CN107110831B - 进行高通量试验高效液相色谱的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明用高效液相色谱(HPLC)的高通量试验(HTT)方法验证药物组合物样品。在一个实施方案中，改善样品制备技术包括将整瓶样品加到一次性广口瓶，加入稀释剂，摇动过夜，并离心。

Description

进行高通量试验高效液相色谱的方法
发明技术领域
本发明涉及进行用于快速和精确试验大量样品的高通量试验(HTT)高效液相色谱(HPLC)的方法。在一个实施方案中，HTT HPLC用于研发连续制造药物组合物的过程分析技术(PAT)。在另一个实施方案中，药物组合物用于治疗CFTR介导疾病(例如，囊性纤维化)，且包含一种或多种活性药物成分(API)。
背景
关于由FDA批准药物的常见挑战是有时缺乏用于需要的患者的药物利用率。因此，一个显著的未满足需要是与更常规分批制备相反以连续和控制方式制备药物的公开方法。为了实现连续制造，必须研发精确监测药物组合物性质而不中断过程连续性的PAT。然而，PAT为光谱性质，并且必须与任何使用的参比相关。这种与参比的相关需要用本文公开的HTT HPLC技术以适时方式运行很多样品。作为PAT的备份或在PAT不可用时，也可设想用HTTHPLC试验最终组合物中的API浓度。
概述
在一个实施方案中，本发明的特征为一种进行高通量HPLC的方法，所述方法包括：a)使预称重样品的容器(例如，小瓶)落入塑料瓶(例如，HDPE瓶)；b)将溶液通过瓶顶分配器加到各组容器和瓶；c)摇动各组塑料瓶、容器和溶液，直至样品溶解；d)将各组塑料瓶、容器和溶液离心；e)将来自离心步骤的上清液的等分试样装到HPLC柱上；和f)用流动相运行柱。
在另一个实施方案中，用该方法对用于连续制造的PAT测量提供相关值。在另一个实施方案中，用该方法测量最终药物组合物中API的浓度。
在另一个实施方案中，药物组合物为片剂。在另一个实施方案中，片剂用于治疗CFTR介导疾病，例如囊性纤维化(CF)。
在另一个实施方案中，片剂包含两种API。在另一个实施方案中，一种API为CF校正剂。在另一个实施方案中，一种API为CF增效剂。在另一个实施方案中，一种API为CF校正剂，另一种API为CF增效剂。
在另一个实施方案中，一种API为3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物1)，它具有以下结构：
Figure 778622DEST_PATH_IMAGE002
化合物1
在另一个实施方案中，一种API为N-(5-羟基-2,4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺(化合物2)，它具有以下结构：
Figure 23658DEST_PATH_IMAGE004
化合物2.
在另一个实施方案中，一种API为化合物1，另一种API为化合物2。在另一个实施方案中，化合物1为I型，化合物2为实质非晶化合物2的固体分散体形式。
附图简述
图1为连续制造I型化合物1和实质非晶化合物2的固体分散体的片剂的流程图。
图2为能够用于连续制造过程的过程分析技术(PAT)的示意图，其中在步骤1)进料器/共混器1，PAT1 NIR在原料过筛期间测量材料性质；在步骤2)双螺杆制粒机，PAT2 NIR测量组成和BU；在步骤3)流化床干燥器，PAT 3a NIR测量颗粒的颗粒均匀性、LOD、固态形式和物理性质，PAT 3b激光衍射测量粒径分布；在步骤4)研磨，PAT4 NIR测量组成和BU；在步骤5)进料器/共混器2，PAT 5a 拉曼测量分析(assay)和CU，PAT 5b测量重量、硬度、厚度；在步骤6)压缩，PAT6 拉曼测量涂层厚度；和步骤7)涂布。
图3为显示位于共混器1、磨粒机和额外颗粒共混器后的PAT在线Sentronics NIR的示意图。各探测器具有7个点，这些点依次循环，以利用复用器-NIR使取样和NIR达到最大限度，从而保证通过跨探测器光学元件控制粉末流的稳健和全面取样。
图4为流动粉末中NIR的描绘。
图5为在压片后所取的I型化合物1和II型化合物1(II型化合物1是US 201131588中公开的不同多晶型，所述专利全文通过引用结合到本文中)的凯撒拉曼(Kaiser Raman)光谱。凯撒拉曼光谱仪安装在Kraemer UTS片剂试验仪上。
图6为显示化合物2颗粒的预测和参比离线NIR取样之间的良好关系的图表。
图7为测量化合物1颗粒样品中水含量的NIR光谱系列。
图8为在左侧测量包含不同比率的I型化合物1和含实质非晶化合物2的固体分散体的一定范围组合物的NIR光谱系列，和在右侧描绘用于确定I型化合物1的范围A和用于确定非晶化合物2的范围B的预处理光谱。
图9描绘使用偏最小二乘法(PLS)技术关于预测I型化合物1含量与参比(实际)I型化合物1含量的校准曲线。
图10描绘包含不同I型化合物1含量(Y参比)的未知样品与使用从图19计算的校准曲线预测含量(Y预测)的实际结果。
图11描绘关于包含I型化合物1和含实质非晶化合物2的固体分散体的组合物响应线速率(流速)变化的激光衍射测量的百分透射率，显示随线速率增加预料百分透射率减小。
图12描绘在不同线速率下包含I型化合物1和含实质非晶化合物2的固体分散体的颗粒的激光衍射测量，显示平均粒径(Dv(50)不受线速率影响。
图13描绘在不同加工参数下包含I型化合物1和含实质非晶化合物2的固体分散体的颗粒的激光衍射测量，显示粒径测量对这些变化敏感。
图14描绘使用拉曼光谱(不连续和连续二者)关于监测片剂中化合物1固体形式同一性的过程分析技术模型的预测能力。
图15描绘使用拉曼光谱(不连续和连续二者)关于监测片剂中化合物2固体形式同一性的过程分析技术模型的预测能力。
发明详述
定义
本文所用“HTT”表示高通量试验，“HPLC”表示高效液相色谱。二者一起作为HTTHPLC指可用于快速和精确试验高体积量样品的高效液相色谱方法。
本文所用术语“活性药物成分”或“API”指生物活性化合物。
本文所用术语“PAT”表示过程分析技术。
本文所用术语“CU”表示含量均匀性。
本文所用“CFTR”表示囊性纤维化跨膜传导调节物。
本文所用“ΔF508突变”或“F508-del突变”为CFTR蛋白内的特异突变。这种突变是在第 508位置包含氨基酸苯丙氨酸的密码子的三个核苷酸的删除，产生缺乏这种苯丙氨酸残基的CFTR蛋白。
如本文所用，对特定突变(例如ΔF508)“纯合”的患者在各等位基因上具有相同突变。
如本文所用，对特定突变(例如ΔF508)“杂合”的患者在一个等位基因上具有此突变，在其它等位基因上具有不同突变。
本文所用术语“CFTR校正剂”指使到细胞表面的功能CFTR蛋白的量增加，引起增强离子转运的化合物。
本文所用术语“CFTR增效剂”指使位于细胞表面的CFTR蛋白的通道活性增加，引起增强离子转运的化合物。
本文所用术语“一种固体形式”、“多种固体形式”和相关术语指特定固体形式的化合物1或化合物2，例如，结晶、非晶态等。
本文所用术语“实质非晶”指在其分子位置有很少或没有长范围次序的固体材料。例如，实质非晶材料具有小于约15%结晶度(例如，小于约10%结晶度或小于约5%结晶度)。也应注意到，术语“实质非晶”包括描述词“非晶”，指具有零(0%)结晶度的材料。
本文所用术语“实质结晶”(如短语实质结晶I型化合物1)指在其分子位置具有主要长范围次序的固体材料。例如，实质结晶材料具有大于约85%结晶度(例如，大于约90%结晶度或大于约95%结晶度)。也应注意到，术语“实质结晶”包括描述词“结晶”，指具有100%结晶度的材料。
在用于描述物质、组分、产物或形式时，本文所用术语“结晶”和相关术语指如通过X-射线衍射确定，该物质、组分或产物为实质结晶。(参见，例如Remington: The Scienceand Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore,Md. (2003); The United States Pharmacopeia, 23rd ed., 1843-1844 (1995))。
本文所用术语“片剂”指适合要治疗患者的试剂的物理离散单元。一般，压实的混合物具有大于压实前混合物的密度。本发明的剂量片剂可具有几乎任何形状，包括凹面和/或凸面、圆形或角形边角和圆形至直线形状。在一些实施方案中，本发明的压制片剂包括具有平坦面的圆形片剂。通过形成压制固体药物剂型领域的技术人员已知的任何压实和压制方法，可制备本发明的片剂。在具体实施方案中，使用药物制剂领域的技术人员已知的常规方法，可制备本文提供的制剂，如相关教科书中所述。参见，例如Remington: The Scienceand Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore,Md. (2003); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms And Drug DeliverySystems, 7th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, (1999); The Handbook ofPharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., AmericanPharmaceuticals Association (2003); Gibson, Pharmaceutical Preformulation AndFormulation, CRC Press (2001)，这些参考文献全文通过引用结合到本文中。
本文所用“赋形剂”包括药物组合物中的功能和非功能成分。
本发明化合物的“有效量”或“治疗有效量”可根据多种因素变化，例如受试者的疾病状态、年龄和体重及本发明化合物引起受试者中所需响应的能力。可调节剂量方案，以提供最佳治疗响应。有效量也是其中本发明化合物的任何毒性或有害作用(例如，副作用)被治疗有利作用超过的量。
如本文所用且除非另外说明，术语化合物的“治疗有效量”和“有效量”指足以在治疗或控制疾病或病症中提供治疗益处或延迟一种或多种与疾病或病症相关的症状或使其最大限度减轻的量。化合物的“治疗有效量”和“有效量”指单独或与一种或多种在治疗或控制疾病或病症中提供治疗益处的其它试剂组合的治疗剂的量。术语“治疗有效量”和“有效量”可包括改善总体治疗、减轻或避免疾病或病症的症状或病因或提高另一种治疗剂的治疗效力的量。
在短语“实质纯I型化合物1”中使用的“实质纯”指大于约90%纯度。在另一个实施方案中，实质纯指大于约95%纯度。在另一个实施方案中，实质纯指大于约98%纯度。在另一个实施方案中，实质纯指大于约99%纯度。
关于I型化合物1或含实质非晶化合物2的固体分散体，在结合一种组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分数使用时，词语“约”和“大约”指本领域的技术人员认识提供相当于从规定剂量、量或重量百分数得到的药理作用的剂量、量或重量百分数。具体地讲，词语“约”或“大约”指由本领域的技术人员测定的特定值的可接受误差，它部分取决于如何测量或测定该数值。在某些实施方案中，词语“约”或“大约”指在1、2、3或4标准偏差内。在某些实施方案中，词语“约”或“大约”指在给定值或范围的30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%或0.05%内。
I型化合物1通过美国专利号8,507,534中公开的方法制备，所述专利全文通过引用结合到本文中。实质非晶化合物2的固体分散体通过国际公开专利申请号WO2010/019239中公开的方法制备，所述申请全文通过引用结合到本文中。可根据图1流程图连续制备包含化合物1和化合物2的片剂。
组合物的治疗用途
在一个方面，本发明也提供一种治疗、减轻患者疾病的严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的用PAT以连续方式制备的药物组合物或片剂，其中疾病选自囊性纤维化、哮喘、抽烟引起的COPD、慢性支气管炎、鼻窦炎、便秘、胰腺炎、胰腺机能不全、由先天性双侧输精管缺失引起的男性不育(CBAVD)、轻度肺病、特发性胰腺炎、过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)、肝病、遗传性肺气肿、遗传性血色病、凝血纤溶不足(例如，蛋白C不足)、1型遗传性血管水肿、脂处理缺陷(例如，家族性高胆固醇血症)、1型乳糜微粒血、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积病(例如，I-细胞病/假-Hurler)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Najjar II型、多内分泌病/高胰岛素血症、糖尿病、拉伦侏儒症、髓过氧化物酶不足、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、多发性糖尿病(glycanosis)CDG1型、先天性甲状腺功能亢进、成骨不全、遗传性血纤维蛋白原过少、ACT不足、尿崩症(DI)、神经垂体性DI、肾原性DI、Charcot-Marie牙综合征、Perlizaeus-Merzbacher病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克病、数种多聚谷氨酰胺神经障碍(例如，亨廷顿病、脊髓小脑共济失调I型、脊髓延髓肌肉萎缩症、齿状红核苍白球吕伊斯体萎缩症和肌强直性营养不良及海绵样脑病(例如，遗传性克雅氏病(由于朊病毒蛋白加工缺陷))、法布莱病、Straussler-Scheinker综合征、COPD、干眼病或Sjogren病、骨质疏松症、骨质减少、骨愈合和骨生长(包括骨修补、骨再生、骨再吸收减少和骨沉积增加)、Gorham综合征、氯离子通道病(例如，先天性肌强直(Thomson和Becker型)、巴特氏综合征III型、Dent病、过度惊吓症、癫痫病、溶酶体贮积病、Angelman综合征和原发性纤毛运动障碍(PCD)(纤毛结构和/或功能遗传疾病的术语，包括有逆位的PCD(也称为Kartagener综合征)、没有逆位的PCD和纤毛发育不全)。
在一个方面，本发明也提供一种治疗、减轻患者疾病的严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中疾病选自全面性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS+)、全面性癫痫伴热性和非热性惊厥附加症、肌强直、先天性副肌强直、钾加重肌强直、高钾血周期性麻痹、LQTS、LQTS/布鲁格达综合症、伴有耳聋的常染色体显性LQTS、常染色体隐性LQTS、有异常形态特征的LQTS、先天性和获得性LQTS、提摩西综合症、幼年期的持久性高胰岛素血低血糖、扩张性心肌病、常染色体显性LQTS、Dent病、骨硬化病、巴特氏综合征III型、中央轴空病、恶性高热和儿茶酚胺能多型性心动过速。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有CFTR基因突变N1303K、ΔI507或R560T。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有CFTR基因突变G551D。在另一个实施方案中，患者在G551D中是纯合的。在另一个实施方案中，患者在G551D中是杂合的，其中其它CFTR基因突变为ΔF508、G542X、N1303K、W1282X、R117H、R553X、1717-1G->A、621+1G->T、2789+5G->A、3849+10kbC->T、R1162X、G85E、3120+1G->A、ΔI507、1898+1G->A、3659delC、R347P、R560T、R334W、A455E、2184delA或711+1G->T中的任何一个。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有CFTR基因突变ΔF508。在另一个实施方案中，患者在ΔF508中是纯合的。在另一个实施方案中，患者在ΔF508中是杂合的，其中其它CFTR基因突变为G551D、G542X、N1303K、W1282X、R117H、R553X、1717-1G->A、621+1G->T、2789+5G->A、3849+10kbC->T、R1162X、G85E、3120+1G->A、ΔI507、1898+1G->A、3659delC、R347P、 R560T、R334W、A455E、2184delA或711+1G->T中的任何一个。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C和621+3A->G的CFTR基因突变。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V和G1069R的CFTR基因突变。在此方面的一个实施方案中，本发明提供治疗CFTR的方法，所述方法包括给予具有人CFTR突变的患者的化合物1，所述突变选自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R和S1251N。在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自E193K、F1052V和G1069R的CFTR基因突变。在此方面的一些实施方案中，所述方法使氯化物转运相对于基线氯化物转运增加大于10倍。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N和D1152H的CFTR基因突变。在此方面的一个实施方案中，所述方法使氯化物转运增加，比基线氯化物转运高大于或等于10%。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C和621+3A->G的CFTR基因突变。在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自1717-1G->A、1811+1.6kbA->G、2789+5G->A、3272-26A->G和3849+10kbC->T的CFTR基因突变。在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自2789+5G->A和3272-26A->G的CFTR基因突变。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C和621+3A->G的CFTR基因突变和选自△F508、R117H和G551D的人CFTR突变。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V和G1069R的CFTR基因突变和选自△F508、R117H和G551D的人CFTR突变。在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R和S1251N的CFTR基因突变和选自△F508、R117H和G551D的人CFTR突变。在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自E193K、F1052V和G1069R的CFTR基因突变和选自△F508、R117H和G551D的人CFTR突变。在此方面的一些实施方案中，所述方法使氯化物转运相对于基线氯化物转运增加大于10倍。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N和D1152H的CFTR基因突变和选自△F508、R117H和G551D的人CFTR突变。在此方面的一个实施方案中，所述方法使氯化物转运增加，比基线氯化物转运高大于或等于10%。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C和621+3A->G的CFTR基因突变和选自△F508、R117H和G551D的人CFTR突变。在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自1717-1G->A、1811+1.6kbA->G、2789+5G->A、3272-26A->G和3849+10kbC->T的CFTR基因突变和选自△F508、R117H和G551D的人CFTR突变。在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自2789+5G->A和3272-26A->G的CFTR基因突变和选自△F508和R117H的人CFTR突变。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自 G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C和621+3A->G的CFTR基因突变和选自△F508、R117H和G551D的人CFTR突变。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V和G1069R的CFTR基因突变。在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R和S1251N的CFTR基因突变。在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自E193K、F1052V和G1069R的CFTR基因突变。在此方面的一些实施方案中，所述方法使氯化物转运相对于基线氯化物转运增加大于10倍。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N和D1152H的CFTR基因突变。在此方面的一个实施方案中，所述方法使氯化物转运增加，比基线氯化物转运高大于或等于10%。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C和621+3A->G的CFTR基因突变。在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自1717-1G->A、1811+1.6kbA->G、2789+5G->A、3272-26A->G和3849+10kbC->T的CFTR基因突变。在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自2789+5G->A和3272-26A->G的CFTR基因突变。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C和621+3A->G 的CFTR基因突变和选自△F508、R117H和G551D的人CFTR突变及一种或多种选自△F508、R117H和G551D的人CFTR突变。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V和G1069R的CFTR基因突变和一种或多种选自△F508、R117H和G551D的人CFTR突变。在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R和S1251N的CFTR基因突变和一种或多种选自△F508、R117H和G551D的人CFTR突变。在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自E193K、F1052V和G1069R的CFTR基因突变和一种或多种选自△F508、R117H和G551D的人CFTR突变。在此方面的一些实施方案中，所述方法使氯化物转运相对于基线氯化物转运增加大于10倍。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N和D1152H的CFTR基因突变和一种或多种选自△F508、R117H和G551D的人CFTR突变。在此方面的一个实施方案中，所述方法使氯化物转运增加，比基线氯化物转运高大于或等于10%。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C和621+3A->G的CFTR基因突变和一种或多种选自△F508、R117H和G551D的人CFTR突变。在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自1717-1G->A、1811+1.6kbA->G、2789+5G->A、3272-26A->G和3849+10kbC->T的CFTR基因突变和一种或多种选自△F508、R117H和G551D的人CFTR突变。在一个方面，本发明涉及一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗的方法，所述方法包括给予患者(优选哺乳动物)有效量的本发明的药物组合物或片剂，其中患者具有选自2789+5G->A和3272-26A->G的CFTR基因突变和一种或多种选自△F508、R117H和G551D的人CFTR突变。
在某些实施方案中，包含I型化合物1和实质非晶化合物2的固体分散体的本发明的药学上可接受的组合物或片剂用于治疗在呼吸和非呼吸上皮顶端膜中显示残余CFTR活性的患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗。在上皮表面存在残余CFTR活性可容易用在本领域已知的方法检测，例如标准电生理学、生物化学或组织化学技术。这些方法用体内或体外电生理学技术、汗或唾液Cl-浓度测量或体外生物化学或组织化学技术监测细胞表面密度确定CFTR活性。使用这些方法，可容易检测对多种不同突变杂合或纯合的患者的残余CFTR活性，包括对最常见突变△F508和其它突变(例如，G551D突变或R117H突变)杂合或纯合的患者。在某些实施方案中，包含I型化合物1和含实质非晶化合物2的固体分散体的药学上可接受的组合物或片剂用于治疗显示很小至没有残余CFTR活性患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗。在某些实施方案中，包含I型化合物1和含实质非晶化合物2的固体分散体的药学上可接受的组合物或片剂用于治疗在呼吸上皮顶端膜中显示很小至没有残余CFTR活性患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗。
在另一个实施方案中，本发明的化合物和组合物用于治疗具有用药理学方法诱导或增强的残余CFTR活性的患者的囊性纤维化或减轻其严重性。在另一个实施方案中，本发明的化合物和组合物用于治疗具有使用或基因疗法诱导或增强的残余CFTR活性的患者的囊性纤维化或减轻其严重性。这种方法提高在细胞表面存在的CFTR的量，从而诱导患者的至今不存在CFTR的活性，或者增强患者的现有残余CFTR活性水平。
在一个实施方案中，如本文所述，包含I型化合物1和含实质非晶化合物2的固体分散体的本发明的药物组合物和片剂用于治疗显示残余CFTR活性的某些基因型内患者的囊性纤维化或减轻其严重性，例如I类突变(非合成)、II类突变(错折叠)、III类突变(调节或门控受损)、IV类突变(改变传导)或V类突变(减少合成)。
在一个实施方案中，如本文所述，包含I型化合物1和含实质非晶化合物2的固体分散体的本发明的药物组合物和片剂用于治疗某些临床表型内患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗，例如，一般与上皮顶端膜中一定量残余CFTR活性相关的中度至轻度临床表型。这些表型包括显示胰腺功能不全的患者。
在一个实施方案中，如本文所述，包含I型化合物1和含实质非晶化合物2的固体分散体的本发明的药物组合物和片剂用于治疗诊断有其中患者显示残余CFTR活性的胰腺功能不全、特发性胰腺炎和先天性双侧输精管缺失或轻度肺病的患者、减轻其严重性或对症治疗。
在一个实施方案中，如本文所述，包含I型化合物1和含实质非晶化合物2的固体分散体的本发明的药物组合物和片剂用于治疗诊断有其中患者具有野生型CFTR的胰腺功能不全、特发性胰腺炎和先天性双侧输精管缺失或轻度肺病的患者、减轻其严重性或对症治疗。
除了囊性纤维化外，调节CFTR活性也可有利用于不直接由CFTR突变引起的其它疾病(例如分泌疾病)和由CFTR介导的其它蛋白折叠疾病。这些包括但不限于慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼病和Sjögren综合征。COPD特征为渐进性且不完全可逆的气流限制。气流限制是由于粘液分泌过多、肺气肿和细支气管炎。突变体或野生型CFTR的活化剂给予在COPD中常见的粘液分泌过多和受损粘膜纤毛清除的潜在治疗。具体地讲，增加跨CFTR阴离子分泌可促进流体输入呼吸道表面液体，以水合粘液，和优化纤周(periciliary)流体粘度。这会提高粘膜纤毛清除率和减轻与COPD相关的症状。干眼病特征为泪水产生减少和异常泪膜脂质、蛋白和粘蛋白分布。有很多干眼原因，其中一些包括年龄、Lasik眼部手术、关节炎、药物、化学/热烧伤、过敏和疾病(例如，囊性纤维化和斯耶格伦综合征)。通过CFTR增加阴离子分泌促进从角膜内皮细胞和眼周围的分泌腺输送流体，以增加角膜水合。这有助于减轻与干眼病相关的症状。斯耶格伦综合征是自身免疫病，其中免疫系统进攻遍布身体的水分产生腺，包括眼、口、皮肤、呼吸组织、肝、阴道和肠。症状包括眼干、口干、阴道干及肺病。该病也与类风湿性关节炎、系统性狼疮、系统性硬化症和多肌炎/皮肌炎相关。相信缺陷蛋白运输引起治疗选项受限的疾病。CFTR活性的增强剂或诱导剂可水合患病的各种器官，并帮助改善相关症状。
在化合物名称未正确描述化合物结构的本申请中的任何地方，结构代替名称且以结构为准。
实施例
从完全连续湿制粒法形成片剂
设备/过程
设备
完全连续研发和运行平台(Development and Launch Rig，DLR)或类似类型设备
过筛
在单独中间斗式(bin)容器(IBCs)中分配I型化合物1、含实质非晶化合物2的固体分散体和赋形剂。可用“斗-斗”筛分操作将这些材料过筛。合适筛大小为20目、40目或60目。
共混
可将包含经过筛I型化合物1、含实质非晶化合物2的固体分散体和赋形剂的IBCs对接到进料器系统，该系统可将这些材料以控制方式例如使用容量或重力失重进料器送入连续共混器。单独组分的进料速率由制剂组合物和总线速率限定。线速率可以为8kg/hr至30kg/hr。连续共混器可具有不同叶片结构，以允许适当共混，且这些叶片的旋转速度可在80RPM和300RPM之间。
湿制粒
使用具有700 RPM搅拌速度的架空搅拌器，通过在不锈钢容器在1,626g水中溶解48g月桂基硫酸钠和159g聚乙烯吡咯烷酮，制备制粒溶液。可将制粒溶液放入一种容器，使用适合过程的流速，利用具有质量流量计和控制的蠕动泵，可将溶液从容器泵送入双螺杆制粒机。使用双螺杆制粒机，例如，为DLR的部分的制粒机，可将共混物制粒。可用失重进料器例如在DLR上的K-Tron进料器以8kg/hr至24kg/hr进料速率将共混物加到双螺杆制粒机。双螺杆制粒机可以25℃筒温和200至950RPM螺杆速度下操作。可对小批量进行制粒过程3分钟，或对大批量进行数小时。
干燥
可将湿颗粒直接送入流化床干燥器，例如在DLR上的分段流化床干燥器。可在40至55℃排料期间的产物温度下选择干燥终点(在此点，颗粒的水含量可以为2.1%w/w(“干燥损失，LOD”)或更小。干燥时间可以为12分钟或更短或更长，以达到所需干燥终点。
研磨
可研磨经干燥颗粒，以减小颗粒大小。可为此使用锥形磨物，例如整合式QuadroU10 CoMil。
共混
颗粒可用失重进料器和连续共混器与额外颗粒赋形剂(例如，填料和润滑剂)共混。共混速度可以为80–300RPM。
压片
使用单站或旋转压片机，例如Courtoy Modul P压片机，DLR系统的部分，用适合大小的工具将压片共混物压成片。200mg剂量I型化合物1和125mg实质非晶化合物2的片重量可以为约500或600mg。
涂膜
片剂可用创新型Omega涂膜机涂膜，涂布机为DLR系统的部分。该涂布机能够快速涂膜1至4kg的亚批次，以允许连续制造。
印刷
利用例如Ackley ramp印刷机，可用花押字在一个或两个片剂面上印刷涂膜片剂。
PAT
以上在一个实施方案中所述的连续过程用表1中所述的PAT技术增强。有6个PAT位置，各包括手工取样口。可根据需要得到用于研究原因的过程中样品以及用于PAT模型维护、转移和验证的样品。PAT系统可用于实时释放试验(RTRT)，也可用于过程中控制(IPC)和反馈/前馈控制。
表1
Figure DEST_PATH_IMAGE005
可通过RTRT满足规格，如表2中所述。
表2
Figure 616445DEST_PATH_IMAGE006
存在检测不符合的材料的高概率。例如，如果模型分类标准设定在最低95%置信，且在批制造期间试验800片，则每3分钟1片取样速率运行40小时等于800片。那么，通过不符合的批的概率极低：<(0.05)n-，其中n=样品#，因此，概率<1.5 x 10-1041。由于短期事件(≥3分钟)不检测不符合的片剂的概率如下：1片(3分钟事件) → <0.05 (检测概率> 0.95)；2片(6分钟事件) → <0.0025 (检测概率 > 0.9975)。
PAT测量可作为直接通过组合测量常规最终试验来常规表达性质(即，作为分析、CU、溶解等)的替代。可用ICH Q2作为指导进行验证。依次离线-线上方法研发允许以材料节省方式评价CQAs。最终，RTRT将导向以比常规试验更高的置信水平保证产品品质。
HTT HPLC
在一个实施方案中，本发明的制造的连续过程用高通量试验(HTT)HPLC方法验证样品。通过改善样品制备技术、增强一般分析方法、使用充分限定的样品工作流程和自动数据处理，高通量试验HPLC方法对至少300个样品得到24小时样品周转时间。
样品制备花费大部分FTE时间，且为大多数误差的来源。在方法研发期间通常被忽略。在一个实施方案中，改善的样品制备技术包括使用一次性广口瓶。在另一个实施方案中，改善样品制备技术包括将整瓶样品加到一次性瓶，加入稀释剂，摇动过夜，并离心。
可研发一般HPLC方法，并针对多个项目进行验证。可使用普通HPLC柱和市售流动相。另外的分析改善包括杠杆作用标准稳定性和利用注射重叠。
在另一个实施方案中，HTT HPLC用于研发过程分析技术，作为从过程分析技术收集的光谱数据与绝对值相关的方式。
在一个实施方案中，本发明的特征为一种进行高通量HPLC的方法，所述方法包括：a)使预称重样品的容器(例如，小瓶)落入塑料瓶(例如，HDPE瓶)；b)将溶液通过瓶顶分配器加到各组容器和瓶；c)摇动各组塑料瓶、小瓶和溶液，直至样品溶解；d)将各组塑料瓶、小瓶和溶液离心；e)将来自离心步骤的上清液的等分试样装到HPLC柱上；和f)用流动相运行柱。
HTT HPLC的优点是它可以适时、精确和成本有效的方式测量高体积样品。样品制备用塑料瓶作为主容器，它们可大量放置在摇动器上，然后直接转移到离心机。这避免过滤样品溶液的更多时间消耗步骤。另外，塑料瓶的大小允许直接通过样品的容器(例如小瓶)落入塑料瓶加入样品。随后可用市售分配器加入固定量溶液，因而避免将溶液移液的另一个时间消耗步骤。
表3概括与常规HPLC试验方法相比高通量试验HPLC的益处。
表3
常规方法 HTT法
样品加到容量瓶 样品加到一次性HDPE瓶
预混稀释剂 离架溶剂混入样品瓶(不必稀释剂制备)
加入稀释剂并QS’d至线 经校准瓶顶分配器分配溶剂
对于BU：定量转移 对于BU：在瓶中冲洗样品瓶
超声处理和摇动样品 只摇动
二次稀释和QS 无稀释(注射体积推进)
样品过滤 样品离心
HPLC为项目特定(可变MP和柱组合) HPLC为一般性(使用固定柱，固定流动相A和B和商业制造的流动相)
其它实施方案
在本公开中提到的所有公布和专利均在明确和单独指定各单独公布或专利申请通过引用结合到本文的相同程度通过引用结合到本文中。要是在通过引用结合的任何专利或公布中术语的意义与本公开中所用术语的意义冲突，应以本公开中术语的意义为准。另外，前面讨论只公开和描述本发明的示例性实施方案。本领域的技术人员应容易地从这些讨论和附图及权利要求认识到，可在不脱离以下权利要求限定的本发明的精神和范围下作出修改和变化。

Claims (16)

1.一种进行高通量高效液相色谱(HPLC)的方法，所述方法包括：
a)使预称重样品的容器落入塑料瓶；
b)将溶液通过瓶顶分配器加到各组容器和瓶；
c)摇动各组塑料瓶、容器和溶液，直至样品溶解；
d)将各组塑料瓶、容器和溶液离心；
e)将来自离心步骤的上清液的等分试样装到HPLC柱上；和
f)用流动相运行柱。
2.权利要求1的方法，其中步骤a)的容器为小瓶。
3.权利要求1的方法，其中步骤a)的塑料瓶为高密度聚乙烯(HDPE)瓶。
4.权利要求1的方法，所述方法进一步包括使来自权利要求1的方法的结果与用于连续制造的过程分析技术(PAT)测量相关。
5.权利要求4的方法，其中连续制造用于药物组合物。
6.权利要求5的方法，其中所述药物组合物为片剂。
7.权利要求6的方法，其中所述片剂用于治疗囊性纤维化跨膜传导调节物(CFTR)介导的疾病。
8.权利要求7的方法，其中所述囊性纤维化跨膜传导调节物(CFTR)介导的疾病为囊性纤维化(CF)。
9.权利要求6的方法，其中所述片剂包含两种活性药物成分(API)。
10.权利要求9的方法，其中一种活性药物成分(API)为囊性纤维化(CF)校正剂。
11.权利要求9的方法，其中一种活性药物成分(API)为囊性纤维化(CF)增效剂。
12.权利要求9的方法，其中一种活性药物成分(API)为囊性纤维化(CF)校正剂，另一种活性药物成分(API)为囊性纤维化(CF)增效剂。
13.权利要求9的方法，其中一种活性药物成分(API)为
Figure 825024DEST_PATH_IMAGE001
。
14.权利要求9的方法，其中一种活性药物成分(API)为
Figure 414268DEST_PATH_IMAGE002
。
15.权利要求9的方法，其中一种活性药物成分(API)为
Figure 928426DEST_PATH_IMAGE003
，并且
另一种活性药物成分(API)为
Figure 120373DEST_PATH_IMAGE004
。
16.权利要求15的方法，其中
Figure 669166DEST_PATH_IMAGE005
为I型，并且
为实质非晶固体分散体型。
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
EP2489659B1 (en) 2004-06-24 2017-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
SI2395002T1 (sl) 2005-11-08 2014-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmacevtski sestavek, vsebujoč heterociklični modulator prenašalcev z ATP-vezavno kaseto
ES2790700T3 (es) 2005-12-28 2020-10-28 Vertex Pharma Composiciones farmacéuticas de la forma amorfa de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida
PT2674428T (pt) 2006-04-07 2016-07-14 Vertex Pharma Modeladores de transportadores de cassetes de ligação de atp
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
WO2011127241A2 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
CN104470518A (zh) 2012-02-27 2015-03-25 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
PL3424534T3 (pl) 2014-04-15 2021-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne do leczenia chorób, w których pośredniczy mukowiscydozowy przezbłonowy regulator przewodnictwa
EP4159717A1 (en) 2014-10-06 2023-04-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
HUE056716T2 (hu) 2016-09-30 2022-03-28 Vertex Pharma Cisztás firbrózis transzmembrán konduktancia regulátor modulátora, gyógyszerészeti készítmények, kezelési eljárások, és eljárások a modulátor elõállítására
MX2019006637A (es) 2016-12-09 2019-08-21 Vertex Pharma Modulador del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica composiciones farmaceuticas metodos de tratamiento y proceso para producir el modulador.
CA3066084A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CA3069226A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CN111051280B (zh) 2017-08-02 2023-12-22 弗特克斯药品有限公司 制备吡咯烷化合物的方法
US10654829B2 (en) 2017-10-19 2020-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
KR20200097293A (ko) 2017-12-08 2020-08-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절자의 조정제의 제조 방법
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
PL3752510T3 (pl) 2018-02-15 2023-05-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Makrocykle jako modulatory mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa, ich kompozycje farmaceutyczne, ich zastosowanie w leczeniu mukowiscydozy oraz proces ich wytwarzania
US11414439B2 (en) 2018-04-13 2022-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
KR20220064366A (ko) 2019-08-14 2022-05-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Cftr 조절제의 결정질 형태
TW202120517A (zh) 2019-08-14 2021-06-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
TW202115092A (zh) 2019-08-14 2021-04-16 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007013651A2 (en) * 2005-07-26 2007-02-01 Showa Denko K.K. Method for analyzing low molecular weight compound in sample containing water-soluble polymer and low molecular weight compound
CN101501503A (zh) * 2006-07-28 2009-08-05 恰根有限公司 用于处理样品的设备
CN201586570U (zh) * 2010-02-03 2010-09-22 兰州大学 塑料离心过滤管
CN102788834A (zh) * 2012-08-29 2012-11-21 浙江农林大学 水果可溶性糖快速测定方法
CN103264029A (zh) * 2013-05-06 2013-08-28 深圳市华星光电技术有限公司 一种色谱分析样品瓶清洗装置及清洗方法

Family Cites Families (242)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3758475A (en) 1971-07-20 1973-09-11 Sandoz Ag Pyrido(2,3-d)pyrimidin 2 ones
EP0081756B1 (en) 1981-12-14 1985-05-15 MEDEA RESEARCH S.r.l. New compounds with antiinflammatory and antitussive activity, process for their preparation and relative pharmaceutical compositions
IT1226048B (it) 1981-12-14 1990-12-10 Medea Res Srl Composti ad attivita'antiinfiammatoria, processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche relative
US4501729A (en) 1982-12-13 1985-02-26 Research Corporation Aerosolized amiloride treatment of retained pulmonary secretions
EP0278374A3 (de) * 1987-02-06 1989-03-01 Pharmatest Apparatebau Gmbh Vorrichtung zur Bestimmung der Wirkstoff-Freigabe von pharmazeutischen Produkten
US5981714A (en) 1990-03-05 1999-11-09 Genzyme Corporation Antibodies specific for cystic fibrosis transmembrane conductance regulator and uses therefor
JP3167762B2 (ja) 1990-11-27 2001-05-21 武田薬品工業株式会社 ピリドピリダジン誘導体およびその用途
US5612360A (en) 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
CA2107196A1 (en) 1992-09-29 1994-03-30 Mitsubishi Chemical Corporation Carboxamide derivatives
US6060024A (en) * 1993-07-14 2000-05-09 Zymark Corporation Automatic dissolution testing system
GB9317764D0 (en) 1993-08-26 1993-10-13 Pfizer Ltd Therapeutic compound
EP0897912A1 (en) 1993-10-21 1999-02-24 G.D. Searle & Co. Amidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
DE4405712A1 (de) 1994-02-23 1995-08-24 Basf Ag Substituierte Naphthyridine und deren Verwendung
NO305987B1 (no) 1994-04-11 1999-08-30 Sankyo Co Heterosykliske forbindelser med antidiabetisk aktivitet, deres anvendelse og farmasoeytisk preparat inneholdende disse
AU699152B2 (en) 1994-09-27 1998-11-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-substituted piperidinyl bicyclic benzoate derivatives
US6063260A (en) * 1994-10-28 2000-05-16 Neurosearch A/S Patch clamp apparatus and technique having high throughput and low fluid volume requirements
US5656256A (en) 1994-12-14 1997-08-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of treating lung disease by an aerosol containing benzamil or phenamil
US5510379A (en) 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
AU715658B2 (en) 1996-04-03 2000-02-10 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE69713402T2 (de) 1996-08-23 2002-11-07 Agouron Pharma Liganden des neuropeptids y
WO1998028980A1 (en) 1996-12-30 1998-07-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5948814A (en) 1997-02-20 1999-09-07 The Curators Of The University Of Missouri Genistein for the treatment of cystic fibrosis
WO1998047868A1 (en) 1997-04-18 1998-10-29 Smithkline Beecham Plc Heterocycle-containing urea derivatives as 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonists
RU2176999C2 (ru) 1997-10-02 2001-12-20 Санкио Компани, Лимитед Производные амидокарбоновой кислоты, фармацевтическая композиция на их основе и способ снижения глюкозы в крови
AU2758899A (en) 1998-02-17 1999-08-30 G.D. Searle & Co. Process for the enzymatic resolution of lactams
JP2002517483A (ja) 1998-06-08 2002-06-18 シェーリング コーポレイション 神経ペプチドｙ５レセプターアンタゴニスト
US6426331B1 (en) 1998-07-08 2002-07-30 Tularik Inc. Inhibitors of STAT function
AUPP609198A0 (en) 1998-09-22 1998-10-15 Curtin University Of Technology Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments
WO2000035452A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
DK1035115T3 (da) 1999-02-24 2005-01-24 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivater og anvendelse deraf som NK-1-receptorantagonister
YU59801A (sh) 1999-02-24 2005-07-19 F. Hoffmann-La Roche Ag. Fenil- i piridinil-derivati
CN1134417C (zh) 1999-02-24 2004-01-14 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 3-苯基吡啶衍生物及其作为nk-1受体拮抗剂的应用
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
JP2003502408A (ja) 1999-06-18 2003-01-21 バイエル アクチェンゲゼルシャフト フェノキシフルオロピリミジン類
UA74539C2 (en) 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
AU2010601A (en) 1999-12-16 2001-07-03 Novartis Ag Organic compounds
JP2003519698A (ja) 2000-01-07 2003-06-24 トランスフォーム ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 多様な固体形態のハイスループットでの形成、同定および分析
US7122309B2 (en) * 2000-01-15 2006-10-17 Avigenics, Inc. High throughput screening assay for detecting a DNA sequence
WO2001054690A1 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Biogen, Inc. Pharmaceutical compositions containing anti-beta 1 integrin compounds and uses
WO2001056989A2 (en) 2000-02-01 2001-08-09 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
US20010047100A1 (en) 2000-04-26 2001-11-29 Kjaersgaard Hans Joergen Chiral imidazoyl intermediates for the synthesis of 2-(4-imidazoyl)-cyclopropyl derivatives
WO2001083517A1 (en) 2000-05-03 2001-11-08 Tularik Inc. Stat4 and stat6 binding dipeptide derivatives
US6499984B1 (en) 2000-05-22 2002-12-31 Warner-Lambert Company Continuous production of pharmaceutical granulation
AU783857B2 (en) 2000-06-01 2005-12-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Lactams substituted by cyclic succinates as inhibitors of a beta protein production
TWI259180B (en) 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
WO2002022605A1 (en) 2000-09-15 2002-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
JP4272338B2 (ja) 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
US20020115619A1 (en) 2000-10-04 2002-08-22 Rubenstein Ronald C. Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis
GB2367816A (en) 2000-10-09 2002-04-17 Bayer Ag Urea- and thiourea-containing derivatives of beta-amino acids
AU2002212282A1 (en) 2000-10-20 2002-05-06 Merck Patent G.M.B.H Chiral binaphthol derivatives
US6884782B2 (en) 2000-11-08 2005-04-26 Amgen Inc. STAT modulators
WO2002044183A2 (en) 2000-12-01 2002-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Benzoazepine and benzodiazepine derivatives and their use as parp inhibitors
GB0102687D0 (en) 2001-02-02 2001-03-21 Pharmacia & Upjohn Spa Oxazolyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US6531597B2 (en) 2001-02-13 2003-03-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives
US6962674B2 (en) * 2001-02-28 2005-11-08 Varian, Inc. Dissolution test apparatus
EP1383799A4 (en) 2001-04-10 2008-08-06 Transtech Pharma Inc PROBES, SYSTEMS AND METHODS FOR DISCOVERING MEDICAMENTS
DE60210760T2 (de) 2001-04-23 2006-11-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Verwendung von nk-1-rezeptorantagonisten gegen benigne prostatahyperplasie
WO2002096421A1 (en) 2001-05-22 2002-12-05 Neurogen Corporation 5-substituted-2-arylpyridines as crf1 modulators
US20030083345A1 (en) 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
US6627646B2 (en) 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
JP4558314B2 (ja) 2001-07-20 2010-10-06 ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド ウイルスポリメラーゼインヒビター
AU2002322585A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulating compounds
JP2005508904A (ja) 2001-09-11 2005-04-07 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 血管新生阻害剤としてのフロ−及びチエノピリミジン誘導体
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
JP2003221386A (ja) 2001-11-26 2003-08-05 Takeda Chem Ind Ltd 二環性誘導体、その製造法およびその用途
HUP0402309A3 (en) 2001-12-21 2008-09-29 Novo Nordisk As Amide derivatives as glucokinase activators and pharmaceutical compositions containing them
TW200307539A (en) 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
TW200304820A (en) 2002-03-25 2003-10-16 Avanir Pharmaceuticals Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
FR2840807B1 (fr) 2002-06-12 2005-03-11 Composition cosmetique de soin et/ou de maquillage, structuree par des polymeres silicones et des organogelateurs, sous forme rigide
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
US20050215614A1 (en) 2002-10-15 2005-09-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as hcv inhibitors
US7514431B2 (en) 2002-10-30 2009-04-07 Merck & Co., Inc. Piperidinyl cyclopentyl aryl benzylamide modulators of chemokine receptor activity
AU2003287449A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-25 Nanostream, Inc. Parallel detection chromatography systems
WO2004054505A2 (en) 2002-12-12 2004-07-01 Pharmacia Corporation Method of using aminocyanopyridine compounds as mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors
PT1585739E (pt) 2003-01-06 2011-05-13 Lilly Co Eli Arilciclopropilacetamidas substitu?das como activadores da glucocinase
EP2562158A1 (en) 2003-02-10 2013-02-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for the preparation of n-heteroaryl-N-aryl-amines by reacting an N-aryl carbamic acid ester with a halo-heteroaryl and analogous processes
WO2004080972A1 (en) 2003-03-12 2004-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pirazole modulators of atp-binding cassette transporters
AU2004236173B2 (en) 2003-04-30 2008-07-03 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted carboxylic acids
EP1646615B1 (en) 2003-06-06 2009-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters
GB0315111D0 (en) 2003-06-27 2003-07-30 Cancer Rec Tech Ltd Substituted 5-membered ring compounds and their use
AU2004253541B2 (en) 2003-06-27 2010-10-28 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Amphiphilic pyridinium compounds, method of making and use thereof
JP2005053902A (ja) 2003-07-18 2005-03-03 Nippon Nohyaku Co Ltd フェニルピリジン類、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤
EP1680424A2 (en) 2003-09-05 2006-07-19 Neurogen Corporation Heteroaryl fused pyridines, pyrazines and pyrimidines as crf1 receptor ligands
CN1898221A (zh) 2003-09-06 2007-01-17 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp－结合弹夹转运蛋白的调控剂
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US20050070718A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
CN1886393A (zh) 2003-10-08 2006-12-27 沃泰克斯药物股份有限公司 含有环烷基或吡喃基基团的atp－结合弹夹转运蛋白的调控剂
FR2861304B1 (fr) 2003-10-23 2008-07-18 Univ Grenoble 1 Modulateurs des canaux cftr
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
ZA200604578B (en) 2003-11-14 2008-05-28 Vertex Pharma Thiazoles and oxazoles.useful as modulators of ATP Binding cassette transporters
JP2007511572A (ja) 2003-11-19 2007-05-10 グラクソ　グループ　リミテッド 統合失調症治療のためのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の使用
ES2791303T3 (es) 2004-01-30 2020-11-03 Vertex Pharma Compuesto intermedio de moduladores de transportadores de casete de unión a ATP
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2555409A1 (en) 2004-02-19 2005-09-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel sulfone amide derivative
ES2241496B1 (es) 2004-04-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridina.
US20080015196A1 (en) 2004-04-16 2008-01-17 Neurogen Corporation Imidazopyrazines, Imidazopyridines, and Imidazopyrimidines as Crf1 Receptor Ligands
EP1740573A1 (en) 2004-04-22 2007-01-10 Eli Lilly And Company Amides as bace inhibitors
US7585885B2 (en) 2004-04-22 2009-09-08 Eli Lilly And Company Pyrrolidine derivatives useful as BACE inhibitors
WO2005117514A2 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Tm Bioscience Corporation Method of detecting cystic fibrosis associated mutations
TWI547431B (zh) * 2004-06-09 2016-09-01 史密斯克萊美占公司 生產藥物之裝置及方法
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
EP2489659B1 (en) 2004-06-24 2017-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US20140343098A1 (en) 2004-06-24 2014-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
JP2008504097A (ja) 2004-07-01 2008-02-14 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー ナノ粒子を含有する医薬組成物の調製
JP2008505124A (ja) 2004-07-02 2008-02-21 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション パルス送達用錠剤
RU2416608C2 (ru) 2004-08-06 2011-04-20 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Ароматическое соединение
WO2006037117A1 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
MX2007004403A (es) 2004-10-12 2007-04-27 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
CA2587461A1 (en) 2004-11-15 2006-05-18 Pfizer Products Inc. Azabenzoxazoles for the treatment of cns disorders
CA2589495C (en) 2004-12-15 2013-10-01 Dompe Pha.R.Ma. S.P.A. 2-arylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP4790260B2 (ja) 2004-12-22 2011-10-12 出光興産株式会社 アントラセン誘導体を用いた有機エレクトロルミネッセンス素子
KR101276987B1 (ko) * 2005-01-25 2013-06-25 바이엘 크롭사이언스 아게 아인산, 포세틸-ａｌ 또는 두 가지 모두의 동시적 분석방법
WO2006080884A1 (en) 2005-01-27 2006-08-03 Astrazeneca Ab Novel biaromatic compounds, inhibitors of the p2x7-receptor
US7888374B2 (en) 2005-01-28 2011-02-15 Abbott Laboratories Inhibitors of c-jun N-terminal kinases
WO2006082952A1 (ja) 2005-02-01 2006-08-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited アミド化合物
WO2006099256A2 (en) 2005-03-11 2006-09-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
EP1710246A1 (en) 2005-04-08 2006-10-11 Schering Aktiengesellschaft Sulfoximine-pyrimidine Macrocycles and the salts thereof, a process for making them, and their pharmaceutical use against cancer
AU2006236387A1 (en) 2005-04-18 2006-10-26 Neurogen Corporation Subtituted heteroaryl CB1 antagonists
RU2007142336A (ru) 2005-04-19 2009-05-27 Байер Фармасьютикалс Корпорейшн (US) Арилалкилзамещенные производные кислот и их применение
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
AU2006251624A1 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding cassette transporters
AU2006252768A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Bayer Cropscience Ag Phenylalkyl substituted heteroaryl devivatives
JP2008543919A (ja) 2005-06-21 2008-12-04 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬化合物
CN2856973Y (zh) * 2005-07-25 2007-01-10 中国环境科学研究院 旋转振荡装置
AU2006279810B2 (en) 2005-08-11 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
ES2367844T3 (es) 2005-08-11 2011-11-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística.
CA2621564C (en) 2005-09-09 2014-06-03 Smithkline Beecham Corporation Pyridine derivatives and their use in the treatment of psychotic disorders
JP5523706B2 (ja) 2005-09-23 2014-06-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規投薬配合物
CN101312722A (zh) 2005-10-06 2008-11-26 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp-结合弹夹转运蛋白的调控剂
NZ593684A (en) 2005-10-19 2012-11-30 Gruenenthal Chemie Novel vanilloid receptor ligands and their use for producing medicaments
US20120232059A1 (en) 2005-11-08 2012-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
WO2007054480A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 N.V. Organon 2-(benzimidazol-1-yl)-acetamide biaryl derivatives and their use as inhibitors of the trpv1 receptor
SI2395002T1 (sl) 2005-11-08 2014-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmacevtski sestavek, vsebujoč heterociklični modulator prenašalcev z ATP-vezavno kaseto
US7807673B2 (en) 2005-12-05 2010-10-05 Glaxosmithkline Llc 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine ErbB kinase inhibitors
JP2009521468A (ja) 2005-12-24 2009-06-04 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｂｃ輸送体の調節因子としてのキノリン−４−オン誘導体
WO2007075946A1 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in cftr assays and methods therewith
CA2635760C (en) 2005-12-28 2014-07-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
ES2790700T3 (es) 2005-12-28 2020-10-28 Vertex Pharma Composiciones farmacéuticas de la forma amorfa de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida
US8158059B2 (en) * 2005-12-30 2012-04-17 Sotax Corporation Integrated dissolution processing and sample transfer system
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
PT2674428T (pt) 2006-04-07 2016-07-14 Vertex Pharma Modeladores de transportadores de cassetes de ligação de atp
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US7553855B2 (en) 2006-05-12 2009-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
CN101715450B (zh) 2006-11-03 2013-03-13 沃泰克斯药物股份有限公司 作为cftr调控剂的氮杂吲哚衍生物
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
BRPI0719345A2 (pt) 2006-11-27 2014-03-18 Novartis Ag Di-hidroimidazóis substituídos e seu uso no tratamento de tumores.
CN101206205B (zh) * 2006-12-22 2011-08-10 中国科学院大连化学物理研究所 微流量液相色谱在线大体积进样的方法和专用装置
CN101209399B (zh) * 2006-12-27 2010-07-28 中国科学院沈阳应用生态研究所 一种往复式振荡机样品安放与固定装置
CN101210906A (zh) * 2006-12-29 2008-07-02 电子科技大学 高通量自动化药物筛选实验检测系统
US20080260820A1 (en) 2007-04-19 2008-10-23 Gilles Borrelly Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides
JP5497633B2 (ja) 2007-05-09 2014-05-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒのモジュレーター
JP5686596B2 (ja) 2007-05-25 2015-03-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子の調節因子
US20110177999A1 (en) 2007-08-09 2011-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic Combinations Useful in Treating CFTR Related Diseases
CN101827593B (zh) 2007-08-24 2013-07-24 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗(特别是)囊性纤维化的异噻唑并吡啶酮
DE102007042754A1 (de) 2007-09-07 2009-03-12 Bayer Healthcare Ag Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
AU2008298545B2 (en) 2007-09-14 2013-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN101918366A (zh) 2007-09-14 2010-12-15 弗特克斯药品有限公司 N-[2,4-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固体形式
FR2921657A1 (fr) 2007-09-28 2009-04-03 Sanofi Aventis Sa Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2705562C (en) 2007-11-16 2016-05-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoquinoline modulators of atp-binding cassette transporters
DE102007058718A1 (de) * 2007-12-06 2009-06-10 Erweka Gmbh Vorrichtung und Verfahren zur automatischen Freisetzung und Messung von Wirkstoffen aus einer Arzneizubereitung
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
CA2708146A1 (en) 2007-12-07 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
AU2008335440B2 (en) 2007-12-07 2013-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
WO2009073757A1 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid
EP2231671B1 (en) 2007-12-13 2013-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20090173146A1 (en) * 2008-01-07 2009-07-09 Matthias Pursch Temperature programmed low thermal mass fast liquid chromatography analysis system
US8299099B2 (en) 2008-02-28 2012-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as CFTR modulators
EP2257356B1 (en) * 2008-02-29 2016-12-14 Waters Technologies Corporation Chromatography-based monitoring and control of multiple process streams
ES2552990T3 (es) 2008-03-31 2015-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derivados de piridilo como moduladores del CFTR
GB0813709D0 (en) 2008-07-26 2008-09-03 Univ Dundee Method and product
PL3345625T3 (pl) 2008-08-13 2021-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycja farmaceutyczna i jej podawania
US20100256184A1 (en) 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
CA2736545A1 (en) 2008-09-29 2010-04-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dosage units of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
JP5645834B2 (ja) 2008-10-23 2014-12-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の修飾因子
AU2009308241B2 (en) 2008-10-23 2016-01-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluoromethyl) phenyl)-4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide
BRPI0919930A2 (pt) 2008-10-23 2016-02-16 Vertex Pharma moduladores de regulador de condutância transmembrana de fibrose cística
US20110257223A1 (en) 2008-10-23 2011-10-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
RU2531225C2 (ru) * 2008-10-31 2014-10-20 Биомерье, Инк. Способы идентификации микроорганизмов с помощью спектроскопии (варианты)
UA104876C2 (uk) 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
EP2940016A1 (en) 2008-11-06 2015-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
JP5699090B2 (ja) 2008-12-30 2015-04-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子のモジュレーター
JP5636418B2 (ja) 2009-03-20 2014-12-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーター
BRPI1011506B8 (pt) 2009-03-20 2021-05-25 Vertex Pharma processo para a fabricação de moduladores de regulador de condutância de transmembrana de fibrose cística
WO2010128359A1 (en) 2009-05-07 2010-11-11 Gea Pharma Systems Limited Tablet production module and method for continuous production of tablets
US8053866B2 (en) 2009-08-06 2011-11-08 Freescale Semiconductor, Inc. Varactor structures
US8404865B2 (en) 2009-09-17 2013-03-26 Vertex Pharmaceuticals Process for preparing azabicyclic compounds
BR112012008036A2 (pt) * 2009-10-08 2016-03-01 Ge Healthcare Ltd purificação cromatográfica, célula de fluxo uv ótico, tampa de extremidade para uma coluna de cromatografia, coluna de cromatografia, método para operar uma coluna de cromatografia, dispositivo de cassete, método para operar um dispositivo de cassete, sistema de purificação, e, método para formar uma célula de fluxo uv ótico
CA2777245A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
RU2568608C2 (ru) 2009-10-23 2015-11-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Твердые формы n-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида
US8344147B2 (en) 2009-10-23 2013-01-01 Vertex Pharmaceutical Incorporated Process for preparing modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP2547658A1 (en) 2010-03-19 2013-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
SI2826776T1 (sl) 2010-03-25 2021-02-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Trdna disperzija amorfne oblike (R)-1(2,2-difluorobenzo(D)(1,3)dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil) -6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)- ciklopropankarboksamida
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
WO2011127241A2 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
PL2555754T3 (pl) 2010-04-07 2016-09-30 Formy stałe kwasu 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-ilo)cyklopropanokarboksyamido)-3-metylopirydyn-2-ylo)benzoesowego
WO2011133953A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
CA2796646A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
EP2560649A1 (en) 2010-04-22 2013-02-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
US9035072B2 (en) 2010-04-22 2015-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
US20110288122A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical Compositions and Administrations Thereof
AR081920A1 (es) 2010-05-20 2012-10-31 Vertex Pharma Procesos de produccion de moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
AU2011293658B2 (en) 2010-08-23 2015-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxy propyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
US20120064157A1 (en) 2010-08-27 2012-03-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
CN102058889A (zh) 2010-11-05 2011-05-18 王定豪 包含抗凝血类药物的分散片及其应用
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
KR101387872B1 (ko) 2011-05-11 2014-04-22 경상대학교산학협력단 생물 검체 내 카페인 및 카테킨을 동시분석하는 방법
CN102507770A (zh) * 2011-10-25 2012-06-20 中国检验检疫科学研究院 检测化妆品中六氯酚的高效液相色谱法
WO2013067410A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of (n- [2, 4 -bis (1, 1 -dimethylethyl) - 5 - hydroxyphenyl] - 1, 4 - dihydro - 4 - oxoquinoline - 3 - ca rboxamide) for treating cftr mediated diseases
US20140127901A1 (en) 2012-11-08 2014-05-08 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Low-k damage free integration scheme for copper interconnects
MX357328B (es) 2011-11-08 2018-07-05 Vertex Pharma Moduladores de trasportadores de casete enlazante de atp.
JP2015504920A (ja) 2012-01-25 2015-02-16 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の製剤
CN104470518A (zh) 2012-02-27 2015-03-25 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
JP2013253790A (ja) * 2012-06-05 2013-12-19 Chube Univ ニバレノールの分析法
CA2874851A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr-mediated disorders
US9012496B2 (en) 2012-07-16 2015-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide and administration thereof
KR101455694B1 (ko) 2012-09-18 2014-11-03 학교법인 선목학원 에틸아세테이트 및 아세토니트릴의 유기용매 혼합액을 이용한 액체-액체 추출법을 포함하는 약물 검출법
US20140092376A1 (en) * 2012-10-01 2014-04-03 Momentive Performance Materials, Inc. Container and method for in-line analysis of protein compositions
JP6302923B2 (ja) 2012-11-02 2018-03-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｃｆｔｒが媒介する疾患の処置のための医薬組成物
US9636301B2 (en) * 2012-12-04 2017-05-02 Arbutus Biopharma Corporation In vitro release assay for liposome encapsulated vincristine
US20140221424A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for use in the treatment of cystic fibrosis
CN103743826B (zh) * 2013-08-28 2015-12-02 合肥久诺医药科技有限公司 一种阿齐沙坦的高效液相色谱分析方法
CN103822976B (zh) * 2013-10-15 2015-05-27 辽宁省食品药品检验所 一种测定化妆品中4-甲氧基水杨酸钾的方法
PL3424534T3 (pl) 2014-04-15 2021-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne do leczenia chorób, w których pośredniczy mukowiscydozowy przezbłonowy regulator przewodnictwa
CN104090038B (zh) * 2014-07-07 2015-09-30 黄宏南 一种直接测定冬虫夏草产品中冬虫夏草多糖肽含量的方法
CN104122345B (zh) * 2014-07-31 2015-08-12 国家烟草质量监督检验中心 烟用纸中1,1,1-三羟甲基丙烷的测定方法
CN104122346B (zh) * 2014-07-31 2016-03-16 国家烟草质量监督检验中心 一种水基胶中尿素含量的测定方法
EP4159717A1 (en) 2014-10-06 2023-04-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2016057730A1 (en) 2014-10-07 2016-04-14 Strohmeier Mark Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2016086136A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid cysteamine conjugates of cftr modulators and their use in treating medical disorders
MA41031A (fr) 2014-11-26 2017-10-03 Catabasis Pharmaceuticals Inc Conjugués cystéamine-acide gras et leur utilisation comme activateurs de l'autophagie
EP3226861A2 (en) 2014-12-05 2017-10-11 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) Compounds for treating cystic fibrosis
EP3250565B1 (en) 2015-01-26 2019-07-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Tetrazolones as carboxylic acid bioisosteres
UY36680A (es) 2015-05-19 2016-12-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Amidas heterocíclicas como inhibidores de quinasa
CN105890945A (zh) * 2016-04-01 2016-08-24 中国热带农业科学院分析测试中心 超声离心渗液进样快速测定土壤中速效钾的方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007013651A2 (en) * 2005-07-26 2007-02-01 Showa Denko K.K. Method for analyzing low molecular weight compound in sample containing water-soluble polymer and low molecular weight compound
CN101501503A (zh) * 2006-07-28 2009-08-05 恰根有限公司 用于处理样品的设备
CN201586570U (zh) * 2010-02-03 2010-09-22 兰州大学 塑料离心过滤管
CN102788834A (zh) * 2012-08-29 2012-11-21 浙江农林大学 水果可溶性糖快速测定方法
CN103264029A (zh) * 2013-05-06 2013-08-28 深圳市华星光电技术有限公司 一种色谱分析样品瓶清洗装置及清洗方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A liquid chromatography–mass spectrometry-based workflow for measurement of branched Fatty Acid esters of Hydroxy Fatty Acids (FAHFAs);Tejia Zhang et al;《Nat Protoc.》;20160430;第11卷(第4期);第747-763页 *
High sample throughput phosphoamino acid analysis of proteins separated by one- and two-dimensional gel electrophoresis;Jun X. Yan et al;《Journal of Chromatography A》;19971231;第764卷;第201-210页 *
动物源食品中兽药残留高通量快速分析检测技术;孙兴权 等;《农业工程学报》;20140430;第30卷(第8期);第280-292页 *
植物游离氨基酸样品的制备方法;吴显荣;《氨基酸杂志》;19841231(第2期);第1-2页 *
水质分析多样品自动制备系统研究;尹卫萍 等;《环境监控与预警》;20130228;第5卷(第1期);第33-35页 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2015350049B2 (en) 2021-08-19
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IL252272A0 (en) 2017-07-31
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AU2015350049A1 (en) 2017-06-08
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EP3221692B1 (en) 2021-06-23
SI3221692T1 (sl) 2021-11-30
ES2882656T3 (es) 2021-12-02
CA2968130A1 (en) 2016-05-26
BR112017010406B1 (pt) 2021-03-09
NZ731893A (en) 2023-09-29
CN107110831A (zh) 2017-08-29
PL3221692T3 (pl) 2021-12-06
PT3221692T (pt) 2021-09-10
RU2017120901A3 (zh) 2019-04-02
RU2017120901A (ru) 2018-12-19

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