CZ137297A3 - Substituované benzylaminové deriváty - Google Patents

Substituované benzylaminové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ137297A3
CZ137297A3 CZ971372A CZ137297A CZ137297A3 CZ 137297 A3 CZ137297 A3 CZ 137297A3 CZ 971372 A CZ971372 A CZ 971372A CZ 137297 A CZ137297 A CZ 137297A CZ 137297 A3 CZ137297 A3 CZ 137297A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
carbon atoms
phenylpiperazin
straight
branched
Prior art date
Application number
CZ971372A
Other languages
English (en)
Inventor
John M. Peterson
Charles A. Blum
Guolin Cai
Alan Hutchison
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ137297A3 publication Critical patent/CZ137297A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

Vynález se týká určitých substituovaných benzylaminových derivátů, které se selektivě vážou k lidským receptorům neuropeptidu Y1 (NPY1). Dále se také týká farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin a prostředků pro léčení stravovacích poruch a určitých kardiovaskulárních chorob.
Dosavadní stav techniky
Neuropeptid Y, což je peptid, který byl poprvé izolován v roce 1982, se v širokém rozsahu vyskytuje v centrálních a periferních neuronech a je zodpovědný za velké množství biologických efektů v mozku a periferním nervstvu. Různé studie na zvířatech ukázaly, že aktivace receptorů neuropeptidu Y-^ je spojena s vasokonstrikcí [Wahlestedt et al., Regul. Peptides, 13: 307 až 318 (1986), McCauly a Vestfall, J. Pharmacol. Exp. Ther. 261: 863 až 868 (1992) a Grundemar et al., Br. J. Pharmacol. 105: 45 až 50 (1992)] a stimulací stravovacího chování [Flood a Morley, Peptides, 10: 963 až 966 (1989), Leibowitz a Alexander, Peptides 12, 1251 až 1260 (1991) a Stanley et al., Peptides, 13: 581 až 587 (1992)].
Grundemar a Hakanson v TIPS, květen 1994 [sv. 15], 153 až 159, oznámili, že neuropeptid Y u živočichů silně stimuluje příjem potravy a indukuje vasokonstrikcí vedoucí k hypertensi. Dále také uvedli, že nízká hladina neuropeptidu Y je spojena se ztrátou chuti k jídlu. Tyto zprávy jasně ukazují, že sloučeniny, které inhibují aktivitu tohoto • · · · · · · ···· ·· · » · · · · ···· · ······ ··· •9 ·· ··· ·· ·· proteinu, mohou u živočichů snižovat hypertensi a chuí k jídlu.
Sloučeniny, které interagují s receptory NPY1 a na těchto receptorech inhibují aktivitu neuropeptidu Y, jsou užitečné při léčení poruch chuti k jídlu, například obezity a bulimie a některých kardiovaskulárních poruch, jako je například hypertenze.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce I, které se selektivně vážou k receptorům neuropeptidu Υχ (NPY1). Tyto sloučeniny jsou užitečné při léčení stravovacích poruch, jako obezity a bulimie, jakož i některých kardiovaskulárních poruch, jako je esenciální hypertense.
Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I. Dále je předmětem vynálezu použití těchto sloučenin a prostředků pro léčbu stravovacích poruch, jakož i některých kardiovaskulárních poruch.
V nejširším provedení je vynález zaměřen na sloučeniny obecného vzorce I
A • · · β · · · · · · · ··· ···· ···· • · · · · · « · · ··· • ·· · · · · · · ··· · · * · · · · · · ··· kde
Ar představuje arylskupinu;
B představuje atom síry, kyslíku, substituovaný atom dusíku nebo mono- nebo disubstituovaný atom uhlíku;
n představuje číslo 1, 2 nebo 3;
m představuje číslo 2, 3 nebo 4;
W, X, Y a T, které mohou být stejné nebo různé, představuje každý atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným;
R^ a R2, představuje každý nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným a
R3 a R4, které mohou být stejné nebo různé, představuje každý atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným.
Tyto sloučeniny jsou vysoce selektivními částečnými agonisty nebo antagonisty lidských receptorů NPY1 a jsou užitečné pro diagnostiku a léčení stravovacích poruch, jako je obezita a bulimie, jakož i některých kardiovaskulárních chorob, jako esenciální hypertenze a kongestivní srdeční selhání.
Popis obr, na výkrese
Na obr. 1 jsou znázorněny příklady substituovaných benzylaminú podle vynálezu.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Do rozsahu vynálezu spadají sloučeniny, které mohou být znázorněny obecným vzorcem I
Ar představuje arylskupinu, přednostně zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, 2-, 3- a 4pyridylskupinu, 2- a 3-thienylskupinu, 2-, 4- a 5-pyrimidinylskupinu, z nichž každá je popřípadě mono- nebo disubstituována atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo nižší alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným;
B představuje atom síry nebo kyslíku nebo skupinu vzorce N(R5) nebo C(R5)(R6);
n představuje číslo 1, 2 nebo 3;
m představuje číslo 2, 3 nebo 4;
W, X, Y a T, které mohou být stejné nebo různé, představuje každý atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu,
nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným;
RT a R2, které mohou být stejné nebo různé, představuje každý atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným a
R3 a R4, které mohou být stejné nebo různé, představuje každý atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným;
R5 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, fenylskupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylskupinu nebo fenyl-, 2-, 3- nebo 4-pyridyl-nižší alkylskupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a má řetězec přímý nebo rozvětvený; a
A a R6, které mohou být stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, fenylskupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylskupinu, fenoxyskupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridyloxyskupinu nebo skupinu vzorce
-(CH2)p-A'-(CH2)q-B· kde • · ·· · · · · · · · ·· ···· ··· • · · · · · · · ··· ·· · · · · · · ···· ······ ·· • ♦ · · · · ·· · · · · · p představuje číslo 0 až 5, q představuje číslo 1 až 5 a
A' představuje přímou vazbu, atom kyslíku nebo síry a
B' představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, fenylskupinu, 2-, 3nebo 4-pyridylskupinu, fenoxyskupinu, 2-, 3- nebo
4-pyridyloxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu, karboxamidoskupinu, mono- nebo dialkylkarboxamidoskupinu, aminoskupinu nebo mono- nebo dialkylamino.
Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde
Ar představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo pyridylskupinu; B představuje atom uhlíku popřípadě substituovaný fenylskupinou nebo alkylskupinou a W, X, Y, A, T a Rx až R4 představují atomy vodíku. Zvláštní přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde Ar představuje fenylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo pyridylskupinu; B představuje atom uhlíku popřípadě substituovaný fenylskupinou nebo alkylskupinou aW, X, Y, A, T a R^ až R4 představují atomy vodíku.
sloučeniny obecného
Předmětem vynálezu jsou dále
A • · I • · • « • · · · kde
Ar představuje fenylskupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylskupinu, 2- nebo 3-thienylskupinu, 2-, 4- nebo 5pyrimidinylskupinu, z nichž každá je popřípadě mononebo disubstituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo nižší alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným;
A, W, X, Y a T, které mohou být stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným;
R-^ a R2, které mohou být stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným;
R3 a R4, které mohou být stejné nebo různí, představuje vždy atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným; a
R9 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo fenylskupinu.
Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce II
(II) kde A a X představuje každý nezávisle alkoxyskupinu a
Ar představuje fenylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo pyridylskupinu.
Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce II, kde X a A představuje methoxyskupinu, ethoxyskupinu, isopropoxyskupinu nebo butoxyskupinu a Ar představuje fenylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo pyridylskupinu.
obecného
Do rozsahu vynálezu rovněž spadají sloučeniny vzorce III
(III) kde
X a A představuje každý nezávisle alkoxyskupinu a
R? a Rg, které jsou různé, představuje vždy atom vodíku nebo fluoru.
• · • · · ♦ · · • · · · · · · • · · · · · 9
9 9 9 9 9 » · · · · · · ·· ·· • 9 9 « • 9 9 9
9 99 9 4 • · · • · · · ·
Předmětem vynálezu jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce IV kde
Ar kde
Ar
(IV) představuje hydroxyskupinu a představuje fenylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo pyridylskupinu.
Vynález zahrnuje rovněž sloučeniny obecného vzorce V .Ar
( V) představuje alkoxyskupinu a představuje fenylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo pyridylskupinu.
Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce V, kde X představuje methoxyskupinu, ethoxyskupinu, isopropoxyskupinu nebo butoxyskupinu a Ar představuje fenylskupinu.
Zvláštní přednost se dává sloučeninám obecného vzorce V, kde X představuje methoxymethoxyskupinu nebo ethoxymethoxyskupinu
kde
X představuje alkoxyskupinu,
Rg představuje alkylskupinu a
Ar představuje fenylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo pyridylskupinu.
Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce VI, kde X představuje methoxyskupinu, ethoxyskupinu, isopropoxyskupinu nebo butoxyskupinu, Rg představuje alkylskupinu a Ar představuje fenylskupinu. Zvláštní přednost se dává sloučeninám obecného vzorce VI, kde X představuje methoxyskupinu, ethoxyskupinu, isopropoxyskupinu nebo butoxyskupinu, Rg představuje methylskupinu a Ar představuje fenylskupinu. Zvláštní přednost se dále dává sloučeninám obecného vzorce VI, kde X představuje methoxymethoxyskupinu nebo ethoxymethoxyskupinu, Rg představuje methylskupinu a Ar představuje fenylskupinu.
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce VII
(VII) kde
Ar představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo pyridylskupinu.
Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce VII, kde Ar představuje fenylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo pyridylskupinu.
Reprezentativní, ale neomezující, příklady sloučenin podle vynálezu, které spadají do rozsahu obecných vzorců I až VII, zahrnují sloučeniny uvedené na obr. 1 a jejich farmaceuticky vhodné soli. Jako netoxické farmaceuticky vhodné soli je možno uvést soli s kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou, fosforečnou, bromovodíkovou, sírovou, sulfinovou, mravenčí, toluensulfonovou, jodovodíkovou, octovou apod. Odborníkům v tomto oboru je známa řada druhů netoxických farmaceuticky vhodných adičních solí.
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce VIII
A (VIII)
kde
Ar představuje fenylskupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylskupinu, 2- nebo 3-thienylskupinu, 2-, 4- nebo
5-pyrimidinylskupinu, z nichž každá je popřípadě mono- nebo disubstituována atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo nižší alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným;
A, X, Y a T, které mohou být stejné nebo různé, představuje každý atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným ; a
R9 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo fenylskupinu.
Předmětem vynálezu jsou rovněž acylovaná proléčiva sloučenin obecných vzorců I až VIII. Odborníkům v tomto oboru je známa řada různých syntetických postupů, kterých je možno použít pro výrobu netoxických farmaceuticky vhodných adičních solí a acylovaných proléčiv sloučenin spadajících do rozsahu obecného vzorce I.
Do rozsahu vynálezu spadají oba diastereomery sloučenin, které obsahují 1,4-substituovaný cyklohexanový kruh. To znamená, že vynález zahrnuje oba, cis- a trans1,4-cyklohexany. Ze sloučenin, které obsahují 1,4-substituovaný cyklohexanový kruh, se dává přednost sloučeninám, v nichž atom dusíku tvořící piperazinový kruh a alkylskupina nebo fenylskupina v poloze 4 cyklohexanového kruhu jsou ve vzájemné poloze ”cis. Přednostními takto substituovanými
sloučeninami podle vynálezu jsou tedy cis-l-piperazinyl-4alkyl- nebo -fenylcyklohexany.
Pod označením aryl nebo Ar se rozumí aromatická karbocyklická skupina s jediným kruhem (například fenylskupina), několika kruhy (například bifenylylskupina) nebo několika kondenzovanými kruhy, z nichž alespoň jeden je aromatický (například 1,2,3,4-tetrahydronaftylskupina, naftylskupina, anthrylskupina nebo fenanthrylskupina), které jsou popřípadě substituovány například atomem halogenu, nižší alkylskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylthioskupinou, trifluormethylskupinou, nižší acyloxyskupinou, arylskupinou, heteroarylskupinou nebo hydroxyskupinou.
Pod pojmem alkyl nebo nižší alkyl se rozumí alkylskupina 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným.
Pod pojmem alkoxy nebo nižší alkoxy se rozumí alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným.
Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod.
Pod pojmem 2-, 3- a 4-pyridyloxyskupina se rozumí vždy příslušná skupina vzorce
Farmaceutická užitečnost sloučenin podle vynálezu je demonstrována následující zkouškou aktivity na lidský receptor NPY1.
Zkouška vazebné aktivity k lidskému receptorů NPY1
Při této zkoušce se použije podobného postupu, jaký popsali Gordon et al. (J. Neurochem. 55; 506 až 513, 1990). Buňky SK-N-MC, které byly zakoupeny ze Sbírky ATCC (Rockville, MD, USA) se udržují při 37°C v atmosféře 5% oxidu uhličitého v Dulbeccově modifikovaném esenciálním médiu (DMEM) s L-glutaminem a 110 mg/ml pyrohroznanu sodného, které bylo doplněno 10% fetálním hovězím sérem a 25mM HEPES (pH 7,3). Zkouška vazebné aktivity se provádí ve 24-jamkových plotnách (Falcon), když buňky dosáhnou konfluence. Opatrně, aby nedošlo k narušení buněk na dně jamek, se odsaje médium a do každé jamky se přidá 0,5 ml Dulbeccova fosfátem pufrovaného solného roztoku (DPBS) s vápníkem a hořčíkem. DPBS se odsaje a do jamek se přidá další alikvot DPBS, který se také odsaje. Zkouška se zahájí tak, že se do každé jamky přidá vazebný pufr, který je tvořen bezsérovým DMEM, jež obsahuje 0,5% hovězí sérový albumin, 0,1% bacitracin a 0,lmM fenylmethylsulfonylfluorid. Buňky a vazebný pufr se preinkubují 30 minut při teplotě místnosti a poté se přidá zředěné léčivo a [125I]-PYY (NEN-DuPont: 50 000 - 75 000 cpm, přibližně 50pM) do konečného objemu 250 μΐ. Nespecifická vazba se stanoví pomocí lmM NPY (vepřového nebo lidského, Bachem, Kalifornie, USA). Po tříhodinové inkubaci při teplotě místnosti se plotny umístí na led a obsah jamek se odsaje. Buňky se promyjí 4 až 6x 0,5 ml ledově chladného DPBS a do každé jamky se přidá zředěný roztok Triton X-100 (1%). Po přibližně 1 hodině při teplotě místnosti se alikvot z každé jamky převede do zkumavky 12 x 75 mm a pomocí počítače gamma-rozpadů se kvantifikuje množství [125I]s účinností 80 až 85 % (Genesys 5000, Laboratory ·· ·· • · · ► · · · ·
Technologies). Hodnoty IC50 se vypočtou pomocí programu RS/1 pro nelineární křivky (BBN Software Products Corp., Cambridge, MA, USA). Vazebné charakteristiky sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Sloučenina číslo1 IC50 (μΜ)
9 0,137
13 (cis isomer) 0,067
18 (cis isomer) 0,075
20 (cis isomer) 0,076
21 (trans isomer) 0,525
29 (cis isomer) 0,039
1 Číslo sloučeniny odpovídá číslu, které bylo sloučeninám přiděleno na obr. I.
Vzhledem ke své schopnosti vazby k lidským receptorům NPY1 jsou zvláště přednostním provedením vynálezu sloučeniny číslo 13, 18, 20 a 29.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat ve formě prostředků v jednotkových dávkovačích formách určených pro orální, topikální, parenterální podávání, podávání ve formě inhalačního spreje nebo rektální podávání, přičemž použité jednotkové formy obsahují obvyklé netoxické farmaceuticky vhodné nosiče, adjuvanty a vehikula. Pod označením parenterální podávání se zde rozumí podávání ve formě subkutánních injekcí nebo intravenosních, intramuskulárních nebo intrasternálních injekcí nebo infusí. Předmětem vynálezu jsou tedy také farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky vhodný nosič. V ·· ··
··
I • « takových prostředcích může být přítomna jedna nebo více sloučenin obecného vzorce I ve spojení s jedním nebo více netoxickými farmaceuticky vhodnými nosiči a/nebo ředidly a/nebo adjuvanty a popřípadě s dalšími účinnými přísadami. Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce I mohou mít podobu vhodnou pro orální podávání a mohou být tedy například ve formě tablet, pastilek, vodných nebo olejových suspenzí, dispergovatelných prášků nebo granulí, emulzí, tvrdých nebo měkkých kapslí nebo sirupů a elixírů.
Prostředky určené pro orální podávání je možno vyrábět jakýmkoliv způsobem známým v tomto oboru pro výrobu farmaceutických prostředků a výsledné prostředky mohou obsahovat jedno nebo více činidel zvolených ze souboru zahrnujícího sladidla, ochucovadla, barvicí činidla a konzervační činidla, která jim dodávají z farmaceutického hlediska elegantní a pro pacienta přijatelný charakter.
Tablety obsahují účinnou přísadu ve směsi s netoxickými, farmaceuticky vhodnými, excipienty, které se hodí pro výrobu tablet. Těmito excipienty mohou například být inertní ředidla, jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktosa, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný; granulační a disintegrační činidla, jako je například kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, pojivá, jako je například škrob, želatina nebo klovatina; a lubrikační činidla, jako je například stearan hořečnatý, kyselina stearová nebo mastek. Tablety mohou být nepotažené nebo mohou být potažené známými technologiemi za účelem odložení disintegrace a absorpce v gastrointestinálním traktu, čímž se dosáhne dlouhodobějšího účinku. Tak například se může používat materiálů pro časový odklad disintegrace a absorpce, jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát.
* · · · 1 • · I ·· ··
Tvrdé kapsle pro orální podávání mohou být zhotoveny z tvrdé želatiny a mohou obsahovat účinnou přísadu ve směsi s inertním pevným ředidlem, například uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem. V měkkých kapslích ze želatiny může být účinná přísada smíchána s vodou nebo s olejovým médiem, například arašídovým olejem, tekutým parafinem nebo olivovým olejem.
Vodné suspenze obsahují účinné látky ve směsi s excipienty vhodnými pro výrobu vodných suspenzí. Jako takové excipienty je možno uvést suspenzní činidla, například sodnou sůl karboxymethylcelulosy, methylcelulosu, hydroxypropylmethylcelulosu, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragant a klovatinu, dispergátory a smáčedla, například přírodní fosfatidy, jako je lecithin, nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami, jako je například polyoxyethylenstearát, kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, jako je například heptadekaethylenoxycetanol, kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery mastných kyselin a hexitolu, jako je například polyoxyethylensorbitolmonooleát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery mastných kyselin a anhydridů hexitolu, jako je například polyethylensorbitanmonooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jednu nebo více konzervačních přísad, jako je například ethyl- nebo n-propyl-p-hydroxybenzoát, jedno nebo více barvicích činidel, jedno nebo více ochucovadel a jedno nebo více sladidel, jako je například sacharosa nebo sacharin.
Olejové suspenze se mohou vyrábět suspendováním účinné přísady v rostlinném oleji, například arašídovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo kokosovém oleji nebo v minerálním oleji, jako je kapalný parafin. Olejové suspenze mohou obsahovat zahuštovadla, jako například včelí vosk, tvrdý parafin nebo cetanol. K těmto suspenzím se mohou
·· ·· ·· « ·«
• · • · ·· • · • •
• · ··· • · • • · ··
• · • · • · · • • •
• · • · • · • • • •
přidávat sladidla, například sladidla uvedená výše, a ochucovadla, aby se získal orální prostředek s lepší chutí. Také je možno tyto prostředky konzervovat přídavkem antioxidantů, jako je kyselina askorbová.
Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro výrobu vodných suspenzí přidáním vody obsahují účinnou přísadu ve směsi s dispergačním nebo smáčecím činidlem, suspenzním činidlem a jednou nebo více konzervačními látkami. Jako příklady vhodných dispergačních nebo smáčecích činidel a suspenzních činidel je možno uvést stejné látky, jaké byly již uvedeny výše. Prostředky tohoto typu mohou také obsahovat přídavné excipienty, například sladidla, ochucovadla a barvicí činidla.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou mít také podobu emulzí typu olej ve vodě. Olejová fáze může být tvořena rostlinným olejem, například olivovým olejem nebo arašídovým olejem, minerálním olejem, jako například kapalným parafinem nebo jejich směsmi. Jako vhodná emulgační činidla je možno uvést přírodní pryskyřice, například klovatinu nebo tragant, přírodní fosfatidy, jako například sojový lecithin a estery nebo parciální estery mastných kyselin s anhydridy hexitolu, jako je například sorbitanmonooleát a kondenzační produkty těchto parciálních esterů s ethylenoxidem, jako je například polyoxyethylensorbitanmonooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla a ochucovadla.
Sirupy a elixíry je možno vyrábět za použití sladidel, například glycerolu, propylenglykolu, sorbitolu nebo sacharosy. Takové prostředky mohou také obsahovat demulcent, konzervační činidlo, ochucovadlo a barvicí činidlo.
Farmaceutické prostředky mohou mít také podobu sterilních injekčních vodných nebo olejových suspenzí.
Takové suspenze se mohou vyrábět o sobě známými způsoby za použití vhodných dispergačních nebo smáčecích činidel a suspenzních činidel uvedených výše. Sterilní injekční prostředky mohou mít také podobu sterilního injekčního roztoku nebo suspenze v netoxickém parenterálně vhodném ředidle nebo rozpouštědle, například podobu roztoku v 1,3-butandiolu. Z vhodných vehikul a rozpouštědel, kterých je k tomuto účelu možno použít, lze uvést vodu, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Jako rozpouštědel nebo suspenzních médií se kromě toho také může použít sterilních stabilních olejů. K tomuto účelu lze použít jakéhokoliv směsného nedráždivého stabilního oleje, včetně syntetických mono- a diglyceridů. Při výrobě injekčních prostředků se kromě toho také může používat mastných kyselin, jako kyseliny olejové.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou podávat ve formě čípků pro rektální podávání léčiva. Takové prostředky je možno vyrobit smícháním léčiva s vhodným nedráždivým excipientem, který je pevný při běžné teplotě, ale kapalný při rektální teplotě, a proto se v konečníku roztaví a uvolní léčivo. Z těchto látek lze uvést kakaové máslo a polyethylenglykoly.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno podávat parenterálně ve steilním médiu. V závislosti na druhu vehikula a použité koncentraci může být léčivo ve vehikulu suspendováno nebo rozpuštěno. Ve vehikulu lze také s výhodou rozpustit adjuvanty, jako jsou lokální anestetika, konzervační činidla a pufrovací činidla.
Pro léčení výše uvedených chorob bude vhodná úroveň dávkování ležet řádově v rozmezí od asi 0,1 do asi 140 mg/kg tělesné hmotnosti za den (tedy od asi 0,5 mg do asi 7 g, vztaženo na pacienta a den). Množství účinné přísady, které lze kombinovat s nosičovými látkami za účelem získání jednotkové dávkovači formy, se bude měnit v závislosti na léčeném hostiteli a konkrétním způsobu podávání. Jednotkové dávkovači formy budou obvykle obsahovat asi 1 až asi 500 mg účinné přísady.
Konkrétně zvolená úroveň dávkování bude u každého pacienta samozřejmě závislá na řadě různých faktorů, jako je účinnost konkrétně použité sloučeniny, věk, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví, strava, doba podávání, způsob podávání, rychlost vylučování, použitá kombinace léčiv a závažnost choroby, která má být léčena.
Příprava sloučenin podle vynálezu je ilustrována ve schématu I. Odborníkovi v tomto oboru je zřejmé, že pro získání sloučenin, které spadají do rozsahu tohoto vynálezu, jem ožno výchozí látky obměňovat a že je možno také zařadit přídavné stupně.
Schéma I
kde
A představuje skupinu ArN nebo ArCH, kde Ar představuje fenylskupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylskupinu,
2- nebo 3-thienylskupinu, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylskupinu, z nichž každá je popřípadě mono- nebo disubstituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným;
B představuje atom síry nebo kyslíku nebo skupinu vzorce NR5 nebo CR5R6;
n představuje číslo 1, 2 nebo 3;
m představuje číslo 2, 3 nebo 4;
W, X, Y, Z a T, které mohou být stejné nebo různé, představuje každý atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným;
Rj a R2, které mohou být stejné nebo různé, představuje každý atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným;
R3 a R4, které mohou být stejné nebo různé, představuje každý atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným;
·· · · · · » · · ··· · · · · ···· • ···· · « · · ··· • · · · · · · V · ···· · • · · · · · · · · · ·· ·· ·· ··· ·· ·· r5 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, fenylskupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylskupinu, nebo fenyl-, 2-, 3- nebo 4-pyridyl-nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části s řetězcem přímým nebo rozvětveným;
E a Rg, které mohou být stejné nebo různé, představuje každý atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, fenylskupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylskupinu, fenyloxyskupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridyloxyskupinu nebo skupinu vzorce -(CH2)p-A'-(CH2)g-B', kde p představuje celé číslo 0 až 5, q představuje celé číslo 1 až 5, A' představuje přímou vazbu, atom kyslíku nebo síry a B' představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, fenylskupinu, 2-, 3- nebo
4-pyridylskupinu, fenyloxyskupinu, 2-, 3- nebo
4-pyridyloxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu, nesubstituovanou mono- nebo dialkylkarboxamidoskupinu, aminoskupinu nebo mono- nebo dialkylaminoskupinu.
Vynález je blíže ilustrován v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
• · · · · · • · · · • · · · · · · • · · · ···· · • · · · · ·
Příklady provedení vynálezu
1-Fenylpiperazin (11,3 ml, 12 g, 75 mmol) se suspenduje ve 100 ml vody. Hodnota pH vodné směsi se 10% kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 3 a přidá se k ní cyklohexanon (7,8 ml, 7,4 g, 75 mmol) a poté kyanid draselný (5 g, 75 mmol). Reakční směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti, přičemž dojde k vyloučení pevného produktu. Tento produkt se shromáždí filtrací, promyje vodou a překrystaluje z ethanolu. Získá se 14,5 g l-kyano-l-(4-fenylpiperazinl-yl)cyklohexanu ve formě bílé pevné látky (výtěžek 73 %) o teplotě tání 133 až 135°C.
1-Kyano-l-(4-fenylpiperazin-l-yl)cyklohexan (300 mg, 1,1 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti rozpustí v 10 ml etheru. Ke vzniklému roztoku se přidá fenylmagnesiumbromid (4 ml 3M roztoku v etheru). Reakční • · · · · · · · · « · ·> · · · · · · · · · · • · · · · · 4 · · · · · • · · · · · · · « ···· · • · · · · · · ··· směs se 15 hodin míchá, poté zředí 10 ml etheru, převede do dělicí nálevky, promyje 1 X 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a poté extrahuje 3 X 10 ml 5% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Kyselé extrakty se zalkalizují koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného a poté extrahují 3 x 15 ml etheru. Organické extrakty se přefiltrují přes vrstvu silikagelu a zkoncentrují. Získá se 280 mg volné báze požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky (výtěžek 80 %). Tato sloučenina se rozpustí v 5 ml ethylacetátu a k výslednému roztoku se přidá nasycený roztok chlorovodíku v ethylacetátu (5 ml). Z roztoku se vysráží dihydrochlorid 1fenyl-l-(4-fenylpiperazin-l-ylJcyklohexanu (sloučenina 1), který se shromáždí filtrací, promyje ethylacetátem a vysuší za vakua. Získá se 88 g požadované sloučeniny.
Příklad III
V podstatě stejným postupem, jaký je popsán v příkladech I a II, se vyrobí následující sloučeniny:
a) dihydrochlorid 1-(3-methoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl))cyklohexanu (sloučenina 2),
b) dihydrochlorid l-(3-methoxyfenyl)-l-[4-(2pyrimidinyl)piperazin-l-yl]cyklohexanu (sloučenina 3),
c) dihydrochlorid 1-(3-methoxyfenyl)-1-(4-(2pyridyl)piperazin-l-yl]cyklohexanu (sloučenina 4),
d) dihydrochlorid l-(3-methoxyfenyl)-l-[4-(2fluorfenyl)piperazin-l-yl]cyklohexanu (sloučenina 5),
e) dihydrochlorid l-(3-methoxyfenyl)-l-[4-(4fluorfenyl)piperazin-l-yl]cyklohexanu (sloučenina 6),
f) dihydrochlorid l-(3-hydroxyfenyl)-1-(4fenylpiperazin-l-yl)cyklohexanu (sloučenina 7),
g) dihydrochlorid l-(3,5-dimethoxyfenyl)-1-(4fenylpiperazin-l-yl)cyklohexanu (sloučenina 8),
h) dihydrochlorid l-(3-ethoxyfenyl)-l-(4-fenylpiperazin-l-yl)cyklohexanu (sloučenina 9),
i) dihydrochlorid 1-(3-methoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)-4-fenylcyklohexanu (cis isomer: sloučenina 10, trans isomer: sloučenina 11),
j) dihydrochlorid l-(3-n-butoxyfenyl)-l-(4-fenylpiperazin-l-yl)cyklohexanu (sloučenina 12),
k) dihydrochlorid 1-(3-methoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)-4-methylcyklohexanu (cis isomer: sloučenina 13, trans isomer: sloučenina 14),
l) dihydrochlorid l-(4-methoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)cyklohexanu (sloučenina 15),
m) dihydrochlorid l-(2-methoxyfenyl)-l-(4-fenylpiperazin-l-yl)cyklohexanu (sloučenina 16),
n) dihydrochlorid l-(3,4-methendioxyfenyl)-l-(4fenylpiperazin-l-yl)cyklohexanu (sloučenina 17),
o) dihydrochlorid 1-(3-ethoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)-4-methylcyklohexanu (cis isomer: sloučenina 18, trans isomer: sloučenina 19), • · • · · it
p) dihydrochlorid 1-(3-ethoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)-4-ethylcyklohexanu (cis isomer: sloučenina 20, trans isomer: sloučenina 21),
q) dihydrochlorid l-(3-isopropoxyfenyl)-1-(4fenylpiperazin-l-yl)-4-methylcyklohexanu (cis isomer: sloučenina 22, trans isomer: sloučenina 23),
r) dihydrochlorid 1-(3-methoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)-3-methylcyklohexanu (cis isomer: sloučenina 24, trans isomer: sloučenina 25),
s) dihydrochlorid 1-(3-benzyloxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)cyklohexanu (sloučenina 26),
t) dihydrochlorid 4-(3-ethoxyfenyl)-4-(4-fenylpiperazin-l-yl)tetrahydropyranu (sloučenina 27),
u) dihydrochlorid 4-(3-ethoxyfenyl)-4-(4-fenylpiperazin-l-yl)tetrahydrothiopyranu (sloučenina 28),
v) dihydrochlorid 1-(3-methoxymethoxyfenyl)-1-(4fenylpiperazin-l-yl)-4-methylcyklohexanu (cis isomer: sloučenina 29, trans isomer: sloučenina 30),
w) dihydrochlorid l-(3-ethoxymethoxyfenyl)-1-(4fenylpiperazin-l-yl)-4-methylcyklohexanu (cis isomer: sloučenina 31, trans isomer: sloučenina 32),
x) dihydrochlorid 1-(3-ethoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)-4-methoxycyklohexanu (cis isomer: sloučenina 33, trans isomer: sloučenina 34).
Vynález, způsoby jeho realizace a jeho použití jsou ve výše uvedeném popisu úplně, jasně a přesně popsány tak, že to odborníkům v tomto oboru umožňuje reprodukci. Je třeba chápat, že popis je zaměřen na přednostní provedení vynálezu a že lze vynález různými způsoby modifikovat, aniž by to představovalo únik z rozsahu ochrany, jež je nárokována v následujících nárocích.

Claims (28)

1. Sloučeniny obecného vzorce
Ar představuje fenylskupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylskupinu, 2- nebo 3-thienylskupinu, 2-, 4- nebo
5-pyrimidinylskupinu, z nichž každá je popřípadě mono- nebo disubstituována atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo nižší alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným;
B představuje atom síry nebo kyslíku nebo skupinu vzorce N(R5) nebo C(R5)(R6);
n představuje číslo 1, 2 nebo 3;
m představuje číslo 2, 3 nebo 4;
W, X, Y a T, které mohou být stejné nebo různé, představuje každý atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným;
R-j^ a R2, které mohou být stejné nebo různé, představuje každý atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným a
R3 a R4, které mohou být stejné nebo různé, představuje každý atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným;
R5 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, fenylskupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylskupinu nebo fenyl-, 2-, 3- nebo 4-pyridyl-nižší alkylskupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a má řetězec přímý nebo rozvětvený; a
A a Rg, které mohou být stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, fenylskupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylskupinu, fenoxyskupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridyloxyskupinu nebo skupinu vzorce
-(CH2)p-A’-(CH2)q-B· kde p představuje číslo 0 až 5, q představuje číslo 1 až 5 a
A' představuje přímou vazbu, atom kyslíku nebo síry a
B' představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až
6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetěz30 a jejich kde
Ar
A, W, X, cem přímým nebo rozvětveným, fenylskupinu, 2-, 3nebo 4-pyridylskupinu, fenoxyskupinu, 2-, 3- nebo
4-pyridyloxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu, karboxamidoskupinu, mono- nebo dialkylkarboxamidoskupinu, aminoskupinu nebo mono- nebo dialkylamino;
farmaceuticky vhodné soli.
2. Sloučeniny obecného vzorce představuje fenylskupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylskupinu, 2- nebo 3-thienylskupinu, 2-, 4- nebo 5pyrimidinylskupinu, z nichž každá je popřípadě mononebo disubstituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo nižší alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným;
Y a T, které mohou být stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným;
a R2, které mohou být stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným;
R3 a R4, které mohou být stejné nebo různé, představuje vždy atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným; a
R9 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až
6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným nebo fenylskupinu.
3. Sloučenina podle nároku 2, kde A představuje nižší alkoxyskupinu.
4. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 1f enyl-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)cyklohexan.
5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
1-(3-methoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl))cyklohexan
6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
1- (3-methoxyfenyl)-1-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl]cyklohexan.
7. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
1- (3-methoxyfenyl)-1-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]cyklohexan.
8. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
1- (3-methoxyfenyl)-1-[4-(2-fluorfenyl)piperazin-l-yl]cyklohexan.
9. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
1-(3-methoxyfenyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl]cyklohexan.
10. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
1-(3-hydroxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)cyklohexan.
11. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
1- (3,5-dimethoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)cyklohexan .
12. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
1-(3-ethoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)cyklohexan.
13. Sloučenina podle nároku 1, kterou jsou oba diastereomery 1-(3-methoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-lyl )-4-fenylcyklohexanu.
14. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
1-(3-n-butoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)cyklohexan.
15. Sloučenina podle nároku 1, kterou jsou oba diastereomery 1-(3-methoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-lyl )-4-methylcyklohexanu.
16. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
1-(4-methoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)cyklohexan.
17. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
1-(2-methoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)cyklohexan.
18. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
1-(3,4-methendioxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)cyklohexan .
19. Sloučenina podle nároku 1, kterou jsou oba diastereomery 1-(3-ethoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)4-methylcyklohexanu.
20. Sloučenina podle nároku 1, kterou jsou oba diastereomery 1-(3-ethoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl) 4-ethylcyklohexanu.
21. Sloučenina podle nároku 1, kterou jsou oba diastereomery l-(3-isopropoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazinl-yl )-4-methylcyklohexanu.
22. Sloučenina podle nároku 1, kterou jsou oba diastereomery 1-(3-methoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl) 3- methylcyklohexanu.
23. Sloučenina podle nároku 1, kterou je dihydrochlorid 1-(3-benzyloxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)cyklohexanu.
24. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
4- (3-ethoxyfenyl)-4-(4-fenylpiperazin-l-yl)tetrahydropyran.
25. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
4-(3-ethoxyfenyl)-4-(4-fenylpiperazin-l-yl)tetrahydrothiopyran.
26. Sloučenina podle nároku 1, kterou jsou oba diastereomery 1-(3-methoxymethoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazinl-yl ) -4-methylcyklohexanu.
27. Sloučenina podle nároku 1, kterou jsou oba diastereomery 1-(3-ethoxymethoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazinl-yl )-4-methylcyklohexanu.
28. Sloučenina podle nároku 1, kterou jsou oba diastereomery 1-(3-ethoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)4-methoxycyklohexanu.
CZ971372A 1994-11-07 1995-11-07 Substituované benzylaminové deriváty CZ137297A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33547594A 1994-11-07 1994-11-07
US48497495A 1995-06-07 1995-06-07
US47438395A 1995-06-07 1995-06-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ137297A3 true CZ137297A3 (cs) 1998-04-15

Family

ID=27407057

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ971372A CZ137297A3 (cs) 1994-11-07 1995-11-07 Substituované benzylaminové deriváty

Country Status (13)

Country Link
JP (1) JP3386814B2 (cs)
KR (1) KR970707101A (cs)
AU (1) AU692977B2 (cs)
BR (1) BR9509610A (cs)
CA (1) CA2203878C (cs)
CZ (1) CZ137297A3 (cs)
FI (1) FI971931A (cs)
HU (1) HUT78089A (cs)
NO (1) NO972091L (cs)
NZ (1) NZ297211A (cs)
PL (1) PL321136A1 (cs)
SK (1) SK57097A3 (cs)
WO (1) WO1996014307A1 (cs)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5602024A (en) 1994-12-02 1997-02-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding a hypothalamic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor (Y5) and uses thereof
US5989920A (en) 1994-12-02 1999-11-23 Synaptic Pharmaceutical Corporation Methods of modifying feeding behavior compounds useful in such methods and DNA encoding a hypothalmic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor Y5
ATE230403T1 (de) * 1996-07-23 2003-01-15 Neurogen Corp Einige amido- und ammo- substituierte benzylaminderivate: eine neue klasse von neuropeptid y1 spezifische ligande
DE69713402T2 (de) 1996-08-23 2002-11-07 Agouron Pharma Liganden des neuropeptids y
FR2754709B1 (fr) * 1996-10-23 1999-03-05 Sanofi Sa Composition cosmetique contenant un antagoniste des recepteurs du neuropeptide gamma et alpha 2 antagonistes susceptibles d'etre incorpores dans une telle composition
PA8441701A1 (es) * 1996-11-26 2000-05-24 Pfizer Sales dimesilato de los ligandos del neuropeptido y
US6048900A (en) * 1998-02-13 2000-04-11 Bayer Corporation Amide derivatives and methods for using the same as selective neuropeptide Y receptor antagonists
WO1998035957A1 (en) * 1997-02-14 1998-08-20 Bayer Corporation Amide derivatives as selective neuropeptide y receptor antagonists
US6245817B1 (en) 1997-02-14 2001-06-12 Bayer Corporation NPY5 receptor antagonists and methods for using same
US6713265B1 (en) 1997-06-04 2004-03-30 Synaptic Pharmaceutical Corporation Methods of modifying feeding behavior, compounds useful in such methods, and DNA encoding a hypothalamic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor (Y5)
US5889016A (en) * 1997-06-26 1999-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyrimidone derivatives as NPY antagonists
EP0896822B1 (en) * 1997-08-05 2003-03-12 Pfizer Products Inc. 4-Aminopyrrole (3,2-d) pyrimidines as neuropeptide Y receptor antagonists
ATE296825T1 (de) 1997-08-05 2005-06-15 Pfizer Prod Inc 4-aminopyrrole(3,2-d)pyrimidine als neuropeptid rezeptor antagonisten
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
PT1027891E (pt) 1999-01-27 2005-04-29 Pfizer Prod Inc Antagonista de neuropeptido y
AU2935200A (en) 1999-04-30 2000-11-17 Pfizer Products Inc. Compounds for the treatment of obesity
DE60023128T2 (de) 1999-05-12 2006-07-06 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyrazolcarboxamide zur behandlung von fettleibigkeit und anderen erkrankungen
CA2377698A1 (en) 1999-06-21 2000-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyrazine derivatives as npy antagonists
US6531478B2 (en) 2000-02-24 2003-03-11 Cheryl P. Kordik Amino pyrazole derivatives useful for the treatment of obesity and other disorders
JP2004516239A (ja) 2000-07-06 2004-06-03 ニューロジェン コーポレイション メラニン凝集ホルモン受容体リガンド
EP1935885A3 (en) * 2001-05-22 2008-10-15 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands : substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues.
MXPA03010612A (es) * 2001-05-22 2004-04-02 Neurogen Corp Ligandos receptores de la hormona concentradora de melanina: analogos de 1-bencil-4-aril piperazina substiruidos.
DE10213051B4 (de) 2002-03-23 2013-03-07 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Aminocyclohexanole
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2533112A1 (en) 2003-08-13 2005-03-03 Christopher Hulme Melanin concentrating hormone receptor antagonist
CA2551037A1 (en) 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperidine derivative
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
EP2286838A3 (en) 2004-11-01 2013-09-04 Amylin Pharmaceuticals, LLC Treatment of obesity and related disorders
WO2007022123A2 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
BRPI0610580B8 (pt) 2005-05-30 2021-05-25 Banyu Pharma Co Ltd composto derivado de piperidina
WO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドン化合物
BRPI0614649A2 (pt) 2005-08-11 2011-04-12 Amylin Pharmaceuticals Inc polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis
DE602006017712D1 (de) 2005-08-24 2010-12-02 Banyu Pharma Co Ltd Phenylpyridonderivat
US20090264426A1 (en) 2005-09-07 2009-10-22 Shunji Sakuraba Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
US8293900B2 (en) 2005-09-29 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
CA2625416A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent
EP1944301A4 (en) 2005-10-27 2012-01-04 Msd Kk NEW BENZOXATHIIN DERIVATIVES
JP4371164B2 (ja) 2005-11-10 2009-11-25 萬有製薬株式会社 アザ置換スピロ誘導体
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
WO2008047544A1 (fr) 2006-09-28 2008-04-24 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé diarylcétimine
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2688161C (en) 2007-06-04 2020-10-20 Kunwar Shailubhai Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA2714617A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Alkylaminopyridine derivative
US20110015198A1 (en) 2008-03-28 2011-01-20 Banyu Pharmaceutical Co., Inc. Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
EP2301936A1 (en) 2008-06-19 2011-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
JPWO2010013595A1 (ja) 2008-07-30 2012-01-12 Ｍｓｄ株式会社 ５員−５員又は５員−６員縮環シクロアルキルアミン誘導体
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
MX2011004551A (es) 2008-10-30 2011-05-25 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de orexina de isonicotinamida.
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010075069A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
WO2010075068A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EA025380B1 (ru) 2011-02-25 2016-12-30 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Новые циклические производные азабензимидазола, используемые в качестве антидиабетических агентов
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
KR20150036245A (ko) 2012-08-02 2015-04-07 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병 트리시클릭 화합물
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CN113121450A (zh) 2014-08-29 2021-07-16 Tes制药有限责任公司 α-氨基-β-羧基粘康酸半醛脱羧酶抑制剂
BR112019007543A2 (pt) 2016-10-14 2019-07-02 Tes Pharma S R L inibidores de ácido alfa-amino-beta-carboximuconico semialdeido decarboxilase
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
AR117122A1 (es) 2018-11-20 2021-07-14 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA
US11098029B2 (en) 2019-02-13 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
CA3134613A1 (en) 2019-04-02 2020-10-08 Aligos Therapeutics, Inc. Compounds targeting prmt5
EP4010314B1 (en) 2019-08-08 2024-02-28 Merck Sharp & Dohme LLC Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
AU2021329805B2 (en) 2020-08-18 2024-02-29 Merck Sharp & Dohme Llc Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4845221A (en) * 1988-04-15 1989-07-04 American Home Products Corporation Serotonergic substituted piperazinyl tetralins
IE65362B1 (en) * 1989-04-22 1995-10-18 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
WO1996014307A1 (en) 1996-05-17
AU4231996A (en) 1996-05-31
PL321136A1 (en) 1997-11-24
JP3386814B2 (ja) 2003-03-17
CA2203878C (en) 2002-06-25
SK57097A3 (en) 1998-10-07
NO972091D0 (no) 1997-05-06
BR9509610A (pt) 1997-10-28
HUT78089A (hu) 1999-08-30
KR970707101A (ko) 1997-12-01
CA2203878A1 (en) 1996-05-17
FI971931A0 (fi) 1997-05-06
AU692977B2 (en) 1998-06-18
MX9703349A (es) 1997-07-31
NZ297211A (en) 1999-01-28
NO972091L (no) 1997-07-02
FI971931A (fi) 1997-05-06
JP2001520625A (ja) 2001-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ137297A3 (cs) Substituované benzylaminové deriváty
EP0915859B1 (en) Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide y1 specific ligands
JPH10507203A (ja) ある種の置換ベンジルアミン誘導体；ニューロペプチドｙ１特異性リガンドの新規類
US6187778B1 (en) 4-aminopyrrole (3, 2-D) pyrimidines as neuropeptide Y receptor antagonists
US5985873A (en) Certain substituted benzylamine derivatives a new class of Neuropeptide-Y1 specific ligands
WO1998003494A1 (en) Certain amido- and amino-substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptite y1 specific ligands
US5900415A (en) Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide Y1 specific ligands
US6407120B1 (en) Neuropeptide Y antagonists
AU726676B2 (en) 4-aminopyrrole (3,2-d) pyrimidines as Neuropeptide Y Receptor Antagonists
CA2299013C (en) Neuropeptide y antagonists
EP0790989B1 (en) Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide y1 specific ligands
US6197822B1 (en) Neuropeptide antagonists
MXPA97009980A (en) Certain substitute bencilamine derivatives: unanueva class of neuropeptide specific ligands
CZ439199A3 (cs) 4-Aminopyrrol(3^-d)pyrimidiny jako antagonisty receptoru neuropeptidu Y
MXPA00001707A (en) Amide derivatives useful as neuropeptide y (npy) antagonists
MXPA99000870A (en) Certain substituteed benzylamine derivatives: a new class of neuropeptide specific ligands