HUT78089A - Neuropeptid Y1 receptorokhoz szelektíven kötődő szubsztituált piperazin-származékok - Google Patents

Neuropeptid Y1 receptorokhoz szelektíven kötődő szubsztituált piperazin-származékok Download PDF

Info

Publication number
HUT78089A
HUT78089A HU9901090A HU9901090A HUT78089A HU T78089 A HUT78089 A HU T78089A HU 9901090 A HU9901090 A HU 9901090A HU 9901090 A HU9901090 A HU 9901090A HU T78089 A HUT78089 A HU T78089A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
branched
phenylpiperazin
straight
alkyl
Prior art date
Application number
HU9901090A
Other languages
English (en)
Inventor
Charles A. Blum
Guolin Cai
Alan Hutchison
John M. Peterson
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of HUT78089A publication Critical patent/HUT78089A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol az általános képletben ,
Ar jelentese arilcsoport, előnyösen fenilcsoport,
2—, 3- vagy 4-piridil-esoport-, 2- vagy 3-tienil-esoport, 2-, 4— vagy jő^pirimidil-csoport, jkmelyek mindegyike kívánt esetben monoszubsztituált vagy diszubsztituált lehet, ahol a szubsztituensek lehet,nek halogénatom, hidroxi Icsopor-t- vagy egyenes vagy -elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, jelentése kénatom, oxigénatom, N(R5) általános v»1 ·· «· * l- w 9 · * f «»· · »»·«·» 9 ·»«· képletű-esop &r~t vagy C (R5) (R6) általános képletű «* * <r *
·»** n
m
W, X, Y
R-l és R2
R3 és R4 r5 csoport, jelentése 1, 2 vagy Ó^egész—s-z-árej jelentése 2, 3 vagy 4. egéee-esá»j és T jelentése azonos vagy eltérő, és lehet hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomoslalkilcsoport, vagy «egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomost alkoxicsoport, jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 'egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, és jelentése azonos vagy eltérő, és lehet hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport; fenilcsoport, 2-, 3- vagy 4-píridil-csoport, Ívagy fenilcsoport, 2-, 3- vagy 4-_piridil-csoport, egyenes vagy elágazó szénláncú,
1-6 szénatomos alkilcsoport-, és'
A és R6 jelentése azonos vagy eltérő, és lehet hidrogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport/ egyenes- -vagy elágazó szénláncú, 1-6 szé-natomos alkoxicsoport;
feηi1eaoport,
iridil-
, fenoxi-
p-s-epor-h, fi-—,—3—vagy-kk-fpiridil-oxi-csoport, vagy - (CH2) p-A'-(CH2) q-B' általános képletű csoport, ahol jelentése 0-5 közötti egész szám q jelentése 1-5 közötti egész szám,
A' jelentése közvetlen kötés, oxigénatom vagy kénatom, és
B' jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, fenoxicsoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-oxi-csoport, karboxilcsoport, karboalkoxicsoport, karboxamidocsoport, mono- vagy dialkil-karboxamido-csoport, aminocsoport, vagy monovagy dialkil-amino-csoport.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyszerészetben étkezési rendellenességek, valamint keringési rendellenességek, mint például magas vérnyomás kezelésében alkalmazzák.
63.800/SZE & X·
Nemzetközi Szabadalmi Iroda
H-1062 Budapest, Andrássy ut · ·· • · · · • ··· flKÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Szubsztituált benzilamin-származékok| új neuropeptid Yl specifikus ligandum vegyületek
Pfizer Inc., NEW YORK, N. Y· , USA
Feltaláló:
PETERSON, John, M-, NEW HAVEN, CT, USA
A bejelentés napja: 1995. 11. 07 .
Elsőbbségei: 1994 . 01. 07 . (08/335,475), USA,
1994 . 06. 07 . (08/474,383), USA,
1995 . 06. 07 . (08/484,974), USA
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US95/14472.
A nemzetközi közzététel száma: WO 96/14307.
• ·· · ··
A találmány tárgya szubsztituált benzilaminszármazékok, új neuropeptid Y1 specifikus ligandum vegyületek.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely a fenti vegyületeket tartalmazza. A találmány tárgya továbbá alkalmazási eljárás, amelyben a fenti vegyületeket és készítményeket alkalmazzuk, különféle táplálkozási betegségek és bizonyos keringési betegségek kezelésében.
A neuropeptid Y peptidet először 1982-ben izolálták, és ez a központi és perifériás neuronok széles körében megtalálható. A neuropeptid Y különféle biológiai hatásokban szerepet játszik az agyban és a periférián. Különféle állati kísérletekkel kimutatták, hogy a neuropeptid Y1 receptorok aktiválása az ér összeszűkülésével jár együtt [ Wahlestedt és munkatársai, Regül. Peptides, 13:307-318. (1986), McCauley és Westfall,
J. Pharmacol. Exp. Ther., 2 61:8 63-8 68. (1992), és Grundemar és munkatársai, Br. J. Pharmacol., 105:45-50 (1992)], kimutatták továbbá, hogy ez stimulálja a fogyasztási viselkedést [ Flood és Morley, Peptides, 10:963-966. (1989), Leibowitz és Alexander,
Peptides, 12:1251-1260. (1991) és Stanley és munkatársai,
Peptides, 13:581-587. (1992)] .
Grundemar és Hakanson [ TIPS, máj us 1994, Vol. 15,
153-159 .] közleményükben kimutatták, hogy állatokban a
neuropeptid Y erős stimulust gyakorol a táplálék-felvételre, és ezen túlmenően az érszűkületet indukálja, amely magas vérnyomáshoz vezet. Közleményükben továbbá kimutatták, hogy amennyiben a neuropeptid Y alacsony koncentrációjú, ez étvágytalanság·* »».
* * · · · · ♦ ··· · • · · • * *· Ο ·«·· gal jár együtt. A közleményekben a kísérletek azt bizonyítják, hogy az olyan vegyületek, amelyek a fenti protein aktivitását inhibiálják, csökkentik a magas vérnyomást, illetve csökkentik az állatokban az étvágyat.
A találmány összefoglalása
Az NPY1 receptorokkal kölcsönhatásba lépő, és a neuropeptid Y aktivitását inhibiáló vegyületek, amely inhibiálás ezeken a receptorokon történik, alkalmasak arra, hogy különféle étkezési rendellenességeket, mint például elhízást vagy bulimiát, és bizonyos keringési szív-érrendszeri betegségeket, mint például a magas vérnyomást segítségükkel kezeljük .
A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek, amelyek szelektíven kötődnek a neuropeptid Υγ (NPY1) receptorokhoz. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak táplálkozási rendellenességek, mint például elhízás és bulimia, továbbá bizonyos keringési betegségek, mint például esszenciális magas vérnyomás kezelésére.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, mely az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazza. A találmány tárgya továbbá alkalmazási eljárás a fenti vegyületek és készítmények felhasználására különféle étkezési, valamint bizonyos keringési betegségek kezelésében. Ennek megfelelően, a találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben ···
Ar jelentése arilcsoport,
B jelentése kénatom, oxigénatom, valamely szubsztituált nitrogénatom, vagy mono- vagy diszubsztituált szénatom, n jelentése 1, 2 vagy 3 egész szám, m jelentése 2, 3 vagy 4 egész szám,
W, X, Y és T jelentése azonos vagy eltérő, és lehet hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
Rx és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
R3 és R4 jelentése azonos vagy eltérő, és lehet hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport.
Igen szelektív, részleges agonista vagy antagonista hatásúak a humán NPY1 receptorokon, és alkalmasak táplálkozási betegségek, mint például elhízás és bulimia, valamint bizonyos szív-érrendszeri vagy keringési betegségek, mint például eszszenciális magas vérnyomás és szívelégtelenség diagnózisában vagy kezelésében történő felhasználásra.
• · ··· ·
Az ábra rövid leírása
Az 1. ábrán bemutatjuk a találmány szerinti szubsztituált benzilamin-vegyületeket.
A találmány részletes leírása
A találmány tárgya az (I) általános képletü vegyületek, ahol az általános képletben
Ar jelentése arilcsoport, előnyösen fenilcsoport,
2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, 2- vagy 3-tienil-csoport, 2-, 4- vagy 5-pirimidil-csoport, amelyek mindegyike kívánt esetben monoszubsztituált vagy diszubsztituált lehet, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, hidroxilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
B jelentése kénatom, oxigénatom, N(R5) általános képletü csoport vagy C (R5) (Re) általános képletü csoport, n jelentése 1, 2 vagy 3 egész szám, m jelentése 2, 3 vagy 4 egész szám,
W, X, Y és T jelentése azonos vagy eltérő, és lehet hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxiesoport, • · · ·
Rí és R2
R3 és R4 r5
A és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, és jelentése azonos vagy eltérő, és lehet hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, vagy fenilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, egyenes vagy elágazó szénláncú,
1-6 szénatomos alkilcsoport, és jelentése azonos vagy eltérő, és lehet hidrogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, fenoxicsoport, 2-, 3- vagy 4-pirídil-oxi-csoport,vagy - (CH2) p-A'-(CH2) q-B' általános képletű csoport, ahol p jelentése 0-5 közötti egész szám, q jelentése 1-5 közötti egész szám,
A' jelentése közvetlen kötés, oxigénatom vagy kénatom, és
B' jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxi• ·
Ί csoport, fenilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, fenoxicsoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-oxi-csoport, karboxilcsoport, karboalkoxicsoport, karboxamidocsoport, mono- vagy dialkil-karboxamido-csoport, aminocsoport, vagy monovagy dialkil-amino-csoport.
Előnyös, találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
Ar jelentése kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport, szubsztituált pirimidinilcsoport vagy piridilcsoport,
B jelentése szénatom, amely kívánt esetben fenilcsoport vagy alkilcsoport szubsztituenst tartalmaz, és
W, X, Y, A, T és Rx - R4 mindegyikének jelentése hidrogénatom.
Különösen előnyös, találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
Ar jelentése fenilcsoport, pirimidinilcsoport vagy piridilcsoport,
B jelentése kívánt esetben fenilcsoporttal vagy alkilcsoporttal szubsztituált szénatom, és
W, X, Y, A, T és Rx-R4 jelentése egyaránt hidrogénatom.
A találmány tárgya továbbá az (IA) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
Ar jelentése fenilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-cso• ·
A, W, X,
Fq és R2
R3 és R4 r9 port, 2- vagy 3-tienil-csoport, 2-, 4- vagy 5-pirimidil-csoport, amelyek mindegyike kívánt esetben mono- vagy diszubsztituált lehet, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, hidroxilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Y és T jelentése azonos vagy eltérő, és lehet hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, jelentése azonos vagy eltérő, és lehet hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, jelentése azonos vagy eltérő, és lehet hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, és jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy fenilcsoport.
A találmány tárgya továbbá a (II) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
A és X jelentése egymástól függetlenül alkoxicsoport, és Ar jelentése fenilcsoport, pirimidinilcsoport vagy piridilcsoport.
• · ·· ·· · * · • · · ··· · • · · « · ···· · ···« · ····
Előnyös, találmány szerinti (II) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
X és A jelentése metoxicsoport, etoxicsoport, izopropoxicsoport vagy butoxicsoport, és
Ar jelentése fenilcsoport, pirimidinilcsoport vagy piridilcsoport.
A találmány tárgya továbbá a (III) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
X és A jelentése egymástól függetlenül alkoxicsoport, és
R7 és R8 jelentése eltérő, és lehet hidrogénatom vagy fluoratom .
A találmány tárgya továbbá a (IV) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben X jelentése hidroxilcsoport, és
Ar jelentése fenilcsoport, pirimidinilcsoport vagy piridilcsoport.
A találmány tárgya továbbá az (V) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben X jelentése alkoxicsoport, és
Ar jelentése fenilcsoport, pirimidinilcsoport vagy piridilcsoport.
Előnyös, találmány szerinti (V) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben • · · · · « ·· • · · ··· · • · · · · ···· · ···· · «·«
X jelentése metoxicsoport, etoxicsoport, izopropoxicsoport vagy butoxicsoport, és
Ar jelentése fenilcsoport.
Különösen előnyös, (V) általános képletű, találmány szerinti vegyületek, ahol az általános képletben
X jelentése metoxi-metoxi-csoport vagy etoxi-metoxi-csoport.
A találmány tárgya továbbá a (VI) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
X jelentése alkoxicsoport,
Rg jelentése alkilcsoport, és
Ar jelentése fenilcsoport, pirimidinilcsoport vagy piridilcsoport.
Előnyös (VI) általános képletű, találmány szerinti vegyületek, ahol az általános képletben
X jelentése metoxicsoport, etoxicsoport, izopropoxicsoport vagy butoxicsoport,
R9 jelentése alkilcsoport, és
Ar jelentése fenilcsoport.
Különösen előnyös (VI) általános képletű, találmány szerinti vegyületek, ahol az általános képletben
Rq
Ar jelentése metoxicsoport, etoxicsoport, izopropoxicsoport vagy butoxicsoport, jelentése metilcsoport, és jelentése fenilcsoport.
X « ♦
Egyéb, különösen előnyös, (VI) általános képletű, találmány szerinti vegyületek, ahol az általános képletben
X jelentése metoxi-metoxi-csoport vagy etoxi-metoxi-csoport,
R9 jelentése metilcsoport, és
Ar jelentése fenilcsoport.
A találmány tárgya továbbá a (VII) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
Ar jelentése kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport, pirimidinilcsoport vagy piridilcsoport.
Előnyös (VII) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
Ar jelentése fenilcsoport, pirimidinilcsoport vagy piridilcsoport.
A találmány szerinti reprezentatív vegyületek, amelyek az (I) - (VII) általános képletű vegyületek körébe tartoznak, nem limitáltan az 1. ábrán bemutatott vegyületek, és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói. A nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek például hidroklorid, foszforsavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, szulfinsavval, hangyasavval, toluol-szulfonsavval, hidrogén-jodiddal, ecetsavval és hasonló savakkal képzett sók. A szakember felismeri a nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sók széles körét .
• ·
A találmány tárgya továbbá a (VIII) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
Ar jelentése fenilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, 2- vagy 3-tienil-csoport, 2-, 4- vagy 5-pirimidil-csoport, amelyek mindegyike kívánt esetben mono- vagy diszubsztituált lehet, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, hidroxilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
A, X, Y és T jelentése azonos vagy eltérő, és lehet hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, és
R9 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport.
A találmány tárgya ezen túlmenően az (I) - (VIII) általános képletű vegyületekből képzett, acilezett prodrug vegyületek. A szakember felismeri a különféle szintetikus eljárásokat, amelyeket alkalmazhatunk abból a célból, hogy nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat, valamint az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó acilezett prodrug vegyületeket állítsunk elő.
• ·
A találmány tárgya továbbá a vegyületek diasztereomerjei, amely vegyületek a ciklohexán-gyűrűn 1-4 szubsztitúciót tartalmaznak; azaz a találmány tárgya mind a cisz- és a transz-1-4-ciklohexán-származékok. Előnyös, találmány szerinti, a ciklohexán-gyűrűn 1-4-szubsztítúcíót tartalmazó vegyületek azok, amelyekben a piperazin-gyűrűt képző nitrogénatom és a ciklohexán-gyűrű 4-helyzetében található alkilcsoport vagy fenilcsoport egymáshoz viszonyítva „cisz-helyzetűek. így például előnyös, találmány szerinti vegyületek a cisz-l-piperazinil-4-alkil- vagy a fenil-ciklohexánok.
Az „arilcsoport és az „Ar elnevezés alatt aromás, karbociklusos csoportokat értünk, amelyek egyetlen gyűrűt tartalmazhatnak (például fenilcsoport), vagy több gyűrűt tartalmazhatnak (például bifenilcsoport), vagy több kondenzált gyűrűt tartalmazhatnak, amelyek közül legalább egy aromás jellegű (például 1,2,3,4-tetrahidro-naftil-csoport, naftilcsoport, antrilcsoport vagy fenantrilcsoport), amely csoportok kívánt esetben szubsztituáltak lehetnek, és a szubsztituensek lehetnek például halogénatom, kis szénatomos alkilcsoport, kis szénatomos alkoxicsoport, kis szénatomos alkil-tio-csoport, trifluor-metil-csoport, kis szénatomos aciloxicsoport, arilcsoport, heteroarilcsoport és hidroxilcsoport.
Az „alkilcsoport és a „kis szénatomos alkilcsoport elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoportokat értünk.
A „kis szénatomos alkoxicsoport és az „alkoxicsoport elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoportokat értünk.
A „halogénatom elnevezés alatt fluoratomot, klóratomot, brómatomot és jódatomot értünk.
A „2-, 3- és 4-piridil-oxi-csoport elnevezés alatt sorrendben az (a) képletű, (b) képletű és (c) képletű csoportokat értjük.
A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészeti felhasználhatóságát a humán NPYl receptor aktivitás tesztvizsgálattal határoztuk meg.
Humán NPYl receptor kötési aktivitás tesztvizsgálat
Az eljárást a Gordon és munkatársai [ J. Neurochem., 55:506-513 (1990)] SK-N-MC sejteket szereztünk be az ATCC (Rockville, MD) cégtől. A sejteket 37°C hőmérsékleten, 5 % C02tartalmú atmoszférában Dulbecco kiegészített táptalajon tároltuk, amely táptalaj (DMEM) L-glutaminnal és 110 mg/1 nátrium-piruváttal kiegészített, valamint 10 % magzati marhaszérumot és 25 mmól HEPES (pH = 7,3) oldatot tartalmazott. A kötési tesztvizsgálatot 24 üreges lemezeken (Falcon) végeztük, amikor a sejtek összefolyóvá váltak. Óvatosan jártunk el, és így a sejteket az üregek alján nem kevertük fel; ezután a közeget óvatosan leszívtuk, majd 0,5 ml Dulbecco foszfát-pufferelt fiziológiás só-oldatot (DPBS) adagoltunk az üregekbe, amely oldat kalciumot és magnéziumot tartalmazott. A DPBS táptalajt le·· · · szívtuk, majd további DPBS oldatot adagoltunk, majd ezt is leszívtuk. A tesztvizsgálat megkezdését úgy végeztük, hogy a szérummentes DMEM anyagot, amely 0,5 % marhaszérum albumint, 0,1 % bacitracint és 0,1 mmól fenil-metil-szulfonil-fluoridot tartalmazott, adagoltuk az egyes üregekbe. A sejteket, valamint a kötési puffért 30 percen át szobahőmérsékleten előinkubáltuk, majd ezt követően a hatóanyag-hígítást és [ 125I] PYY (NEN-DuPont: 50000- 75000 cpm - 50 pM) vegyületet adagoltuk az üregekbe úgy, hogy az egyes üregek térfogata 250 μΐ legyen. A nem-specifikus kötődést 1 mmól NPY (sertés vagy humán, Bachem California) segítségével végeztük el. Az egyes lemezeket 3 órán át szobahőmérsékleten inkubáltuk, majd ezután jégre helyeztük, és az üregeket leszívtuk. A sejteket 4-6 alkalommal 0,5 ml jegesen hűtött DPBS-oldattal mostuk. Ezután az egyes üregekbe híg TritonX—100 (1 %-os) oldatot adagoltunk. Körülbelül 1 órán át az üregeket szobahőmérsékleten tároltuk, majd ezután minden egyes üregből alikvót mennyiséget 12 x 75 mm tesztvizsgálati csőbe 125 z zz vittünk. A [ I] mennyiseget gamma-szamlaloval számláltuk. A hatásosság 80 - 85 % volt (Genesys 5000, Laboratory Technologies) . Az IC50-értékeket nem-lineáris görbéhez illesztő program segítségével határoztuk meg (RS/1 BBN Software Products Corp., Cambridge, MA). A találmány szerinti vegyületek kötési jellemzőit az I. táblázatban mutatjuk be.
I. táblázat ····
Vegyület száma1 IC50 (μιηόΐ)
9 0,137
13 (cisz-izomer) 0, 067
18 (cisz-izomer) 0,075
20 (cisz-izomer) 0,076
21 (transz-izomer) 0,525
29 (cisz-izomer) 0,039
= A vegyületek száma az 1. ábrán megadott vegyületszámokkal egyezik.
A 13., 18., 20. és 29. számú vegyületek különösen előnyösek a jelen találmány szempontjából, mivel ezek igen hatásosan kötődnek a humán NPY1 receptorokhoz.
Az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk orális, topikális, parenterális, inhalációs vagy spray-forma alkalmazásával, vagy rektális úton, az adagolást dózisegység formában végezhetjük szokásos, nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható hordozó-, segéd- vagy szállítóanyagok alkalmazásával. A parenterális adagolásba beleértjük a szubkután injekció, az intravénás, intramuszkuláris, intrasternális injekciót, vagy az infúziót. Ezen túlmenően, a találmány tárgya gyógyszerkészítmény, amely az (I) általános képletű vegyületet és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tar talmaz. Az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek közül néhány egy vagy több, nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- és/vagy hígító- és/vagy segédanyaggal együtt, és kívánt esetben más aktív hatóanyagokkal együtt alakítható gyógyszerkészítménnyé. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények lehetnek orális úton adagolható készítmények, például tabletta, ostya, labdacs, vizes vagy olajos szuszpenzió, diszpergálható por vagy granulátum, emulzió, kemény vagy lágy kapszula, vagy szirup vagy elixír formájúak.
Az orális adagolású készítményeket a szakirodalomban jól ismert eljárások segítségével állíthatjuk elő, amely eljárásokat általában a gyógyszerkészítmények előállítására alkalmaznak. Az ilyen készítmények egy vagy több egyéb komponenst is tartalmazhatnak, amelyek lehetnek édesítőszerek, ízesítőanyagok, színezőanyagok, tartósítóanyagok; és ezek célja, hogy a gyógyszerkészítményt megfelelő vonzó formává, illetve a beteg számára elfogadható formává alakítsák. Az aktív hatóanyagot valamely nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható segédanyaggal együtt tartalmazó tablettákat általában olyan keverékformában állítjuk elő, amelyek ezek után tabletta készítésére alkalmasak. Az alkalmazható segédanyagok például lehetnek inért hígítóanyagok, mint például a kalcium-karbonát, nátrium-karbonát, laktóz, kalcium-foszfát vagy nátrium-foszfát; granuláló és dezintegráló segédanyagok, mint például a kukorica-keményítő vagy az alginsav; kötőanyagok, mint például a keményítő, zselatin vagy akácia, továbbá kenőanyagok, mint például a magnézium*·· ···· • * » «
-sztearát, sztearinsav vagy talkum. A tabletta formák lehetnek nem bevonattal rendelkező formák, vagy ezeket bevonattal láthatjuk el, amely bevonatokat a szakirodalomban jól ismert eljárással állíthatunk elő. A bevonatok célja például az, hogy a dezintegrálódást késleltessük, vagy a gasztrointesztinális traktusban való abszorpciót késleltessük, és így fenntartott hatóanyag-kibocsátást biztosítsunk hosszabb időtartamon át. Például, a késleltető bevonat segédanyag lehet gliceril-monosztearát vagy gliceril-disztearát.
Az orális adagolású formák lehetnek továbbá kemény zselatin kapszulák, amely esetben az aktív hatóanyagot inért, szilárd hígítóanyaggal, mint például kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy kaolinnal elegyítjük, vagy lehetnek lágy zselatin kapszulák, amely esetben az aktív hatóanyagot vízzel vagy olajjal elegyítjük, amely olaj lehet például mogyoróolaj, folyékony paraffin vagy olívaolaj.
A vizes szuszpenzió formák az aktív hatóanyagot különféle vizes szuszpenzió előállítására alkalmas segédanyagokkal együtt tartalmazzák. Ilyen segédanyagok lehetnek szuszpendálószerek, mint például a nátrium-karboxi-metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, nátrium-alginát, polivinil-pirrolidon, gumi tragakanta és gumi akácia; lehetnek továbbá diszpergáló- vagy nedvesítőszerek, mint például a természetesen előforduló foszfatid, például lecitin, vagy kondenzációs termék, amelyet alkilén-oxid és zsírsav kondenzációjával állítunk elő, mint például a polioxi-etilén-sztearát, vagy etilén-oxid és hosszúszénláncú alifás alkohol kondenzációs terméke, például • «· · • * ·»'» • * » * V * « · • · · »··· · ··»· heptadekaetilén-oxi-cetanol vagy etilén-oxid és zsírsavakból, valamint hexitolból származó részleges észterek kondenzációs terméke, mint például a polioxi-etilén-szorbitol-monooleát, vagy etilén-oxid és zsírsavakból, valamint hexitol-anhidridből származó részleges észter kondenzációs terméke, mint például a polietilén-szorbitán-monooleát. A vizes szuszpenzió formák ezen túlmenően tartalmazhatnak egy vagy több tartósítóanyagot, amelyek lehetnek például etil- vagy n-propil-p-hidroxi-benzoát, ezen túlmenően tartalmazhatnak egy vagy több színezőanyagot és egy vagy több ízesítőanyagot, valamint egy vagy több édesítőanyagot, mint például szukrózt vagy szacharint.
Az olajos szuszpenzíó formákat úgy állíthatjuk elő, hogy az aktív hatóanyagot növényi olajban szuszpendáljuk, amely olaj lehet arachis olaj, olívaolaj, szezámolaj vagy kókuszolaj, vagy ásványi olajban szuszpendáljuk, amely lehet például folyékony paraffin. Az olajos szuszpenzió forma tartalmazhat sűrítőanyagot, mint például méhviaszt, kemény paraffint vagy cetil-alkoholt. Édesítőszerként az ilyen készítményekben a fenti édesítőszereket alkalmazhatjuk, az izesítőanyagok is alkalmazhatók abból a célból, hogy a készítmény beteg számára történő elfogadhatóságát javítsuk. A készítményekben ezen túlmenően alkalmazhatunk tartósítóanyagokat, amelyek lehetnek antioxidánsok, mint például az aszkorbinsav.
A diszpergálható por és granulátum forma, amely alkalmas vizes szuszpenzió előállítására víz adagolásával, olyan formát eredményez, amelyben az aktív hatóanyag diszpergálóvagy nedvesítőszerrel, szuszpendálószerrel és egy vagy több • * · »
«. · * • · * »·** « ·«··
4* ·» » · «ν>· · • · • » ·« · tartósítószerrel elegyített. Alkalmazható diszpergáló- vagy nedvesítő- és szuszpendálószerek a fent leírt segédanyagok lehetnek. További segédanyagokat is alkalmazhatunk, amelyek lehetnek például édesítőszerek, ízesítőszerek és színezőanyagok .
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények ezen túlmenően lehetnek vízben-olaj emulzióiorrnak. Az olajos fázis lehet ebben az esetben növényi olaj, mint például olívaolaj vagy arachidolaj, vagy ásványi olaj, például folyékony paraffin, vagy ezek keveréke. Alkalmazható emulzifikálószerek lehetnek a természetesen előforduló gumik, például a gumi akácía vagy gumi tragakanta, természetesen előforduló foszfatidok, mint például a szójabab lecitin és észterek, vagy részleges észterek, amelyeket zsírsavakból és hexitolból képezünk, anhidridek, mint például a nátrium-monooleát, és kondenzációs termékek, amelyeket a fenti részleges észterekből és etilén-oxidból kondenzációs reakcióval képezünk, mint például a polioxietilén-szorbitán-monooleát. Az emulzió ezen túlmenően tartalmazhat édesítőés ízesítőszereket is.
A szirup és elixír formákat édesítőszerekkel, mint például glicerollal, propilén-glikollal, szorbitollal vagy szukrózzal állítjuk elő. Az ilyen készítmények továbbá tartalmaznak gyulladáscsökkentő segédanyagokat, valamint ízesítő-, tartósító- és színezőanyagokat is. A gyógyszerkészítmény lehet steril, injektálható oldat vagy olajos szuszpenzió formájú. Az oldat lehet például vizes oldat. A szuszpenziót úgy állíthatjuk elő, hogy a szokásos, szakirodalomban leírt eljárások segítsé21 gével megfelelő diszpergáló- vagy nedvesítőszert és szuszpendálószert alkalmazunk, amelyek lehetnek a fent leírt anyagok. A steril, injektálható készítmény továbbá lehet injektálható oldat vagy szuszpenzió, amelyet valamely nem-toxikus, parenterálisan elfogadható hígító- vagy oldószerben állítunk elő, amely lehet például 1,3-bután-diolban készült oldat. Az alkalmazható hordozóanyagok és oldószerek lehetnek víz, Ringer-oldat és izotóniás nátrium-klorid-oldat. Ezen túlmenően alkalmazhatók oldóvagy szuszpendálószerként steril, fixált olajok. Ebből a célból például fixált ólajkeveréket alkalmazhatunk, amely lehet szintetikus mono- vagy diglicerid-tartalmú. Ezen túlmenően alkalmazhatók zsírsavak, mint például az olajsav az injektálható kés ζ ítményekben.
Az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületeket továbbá adagolhatjuk kúp formában, rektális úton. A készítményt úgy állíthatjuk elő, hogy az aktív hatóanyagot alkalmas, nem irritáló hatású segédanyaggal elegyítjük, amely szokásos hőmérsékleten szilárd halmazállapotú, azonban a rektális hőmérsékleten elfolyósodik. Ennek következtében a rektumban megolvad, és a hatóanyagot kibocsátja. Ilyen anyagok lehetnek például a kakaóvaj és a polietilén-glikolok.
Az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületeket továbbá parenterális úton is adagolhatjuk, steril közegben. A hordozóanyagtól illetve az alkalmazott koncentrációtól függően az aktív hatóanyagot a hordozóanyagban szuszpendáljuk, vagy oldjuk. Előnyösen segédanyagokat, mint például helyi ér22 zéstelenítőket, tartósítóanyagokat és puffereket is adagolunk a hordozóanyaggal együtt.
Az alkalmazott dózis-koncentráció körülbelül 0,1 mg körülbelül 140 mg/kg testtömeg/nap értékű, és ez alkalmas a fenti betegségek kezelésére (körülbelül 0,5 mg - körülbelül 7 g/beteg/nap érték). Az aktív hatóanyag mennyisége, amelyet a hordozóanyaggal elegyíthetünk, és így egy egységdózis formát állítunk elő, változhat a kezelt beteg típusától, illetve az adagolás útjától függően. A dózisegység formák általában körülbelül 1 mg - körülbelül 500 mg közötti aktív hatóanyagot tartalmaznak .
A dózisegység megállapítása esetében azonban természetesen figyelembe kell venni, hogy ez változhat számos tényező függvényében, amely lehet például az alkalmazott vegyület aktivitásának mértéke, a kezelt beteg kora, testtömege, általános egészségi állapota, neme, étkezési típusa, az adagolás időtartama, az adagolás útja, a kiválasztás sebessége, az alkalmazott hatóanyag-kombináció és a terápiának alávetett betegség súlyossága függvényében.
A találmány szerinti vegyületek előállítási eljárását az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be. A szakember felismeri, hogy a kiindulási anyagok változhatnak, és ezen túlmenően egyéb reakciólépéseket is alkalmazhatunk, attól függően, hogy milyen találmány szerinti vegyületet kívánunk előállítani.
Az 1. reakcióvázlatban az általános képletekben A jelentése ArN általános képletű csoport, vagy ArCH általános képletű csoport, ahol
Β η
m
W, X, Υ,
Rx és R2
R3 és R4 r5
Ar jelentése fenilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, 2- vagy 3-tienil-csoport, 2-, 4- vagy 5-pirimidil-csoport, amelyek lehetnek szubsztituálatlanok vagy mono- vagy diszubsztituáltak, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, hidroxilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, jelentése kénatom, oxigénatom, NR5 általános képletű csoport vagy CR5R6 általános képletű csoport, jelentése 1, 2 vagy 3 egész szám, jelentése 2, 3 vagy 4 egész szám,
Z és T jelentése azonos vagy eltérő, és lehet halogénatom, hidrogénatom, hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, jelentése azonos vagy eltérő, és lehet hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, jelentése lehet azonos vagy eltérő, és lehet hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport vagy fenilcsoport, vagy 2-, 3- vagy
4-piridil-csoport, egyenes vagy elágazó szénláncú,
1-6 szénatomos alkilcsoport,
E és R6 jelentése azonos vagy eltérő, és lehet hidrogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, fenoxicsoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-oxi-csoport, vagy -(CH2) p-A'-(CH2) q-B' általános képletű csoport, ahol p jelentése 0-5 közötti egész szám, és q jelentése 1-5 közötti egész szám; és
A' jelentése közvetlen kötés, oxigénatom vagy kénatom, továbbá
B' jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos, elágazó vagy egyenes szénláncú alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, fenoxicsoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-oxi-csoport, karboxilcsoport, karboalkoxicsoport, nem szubsztituált vagy monoszubsztituált dialkil-karboxamido-csoport, aminocsoport vagy mono- vagy dialkil-amino-csoport.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk; azonban ezek nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását.
I. példa (IX)
11,3 ml (12 g, 75 mmól) 1-f enil-piperazint 100 ml vízben szuszpendálunk. A szuszpenzió pH-értékét 10 %-os Hol segítségével 3 értékre állítjuk be. Ezt követően az elegyhez
7,8 ml (7,4 g, 75 mmól) ciklohexanont, majd 5 g (75 mmól) KCN kálium-cianidot adagolunk. A reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, miközben a termék szilárd anyagként kiválik. A terméket ezután leszűrjük, majd vízzel mossuk, és etanol oldószerből átkristályosítjuk. 14,5 g fehér, szilárd 1-ciano-l- (4-fenil-piperazin-l-il) -ciklohexán terméket kapunk (73 % termelés).
Op.: 133 - 135°C.
II. példa (X)
300 mg (1,1 mmól) 1-ciano-l-(4-fenil-piperazin-l-il)-ciklohexánt oldunk 10 ml éterben, szobahőmérsékleten. Az oldást nitrogén atmoszférában végezzük. Ezt követően az elegyhez 4 ml (3 m éteres oldat) fenil-magnézium-bromidot adagolunk, majd az elegyet 15 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 10 ml éterrel hígítjuk, majd elválasztó tölcsérbe viszszük. Ezután az elegyet egyszer 10 ml telített ammónium-klorid (NH4C1) oldattal, majd háromszor 10 ml 5 %-os sósav (Hcl) oldattal mossuk. A savas extraktumot meglúgosítjuk tömény NH4OH oldat segítségével, majd háromszor 15 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktuot szilikagélen szűrjük, majd be • · pároljuk, és így 280 mg kívánt termék szabad bázis formát nyerünk, amely fehér, szilárd anyag (80 % termelés). A kapott terméket 5 ml etil-acetátban oldjuk, majd az etil-acetátos oldathoz 5 ml sósavval telített etil-acetátot adagolunk. Az oldatból 88 mg 2-fenil-l-(4-fenil-piperazin-l-il)-ciklohexán-dihidroklorid termék válik ki (1. vegyület), amelyet leszűrünk, majd etil-acetáttal mosunk, és vákuumban megszárítunk.
III. példa
Az alábbi vegyületeket az I. és II. példában leírt eljárásoknak megfelelően állítjuk elő:
a) 1-(3-metoxi-fenil)-1-(4-fenil-piperazin-l-il)-ciklohexán-dihidroklorid (2. vegyület),
b) 1-(3-metoxi-fenil)-l-[ 4-(2-pirimidinil)-piperazin-1-il] -ciklohexán-dihidroklorid (3. vegyület),
c) 1-(3-metoxi-fenil)-l-[ 4-(2-pirimidinil)-piperazin-1-il] -ciklohexán-dihidroklorid (4. vegyület),
d) 1-(3-metoxi-fenil)-l-[ 4-(2-fluor-fenil)-piperazin-1-il] -ciklohexán-dihidroklorid. (5. vegyület),
e) 1-(3-metoxi-fenil)-l-[ 4-(4-fluor-fenil)-piperazin-1-il] -ciklohexán-dihidroklorid (6. vegyület),
f) 1-(3-hidroxi-fenil)-1-(4-fenil-piperazin-l-il] -ciklohexán-dihidroklorid (7. vegyület),
g) 1-(3,5-dimetoxi-fenil)-1-(4-fenil-piperazin-l-il)-ciklohexán-dihidroklorid (8. vegyület),
h) 1-(3-etoxi-fenil)-1-(4-fenil-piperazin-l-il)-ciklohexán-dihidroklorid (9. vegyület),
i) 1-(3-metoxi-fenil)-1-(4-fenil-piperazin-l-il)-4-fenil-ciklohexán-dihidroklorid (cisz-izomer: 10. vegyület, transz-izomer: 11. vegyület),
j) 1-(3-n-butoxi-fenil)-1-(4-fenil-piperazin-l-il)-ciklo- hexán-dihidroklorid (12. vegyület),
k) 1-(3-metoxi-fenil)-1-(4-fenil-piperazin-l-il)-4-metil-ciklohexán-dibidroklorid (cisz-izomer: 13. vegyület, transz-izomer: 14. vegyület),
l) 1-(4-metoxi-fenil)-1-(4-fenil-piperazin-l-il)-ciklohexán-dihidrokloríd (15. vegyület),
m) 1-(2-metoxi-fenil)-1-(4-fenil-piperazin-l-il)-ciklohexán-dihidroklorid (16. vegyület), • · ·· · • ·· · * · ·
η) 1-(3,4-metán-dioxi-fenil)-1-(4-fenil-piperazin-l-il)-ciklohexán-dihidroklorid (17. vegyület),
ο) 1-(3-etoxi-fenil)-1-(4-fenil-piperazin-l-il)-4-metil-ciklohexán-dihidroklorid (cisz-izomer: 18. vegyület, transz-izomer: 19. vegyület),
p) 1-(3-etoxi-fenil)-1-(4-fenil-piperazin-l-il)-4-etil-ciklohexán-dihidroklorid (cisz-izomer: 20. vegyület, transz-izomer: 21. vegyület),
q) 1-(3-izopropil-fenil)-l-$4-fenil-piperazin-l-il)-4-metil-ciklohexán-dihidroklorid (cisz-izomer: 22. vegyület, transz-izomer: 23. vegyület),
r) 1-(3-metoxi-fenil)-1-(4-fenil-piperazin-l-il)-3-metil-ciklohexán-dihidroklorid (cisz-izomer: 24. vegyület, transz-izomer: 25. vegyület),
s) 1-(3-benziloxi-fenil)-1-(4-fenil-piperazin-l-il)-ciklohexán-dihidroklorid (26. vegyület),
t) 4-(3-etoxi-fenil)-4-(4-fenil-piperazin-l-il)-tetrahidropirán-dihidroklorid (27. vegyület), • · · ·
u) 4-(3-etoxi-fenil)-4-(4-fenil-piperazin-l-il)-tetrahidropirán-dihidroklorid (28. vegyület),
v) 1-(3-metoxi-metoxi-fenil)-1-(4-fenil-piperazin-l-il)-4-metil-ciklohexán-dihidroklorid (cisz-izomer: 29. vegyület, transz-izomer: 30. vegyület),
w) 1-(3-etoxi-metoxi-fenil)-1-(4-fenil-piperazin-l-il)-4-metil-ciklohexán-dihidroklorid (cisz-izomer: 31. vegyület, transz-izomer: 32. vegyület),
x) 1-(3-etoxi-fenil)-1-(4-fenil-piperazin-l-il)-4-metoxi-ciklohexán-dihidroklorid (cisz-izomer) 33. vegyület, transz-izomer: 34. vegyület).
A találmány szerinti vegyületeket, illetve eljárást a fentiekben részletesen ismertettük, és ez alapján a szakember a találmány tárgyát felismeri. Az ismertetés nem jelenti a találmány tárgyának korlátozását, és a találmány tárgykörébe beleértünk valamennyi szakember által végrehajtható módosítást és változtatást, amely a találmány lényegét nem változtatja meg.

Claims (28)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol az általános képletben Ar jelentése arilcsoport, előnyösen fenilcsoport,
  2. 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, 2- vagy 3-tienil-csoport, 2-, 4- vagy 5-pirimidil-csoport, amelyek mindegyike kívánt esetben monoszubsztituált vagy diszubsztituált lehet, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, hidroxilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    B jelentése kénatom, oxigénatom, N(R5) általános képletű csoport vagy C(R5) (R6) általános képletű csoport, n jelentése 1, 2 vagy 3 egész szám, m jelentése 2, 3 vagy 4 egész szám,
    W, X, Y és T jelentése azonos vagy eltérő, és lehet hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
    Rx és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
    R3 és R4 jelentése azonos vagy eltérő, és lehet hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkil··· csoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
    R5 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, 2-, 3- vagy 4-pirídil-csoport, vagy fenilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, egyenes vagy elágazó szénláncú,
    1-6 szénatomos alkilcsoport, és
    A és R6 jelentése azonos vagy eltérő, és lehet hidrogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, fenoxicsoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-oxi-csoport,vagy - (CH2) p-A'- (CH2) q-B' általános képletű csoport, ahol p jelentése 0-5 közötti egész szám, q jelentése 1-5 közötti egész szám,
    A' jelentése közvetlen kötés, oxigénatom vagy kénatom, és
    B' jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, fenoxicsoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-oxi-csoport, karboxilcsoport, karboalkoxicsoport, karboxamidocsoport, mono- vagy dialkil-karboxamido-csoport, aminocsoport, vagy mono32 talános
    Ar
    A, W, X,
    R4 és R2
    R3 és R4 vagy dialkil-amino-csoport.
    2. Az (IA) általános képletű vegyületek, ahol az álképletben jelentése fenilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, 2- vagy 3-tienil-csoport, 2-, 4- vagy 5-pirimidil-csoport, amelyek mindegyike kívánt esetben mono- vagy diszubsztituált lehet, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, hidroxílcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    Y és T jelentése azonos vagy eltérő, és lehet hidrogénatom, halogénatom, hidroxílcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, jelentése azonos vagy eltérő, és lehet hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, jelentése azonos vagy eltérő, és lehet hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, és jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy fenilcsoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben
    A jelentése kis szénatomos alkoxicsoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely az 1-fenil-1-(4-fenil-piperazin-1-il)-ciklohexán.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely az 1-(3-metoxi-fenil)-1- (4-fenil-piperazin-l-il)-ciklohexán.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely az 1- (3-metoxi-fenil) -l-[ 4- (2-pírimidinil) -piperazin-l-il] -ciklohexán.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely az 1- (3-metoxí-fenil)-l-[ 4-(2-piridinil)-piperazin-l-il] -ciklohexán.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely az 1- (3-metoxi-fenil) -l-[ 4- (2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -ciklohexán.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely az 1-(3-metoxi-fenil)-l-[ 4- (4-fluor-fenil)-piperazin-l-il] -ciklohexán.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely az 1·*·· »* β 4
    -(3-hidroxi-fenil)-1-(4-fenil-piperazin-l-il)-ciklohexán.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely az 1-(3,5-dimetoxi-fenil)-1-(4-fenil-piperazin-l-il)-ciklohexán.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely az 1-(3-etoxi-fenil)-1-(4-fenil-piperazin-l-il)-ciklohexán.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely mindkét diasztereomer lehet, és amely az 1-(3-metoxi-fenil)-1-(4-fenil-piperazin-l-il)-4-fenil-ciklohexán.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely az 1-(3-n-butoxí-fenil)-1-(4-fenil-piperazin-l-il)-ciklohexán.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely mindkét diasztereomer lehet, amely az l-(3-metoxi-fenil)-l-(4-fenil-piperazin-l-il)-4-metil-ciklohexán.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely az 1-(4-metoxi-fenil)-1-(4-fenil-piperazin-l-il)-ciklohexán.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely az 1-(2-metoxi-fenil)-1-(4-fenil-piperazin-l-il)-ciklohexán.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely az 1-(3,4-metán-dioxi-fenil)-1-(4-fenil-piperazin-l-il)-ciklohexán.
    • »· • · · • ·««
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely mindkét diasztereomer lehet, amely az 1-(3-etoxi-fenil)-1-(4-fenil-piperazin-l-il)-4-metil-ciklohexán.
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely az 1-(3-etoxi-fenil)-1-(4-fenil-piperazin-l-il)-4-etil-ciklohexán.
  21. 21. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely mindkét diasztereomer lehet, amely az 1-(3-izopropoxi-fenil)-1-(4-fenil-piperazin-l-il)-4-metil-ciklohexán.
  22. 22. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely mindkét diasztereomer lehet, amely az l-(3-metoxí-fenil)-l-(4-fenil-piperazin-l-il)-3-metil-ciklohexán.
  23. 23. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely az 1-(3-benziloxi-fenil)-1- (4-fenil-piperazin-l-il)-ciklohexán-dihidroklorid.
  24. 24. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely a 4-(3-etoxi-fenil)-4-(4-fenil-piperazin-l-il)-tetrahidropirán.
  25. 25. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely a 4-(3-etoxi-fenil)-4-(4-fenil-piperazin-l-il)-tetrahidropirán.
    ·« ··*« 4» ···
    F * · · · · ···· · ···· » ·»»«
  26. 26. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely mindkét diasztereomer lehet, amely az l-(3-metoxi-metoxi-fenil)-l-(4-fenil-piperazin-l-il)-4-metíl-ciklohexán.
  27. 27. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely mindkét diasztereomer lehet, amely az 1-(3-etoxi-metoxi-fenil)-1-(4-fenil-piperazin-l-il)-4-metil-ciklohexán.
  28. 28. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely mindkét diasztereomer lehet, amely az 1-(3-etoxi-fenil)-1-(4-fenil-piperazin-l-il)-4-metoxi-ciklohexán.
HU9901090A 1994-11-07 1995-11-07 Neuropeptid Y1 receptorokhoz szelektíven kötődő szubsztituált piperazin-származékok HUT78089A (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33547594A 1994-11-07 1994-11-07
US48497495A 1995-06-07 1995-06-07
US47438395A 1995-06-07 1995-06-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT78089A true HUT78089A (hu) 1999-08-30

Family

ID=27407057

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9901090A HUT78089A (hu) 1994-11-07 1995-11-07 Neuropeptid Y1 receptorokhoz szelektíven kötődő szubsztituált piperazin-származékok

Country Status (13)

Country Link
JP (1) JP3386814B2 (hu)
KR (1) KR970707101A (hu)
AU (1) AU692977B2 (hu)
BR (1) BR9509610A (hu)
CA (1) CA2203878C (hu)
CZ (1) CZ137297A3 (hu)
FI (1) FI971931A (hu)
HU (1) HUT78089A (hu)
NO (1) NO972091L (hu)
NZ (1) NZ297211A (hu)
PL (1) PL321136A1 (hu)
SK (1) SK57097A3 (hu)
WO (1) WO1996014307A1 (hu)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5989920A (en) 1994-12-02 1999-11-23 Synaptic Pharmaceutical Corporation Methods of modifying feeding behavior compounds useful in such methods and DNA encoding a hypothalmic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor Y5
US5602024A (en) 1994-12-02 1997-02-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding a hypothalamic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor (Y5) and uses thereof
JP2000515150A (ja) * 1996-07-23 2000-11-14 ニューロジェン・コーポレーション 置換ベンジルアミン誘導体：新規な種類の神経ペプチドｙ１特異的リガンド
US6849733B1 (en) 1996-08-23 2005-02-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Neuropeptide-Y ligands
FR2754709B1 (fr) 1996-10-23 1999-03-05 Sanofi Sa Composition cosmetique contenant un antagoniste des recepteurs du neuropeptide gamma et alpha 2 antagonistes susceptibles d'etre incorpores dans une telle composition
US5914329A (en) * 1996-11-26 1999-06-22 Pfizer Inc. Dimesylate salts of neuropeptide Y ligands
CA2251368A1 (en) * 1997-02-14 1998-08-20 Bayer Corporation Amide derivatives as selective neuropeptide y receptor antagonists
US6245817B1 (en) 1997-02-14 2001-06-12 Bayer Corporation NPY5 receptor antagonists and methods for using same
US6048900A (en) 1998-02-13 2000-04-11 Bayer Corporation Amide derivatives and methods for using the same as selective neuropeptide Y receptor antagonists
US6713265B1 (en) 1997-06-04 2004-03-30 Synaptic Pharmaceutical Corporation Methods of modifying feeding behavior, compounds useful in such methods, and DNA encoding a hypothalamic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor (Y5)
US5889016A (en) * 1997-06-26 1999-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyrimidone derivatives as NPY antagonists
ATE296825T1 (de) 1997-08-05 2005-06-15 Pfizer Prod Inc 4-aminopyrrole(3,2-d)pyrimidine als neuropeptid rezeptor antagonisten
PT896822E (pt) * 1997-08-05 2003-07-31 Pfizer Prod Inc 4-aminopirrolo (3,2-d)pirimidinas como antagonistas do receptor de neuropeptideo y
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
DE69922918T2 (de) * 1999-01-27 2006-03-30 Pfizer Products Inc., Groton Neuropeptid Y Antagonisten
WO2000066578A1 (en) 1999-04-30 2000-11-09 Pfizer Products Inc. Compounds for the treatment of obesity
EP1177188B1 (en) 1999-05-12 2005-10-12 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders
US6177429B1 (en) 1999-06-21 2001-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyrazine derivatives as NPY antagonists
US6531478B2 (en) 2000-02-24 2003-03-11 Cheryl P. Kordik Amino pyrazole derivatives useful for the treatment of obesity and other disorders
JP2004516239A (ja) 2000-07-06 2004-06-03 ニューロジェン コーポレイション メラニン凝集ホルモン受容体リガンド
EP1935885A3 (en) * 2001-05-22 2008-10-15 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands : substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues.
CA2448080A1 (en) * 2001-05-22 2002-11-28 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues
DE10213051B4 (de) * 2002-03-23 2013-03-07 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Aminocyclohexanole
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7514438B2 (en) 2003-08-13 2009-04-07 Amgen, Inc. Melanin concentrating hormone receptor antagonist
WO2005028438A1 (ja) 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
CN101094689B (zh) 2004-11-01 2013-06-12 安米林药品有限责任公司 治疗肥胖以及肥胖相关疾病和病症的方法
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US8138206B2 (en) 2005-05-30 2012-03-20 Msd. K.K. Piperidine derivative
JPWO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2009-02-19 萬有製薬株式会社 ピリドン化合物
BRPI0614649A2 (pt) 2005-08-11 2011-04-12 Amylin Pharmaceuticals Inc polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis
EP1922336B1 (en) 2005-08-11 2012-11-21 Amylin Pharmaceuticals, LLC Hybrid polypeptides with selectable properties
DE602006017712D1 (de) 2005-08-24 2010-12-02 Banyu Pharma Co Ltd Phenylpyridonderivat
US20090264426A1 (en) 2005-09-07 2009-10-22 Shunji Sakuraba Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
CA2624030A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Tianying Jian Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
EP2332526A3 (en) 2005-10-21 2011-10-12 Novartis AG Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent
CA2627139A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel benzoxathiin derivative
EP1953165B1 (en) 2005-11-10 2012-02-01 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivative
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
EP2072519A4 (en) 2006-09-28 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd DIARYLKETIMINDERIVAT
WO2008120653A1 (ja) 2007-04-02 2008-10-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. インドールジオン誘導体
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2998314B1 (en) 2007-06-04 2020-01-22 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2264026A4 (en) 2008-03-06 2012-03-28 Msd Kk ALKYLAMINOPYRIDINE DERIVATIVE
CN101981025A (zh) 2008-03-28 2011-02-23 万有制药株式会社 具有黑色素浓缩激素受体拮抗作用的二芳基甲基酰胺衍生物
WO2009149279A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2301936A1 (en) 2008-06-19 2011-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US20110124674A1 (en) 2008-07-30 2011-05-26 Hiroyuki Kishino 5/5-or 5/6-membered condensed ring cycloalkylamine derivative
CN102264228A (zh) 2008-10-22 2011-11-30 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物
PE20110852A1 (es) 2008-10-30 2011-11-25 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de orexina de isonicotinamida
JP5557845B2 (ja) 2008-10-31 2014-07-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体
EP2379547A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP2379562A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN103476258B (zh) 2011-02-25 2017-04-26 默沙东公司 用作抗糖尿病药剂的新的环状氮杂苯并咪唑衍生物
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9708272B2 (en) 2014-08-29 2017-07-18 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of α-amino-β-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
RU2019114228A (ru) 2016-10-14 2020-11-16 Тес Фарма С.Р.Л. ИНГИБИТОРЫ ДЕКАРБОКСИЛАЗЫ ПОЛУАЛЬДЕГИДА α-АМИНО-β-КАРБОКСИМУКОНОВОЙ КИСЛОТЫ
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
KR20210111248A (ko) 2018-11-20 2021-09-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제의 저해제
TW202045476A (zh) 2019-02-13 2020-12-16 美商默沙東藥廠 5-烷基吡咯啶食慾素受體促效劑
SG11202110742TA (en) 2019-04-02 2021-10-28 Aligos Therapeutics Inc Compounds targeting prmt5
EP4010314B1 (en) 2019-08-08 2024-02-28 Merck Sharp & Dohme LLC Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
WO2022040070A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4845221A (en) * 1988-04-15 1989-07-04 American Home Products Corporation Serotonergic substituted piperazinyl tetralins
IE950248L (en) * 1989-04-22 1990-10-22 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2203878A1 (en) 1996-05-17
NZ297211A (en) 1999-01-28
FI971931A0 (fi) 1997-05-06
AU692977B2 (en) 1998-06-18
CZ137297A3 (cs) 1998-04-15
CA2203878C (en) 2002-06-25
JP2001520625A (ja) 2001-10-30
SK57097A3 (en) 1998-10-07
FI971931A (fi) 1997-05-06
AU4231996A (en) 1996-05-31
NO972091D0 (no) 1997-05-06
WO1996014307A1 (en) 1996-05-17
NO972091L (no) 1997-07-02
MX9703349A (es) 1997-07-31
KR970707101A (ko) 1997-12-01
BR9509610A (pt) 1997-10-28
PL321136A1 (en) 1997-11-24
JP3386814B2 (ja) 2003-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT78089A (hu) Neuropeptid Y1 receptorokhoz szelektíven kötődő szubsztituált piperazin-származékok
EP0915859B1 (en) Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide y1 specific ligands
JPH10507203A (ja) ある種の置換ベンジルアミン誘導体；ニューロペプチドｙ１特異性リガンドの新規類
JP3711238B2 (ja) 神経ペプチドＹ受容体アンタゴニストとしての４−アミノピロ−ル（３，２−ｄ）ピリミジン
EA020339B1 (ru) Nmda рецепторные антагонисты для лечения нейропсихиатрических расстройств
JP2000515151A (ja) 特定の置換ベンジルアミン誘導体；新規クラスの神経ペプチド―ｙ１特異的リガンド
US10358447B2 (en) Substituted 2-N-hydroxy-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthyridines, and methods of making and using same
US5900415A (en) Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide Y1 specific ligands
CA2043604A1 (en) Pyridinylpiperazine derivatives
US6407120B1 (en) Neuropeptide Y antagonists
TWI236469B (en) Diamine compound with condensed-ring groups
JPWO2003097031A1 (ja) メチリデンヒドラジド化合物を有効成分とする、肥満の予防又は改善剤
CA2299013C (en) Neuropeptide y antagonists
EP2716632A1 (en) Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
EP0896822A1 (en) 4-Aminopyrrole (3,2-d) pyrimidines as neuropeptide Y receptor antagonists
EP0790989B1 (en) Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide y1 specific ligands
EP1027891B1 (en) Neuropeptide y antagonists
US20070021418A1 (en) Method of inhibiting production of osteopontin
JP2004509870A5 (hu)
MXPA97003349A (es) Ligandos especificos del neuropeptido y1
EP0370712A2 (en) Ethylamine derivatives and hypotensives containing the same
MXPA97009980A (en) Certain substitute bencilamine derivatives: unanueva class of neuropeptide specific ligands
TW201940476A (zh) 環狀胺衍生物及其醫藥用途
JP2003511367A (ja) 新規な三置換ピリジン化合物
MXPA99000870A (en) Certain substituteed benzylamine derivatives: a new class of neuropeptide specific ligands

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal