-trilfuormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[2-(metyl-fenyl-amin amid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(metyl-fenyI-ainmo)-fenyl]-ace 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N^
Foreliggende forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter kan fremstilles ved metoder kjent på området.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I som definert i krav 1, kjennetegnet ved at den omfatter
a) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen
hvor R<1-> R<5>, R, Y, Z og n har betydningene gitt i krav 1, eller
b) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen hvilket gir en forbindelse med formelen
hvor R1 -R5, R, Z, Y og n har betydningene gitt i krav 1, eller
c) reduksjon av en forbindelse med formelen
til en forbindelse med formelen
hvor definisjonene av substituenter er gitt i krav 1, eller
d) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen
hvor definisjonene av substituenter er gitt i krav 1, eller
e) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen
hvor definisjonene av substituenter er gitt i krav 1, eller
f) reduksjon av en forbindelse med formelen
til en forbindelse med formelen
hvor definisjonene av substituenter er gitt i krav 1, eller
g) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen hvor definisjonen av substituenter er gitt i krav 1, eller h) omsetning av en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen hvor definisjonene av substituenter er gitt i krav 1, eller i) omsetning av en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen
hvor definisjonene av substituenter er gitt i krav 1, eller
j) modifikasjon av én eller flere substituenter R'-R<5> eller R innen definisjonene gitt ovenfor, og om ønsket, omdannelse av den oppnådde forbindelsen til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
I henhold til fremgangsmåtevariant a) blir en forbindelse med formel TJ, f.eks. 3-amino-4-benzoylpyridin, avkjølt i et isbad og en forbindelse med formel UJ, f.eks. 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-2-metyl propionylklorid i nærvær av DDPEA (N-etyldiiso-propyl-amin) i diklormetan blir tilsatt og deretter blir blandingen omrørt ved romtemperatur. De ønskede forbindelser med formel I-l er gitt etter rensning i gode utbytter.
Fremgangsmåtevariant b) beskriver reaksjonen av en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formelen V til en forbindelse med formel 1-2. Reaksjonen blir utført på konvensjonell måte, for eksempel i et løsningsmiddel, så som en blanding av toluen og trietyl-amin. Blandingen blir tilbakeløpskokt i ca. 1 time.
I henhold til fremgangsmåtevariant c) blir en forbindelse med formel 1-2 redusert til en forbindelse med formel 1-4. Denne reaksjonen blir utført med et reduksjonsmiddel, så som LiAlH4 eller BH3«THF, på konvensjonell måte.
Fremgangsmåtevariant d) beskriver reaksjonen av en forbindelse med formelen VI med en forbindelse med formelen VII til en forbindelse med formel 1-2. Denne reaksjonen blir utført ved deprotonering av en forbindelse med formelen VI med KHMDS (kaliumheksametyldisilazid) og påfølgende tilsetning av en forbindelse med formelen VU. Et egnet løsningsmiddel er tetra-hydrofuran. Reaksjonen blir utført ved romtemperatur.
I henhold til fremgangsmåtevariant e) blir en forbindelse med formel 1-5 fremstilt. Denne reaksjonen blir utført ved deprotonering av en forbindelse med formelen VITJ med NaH og påfølgende tilsetning av en forbindelse med formelen VII. Denne reaksjonen blir utført på konvensjonell måte.
En ytterligere metode for fremstilling av en forbindelse med formel I er beskrevet i fremgangsmåtevariant f). En forbindelse med formel I-l blir redusert til en forbindelse med formel 1-3 på konvensjonell måte, for eksempel med LiAlH4 eller BFb^THF.
I fremgangsmåten variant g) blir en forbindelse med formel IX aktivert med DCC (N,N'-dicykloheksylkarbodiimid) og DMAP (4-N,N-dimetylaminopyridin). Påfølgende tilsetning av en forbindelse med formelen X tilveiebringer en forbindelse med formel 1-6.
I henhold til variant h) blir en forbindelse med formel DC aktivert med CDI (1,1'-karbonyl-diimidazol) og påfølgende tilsetning av en forbindelse med formelen V gir en forbindelse med formel 1-2.
Fremgangsmåten variant i) beskriver fremgangsmåten for fremstilling av en forbindelse med formel I-l, hvor en forbindelse med formelen XII blir aktivert med CDI og påfølgende tilsetning av en forbindelse med formel II tilveiebringer en forbindelse med formel 1-13.
Saltdannelsen blir utført ved romtemperatur i henhold til metoder som er kjent per se og som er kjent for hvilken som helst fagperson på området. Ikke bare salter med uorganiske syrer, men også salter med organiske syrer kommer i betraktning. Hydro-klorider, hydrobromider, sulfater, nitrater, citrater, acetater, maleater, succinater, metan-sulfonater, p-toluensulfonater og lignende er eksempler på slike salter.
De følgende skjemaer 1-7 beskriver prosessene for fremstilling av forbindelser med formel I mer detaljert. Utgangsmaterialene med formlene IX, X, XI, II, Ul, XII, XIU,XV, XVH, XVIII, XX, XXn, XXIV og XXV er kjente forbindelser eller kan fremstilles i
henhold til metoder kjent på området.
I skjemaene er de følgende forkortelser blitt anvendt:
Substituentene er gitt ovenfor.
Substituentene er gitt ovenfor.
Definisjonen av substituenter er gitt ovenfor.
Definisjonen av substituenter er gitt ovenfor.
Definisjonen av substituenter er gitt ovenfor.
Definisjonen av substituenter er gitt ovenfor.
R, R<1>, R2, R<3> og R<5> har betydningene gitt ovenfor.
Som nevnt tidligere, har forbindelsene med formel I og deres farmasøytiske anvendelige addisjonssalter verdifulle farmakologiske egenskaper. Det er funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er antagonister av Neurokinin 1 (NK-1, substans P) reseptoren.
Forbindelsene ble undersøkt i henhold til testene gitt nedenfor.
Affiniteten til testforbindelser for NK1 reseptor ble evaluert ved humane NK1 reseptorer
i CHO celler infisert med human NK1 reseptor (ved anvendelse av Semliki virus ekspresjonssystem) og radioaktivt merket med [3H]substans P (endelig konsentrasjon 0,6 nM). Bindingsforsøk ble utført i HEPES buffer (50 mM, pH 7,4) inneholdende BSA (0,04 %) leupeptin (8 mg / ml), MnC12 (3mM) og fosforamidon (2 mM). Bindingsforsøk besto av 250 ml membran suspensjon (1,25x105 celler / forsøksrør), 0,125 ml buffer av
fortregningsmiddel og 125 ml [3H] substans P. Fortrengningskurver ble bestemt med minst syv konsentrasjoner av forbindelsen. Forsøksrør ble inkubert i 60 min ved romtemperatur hvoretter rørinnholdet ble raskt filtrert under vakuum gjennom GF/C filtere nedsenket i 60 min med PEI (0,3%) med 2 x 2 ml vasket av HEPES buffer (50 mM, pH 7,4). Radioaktiviteten beholdt på filtrene ble målt ved scintillasjonstelling. Alle forsøk ble utført in triplo i minst 2 separate forsøk.
Affiniteten til NK-1 reseptoren, gitt som pKi, er i omfanget av 7,50 - 9,00 for de foretrukne forbindelser. Eksempler på slike forbindelser er
Forbindelsene med formel I så vel som deres farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter kan anvendes som medikamenter, f.eks. i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, f.eks. i form av tabletter, belagte tabletter, dragéer, harde og myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administreringen kan, imidlertid også utføres rektalt, f.eks. i form av suppositorier eller parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsløsninger.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig medikament, kjennetegnet ved at det inneholder én eller flere forbindelser som krevd i hvilket som helst av kravene 1-7 og farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler.
Det er videre beskrevet anvendelse av en forbindelse med formel I i henhold til kravene 1 - 7 for fremstilling av et medikament inneholdende en forbindelse med formel I for behandling av sykdommer beslektet med NK-1 reseptor.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter kan bli bearbeidet med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske tilsetningsmidler for produksjonen av tabletter, belagte tabletter, drageer og harde gelatinkapsler. Laktose, maisstivelse eller derivater derav, talk, stearinsyre eller salter derav osv. kan anvendes som sådanne tilsetningsmidler f.eks. for tabletter, dragéer og harde gelatinkapsler. Egnede tilsetningsmidler for myke gelatinkapsler er f.eks. vegetabilske oljer, voks, fett, halvfaste og flytende polyoler osv.
Egnede tilsetningsmidler for fremstilling av løsninger og siruper er f.eks. vann, polyoler, sakkarose, invert sukker, glukose osv.
Egnede tilsetningsmidler for injeksjonsløsninger er f.eks. vann, alkoholer, polyoler, glycerol, vegetabilske oljer osv.
Egnede tilsetningsmidler for suppositorier er f.eks. naturlige eller herdede oljer, voks, fett, semi-væske eller væske polyoler osv.
De farmasøytiske preparatene kan inneholde konserveringsmidler, solubiliserings-midler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, smaksmidler, salter for å variere det osmotiske trykket, buffere, maskeringsmidler eller antioksydasjonsmidler. De kan også inneholde ytterligere andre terapeutisk verdifulle substanser.
Dosen kan variere innen vide grenser og vil, selvfølgelig, være tilpasset til individuelle krav i hvert spesielle tilfelle. Generelt vil i tilfellet av oral administrering en daglig dose av ca. 10 til 1000 mg pr. person av en forbindelse med den generelle formel I være passende, selv om den øvre grense ovenfor kan overskrides når nødvendig.
De følgende Eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse. Alle temperaturer er gitt i grader Celsius.
Eksempel 1
N-(4-benzoyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis4rilfuonnetyl-fenyl)-N-metyI-isobutyraiiiid a) N-( 4- benzovl- pvirdin- 3- vl)- 2-( 3. 5- bis- trifluormetyl- fenylVisobutvramid En løsning av 397 mg (2 mmol) 3-amino-4-benzoylpyridin og 517 mg (4 mmol) N-etyldiisopropylamin i 8 ml diklormetan ble avkjølt i et isbad og en løsning av 765 mg (2,4 mmol) 2-(3,5-bis-tirfluormetyl-fenyl)-2-metyl-propionylklorid i 8 ml diklormetan ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt natten over. Vann (5 ml) ble tilsatt og det organiske laget ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan. De samlede organiske lag ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Residuet ble renset ved flash kromatografi, hvilket ga 235 mg (24%) av tittelforbindelsen som oransje olje.
MS m/e (%): 481,3 (M+H<+>, 100).
MN-( 2- benzovl- 4- klof- fenvn- 2-( 3. 5- bis- trifl^^
Til en løsning av 96 mg (0,2 mmol) N-(4-beiizoyl-pyridin-3-y^ fenyl)-isobutyramid i 1,2 ml dimetylformamid ble tilsatt 0,22 ml av en IM kaliumheksa-metyldisilazidløsning ved 0°C. Etter 30 min ble 57 mg metyljodid (0,4 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsningsmidlet ble avdampet, vann og diklormetan ble satt til residuet, det organiske laget ble separert og tørket over magnesiumsulfat. Etter avdampning av løsningsmidlet ble produktet renset ved flash kromatografi, hvilket ga 12 mg (12%) av tittelforbindelsen som gul olje.
MS m/e (%): 495,2 (M+lF, 100).
Eksempel 2
N-(2-benzoyl-4-klor-fenyl)-2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-isobutyramid
a^ N- f2- benzovl- 4- ldor- fenvlV2- f3. 5- bis- trifluormetvl- fenvn- isobutvramid
Til en løsning av 233 mg (1 mmol) 2-amino-5-klorbenzofenon i 2 ml 1,2-dikloretan ble tilsatt 360 mg (1,2 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-2-metyl-propionsyre og reaksjonsblandingen ble ristet ved 80°C i 1 time. Dicykloneksylkarbodiimid (194 mg, 1,2 mmol) ble tilsatt og risting ble fortsatt natten over ved samme temperatur. Løsningsmidlet ble avdampet og det oppnådde residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, hvilket ga 298 mg (58%) av tittelforbindelsen som gul olje.
MS m/e (%): 514,2 (M+H*, 100) ;b) N-( 2- benzoyl- 4- klor- fenyl)- 2-( 3. 5- bis-^ ;Til en løsning av 154 mg (0,3 mmol) N-(2-benzoyl^klor-fenyl)-2-(3,5-bis-tirfluormetyl-fenyl)-isobutyramid i 1 ml dimetylformamid ble tilsatt 26 mg (0,6 mmol) natriumhydrid (55% suspensjon i mineralolje). Etter 30 min omrøring ved romtemperatur ble 85 mg metyljodid (0,6 mmol) le tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80°C natten over. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og residuet ble renset ved flash kromatografi, hvilket ga 51 mg (32%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller. Sm.p. 89-91 °C. MS m/e (%): 528,1 (M+H\ 100). ;Eksempel 3 ;N-(2-benzoyl-5-klor-fenyl)-2-(3,5-bis-trifluonnetyl-fenyl)-N-metyl-isobutyrarnid Tittelforbindelsen ble oppnådd som gul olje i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(2-benzoyl-4-klor-fenyl)-2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-isobutyramid ved anvendelse av 2-amino-4-klorbenzofenori istedenfor 2-amino-5-klorbenzofenon. ;MS m/e (%): 528,1 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 4 N-(2-benzoyl-3-klor-fenyl)-2-(3,5-bis-trifluonnetyl-fenyl)-N-metyl-isobutyraniid Tittelforbindelsen ble oppnådd som gulaktig olje i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(2-benzoyl-4-klor-fenyl)-2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-isobutyramid ved anvendelse av 2-amino-6-klorbenzofenon istedenfor 2-amino-5-klorbenzofenon. ;MS m/e (%): 528,1 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 5 ;2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(3-klor-benzoyl)-fenyl]-N-metyl-isobutyrarnid Tittelforbindelsen ble oppnådd som gul olje i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(2-benzoyl-4-klor-fenyl)-2-(3,5-bis-trifluonnetyl-fenyl)-N-metyl-isobutyrarnid ved anvendelse av 2-(3-klorbenzoyl)-anilin istedenfor 2-amino-5-klorbenzofenon. ;MS m/e (%): 528,1 (M+H\ 100). ;Eksempel 6 ;N-(2-benzoyl-6-metoksy-fenyl)-2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-isobutyrarnid Tittelforbindelsen ble oppnådd som gul olje i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(2-benzoyl-4-klor-fenyl)-2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-isobutyramid ved anvendelse av 2-amino-3-metpksybenzo-fenon istedenfor 2-amino-5-klorbenzofenon. ;MS m/e (%): 523,5 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 7 ;N-(2-benzoyl-4-metoksy-fenyl)-2-(3^-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-isobutyramid Tittelforbindelsen ble oppnådd som gul olje i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(2-benzoyl-4-klor-fenyl)-2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-isobutyramid ved anvendelse av 2-amino-5-metoksybenzo-fenon istedenfor 2-amino-5-klorbenzofenon. ;MS m/e (%): 523,5 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 8 ;(RS)-2<3,5-bis4rinuormetyl-fenyl)-N-[4-klor-2-(2-klor-fenylsulfanyl)-fenyl]-^ propionamid ;Til en løsning av 142 mg (0,5 mmol) l-klor-4-metylamino-3-(2-klor-fenylsulfanyl)-benzen i 2 ml 1,2-dikloretan ble tilsatt 172 mg (0,6 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-propion-syre og reaksjonsblandingen ble ristet ved 80°C i 1 time. Dicykloheksylkarbodiimid (97 mg, 0,6 mmol) ble tilsatt og risting ble fortsatt natten over ved samme temperatur. Løsningsmidlet ble avdampet og det oppnådde residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, hvilket ga 56 mg (20%) av tittelforbindelsen som lyse gul olje. ;MS m/e (%): 551,9 (M+lT, 100), 553,9 (M+H<+>, 90). ;Eksempel 9 ;(RS)-N-(2-benzoyl-4-kIor-fenyl)-2-(3,5-bis4rifluormetyI-fenyl)-N-metyI-propionarnid Tittelforbindelsen ble oppnådd som gul olje i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av (RS)-2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-klor-2-(2-klor-fenylsulfanyl)-fenyl]-N-metyl-propionamid ved anvendelse av 2-metyl-amino-5-klorbenzofenon istedenfor 1 -klor-4-metylamino-3-(2-klor-fenylsulfanyl)-benzen. MS m/e (%): 514,2 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 10 ;N-[2-benzoyl-4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyI)-isobutyramidhydroklorid (1:1) ;a) 2. 2- dimetvl- N- r4-( 4- metvl- piperazin- 1 - yl)- fenvn- propionamid ;En løsning av 5,58 g (29 mmol) l-(4-aminofenyl)-4-metylpiperazin og 3,77 g (29 mmol) ;N-etyldiisopropylamin i 30 ml tetrahydrofuran ble avkjølt i et isbad og 3,518 g (29 mmol) pivaloylklorid ble tilsatt dråpevis. Suspensjonen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Vann (30 ml) og diklormetan (50 ml) ble tilsatt og det organiske laget ble separert. Den vandige fasen ble re-ekstrahert med diklormetan. De samlede organiske lag ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet, hvilket ga et hvitt, fast stoff. Vasking med en blanding av heksan og etylacetat (4:1) ga 6,69 g (83%) av en hvit krystallinsk forbindelse. ;MS m/e (%): 276,3 (M+H<+>, 100). ;b) N- r2- benzoyl- 4-( 4- metvl- piperazin- 1 - vlVfenvll- 2. 2- dimetyl- propionamid En løsning av 1,375 g (5 mmol) 2,2-dimetyl-N-[4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-propionamid ble oppløst i 25 ml tetrahydrofuran og avkjølt til -70°C. Under argon ble 7,8 ml (12,5 mmol) av en 1,6 M n-butyllitiumløsning i heksan tilsatt langsomt ved denne temperatur. Kjølebadet ble fjernet og blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt igjen til -70°C og en løsning av 1,234 g N-metoksy-N-metyl benzamid (7,2 mmol) i 5 ml tetrahydrofuran ble tilsatt langsomt ved -7Q°C. Etter 10 min ble kjølebadet fjernet og omrøring ble fortsatt ved romtemperatur i 1 time. Vann (50 ml) ble satt til for å slutte reaksjonen og blandingen ble ekstrahert med diétyleter (tre ganger 50 ml). Det organiske laget ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga en brun olje, som ble renset ved flash kromatografi med diklormetan / metanol, hvilket ga 315 mg (17%)av produktet som et lyse oransje fast stoff. ;MS m/e (%): 380,4 (M+H<+>, 100). ;c) r2- amino- 5-( 4- metyl- piperazin- 1 - ylVfenvll- fenyl- metanon ;En løsning av 0,3 g (0,8 mmol) N-[2-benzoyl-4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-2,2-dimetyl-propionamid i 10 ml 3 N vandig saltsyre ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert én gang med etylacetat, det vandige laget ble gjort alkalisk med konsentrert natriumhydroksyd-løsning og ble ekstrahert fire ganger med diklormetan. De samlede organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga 245 mg (kvantitativt) av produktet som lyse gul olje. ;MS m/e (%): 296,4 (M+H<+>, 100). ;d) N- r2- benzovl- 4- f4- metvl- piperazin- l- vl)- fenvn- 2-( 3. 5- bis- trifluormetvl- fenvlV isobutyramidhvdroklorid ;En løsning av 200 mg (0,68 mmol) [2-amino-5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-fenyl-metanon og 219 mg (1,69 mmol) N-etyldiisopropylamin i 5 ml diklormetan ble avkjølt i et isbad og en løsning av 319 mg (1,0 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-2-metyl-propionylklorid i 2 ml diklormetan ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt i 3 timer. Vann (5 ml) ble tilsatt og lagene ble separert. Den vandige fasen ble re-ekstrahert med diklormetan. De samlede organiske lag ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet, hvilket ga 50 mg av en olje. Residuet ble oppløst i 2 ml etylacetat og 0,018 ml av en 4,75 N løsning av saltsyre i etanol ble tilsatt. Etter tilsetning av 1 ml diétyleter ble suspensjonen omrørt i 15 min, det faste stoffet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 24 mg (6%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. MS m/e (%): 578,1 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 11 ;4-benzoyl-N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-nikotinamidhydroklorid (1:1) ;a) 2- kJor- 5-( 4. 4- dimetvl- 4. 5- dihvdro- oksazol- 2- vl)- pvridinhvdroklorid ;Til 10 g (63,47 mmol) 2-klorpyridin-5-karboksylsyre ble tilsatt 60 g (507 mmol) ;tionylklorid og blandingen ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Overskudd av tionylklorid ble avdestillert, eter (50 ml) ble tilsatt og inndampet for å fjerne spor av tionylklorid. Residuet ble oppløst i 30 ml diklormetan og satt dråpevis til en løsning av 11,88 g (0,133 mmol) 2-amino-2-metylpropanol i 30 ml diklormetan ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og 30 ml vann ble tilsatt. Lagene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert igjen med diklormetan. De samlede organiske lag ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga en oljeaktig væske. Til residuet ble tilsatt 22,6 g (190 mmol) tionylklorid ved 0°C og blandingen ble omrørt i 30 min. Etylacetat ble tilsatt, blandingen ble omrørt i ytterligere 30 min og krystallene ble vasket med etylacetat og eter, hvilket ga 14 g (89%) av et hvitt, fast stoff. ;MS m/e (%): 210 (M+H<+>, 10). ;b) l- r5-( 4. 4- dimetvl- 4. 5- dihvdro- oksazol- 2- vl)- pvridin- 2- vll- 4- metyl- piperazine2-klor-5-(4,4-dimetyl-4,5-dihydro-oksazol-2-yl)-pyridinhydroklorid ble transformert inn i dens fri ;base ved oppløsning av 8,0 g (32 mmol) i mettet natriumbikarbonat-løsning og ekstrahering av basen inn i diklormetan. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble oppløst i toluen. Etter tilsetning av 11,35 g (113 mmol) N-metylpiperazin ble blandingen tilbakeløpskokt i 36 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble vann (50 ml) og etylacetat (150 ml) tilsatt og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (150 ml). De samlede organiske lag ble ekstrahert to ganger med 1 N saltsyre, det sure vandige lag ble gjort alkalisk med 28% natriumhydroksyd-løsning og ekstrahert to ganger med diklormetan. Det organiske laget ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Residuet ble krystallisert fra etylacetat / heksan, hvilket ga 6,0 g (67%) av en hvit krystallinsk forbindelse. ;MS m/e (%): 274,1 (M+H<+>, 100). ;c) r5-( 4. 4- dimetvl- 4. 5- dihvdro- oksazol- 2- vl')- 2-( 4- metyl- piperazin- 1 - vl)- pvirdin- 4- vl1-fenvl- metanon ;2,2,6,6-tetrametylpiperidin (0,932 g, 6,6 mmol) ble plassert i en trehalset kolbe. Under argon ble 10 ml heksan tilsatt, løsningen ble avkjølt til 0°G og n-butyllitium (1,6 M ;løsning i heksan) ble tilsatt langsomt. Etter omrøring av den gule suspensjonen i 10 min ved 0°C, ble N,N,N\N'- tetrametyletylendiamin (767 mg, 6,6 mmol) tilsatt. Denne blandingen ble satt dråpevis til en suspensjon av 1,65 g (6 mmol) l-[5-(4,4-dimetyl-4,5-dihydro-oksazol-2-yl)-pyridin-2-yl]-4-metyl-piperazin i 20 ml heksan ved -78°. Etter omrøring av den gule løsning i 30 min ved denne temperatur og i 45 mih^ved 0°C, ble en løsning av 1,19 g N-metoksy-N-metylbenzamid (7,2 mmol) i 2 ml heksan A2 ml tetrahydrofuran tilsatt langsomt ved 0°C. Etter 30 min ble kjølebadet fjernet og omrøring ble fortsatt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet, hvilket ga en brun olje, som ble renset ved flash kromatografi med diklormetan / metanol, hvilket ga 1,16 g (51 %) av produktet som et gult, fast stoff. ;MS m/e (%): 379,5 (M+H<+>, 100). d) 4- benzovl- 6-( 4- metvl- piperazin- l- vl)- nikotinic syre 2- amino- 2- metvl- propvlester Til en løsning av 1,13 g (3 mmol) [5-(4,4-dimetyl-4,5-dihydro-oksazol-2-yl)-2-(4-metylpiperazin-l-yl)-pyridin-4-yl]-fenyl-metanon i 30 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 3 ml 2 N vandig saltsyre og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 50°C i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble en 1 N natriumhydroksyd-løsning tilsatt for å regulere pH 11 og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet, hvilket ga 1,18 g (kvantitativt) av produktet som gul olje. ;MS m/e (%): 481,4 (M+H<+>, 100). ;e) 4- benzoyl- 6-( 4- metyl- piperazin- 1 - vi)- nikotinsvre ;Til en løsning av 1,15 g (2,9 mmol) 4-benzoyl-6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-nikotinsyre 2-amino-2-metyl-propylester i 20 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis 367 mg (3,05 mmol) pivaloylklorid ved 0°C. Etter omrøring av den lyse gule suspensjonen ved samme temperatur i 1 time, ble 1 M vandig saltsyre tilsatt. Overskudd av pivaloylklorid ble ekstrahert med diklormetan, det vandige laget ble gjort alkalisk med 28 % natriumhydroksyd-løsning og ekstrahert to ganger med diklormetan. Det organiske laget ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Residuet ble oppløst i metanol, 1 M vandig natriumhydroksyd-løsning ble tilsatt langsomt ved 0°C og blandingen ble oppvarmet natten over ved 65°C. Metanol ble inndampet og det vandige laget ble regulert til pH 5. Løsningsmidlet ble avdampet, hvilket ga produktet forurenset med natriumklorid, som ble anvendt for neste trinn uten ytterligere rensning. ;f) 4- benzovl- N- f3. 5- bis- trilfuormetyl- benzvlVN- metyl- 6-( 4- metyl- piperazin- l-nikotinamidhvdroklorid ( 1:1) ;En blanding av 4-benzoyl-6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-nikotinsyre (1,5 mmol) fra siste trinn og 3 ml tionylklorid ble oppvarmet til 110°C i 1 time. Overskudd av tionylklorid ble inndampet, oppnådd brun olje ble gjenoppløst i eter og inndampet igjen for å fjerne spor av tionylklorid. Residuet ble oppløst i 2 ml aceton og 1,16 g (4,5 mmol) (3,5-bis-trifluor-metylbenzyl)-metyl-amin ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble avdampet, diklormetan og vann ble tilsatt og det vandige laget ble gjort alkalisk med natriumhydroksyd-løsning (28%). Det organiske laget ble tørket (magnesiumsulfat), inndampet og renset ved flash kromatografi, hvilket ga 202 mg av en olje. Denne forbindelsen ble oppløst i 5 ml diétyleter og 0,075 ml 4,75 N saltsyreløsning i etanol ble tilsatt. Etter omrøring i 15 min ble suspensjonen inndampet til tørrhet, re-suspendert i 10 ml diétyleter, filtrert og tørket, hvilket ga 190 mg (21%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. Sm.p. 105°C, (decomp.). ;MS m/e (%): 565,2 (M+U\ 100). ;Eksempel 12 ;N-(3^-bis-trifluormetyl-benzyl)-4-(2-klor-benzoyl)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-nikotinamidhydroklorid (1:1) ;Tittelforbindelsen ble oppnådd som hvite krystaller i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av 4-benzoyl-N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-nikotinarnidhydroklorid (1:1 ved anvendelse ;av N-metoksy-N-metyl 2-klor-benzamid istedenfor N-metoksy-N-metyl benzamid i trinn ;c). Sm.p. 145°C, (decomp.). ;MS m/e (%): 599,1 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 13 ;2-fenoksy-benzosyre 3,5-bis-trifluormetyl-benzyIester ;Til en løsning av 118 mg (0,55 mmol) 2-fenoksybenzosyre og 122 mg (0,50 mmol) 3,5 bis(trifiuormetyl)benzylalkohol i 1,5 ml diklormetan ved 0°C ble det tilsatt en løsning av 124 mg (0,60 mmol) 1,3-dicykloheksylkarbodiimid og 7 mg (0,06 mmol) 4-dimetylamino-pyridin i 1 ml diklormetan. Isbadet ble fjernet og omrøring ble fortsatt ved romtemperatur natten over. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet gjenoppløst i diétyleter, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved flash kromatografi, hvilket ga 70 mg (32%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller. ;MS m/e (%): 440 (M+, 51), 347 (39), 227 (36), 197 (100). ;Eksempel 14 ;2-benzyl-N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-benzamid ;Til en løsning av 255 mg (1,2 mmol) 2-benzylbenzosyre i 1,5 ml tetrahydrofuran ved 0°C ble tilsatt 195 mg (1,2 mmol) l,r-karbonyldiimidazol. Etter omrøring i 2,5 timer ved romtemperatur, ble en løsning av 243 mg (1,0 mmol) 3,5 bis(trifluormetyl)benzylamin i 0,5 ml tetrahydrofuran tilsatt og omrøring ble fortsatt natten over. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble renset ved flash kromatografi, hvilket ga 210 mg (49%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller. ;MS m/e (%): 438 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 15 ;2-benzyl-N-(3^-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-benzamid ;Til en løsning av 100 mg (0,23 mmol) 2-benzyl-N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-benzamid i 1 ml N,N-dimetylformamid ved 0°C ble tilsatt 50 mg (0,25 mmol) kaliumheksametyldisilazid. Omrøring ble fortsatt i 1 time ved denne temperatur og 0,016 ml (0,25 mmol) metyljodid ble tilsatt. Etter omrøring i 3 timer ved romtemperatur, ble etylacetat tilsatt. Blandingen ble vasket med saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble renset ved flash kromatografi, hvilket ga 90 mg (87%) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje. ;MS m/e (%): 452 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 16 ;N-(3^-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyI-2-(metyl-fenyl-amino)-benzamid ;a) N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzyl)- 2- fenvlamino- benzamid ;Tittelforbindelsen ble oppnådd som hvite krystaller i sammenlignbart utbytte i henhold til ;metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av 2-benzyl-N-(3,5-bis-tirfluormetyl-benzyl)-benzamid. ;MS m/e (%): 477 (M+K<+>, 24), 461 (M+Na<+>, 40), 439 (M+H<+>, 100). ;tO 2- benzyl- N-( 33- bis- trifluormetyl- benzyl)- N- metvl- benzaim ;Tittelforbindelsen ble oppnådd som en fargeløs olje i sammenlignbart utbytte i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av 2-benzyl-N-(3,5-bis-tirfluormetyl-benzyl)-N-metyl-benzamid. ;MS m/e (%): 505 (M+K<+>, 12), 489 (M+Na<+>, 19), 467 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 17 ;N-(2-benzensulfonyl-fenyl)-2-(3^-bis-trifluonnetyl-fenyl)-N-metyl-isobutyraniid a) N- f2- benzensulfonyl- fenvl)- 2-( 3. 5- bis- trifluormetyl- fenyl)- isobutyramid En løsning av 233 mg (1,0 mmol) 2-aminofenylfenylsulfon og 0,25 ml (1,5 mmol) N-etyldiisopropylamin i 2 ml diklormetan ble avkjølt i et isbad og en løsning av 350 mg (1,1 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-2-metyl-propionylklorid i 1 ml diklormetan ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, inndampet og residuet ble renset ved flash kromatografi, hvilket ga 490 mg (95%) av tittelforbindelsen som en blekgul olje. ;MS m/e (%): 533 (M+NH/, 60), 516 (M+H\ 100). ;b) N-( 2- benzensulfonvl- fenvl)- 2-( 3. 5- bis- trifluormetvl- fenvl)- N- metvl- isobutyramid Tittelforbindelsen ble oppnådd som en fargeløs olje i sammenlignbart utbytte i henhold til ;metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av 2-benzyl-N-(3,5-bis-tirfluormetyl-benzyl)-N-metyl-benzamid. ;MS m/e (%): 552 (M+Na<+>, 40), 530 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 18 ;2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-fenoksy-fenyl)-isobutyramid Tittelforbindelsen ble oppnådd som en fargeløs olje i sammenlignbart utbytte i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(2-benzensulfonyl-fenyl)-2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-isobutyramid ved anvendelse av 2-fenoksyanilin istedenfor 2-aminofenylfenylsulfon. ;MS m/e (%): 482 (M+H<+>, 100). ;Eksempel 19 ;N-(2-benzyl-fenyl)-2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-isobutyrarnid Tittelforbindelsen ble oppnådd som en fargeløs olje i sammenlignbart utbytte i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(2-benzensulfonyl-fenyl)-2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-isobutyramid ved anvendelse av 2-benzylanilin istedenfor 2-aminofenylfenylsulfon. ;MS m/e (%): 480 (M+H<*>, 100).
Eksempel 20
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-o-tolyloksy-fenyl)-isobutyramid Tittelforbindelsen ble oppnådd som blekgule krystaller i sammenlignbart utbytte i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(2-benzensulfonyl-fenyl)-2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-isobutyramid ved anvendelse av 2-(o-tolyloksy)anilin istedenfor 2-aminofenylfenylsulfon.
MS m/e (%): 496 (M+H<+>, 100).
Eksempel 21
N-(2-benzoyl-fenyl)-2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-isobutyramid Tittelforbindelsen ble oppnådd som en blekgul olje i sammenlignbart utbytte i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(2-benzensulfonyl-fenyl)-2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-isobutyramid ved anvendelse av 2-aminobenzofenon istedenfor 2-aminofenylfenylsulfon.
MS m/e (%): 516 (M+Na<+>, 55), 494 (M+H<+>, 100).
Eksempel 22
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(2,4-diklor-fenoksy)-fenyl]-N-metyl-isobutyrarnid Tittelforbindelsen ble oppnådd som et fargeløst skum i sammenlignbart utbytte i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(2-benzensulfonyl-fenyl)-2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-isobutyramid ved anvendelse av 2-(2,4-diklorfenoksy)anilin istedenfor 2-aminofenylfenylsulfon.
MS m/e (%): 549 (M<+>, 4), 530 (21), 388 (100).
Eksempel 23 2-(3^-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(2-fenylsulfanyl-fenyl)-isobutyramid Tittelforbindelsen ble oppnådd som en blekgul olje i sammenlignbart utbytte i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(2-benzensulfonyl-fenyl)-2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-isobutyramid ved anvendelse av 2-aminofenylfenylsulfid istedenfor 2-aminofenylfenylsulfon. Trinn b) ble ikke utført.
MS m/e (%): 484 (M+H\ 100).
Eksempel 24
2-(3,5-bis4rifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[2-(metyl-fenyl-amino)-fenyl]-propionamid
a) 2-( 3. 5- bis- trifluormetvl- fenvl)- N-( 2- fenvlarnino- fenvl)- acetarnid Til en løsning av 545 mg (2,0 mmol) 3,5-bis(tirfluormetyl)fenyleddiksyre i 2 ml
tetrahydrofuran ved 0°C ble tilsatt 325 mg (2,0 mmol) l,r-karbonyldiimidazol. Etter omrøring i 2,5 timer ved romtemperatur ble 305 mg (1,66 mmol) 2-arninodifenylamin tilsatt og omrøring ble fortsatt i 8 timer ved 60°C. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble renset ved flash kromatografi, hvilket ga 480 mg (66%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller.
MS m/e (%): 439 (M+H<+>, 35), 142 (100). b) 2-( 3. 5- bis- trifluormetvl- fenvl)- N- metvl- N- r2-( metyl- fenvl- annno)- fenvl1- propionamid Til en løsning av 389 mg (0,89 mmol) 2-(3,5-bis-tirfluormetyl-fenyl)-N-(2-fenylamino-fenyl)-acetamid i 1 ml N,N-dimetylformamid ved 0°C ble tilsatt 560 mg (2,66 mmol) kaliumheksametyldisilazid. Omrøring ble fortsatt i 1 time ved denne temperatur og 510 mg (2,66 mmol) metyljodid ble tilsatt. Etter omrøring i 3 timer ved romtemperatur ble etylacetat tilsatt. Blandingen ble vasket med saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble renset ved flash kromatografi, hvilket ga 110 mg (25%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller.
MS m/e (%): 480 (M<+>, 76), 239 (100).
Eksempel 25
2-(3,5-bis-trifluonnetyl-fenyl)-N-metyl-N^^ Til en løsning av 52 mg (0,11 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[2-(metyl-fenyl-amino)-fenyl]-propionamid i 0,5 ml N,N-dimetylformamid ved 0°C ble tilsatt 32 mg (0,16 mmol) kaliumheksametyldisilazid. Omrøring ble fortsatt i 1 time ved denne temperatur og 30 mg (0,16 mmol) metyljodid ble tilsatt. Etter omrøring i 3 timer ved romtemperatur ble etylacetat tilsatt. Blandingen ble vasket med saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble renset ved flash kromatografi, hvilket ga 54 mg (kvantitativt) av tittelforbindelsen som fargeløs olje.
MS m/e (%): 494 (M<+>,87), 195 (100).
Eksempel 26
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(metyl-fenyl-amino)-fenyl]-acetamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som hvite krystaller i sammenlignbart utbytte i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[2-(metyl-fenyl-amino)-fenyl]-propionamid ved anvendelse av N-metyl-N-fenyl-benzen-1,2-diamin istedenfor 2-aminodifenylamin. Trinn b) ble ikke utført.
MS m/e (%): 453 (M+H<+>, 100).
Eksempel 27 2-(3,5-bis4rifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[2-(metyl-fenyl-amino)-fenyl]-acetamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som en fargeløs olje i sammenlignbart utbytte i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[2-(metyl-fenyl-amino)-fenyl]-propionamid ved anvendelse av N,N'-dimetyl-N-fenyl-benzen-1,2-diamin istedenfor 2-aminodifenylamin. Trinn b) ble ikke utført.
MS m/e (%): 467 (M+H<+>, 100).
Eksempel 28
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-fenoksy-nikotinamid
a) 6- klor- 4- fenoksy- nikotinsyreetylester
Til en løsning av 196 mg (ca. 4 mmol) natriumhydrid dispersjon i mineralolje (ca. 50%) i
15 ml N,N-dimetylformamid ble en løsning av 385 mg (4,09 mmol) fenol i 10 ml N,N-dimetylformamid tilsatt dråpevis ved romtemperatur under argon. Etter 15 min. ble denne
løsningen langsomt tilsatt via kanyle til en løsning av 4,6-diklor-nikotinsyreetylester i 20
ml N,N-dimetylformamid ved romtemperatur. Etter 2 timer ble reaksjonen stanset med 20
ml vann. Blandingen ble ekstrahert med 3 50-ml porsjoner av etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket med natriumsulfat og konsentrert. Etter tørking i høy vakuum ved 50°C og flash kolonnekromatografi ble 800 mg (70,4%) av tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt, fast stoff. Som et bi-produkt ble 130 mg (11,4%) 4-klor-6-fenoksy-nikotinsyreetylester også isolert.
MS m/e (%): 277 (M<+>, 81), 232 ([M-OEt]<+>, 100).
b) 6- Morfolin- 4- vl- 4- fenoksv- nikotinsvreetylester
En løsning av 130 mg (0,468 mmol) 6-klor-4-fenoksy-nikotinsyreetylester, 0,040 ml (0,47
mmol) morfolin og 0,065 ml (0,47 mmol) trietylamin i 7 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved tilbakeløp i 40 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert, fortynnet med etylacetat og vasket med vann og mettet vandig natriumklorid-
løsning. Det organiske laget ble tørket med natriumsulfat og konsentrert. Flash kolonnekromatografi ga 66 mg (43%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff..
MS m/e (%): 329 (M+H +, 100).
cl 6- Morfolin- 4- vl- 4- fenoksv- nikotinsvre
En blanding av 66 mg (0,20 mmol) 6-morfolin-4-yl-4-fenoksy-nikotinsyreetylester, 2 ml metanol og 2 ml IN vandig natriumhydroksyd-løsning ble omrørt ved romtemperatur i 1
time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og vasket med tert-butyl-metyl-ether.
Det vandige laget ble surgjort til pH 4-5 med konsentrert saltsyreløsning og ekstrahert med
3 porsjoner av diklormetan. De samlede organiske lag ble vasket med mettet vandig natriumklorid-løsning og tørket med natriumsulfat. Konsentrasjon ga 46 mg (77%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
MS m/e (%): 301 (M+H +, 100).
d) N-( 3. 5- bis- trifluonnetvl- benzvl)- N- metyl- 6- morfolin^- yl- 4- fenoksv- nikotinarnid En blanding av 46 mg (0,15 mmol) 6-morfolin-4-yl-4-fenoksy-nikotinsyre, 43 mg (0,17
mmol) (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metylamin, 32 mg (0,17 mmol) l-(3-diaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid-hydroklorid og en katalytisk mengde av 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin i 3 ml diklormetan ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, regulert til pH 6 med mettet vandig ammoniumklorid-løsning og ekstrahert med diklormetan. De samlede organiske lag ble vasket med mettet vandig
natriumkloird-løsning, tørket med natriumsulfat og konsentrert. Flash kolonnekromato-
grafi ga 68 mg (83%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
MS m/e (%): 540 (M+H<+>, 100).
Eksempel 29
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-4-(2-klor-fenoksy)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-
nikotinamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff i sammenlignbare utbytter i henhold
til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-fenoksy-nikotinamid (Eksempel 28) ved anvendelse av 2-
klorfenol istedenfor fenol i trinn a).
MS m/e (%): 574 (M+H +, 100).
Eksempel 30
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-4-(2-klor-fenoksy)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-nikotinamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff i sammenlignbare utbytter i henhold
til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-fenoksy-nikotinamid (Eksempel 28) ved anvendelse av 2-klor-
fenol istedenfor fenol i trinn a) og 1-metylpiperazin istedenfor morfolin i trinn b).
MS m/e (%): 587 (M+H +, 100)..
Eksempel 31
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyloksy-nikotinamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff i sammenlignbare utbytter i henhold
til metodene beskrevet ovenfor for fremstillingen N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-fenoksy-nikotinamid (Eksempel 28) ved anvendelse av o-cresol istedenfor fenol i trinn a). MS m/e (%): 554 (M+H <+>, 100).
Eksempel A
Tabletter av følgende preparat blir fremstilt på vanlig måte:
Eksempel B
Kapsler av følgende preparat blir fremstilt:
Aktiv substans, laktose og maisstivelse blir først blandet i en blandeinnretning og deretter i en pulveriseringsmaskin. Blandingen blir returnert til blanderen, talk blir tilsatt og blandet grundig. Blandingen blir fylt av maskinen inn i harde gelatinkapsler.
Eksempel C
Suppositoriummasse blir smeltet i et glass eller stålkar, blandet grundig og avkjølt til 45°C. Deretter blir finfordelt pulverisert aktiv substans tilsatt og omrørt inntil den er fullstendig dispergert. Blandingen blir hellet i suppositoirumformer i egnet størrelse, latt avkjøle, suppositoriene blir deretter fjernet fra formene og pakket individuelt i vokspapir eller metallfolie.

Claims (11)

1. Forbindelser, karakterisert ved at de har den generelle formel hvor R er hydrogen, (Ci-C7)-alkyl eller halogen; R<1> er hydrogen eller halogen med den forutsetning at R<1> i 4-posisjonen ikke er brom eller jod; R<2> er trifiuormetyl; R<3> er hydrogen eller (Ci-C7)-alkyl; R<4> er hydrogen, halogen, (C]-C7)-alkyl, (Ci-C7)-alkoksy, morfblin-4-yl eller piperazin-l-yl, som kan være usubstituert eller substituert med (Ci-C7)-alkyl; R<5> er, uavhengig av hverandre, hydrogen eller (Ci-C7)-alkyl; X er -C(0)N(R<5>)-, -(CH2)mO-, -(CH^CR<5>)-, -N(R<5>)C(0)-, -C(0)0- eller -N(R<5>)(CH2)m-; Y er -(CH2)-, -O-, -S-, -S02-, -C(O)- eller -N(R<5>)- og R<5> er (CrC7)-alkyl; Z er =N-, -CH= eller -C(C1)=; n er 0 - 4; og m er 1 eller 2; og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atYer -C(O)- og R<4> er 4-metylpiperazinyl.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er N-[2-benzoyl-4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-2-(3,5-bis-tirfluormetyl-fenyl)-isobutyramid, 4-benzoyl-N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-nikotinamid og N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-4-(2-kJor-benzoyl)-N-metyl-6-(4-me l-yl)nikotinamid.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y er-O-og R4 er hydrogen, 4-metylpiperazinyl eller morfolinyl.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-fenoksy-fenyl)-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluomietyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-o-tolyloksy-fenyl)-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(2,4-diklor-fenoksy)-fenyl]-N-nietyl-isobutyramid. N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-fenoksy-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-4-(2-klor-fenoksy)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-4-(2-klor-fenoksy)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-nikotinamid og N-(3,5-bis-tiifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyloksy-nikotin-amid.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atYer -N(CH3)- og R<4> er hydrogen.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at den er 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[2-(m amid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[2-(metyl-fenyl-amino)-fenyl]-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluoimetyl-fenyl)-N-[2-(metyl-fenyl-amino)-fenyl]-acetamidog 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[2-(metyl-fenyl-amino)-fenyl]-a(»tamid.
8. Medikament, karakterisert ved at det inneholder én eller flere forbindelser som krevd i hvilket som helst av kravene 1-7 og farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler.
9. Medikament ifølge krav 8, karakterisert ved at det er for behandling av sykdommer beslektet med NK-1 reseptorantagonister.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I som definert i krav 1, karakterisert ved at den omfatter a) omsetning av en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen hvor R<1-> R<5>, R, Y, Z og n har betydningene gitt i krav 1, eller b) omsetning av en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen hvilket gir en forbindelse med formelen hvor R<1->R<5>, R, Z, Y og n har betydningene gitt i krav 1, eller c) reduksjon av en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen hvor definisjonene av substituenter er gitt i krav 1, eller d) omsetning av en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen hvor definisjonene av substituenter er gitt i krav 1, eller e) omsetning av en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen hvor definisjonene av substituenter er gitt i krav 1, eller f) reduksjon av en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen hvor definisjonene av substituenter er gitt i krav 1, eller g) omsetning av en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen hvor definisjonen av substituenter er gitt i krav 1, eller h) omsetning av en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen hvor definisjonene av substituenter er gitt i krav 1, eller i) omsetning av en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen hvor definisjonene av substituenter er gitt i krav 1, eller j) modifikasjon av én eller flere substituenter R<1->R<5> eller R innen definisjonene gitt ovenfor, og om ønsket, omdannelse av den oppnådde forbindelsen til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
11. Anvendelse av en forbindelse med formel I i henhold til kravene 1 - 7 for fremstilling av et medikament inneholdende en forbindelse med formel I for behandling av sykdommer beslektet med NK-1 reseptor.
NO20014096A 1999-02-24 2001-08-23 Fenyl- og pyridinylderivater, anvendelse og fremstilling derav samt medikament. NO320321B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99103502 1999-02-24
PCT/EP2000/001224 WO2000050398A2 (en) 1999-02-24 2000-02-15 Phenyl- and pyridinyl derivatives as neurokinin 1 antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20014096D0 NO20014096D0 (no) 2001-08-23
NO20014096L NO20014096L (no) 2001-08-23
NO320321B1 true NO320321B1 (no) 2005-11-21

Family

ID=8237623

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20014096A NO320321B1 (no) 1999-02-24 2001-08-23 Fenyl- og pyridinylderivater, anvendelse og fremstilling derav samt medikament.

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6407111B1 (no)
EP (1) EP1157006B1 (no)
JP (1) JP4070957B2 (no)
KR (1) KR100514236B1 (no)
CN (1) CN1131212C (no)
AR (1) AR044719A1 (no)
AT (1) ATE343565T1 (no)
AU (1) AU767123B2 (no)
BR (1) BR0008489A (no)
CA (1) CA2364665C (no)
CO (1) CO5140088A1 (no)
CZ (1) CZ20013046A3 (no)
DE (1) DE60031513T2 (no)
ES (1) ES2272264T3 (no)
HK (1) HK1044941B (no)
HR (1) HRP20010603A2 (no)
HU (1) HUP0200124A3 (no)
IL (1) IL144717A0 (no)
JO (1) JO2244B1 (no)
MA (1) MA26774A1 (no)
MY (1) MY133237A (no)
NO (1) NO320321B1 (no)
NZ (1) NZ513322A (no)
PE (1) PE20010009A1 (no)
PL (1) PL350427A1 (no)
RU (1) RU2238264C2 (no)
TR (1) TR200102490T2 (no)
WO (1) WO2000050398A2 (no)
YU (1) YU59801A (no)
ZA (1) ZA200106258B (no)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE277905T1 (de) * 1999-02-24 2004-10-15 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivate und deren verwendung als nk-1 rezeptorantagonisten
AUPQ514600A0 (en) 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
CZ303639B6 (cs) * 2000-07-14 2013-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag N-Oxid derivátu 4-fenylpyridinu, zpusob jeho prípravy a lécivo s jeho obsahem
TWI287003B (en) * 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI259180B (en) * 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
US6531597B2 (en) 2001-02-13 2003-03-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives
US6908935B2 (en) * 2002-05-23 2005-06-21 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
US7176322B2 (en) * 2002-05-23 2007-02-13 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
TW200410945A (en) * 2002-08-08 2004-07-01 Amgen Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments"
AU2003263402A1 (en) 2002-09-20 2004-04-08 Pfizer Products Inc. Amide and sulfonamide ligands for the estrogen receptor
CA2530886C (en) 2003-07-03 2013-05-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Dual nk1/nk3 antagonists for treating schizophrenia
US7288658B2 (en) 2003-07-15 2007-10-30 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of pyridine derivatives
MY139645A (en) * 2004-02-11 2009-10-30 Amgen Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
JP2007522233A (ja) * 2004-02-11 2007-08-09 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンド及び治療におけるそれらの使用
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
WO2006073973A2 (en) 2004-12-31 2006-07-13 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel benzylamine derivatives as cetp inhibitors
US7301022B2 (en) * 2005-02-15 2007-11-27 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
CA2598762A1 (en) 2005-02-25 2006-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Tablets with improved drug substance dispersibility
WO2006113769A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-26 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
ES2335922T3 (es) 2005-09-23 2010-04-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Nueva formulacion de dosificacion.
SI1945632T1 (sl) 2005-11-08 2014-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocikliäśni modulatorji za prenaĺ alce z atp-vezavno kaseto
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
GB0603190D0 (en) * 2006-02-16 2006-03-29 Enigma Diagnostics Ltd Detection system
KR100932093B1 (ko) 2006-09-27 2009-12-16 주식회사종근당 미세소관 형성 저해제로서 유용한 벤조페논 유도체
AU2007318092B2 (en) * 2006-10-26 2013-01-10 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
JP5497633B2 (ja) 2007-05-09 2014-05-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒのモジュレーター
ES2476391T3 (es) * 2007-10-15 2014-07-14 Amgen Inc. Agentes moduladores de receptor de calcio
WO2009073757A1 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid
WO2009076142A2 (en) 2007-12-07 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxiamido-pyridine benzoic acids
CA3039943C (en) 2008-02-28 2021-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as cftr modulators
GB0808747D0 (en) 2008-05-14 2008-06-18 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
US8791147B2 (en) * 2008-10-08 2014-07-29 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
EP2440204B1 (en) 2009-06-12 2013-12-18 Bristol-Myers Squibb Company Nicotinamide compounds useful as kinase modulators
US8470820B2 (en) * 2010-01-22 2013-06-25 Hoffman-La Roche Inc. Nitrogen-containing heteroaryl derivatives
CA2795804C (en) 2010-04-07 2021-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
CN103827105B (zh) 2011-08-18 2016-08-17 雷迪博士实验室有限公司 作为胆固醇酯转移蛋白(cetp)抑制剂的取代的杂环胺化合物
CN103958511A (zh) 2011-09-27 2014-07-30 雷迪博士实验室有限公司 作为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂用于治疗动脉粥样硬化的5-苄基氨基甲基-6-氨基吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物
CA2930199C (en) 2013-11-12 2022-10-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
PT3221692T (pt) 2014-11-18 2021-09-10 Vertex Pharma Processo de realização de testagem de alta produtividade por cromatografia líquida de alta eficiência
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
CN109678815B (zh) * 2019-01-09 2022-11-29 中国药科大学 N-苄基苯甲酰胺类衍生物及其制备方法与制药用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3112356A (en) * 1961-04-28 1963-11-26 Du Pont Benzoic acid ester dielectric compositions and electrical apparatus in combination therewith
IL111960A (en) * 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL181214B1 (pl) 1993-12-29 2001-06-29 Merck Sharp & Dohme Podstawione związki morfolinowe, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
WO1997031635A1 (en) * 1996-03-01 1997-09-04 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing sleep apnea
EP0993437B1 (en) * 1997-07-01 2006-11-08 Warner-Lambert Company Llc 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as mek inhibitors
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
WO2000040237A1 (en) * 1999-01-07 2000-07-13 Warner-Lambert Company Antiviral method using mek inhibitors
ATE277905T1 (de) * 1999-02-24 2004-10-15 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivate und deren verwendung als nk-1 rezeptorantagonisten
US6291465B1 (en) * 1999-03-09 2001-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Biphenyl derivatives
ES2208205T3 (es) * 1999-11-29 2004-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-otolil-piridin-3-il)-isobutiramida.

Also Published As

Publication number Publication date
EP1157006B1 (en) 2006-10-25
US6407111B1 (en) 2002-06-18
NZ513322A (en) 2004-07-30
CA2364665A1 (en) 2000-08-31
JO2244B1 (en) 2004-10-07
CO5140088A1 (es) 2002-03-22
HUP0200124A3 (en) 2004-03-01
CZ20013046A3 (cs) 2002-02-13
US20020111367A1 (en) 2002-08-15
KR20010102346A (ko) 2001-11-15
IL144717A0 (en) 2002-06-30
US6596773B2 (en) 2003-07-22
DE60031513D1 (de) 2006-12-07
HK1044941B (zh) 2004-05-07
ATE343565T1 (de) 2006-11-15
AU767123B2 (en) 2003-10-30
NO20014096D0 (no) 2001-08-23
WO2000050398A3 (en) 2001-04-05
TR200102490T2 (tr) 2001-12-21
AR044719A1 (es) 2005-10-05
PL350427A1 (en) 2002-12-16
AU3422500A (en) 2000-09-14
HK1044941A1 (en) 2002-11-08
RU2238264C2 (ru) 2004-10-20
CN1131212C (zh) 2003-12-17
JP2002537379A (ja) 2002-11-05
KR100514236B1 (ko) 2005-09-13
MY133237A (en) 2007-10-31
BR0008489A (pt) 2002-02-05
DE60031513T2 (de) 2007-08-30
ZA200106258B (en) 2002-10-30
CN1341101A (zh) 2002-03-20
NO20014096L (no) 2001-08-23
CA2364665C (en) 2009-09-15
ES2272264T3 (es) 2007-05-01
WO2000050398A2 (en) 2000-08-31
EP1157006A2 (en) 2001-11-28
YU59801A (sh) 2005-07-19
JP4070957B2 (ja) 2008-04-02
MA26774A1 (fr) 2004-12-20
HUP0200124A2 (en) 2002-08-28
HRP20010603A2 (en) 2002-08-31
PE20010009A1 (es) 2001-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO320321B1 (no) Fenyl- og pyridinylderivater, anvendelse og fremstilling derav samt medikament.
EP1035115B1 (en) 4-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists
CA2364662C (en) 3-phenylpyridine derivatives and their use as nk-1 receptor antagonists
RU2276139C2 (ru) Производные 4-фенилпиридина и лекарственное средство
RU2238266C2 (ru) Производные дифенила и лекарственное средство
MXPA01008559A (en) Phenyl- and pyridinyl derivatives
MXPA01009026A (en) Biphenyl derivatives as antagonists of the neurokinine-1 receptor