KR100514236B1 - 페닐 유도체 및 피리디닐 유도체 - Google Patents

페닐 유도체 및 피리디닐 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고,
R1은 수소 또는 할로겐이거나, 또는 R 및 R1은 함께 -CH=CH-CH=CH-일 수 있고;
R2는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시 또는 시아노이고;
R3은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 사이클로알킬 기를 형성하고;
R4는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, -N(R5)2, -N(R5)S(O) 2-저급 알킬, -N(R5)C(O)R5, 또는 기의 환상 3급 아민이고;
R5는 서로 독립적으로 수소, (C3-C6)-사이클로알킬, 벤질 또는 저급 알킬이고;
R6은 수소, 하이드록시, 저급 알킬, -N(R5)CO-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 시아노, -CHO, 또는 알킬렌 기를 통해 결합되거나 결합되지 않은 5원 또는 6원의 헤테로환상 기이고;
X는 -C(O)N(R5)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R5 )-, -N(R5)C(O)-, -C(O)O- 또는 -N(R5)(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-, -O-, -S-, -SO2-, -C(O)- 또는 -N(R5)-이고;
Z는 =N-, -CH= 또는 -C(Cl)=이고;
n은 0 내지 4이고;
m은 1 또는 2이다.
상기 화학식 I의 화합물은 뉴로키닌(neurokinin)-1 수용체에 대한 친화성이 높다.

Description

페닐 유도체 및 피리디닐 유도체{PHENYL- AND PYRIDINYL DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고,
R1은 수소 또는 할로겐이거나, 또는 R 및 R1은 함께 -CH=CH-CH=CH-일 수 있고;
R2는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시 또는 시아노이고;
R3은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 사이클로알킬 기를 형성하고;
R4는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, -N(R5)2, -N(R5)S(O) 2-저급 알킬, -N(R5)C(O)R5, 또는 기의 환상 3급 아민이고;
R5는 서로 독립적으로 수소, (C3-C6)-사이클로알킬, 벤질 또는 저급 알킬이고;
R6은 수소, 하이드록시, 저급 알킬, -N(R5)CO-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 시아노, -CHO, 또는 알킬렌 기를 통해 결합되거나 결합되지 않은 5원 또는 6원의 헤테로환상 기이고;
X는 -C(O)N(R5)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R5 )-, -N(R5)C(O)-, -C(O)O- 또는 -N(R5)(CH2)m-이고;
Y는 -(CH2)n-, -O-, -S-, -SO2-, -C(O)- 또는 -N(R5)-이고;
Z는 =N-, -CH= 또는 -C(Cl)=이고;
n은 0 내지 4이고;
m은 1 또는 2이다.
상기 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 유용한 치료 활성을 특징으로 한다. 본 발명의 화합물은 놀랍게도 뉴로키닌(neurokinin)-1(NK-1, 물질 P) 수용체의 길항제임이 밝혀졌다. 물질 P는, 혈관외 평활근 조직에 대해 빠른 수축을 야기시키는 작용에 기인하여 명명된 태키키닌(tachykinin) 계열의 펩타이드에 속하는 11개의 아미노산으로 이루어진 천연 펩타이드이다. 물질 P의 수용체는 G 단백질-커플링(coupling)된 수용체의 상부계열의 일원이다.
물질 P(NK-1)의 신경펩타이드 수용체는 포유동물의 신경계(특히, 뇌 및 척수의 신경절), 순환계 및 말초 조직(특히, 십이지장 및 공장) 전체에 폭넓게 분포되어 있으며, 다수의 다양한 생물학적 공정의 조절작용에 관련되어 있다.
포유동물의 태키키닌 물질 P의 중추 작용 및 말초 작용은 편두통, 류마티스성 관절염, 천식 및 염증성 장 질환을 포함하는 다수의 염증성 증상; 구토성 반사의 매개; 및 파킨슨병(Parkinson's disease)(Neurosci. Res., 7, 187-214, 1996), 불안증(Can. J. Phys., 75, 612-621, 1997) 및 우울증(Science, 281, 1640-1645, 1998)과 같은 중추신경계(central nervous system, CNS) 장애의 조절과 관련되어 있다.
통증, 두통(특히, 편두통), 알쯔하이머병(Alzheimer's diease), 다발성 경화증, 모르핀 금단 증상의 경감, 심혈관 병변, 부종(예를 들어, 열성 상해에 의한 부종), 만성 염증성 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염, 천식/기관지 반응항진증 및 그밖의 호흡계 질환(예를 들어, 알레르기성 비염), 염증성 장 질환(예를 들어, 궤양성대장염 및 크론병(Crohn's disease)), 안구 상해 및 염증성 안구 질환에 대해서 태키키닌 수용체 길항제가 유용하다는 증거는 문헌["Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993]에 자세히 고찰되어 있다.
또한, 태키키닌, 특히 물질 P의 과잉 또는 불균형과 관련된 다수의 생리학적 장애의 치료를 위해 뉴로키닌-1 수용체 길항제가 개발되고 있다. 물질 P가 관여하는 증상의 예로는 불안증, 우울증 및 정신병과 같은 중추신경계의 장애를 들 수 있다(국제 특허 공개공보 제 WO 95/16679 호, 제 WO 95/18124 호 및 제 WO 95/23798 호).
뉴로키닌-1 수용체 길항제는 멀미(motion sickness) 및 유도성 구토증의 치료에도 또한 유용하다.
또한, 선택적인 뉴로키닌-1 수용체 길항제가 시스플라틴-유도성 구토증을 감소시킨다는 사실이 문헌[The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3, 190-195, 1999]에 개시되어 있다.
또한, 미국 특허 제 5,972,938 호에는 NK-1 수용체 길항제와 같은 태키키닌 수용체를 투여하여 정신면역학적 장애 또는 정신신체학적 장애를 치료하는 방법이 개시되어 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이들 화합물의 제조 방법, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 약제의 제조 방법, 및 질병, 특히 전술한 종류의 질병 및 질환을 억제 또는 예방하거나 또는 상응하는 약제를 제조하기 위한 상기 화합물들의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 징후는, 예를 들어 특정 우울성 장애를 NK-1 수용체 길항제를 투여하여 치료 또는 예방하는 것과 같이, 중추신경계 장애 또는 구토증을 포함하는 것이다. 주요 우울 삽화는 거의 매일 거의 하루 내내 우울한 기분이 들거나, 거의 모든 활동 또는 모든 활동에 대해 무관심해지거나 즐거운 기분을 느낄 수 없는 상태가 2주 이상 계속되는 상태로서 정의된다.
본 발명의 명세서에 사용된 일반적인 용어들은 이들 용어가 단독으로 사용되든지 또는 조합되어 사용되든지에 관계없이 하기 정의가 적용된다.
본원에 사용된 "저급 알킬"이란 용어는 1 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭하고, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 등을 의미한다. 바람직한 저급 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
"저급 알콕시"란 용어는 상기 정의된 바와 같은 알킬 잔기가 산소 원자에 의해 결합된 기를 의미한다.
"할로겐"이란 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다.
"사이클로알킬"이란 용어는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 포화 탄소환상 기를 의미한다.
"환상 3급 아민"이란 용어는, 예를 들어 피롤-1-일, 이미다졸-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1-옥소-티오모르폴린-4-일 또는 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일을 의미한다.
"5원 또는 6원의 헤테로환상 기"란 용어는, 예를 들어 피리디닐, 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피페라지닐 또는 피페리딜을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가 염"이란 용어는, 예를 들어 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기산 및 유기산과의 염을 포함한다.
화학식 I중 Y가 -C(O)-이고, R4가 4-메틸피페라지닐인 화합물, 예를 들어 하기 화합물이 바람직하다:
N-[2-벤조일-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이소부티르아미드;
4-벤조일-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아미드; 및
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-(2-클로로-벤조일)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아미드.
또한, 화학식 I중 Y가 -O-이고, R4가 수소, 모르폴리닐 또는 4-메틸피페라지닐인 화합물도 바람직하다. 이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-페녹시-페닐)-이소부티르아미드;
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-o-톨릴옥시-페닐)-이소부티르아미드;
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(2,4-디클로로-페녹시)-페닐]-N-메틸-이소부티르아미드;
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-페녹시-니코틴아미드;
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-(2-클로로-페녹시)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-니코틴아미드;
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-(2-클로로-페녹시)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아미드; 및
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴옥시-니코틴아미드.
또한, 화학식 I중 Y가 -N(CH3)-이고, R4가 수소인 화합물, 예를 들어 하기 화합물도 바람직하다:
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[2-(메틸-페닐-아미노)-페닐]-프로피온아미드;
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[2-(메틸-페닐-아미노)-페닐]-이소부티르아미드;
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(메틸-페닐-아미노)-페닐]-아세트아미드; 및
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[2-(메틸-페닐-아미노)-페닐]-아세트아미드.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에 공지된 방법들, 예를 들어,
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-1의 화합물을 수득하거나,
(b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-2의 화합물을 수득하거나,
(c) 하기 화학식 I-2의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 I-4의 화합물을 수득하거나,
(d) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-2의 화합물을 수득하거나,
(e) 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-5의 화합물을 수득하거나,
(f) 하기 화학식 I-1의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 I-3의 화합물을 수득하거나,
(g) 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-6의 화합물을 수득하거나,
(h) 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-2의 화합물을 수득하거나,
(i) 하기 화학식 XII의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-1의 화합물을 수득하거나, 또는
(j) 하기 화학식 I-1 내지 I-6, II 내지 X 및 XII의 화합물들에서 치환기 R1 내지 R5 및 R중 1개 이상을 이하에 정의된 범위내에서 변형시키고, 경우에 따라, 수득된 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시킴을 포함하는 방법들에 의해 제조할 수 있다:
상기 식들에서,
R, R1 내지 R5, Y, Z 및 n은 각각 상기 정의된 바와 같다.
변법 (a)에 따라, 화학식 II의 화합물(예를 들어, 3-아미노-4-벤조일피리딘)을 빙욕중에서 냉각시키고, DIPEA(N-에틸디이소프로필-아민)의 존재하에 디클로로메탄중의 화학식 III의 화합물(예를 들어, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드)을 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 교반한다. 정제 후에 화학식 I-1의 바람직한 화합물이 양호한 수율로 수득된다.
변법 (b)는 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 I-2의 화합물을 수득하는 방법이다. 이 반응은 통상적인 방식으로, 예를 들어 톨루엔과 트리에틸아민의 혼합물과 같은 용매중에서 행해진다. 이 혼합물을 약 1시간 동안 환류시킨다.
변법 (c)에 따라, 화학식 I-2의 화합물을 화학식 I-4의 화합물로 환원시킨다. 이 반응은 통상적인 방식으로 LiAlH4 또는 BH3·THF와 같은 환원제와 함께 행해진다.
변법 (d)는 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 I-2의 화합물을 수득하는 방법이다. 이 반응은 화학식 VI의 화합물을 KHMDS(칼륨 헥사메틸디실라자이드)로 양성자제거한 후, 화학식 VII의 화합물을 첨가함으로써 행해진다. 적절한 용매는 테트라하이드로푸란이다. 이 반응은 실온에서 행해진다.
변법 (e)에 따라, 화학식 I-5의 화합물이 제조된다. 이 반응은 화학식 VIII의 화합물을 NaH로 양성자제거한 후, 화학식 VII의 화합물을 첨가함으로써 행해진다. 이 반응은 통상적인 방식으로 행해진다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 또다른 방법이 변법 (f)에 기술되어 있다. 화학식 I-1의 화합물을 통상적인 방식으로, 예를 들어 LiAlH4 또는 BH3·THF로 처리함으로써 화학식 I-3의 화합물로 환원시킨다.
변법 (g)에서, 화학식 IX의 화합물을 DCC(N,N'-디사이클로헥실카보디이미드) 및 DMAP(4-N,N-디메틸아미노피리딘)로 활성화시킨다. 이어서 화학식 X의 화합물을 첨가하면 화학식 I-6의 화합물이 수득된다.
변법 (h)에서, 화학식 IX의 화합물을 CDI(1,1'-카보닐디이미다졸)로 활성화시킨 후, 화학식 V의 화합물을 첨가하면 화학식 I-2의 화합물이 수득된다.
변법 (i)는 화학식 XII의 화합물을 CDI로 활성화시킨 후, 화학식 II의 화합물을 첨가하여 화학식 I-1의 화합물을 수득하는 방법이다.
염은 당해 분야에 공지된 방법 및 당해 분야의 숙련자에게 친숙한 방법에 의해 실온에서 형성된다. 무기산과의 염뿐만 아니라 유기산과의 염도 가능하다. 이러한 염의 예로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 시트레이트, 아세테이트, 말리에이트, 숙시네이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등이 있다.
하기 반응식 1 내지 7은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 더 자세히 기술한 것이다. 출발 물질인 화학식 II, III, IX, X, XI, XII, XIII, XV, XVII, XVIII, XX, XXII, XXIV 및 XXV의 화합물들은 공지된 화합물이거나, 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 반응식 1 내지 7에서 하기 약어들을 사용하였다:
DCC: N,N'-디사이클로헥실카보디이미드
DMAP: 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘
CDI: 1,1'-카보닐디이미다졸
KHMDS: 칼륨 헥사메틸디실라자이드
DIPEA: N-에틸디이소프로필아민
PivCl: 피발로일 클로라이드.
상기 식들에서,
R, R1 내지 R5, Y, Z 및 n은 각각 상기 정의된 바와 같다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 부가 염은 중요한 약리학적 활성을 갖는다. 본 발명의 화합물이 뉴로키닌-1(NK-1, 물질 P) 수용체의 길항제임이 밝혀졌다.
이들 화합물을 이하에 나타낸 시험에 따라 조사하였다.
셈리키(Semliki) 바이러스 발현 시스템을 사용하여 인간 NK-1 수용체로 형질감염되고 [3H]물질 P(최종 농도 0.6nM)로 방사성표지된 CHO 세포내 인간 NK-1 수용체에서 NK-1 수용체에 대한 시험 화합물의 친화성을 평가하였다. 결합 분석은 BSA(0.04%), 루펩틴(8mg/㎖), MnCl2(3mM) 및 포스포르아미돈(2mM)을 함유하는 HEPES 완충액(50mM, pH 7.4)에서 수행하였다. 결합 분석은 250㎖의 멤브레인(membrane) 현탁액(1.25×105 세포/분석 시험관), 0.125㎖의 대체용 완충액 및 125㎖의 [3H]물질 P를 포함하였다. 치환 곡선은 화합물의 적어도 7가지 이상의 농도에서 결정하였다. 분석 시험관을 60분간 실온에서 항온처리한 후, 시험관의 내용물을 PEI(0.3%)로 60분간 미리 함침시킨 GF/C 필터를 통해 진공하에서 빠르게 여과시키고 2㎖의 HEPES 완충액(50mM, pH 7.4)으로 2회 세척하였다. 상기 필터상에 남아있는 방사성활성을 섬광계수법으로 측정하였다. 모든 분석은 2회 이상의 개별 실험에서 3중으로 행하였다.
NK-1 수용체에 대한 친화성을 나타내는 pKi 수치는 바람직한 화합물의 경우 7.50 내지 9.00의 범위내이다. 이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-페녹시-니코틴아미드 7.86
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-(2-클로로-페녹시)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아미드 8.42
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴옥시-니코틴아미드 8.56
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-(2-클로로-페녹시)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-니코틴아미드 8.76
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 산 부가 염은 약제, 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는, 예를 들어 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 그러나, 상기 화합물은 또한 좌제 형태로 직장내 투여되거나, 또는 주사액의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 산 부가 염을 약학적으로 불활성인 무기 부형제 또는 유기 부형제와 함께 가공하여 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 제조할 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 변형물, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을, 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 부형제로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제의 예는 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 폴리올 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제의 예는 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사액에 적합한 부형제의 예는 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 부형제의 예는 천연 오일, 경화된 오일, 왁스, 지방, 반고체 폴리올, 액체 폴리올 등이다.
또한, 상기 약학 제제는 보존제, 가용제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 착향제, 삼투압을 조절하기 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 포함할 수 있다. 상기 제제는 또한 그밖의 치료학적으로 유용한 물질을 포함할 수도 있다.
투여량은 넓은 한계내에서 다양할 수 있으며, 물론 각각의 특정 경우에서 개별 요구량으로 조정될 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우 화학식 I의 화합물의 적절한 1일 투여량은 1인당 약 10 내지 1000㎎이어야 하지만, 경우에 따라 상한치를 초과할 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위함이지 제한하고자 함이 아니다. 모든 온도는 섭씨 온도로 나타낸다.
실시예 1
N-(4-벤조일-피리딘-3-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드
(a) N-(4-벤조일-피리딘-3-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이소부티르아미드
8㎖의 디클로로메탄중의 397mg(2mmol)의 3-아미노-4-벤조일피리딘 및 517mg(4mmol)의 N-에틸디이소프로필아민의 용액을 빙욕중에서 냉각시키고, 8㎖의 디클로로메탄중의 765mg(2.4mmol)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 하룻밤 동안 교반하였다. 물(5㎖)을 첨가하고, 유기층을 분리시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수거한 유기층을 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의해 정제하여 주황색 오일로서 235mg(24%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(질량 스펙트럼) m/e(%): 481.3(M+H+, 100).
(b) N-(2-벤조일-4-클로로-페닐)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드
1.2㎖의 디메틸포름아미드중의 96mg(0.2mmol)의 N-(4-벤조일-피리딘-3-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이소부티르아미드의 용액에 1M의 칼륨 헥사메틸디실라자이드 용액 0.22㎖를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후에, 57mg의 메틸 요오다이드(0.4mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물 및 디클로로메탄을 잔류물에 첨가한 후, 유기층을 분리시키고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 12mg(12%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e(%): 495.2(M+H+, 100).
실시예 2
N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드
(a) N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이소부티르아미드
2㎖의 1,2-디클로로에탄중의 233mg(1mmol)의 2-아미노-5-클로로벤조페논의 용액에 360mg(1.2mmol)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피온산을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 진탕시켰다. 디사이클로헥실 카보디이미드(194mg, 1.2mmol)를 첨가하고, 동일 온도에서 하룻밤 동안 계속 진탕시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 298mg(58%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e(%): 514.2(M+H+, 100).
(b) N-(2-벤조일-4-클로로-페닐)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드
1㎖의 디메틸포름아미드중의 154mg(0.3mmol)의 N-(2-벤조일-4-클로로-페닐)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이소부티르아미드의 용액에 26mg(0.6mmol)의 수소화나트륨(광유중의 55% 현탁액)을 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반한 후에, 85mg의 메틸 요오다이드(0.6mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 80℃에서 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 결정으로서 51mg(32%)의 표제 화합물을 수득하였다. 융점 89 내지 91℃. MS m/e(%): 528.1(M+H+, 100).
실시예 3
N-(2-벤조일-5-클로로-페닐)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드
N-(2-벤조일-4-클로로-페닐)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드를 제조하기 위해 상기 개시된 절차에 따라, 2-아미노-5-클로로벤조페논 대신 2-아미노-4-클로로벤조페논을 사용하여 필적할만한 수율로 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e(%): 528.1(M+H+, 100).
실시예 4
N-(2-벤조일-3-클로로-페닐)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드
N-(2-벤조일-4-클로로-페닐)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드를 제조하기 위해 상기 개시된 절차에 따라, 2-아미노-5-클로로벤조페논 대신 2-아미노-6-클로로벤조페논을 사용하여 필적할만한 수율로 황색을 띠는 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e(%): 528.1(M+H+, 100).
실시예 5
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(3-클로로-벤조일)-페닐]-N-메틸-이소부티르아미드
N-(2-벤조일-4-클로로-페닐)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드를 제조하기 위해 상기 개시된 절차에 따라, 2-아미노-5-클로로벤조페논 대신 2-(3-클로로벤조일)-아닐린을 사용하여 필적할만한 수율로 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e(%): 528.1(M+H+, 100).
실시예 6
N-(2-벤조일-6-메톡시-페닐)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드
N-(2-벤조일-4-클로로-페닐)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드를 제조하기 위해 상기 개시된 절차에 따라, 2-아미노-5-클로로벤조페논 대신 2-아미노-3-메톡시벤조페논을 사용하여 필적할만한 수율로 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e(%): 523.5(M+H+, 100).
실시예 7
N-(2-벤조일-4-메톡시-페닐)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드
N-(2-벤조일-4-클로로-페닐)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드를 제조하기 위해 상기 개시된 절차에 따라, 2-아미노-5-클로로벤조페논 대신 2-아미노-5-메톡시벤조페논을 사용하여 필적할만한 수율로 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e(%): 523.5(M+H+, 100).
실시예 8
(RS)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-클로로-2-(2-클로로-페닐설파닐)-페닐]-N-메틸-프로피온아미드
2㎖의 1,2-디클로로에탄중의 142mg(0.5mmol)의 1-클로로-4-메틸아미노-3-(2-클로로-페닐설파닐)-벤젠의 용액에 172mg(0.6mmol)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 진탕시켰다. 디사이클로헥실 카보디이미드(97mg, 0.6mmol)를 첨가하고, 동일 온도에서 하룻밤 동안 계속 진탕시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색 오일로서 56mg(20%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e(%): 551.9(M+H+, 100), 553.9(M+H+, 90).
실시예 9
(RS)-N-(2-벤조일-4-클로로-페닐)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-프로피온아미드
(RS)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-클로로-2-(2-클로로-페닐설파닐)-페닐]-N-메틸-프로피온아미드를 제조하기 위해 상기 개시된 절차에 따라, 1-클로로-4-메틸아미노-3-(2-클로로-페닐설파닐)-벤젠 대신 2-메틸아미노-5-클로로벤조페논을 사용하여 필적할만한 수율로 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e(%): 514.2(M+H+, 100).
실시예 10
N-[2-벤조일-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이소부티르아미드 하이드로클로라이드(1:1)
(a) 2,2-디메틸-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-프로피온아미드
30㎖의 테트라하이드로푸란중의 5.58g(29mmol)의 1-(4-아미노페닐)-4-메틸피페라진 및 3.77g(29mmol)의 N-에틸디이소프로필아민의 용액을 빙욕중에서 냉각시키고, 3.518g(29mmol)의 피발로일 클로라이드를 적가하였다. 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물(30㎖) 및 디클로로메탄(50㎖)을 첨가하고, 유기층을 분리시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 수거한 유기층을 건조시키고(황산마그네슘) 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 헥산 및 에틸 아세테이트(4:1)의 혼합물로 세척하여 6.69g(83%)의 백색 결정질 화합물을 수득하였다. MS m/e(%): 276.3(M+H+, 100).
(b) N-[2-벤조일-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2,2-디메틸-프로피온아미드
1.375g(5mmol)의 2,2-디메틸-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-프로피온아미드의 용액을 25㎖의 테트라하이드로푸란중에 용해시키고 -70℃로 냉각시켰다. 아르곤하에 헥산중의 1.6M n-부틸리튬 용액 7.8㎖(12.5mmol)를 이 온도에서 천천히 첨가하였다. 냉욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 -70℃로 냉각시키고, 5㎖의 테트라하이드로푸란중의 1.234g의 N-메톡시-N-메틸 벤즈아미드(7.2mmol)의 용액을 -70℃에서 천천히 첨가하였다. 10분 후에, 냉욕을 제거하고, 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응을 정지시키고, 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다(50㎖로 3회). 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 디클로로메탄/메탄올로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 주황색 고체로서 315mg(17%)의 생성물을 수득하였다. MS m/e(%): 380.4(M+H+, 100).
(c) [2-아미노-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-페닐-메타논
10㎖의 3N 수성 염산중의 0.3g(0.8mmol)의 N-[2-벤조일-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2,2-디메틸-프로피온아미드의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 1회 추출하고, 수층을 진한 수산화나트륨 용액으로 알칼리성으로 만든 후, 디클로로메탄으로 4회 추출하였다. 수거한 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 밝은 황색 오일로서 245mg(정량적 수율)의 생성물을 수득하였다. MS m/e(%): 296.4(M+H+, 100).
(d) N-[2-벤조일-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이소부티르아미드 하이드로클로라이드
5㎖의 디클로로메탄중의 200mg(0.68mmol)의 [2-아미노-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-페닐-메타논 및 219mg(1.69mmol)의 N-에틸디이소프로필아민의 용액을 빙욕중에서 냉각시키고, 2㎖의 디클로로메탄중의 319mg(1.0mmol)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 물(5㎖)을 첨가하고 층들을 분리시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 수거한 유기층을 건조시키고(황산마그네슘) 증발시켜 50mg의 오일을 수득하였다. 잔류물을 2㎖의 에틸 아세테이트중에서 용해시키고, 에탄올중의 4.75N 염산 용액 0.018㎖를 첨가하였다. 1㎖의 디에틸에테르를 첨가한 후에, 현탁액을 15분간 교반하고, 고체를 여과시키고 건조시켜 백색 고체로서 24mg(6%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e(%): 578.1(M+H+, 100).
실시예 11
4-벤조일-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아미드 하이드로클로라이드(1:1)
(a) 2-클로로-5-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일)-피리딘 하이드로클로라이드
10g(63.47mmol)의 2-클로로피리딘-5-카복실산에 60g(507mmol)의 티오닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 과량의 티오닐 클로라이드를 유거시키고, 에테르(50㎖)를 첨가하고 증발시켜 미량의 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 잔류물을 30㎖의 디클로로메탄중에 용해시키고, 30㎖의 디클로로메탄중의 11.88g(0.133mmol)의 2-아미노-2-메틸프로판올의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 30㎖의 물을 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 수성상을 다시 디클로로메탄으로 추출하였다. 수거한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 오일성 액체를 수득하였다. 잔류물에 22.6g(190mmol)의 티오닐 클로라이드를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 30분간 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 30분간 더 교반한 후, 결정을 에틸 아세테이트 및 에테르로 세척하여 14g(89%)의 백색 고체를 수득하였다. MS m/e(%): 210(M+H+, 10).
(b) 1-[5-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일)-피리딘-2-일]-4-메틸-피페라진
중탄산나트륨 포화 용액중에서 8.0g(32mmol)의 2-클로로-5-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일)-피리딘 하이드로클로라이드를 용해시키고 생성된 염기를 디클로로메탄으로 추출함으로써, 2-클로로-5-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일)-피리딘 하이드로클로라이드를 그의 유리 염기로 전환시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 톨루엔중에서 용해시켰다. 11.35g(113mmol)의 N-메틸피페라진을 첨가한 후에, 혼합물을 36시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 물(50㎖) 및 에틸 아세테이트(150㎖)를 첨가하고, 수층을 에틸 아세테이트(150㎖)로 추출하였다. 수거한 유기층을 1N 염산으로 2회 추출하고, 산성 수층을 28% 수산화나트륨 용액으로 알칼리성으로 만든 후, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 건조시키고(황산마그네슘) 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜 6.0g(67%)의 백색 결정질 화합물을 수득하였다. MS m/e(%): 274.1(M+H+, 100).
(c) [5-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐-메타논
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(0.932g, 6.6mmol)을 삼구 플라스크에 넣었다. 아르곤하에 10㎖의 헥산을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시킨 후, n-부틸 리튬(헥산중 1.6M 용액)을 천천히 첨가하였다. 황색 현탁액을 0℃에서 10분간 교반한 후에, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(767mg, 6.6mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20㎖의 헥산중의 1.65g(6mmol)의 1-[5-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일)-피리딘-2-일]-4-메틸-피페라진의 현탁액에 -78℃에서 적가하였다. 황색 용액을 이 온도에서 30분간 교반하고 0℃에서 45분간 교반한 후에, 2㎖의 헥산/2㎖의 테트라하이드로푸란중의 1.19g의 N-메톡시-N-메틸 벤즈아미드(7.2mmol)의 용액을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 30분 후에, 냉욕을 제거하고 실온에서 하룻밤 동안 계속 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(황산마그네슘) 증발시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 디클로로메탄/메탄올로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 1.16g(51%)의 생성물을 수득하였다. MS m/e(%): 379.5(M+H+, 100).
(d) 4-벤조일-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴산 2-아미노-2-메틸-프로필 에스테르
30㎖의 테트라하이드로푸란중의 1.13g(3mmol)의 [5-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐-메타논의 용액에 3㎖의 2N 수성 염산을 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 50℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 1N 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH를 11로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(황산마그네슘) 증발시켜 황색 오일로서 1.18g(정량적 수율)의 생성물을 수득하였다. MS m/e(%): 481.4(M+H+, 100).
(e) 4-벤조일-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴산
20㎖의 테트라하이드로푸란중의 1.15g(2.9mmol)의 4-벤조일-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴산 2-아미노-2-메틸-프로필 에스테르의 용액에 367mg(3.05mmol)의 피발로일 클로라이드를 0℃에서 적가하였다. 밝은 황색 현탁액을 동일 온도에서 1시간 동안 교반한 후에, 1M 수성 염산을 첨가하였다. 과량의 피발로일 클로라이드를 디클로로메탄으로 추출하고, 수층을 28% 수산화나트륨 용액으로 알칼리성으로 만들고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 건조시키고(황산마그네슘) 증발시켰다. 잔류물을 메탄올중에서 용해시키고, 1M 수산화나트륨 수용액을 0℃에서 천천히 첨가한 후, 혼합물을 65℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 메탄올을 증발시키고 수층을 pH 5로 조정하였다. 용매를 증발시켜 염화나트륨으로 오염된 생성물을 수득한 후, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
(f) 4-벤조일-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아미드 하이드로클로라이드(1:1)
상기 마지막 단계로부터 수득한 4-벤조일-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴산(1.5mmol) 및 3㎖의 티오닐 클로라이드의 혼합물을 1시간 동안 110℃로 가열하였다. 과량의 티오닐 클로라이드를 증발시키고, 수득된 갈색 오일을 에테르중에 재용해시키고 다시 증발시켜 미량의 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 잔류물을 2㎖의 아세톤중에 용해시키고, 1.16g(4.5mmol)의 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아민을 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 디클로로메탄 및 물을 첨가한 후, 수층을 수산화나트륨 용액(28%)으로 알칼리성으로 만들었다. 유기층을 건조시키고(황산마그네슘), 증발시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 202mg의 오일을 수득하였다. 이 화합물을 5㎖의 디에틸 에테르중에 용해시키고, 에탄올중의 4.75N 염산 용액 0.075㎖를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후에, 현탁액을 무수 상태로 증발시키고, 10㎖의 디에틸 에테르중에 재현탁시킨 후, 여과시키고 건조시켜 백색 고체로서 190mg(21%)의 표제 화합물을 수득하였다. 융점 105℃(분해). MS m/e(%): 565.2(M+H+, 100).
실시예 12
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-(2-클로로-벤조일)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아미드 하이드로클로라이드(1:1)
4-벤조일-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아미드 하이드로클로라이드(1:1)를 제조하기 위해 상기 개시된 절차에 따라, 단계 (c)에서 N-메톡시-N-메틸 벤즈아미드 대신 N-메톡시-N-메틸-2-클로로-벤즈아미드를 사용하여 필적할만한 수율로 백색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점 145℃(분해). MS m/e(%): 599.1(M+H+, 100).
실시예 13
2-페녹시-벤조산 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질 에스테르
1.5㎖의 디클로로메탄중의 118mg(0.55mmol)의 2-페녹시벤조산 및 122mg(0.50mmol)의 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 알콜의 용액에 1㎖의 디클로로메탄중의 124mg(0.60mmol)의 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 및 7mg(0.06mmol)의 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 실온에서 하룻밤 동안 계속 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르중에 재용해시킨 후, 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 결정으로서 70mg(32%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e(%): 440(M+H+, 51), 347(39), 227(36), 197(100).
실시예 14
2-벤질-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-벤즈아미드
1.5㎖의 테트라하이드로푸란중의 255mg(1.2mmol)의 2-벤질벤조산의 용액에 195mg(1.2mmol)의 1,1'-카보닐디이미다졸을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후에, 0.5㎖의 테트라하이드로푸란중의 243mg(1.0mmol)의 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민의 용액을 첨가하고, 하룻밤 동안 계속 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 결정으로서 210mg(49%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e(%): 438(M+H+, 100).
실시예 15
2-벤질-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-벤즈아미드
1㎖의 N,N-디메틸포름아미드중의 100mg(0.23mmol)의 2-벤질-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-벤즈아미드의 용액에 50mg(0.25mmol)의 칼륨 헥사메틸디실라자이드를 0℃에서 첨가하였다. 이 온도에서 1시간 동안 계속 교반한 후, 0.016㎖(0.25mmol)의 메틸 요오다이드를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 식염수로 세척하고, 건조시킨 후(황산마그네슘), 증발시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 90mg(87%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e(%): 452(M+H+, 100).
실시예 16
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-2-(메틸-페닐-아미노)-벤즈아미드
(a) N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-페닐아미노-벤즈아미드
2-벤질-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-벤즈아미드를 제조하기 위해 상기 개시된 절차에 따라, 표제 화합물을 필적할만한 수율로 백색 결정으로서 수득하였다. MS m/e(%): 477(M+K+, 24), 461(M+Na+, 40), 439(M+H+, 100).
(b) 2-벤질-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-벤즈아미드
2-벤질-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-벤즈아미드를 제조하기 위해 상기 개시된 절차에 따라, 표제 화합물을 필적할만한 수율로 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e(%): 505(M+K+, 12), 489(M+Na+, 19), 467(M+H+, 100).
실시예 17
N-(2-벤젠설포닐-페닐)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드
(a) N-(2-벤젠설포닐-페닐)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이소부티르아미드
2㎖의 디클로로메탄중의 233mg(1.0mmol)의 2-아미노페닐 페닐 설폰 및 0.25㎖(1.5mmol)의 N-에틸디이소프로필아민의 용액을 빙욕중에서 냉각시키고, 1㎖의 디클로로메탄중의 350mg(1.1mmol)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 증발시킨 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 오일로서 490mg(95%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e(%): 533(M+NH4 +, 60), 516(M+H+, 100).
(b) N-(2-벤젠설포닐-페닐)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드
2-벤질-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-벤즈아미드를 제조하기 위해 상기 개시된 절차에 따라, 표제 화합물을 필적할만한 수율로 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e(%): 552(M+Na+, 40), 530(M+H+, 100).
실시예 18
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-페녹시-페닐)-이소부티르아미드
N-(2-벤젠설포닐-페닐)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드를 제조하기 위해 상기 개시된 절차에 따라, 2-아미노페닐 페닐 설폰 대신 2-페녹시아닐린을 사용하여 표제 화합물을 필적할만한 수율로 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e(%): 482(M+H+, 100).
실시예 19
N-(2-벤질-페닐)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드
N-(2-벤젠설포닐-페닐)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드를 제조하기 위해 상기 개시된 절차에 따라, 2-아미노페닐 페닐 설폰 대신 2-벤질아닐린을 사용하여 표제 화합물을 필적할만한 수율로 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e(%): 480(M+H+, 100).
실시예 20
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-o-톨릴옥시-페닐)-이소부티르아미드
N-(2-벤젠설포닐-페닐)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드를 제조하기 위해 상기 개시된 절차에 따라, 2-아미노페닐 페닐 설폰 대신 2-(o-톨릴옥시)아닐린을 사용하여 표제 화합물을 필적할만한 수율로 담황색 결정으로서 수득하였다. MS m/e(%): 496(M+H+, 100).
실시예 21
N-(2-벤조일-페닐)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드
N-(2-벤젠설포닐-페닐)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드를 제조하기 위해 상기 개시된 절차에 따라, 2-아미노페닐 페닐 설폰 대신 2-아미노벤조페논을 사용하여 표제 화합물을 필적할만한 수율로 담황색 오일로서 수득하였다. MS m/e(%): 516(M+Na+, 55), 494(M+H+, 100).
실시예 22
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(2,4-디클로로-페녹시)-페닐]-N-메틸-이소부티르아미드
N-(2-벤젠설포닐-페닐)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드를 제조하기 위해 상기 개시된 절차에 따라, 2-아미노페닐 페닐 설폰 대신 2-(2,4-디클로로페녹시)아닐린을 사용하여 표제 화합물을 필적할만한 수율로 무색 발포체로서 수득하였다. MS m/e(%): 549(M+, 4), 530(21), 388(100).
실시예 23
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2-페닐설파닐-페닐)-이소부티르아미드
N-(2-벤젠설포닐-페닐)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드를 제조하기 위해 상기 개시된 절차에 따라, 2-아미노페닐 페닐 설폰 대신 2-아미노페닐 페닐 설파이드를 사용하여 표제 화합물을 필적할만한 수율로 담황색 오일로서 수득하였다. 단계 (b)는 수행하지 않았다. MS m/e(%): 484(M+H+, 100).
실시예 24
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[2-(메틸-페닐-아미노)-페닐]-프로피온아미드
(a) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2-페닐아미노-페닐)-아세트아미드
2㎖의 테트라하이드로푸란중의 545mg(2.0mmol)의 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 아세트산의 용액에 325mg(2.0mmol)의 1,1'-카보닐디이미다졸을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 305mg(1.66mmol)의 2-아미노디페닐아민을 첨가하고, 8시간 동안 60℃에서 계속 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그패리에 의해 정제하여 백색 결정으로서 480mg(66%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e(%): 439(M+H+, 35), 142(100).
(b) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[2-(메틸-페닐-아미노)-페닐]-프로피온아미드
1㎖의 N,N-디메틸포름아미드중의 389mg(0.89mmol)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2-페닐아미노-페닐)-아세트아미드의 용액에 560mg(2.66mmol)의 칼륨 헥사메틸디실라자이드를 0℃에서 첨가하였다. 이 온도에서 1시간 동안 계속 교반한 후, 510mg(2.66mmol)의 메틸 요오다이드를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 이 혼합물을 식염수로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 결정으로서 110mg(25%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e(%): 480(M+, 76), 239(100).
실시예 25
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[2-(메틸-페닐-아미노)-페닐]-이소부티르아미드
0.5㎖의 N,N-디메틸포름아미드중의 52mg(0.11mmol)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[2-(메틸-페닐-아미노)-페닐]-프로피온아미드의 용액에 32mg(0.16mmol)의 칼륨 헥사메틸디실라자이드를 0℃에서 첨가하였다. 이 온도에서 1시간 동안 계속 교반한 후, 30mg(0.16mmol)의 메틸 요오다이드를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 이 혼합물을 식염수로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 54mg(정량적 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e(%): 494(M+, 87), 194(100).
실시예 26
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(메틸-페닐-아미노)-페닐]-아세트아미드
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[2-(메틸-페닐-아미노)-페닐]-프로피온아미드를 제조하기 위해 상기 개시된 절차에 따라, 2-아미노디페닐아민 대신 N-메틸-N-페닐-벤젠-1,2-디아민을 사용하여 표제 화합물을 필적할만한 수율로 백색 결정으로서 수득하였다. 단계 (b)는 수행하지 않았다. MS m/e(%): 453(M+H+, 100).
실시예 27
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[2-(메틸-페닐-아미노)-페닐]-아세트아미드
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[2-(메틸-페닐-아미노)-페닐]-프로피온아미드를 제조하기 위해 상기 개시된 절차에 따라, 2-아미노디페닐아민 대신 N,N'-디메틸-N-페닐-벤젠-1,2-디아민을 사용하여 표제 화합물을 필적할만한 수율로 무색 오일로서 수득하였다. 단계 (b)는 수행하지 않았다. MS m/e(%): 467(M+H+, 100).
실시예 28
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-페녹시-니코틴아미드
(a) 6-클로로-4-페녹시-니코틴산 에틸 에스테르
15㎖의 N,N-디메틸포름아미드중에서 광유중 수소화나트륨(약 50%) 분산액 196mg(약 4mmol)의 용액에 10㎖의 N,N-디메틸포름아미드중의 385mg(4.09mmol)의 페놀 용액을 실온에서 아르곤하에 적가하였다. 15분 후에, 이 용액을 캐뉼라(cannula)를 통해 20㎖의 N,N-디메틸포름아미드중의 4,6-디클로로-니코틴산 에틸 에스테르의 용액에 실온에서 천천히 첨가하였다. 2시간 후에, 반응을 20㎖의 물을 첨가하여 정지시켰다. 혼합물을 50㎖ 분량의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 수거한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 고진공하에 50℃에서 건조시키고 플래쉬 칼럼 크로마토그래피한 후에, 800mg(70.4%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 부산물로서 130mg(11.4%)의 4-클로로-6-페녹시-니코틴산 에틸 에스테르를 또한 단리시켰다. MS m/e(%): 277(M+, 81), 232([M-OEt]+, 100).
(b) 6-모르폴린-4-일-4-페녹시-니코틴산 에틸 에스테르
7㎖의 테트라하이드로푸란중의 130mg(0.468mmol)의 6-클로로-4-페녹시-니코틴산 에틸 에스테르, 0.040㎖(0.47mmol)의 모르폴린 및 0.065㎖(0.47mmol)의 트리에틸아민의 용액을 40시간 동안 환류하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 여과시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피하여 백색 고체로서 66mg(43%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e(%): 329(M+H+, 100).
(c) 6-모르폴린-4-일-4-페녹시-니코틴산
66mg(0.20mmol)의 6-모르폴린-4-일-4-페녹시-니코틴산 에틸 에스테르, 2㎖의 메탄올 및 2㎖의 1N 수산화나트륨 수용액의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 3급-부틸 메틸 에테르로 세척하였다 . 수층에 진한 염산 용액을 첨가하여 pH 4 내지 5로 산성화시키고, 3회 분량의 디클로로메탄으로 추출하였다. 수거한 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축시켜 백색 고체로서 46mg(77%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e(%): 301(M+H+, 100).
(d) N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-페녹시-니코틴아미드
3㎖의 디클로로메탄중의 46mg(0.15mmol)의 6-모르폴린-4-일-4-페녹시-니코틴산, 43mg(0.17mmol)의 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아민, 32mg(0.17mmol)의 1-(3-디아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드 및 촉매량의 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하여 pH 6으로 조정한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 수거한 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피하여 백색 고체로서 68mg(83%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e(%): 540(M+H+, 100).
실시예 29
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-(2-클로로-페녹시)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-니코틴아미드
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-페녹시-니코틴아미드(실시예 28)를 제조하기 위해 상기 개시된 절차에 따라, 단계 (a)에서 페놀 대신 2-클로로페놀을 사용하여 표제 화합물을 필적할만한 수율로 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e(%): 574(M+H+, 100).
실시예 30
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-(2-클로로-페녹시)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아미드
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-페녹시-니코틴아미드(실시예 28)를 제조하기 위해 상기 개시된 절차에 따라, 단계 (a)에서 페놀 대신 2-클로로페놀을 사용하고 단계 (b)에서 모르폴린 대신 1-메틸피페라진을 사용하여 표제 화합물을 필적할만한 수율로 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e(%): 587(M+H+, 100).
실시예 31
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴옥시-니코틴아미드
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-페녹시-니코틴아미드(실시예 28)를 제조하기 위해 상기 개시된 절차에 따라, 단계 (a)에서 페놀 대신 o-크레솔을 사용하여 표제 화합물을 필적할만한 수율로 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e(%): 554(M+H+, 100).
실시예 A
하기 조성을 갖는 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다:
mg/정제
활성 성분 5
락토스 45
옥수수 전분 15
미세결정질 셀룰로스 34
스테아르산마그네슘 1
정제 중량 100
실시예 B
하기 조성을 갖는 캡슐을 제조하였다:
mg/캡슐
활성 성분 10
락토스 155
옥수수 전분 30
활석 5
캡슐 충진량 200
활성 성분, 락토스 및 옥수수 전분을 우선 혼합기에서 혼합한 후, 분쇄 기계에서 분쇄하였다. 혼합물을 혼합기로 다시 보내어 혼합한 후, 활석을 첨가하고 격렬하게 혼합하였다. 혼합물을 기계를 사용하여 경질 젤라틴 캡슐에 충진시켰다.
실시예 C
하기 조성을 갖는 좌제를 제조하였다:
mg/좌제
활성 성분 15
좌제용 부형물 1285
총량 1300
좌제용 부형물을 유리 또는 강철 용기에서 용융시키고, 격렬하게 혼합한 후, 45℃로 냉각시켰다. 그다음, 미세하게 분쇄된 활성 성분을 첨가한 후, 완전히 분산될 때까지 교반하였다. 혼합물을 적당한 크기의 좌제용 주형에 붓고, 냉각되도록 놓아둔 후, 좌제를 주형으로부터 빼내어 왁스지(wax paper)나 금속 호일(foil)에 개별적으로 포장하였다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R은 수소, (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고,
    R1은 수소 또는 할로겐이나, 단 4번 위치에 존재하는 경우 브롬이나 요오드는 아니거나, 또는
    R 및 R1은 함께 -CH=CH-CH=CH-일 수 있고;
    R2는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, (C1-C7)-알콕시 또는 시아노이나, 단 X가 -C(O)O-인 경우 수소가 아니고;
    R3은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C7)-알킬이거나, 또는 (C3-C6)-사이클로알킬 기를 형성하고;
    R4는 수소, 할로겐, (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시, -N(R5)2, -N(R5)S(O)2-(C1-C7)-알킬 또는 -N(R5)C(O)R5이거나, 또는 치환되지 않거나 하이드록시, (C1-C7)-알킬, -N(R5)CO-(C1-C7)-알킬, 하이드록시-(C1-C7)-알킬, 시아노 또는 -CHO에 의해 치환되거나 또는 피리디닐, 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피페라지닐 및 피페리딜로 구성된 군에서 선택된 5원 또는 6원 헤테로환상 기에 의해 치환된, 피롤-1-일, 이미다졸-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1-옥소-티오모르폴린-4-일 및 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일로 구성된 군에서 선택된 환상 3급 아민이고;
    R5는 서로 독립적으로 수소, (C3-C6)-사이클로알킬, 벤질 또는 (C1-C7)-알킬이고;
    X는 -C(O)N(R5)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)-, -C(O)O- 또는 -N(R5)(CH2)m-이고;
    Y는 -(CH2)n-, -O-, -S-, -SO2-, -C(O)- 또는 -N(R5')-이고;
    R5'는 (C3-C6)-사이클로알킬, 벤질 또는 (C1-C7)-알킬이고;
    Z는 =N-, -CH= 또는 -C(Cl)=이고;
    n은 0 내지 4이고;
    m은 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    식중 Y가 -C(O)-이고, R4가 4-메틸피페라지닐인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    N-[2-벤조일-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이소부티르아미드;
    4-벤조일-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아미드; 및
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-(2-클로로-벤조일)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아미드로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    식중 Y가 -O-이고, R4가 수소, 4-메틸피페라지닐 또는 모르폴리닐인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-페녹시-페닐)-이소부티르아미드;
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-o-톨릴옥시-페닐)-이소부티르아미드;
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(2,4-디클로로-페녹시)-페닐]-N-메틸-이소부티르아미드;
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-페녹시-니코틴아미드;
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-(2-클로로-페녹시)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-니코틴아미드;
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-(2-클로로-페녹시)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아미드; 및
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴옥시-니코틴아미드로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    식중 Y가 -N(CH3)-이고, R4가 수소인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[2-(메틸-페닐-아미노)-페닐]-프로피온아미드;
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[2-(메틸-페닐-아미노)-페닐]-이소부티르아미드;
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(메틸-페닐-아미노)-페닐]-아세트아미드; 및
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[2-(메틸-페닐-아미노)-페닐]-아세트아미드로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 따른 화합물 하나 이상 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 중추신경계(CNS) 장애, 구토증 및 염증성 장애로 구성된 군에서 선택된 뉴로키닌(neurokinin)-1 수용체 길항제와 관련된 질환을 치료하기 위한 약제.
  9. 삭제
  10. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-1의 화합물을 수득하거나,
    (b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-2의 화합물을 수득하거나,
    (c) 하기 화학식 I-2의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 I-4의 화합물을 수득하거나,
    (d) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-2의 화합물을 수득하거나,
    (e) 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-5의 화합물을 수득하거나,
    (f) 하기 화학식 I-1의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 I-3의 화합물을 수득하거나,
    (g) 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-6의 화합물을 수득하거나,
    (h) 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-2의 화합물을 수득하거나,
    (i) 하기 화학식 XII의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-1의 화합물을 수득하거나, 또는
    (j) 하기 화학식 I-1 내지 I-6, II 내지 X 및 XII의 화합물들에서 치환기 R1 내지 R5 및 R중 1개 이상을 제 1 항에 정의된 범위내에서 변형시키고, 경우에 따라, 수득된 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시킴을 포함하는, 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I-1
    화학식 I-2
    화학식 I-3
    화학식 I-4
    화학식 I-5
    화학식 I-6
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    화학식 V
    화학식 VI
    화학식 VII
    화학식 VIII
    화학식 IX
    화학식 X
    화학식 XII
    상기 식들에서,
    R, R1 내지 R5, Y, Z 및 n은 각각 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  11. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 10 항에 따른 방법 또는 그와 동등한 방법에 의해 제조된 화합물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제 8 항에 있어서,
    파킨슨병, 불안증, 우울증, 정신병, 유도성 구토증, 시스플라틴-유도 구토증, 편두통, 류마티스성 관절염, 천식, 염증성 장 질환, 통증, 두통, 알쯔하이머병, 다발성 경화증, 모르핀 금단 증상, 심혈관 병변, 부종, 기관지 반응항진증, 알레르기성 비염, 안구 상해, 염증성 안구 질환, 멀미(motion sickness), 정신면역학적 장애 및 정신신체학적 장애로 구성된 군에서 선택된 질환을 치료하기 위한 약제.
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