DE69713402T2

DE69713402T2 - Liganden des neuropeptids y

Info

Publication number: DE69713402T2
Application number: DE69713402T
Authority: DE
Inventors: Edward Gregor; Yufeng Hong; Lai Ling; Valenzuela Tompkins
Original assignee: Agouron Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Agouron Pharmaceuticals LLC
Priority date: 1996-08-23
Filing date: 1997-08-22
Publication date: 2002-11-07
Anticipated expiration: 2017-08-23
Also published as: WO1998007420A1; CA2268051A1; JP2001502296A; ES2176776T3; EP0984778A1; DK0984778T3; US6849733B1; EP0984778B1; EP0984778A4; ATE218859T1; AU4159297A; DE69713402D1; PT984778E

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen, welche die Aktivität von Neuroendokrin-Hormonen modulieren. Sie betrifft insbesondere Neuroendokrin-Rezeptor-Liganden.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Zellen des Neuroendokrin-Systems sezernieren Neuropeptid- Hormone, welche ein vielfältiges Gebiet physiologischer Aktivitäten modulieren. Außer der Neurotransmission regulieren die Neuropeptide Sekretionsfunktionen der Adenohypophysen- und Pankreas-Zellen sowie von Zellen der Nebennierenrinde und des Verdauungssystems. Das Hormon mit der Bezeichnung Neuropeptid Y wird gleichzeitig mit Norepinephrin aus den Postganglien-Neuronen freigesetzt und ist zusammen mit diesem Hormon an der Regulierung des Muskeltonus der glatten Gefäßmuskel und an der Aufrechterhaltung des Blutdrucks beteiligt. Die Agonisten und Antagonisten des Neuropeptids Y sind daher zur Behandlung klinischer Erkrankungen, die sowohl die Hypotonie als auch die Hypertonie betreffen, nützlich.
Rezeptor-bindende Liganden sind typischerweise Polypeptide, beispielsweise das Neuropeptid Y, eine Polypeptidsequenz mit 36 Aminosäuren, deren Zusammensetzung bekannt ist. Die Rezeptor-Aktivität kann durch konkurrierende Bindung eines Antagonisten des Neuropeptids an den Y-Rezeptor inhibiert werden. Mehrere synthetische Antagonisten-Spezies des Neuropeptids Y wurden entwickelt. Darunter sind korrespondierende Aminosäuresequenzen, bei welchen einige der nativen L-Aminosäuren durch korrespondierende D-Aminosäuren ersetzt sind (US-Patent Nr. 5,328.899).
Neuronen binden das Neuropeptid Y über mehrere verschiedene Y-Rezeptoren; die Rezeptoren Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 sind bekannt. Der Neuroendokrin-Y1-Rezeptor ist einer von jenen, von welchen man annimmt, dass sie besonders mit dem Appetit in Verbindung stehen, und man nimmt an, dass synthetische Neuropeptid-Liganden, die selektiv an den Y1-Rezeptor binden und eine antagonistische Aktivität gegenüber dem Neuropeptid Y aufweisen, Anorexie-Mittel sind, die für die Behandlung der Fettleibigkeit geeignet sind.
Andere Neuropeptid-Y-Antagonisten-Spezies, die keine Peptide sind, wurden zur Verwendung in der Pharmazie entwickelt. Zu diesen gehören Benzylamin-Derivate von Molekülsystemen, die Phenyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder Pyrimidin-Gruppen aufweisen (Peterson JM et al., WO96/14307); Sulfanilyl-Derivate von Chinolin (Downing, DM et al., 211th Amer. Chem. Soc. Meeting, März 1996); Phenylsulfonyl-Derivate von Verbindungen auf Anilin-Basis (Wright, JL et al., 211 Amer. Chem. Soc. Meeting, März 1996); Raloxiphen, und ein Benzothiophen-Derivat von Pyrrolidin oder Piperidin-Gruppen mit Antiöstrogen-Eigenschaften (US-Patent Nr. 5,504.094 an Bruns et al.). Ebenfalls beschrieben sind Sulfamyl-Derivate von Phenylalanin-Amidin-hältigen Verbindungen (US-Patent 5,506.258 an Christophe et al.); und bizyklische Neuropeptid-Y-Rezeptor-Antagonisten, welche substituierte Benzofurane, Benzothiophene oder Indole umfassen (WO 96/12489 an Eli Lilly).

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Gruppen derivatisierter Verbindungen mit einem allgemeinen Amidino-Harnstoff-Kern oder einer Diamidino-Harnstoff-Struktur erwiesen sich als hochwirksame interaktive Verbindungen, die an den Neuropeptid-Y-Rezeptor binden und einen mit diesem Rezeptor in Zusammenhang stehenden Reaktionsweg stimulieren, nicht stimulieren, oder teilweise stimulieren können und somit als Neuropeptid-Y-Agonisten, -Teil-Agonisten, -Antagonisten oder -Agonisten-Antagonisten-Mischformen wirken. Diese Verbindungen haben die allgemeine Formel I
worin
A für O, S, oder N-R steht, worin R Niedrigalkyl (C&sub1;-C&sub8;) bedeutet,
D für O, S oder N-R&sup7; steht,
W für N, CH oder C-R&sup8; steht;
R¹ und R³ unabhängig voneinander H, gerade oder verzweigte, zyklische oder azyklische, gesättigte oder ungesättigte C&sub1;-C&sub1;&sub4;- Alkylreste bedeuten, die gegebenenfalls durch Hydroxy-, Niedrigalkoxy-, Alkylthio-, Aryloxy- oder Arylthio-Gruppen substituiert sind, wobei die Aryl-tragenden Gruppen gegebenenfalls durch Halogen-, Niedrigalkoxy-, Alkylthio-, Niedrigalkyl-, Trifluormethoxy-, Trifluorethoxy- oder Trifluormethyl-Gruppen substituiert sind, und gegebenenfalls die Alkylgruppen durch zyklische Strukturen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ringen mit einer Ringgröße von 3 bis 10 Atomen, wie Cyclohexyl oder Cyclopentyl, substituiert sind, oder die Alkylgruppen durch aromatische oder heteroaromatische Anteile substituiert sind, wobei die Aryl- oder Heteroaryl-Gruppen gegebenenfalls Substituenten am Arylring, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niedrigalkyl-, Alkoxy-, Amino-, Niedrigalkylamino- Niedrigäcylamino, Halogenen und Trifluormethyl- oder Trifluormethoxygruppen enthalten;
steht; worin
W&sub2; für C=O, SO&sub2;, C(O)NH; SO; steht oder fehlt;
Q
(a) substituiertes oder unsubstituiertes (-CH&sub2;-)z bedeutet, worin z = 1 bis 12, und wenn -CH&sub2;- substituiert ist, die substituierenden Gruppen Niedrigalkyl, Aryl oder Heteroaryl sind; und wenn z > 1 ist, mindestens eine -CH&sub2;--Gruppe gegebenenfalls durch ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S oder einem substituierten oder unsubstituierten N, ersetzt ist, wobei der ersetzende Anteil ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Niedrigalkyl, Aryl, Heteroarylalkyl und Wasserstoff;
(b) einen gesättigten carbozyklischen oder heterozyklischen Ring der Formel (-CH&sub2;)x
bedeutet, worin 1 und m 0-5 sind und worin x = 3-12, vorzugsweise 3-8, und gegebenenfalls eine oder mehrere -CH&sub2;--Gruppen durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gesättigtem oder ungesättigtem Niedrigalkyl, Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl substituiert sind; und gegebenenfalls mindestens eine der -CH&sub2;-- Gruppen durch ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, Se und substituiertem oder unsubstituiertem N ersetzt ist, und wenn N substituiert ist, die substituierende Gruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Niedrigalkyl, Aryl, Heteroaryl und Wasserstoff;
(c) einen carbocyclischen oder heterocyclischen aromatischen Ring der Formel (-CH=CH-)y :
bedeutet, worin 1 und m 0-5 sind, und worin y ≥ 2 ist und gegebenenfalls mindestens eine der -CH--Gruppen durch X¹, X², oder sowohl X¹ und X² ersetzt ist, wobei X irgendein Ring-Substituent, beispielsweise gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Alkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen oder Halogene, ist und gegebenenfalls mindestens eine der -CH--Gruppen durch N ersetzt ist, oder alternativ eine der -CH=CH--Gruppen durch ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, Se, und N-R¹¹, ersetzt ist; ebenfalls gegebenenfalls mindestens eine der -CH=CH--Gruppen eine Verbindungsstelle ist, an die eine andere gesättigte oder ungesättigte Ringstruktur fusioniert werden kann, wodurch kondensierte aromatische oder heteroaromatische Systeme, ausgewählt beispielsweise aus der Gruppe bestehend aus Naphthalin-, Indol-, Benzofuran-, Chinolin-, Chinazolin- und Benzodioxan-Klassen, gebildet werden;
X³ ein Substituent an Q ist, der H, Niedrigalkyl, Aryl, Niedrigalkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl und ähnliche allgemeine Ringsubstituenten sein kann;
R&sup4; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den folgenden allgemeinen Formeln:
worin A¹ für O, S, NH oder N-Niedrigalkyl oder Aryl steht;
R&sup5; bis R&sup9;, R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, zyklischen oder azyklischen, substituierten oder unsubstituierten C&sub1;- bis C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylresten oder Aryl- oder Heteroarylresten, und wenn irgendeines von R&sup5; bis R&sup9;, R¹¹ oder R¹² ein substituierter Aryl- oder Heteroarylrest ist, die substituierende Gruppe ausgewählt ist aus Mitgliedern der Gruppe bestehend aus Halogen, Niedrigalkoxy, Alkylthio, Niedrigalkyl, Trifluormethoxy und Trifluormethyl, und wenn irgendeines von R&sup5; bis R&sup9;, R¹¹ oder R¹² ein substituierter Alkylrest ist, der substituierende Anteil ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus nicht-aromatischen zyklischen Systemen mit 3 bis 14 Ringatomen, und aromatischen und heteroaromatischen Systemen und heterozyklischen Ringen mit 4-12 Ringgliedern, und die aromatischen und heteroaromatischen Ringe gegebenenfalls substituiert sind durch Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niedrigalkyl, Alkoxy, Amino, Niedrigalkylamino, Niedrigacylamido, Halogenen, Perfluoralkyl und Perfluor-Niedrigalkoxy; oder
R&sup6; H, gerades oder verzweigtes, zyklisches oder azyklisches, gesättigtes oder ungesättigtes C&sub1;- bis C&sub1;&sub4;-Alkyl; Aryl; Heteroaryl; Aryl-Niedrigalkyl; Heteroaryl-Niedrigalkyl; kondensiertes Aryl-Niedrigalkyl; kondensiertes Heteroaryl-Niedrigalkyl; Diaryl-Niedrigalkyl; bis-Heteroaryl-Niedrigalkyl; oder Heteroaryl-Niedrigalkyl-Aryl; oder teilweise oder vollständig gesättigte Derivate davon bedeutet; oder R&sup6; R&sup6;' sein kann, welches R&sup6;- NH oder R&sup6;-N-Niedrigalkyl ist;
R¹&sup0; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl, gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, zyklische oder azyklische Gruppen, die gegebenenfalls Doppel- oder Dreifach-Bindungen enthalten; Aryl, gegebenenfalls substituiert mit Gruppen, wie Halogen, Niedrigalkyl, Alkoxy, Aminoalkyl, di-(Niedrigalkyl)-amino-Niedrigalkyl, Hydroxy; Arylalkyl; Aryloxyalkyl; 2-Tetrahydrofurfuryl; 3-Tetrahydrofurfuryl; terminales Hydroxyalkyl mit C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Kohlenwasserstoffketten und Amidoalkyl, wie 2-Acetamidoethyl, bedeutet; oder
R&sup9; und R¹&sup0; gegebenenfalls einen 3 bis 10-gliedrigen, vorzugsweise 4 bis 8-gliedrigen Ring, beispielsweise Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Piperazin, 4-Methyl-Piperazin oder Tetrahydroisochinolin, bilden können.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ein oder mehrere asymmetrische Zentren haben, und es ist beabsichtigt, dass Stereoisomeren, wie Getrennte, reine oder teilweise getrennte Stereoisomeren oder racemische Mischungen davon im Bereich der Erfindung mit eingeschlossen sind. Niedrigalkyl ist so definiert, dass es 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisend bedeutet.
Die Verbindungen dieser Erfindung werden allgemein als freie Base oder als ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon verwendet. Ein Beispiel ist ein Säureadditionssalz, das die Nützlichkeit der freien Base hat. Solche Salze werden auf herkömmliche Weise durch Behandeln einer Lösung oder Suspension der freien Base der Formel I mit einem oder mehreren chemischen Äquivalenten einer pharmazeutisch akzeptablen Säure, beispielsweise organische und anorganische Säuren, z. B. Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Embon-, Bernstein-, Bismethylensalicyl-, Methansulfon-, Ethandisulfon-, Essig-, Oxal-, Propion-, Weinstein-, Salicyl-, Zitronen-, Glucon-, Milch-, Apfel-, Mandel-, Zimt-, Zitrakon-, Asparagin-, Stearin- Palmitin-, Glykol-, p-Aminobenzoe-, Glutamin-, Benzolsulfon-, Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- oder Salpetersäuren, hergestellt. Physiologisch akzeptable Salze einer Verbindung mit einer Hydroxy-Gruppe inkludieren das Anion dieser Verbindung in Kombination mit einem geeigneten Kation, wie dem Natrium- oder Ammonium-Ion. "Physiologisch akzeptabel" bedeutet nicht-schädigend für das Individuum. Die Verbindungen der Erfindung sind von zwei allgemeinen Typen, welche entweder eine Amidino-Harnstoff-Gruppe oder eine Diamidino-Harnstoff-Gruppe als Kernstruktur:
enthalten, wobei diese Gruppen mit verschiedenen aliphatischen und aromatischen Anteilen derivatisiert sind.
Die Kernstruktur (a) umfasst einen Amidin substituierten Harnstoff-Anteil, und die Kernstruktur (b) umfasst einen bis- Amidin substituierten Harnstoff-Anteil. In jeder Kernstruktur kann jedes Imino-N gegebenenfalls weiter substituiert sein, wie nachfolgend gezeigt, durch Substitution gemäß der allgemeinen Formel I
worin R¹, R³, R&sup5;-R&sup7;, R&sup9;, R¹&sup0;, X³ und A¹ der obigen Definition entsprechen.
Bevorzugte Verbindungen haben die Strukturen
Besonders bevorzugte Verbindungen haben die Strukturen
worin Y' und Y" unabhängig voneinander sind und H, Niedrigalkyl, O-Niedrigalkyl, Halogen, CN, NO&sub2;, OH oder andere übliche aromatische Ring-Substitutionen sein können.
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen auch die Folgenden:
Je nach den unterschiedlichen, darin inkorporierten Struktur-Merkmalen wirken die Verbindungen der Erfindung entweder peripher ohne wesentliche Durchdringung der Blut-Hirn-Schranke, um verschiedene physiologische Prozesse günstig zu beeinflussen, oder sie wirken zentral, um verschiedene Aspekte neurologischer Störungen und Verhaltensweisen von Säugern, einschließlich dem Menschen, günstig zu beeinflussen.
Diese Verbindungen sind speziell entworfen und sind hierin als pharmakologische Mittel geoffenbart, die für die Behandlung der folgenden Zustände nützlich sind, jedoch nicht auf diese eingeschränkt sind: septischer Schock, Angstzustände (Anxiolytika), Unfruchtbarkeit, Hypertonie, Stauungsinsuffizienz des Herzens, Fettleibigkeit, Typ II-Diabetes, Urogenital-Dysfunktion und andere pathologische Zustände. Diese Verbindungen sind demgemäß zur spezifischen Verwendung als Ernährungsstimulantien, Fertilitätsstimulantien, Bronchodilatatoren, Vasodilatatoren zur günstigen Beeinflussung der Reperfusion ischämischer Organe und auch als Ernährungs-Suppressoren, je nach der Art, in welcher die entsprechende Verbindung mit dem Neuropeptid-Y-Rezeptor in Wechselwirkung tritt, bestimmt. Die Verbindungen der Erfindung, ihre Stereoisomeren, Enantiomeren, oder Mischungen und deren Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen zur Behandlung von Krankheiten fällt in den Rahmen der Erfindung. Ein wesentlicher Unterschied in der Stärke wurde unter Enantiomeren derselben Verbindungen beobachtet, und die vorteilhafte Verwendung dieser strukturell bedingten Unterschiede wird in Erwägung gezogen.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung, die auch als aktive Ingredienzien bezeichnet werden können, können zur Therapie auf jedem geeigneten Weg, einschließlich dem oralen, rektalen, nasalen, topischen (einschließlich bukkalen und sublingualen), vaginalen und parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären, intravenösen und intradermalen) verabreicht werden. Man wird verstehen, dass der bevorzugte Verabreichungsweg je nach dem Zustand und Alter des Empfängers, der Art des zu behandelnden Zustands und dem gewählten aktiven Ingrediens variieren wird.
Im Allgemeinen wird eine Dosis im Bereich von 0,01 bis 200 mg pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers pro Tag, insbesondere im Bereich von 0,1 bis 120 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 90 mg/kg und am meisten bevorzugt 10 mg/kg/Tag, liegen. Die gewünschte Dosis wird vorzugsweise als zwei, drei oder mehrere Unter-Dosen in Dosiseinheitsformen dargeboten, die beispielsweise 5 bis 1500 mg, vorzugsweise 10 bis 250 mg, und am meisten bevorzugt 100 mg aktives Ingrediens in Dosiseinheitsform enthalten.
Für die parenteralen Verabreichungswege, wie die intravenöse, intrathekale, intramuskuläre und änliche Verabreichung, liegen die typischen Dosen im Bereich von etwa 1/2 bis etwa einer Größenordnung niedriger als die für die orale Verabreichung verwendete Dosis.
Die Verbindungen können alleine oder in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern, entweder als Einzeldosis oder in Mehrfachdosen verabreicht werden. Pharmazeutische Präparationen, die die Verbindungen der Erfindung in Kombination mit verschiedenen Trägern enthalten, werden durch herkömmliche Lösungs- und Lyophilisierungsverfahren erzeugt, so dass sie etwa 0,1% bis 100%, vorzugsweise von etwa 1% bis 50%, des aktiven Ingrediens enthalten. Sie können als Unguentum, Salbe, Tabletten, Kapseln, Pulver oder Sprays zusammen mit wirksamen Exzipienten, Trägern, Verdünnungsmitteln, Duft- oder Geschmacksstoffen hergestellt werden, um ihre Verwendung schmackhaft oder angenehm zu machen.
Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen der neuen Verbindungen der Formel I in steriler wässeriger Lösung, wässerigem Propylenglykol oder Sesam- oder Ernussöl verwendet werden. Solche wässerigen Lösungen sollten, falls notwendig, geeignet gepuffert sein und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst mit genügend Kochsalzlösung oder Glukose isotonisch gemacht werden. Die wässerigen Lösungen sind zur intravenösen, intramuskulären, subkutanen und intraperitonealen Verabreichung besonders geeignet. Die verwendeten sterilen wässerigen Medien sind alle mittels Standardtechniken, die dem Fachmann bekannt sind, leicht erhältlich. Geeignete pharmazeutische Träger umfassen inerte feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, eine sterile wässerige Lösung und verschiedene organische Lösungsmittel. Die durch Kombinieren der neuen Verbindungen der Formel I und der pharmazeutisch akzeptablen Träger gebildeten pharmezeutischen Zusammensetzungen werden dann in einer Vielfalt von Dosierungsformen, die für die geoffenbarten Verabreichungswege geeignet sind, leicht verabreicht. Die Formulierungen können zweckmäßig in Dosiseinheitsform mittels auf dem Gebiet der Pharmazie bekannter Methoden dargeboten werden.
Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können als einzelne Einheiten, wie als Kapseln oder Tabletten dargeboten werden, die jeweils eine vorbestimmte Menge des aktiven Ingrediens in Form von Pulver oder Granula, als Lösung oder Suspension in einer wässerigen oder nicht-wässerigen Flüssigkeit, oder als eine flüssige Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion enthalten.
Tabletten oder andere nicht-flüssige orale Zusammensetzungen können akzeptable Exzipienten, die auf dem Gebiet für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen bekannt sind, enthalten, umfassend Verdünnungsmittel, wie Laktose oder Calciumcarbonat; Bindemittel, wie Gelatine oder Stärke; und ein oder mehrere Mittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Süßstoffen, Geschmacksstoffen, Farb- oder Konservierungsstoffen, um eine schmackhafte Präparation vorzusehen. Außerdem können solche orale Präparationen mittels bekannter Techniken überzogen werden, um den Zerfall und die Absorption im Darmtrakt weiter zu verzögern.
Wässerige Suspensionen können das aktive Ingrediens in Mischung mit pharmakologisch akzeptablen Exzipienten enthalten, umfassend Suspendierungsmittel, wie Methylcellulose; und Netzmittel, wie Lecithin oder langkettige Fettalkohole. Diese wässerigen Suspensionen können auch Konservierungsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Süßstoffe gemäß den Industrie-Normen enthalten.
Präparationen zur topischen und lokalen Anwendung umfassen Aerosol-Sprays, Lotionen, Gele und Salben in pharmazeutisch passenden Trägern, die niedrige aliphatische Alkohole, Polyglykole, wie Glyzerin, Polyethylenglykol, Ester von Fettsäuren, Öle und Fette und Silikone umfassen könen. Die Präparationen können weiters Antioxidantien, wie Ascorbinsäure oder Tokopherol, und Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäure-Ester, umfassen.
Parenterale Präparationen umfassen besonders sterile oder sterilisierte Produkte. Injizierbare Zusammensetzungen können vorgesehen sein, die die aktive Verbindung und einen beliebigen der wohlbekannten injizierbaren Träger enthalten. Diese können Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks enthalten. Zu den geeigneten pharmazeutischen Trägern gehören inerte feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, eine sterile wässerige Lösung und verschiedene organische Lösungsmittel. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die durch Kombination der neuen Verbindungen der Formel I und der pharmazeutisch akzeptablen Träger gebildet werden, sind dann in einer Vielfalt von Dosierungsformen, die für die geoffenbarten Verabreichungswege geeignet sind, leicht verabreichbar. Die Formulierungen können zweckmäßigerweise in Dosiseinheitsform mittels auf dem Gebiet der Pharmazie bekannter Verfahren dargeboten werden.
Die Verbindungen der Erfindung werden, wie unten beschrieben, hergestellt und werden auf Rezeptor-Bindungs-Wirksamkeit unter Verwendung des Neuropeptid-Y-Rezeptor-Bindungstests von Beispiel 7 gescreent.

Synthese von Amidin-Harnstoff- und Diamidin-Harnstoff-Derivaten der Erfindung:

Die Erfindung ist auch auf Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen sowie auf diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Verwendung gerichtet.
Die Verbindungen der Erfindung gerhören zu zwei allgemeinen Typen, von welchen jeder eine der Kernstrukturen der unten angeführten Formel aufweist:
Die Kernstruktur (a) umfasst einen mit Amidin substituierten Harnstoff-Anteil, und die Kernstruktur (b) umfasst einen mit bis- Amidin substituierten Harnstoff-Anteil. In jeder Kernstruktur kann jedes Imino-N gegebenenfalls weiters substituiert sein, wie in der allgemeinen Formel I gezeigt.
Zur Bildung der Verbindungen der Erfindung werden Derivate der Kernstrukturen durch Substitutionen R¹' und R²' an jedem terminalen Amin der Kernstrukturen, wie nachstehend geoffenbart, hergestellt.

Allgemeines Synthese-Schema

Die oben gezeigten Verbindungen der Formeln 1(a) und 1(b), welche bei der Synthese der Derivat-Verbindungen der Erfindung nützlich sind, können durch Umsetzung der Zwischenprodukte 2 und 3, wie in den Schemata I und II gezeigt, synthetisiert werden: Schema I: Schritt 1: Schema II: Verfahren A Schema II: Verfahren B
bedeutet, und worin W², R&sup5;, R&sup6; und X³ der vorigen Definition entsprechen. Rc und Rd sind unabhängig voneinander und können Niedrigalkyl oder Aryl sein, beispielsweise Methyl, Ethyl, tert.- Butyl oder Phenyl; und M ist R&sup6;, wie früher definiert.
Schema I veranschaulicht die Herstellung von R1', R2'-substituierten Kernstrukturen 1(a) und 1(b) durch:
(1) Amidierung des blockierten Zwischenprodukts 2 unter Verwendung von R2'-NH&sub2;; und
(2) Entschützen der Iminogruppe des Zwischenprodukts 4 durch Hydrolyse von deren Orc-Gruppe, gefolgt von einer spontanen Entcarboxylierung.
Zur Herstellung von 1 werden die substituierten (oder unsubstituierten, blockierten) Guanidin-Carbamate 2 mit Verbindungen 3 gemäß Schema I umgesetzt. Die Umsetzungen erfolgen durch Rühren oder sonstiges Bewegen der Komponenten bei verschiedenen Temperaturen im Bereich von etwa 0ºC bis etwa 40ºC, vorzugsweise 10ºC bis etwa 80ºC, vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, beispielsweise Stickstoff oder Argon, in polaren oder nichtpolaren, aprotischen, protischen oder wässerigen Lösungsmitteln, einschließlich, jedoch nicht ausschließlich: Ether, wie Tetrahydrofuran, Ethylenglykolmethylester (Glyme), Diglyme, Dioxan, Diethylether, Dibutylether, Methyl-tert.-butylether, Anisol u. dgl.; Ester, für welche Ethylacetat oder Butylacetat ein Beispiel sind; Kohlenwasserstoffe, für welche Hexan, Heptan, Toluol, Xylol u. dgl. ein Beispiel sind; Wasser oder Mischungen von Wasser und jeglichen organischen Lösungsmitteln, sowohl mit Wasser mischbaren als auch mit Wasser nicht mischbaren; Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetramethylharnstoff; halogenierte organische Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, Dichlormethan, Trichlorethylen, Chlorbenzol und Dichlorbenzole; Alkohole, beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, tert.-Butylalkohol, Phenol, Ethylenglykol und Monoether von Ethylenglykol, die auch als Carbitole bekannt sind.
Die Umsetzung von 2 mit 3 kann auch rein (ohne Lösungsmittel) durch Rühren oder anderweitiges Bewegen der Komponenten bei Temperaturen im Bereich von etwa 0ºC bis etwa 140ºC, vorzugsweise von etwa 10ºC bis etwa 80ºC durchgeführt werden. Die Umsetzungen können in Abwesenheit eines Katalysators oder in Gegenwart verschiedener Katalysatoren in verschiedenen Mengen im Bereich von etwa 0,01 Mol-Äquivalent bis 10 Mol-Äquivalenten, vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 2 Mol-Äquivalente, durchgeführt werden. Zu diesen zählen organische Basen, beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin und Pyridin; oder anorganische Basen, beispielsweise Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Alkalimetallalkoxide, wie Kalium-tert.-butoxid, Alkalimetallfluoride, wie Cäsium- oder Kaliumfluorid, Erdalkalihydride, wie Calciumhydrid; oder Tetraalkylammoniumalkoxide, wie Benzyltrimethylammoniummethoxid.
Die Umsetzungsprodukte 4 werden notwendigenfalls vom Lösungsmittel durch Abdestillieren des Lösungsmittels aus der Mischung, entweder bei atmosphärischem Druck oder im Vakuum, befreit. Die Produkte werden dann (falls notwendig) mittels jeglicher Reinigungsverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, gereinigt, oder sie können direkt ohne Reinigung für den nächsten Schritt verwendet werden. Die für die Reinigung geeigneten Verfahren sind einschließlich, jedoch nicht ausschließlich, Chromatographie auf Normalphasen-Silikagel, Aluminium, Kieselgur, Celite, Florisil, mikrokristalliner Cellulose und ähnlichen Adsorptionsmitteln mit verschiedenen Lösungsmitteln als Elutionsmittel, entweder alleine oder in Mischungen; beispielsweise Toluol, Hexan, Ethylacetat oder Dichlormethan; oder eine Mischung von Lösungsmitteln, wie Hexan-Ethylacetat.
Andere chromatographische Methoden, die für die Reinigung des Produkts 4 geeignet sind, inkludieren die Reverse-Phasen- Chromatographie auf C-18 oder analogen festen Trägern, unter Verwendung von Lösungsmitteln, wie Wasser-Acetonitril, Wasser- Methanol, die gegebenenfalls verschiedene Puffer oder andere Zusätze enthalten, wie Trifluoressigsäure oder Phosphatpuffer. Andere zur Reinigung geeignete Methoden inkludieren die Extraktion des Reaktionsprodukts und die Unterteilung in verschiedene heterogene Lösungsmittelmischungen, wie Wasser-Ethylacetat, Wasser- Dichlormethan, Wasser-Toluol u. dgl.. Andere Reinigungsmethoden inkludieren die Umkristallisierung kristalliner Produkte aus verschiedenen Lösungsmitteln, für welche Ethylacetat, Hexan, Isopropylalkohol u. dgl. ein Beispiel sind; oder die Fällung (Lösung des rohen Produkts in einem Lösungsmittel, in welchem das Reaktionsprodukt 4 löslich ist, und allmähliche Zugabe eines Lösungsmittels (Fällmittel), welches das gewünschte Material in gereinigter Form ausfällt (welches dann durch Filtration gewonnen wird), oder Verunreinigungen ausfällt, die abfiltriert werden, und wobei die Lösung konzentriert wird, um das gereinigte 4-Material zu erhalten. Zu den Beispielen für Lösungsmittel, die zur Lösung des Reaktionsprodukts 4 verwendet werden, zählen Ethylacetat oder Dichlormethan, ein Beispiel für das ausfällende Lösungsmittel inkludiert Hexan.
Das Produkt 4 wird üblicherweise als leicht gelblicher Schaum oder als glasiges Material erhalten. Der nächste Schritt besteht aus dem Entfernen der NH-Blockierungsgruppen aus dem obigen Zwischenprodukt 4. Wenn R³ tert.-Butoxycarbonyl (t-BOC) ist, wird das obige Produkt mit einem sauren Reagens in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Dioxan, Diethylether, Dichlormethan, Toluol, Ethylacetat u. dgl., behandelt. Das saure Reagens kann eines der Folgenden sein: Trifluoressigsäure; Chlorwasserstoff, entweder als Gas, oder als Lösung in einem Lösungsmittel, wie Wasser (Salzsäure), Diethylether oder Dioxan; Bromwasserstofflösung in Wasser (Bromwasserstoffsäure) oder in Essigsäure; Ameisensäure; Eisessig u. dgl.. Die Umsetzung kann bei etwa -10ºC bis etwa 60ºC, vorzugsweise von etwa 20ºC bis etwa 40ºC, durchgeführt werden.
Wenn die Umsetzung vollständig ist, wird das Lösungsmittel entfernt, und der Rückstand kann mittels jeglicher oben angedeuteter Reinigungsmethoden, vorzugsweise Reverse-Phasen-Chromatographie, unter Verwendung von Acetonitril-Wasser-Gradient, gereinigt werden. Das Produkt wird üblicherweise als Trifluoracetat- Salz nach dem Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum (z. B. durch Lyophilisierung) als weißer bis grauweißer amorpher Feststoff erhalten. Wenn R³ Benzyl (CBZ) ist, wird das obige Produkt mit Wasserstoffgas bei atmosphärischem Druck oder unter einem Druck von etwa 10 (0,7 bar) bis etwa 60psi (4,14 bar), oder mit einem Wasserstoff-Transfermittel, wie 1,4-Cyclohexadien in Anwesenheit eines Palladium-Katalysators, entweder rein oder auf verschiedenen Trägern, wie Holzkohle, Bariumsulfat u. dgl., behandelt, wobei der bevorzugte Katalysator im Handel erhältliches 10% Palladium- auf-Kohle ist. Die Hydrierung kann in Gegenwart verschiedener Säuren, wie Salzsäure, durchgeführt werden, welche das entsprechende Salz-Gegenion ergeben. Die Produkte werden nach dem Entfernen der Löungsmittel im Vakuum (z. B. durch Lyophilisierung) als weißer bis grauweißer amorpher Feststoff erhalten. Sie können weiter gereinigt werden.
Die Synthese dieser substituierten Verbindungen, beispielsweise irgendeiner der bevorzugten Verbindungen mit den Strukturen von 1(a)-1(n), wird auf eine Weise durchgeführt, die zu jener für die speziellen, in Schemata I und II gezeigten Verbindungen analog ist.
Zur Herstellung der Verbindung mit einer derivatisierten Kernstruktur 1(a) gemäß Schema I wird ein Amin, wie z. B. 1,3- (bis-Aminomethyl)-benzol, mit einem guanidinierenden Reagens (Di- BOC-amidinopyrazol) umgesetzt, um das guanidinierte Produkt, z. B. (N-(di-BOC-Amidino)-1,3-diaminoxylol (3')) zu ergeben. Das Produkt wird dann acyliert, wobei z. B. 2,3-Diphenylpropionylchlorid verwendet wird, um das acylierte, guanidinierte Diamin, z. B. N- (Di-BOC-amidino)-N'-(2,3-diphenylpropionyl)-1,3-diaminoxylol (5') zu ergeben. Das Produkt wird wiederum mit einem Diamin, beispielsweise 1,3-(bis-Aminomethyl)-benzol (1), umgesetzt, um ein amidiertes Guanidin-Derivat zu ergeben.
Um eine Verbindung mit einer derivatisierten Kernstruktur 1(b) gemäß Schema II herzustellen, wird eine Vorgangsweise ähnlich der oben beschriebenen befolgt, außer dass das guanidinierte, M-acylierte Diamin, beispielsweise N-Amidino-N'-(2,3-diphenylpropionyl)-1,3-diaminoxylol (9'), mit einem amidinierten Diamin oder dessen Derivat, z. B. (8') kondensiert wird, um einen derivatisierten bis-Amidinoharnstoff (11') zu ergeben.
Das kondensierte Produkt wird entschützt, um das derivatisierte Produkt mit der Kernstruktur 1(b) zu ergeben.

Herstellung der Zwischenprodukte (3) von Schema I.

Die R2'-Gruppe des Zwischenprodukts 3 von Schema 1 ist entweder R2'a oder R2'b. R2'a kann substituierte oder unsubstituierte C&sub1; bis C&sub1;&sub0;, verzweigte oder geradkettige Alkylgruppen, carbocyclische oder heterocyclische 3-12-gliedrige Ringe, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, sein. Die Substituenten an den R2'- Anteilen können primäre, sekundäre oder tertiäre Amine, Hydroxy oder Niedrigalkoxy-Gruppen sein. Bevorzugte R2'a-Gruppen sind
worin n, m und o 0 bis 6, vorzugsweise 1-3, sind; v 0-6, vorzugsweise 1-2, ist; R²&sup0; bis R²³ jeglicher Substituent, wie zuvor für R&sup5; ist, bzw. X O, S, NH oder N-Alkyl ist.
R2'b aus R2'a durch Amidinierung desselben hergestellt wird:
R2'a-NH&sub2; → R2'a-Amidino = (R2'b)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 3, worin R2' für R2'b steht, werden durch Umsetzung des entsprechenden Amins R2'a mit irgendeinem der Guanidinierungsmittel, die dem Fachmann bekannt sind, z. B. 1-Amidinopyrazol, S-Methylisothioharnstoffsulfat, gemäß unten gezeigtem Verfahren und Reagentien erhalten.
Jedes der Amin-Zwischenprodukte 3 wird dann im nächsten Schritt verwendet und mit 2 umgesetzt, um das amidierte Produkt 4 entweder im rohen Zustand zu bilden, oder sie werden mittels jeglicher Standard-Reinigungsmethoden gereinigt, z. B. Chromatographie, bevor sie im nächsten Schritt verwendet werden.
Die für die Herstellung der amidinierenden Reaktanten notwendigen Reagentien sind entweder im Handel erhältlich (Aldrich, Milwaukee, Wisconsin), oder sie können mittels in der Literatur zur organischen Chemie bereits beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Wenn man R2'a-NH&sub2; als Reaktant im Amidierungsschritt verwendet, erhält man ein Produkt mit der Kernstruktur (a), Amidinharnstoff; wenn man R2'b-NH&sub2; als Reaktant verwendet, worin R2'b einen Amidin-Anteil umfasst, erhält man ein Produkt mit der Kernstruktur (b), Diamidin-Harnstoff.

Herstellung von Zwischenprodukten der allgemeinen Formel 8

Intermediäre Reaktanten der allgemeinen Formel 8 (oder 2) mit der Formel
werden gemäß Schema II zur Verwendung auf eine Weise ähnlich dem Reaktanten 2 in der Synthese von Schema I hergestellt. Verfahren A von Schema II umfasst einen Schritt der Guanidinylierung eines Diamins; umfassend eine Q-Spezies, gefolgt von einer M-Acylierung am terminalen Amin davon. Verfahren B umfasst zuerst die M-Acylierung des Diamins (oder mono-geschützten Diamins durch eine Gruppe, wie BOC oder CBZ, gefolgt von einer Entschützung), gefolgt von einer Guanidinierung.
Die Acylierungen werden unter Verwendung eines dem Fachmann allgemein bekannten und in den Stardardwerken, wie Houben-Wyle, Methoden de Organisch Chemie (Methoden der organischen Chemie), Georg-Threme-Verlag, Stuttgart, Deutschland, beschriebenen Verfahrens, nämlich unter Bedingungen, die für die in Betracht gezogene Reaktion bekannt und geeignet sind, durchgeführt.
Die Funktionalitäten sind als M definiert, wobei M M¹ oder M² ist, worin M² M¹-NH- ist und M¹ beispielsweise eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl- oder Estergruppe, Aryl, Arylalkyl, Diarylalkyl, Arylalkoxy, Arylthio, Heteroalkyl, Heteroarylalkyl ist. Vorzugsweise ist M eine der folgenden Strukturen:
worin alle X übliche Ring-Substituenten sind. Q ist vorzugsweise
worin X³ der obigen Definition entspricht; r, s, t und u 0-10, vorzugsweise 2-6, sind; t 1-10, vorzugsweise 2-6, ist und u 0-10, vorzugsweise 2-6, ist.
Die M-Acylierungen können unter Verwendung von Standard- Acylierungsmitteln, wie Acyl-Halogeniden (insb. Chloriden), Imidazoliden, Anhydriden, Isocyanaten und anderen herkömmlichen Mitteln durchgeführt werden.
Die Umsetzungen werden in organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform, Toluol, Dichlormethan, Tetrahydrofuran und ähnlichen Lösungsmitteln, bei Temperaturen im Bereich von etwa -78ºC bis etwa 80ºC, vorzugsweise zwischen etwa 0ºC und 30ºC, gegebenenfalls in Anwesenheit organischer tertiärer Basen, wie Triethylamin. Pyridin, Diisopropylethylamin und ähnlichen Mitteln, durchgeführt. Die Acylierungen können auch in wässerigen Medien unter üblichen Bedingungen, die allgemein als Schotten-Baumann- Verfahren bekannt sind, unter Verwendung von Natriumhydroxid als Base und einem Säurechlorid als Acylierungsmittel durchgeführt werden.

Verfahren A:

Gemäß Schema II, Verfahren A, folgt auf die Guanidinierung des Q-Spezies-Diamins unter Verwendung eines di-blockierten Guanidinierungs-Reagens, das eine austretende Gruppe L trägt, die M- Acylierung an der freien terminalen Amin-Gruppe. Gemäß Verfahren B werden die Verfahrensschritte umgedreht, und auf die Acylierung eines Q-Spezies-Diamins folgt die Guanidinierung am terminalen Amin. Die Guanidinierung erfolgt bei jedem Verfahren durch Umsetzung eines Reagens, das eine substitutierte oder unsubstituierte transferierbare Amidino-Gruppe aufweist, die mit L verbunden ist, mit einem geeigneten primären oder sekundären Amin in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF) bei Temperaturen im Bereich von etwa 0ºC bis etwa 110ºC, vorzugsweise von etwa 20ºC bis etwa 60ºC. Solche Reagentien und Reaktionen wurden in der Literatur schon früher beschrieben.
Die Guanidinierungsreagentien können beispielsweise
sein, worin die austretende Gruppe, L, 1-Pyrazolyl oder CH&sub3;-S ist, und die Amino-N und Imino-N mit den t-Boc-Gruppen blockiert sind. Das Reagens wird durch Modifizierungen der Vorgangsweise der Literatur (Bernatowitz, M. S. et al. (1992) J. Org. Chem 57: 2497) hergestellt.
Die Umsetzungen werden in einem organischen Lösungsmittel, wie THF, oder einem wässerigen Lösungsmittel bei etwa 0ºC bis etwa 80ºC, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, wie Natriumhydroxid, Triethylamin, Pyridin u. dgl., durchgeführt. Amino-Blockierungsmittel, die bei den obigen Verfahren nützlich sind, sind in Bodansky, M. Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin (1984), geoffenbart.
Die folgenden Synthese-Protokolle beziehen sich auf Zwischenverbindungen und Endprodukte, die zahlenmäßig in den Schemata I-IV identifiziert sind. Die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist im Detail unter Verwendung der folgenden Beispiele beschrieben, doch die beschriebenen chemischen Reaktionen sind im Hinblick auf ihre allgemeine Anwendbarkeit auf die Präparation der NPY-Liganden der Erfindung geoffenbart. Gelegentlich kann die Umsetzung nicht, wie beschrieben, auf jede im Rahmen der Erfindung geoffenbarte Verbindung anwendbar sein. Die Verbindungen, für welche dies zutrifft, sind vom Fachmann leicht erkennbar. In allen solchen Fällen können entweder die Reaktionen durch herkömmliche Modifikationen, die dem Fachmann bekannt sind, d. h. durch geeigneten Schutz der störenden Gruppen, durch das Übergehen auf alternative herkömmliche Reagentien, oder durch routinemäßige Modifikation der Reaktionsbedingungen, erfolgreich durchgeführt werden. Alternativ sind andere hierin geoffenbarte oder ansonsten herkömmliche Umsetzungen für die Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Erfindung anwendbar. Bei allen Herstellungsverfahren sind alle Materialien bekannt oder aus bekannten Ausgangsmaterialien leicht herstellbar; alle Temperaturen sind in Grad Celcius angegeben; und soferne nicht anders angegeben, sind alle Teile und Prozent auf das Gewicht bezogen. Positive ESI-Spektren wurden auf einem Finnegan SSQ 7000 aufgezeichnet.
Es wird angenommen, dass der Fachmann unter Verwendung der vorhergehenden Beschreibung die Erfindung in vollem Ausmaß nützen kann. Die nachfolgenden bevorzugten Ausführungsformen sind daher nur als rein illustrativ und nicht als einschränkend für den Rest der Offenbarung in welcher wie auch immer gearteten Weise auszulegen. Die Strukturbeschreibung der Verbindungen ist gegenüber der Nomenklatur zu bevorzugen. BEISPIEL 1 Die Syntheseverfahren von Beispiel 1 erfolgen durch die Schritte des folgenden Schemas III: Herstellung von N-[3-(1,2-Diphenylpropionylamidomethyl-phenylmethyl-amidino)]-N-(3-aminomethylphenylmethyl)-harnstoff (7') N-(di-BOC-Amidino)-1,3-diaminoxylol (3')
Zu einer Lösung von 1,3-bis-Aminomethylbenzol 1 (30,1 g, 221 mmol) in 500 ml THF wurde (N,N'-di-Boc-Amidino)-pyrazol 2 (34,3 g, 110,5 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter 40ºC entfernt, und der resultierende ölige Rückstand wurde auf einer Silikagel-Säule (25-50% Hexan/Ethylacetat) gereinigt, was 3' (41,8 g, 66%) als blassgelbes Öl ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 1,52 (s, 9H), 3,05 (s (breit), 2H), 3,87 (s, 2H), 4,61 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 6,33 (t, J = 2,1 Hz, 1H) 7,18-7,60 (m, 4H), 8,57 (s breit, 1H), 11,5 (s breit, 1H).
MS (ESI) M/Z (relative Intensität) 379 (M + 1 100%), 337 (22%) 27,9 (10%), 179 (20%).

2,3-Diphenylprpoionylchlorid

25 g 2,3-Diphenylpropionsäure wurden in 80 ml SOCl&sub2; (10 Äguiv.) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde unter N&sub2; über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Übriges SOCl&sub2; wurde durch Abdampfen entfernt. 2,3-Diphenylpropionylchlorid (28 g) wurde als Öl erhalten und ohne Reinigung verwendet. N-(di-BOC-Amidino)-N'-(2,3-diphenylpronionyl)-1,3-diaminoxylol (5')
Zu einer vorgekühlten Lösung (0ºC) von 3 (27,4 g, 72,3 mmol) in 300 ml CHCl&sub3; wurden Et&sub3;N (7,3 g, 72,3 mmol) und 2,3-Diphenylpropionylchlorid (17,6 g, 72,3 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser und Lauge gewaschen und zur Trockne konzentriert. Der rohe Rückstand wurde in einer minimalen Menge von EtOAc gelöst, und 300 ml Hexan wurden zugegeben. 5 (30,1 g, 71% Ausbeute) wurde als weißer Niederschlag gesammelt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 Mhz) δ 1,46 (s, 9H), 1,49 (s, 9H), 2,99 (dd, J = 6,1 Hz, J = 13,1 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 8,6 Hz, J = 39 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 8,7 Hz, J = 19,9 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 5,2, J = 15,1, 1H), 4,31(dd, J = 6,2, J = 15,0, 1H), 4,42 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 6,11 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,11-7,34 (m, 12H), 8,47 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 11,55 (s, 1H).
MS (ESI) M/Z (relative Intensität) 587 (M + 1, 100%), 545 (12%), 487 (18%), 387 (30%), 345 (20%).
Eine Lösung von 5' (2,5 g, 4,3 mmol) und 1,3-Diaminoxylol (590 mg, 4,3 mmol) in 100 ml THF wurde 5 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft. Chromatographie (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 95 : 5) ergab 750 mg von 6 (28% Ausbeute).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 mHz) δ1,46 (s, 9H), 3,0 (dd, J = 10,3 Hz, J = 17,4 Hz, 1H), 3,47-3,61 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 4,23-4,42 (m, 7H), 5,27 (s breit, 1H), 5,52 (s breit, 1H), 6,90 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,10-7,30 (m, 16H), 8,29 (s, 1H), 11,1 (s, 1H) MS (ESI) M/Z (relative Intensität) 649 (M + 1, 47%), 366 (100%) 345 (48%).

Entschützen:

Die Verbindung 6' (80 mg) wurde in 3 ml einer Mischung aus TFA/CH&sub2;Cl&sub2; (50%) gelöst. Die Lösung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur stehen lassen. Die Lösung wurde eingedampft, was 52 mg von 7' ergab.
¹H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ 2,95 (dd, J = 5,5 Hz, J = 13,5 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 9,8 Hz, J = 22,2 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 5,7 Hz, J = 9,5 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,08 (dd, J = 5,2 Hz, J = 15,9 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 6,1 Hz, J = 15,8 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,40 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 7,0, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,06-7,41 (m, 17 Hz), 8,19 (m, 2H), 8,28 (s breit, 2H), 8,55 (t, d = 5,8 Hz, 1H), 8,69 (s breit, 1H), 9,34 (s breit, 1H), 10,80 (s breit, 1H).
MS (ESI) M/Z (relative Intensität) 549 (M + 1, 50%), 401 (100%), 359 (84%).
Durch Anwendung der obigen Methodik können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
worin
worin
worin
worin
worin BEISPIEL 2 Das Syntheseverfahren von Beispiel 2 erfolgt durch die Schritte des folgenden Schemas IV:

N-(3-(1,2 -Diphenylpropionylamidomethylphenylmethyl-amidino)]-N'-[(3-aminomethylphenylmethyl-amidino]-harnstoff (11')

N-(di-BOC-Amidino-N'-Boc-1,3-diaminoxylol (8')

Zu einer Lösung von 3', hergestellt wie in Beispiel 1, (1,6 g, 4,2 mmol) in 15 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde di-t-butyldicarbonat (1,59 g) zugegeben. Die Lösung wurde 20 min lang bei 0ºC gerührt. Der konzentrierte Rückstand wurde auf einer Silikagel-Säule (Hexan/Ethylacetat 5 : 1) chromatographiert, was 8' (1,9 g, 95%) ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 1,48 (s, 9H), 1,52 (s, 9H), 4,30 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,61 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,20-7,33 (m, 4H), 8,55 (s breit, 1H), 11,35 (s, 1H).
MS(APC1)M/Z (relative Intensität) 479 (M + 1, 72%), 437 (17%), 379 (34%), 279 (100%), 179 (9%).

N-Amidino-N'-(2,3-diphenylpropionyl)-amido-1,3-diaminoxylol (9')

Eine Lösung von 5', hergestellt wie in Beispiel 1 (5,0 g, 8,5 mmol) in 25 ml TFA/CH&sub2;Cl&sub2; (50%) wurde 1 h lang bei Raumtemperatur stehen lassen. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in einem minimalen Volumen Wasser gelöst, und 300 ml THF wurden zugesetzt. Zu dieser Lösung wurde Kaliumhydroxid (KOH) bis zur Sättigung zugegeben. Die THF- Schicht wurde gesammelt und konzentriert, wodurch 9' als blassgelber Feststoff zurückblieb.

Verbindung 10:

Eine Mischung von 15 (3,29 g, 8,5 mmol) und 9' (3,29 g, 8,5 mmol), wie im obigen Schema IV gezeigt, in 100 ml THF wurde über Nacht am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde zur Trockne konzentriert. Das Produkt (10') wurde mittels Säulenchromatographie auf Silikagel (Hexan/Ethylacetat 5 : 1 bis 3 : 1) isoliert.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1,45 (s, 9H), 1,48 (s, 9H), 2,96 (dd, J = 6,2 Hz, J = 13,5 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 8,8 Hz, J = 13,4 Hz, 1H), 3,68 (m, 1H), 4,1 (m, 6H), 4,51 (s breit, 2H), 5,0 (s breit, 1H), 6,70 (s breit, 3H), 7,07-7,28 (m, 18H), 11,06 (s, 1H).
¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 27,9, 28,1, 39,6, 43,1, 44,8, 55,4, 60,2, 79,2, 82,9, 126,0, 126,3, 126,7, 126,8, 127,1, 127,8, 128,1, 128,5, 128,7, 128,8, 128,9, 137,4, 138,1, 138,5, 139,5, 139,6, 139,7, 153,0, 153,1, 154,2, 155,9, 163,4, 172,4.

Entschützen:

Die Verbindung 10' (3,0 g) wurde in 20 ml TFA/CH&sub2;Cl&sub2; (50%) gelöst. Die Lösung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur stehen lassen und durch Eindampfen konzentriert. 2,6 g der rohen Mischung wurden erhalten, welche mittels präparativer HPLC gereinigt wurde, was (9') ergab.
Analytische HPLC wurde auf einer Säule C&sub1;&sub8; (5u, 4,6 · 250 mm) durchgeführt; UV-Absorption 0,1 aufs @230; Puffer A, 0,1% TFA; Puffer B, 0,1% TFA in 60% CH&sub3;CN/40%H&sub2;O; Fließgeschwindigkeit 1,5 ml/min. Gradient 0%B bis 45' bis 100% B. Retentionszeit 35,083 min.
¹H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ 2,91 (dd, J = 5,9 Hz, J = 13,6 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 9,4 Hz, J = 13,5 Hz, 1H), 3,85 (s breit, 2H), 3,87 (dd, J = 6,0 Hz, J = 9,2 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 5,4Kz, J = 15,3 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 6,0 Hz, J = 15,6 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 5,7 Hz, 2H), 4,36 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,40(d, J = 5,7Kz, 1H), 4,51 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,3 Hz, 1H), δ 7,13 (s, 1H), 7,13-7,40 (m, 16H), 7,98 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,39 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,60 (s breit, 2H), 9,23 (d, J = 26,3 Hz, 1H), 10,40 (d, J = 22 Hz, 1H).
¹³C-NMR (CD&sub3;OD, 300 MHz) δ 40,4, 43,6, 44,3, 45,9, 55,8, 127,1, 127,2, 127,3, 127,4, 127,5, 127,6, 128,0, 128,2, 128,9, 129,3, 129,5, 130,1, 130,2, 130,4, 136,4, 136,9, 138,0, 140,4, 140,6, 140,9, 141,4, 155,6, 155,9, 156,0, 158,8, 175,5.
MS(ESI)M/Z (relative Intensität) 591 (M + 1, 21%), 516 (100%), 337 (86%).
Unter Anwendung der obigen Methodik wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
worin
worin
worin
worin
worin BEISPIEL 3 Verfahren A für die Herstellung von R2'-NH&sub2;-Vorläufern mit der allgemeinen Formel 2 (Schema I), gemäß Schema II.

N-(N-BOC-Amino-N-BOC-imino)-1,3-bis-aminomethylbenzol

Zu einer Lösung von 30,1 g (221 mmol) von 1,3-bis-(Aminomethyl)-benzol in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 34,3 g (110,5 mmol) 1-(N,N-di-BOC-amidino)-pyrazol zugegeben (Bernatowitz, M. S. et al. (1992) J. Org. Chem 57: 2497). Die Mischung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen im Vakuum bei unter 40ºC entfernt, und der resultierende ölige Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silikagel-Säule unter Verwendung eines Gradienten von 25 bis 50% Ethylacetat in Hexan gereinigt, was nach Konzentration im Vakuum 41,8 g des gewünschten Materials als gelbes Öl ergab.
Durch Anwendung der obigen Methodik wurden auch die folgenden Verbindungen hergestellt: N-(N-BOC-Amino-N-BOC-imino)-1,4-bis-aminomethylbenzol N-(N-BOC-Amino-N-BOC-imino)-1,4-diaminobutan N-(N-BOC-Amino-N-BOC-imino)-1,5-diaminopentan N-(N-BOC-Amino-N-BOC-imino)-1,5-diaminohexan N-(N-BOC-Amino-N-BOC-imino)-trans-1,3-bis-aminomethylcyclohexan N-(N-BOC-Amino-N-BOC-imino)-cis-1,3-bis-aminomethylcyclohexan N-(N-BOC-Amino-N-BOC-imino)-2,4-bis-aminomethylthiophen N-(N-BOC-Amino-N-BOC-imino)-2,5-bis-aminomethylthiophen N-(N-BOC-Amino-N-BOC-imino)-2,4-bis-aminomethylfuran N-(N-BOC-Amino-N-BOC-imino)-2,5-bis-aminomethylfuran BEISPIEL 4 Synthese-Schema:

Synthese der Verbindung 18

Dieselbe Vorgangsweise, wie für die Synthese der Verbindung 3 beschrieben.

Synthese der Verbindung 19

Dieselbe Vorgangsweise, wie für die Synthese der Verbindung 5 beschrieben.

Synthese der Verbindung 20

Dieselbe Vorgangsweise, wie für die Synthese der Verbindung 6 beschrieben, außer dass Tetrahydrofurfurylamin verwendet wurde.

Synthese der Verbindung 21

Dieselbe Vorgangsweise, wie für die Synthese der Verbindung 7 beschrieben.
¹H-NMR (DMSO-D&sub6;) δ 1,48 (m, 1H), 1,82 (m, 3H), 2,9 (dd, 1H), 3,14 (m, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 6, 94 (m, 1H), 7, 22 (m, 9H), 7, 33 (m, 3H), 7,5 (s, 1H), 7,80 (s breit, 1H), 8,60 (s breit, 2H), 9,34 (s breit, 1H), 10,23 (breit, 2H).
Durch Anwendung der obigen Methodik werden die folgenden Verbindungen hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-D&sub6;) δ 2,96 (dd, 1H), 3,41 (t, 2H), 3,97 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,31 (d, 2H), 4,46 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,1-7,5 (m, 16H), 7,55 (s, 1H), 8,41 (breit, 3H), 8,67 (breit, 2H), 9,37 (breit, 1H), 10,31 (s, 1H), 10,73 (breit, 1H), MS (APCI): 534,4 (M + 1). BEISPIEL 5 Synthese-Schema:

Synthese der Verbindung 22'

Zu einer Lösung von Diphenylpropionsäure (3,0 g, 13,3 mmol) in 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden 2,7 g (13,3 mmol) 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) zugegeben. Nach 5-minütigem Rühren wurden 1,6 g (13,3 mmol) 3-Aminobenzylamin zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Der Dicyclohexylharnstoff wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, wobei mit 3 : 1 Hexan : Ethylacetat eluiert wurde, was 1,9 g N-(1,2-Diphenylcarbonyl)-3-aminobenzylamid ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 2,98 (dd, 1H), 3,66 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 4,31 (dd, 1H), 5,90 (t, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,09-7,34 (m, 10H),
MS(APCI): 331 (M + 1)

Synthese der Verbindung 23'

Eine Lösung von 190 mg (0,61 mmol) N,N'-bis(tert.-Butoxycarbonyl)-1H-pyrazol-1-carboxamidin und 200 mg (0,61 mmol) der Verbindung 22 in Toluol wurde 5 h lang am Rückfluss erhitzt. Der konzentrierte Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, wobei mit 1 : 4 Hexan : Ethylacetat eluiert wurde, was 67 mg 3-[N,N'- bis(tert.-Butoxycarbonyl)-carboxamidino]-N"-(2,3-diphenylpropanoyl)-benzylamid ergab.

Synthese der Verbindung 24'

Dieselbe Vorgangsweise, wie sie für die Synthese der Verbindung 6 beschrieben wurde, außer dass Tetrahydrofurfurylamin verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,52-1,85 (m, 4H), 1,96 (s, 9H), 2,92 (dd, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,51-3,73 (m, 4H), 3,82 (dd, 1H), 3,90 (dd, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,10-7,35 (m, 13H), 7,42 (d, 1H), 10,05 (s, 1H).

Synthese der Verbindung 25'

Dieselbe Vorgangsweise, wie für die Synthese der Verbindung 7 beschrieben wurde.
¹H-NMR (DMSO-D&sub6;) δ 1,52 (m, 1H), 1,84 (m, 3H), 2,90 (dd, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,30, (m, 2H), 3,64 (qt, 1H), 3,76 (qt, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,10 (dd, 1H), 4,31 (dd, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,10-7,30 (m, 10H), 7,42 (d, 2H), 7,99 (t, 1H), 8,42 (breit, 1H), 8,61 (t, 1H), 8,97 (breit, 1H), 10,14 (breit, 1H), 10,79 (breit, 1H).
MS(ESI): 499,47 (M + 1). BEISPIEL 6 Synthese-Schema:

Synthese der Verbindung 26

Dieselbe Vorgangsweise, wie sie für die Synthese der Verbindung 22 beschrieben wurde.

Synthese der Verbindung 27

Eine Lösung von 1,0 g (3,0 mmol) N-(1,2-Diphenylpropanoyl)- 1,3-diaminoxylol und 1,1 g (3,0 mmol) N-(di-Boc-Amidino)-1,3- diaminoxylol in 20 ml THF wurde 15 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde konzentriert. Zum Rückstand wurden 5 ml 50% TFA in CH&sub2;Cl&sub2; zugegeben. Die Lösung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, was 380 mg N-[3-(1,2-Diphenylpropanoylamidomethyl-phenylmethyl)]-N'-(3-aminomethylphenylmethyl)-amidino)-harnstoff ergab.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,92 (dd, 1H), 3,36 (dd, 1H), 3,86 (d, 2H), 3,95 (d, 2H), 4,08 (dd, 1H), 4,29 (dd, 1H), 5,08 (breit, 4H), 6,84 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,20 (m, 6H), 7,32 (m, 3H), 7,43 (m, 3H), 8,56 (m, 4H).

Synthese der Verbindung 28

Eine Lösung von 20,0 g (86 mmol) Meso-2,3-diphenyl-succinonitril in 350 ml (345 mmol) BH&sub3;-THF (1,0 M in THF) wurde 18 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden tropfenweise 100 ml 3N 1101 zugegeben und 20 min lang gerührt. Die Lösung wurde 2 h lang am Rückfluss gehalten und 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierende weiße Niederschlag (19,0 g) wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,7 (breit, 2H), 2,8 (mbreit, 4H), 7,5 (m, 10H), 7,9 (breit, 4H).
MS(APCI): 240 (M + 1)

Synthese der Verbindung 29

Dieselbe Vorgangsweise, wie sie für die Synthese der Verbindung 3 beschrieben wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,3 (s, 18H), 1,4 (s, 18H), 3,2 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (m, 8H), 7,9 (t, 2H).
MS (APCI): 724 (M + 1)

Synthese der Verbindung 30

Dieselbe Vorgangsweise, wie sie für die Synthese der Verbindung 6 beschrieben wurde, außer dass 5-Hydroxypentylamin verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,40 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 1,60 (m, 6H), 3,15 (m, 5H), 3,35 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,65 (t, 2H), 4,95 (t, 1H), 7,3 (m, 10H), 7,65 (t, 1H), 7,90 (t, 1H).

Synthese der Verbindung 31

Dieselbe Vorgangsweise, wie sie für die Synthese der Verbindung 7 beschrieben wurde.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,1 (m, 2H), 1,2 (m, 4H), 2,8 (breit, 4H), 3,2 (m, 4H), 3,8 (breit, 6H); 7,2 (m, 10H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,2 (breit, 2H), 8,7 (breit, 1H), 10,0 (breit, 1H).
Unter Verwendung der in den Beispielen 1-6 gezeigten Methodik werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

BEISPIEL 7

Radioliganden-Bindungs-Test

Die Aktivität der Verbindungen an NPY-Rezeptoren wurde beurteilt, indem ihre Fähigkeit, die Bindung von mit ¹²&sup5;I markiertem Peptid YY (¹²&sup5;I-PYY) an NPY-Rezeptoren in von klonalen Zelllinien stammenden Membranen zu inhibieren, bestimmt wurde. PYY wurde unter Verwendung von Chloramin T radioaktiv jodiert, und das Produkt wurde mittels Reverse-Phasen-HPLC gereinigt. Die Membranquelle war die humane Neuroblastom-Zelllinie SK-N-MC. Kurz gesagt wurden die SK-N-MC-Zellen mit einer EDTA enthaltenden Kochsalzlösung geerntet, in einem hypotonischen Puffer resuspendiert und mit einem Polytron-Gewebezertrümmerer homogenisiert, das Homogenat wurde bei 1000 · g 10 min lang bei 4ºC zentrifugiert. Der resultierende Überstand wurde bei 48000 · g 20 min lang bei 4ºC zentrifugiert. Die Membranen wurden durch Zentrifugieren und Resuspension gewaschen, und das endgültige Pellet wurde bei -70ºC bis zur Verwendung gelagert. Die Bindung der ¹²&sup5;I-PYY (30-50 pH) ±Testverbindungen an aufgetaute Membranen wurde in einem Puffer vorgenommen, der aus 25 mM HEPES, pH 7,4, 2 mM MgCl&sub2;, 2,5 mM CaCl&sub2;, 5 mM KCl, 135 mM NaCl und 0,1% Rinder-Serumalbumin (BSA) und 100 ug/ml Bacitracin bestand. Die Testmischungen wurden 90 min lang bei 37ºC inkubiert und durch rasches Filtern über Glasfaserfilter, die mit 0,1% Polyethylenimin vorgetränkt worden waren, beendet. Die ¹²&sup5;I-PYY-Bindung wurde entweder mit einer Packard TopCount-Szintillation oder einem Packard Cobra-Gammazähler quantifiziert. Die Dosis-Reaktions-Daten wurden mittels nicht-linearer Regression unter Verwendung des Computer-Programms Prism (GraphPad Software, San Diego, CA), analysiert. Die IC&sub5;&sub0;- Werte, die die Konzentration des Arzneistoffs darstellen, der eine 50% Verdrängung der Bindung von ¹²&sup5;I-PYY erzeugte, sind angeführt. Biologische Aktivität

Claims

1. Verbindung der Formel

worin

A für O, S, oder N-R steht, worin R Niedrigalkyl (C&sub1;-C&sub8;) bedeutet,

D für O, S oder N-R&sup7; steht,

W für N, CH oder C-R&sup8; steht;

R¹ und R³ unabhängig voneinander H, gerade oder verzweigte, zyklische oder azyklische, gesättigte oder ungesättigte C&sub1;-C&sub1;&sub4;- Alkylreste bedeuten, die gegebenenfalls durch Hydroxy-, Niedrigalkoxy-, Alkylthio-, Aryloxy- oder Arylthio-Gruppen substituiert sind, wobei die Aryl-tragenden Gruppen gegebenenfalls durch Halogen-, Niedrigalkoxy-, Alkylthio-, Niedrigalkyl-, Trifluormethoxy-, Trifluorethoxy- oder Trifluormethyl-Gruppen substituiert sind, und gegebenenfalls die Alkylgruppen durch zyklische Strukturen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ringen mit einer Ringgröße von 3 bis 10 Atomen substituiert sind, oder die Alkylgruppen durch aromatische oder heteroaromatische Anteile substituiert sind, wobei die Aryl- oder Heteroaryl-Gruppen gegebenenfalls Substituenten am Arylring, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niedrigalkyl-, Alkoxy-, Amino-, Niedrigalkylamino- Niedrigacylamino, Halogenen und Trifluormethyl- oder Trifluormethoxygruppen enthalten;

R² für

steht; worin

W&sub2; für C=O, SO&sub2;, C(O)NH; SO; steht oder fehlt;

Q

(a) substituiertes oder unsubstituiertes (-CH&sub2;-)z bedeutet, worin z = 1 bis 12, und wenn -CH&sub2;- substituiert ist, die substituierenden Gruppen Niedrigalkyl, Aryl oder Heteroaryl sind; und wenn z > 1 ist, mindestens eine -CH&sub2;--Gruppe gegebenenfalls durch ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S oder einem substituierten oder unsubstituierten N, ersetzt ist, wobei der ersetzende Anteil ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Niedrigalkyl, Aryl, Heteroarylalkyl und Wasserstoff;

(b) einen gesättigten carbozyklischen oder heterozyklischen Ring der Formel (-CH&sub2;)x

bedeutet, worin 1 und m 0-5 sind und worin x = 3-12, vorzugsweise 3-8, und gegebenenfalls eine oder mehrere -CH&sub2;--Gruppen durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gesättigtem oder ungesättigtem Niedrigalkyl, Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl substituiert sind; und gegebenenfalls mindestens eine der -CH&sub2;- Gruppen durch ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 0, S, Se und substituiertem oder unsubstituiertem N ersetzt ist, und wenn N substituiert ist, die substituierende Gruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Niedrigalkyl, Aryl, Heteroaryl und Wasserstoff;

(c) einen carbocyclischen oder heterocyclischen aromatischen Ring der Formel (-CH=CH-)y :

bedeutet, worin 1 und m 0-5 sind, und worin y ≥ 2 ins und gegebenenfalls mindestens eine der -CH--Gruppen durch X¹, X², oder sowohl X¹ und X² ersetzt ist, wobei X irgendein Ring-Substituent, beispielsweise gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Alkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen oder Halogene, ist und gegebenenfalls mindestens eine der -CH--Gruppen durch N ersetzt ist, oder alternativ eine der -CH=CH--Gruppen durch ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, Se, und N-R¹¹, ersetzt ist; ebenfalls gegebenenfalls mindestens eine der -CH=CH--Gruppen eine Verbindungsstelle ist, an die eine andere gesättigte oder ungesättigte Ringstruktur fusioniert werden kann, wodurch kondensierte aromatische oder heteroaromatische Systeme, ausgewählt beispielsweise aus der Gruppe bestehend aus Naphthalin-, Indol-, Benzofuran-, Chinolin-, Chinazolin- und Benzodioxan-Klassen, gebildet werden;

X³ ein Substituent an Q ist, der H, Niedrigalkyl, Aryl, Niedrigalkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl und ähnliche allgemeine Ringsubstituenten sein kann;

R&sup4; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den folgenden allgemeinen Formeln:

worin A¹ für O, S, NH oder N-Niedrigalkyl oder Aryl steht;

R&sup5; bis R&sup9;, R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, zyklischen oder azyklischen, substituierten oder unsubstituierten C&sub1;- bis C&sub1;&sub4;-Alkylresten oder Aryl- oder Heteroarylresten, und wenn irgendeines von R&sup5; bis R&sup9;, R¹¹ oder R¹² ein substituierter Aryl- oder Heteroarylrest ist, die substituierende Gruppe ausgewählt ist aus Mitgliedern der Gruppe bestehend aus Halogen, Niedrigalkoxy, Alkylthio, Niedrigalkyl, Trifluormethoxy und Trifluormethyl, und wenn irgendeines von R&sup5; bis R&sup9;, R¹¹ oder R¹² ein substituierter Alkylrest ist, der substituierende Anteil ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus nicht-aromatischen zyklischen Systemen mit 3 bis 14 Ringatomen, und aromatischen und heteroaromatischen Systemen und heterozyklischen Ringen mit 4-12 Ringgliedern, und die aromatischen und heteroaromatischen Ringe gegebenenfalls substituiert sind durch Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niedrigalkyl, Alkoxy, Amino, Niedrigalkylamino, Niedrigacylamido, Halogenen, Perfluoralkyl und Perfluor-Niedrigalkoxy; oder

R&sup6; H, gerades oder verzweigtes, zyklisches oder azyklisches, gesättigtes oder ungesättigtes C&sub1;- bis C&sub1;&sub4;-Alkyl; Aryl; Heteroaryl; Aryl-Niedrigalkyl; Heteroaryl-Niedrigalkyl; kondensiertes Aryl-Niedrigalkyl; kondensiertes Heteroaryl-Niedrigalkyl; Diaryl-Niedrigalkyl; bis-Heteroaryl-Niedrigalkyl; oder Heteroaryl-Niedrigalkyl-Aryl; oder teilweise oder vollständig gesättigte Derivate davon bedeutet; oder R&sup6; R6' sein kann, welches R&sup6;-NH oder R&sup6;-N-Niedrigalkyl ist;

R¹&sup0; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl, gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, zyklische oder azyklische Gruppen, die gegebenenfalls Doppel- oder Dreifach-Bindungen enthalten; Aryl, gegebenenfalls substituiert mit Gruppen, wie Halogen, Niedrigalkyl, Alkoxy, Aminoalkyl, di-(Niedrigalkyl)-amino-Niedrigalkyl, Hydroxy; Arylalkyl; Aryloxyalkyl; 2-Tetrahydrofurfuryl; 3-Tetrahydrofurfuryl; terminales Hydroxyalkyl mit C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Kohlenwasserstoffketten und Amidoalkyl, wie 2-Acetamidoethyl, bedeutet; oder R&sup9; und R¹&sup0; gegebenenfalls einen 3 bis 10-gliedrigen Ring bilden können; und

die Verbindungen irgendwelche optisch aktiven Isomeren davon in Form getrennter, reiner oder teilweise gereinigter optischer Isomeren oder racemischer Mischungen davon umfassen; und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.

2. Verbindung mit der Struktur

worin R¹, R³, R&sup5;, R&sup7;, R&sup9;, R¹&sup0; und X³ der in Anspruch 1 angegebenen Definition entsprechen und Q ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sup6; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

4. Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sup6; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

5. Verbindung nach Anspruch 2) worin R&sup9; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

6. Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sup9; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

7. Verbindung mit der Struktur

8. Verbindung mit der Struktur

9. Verbindung mit der Struktur

10. Verbindung mit der Struktur

11. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1-10 in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.

12. Verbindung nach Anspruch 1 bis 10 zur Verwendung als Medikament.