CZ439199A3

CZ439199A3 - 4-Aminopyrrol(3^-d)pyrimidiny jako antagonisty receptoru neuropeptidu Y

Info

Publication number: CZ439199A3
Application number: CZ19994391A
Authority: CZ
Inventors: Robert Lee Dow; Marlys Hammond
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1998-07-10
Filing date: 1998-07-10
Publication date: 2000-07-12

Abstract

Sloučeniny vzorce I jsou účinné pro léčení stavů spojených s přebytkem neuropeptidu Y.

Description

4-Aminopyrrol[3,2-d]pyrimidiny jako antagonisty neuropeptidového ; Y receptoru

Oblast vynálezu

Vynález se týká použití určitých substituovaných 4-aminopyrrol[3,2-d]pyrimidinových derivátů, které se selektivně vážou k savčím neuropeptidovým receptorům. Dále se týká použití takovýchto sloučenin a kompozic při léčení stavů vztažených k přebytku neropeptidu Y jako jsou výživové poruchy a určité kardiovaskulární nemoce.

Dosavadní stav techniky

Neropeptid Y, peptid prvně izolovaný v roce 1982, je široce distribuován v centrálních a periferních neuronech a je odpovědný za četné biologické účinky v mozku a periferii. Různé studie živočichů ukázaly, že aktivace neuropeptidových Yl receptorů je vztažena k vasokonstrikci, Wahlenstedt a j., Regul. Peptides, 13: 307-318 (1986), McCauley a Westfall,

J/Pharmacol. Exp. Ther. 261: 863-868 (1992) a Grundemar a j., Br. J. Pharmacol. 105: 45-50 (1992), a k stimulaci konzumačního chování, Flood a Morley, Peptides, 10:963-966 (1989), Leibowitz a Alexander, Peptides, 12:1251-1260 (1991) a Stanley a j. Peptides, 13:581-587 (1992).

Grundemar a Hakanson, TiPs, květen 1994 (sv. 15), 153159 uvádějí, že u živočichů je neropeptid Y silným stimulem příjmu jídla a induktorem vasokonstrikce vedoucí k hypertenzi. Dále poukazují na to, že nízké hladiny neuropeptidu Y (NPY) jsou spojeny se ztrátou chuti. Tyto receptory zřetelně indikují, že sloučeniny, které inhibují aktivitu tohoto proteinu, budou snižovat hypertenzi a chut u živočichů.

EP0759441 a US patent 5 576 337 uvádějí fyziologické poruchy vztažené k neuropeptidu Y zahrnující:

v ····· ·· · ·· poruchy nebo nemoci týkající se srdce, krevních cév nebo renálního systému, jako je vasospasmus, selhání srdce, šok, srdeční hypertrofie, zvýšený krevní tlak, angína, infarkt myokardu, náhlé srdeční selhání, arytmie, periferní vaskulární nemoc, abnormální renální stavy jako je narušené proudění tekutin, abnormální transport hmoty nebo selhání ledvin, stavy týkající se zvýšení aktivity sympatického nervu, například během nebo po chirurgii koronární arterie a po operacích a chirurgii gastrointestinálního traktu, mozkové nemoci a nemoci vztažené k centrálnímu nervovému systému jako je mozkový infarkt, neurodegenerace, epilepsie, mrtvice a stavy vztažené k mrtvici, cerebrální vasospasmu a krvácení, deprese, úzkost, schizofrenie a demence, stavy vztažené k bolesti nebo nocicepci, nemoci vztažené k abnormální gastrointestinální hybnosti a sekreci, jako jsůu různé formy ilea, unirinární inkontinence a Crohnovy nemoci, poruchy abnormálního pití a příjmu potravy jako je anorexie a metabolické poruchy, nemoci vztažené k sexuální dysfunkci a reproduktivní poruchy, stavy nebo poruchy spojené se záněty, respirační poruchy jako je astma a stavy vztažené k astmatu—----a bronchokonstrikci, a nemoci vztažené k abnormálnímu uvolňování hormonu jako je leutinizační hormon, růstový hormon, insulin a prolaktin.

WO 96/14307 popisuje deriváty substituovaného benzylaminu, které se selektivně vážou k lidským neuropeptidovým Yl receptorům.

Syntéza určitých 4-aminopyrrol[3,2-d]pyridinů je popsána v Pharm. Chem. J. 22, 185, (1988), 8, 14 (1974), a 7, 19 (1973). U těchto sloučenin se uvádí, že mají antibakteriální a protinádorovou aktivitu.

v, vytváří sloučeninu vzorce ft·

Podstata vynálezu

Tento vynález

kde

B, D a E jsou nezávisle vybrány z CR , CR nebo N za podmínky, že alespoň jeden ze substituentů B, D a E musí být CR^ nebo Cr9 a alespoň jeden ze substituentů B, D a E musí být N, a

5 , ~

F a G jsou vybrány z N, NR nebo CR za podmínky, ze alespoň 4 jeden ze substituentů F nebo G musí být N nebo NR , a jedna z přerušovaných čar představuje vazbu a druhá představuje žádnou vazbu, a když B a E jsou oba N, pak jeden ze substituentů F nebo G musí být Cr5, a r\ r⁴, a R^ jsou nezávisle vybrány z H, (C^-Cg)alkyl, (C£-Čg)alkoxy, (C^-Cg)thioalkyl, (C2~Cg)alkenyl, (C₂-Cg)alkinýl, (Cj-Cg )peřf luoralkyl, (C£-Cg)perflubralkóxy, (CH₂)_n~(C₃“C₇) cykloalkyl, (CH₂)cykloalkenyl, a (CH₂)_nAr·, kde každý alkyl, alkenyl, alkinyl, alicyklická a Ar skupina mohou být nezávisle substituovány jedním až třemi substituenty 6 7 vybranými ze skupiny sestávající z Br, Cl, F, NR R , O(C^-Cg)alkyl, NC>₂, CN, COOH, OH, SH a

R² je NR°R⁷, N /^(CH2>m ^X(CH2>n

NH(CH₂)_nPh,

NH(CH₂)_n(C₃-C₇)cykloalkyl, NH(CH₂)_n, (C₃-C_?)cykloalkenyl, NH(CH₂)_nmorfolinyl, NH(CH₂)_npiperazinyl nebo NH(CH₂)_npyrimidinyl, kde každý kruh může být nezávisle substituován jedním

II až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Br,

Cl, F, NR⁶R⁷, O(C₁-C₆)alkyl,· (C-j-CgJalkyl, SÍO^ÍCpCg)alkyl, N0₂, CN, COOH, OH a SH,a

(CH₂)_m když R je (CH₂)_n^

DaJtdruhé číslo z m nebo jestliže m nebo n je O, n musí být alespoň 2, a

O O

G je S, O, NR° nebo vazba, a R je vodík, (C^—Cg)alkyl nebo----------aryl, (^-Cg )alkyl-C- nebo aryí-C- ,

II II

O 0

R° a R^z jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (C-j-Cg)alkyl, (C^-Cg)alkyl(C-j-Cg)alkoxy, (CH₂)_RN[(C-j-Cg)alkyl]₂a (CH₂)_kOH a n je celé číslo od 0 do 6, m je celé číslo od 0 do 2, k je celé číslo od 2 do 4,

Ar je aromatický uhlovodík nebo heterocyklický kruh ze 3 až 7 atomů nebo bicyklický heterocyklický kruh, kde alespoň jeden atom je dusík, síra nebo kyslík, • · · · a za podmínky, že jestliže F je NR⁴, G je CR⁵, B a E jsou N,

D je CR^8-, R^8- je methyl, R⁸ je fenyl a R⁴ a R⁵ jsou vodík, pak R nesmí být

NEt_2l HN(CH₂)₂ NEt_2> HN(CH₃)₂ COOH, HNCH₂CH₂OH. HNPh, HN(CH₂)₂Ph,

piperidinyl, morfolinyl,_NHNH_2i HNCH(CH₃)_2i HN(CH₂)₃ CH_3i HNCH₂CH(CH₃)₂, HNCH(CH₃)CH₂(CH₂)₃CH^, hnch₂ch=ch₂,

a s další podmínkou, že když r! a R⁸ jsou oba methyl a R⁴

4.5 1

F je NR , G je CR , B a E jsou N, D je CR ,

2 a R jsou oba vodík, pak R nesmí být hnch₂c₆h₅ »

HN(CH₂)₂C₆H₅

HNCH₂CH_ř

nebo HN-N r~\ \_J

NCH, as další podmínkou, že jestliže F je NR⁴, G je CR^, B a

E-jsou N, D je CR¹, R¹, R⁴ a R^ jsou vodík, pak R¹ a R^ nesmí být oba stejné a být * ------------------

a s další podmínkou, že když B, F jsou N,

13 4 2

E je CR , R , R a R jsou H, pak R nesmí , N(CH₃)₂

G je NR⁴, být nebo HNPh

D je CR¹,

NH_2l NMe_2l NHMe, OH, OMe, » · · ··

I · « » · 4 ·· ··· ·· . ·· když B a G jsou N, F je NR⁴, E je CR⁹, D je CR¹; R¹, R⁴ . 2 3

R jsou H, a R je OMe, pak R^J nesmí být /%^sch₃ . ^.soch₃ _X£jX nebo och₃ och₃ když B a G jsou N, F je NR , E je CR , D je CR¹,· R¹, R³ a 4

1₂» pak R nesmí být

KOHOH •H

X

Qo

H

CTOH

O^OH když B a F jsou N, G je NR⁴, E je CR⁹, D je CR¹, R¹ a R' jsou H, R³ a R⁴ jsou CH₃, pak R² nesmí být

když B a F jsou N, G je NR⁴, E je CR⁹, D je CR¹, R¹ a R⁹ jsou H, R³ je CH3 a R⁴ je CH2CH₂OH, pak R² nesmí být NH₂ nebo ™T0 když B a F jsou N, G je NR⁴, E je CR⁹, D je CR¹·, R^A je CH,, R³ je CH₃, R⁹ je H a R⁴ je • ····

pak R nesmí být NMe, nebo když E aF jsou N, G je NR⁴, B je CR⁹, D je CR¹, R¹, R³, R⁴ a 9.2

R jsou H, pak R nesmí být NH₂, OH, OCH₃, NMe₂, NHEt, NHMe, O

HN

HN ^ΗΎ>

když E a F jsou N, G je NR⁴, B je CR⁹, D je CR¹, R¹ je CH, a

4 9 2 ^J

R , R a R jsou H, pak R nesmí být NH₂ nebo OH, a když E a F jsou N, G je NR⁴, B je CR⁹, D je CR¹, R¹ je 3 4 Q 2

CH₂CH₂CH₃, a R , R a R jsou H, pak R nesmí být NH₂ nebo OH, a

3 jsou H a R je OCH^i pak R nesmí být

-i

x /-SCH₃

H₃CO h₃co h₃co

když E a G jsou N, F je NR⁴, B je CR⁹, D je CR¹, R² je NH_,

3 9 4

R , R a R jsou H, pak R nesmí být CH^ nebo tyty tyty tyty tyty > . ,Á ¹ L.Á '^LJ ' ' ^L,A' '

HÓ ‘ HÓ 'OH

H;

I

H3CO tyty ty.^ty

HO OH • 4 949 9 ·♦ · • · 4 44

4 4· · · 4 · • 4 · · · ···· • 4.44 « '4 4 4 4 9 4 4 4 když E a R¹, R⁴ a

F jsou N, G je NR⁴, B je CR⁹, D

3

R jsou H, pak R nesmí být CHg, je CR¹, R Et nebo je OH,

h₃co 'í h₃co^

H₃CO' . H₃CO·

OSOCH

a když Ě a G jsou Ň, F

4

R a R jsou H a R

pak R nesmí být Et, cyklopropyl, propyl nebo butyl, a když E a G jsou N, F je NR⁴, B je CR⁹, D je CR¹, R² je OH,

4

R a R jsou H a R je /

N-NH • · · · · · • · · ·· • · · · · · · · · · · · • · ··· · · · · · · .· · • · ··· ···«··· ·· · • · *·· ·· ··

- 10 3 pak R nesmi být Et, cyklopropyl, propyl nebo butyl, a když E a G jsou N, F je NR^, B je CR^, D je CR^, je OH, r! a R^ jsou H a je CH₂CH₂CH₂CH₃, pak nesmí být

OCH3

OH

Ph₃C ·» »«»< *« ·· ·· • * ··· « · · · · ·· · • · ··· φφ φ φ φ φ φ ·,· · • · Φ · φ φ φ φ · φ *···· ·· · ·· ··

9 114 když Ε a F jsou Ν, G je NR , Β je CR , D je CR a R , R a

3 2

R jsou H a R je 2,4-dimethoxyfenyl, pak R nesmí byt

OH

H

-γ.

OH když E a G jsou N, F je NR , B je CR , D je CR , R a R

3 4 jsou H, R je OH a R je CH2CH2CH3, pak R nesmí být

CO-,Η .

CO₂CH₃ když E a F jsou ,2 .

H, R^{2 *} je N(CH₂CgH₅)₂ a R nebo CH₂CH₂CH₂CH₃, a

9 119.

N, G je NR , B je CR , D je CR , R a R jsoi ² je CH^, pak R⁴ nesmí být CH₂CH₂CgH_:

9 119.

kdyžEa F jsou N, G jeNR , B je CR , D je CR , R a R jso·. H, R² je N(CH2CgH5)2 a R⁴ je CH(CH3)CH₂CH₃, pak R² nesmí být λγ 'Cl

9 119.

když E a F jsou N, G je NR , B je CR , D je CR , R a R jso

3 4 , _

H, R je NH₂ a R je CH₃, pak R nesmi byt

9 119.

když E a F jsou N, G je NR , B je CR , D je CR , R a R jsoi. H, R² je NH2 a R⁴ je CH(CH3)CH₂CH₃, pak R² nesmí být ·· ···· • · · fl · · · · • · · flfl · • · « · · ·· · ·· ·· • · flfl·· • flfl · · · · ···«··· · ,· · • · · · · · ·· · ·♦ ··

- 12 Α'Χ''· ^OH následující sloučeniny^nejsou zahrnuty v tomto vynálezu

9

-1399 999 9

9 9 · 9 99

9 9

99 9

Vynález také vytváří sloučeninu vzorce

kde

4 5

R , R , R a R jsou nezávisle vybrány z H, (C^-Cg)alkyl, (^ci~Cg)alkoxy, (C^-Cg)thioalkyl, (C2~Cg)alkenyl, (C2-Cg)alkinyl, (C^-Cg)perfluoralkyl, (C^-Cgjperfluoralkoxy, ^^Cíí2^n^_fenyl, (CH2)_npyridyl, (CH₂)_npyrimidyl, (CH^)_n(C₃~C^)cykloalkyl, (CH₂)_n(C₃”C^)cykloalkenyl, (CH₂)_Rfuranyl, (CH₂) thienyl, přičemž každý alkyl, alkenyl, alkinyl, fenyl, heterocyklická nebo alicyklická skupina mohou být nezávisle substituovány jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Br, Cl, F, NR⁶R⁷, O(C^-Cg)alkyl, (Cj^-Cg ) alkyl, ^s(°)in(^cl-Cg)alkyl, N02, CN, COOH, OH, SH a /(CH₂)_m.

R je NR⁶R⁷, N<f __________NH(CH₂)_n Ph. NH(CH2)_n (C₃ - C₇) cyfeloalkyl. NH(C4,)_n - _

ΊΟΗ₂),< ’ (C₃~C^)cykloalkenyl, NH(CH₂)_nmorfolinyl, NH(CH₂)_npiperazinyl nebo NH(CH₂)_npyrimidinyl, přičemž každý kruh může být nezávisle substituován jedním až třemi substituenty vybranými

7 ze skupiny zahrnující Br, Cl, F, NR R , OÍC^-Cg)alkyl, (C₁~Cg)alkyl, S(O)_m(C₁-Cg)alkyl, N0₂, CN, COOH, OH a SH a když R² je N (CH₂) m

jestliže m nebo n je 0, pak druhý koeficient m nebo n musí být alespoň 2, a 8 8

G je S, 0, NR nebo vazba a R je vodík, (C^-Cg)alkyl nebo aryl, a

R a R' jsou nezávisle vybrány z vodíku, (C^-Cg)alkylu, • Φ φφφφ φ · · • · · ·« • · · φ φ φ »· φφφ *· φ • φ φ φ φφφ • φ φφφφ φφφ φφ φ φφ φφ « φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ « φ φ φ · • Φ Φφ

^(C1-^C6	) alkoxy, (CH₂)_RN[(C^-Cg)alkyl]₂ * (CH₂)_kOH, a
n	je	celé	číslo od	nuly do šesti,
m	je	celé	číslo	od	nuly	do	dvou,
k	je	celé	číslo	od	dvou	do	čtyř.

a její farmaceuticky akceptovatelné soli,

4 a za podmínky, že jestliže R je methyl, R je fenyl a R

2 >

a R jsou vodík/ pak R nesmí být

NET_2l HN(CH₂)₂ NET_2i HN(CH₃)₂ COOH. HNCH₂CH₂OH, HNPh, HN(CH₂)₂Ph,

piperidinyl. morfolinyl <NHNH₂, HNCH(CH₃)_2i HN(CH₂)₃ CH_3i HNCH₂CH(CH₃)₂. HNCH(CH₃)CH₂(CH₂)₃CH₃. HNCH₂CH=CH₂,

3 4 5.

a za dal ší podmínky, že jestliže R a R jsou oba methyl, a R a R jsou 2 oba vodík, pak R nesmí být

HNCH₂CH₂N(C₂H5)₂. HNCH2CH

HNCH₂C₆H₅ >

• w ···· • · · • · ·♦· • C • · · ·· ··· *· · • · · • · · · • · *···· • 44

4 V.

»♦ ·· « · · 4 · · *

9 4 9 4 • · « ·

44

- 15 HN(CH₂)₂C₆H₅

HNCH₂CHj.

hnch₂ch₂ π

XX sch₃

ΓΛ nebo HN-N NCH₃

I yl c a za další podmínky, že jestliže R , R⁴ a R³ jsou vodík,

12.

pak R a R nesmí být oba stejné a být

HN(CH2k

• N(CH3)2 nebo HNPh.

V další aspektu tento vynález vytváří sloučeninu vybranou ze skupiny zahrnující

2-methyl-4-isopropylamino-6-fenylpyrrólo [3,2-dj pyrimidin,

6- methyl-2-fenyl-4-pyrrolidin-l-yl-lH-imidazo [4,5-cJ pyridin,

5-methyl-7-pyrrolidin-l-yl-2-thiazol-2-yl-3H-imidazo £4,5-b]pyridin,

2- (lH-imidazol-2-yl) -5-methyl-7-pyrrolidin-l-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,

2-cyklohexyl-5-methyl-7-pyrrolidin-l-yl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin,

2- (2,4-dimethoxyf eny 1) -7-meathoxy-5-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin,

7- methoxy-5-methyl-2-fenyl-3H-imidazo £4,5-b] pyridin, 5-methyl-2-pyridin-4-yl-7-pyrrolidin-l-yl-3H-imidazo [4,5-b]pyridin, • · ··

- 16 5-methyl-2-pyridin-3-yl-7-pyrrolidin-l-yl-3H-imidazo [_4,5-b] pyridin,

5-methyl-2-pyridin-2-yl-7-pyrrolidin-l-yl-3H-iraidazo [4,5-b] pyridin,

2- (4-fluorfenyl)-5-methyl-7-piperidin-l-yl-3H-imidazo [4,5-b]pyridin, (S) -4-(2-methoxymethylpyrrolidin-l-yl) -2-methyl-6-fenyl-5Hpyrrolo[3,2-d]pyrimidin, (RS)-2-methy1-6-feny1-4- [2-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)piperidin1-yl]-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin,

5-methyl-2-f enyl-7-pyrrolidin-l-yl-lH-imidazo [4,5-b] pyridin, 5-methyl-2-fenyl-7-piperidin-l-yl-lH-imidazo [4,5-b] pyridin,

1- (2-methyl-6-f eny l-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-yl) -dekahydrochinolin,

1(2-methyl-6-fenyl-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-yl) - [l, 4' ] bipiperidinyl, (R) -4- (2-methoxymethylpyrrolidin-l-yl) -2-methyl-6-fenyl-5Hpyrrolo[3,2~d]pyrimidin, (S) -2-methyl-6-fenyl-4-(2-pyrrolidin-l-ylmethylpyrrolidin-l-yl) 5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin, a (R) -dime^thyl- [l-(2-methyl-6-fenyl-5H-pyrrolo [3,2-d]pyrimidin4-yl)-pyrrolidin-3-yl]^amin.

V dalším aspektu tento vynález vytváří sloučeninu strukturního vzorce

kde R^8- je (C^-Οθ)alkyl, R⁸ je Ar a R^, R^, R⁸ a Ar mají výše uvedený význam.

V dalším aspektu tento vynález vytváří způsob inhibice nebo ulehčení patologického stavu nebo fyziologické poruchy • · • · • ·

- 17 u savců, vyznačených nebo spojených s přebytkem neuropeptidu Y, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce I těmto savcům.

Sloučeniny tohoto vynálezu jsou svou povahou zásadité a jsou schopny tvořit široký rozsah solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Tyto kyseliny mohou být použity k přípravě farmaceuticky akceptovatelných adičních solí s kyselinou u těchto sloučenin vzorce I a jsou to ty, které tvoří netoxické adiční soli s kyselinou, to je soli obsahující farmakologické akceptovatelné anionty jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, sulfát, hydrogensulfat, fosfát, hydrogenfosfat, isonikotinat, acetat, laktat, salicyklat, titrat, hydrogencitrat, tartarat, pantotenat, bitartarat, askorbat, sukcinat, maleat, fumarat, glukanat, glukaronat, sacharat, formát, benzoát, glutamat, methansulfonat, ethansulfonat, benzensulfonat a p-toluensulfonat.

Sloučeniny, které vzájemně působí s NPY receptory a inhibují aktivitu neuropeptidu Y v těchto receptorech, jsou užitečné při léčení početných poruch sdružených s neuropeptiděm Y.

Tento vynález tudíž vytváří způsob použití sloučenin vzorce I, které se selektivně vážou k neuropeptidovým Y receptorům a jsou užitečné při léčení poruch příjmu potravin jako je obezita a bulimie, stejně jako poruch nebo nemocí týkajících se srdce, krevních cév nebo renálního systému jako je vasospasmus, selhání srdce, šok, srdeční hypertrofie, zvýšený krevní tlak, angína, infarkt myokardu, náhlé selhání srdce, arytmie, periferní vaskulární nemoc a abnormální renální stavy jako je porušený průtok tekutiny, abnormální transport hmoty nebo selhání ledvin, stavů týkajících se zvýšené sympatetické nervové aktivity, například během nebo po chirurgii koronární arterie a operacích a chirurgii v gastrointestinálním traktu,

- 18 cerebrálních nemocí a nemocí vztažených k centrálnímu nervovému systému jako je cerebrální infarkt, neurodegenerace, epilepsie, mrtvice a stavy vztažené k mrtvici, cerebrální vasospasmus a krvácení, deprese, úzkost, schizofrenie a demence, stavů vztažených k bolesti a nocicepci, stavů vztažených k abnormální gastrointestinální motilitě a sekreci jako jsou různé formy ilea, urinární inkontinence a Crohnova nemoc, poruchy abnormálního pití a příjmu potravy jako je anorexie a metabolické poruchy, poruchy vztažené k sexuální dysfunkci a reproduktivním poruchám, stavy nebo poruchy spojené se zánětem, respiračních nemocí jako je astma a stavy vztažené k astmatu a bronchokonstrikci, a nemocí vztažených k abnormálnímu uvolňování hormonu jako je leutinizační hormon, růstový hormon, insulin a prolaktin.

Tento vynález se také týká farmaceutických kompozic obsahujících sloučeninu tohoto vynálezu nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl a farmaceuticky akceptovatelný nosič.

Tento vynález se také týká kompozic užitečných pro léčení obezity a příbuzných stavů, které obsahují účinná množství sloučeniny tohoto vynálezu a B^-adrenergického prostředku nebo thiromimetického prostředku.

Výhodným B^ adrenergickým prostředkem je (4-(2-(2-(6aminopyridin-3-yl)-2(R)-hydroxyethylamino)ethoxy)fenyl)octová kyselina a její soli a předléčiva.

- 19 Detailní popis vynálezu

Sloučeniny vzorce I se připraví způsoby, které jsou známy v chemické literatuře. Sloučeniny mohou být připraveny obecnými postupy Sokolova a j., Pharm. Chem. J., 8, 14 (1974) a tamtéž 7, 19 (1973) nebo Modnikova a J., Pharm. Chem. J.,

22, 185 (1988). Výše uvedené odkazy jsou zde tímto začleněny.

Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být připraveny následují cím reakčním postupem.

(a) (b)

Sloučeniny (a) a (b) mohou být také připraveny postupy popsaným v Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 12, 1024 (1964) a

J. Am. Chem. Soc. 74, 4897 (1952) nebo jinými standardními syntézními postupy.

·· 0 0 0· · · · · · • · · · · · · • 0 0 00 · 0 0 0 · • · · · · ······· ·· 0·· 00 0 0 ·

·. · • 0

- 20 Běžně vzdělaný chemik ví, že mohou být nutné změny v reakčních podmínkách, když jsou přítomny rozdílné R skupiny. Například mohou být vyžadovány chránící skupiny, když jedna z R skupin obsahuje další fukčnost. Sloučenina (c) se výhodně připraví ze sloučeniny (b) chloračním prostředkem jako je oxichlorid fosfority.

Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být připraveny následující reakční sekvencí.

Farmaceutické využití sloučenin tohoto vynálezu je určeno následující zkouškou na aktivitu lidského NPYl receptoru.

• ·

- 21 Zkouška vazební aktivity lidského NPYl receptorů

Použitý postup je podobný postupu popsanému Gordonem a j. (J. Neurochem. 55:506-513, 1990). SK-N-MC buňky byly zakoupeny od ATCC (Rockville, MD). Buňky byly udržovány při 37 °C a 5 % CO₂ v Dulbeccově modifikovaném základním mediu (DMEM) s L-glutaminem a 110 mg/1 pyruvatu sodného, který byl doplněn 10 % fetálního bovinního séra a 25 mM HEPES (pH 7,3).

Vazební zkouška byla prováděna v 24 důlkových plotnách (Falcon), když byly buňky shloučeny. Při péči, aby se nepoškodily buňky na dně důlků, bylo nasáto medium a 0,5 ml s Dulbeccova fosfátem pufrovaného solného roztoku (DPBS) s vápníkem a hořčíkem bylo přidáno do každého důlku. DPBS byl nasát a byl přidán další alikvot DPBS a nasát.

Na začátku zkoušky byl vazební pufr sestávající z bezsérového DMEM obsahujcího 0,5 % bovinního sérového albuminu, 0,1 % bacitracinu a 0,1 mM fenylmethylsulfonylfluoridu přidán do každého důlku. Buňky a vazební pufr předinkubovány po dobu 30 minut při teplotě místnosti, v kterémžto bodě zředění ^a [ l]PYY (NEN-DuPont:50000 až 75000 cpm asi 50 pM) byly přidány, čímž se získal konečný objem 250 mikrolitrů. Nespecifická vazba byla definována s 1 mM NPY (vepřový nebo lidský, Bachem California). Po 3 hodinách inkubace při teplotě místnosti byly plotny položeny na led a důlky byly odsáty. Buňky byly promyty 4x až 6x 0,5 ml ledově chladného DPBS.

Pak byl přidán zředěný roztok Triton X-100 (l%ní) do každého důlku. Po přibližně 1 hodině při teplotě místnosti byl alikvot z každého důlku převeden do 12.75 mm zkumavky a množství [ i] bylo kvantifikováno na gama čítači s účinností 80 až 85 % (Genesys 5000, Laboratory Technologies). Hodnoty IC_5Q byly vypočteny pomocí nelineárního regresivního programu RS/1 (BBN Software Products Corp., Cambridge, MA).

Il 2 5 [ l]PYY vazba v lidských NPY receptorech expresovaných v Sf9 buňkách

Bacilovirem infikované Sf9 buňky expresující rekombinantní lidský H17 subtyp NPY receptorů byly sklizeny za 24 hoj din. V době sklizně byly buněčné pelety resuspendovány v lýzním pufru (20 mM tris-HCl, pH 7,4, 4,5 mM EDTA, 0,5 mikrog/ml leupeptinu, 2 mikrog/ml aprotoninu a 200 mM PMSF) a homogenizovány za použití Polytronu (seřízení 3, 25-30 sekund). Homogenáty byly odstředěny při 4 °C po dobu 15 minut při 200.g (asi 1500 otáček za minutu) k peletaci jader. Supernatant byl shromážděn do čisté zkumavky a odstředěn při 48 000.g po dobu 10 minut. Pelety byly promyty jednou v lýzním pufru a odstředěny.

Finální peleta se resuspenduje v PBS a uskladní v alikvotech při -80 °C. Vyčištěné membrány se promyjí pomocí PBS a resuspendují ve vazebním pufru (50 mM tris-HCl, ph 7,4, 5 mM KC1, 120 mM NaCl, 2 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, 0,1 % bovinního sérového albuminu (BSA)).

Membrány (20 mikrog/reakční zkumavku se přidají do polypropylenových zkumavek obsahujících0,030 nM PYY (vepřového), vytěsňovače v rozmezí od 10 M až 10 M a pufr, čímž se dosáhne konečného objemu 0,250 ml. Nespecifické vázání se určí v přítomnosti 1 mikroM NPY (lidského) a počítá se pro 10 % celkové vazby.

Po 2hodinové inkubaci při teplotě místnosti se reakce ukončí rychlou vakuovou filtrací. Vzorky se zfiltrují přes předmáčené GF/C Whatmanovy filtry (1,0 % póly ethy leniminu) a omyjí 2krát 5 ml studeného vazebního pufru bez BSA. Gama čítač se použije k počítání filtru s účinností 85 %. ΙΟ^θ hodnoty byly vypočteny pomocí nelineárního regresivního programu RS/1 (BBN Software Products Corp., Cambridge, MA).

9 9 99 9

9

Φ Φ

- 23 Funkční zkouška pro NPY receptory expresované v oocytech

Experimenty byly provedeny na Xenopus oocytes. Oocyty byly připraveny a udržovány za standardních protokolů (Dascal a Lotan, v Methods in Molecular Biology, Protocols in Molecular Neurobiology, ed. Longstaff a Revest, Humana, Clifton,

N. J., 13:1992). Pro provedené experimenty byly oocyty získány od 6 žab. Oocyty byly zaznamenány od 2 až 7 dnů po koinjekci GIRKI a H17 NPY-1 nebo NPY-5 subtypu mRNA (25 ng každého, nl celkový objem).

Dvouelektrodové napětové svorkové záznamy byly provedeny za použití Warner Instruments Oocyte svorky OC 725B. Údaje byly shromážděny na Macintosh mikropočítači a analyzovány pomocí Superscope softwaru. Napětové a proudové elektrody byly nataženy ze skleněné trubice (1,5 milimetrů vnější průměr) na Brown/Flaming mikropipetovém průvlaků (Sutter Instruments, model P-87). Elektrody obsahovaly 3M KC1 a měly odpor

O, 5 až 2 MOhmy. Oocyty byly uloženy v normálním vnějším roztoku obsahujícím 90 mM NaCl, 1 mM KC1, 1 mM MgCl₂, 1 mM CaCl₂,

5. mM HEPES,, pH=7,4.

Před zavedením NPY agonistů nebo antagonistů byl aplikován roztok s vysokým obsahem K⁺ obsahující 1 mM NaCl, 90 mM KC1, 1 mM MgCl₂, 1 mM CaCl₂, 5 mM HEPES k umožnění záznamu vnitřně usměrňujícího proudu K⁺. Drogy byly aplikovány zředěné v mediu s vysokým obsahem K⁺.

100 mikroM zásoby NPY, PP nebo NPY peptidových fragmentů nebo PYY peptidových fragmentů byly připraveny ve vodě a zmrazený až do doby, kdy byly potřebné.

Oocyty byly napětové uzavřeny při -80 mV s dvěma elektrodami. Oocyty byly na počátku přelity normálním vnějším mediem, (přibližný průtok 4 ml/min).

·· ···· ·· ·

- 24 ~

Před aplikací drog byly buňky přelity roztokem s vysokým *4* v obsahem K, aby se umožnila aktivace vnitřně usměrňujícího proudu K . V oocytech koinjektovaných s NPY receptorem a GIRKl mRNA, NPY agonisty vyvolaly další vnitřní proud nad základním K proudem vyvolaným mediem s vysokým obsahem K . Poněvadž odezvy desenzibilovaly pomalu, ale v proměnlivé míře, byly podávány kumulativní dávkově aplikace, aby se vytvořily koncentrační odezvové křivky. Dvě až čtyři dávky agonistů byly aplikovány na každou buňku. Agonistové dávkové odezvy v každé buňce byly vyneseny vůči odezvě na maximální koncentraci lidského NPY. Dávkové odezvové křivky byly upraveny s logaritmickou rovnicí za použití Kaleidagrafového softwaru (Abelbeck Software, Reading, PA).

Sloučeniny tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli (aktivních sloučenin) mohou být podávány orálně, topicky, parenterálně, inhalací nebo postřikem nebo rektálně v dávkovačích jednotkových formulacích obsahujících konvenční netoxické farmaceuticky akceptovatelné nosiče, adjuvanty a vehikuly. Výraz parenterální jak je zde použit, zahrnuje subkutánní injekce, intravenózní, intramuskulární, intrasternální injekce nebo infuzní techniky.

Navíc je vytvořena farmaceutická formulace obsahující: sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky akceptovatelný nosič. Jedna nebo více aktivních sloučenin mohou být přítomny ve spojení s jedním nebo více netoxickými farmaceuticky akceptovatelnými nosiči a/nebo ředidly a/nebo adjuvanty, a když je třeba, s jinými aktivními složkami. Farmaceutická kompozice obsahující aktivní sloučeniny může být ve formě vhodné pro orální použití, například jako tablety, pastilky, bonbony, vodné nebo olejové suspenze, dispergovatelné prášky nebo granule, emulze, tvrdé nebo měkké tobolky nebo sirupy a elixíry.

Kompozice určené pro orální použití mohou být připraveny ·· ···· ·» · • · · · · · • · ··· · · · · • · ··· ····· • · · · · · ·· ··· ·· ·

- 25 jakýmkoli způsobem známým v dosavadním stavu techniky pro výrobu farmaceutických kompozic a takovéto kompozice mohou obsahovat jeden nebo více prostředků vybraných ze skupiny zahrnujících sladidla, vonné látky, barvicí prostředky a konzervační prostředky, aby se vytvořily farmaceuticky elegantní a chutné přípravky.

Tablety obsahují aktivní složku ve směsi s netoxickými farmaceuticky akceptovatelnými excipienty, které jsou vhodné pro výrobu tablet. Tyto excipietny mohou být například inertní ředidla, jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktosa, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný, granulační a desintegrační prostředky, například kukuřičný škrob nebo alginová kyselina, pojivé prostředky, například škrob, želatina, nebo akáciová klovatina a lubrikační prostředky, například stearan hořečnatý, kyselina stearová nebo talek. Tablety mohou být nepovlečené nebo mohou být povlečeny známými technikami pro zdržení desintegrace a absorpce v gastrointestinálním traktu a tím se vytvoří pozdržené působení po dlouhou dobu. Například časově pozdržovací látka, jako je glycerylmonostearat nebo glyceryldistearat mohou být použity.

Formulace pro orální použití mohou být také prezentovány jako tvrdé želatinové tobolky, kde je aktivní složka smíchaná s inertním tuhým ředidlem, například uhličitanem draselným, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem, nebo jako měkké želatinové tobolky, kde aktivní složka je smíchána s vodou nebo olejovým mediem, například arašídovým olejem, kapalným parafinem nebo olivovým olejem..

Vodné suspenze obsahují aktivní slátky ve směsi s excipienty vhodnými pro výrobu vodných suspenzí. Takovéto excipienty jsou suspendační prostředky, například sodná karboxymethylcelulosa, methylcelulosa, hydropropylmethylcelulosa, alginat sodný, polyvinylpyrrolidon, tragakantová pryskyřice ·· · • · • · ·· · · ···· · · · · · ·· · · ·· · · · · ·'· ··· ·· · «· ··

- 26 a akáciová klovatina, dispergační nebo smáčecí prostředky mohou být přirozeně se vyskytující fosfatid například lecithin nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami, například polyoxyethylenstearat, nebo kondenzační : produkty ethylenoxidu s dlouhořetězcovými alifatickými alkoholy, například heptadekaethylenoxycetanol nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s partciálními estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolu jako je polyoxyethylensorbitolmonooleat, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými od anhydridů mastných kyseliny a hexitolu, například polyethylensorbitanmonooleat.

Vodné suspenze mohou také obsahovat jeden nebo více kondenzačních prostředků, .například ethyl nebo n-propyl-phydroxybenzoat, jeden nebo více barvicích prostředků, jeden nebo více aromatických prostředků a jeden nebo více sladících prostředků jako je sacharosa nebo sacharid.

Olejové suspenze mohou být formulovány suspendací aktivních složek v rostlinném oleji, například arašídovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo kokosovém oleji nebo v minerálním oleji jako je kapalný parafin. Olejové suspenze mohou obsahovat zahuštovadla, například včelí vosk, tvrdý parafin nebo cetylalkohol. Sladidla jako jsou ta, která byla uvedena výše a aromatizační prostředky mohou být přidány k vytvoření chutných orálních přípravků. Tyto kompozice mohou být konzervovány přídavkem antioxidantu jako je kysselina askorbová.

Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodné suspenze přídavkem vody vytvářejí aktivní složku ve směsi s dispergačním nebo smáčecím prostředkem, suspendačním prostředkem a jedním nebo více konzervačními látkami. Vhodné disperzní nebo smáčecí prostředky a suspendační prostředky jsou příkladně uvedeny již dříve. Další excipienty například sladící, ochucovací a barvicí prostředky mohou být také přítomny.

»·»· ·« »· • · · · • ···· · · · · · · · · • · · · · · ···· · · · · * • · · · · « · · · · ·· ··· ·· · *· ··

- 27 Farmaceutické kompozice tohoto vynálezu mohou být také ve formě emulzí olej ve vodě. Olejová fáze může být rostlinný olej, například olivový olej nebo arašídový olej, nebo minerální olej, například kapalný parafin nebo jejich směsi. Vhodné emulgační prostředky mohou být přirozeně se vyskytující pryskyřice, například akáciová klovatina nebo tragakantová pryskyřice, přírodně se vyskytující fosfatidy, například sojové boby, lecithin a estery nebo parciální estery odvozené od mastných kyselin a hexitolu, anhydridy, například sorbitanmonooleat a kondenzační produkty těchto parciálních esterů s ethylenoxidem, a mohou být přítomny sladící, ochucovací a barvicí prostředky.

Sirupy a elixíry mohou být formulovány se sladícími prostředky, například glycerolem, propylenglykolem, sorbitolem nebo sacharosou. Takovéto formulace mohou také obsahovat demulgent, konzervační, ochucovací a barvicí prostředky. Farmaceutické kompozice mohou být ve formě sterilních injektovatelných vodných nebo olejových suspenzí. Tyto suspenze mohou být formulovány postupy známými v dosavadním stavu techniky za použití těch vhodných dispergačních nebo smáčecích prostředků a suspendačních prostředků, které byly uvedeny výše.

Sterilní injektovatelný přípravek může být také sterilní injektovatelný roztok nebo suspenze v netoxickém parenterálně akceptovatelném ředidle nebo rozpouštědle, například jako roztok v 1,3-butandiolu. Mezi akceptovatelná vehikula a rozpouštědla, která mohou být použita, je voda, Ringersův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Navíc sterilní stálé oleje se mohou konvenčně použít jako rozpouštědlo nebo suspendační prostředí. Pro tento účel se může použít jakýkoli druh stálého oleje zahrnujícího syntetické mono- nebo diglyceridy. Navíc mastné kyseliny jako je kyselina olejová nacházejí použití v těchto injektovatelných přípravcích.

· *· · • · « * · ·

9 9

9 9 • 9 9 ·

·· « · · « ·····> · · • · 9

·♦ ·

Aktivní sloučeniny mohou být také podávány ve formě čípků pro rektální podávání léčiv. Tyto kompozice mohou být připraveny smícháním léčiva s vhodným neiritujícím excipientem, který je tuhý při běžných teplotách, ale je kapalný při rektální teplotě a bude tudíž tát v rektu, čímž se uvolní léčivo. Takovéto látky jsou kakaové máslo a polyethylenglykoly.

Aktivní sloučeniny mohou být podávány parenterálně v sterilnímu mediu. Léčivo v závislosti na vehikulu a použité koncentraci může být buá suspendováno nebo rozpuštěno ve vehikulu. Výhodně adjuvans jako jsou lokální anestetika, konzervační prostředky a pufrovací prostředky, mohou být rozpuštěny ve vehikulu.

Dávkovači hladiny řádově od asi 0,1 mg do asi 15 mg aktivní sloučeniny na kg tělesné hmotnosti za den jsou vhodné při léčeni výše uvedených stavů (asi 0,5 mg do asi 7 g na pacienta na den). Množství aktivní sloučeniny, které může být kombinováno s nosným materiálem, aby se vytvořila jedna dávkovači forma, se budě měnit v závislosti na léčeném hostiteli a příslušném způsobu podávání. Dávkovači jednotkové formy budou obecně obsahovat meziasi 1mg až asi 500 mg --------------aktivní sloučeniny.

Je však třeba vědět, že konkrétní dávková hladina pro jakéhokoli příslušného pacienta bude závislá na rozmanitých faktorech včetně aktivity konkrétní použité sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, obecném zdraví, pohlaví, dietě, době podává ní, druhu podávání a rychlosti exprese, kombinaci léčiv a závažnosti příslušné nemoci podléhající terapii.

Tento vynález se také týká kompozic vhodných pro léčení obezity a příbuzných stavů, zahrnujících účinná množství sloučeniny tohoto vynálezu a B^-adrenergického prostředku nebo thyromimetického prostředku.

9» 9

9 9 » · 9 9 · 9999

9 9

9

- 29 99 9999 · · • 9 9 99 • · * • 9 · »· ··· • 9 99

9 9 9 • 9 9 ·

9 9 9 9

9 9 9

9· 99 (4-(2-(2-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-(R)-hydroxyethylamino)athoxy)octová kyselina je uvedena v běžně přihlášené Mezinárodní publikaci patentové přihlášky číslo WO 96/35671, jejíž obsah je zde začleněn formou odkazu jako B-adrenergický prostředek. V souhlase s tím (4-(2-(2-(6-aminopyridin-3-yl)2(R)-hydroxyethylamino)ethoxy)octová kyselina má využití při léčení obezity.

B-Adrenergické prostředky byly kategorizovány do B^,

B₂ a B₃ subtypů. Agonisty B-receptorů působí aktivaci adenylcyklasy. Aktivace B₂ receptoru vyvolává reakci hladké svalové tkáně, která vytváří pokles krevního tlaku a začátek skeletálních svalových třesů. Aktivace B^ receptoru je známa jako stimulace lipolýzy, což znamená rozpad tukových tkáňových triglyceridů na glycerol a mastné kyseliny. Aktivace B^ receptorů také stimuluje metabolickou rychlost, čímž se zvyšuje vydávání energie. V souhlase s tím aktivace B^ receptorů vyvolává ztrátu tukové hmoty. Sloučeniny, které stimulují B receptory jsou tudíž vhodné jako antiobézné prostředky.

Byly objeveny určité thyromimetické sloučeniny, které máji schopnost indukovat ztrátu hmotnosti mechanizmem jiným než je pokles chuti, například -stimulací metabolické rychlosti tukové tkáně. Například US patenty č. 4 451 465, 4 772 631,

977 148, 4 999 377 a 5 284 971 zveřejňují sloučeniny mající thermogenní' vlastnosti v dávkách vyvolávajících malé nebo žádné postranní účinky, jako je srdeční stimulace.

Zveřejnění US patentu č. 4 451 465, 4 772 631, 4 977 148,

999 377 a 5 284 971 jsou zde začleněna formou odkazu v celé své celistvosti. Odborníkům v oboru je dobře známo, že selektivita termogenního účinku je důležitým požadavkem pro vhodný terapeutický prostředek při léčení například obezity a příbuzných stavů.

Když se léčí obezita, získají se obecně uspokojující výsledky, když se podává kombinace uvedeného vynálezu, to • ·

« · · ·» • ·'· · • · · · • · · · • · · · je sloučenina tohoto vynálezu v kombinaci s (4-(2-(2-(6aminopyridin-3-yl) -2- (R) -hydroxyethylamino) ethoxy) fenyl) octovou kyselinou, předléčivem nebo její farmaceuticky akceptovatelnou solí (zde dále také označované jako aktivní složky nebo sloučeniny), živočichům včetně lidí buá orální nebo parenterální cestou.

Podávání orální cestou má přednost, protože je vhodnější a vyvaruje se možné bolesti a iritace injekcí. Avšak v případech kde subjekt nemůže spolknout lék nebo je znemožněna absorpce po orálním podávání vlivem nemoci nebo jinou abnormalitou, je zásadní, aby léčivo bylo podáváno parenterálně.

Při jakékoli cestě dávkování sloučeniny vzorce I je v rozmezí asi 0,01 až asi 50 mg/kg/den pro tělesnou hmotnost .subjektu za den, výhodně asi 0,3 až asi 30 mg/kg/den pro tělesnou hmotnost na den ánejvýhodněji asi 1 až asi 10 mg/kg/den pro tělesnou hmotnost, při podávání v jedné jebo rozdělených dávkách. Dávkování sloučeniny, která modifikuje jídelní chování, je v rozmezí asi 0,01 až asi 15 mg/kg/den pro tělesnou hmotnost, výhodně asi 0,1 mg/kg/den až asi 10 mg/kg/den pro tělesnou hmotnost, při jednom podávání nebo v rozdělených dávkách.

Jako důsledek jejich působení při léčení patologických stavů, sloučeniny tohoto vynálezu mají využití pro léčení kopytnatých zvířat, jako je vepř,, hovězí dobytek, ovce a kozy. Aktivní sloučeniny tohoto vynálezu mohou být dále použity pro léčení domácích mazlíčků, například společenských zvířat jako jsou psi a kočky.

Podávání aktivní sloučeniny vzorce I může být prováděno orálně nebo parenterálně. Množství aktivní sloučeniny vzorce I se podává tak, že se získá účinná dávka, obecně denní dávka, která, když se podává orálně zvířeti, je obvykle mezi 0,01 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně mezi 0,05 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

- 31 Vhodně může být medikace prováděna v pitné vodě tak, že se terapeutická dávka prostředku přijímá s denní dávkou vody. Prostředek může být přímo odměřen do pitné vody, výhodně ve formě kapaliny, ve vodě rozpustného koncentrátu (jako je vodný roztok vodorozpustné soli).

Výhodně aktivní sloučenina může být přidávána přímo do krmivá jako taková nebo ve formě přídavku do zvířecího krmivá, také označovaného jako premix nebo koncentrát. Premix nebo koncentrát terapeutického prostředku v nosiči se běžněji používá pro začlenění prostředku v krmivu. Vhodné nosiče jsou kapalné nebo tuhé podle požadavku, jako je voda, různé moučky, jako je vojtěšková moučka, sojová mouka, mouka z bavlníkových semen, mouka ze lněných semen, mouka z kukuřičného klasu a kukuřičná mouka, melasy, močovina, kostní moučka a minerální směsi, jak se běžně používají v drůbežím krmivu. Zvláště účinný nosič je příslušné zvířecí krmivo samo o sobě, to znamená malý podíl takovéhoto krmivá.

Nosič usnadňuje rovnoměrné rozptýlení účinných lá:tek v konečném krmivu, se kterým je premix smíchán. Je důležité, aby byla sloučenina důkladně zamíchána do této předsměsi a následně do krmivá. V tomto ohledu prostředek může být dispergován nebo rozpuštěn ve vhodném olejovém vehikulu jako je sojový olej, kukuřičný olej, bavlníkový olej a podobně nebo v těkavém organickém rozpouštědle a pak smíchán s nosičem. Je třeba uvést, že podíly aktivní látky v koncentrátu mají široký rozptyl, protože množství prostředku v konečném krmivu může být nastaveno smícháním vhodného podílu předsměsi s krmivém, čímž se získá požadovaná hladina terapeutického prostředku.

Vysoce potentní koncentráty mohou být smíchány výrobcem krmivá s proteinovým nosičem jako je sojová mouka a jiné mouky, jak je popsáno výše, pro vytvoření koncentrovaných přídavků, které jsou vhodné pro přímé krmení zvířat.

« · • · · · · · · · · • · · · · · . · ... .... · - - • · φ φ φ ΦΦΦΦ··· ·· · φ φ φ φφ φ ΦΦΦΦ φ φ φ φ φ · · · ·· ··

- 32 V takovýchto případech se zvířatům umožné konzumovat obvyklou dietu. Alternativně takovéto koncentrované přípravky mohou být přidány přímo do krmivá, čímž se vytvoří nutričně vybalancované, konečné krmivo obsahující terapeuticky účinnou hladiny sloučeniny podle vynálezu. Směsi se důkladně promísí standardními postupy jako je dvoupláštovy míchač, čímž se zajistí homogenita.

Jestliže se přídavek použije jako povrchový dressing pro krmivo, také to rovněž pomůže zajistit rovnoměrnost distribuce aktivní látka na vrchu pokrytého krmivá.

Pitná voda a krmivo účinné pro léčení domácích zvířat se obvykle připraví smícháním sloučeniny tohoto vynálezu s dostatečným množstvím zvířecího krmivá k vytvoření od asi -3 do 500 ppm sloučeniny v krmivu nebo vodě.

Výhodná medikovaná krmivá pro vepře, hovězí dobytek, ovce a kozy obvykle obsahují od 1 do 400 g aktivní sloučeniny na tunu krmivá, přičemž optimální množství pro tato zvířata je obvykle asi 50 až 300 g na tunu krmivá.

Výhodná drůbeží krmivá a krmivá pro domácí mazlíčky obvykle obsahují asi 1 až 400 g a výhodně 10 až 400 g aktivní sloučeniny na tunu krmivá.

Pro parenterální podávání u zvířat mohou být sloučeniny tohoto vynálezu připraveny ve formě pasty nebo pelet a podávány jako implantát, obvykle pod kůži hlavy nebo ucha zvířat, u kterých se žádá zvýšení ukládání libového masa a zvýšení libového masa v poměru k tuku.

Obvykle parenterální podávání zahrnuje injekci dostatečného množství sloučenin tohoto vynálezu k zajištění, aby zvíře mělo 0,01 až 20 mg/kg/den tělesné hmotnosti, aktivní složky.

• ·

Výhodná dávka pro drůbež, vepře, hovězí dobytek, ovce, kozy a domácí mazlíčky je v rozmezí od 0,05 do 10 mg/kg/den tělesné hmotnosti, aktivní složky.

Příklady provedení vynálezu

Příprava sloučenin tohoto vynálezu je znázorněna následujícími příklady a přípravami.

Příprava 1

2-Methyl-4-chlor-6-f eny lpyprolo [3,2-d] pyrimidin

Směs 9 g sloučeniny (b) a 170 ml oxychloridu fosforitého se zahřívá za varu po dobu 21 hodin. Po odpaření přebytku oxychloridu fosforitého se reakční hmota zředí ledovou vodou. Sraženina, to je hydrochlorid sloučeniny (c) se smíchá s 50 ml vody, přidá se 100 ml ethylacetatu a směs se neutralizuje za důkladného míchání a chlazení, vodným roztokem amoniaku, až se získá alkalická reakce (s fenolftaleinem). Po separaci vřštev se spodní vodná vrstva extrahuje dvakrát ethylacetatem (pokaždé 50 ml). Ethylacetatové extrakty,se sloučí a odpaří za vakua. Sediment (c) se odfiltruje. Výtěžek 7,43 g (76,2 %), t.t. 184-185 °C (z ethylacetatu).

Příprava 2

• · · · • · · · 99··· · ·

Sloučenina (a) může být připravena postupem popsaným v J. Med. Chem. 37, 1252 (1994) nebo jinými standardními postupy. Chemik běžného vzdělání ví, že mohou být nutné změny reakčních podmínek, když jsou přítomny různé R skupiny. Například chránící skupiny mohou být vyžadovány, když jedná z R skupin obsahuje další funkčnost. Příprava sloučeniny

3 4

II, R =Cli^, R =H, R =N(CH₂)^, R =cyklohexyl, je znázorněna v příkladu 5.

Sloučenina (b)

2-Chlor-6-methyl-3-nitro-4-pyrrolidin-l-ylpyridin

Pyrrolidin (16,7 ml, 13,1 g) byl přidán do roztoku 20,0 g sloučeniny (a) v DMSO (290 ml). Reakční směs byla udržována při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a pak byla přidána do 400 ml 1:1 ethylacetat/hexany.

Výsledný roztok byl promyt třemi 100 ml podíly nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a sloučené organické podíly byly zpět extrahovány 100 ml ethylacetátu. Sloučené organické podíly byly vysušeny nad síranem sodným a byly koncentrovány. Zbytek byl vyčištěn rekrystalizací ze směsi ethylacetat/hexany 1:1. Výtěžek 10,94 g (45 %), t.t. 151-156 °C.

Sloučenina (c)

Benzyl-(6-methyl-3-nitro-4-pyrrolidin-l-ylpyridin-2-yl)amin

Benzylamin (1,6 ml, 1,5 g) byl přidán do roztoku 0,5g sloučeniny (a) ve 4 ml toluenu. Roztok byl zahříván k refluxu po dobu 42 hodin, ochlazen na teplotu místnosti a nalit do 25 ml vody. Směs byla extrahována ethylacetátem (3krát 25ml) a sloučené extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány. Zbytek byl vyčištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (25 % ethylacetátu v hexanech). Výtěžek 556 mg (86 %).

Sloučenina (d)

6-Methyl-4-pyrrolidin-l-ylpyridin-2,3-diamin

Palladium na uhlíku (10 %, 250 mg) bylo přidáno do roztoku sloučeniny (c) (0,77 g) v ethanolu (100 ml) ve 250ml Parrově třepací láhvi. Baňka byla naplněna vodíkem na tlak 310 kPa a reakční směs byla třepána po dobu 14,5 hodiny při teplotě místnosti. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes celit a filtrát koncentrován za vakua, čímž se získala sloučenina (d). Výtěžek 630 mg (95 %).

Příprava 3

Sloučeniny vzorce III mohou být připraveny následující sekvencí:

• · ·»♦·

Sloučenina (e) může být připravena postupem popsaným v Chem. Pharm. Bull., 31, 2288 (1983) nebo jinými standardními postupy. Běžně vzdělaný chemik ví, že změny v reakčních podmínkách mohou být nutné, když jsou přítomny rozdílné R skupiny Například chránící skupiny mohou být vyžadovány, když jedna z R skupin obsahuje další funkci. Příprava sloučeniny III, r1=CH₃, r2=h, R^=N(CH₂)₄, R^=fenyl, je znázorněna v následujících příkladech.

Příklad 1

2-Methyl-4-isopropylamino-6-fenylpyrrolo|3,2-d|pyrimidin

Směs 1,22 g sloučeniny z přípravy 1, 0,6 g isopropylaminu, 1 g potaše a 35 ml vody byla zahřívána v autoklávu při 150 °C (teplota lázně) po dobu 5 hodin. Sraženina byla zfiltro vána, promyta vodou a ethylacetatem a rekrystalizována z 75 až 85%ního ethanolového roztoku.

Příklad 2

·· ···· φ« · • · · · · · • · · ·· · · · · • · · · · · · · ··

- 37 6-Methyl-2-f enyl-4-pyrrolidin-l-yl-lH-imidazo [4,5-c] pyridin

Nadepsaná sloučenina byla připravena postupem z příkladu 5. Struktura byla potvrzena pomocí MS.

Příklad 3

5-Methyl-7-pyrrolidin-l-yl-2-thiazol-2-yl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin

Nadepsaná sloučenina byla připravena postupem z příkladu 5. Struktura byla potvrzena MS.

Příklad 4

2- (lH-Imidazol-2Ty 1) 5-methy l-7-pyrrolidin-l-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

Nadepsaná sloučenina byla připravena postupem z příkla du 5. Struktura byla potvrzena MS.

Příklad 5

2-Cyklohe xyl-5-methyl-7-pyrrolidin-l-yl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin ·· ···· • · ·

- 38 Směs 6-methyl-4-pyrrolidin-l-ylpyridin-2,3-diaminu (70 mg) a cyklohexankarboxaldehydu (0,088 ml, 0,082 g) v 1,8 ml nitrobenzenu byla refluxována po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a uložena přímo na silikagelový sloupec. Produkt byl eluován dichlormethanem gradujícím do 10 %.methanolu/dichlormethanu. Frakce obsahující produkt byly koncentrovány za vakua, vyzvednuty v methanolu, zfiltrovány a rekoncentrovány k zajištění sloučeniny II. Výtěžek 36 mg (35 %). MS 285 (M+l).

Příklad 6

OMe

2- (2,4-Dimethoxyf enyl) -7-methoxy-5-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin

Příklad 7

7-Methoxy-5-methyl-2-fenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

Příklad 8

• · «ί · • · • · φ φ · • φ··· • Φ Φ«Φ· • · φφφφ

5-Methyl-2-pyridin-4-yl-7-pyrrolidin-l-yl-3H-imidazo[4,5-b] pyridin

Nadepsaná sloučenina byla připravena postupem z příkl.5 Struktura byla potvrzena MS.

5-Methyl-2-pyridin-3-yl-7-pyrrolidin-l-yl-3H-imidazo[4,5-b] pyridin

Příklad 10

57Methyl-2-pyridin-2-yl-7-pyrrolidin-l-yl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin

Příklad 11

2- (4-Fluorf enyl) -5-methyl-7-piperidin-l-yl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin

*· ···· 11 · • 1 · · » · • 11·· · i · · • · · 1 1 1 111 • 1 1111 ··· ·· ·

Příklad 12

(S)-4-(2-Methoxymethylpyrrolidin-l-yl)-2-methyl-6-fenyl-5Hpyrrolo[3,2-d]pyrimidin

Nadepsaná sloučenina byla připravena postupem z příkladu 1. Struktura byla potvrzena hmotnostní spektrometrií (MS).

Příklad ,13

(RS)-2-Methy1-6-fenyl-4- [2-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)piperidin1—yl]-5H-pyrrolo[3,2-d] pyrimidin

Nadepsaná sloučenina byla připravena postupem z příkl.1. Struktura byla potvrzena hmotnostní spektrometrií (MS).

Příklad 14

5-Methyl-2-fenyl-7-pyrrolidin-l-yl-lH-imidazo[4,5-b] pyridin

4449 • 4

9 44

4 49 99

9 9 9 4 9 4

49 9 9 99 9

444 4449494 44 4 • 44 · 9449

4 94 44

Příklad 15

5-Methyl-2-fenyl-7-piperidin-l-yl-lH-imidazo[4,5-b]pyridin

Příklad 16 ϊ

1-(2-Methyl-6-fenyl-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-dekahydrochinolin

Nadepsaná sloučenina byla připravena postupem z příkladu 1 . Struktura byla potvrzena hmotnostní spektrometrií (MS).

Příklad 17

1' -(2-Methyl-6-fenyl-5H-pyrrolo[3,2-d] pyrimidin-4-yl) [l,4']bipiperidinyl

·· ΦΦΦΦ φ» · ·· ·· • φ φ φ φ φ φ φ φ · • · φφφ ΦΦΦΦ · » φ · φ · φ φ · φ ΦΦΦΦ · · · · · φ φ φ φφ φ ΦΦΦΦ φφ ·ΦΦ φφ φ ·· φφ

Příklad 18

(R)-4-(2-Methoxymethylpyrrolidin-l-yl)-2-methyl-6-fenyl5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin

Příklad 19

(S)-2-Methyl-6-fenyl-4-(2-pyrrolidin-l-ylmethylpyrrolidin1-yl)-5H-pyrrolo f3,2-d]pyrimidin

Nadepsaná sloučenina byla připravena postupem z příkl.l. struktura byla potvrzena hmotnostní spektrometrií (MS).

Příklad 20

(R) -Dimethyl- [l-( 2-methyl-6-fenyl-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin4-yl)pyrrolidin-3-yl]amin

Claims

patentové

NÁROKY ·· ··** » · · • · ··· • · · • · · ·· ··*

1. Sloučenina vzorce kde

1 9

B, D a E jsou nezávisle vybrány z CR , CR nebo N za podmínky, „ „ 1 ze alespoň jeden ze substituentů B, D a E musí být CR a alespoň jeden ze substituentů B, D a E musí být N, a

4 5 F a G jsou vybrány z N, NR nebo CR za podmínky, ze alespoň jeden ze substituentů F nebo G musí být N nebo NR , a jedna z přerušovaných čar představuje vazbu a druhá představuje žádnou vazbu, a když B a E jsou oba N, pak jeden ze substituentů F nebo G , , 5 musí být CR , a

1 3 4 5 9

R , R , R , R a R jsou nezávisle vybrány z H, (C^-Cg)alkyl, (C£-Cg)alkoxy, (C^-Cg)thioalkyl, (C₂”Cg)alkenyl, (C₂~Cg)alkinyl, (C^-Cg)perfluoralkyl, (C^-CgJperfluoralkoxy, (C^-C^)cykloalkyl, (CH₂J^-ÍC^-C^)cykloalkenyl, a (CH₂)_nAr, kde každý alkyl, alkenyl, alkinyl, alicyklická a Ar skupina mohou být nezávisle substituovány jedním až třemi substituenty 6 7 vybranými ze skupiny sestávající z Br, Cl, F, NR R , O(C^-Cg)alkyl, N0₂, CN, COOH, OH, SH a . (CH_)
2 6 7 ./ ®

R je NR R , N ^(CH,) z n

NH(CH₂)_nPh,

NH(CH₂ )_n(^c3-C·? )cykloalkyl, NH(CH₂)_n, (C^-C? )cykloalkenyl,

NH(CH,) morfolinyl, NH(CH,) piperazinyl nebo NH(CH,) pyrimi« Π λ· λ· I* dinyl, kde každý kruh může být nezávisle substituován jedním • · až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Br,

Cl, F, NR⁶R⁷, O(C^^-Cg)alky 1, (C₁-C₆)alkyl, SlOÍCj-Cg) alkyl,

N0₂, CN, COOH, OH a SH,a když R je (CH₂)„ '(CH₂)_n jestliže m nebo n je 0, .pak|iruhé číslo z m nebo n musí být alespoň 2, a 8 8

G je S, O, NR nebo vazba, a R je vodík, (C^-Cg)alkyl nebo aryl, (C^-Cg)alkyl-C- nebo aryl-C- , o

II o

6 7

R° a R* jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (Cj-CgJalkyl, (Cj-Cg)alkyl(Cj^-Cg)alkoxy, (CH₂)_kN[(C₁~Cg)alkyl] ₂a (CH₂)_kOH a n je celé číslo od 0 do 6, m je celé číslo od 0 do 2, k je celé číslo od 2 do 4,

Ar je aromatický uhlovodík nebo heterocyklický kruh ze 3 až 7 atomů nebo bicyklický heterocyklický kruh, kde alespoň jeden atom je dusík, síra nebo kyslík,

- 45 , ~ _ 4 5 a za podmínky, ze jestliže F je NR , G je CR , B a E jsou N,

D je cr}, r} je methyl, R^ je fenyl a a R^ jsou vodík, pák R nesmí být

NEt_2l HN(CH₂)₂ NEt_z, HN(CH₃)₂ COOH. HNCH₂CH₂OH. HNPh, HN(CH₂)₂Ph,

HN(CH₂)₂ piperidinyl, morfolinyl,nHNH_2i HNCH(CH₃)₂, HN(CH₂)₃ CH_3t HNCH₂CH(CH₃)₂, HNCH(CH₃)CH₂(CH₂)₃CH3·, HNCH₂CH=CH_2i hnch₂ch

HN CH₂C₆H₅ nebo

NCH₃ a s další podmínkou, že když

13 4

R a R jsou oba methyl a R

4.5 1

F je NR , G je CR , B a E jsou N, D je CR ,

5 . , 2 a R jsou oba vodík, pak R nesmí být

- 46 HNCH₂CH₂N(C₂H₅)₂, hnch₂chhnch₂c₆h₅

HN(CH₂)₂C₆H₅

HNCHjCHj.

π ^HN\X

HNCH₂CH3_ ~1⁼\ HN ^.N

SCH_a nebo HN-N NCHa

V_7 a s další podmínkou, že jestliže F je NR⁴, G je CR⁵, B a

E jsou N, D je CR'*', R⁵, R⁴ a R⁵ jsou vodík, pak R^ a R^ nesmí být oba stejné a být

HN(CH₂kHN, N(CH₃)₂ nebo HNPh, a s další podmínkou, že když B, F jsou N, G je NR⁴, D je CR¹,

9 13 4 2

E je CR , R , R a R jsou H, pak R nesmí být

NH_2l NMe₂, NHMe, OH, OMe,

HN

HN

HN

HN HN

- 47 φ φ φφφ > φ · φ φ φ » φ φ φφ φ když Β a G jsou Ν, F je NR⁴, Ε je CR⁹, D je CR¹; R¹, R⁴ a

9.2 3

R jsou H, a R je OMe, pak R nesmí být

OCH₃ sch₃ /¾. ,soch₃ och₃ když B a G jsou N, F je NR⁴, E je CR⁹, D je CR¹; R¹, R³ a 4

1₂· P^aŘ R nesmí být

HO·

HOH —h Vy θ—^H oVh oVh když B a F jsou N, G je NR⁴, E je CR⁹, D je CR¹, R¹ a R^{S [}3
3 4 2 jsou H, R a R ,jsou CH,, pak R nesmí být

‘Ν' když B a F jsou N, G je NR⁴, E je CR⁹, D je CR¹, R¹ a R⁹ jsou

3.4 2

H, R je CH^ a R je CH₂CH₂OH, pak R nesmí být NH₂ nebo “'O když B a F jsou N, G je NR⁴, E je CR⁹, D je CR¹, R¹ je CH-^,

R³ je CH^, R⁹ je H a R⁴ je » · · · · » · · · · b · · ··'· »····· ·· · • · · · · • · · · · pak R nesmí být NMe, nebo když E aF jsou N, G je NR⁴, B je CR⁹, D je CR¹, R¹, R³, R⁴ a

R jsou H, pak R nesmí být NH₂, OH, OCH₃, NMe₂, NHEt, NHMe, „A

HN

HN.

ΌΗ

HN.

0.

když E a F jsou N, G je NR⁴, B je CR⁹, D je CR¹, R¹ je CH, a

3 4 9 2

R , R a R jsou H, pak R nesmí být NH₂ nebo OH, a když E a F jsou N, G je NR⁴, B je CR⁹, D je CR¹, R¹ je 3 4 q o

CH₂CH₂CH₃, a R , R a R jsou H, pak R nesmí být NH₂ nebo OH, a když E aF jsou N, G je NR⁴, B je CR⁹, D je CR¹, R¹, R⁴ a R⁹jsou Ha R² je OCH₃, pak R³ nesmí být λ A-sch₃ h₃co h₃co

NH o

^~^SOCH3 í λ ty osoch₃ h₃co h₃co když E a G jsou N, F je NR⁴, B je CR⁹, D je CR¹, R² je NH,,

1 3 9 4 ²

R , R a R jsou H, pak R nesmí být CH₃ nebo tyty tyty ty-p tyty

HÓ

A

HO OH _ty ty/ tyty tyty.tyty

HÓ 'OH

H3CO ·· ····

- 49 když E a F jsou N, G je NR⁴, B je CR⁹, D je CR¹, R² je OH,

14 9 3

R , R a R jsou H, pak R nesmi být CH^, Et nebo • -sYV

OCH h₃co h₃co vy Ά , H₃CO SO₂CH₃ , ii ; Ά

H₃CO' CN , H₃CO^>^CONH₂ , h₃c * ' osoch₃ .9 ·

1 X .

pak R nesmí být Et, cyklopropyl, propyl nebo butyl, a λ v» jsou r<, je ot·'¹ ² ~ ,1 _ .,9 ·· » · · ·· » · « i · « • · · · ·

- 50 3 pak R nesmi být Et, cyklopropyl, propyl nebo butyl, a když E a G jsou N, F je NR⁴, B je CR⁹, D je CR¹, R² je OH, r! a R⁹ jsou H a R³ je CH2CH2CH2CH3, pak R⁴ nesmí být

OH

OCH3

Ph₃C

-51-.

·· ·«·· ·♦ ·· ·· • ··· · · ♦ * • ······· · · · • · · · · · · ·· · ·· ·· a
4 9 114 když E a F jsou N, G je NR , B je CR , D je CR a R , R a

9 3 2 ,

R osou H a R je 2,4-dimethoxyfenyl, pak R nesmi byt když jsou

E a G jsou N, H, R² je OH a

F je NR⁴, B je CR⁶, D je CR¹, R¹ a R⁹

3 4

R je CH₂CH₂CH₃, pak R nesmi být

CO₂CH₃ ói

4 9 119 když E a F jsou N, G je NR , B je CR , D je CR , R a R jsou H, R² je N(CH2CgH ) a R³ je 0Ηβ, pak R⁴ nesmí být CH^H^H, nebo CH₂CH₂CH₂CH₃, a

4 9 119 když E a F jsou N, G je NR , B je CR , D je CR , R a R jsou

2 4 3 , ,

H, R je N(CH₂C_gH₅)₂ a R je CH(CH^)CH₂CH₃, pak R nesmi byt , ^a

4 9 119 když E a F jsou N, G je NR , B je CR , D je CR , R a R jsou

2 3 4 ,

H, R je NH₂ a R je CH^, pak R nesmi byt

9 .

a R osou

4.9 11 když E a F jsou N, G je NR , B je CR , D je CR , R H, R² je NH2 a R⁴ je CH(CH3)CH₂CH₃, pak R³ nesmí být

4 4 44 4 4

44 · ·· ·· • · · · · · · 4 · ·' • 4 ··· 4 4 4 4 4 ·· <

• 4 4444 4444 44 44 4

44 4 44 4 444 4

44 444 44 4 44 44

- 52 Ο, >C

ΌΗ následující sloučeninynejsou zahrnuty v tomto vynálezu

- 53 2. Sloučenina podle nároku 1 vzorce kde

13 4 5

R , R t R a R jsou nezávisle vybrány z H, (C^-Cg)alkyl, (C^-Cg)alkoxy, (C^-Cg)thioalkyl, (C₂~Cg)alkenyl, (C₂~Cg)alki nyl, (C^-Cgjperfluoralkyl, (C^-Cg)perfluoralkoxy, (^CH2)_n~ fenyl, (CH₂ )pyridyl, (CH₂ )pyrimidinyl, (CH^ ) (C₃-C_? ) cykloalkyl, (CH₂)_n(C^-Cy)cykloalkenyl, (CH₂)_Rfuranyl, (CH₂)_nthienyl, přičemž každý alkyl, alkenyl, alkinyl, fenyl, heterocyklická nebo alicyklická skupina mohou být nezávisle substi tuovány jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Br, Cl, F, NR⁶R⁷, 0 (Cj^-Cg ) alkyl, (C-L-Cg) alkyl, ^S(0)m^(Cl“^C6^)alky1' ^N02' ^CN' ^C00H' ^0H' ^{SH a}

R² je NR⁶R⁷, '(CH₂)_n

NH(CH₂)n Ph. NH(CH2)_n (C₃ - C₇) cykloalkyl. NH(Cht)_n(C^-C?)cykloalkenyl, NH(CH₂)_nmorfolinyl, NH(CH₂)_npiperazinyl nebo NH(CH₂)_npyrimidinyl, přičemž každý kruh může být nezávisle substituován jedním až třemi substituenty vybranými

6 7 ze skupiny zahrnující Br, Cl, F, NR R , O(C₁~Cg )alkyl, (C^-Cg)alkyl, S(0) (C.-Cg)alkyl, NCL· , CN, COOH, OH a SH a ^_xx(CH2)_ni'«_s^ když je , (CH₂)_n^ pak druhý koeficient m nebo

8 8 G je S, 0, NR nebo vazba a R aryl, a

6 7

R a R jsou nezávisle vybrány jestliže m nebo n je 0, n musí být alespoň 2, a je vodík, (C^-Cg)alkyl nebo z vodíku, (C^-Cg)alkylu, (C₁-C_g ) alkoxy, (CH₂ ) _RN [ (C^-Cg ) alkyl] ₂, (CH₂)_kCOOH a (CH^OH a

n je celé číslo od nuly do šesti, m je celé číslo od nuly do dvou, k je celé číslo od dvou do čtyř,

1 3 4 a za podmínky, že jestliže R je methyl, R je-fenyl a R
5 2 a R jsou vodík, pak R nesmí být

NET_2l HN(CH₂)₂ NET₂, HN(CH₃)₂ COOH, HNCH₂CH₂OH, HNPh, HN(CH₂)₂Ph, piperidinyl, morfolinyl^|HNH₂, HNCH(CH₃)_2i HN(CH₂)₃ CH₃, HNCH₂CH(CH₃)_2iHNCH(CH₃)CH₂(CH₂)₃CH₃, HNCH₂CH=CH_2i

1 3 4 5.

a za další podmínky, že jestliže R a R jsou oba methyl, a R a R jsou 2 oba vodík, pak R nesmí být

HNCH₂CH₂N(C₂H5)2, HNCH₂CH.

hnch₂c₆h₅

- 5.5 HN(CH₂)₂C₆H₅ hnch₂ch₂ φφ ΦΦΦΦ • φ ΦΦΦΦ φφ φ

HN

SCH-, nebo HN-N NCH₃ \_/ *5 yl C a za další podmínky, že jestliže R^J, R* a R° 1 2 pak R a R nesmí být oba stejné a být jsou vodík,

HN(CH₂h-

N(CH₃)2 nebo HNPh.

3. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnující

2-metKyl-4-isopropylamino-6-fenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin,
6- methyl-2-fenyl-4-pyrrolidin-l-yl-lH-imidazo [4,5-c]pyridin,

5-methyl-7-pyrrolidin-l-yl-2-thiazol-2-yl-3H-imidazo [4, 5-b]pyridin,

2- (lH-imidazol-2-yl)-5-methyl-7-pyrrolidin-l-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,

2-cyklohexyl-5-methyl-7-pyrrolidin-l-yl-3H-imidazo £4,5-b]pyridin,

2-(2,4-dimethoxyfenyl)-7-me< thoxy-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
7- methoxy-5-methy1-2-fenyl-3H-imidazo£4,5-b]pyridin,

5-methyl-2-pyridin-4-yl-7-pyrrolidin-l-yl-3H-imidazo [4,5-b]pyridin,

4 4 • 4 9449 94 4

9 4 4 4 4 4

4 9 944 · 4 4 4

9 9 4 ^f4 4 4 9 4 4

44 9

56 5-methyl-2-pyridin-3-yl-7-pyrrolidin-l-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,

5-methyl-2-pyridin-2-yl-7-pyrrolidin-l-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,

2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-7-piperidin-l-yl-3H-imidazo [4, 5-b]pyridin, (S)-4-(2-methoxymethylpyrrolidin-l-yl)-2-methyl-6-fenyl-5Hpyrrolo[3,2-d]pyrimidin, (RS)-2-methyl-6-feny1-4-[2-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)piperidin1-yl]-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin,

5-methyl-2-fenyl-7-pyrrolidin-l-yl-lH-imidazo[4,5-b]pyridin, 5-methyl-2-fenyl-7-piperidin-l-yl-lH-imidazo[4,5-b]pyridin,

1-(2-methyl-6-fenyl-5H-pyrrolo[3,2-d] pyrimidin-4-yl)-dekahydrochinolin,

1' - (2-methyl-6-fenyl-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-[l,4 Qbipiperidinyl, (R) -4-(2-methoxymethylpyrrolidin-l-yl)-2-methyl-6-fenyl-5Hpyrrolo [3,2-d]pyrimidin, (S) -2-methyl-6-fenyl-4-(2-pyrrolidin-l-ylmethylpyrrolidin-l-yl)5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin, a (R)-dimethy1-[l-(2-methyl-6-fenyl-5H-pyrrolo [3,2-d]pyrimidin4-yl)pyrroliain-3-yl] amin.

4. Způsob potlačení nebo zmírnění patologického stavu nebo fyziologické poruchy u savců charakterizovaného nebo spojeného s přebytkem neuropeptidu Y vyznačený tím, že se savci v případě potřeby takovéhoto léčení podává inhibující množství, které inhibuje neuropeptid Y, sloučeniny podle nároku 1.

5. Způsob podle nároku 4 vyznačený tím, že patologickým stavem nebo fyziologickou poruchou je porucha příjmu potravy jako je obezita nebo bulimie.

6. Způsob podle nároku 5 vyznačený tím, že uvedený patologický stav nebo fyziologická porucha je vybrána ze skupiny sestávající z poruch nebo nemocí týkajících se

1 9 ·· *·♦· • ·

1191

11 111

- 57 se srdce, krevních cév nebo renálního systému jako je vasospasmus, selhání srdce, šok, srdeční hypertrofie, zvýšený krevní tlak, angína, infarkt myokardu, náhlé selhání srdce, arytmie, periferní vaskulární nemoc a abnormální renální stavy jako je porušený průtok tekutiny, abnormální transport hmoty nebo selhání ledvin, stavů týkajících se zvýšené sympatetické nervové aktivity, například během nebo po chirurgii koronární arterie a operacích a chirurgii v gastrointestinálním traktu, cerebrálních nemocí a nemocí vztažených k centrálnímu nervovému systému jako je cerebrální infarkt, neurodegenerace, epilepsie, mrtvice a stavy vztažené k mrtvici, cerebrální vasospasmus a krvácení, deprese, úzkost, schizofrenie a demence, stavů vztažených k bolesti a nocicepci, stavů vztažených k abnormální gastrointestinální motilitě a sekreci jako jsou různé formy ilea, urinární inkontinence a Crohnova nemoc, abnormálního pití a poruch příjmu potravy, jako je anorexie a metabolické poruchy, nemocí vztažených k sexuální dysfunkci a reproduktivním poruchám, stavů nebo poruch spojených se zánětem, respiračních nemocí jako je astma a stavy vztažené k astmatu a bronchokonstrikci, a nemocí vztažených k abnormálnímu uvolňování hormonu jako je leutinizační hormon, růstový hormon, insulin a prolaktin.

7. Farmaceutická kompozice pro léčení obezity vyznačeiá tím, že zahrnuje účinná množství sloučeniny podle nároku 1 a adrenergický prostředek nebo thyromimetický prostředek.
8. Farmaceutická kompozice podle nároku 8 vyznačená tím, že adrenergickým prostředkem je (4-(2-(2-(6-aminopyrid-3-yl)»» ·«*·
9 9. 9 • · · ···· · 4 4 9 ·· 94

4 9 4 4

4 4 4 · • » · ·····»· · · * • · * * ····· »» » ·· **

- v t

2-(R)-hydroxyethylamino) ethoxy )fenyl)octová kyselina, její prodroga nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.

9. Farmaceutická kompozice vyznačená tim, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl a farmaceuticky akceptovatelný nosič.