MXPA06005736A - Compuestos de quinazolinona con bioacumulacion reducida. - Google Patents

Compuestos de quinazolinona con bioacumulacion reducida.

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MXPA06005736A
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Abstract

Se proporcionan una variedad de moleculas que contienen guanidina, de molecula pequena, capaces de actual como agonistas de MC4-R. Los compuestos son utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por MC4-R cuando se administran a sujetos. Los compuestos tienen la formula IA y IB. IA y IB tiene las siguientes estructuras donde Z tiene la formula mostrada mas adelante y el resto de las variables se definen en la presente.

Description

el cerebro. C5-R se considera que tiene un papel en el sistema de las glándulas exocrinas . El receptor de melanocortina-4 ( C4-R) es un receptor septitransmembranoso . El MC4-R puede participar en la modulación del flujo de información visual y sensorial, coordinar aspectos de control somatomotor, y/o participar en la modulación de secreción autonómica al corazón. K. G. Mountjoy et al., Science, 257:1248-125 (1992). De forma significativa, la inactivación de este receptor por enfoque génico ha dado por resultado ratones que desarrollan un síndrome de obesidad que comienza en la madurez, asociado con hiperfagia, hiperinsulinemia, e hiperglicemia . D. Husznar et al., Cell, 88(1): 131-41 (1997). El C4-R también se ha implicado en otros estados de enfermedad que incluyen trastornos eréctiles, trastornos cardiovasculares, lesiones o trastornos neuronales, inflamación, fiebre, trastornos cognitivos y trastornos de comportamiento sexual. M. E. Hadley y C. Haskell-Luevano, The proopiomelanocortin system, Ann. N. Y. Acad. Sel., 885:1 (1999). Adicionalmente , las observaciones con respecto a los antagonistas de MC4-R endógenos indican que el MC4-R está implicado en la regulación de la energía endógena. Por ejemplo, una proteína de agutí se expresa normalmente en la piel y es un antagonista del receptor de MC cutáneo comprendido en la pigmentación, el MC1-R. M. M. Ollmann et ' al., Science, 278:135-138 (1997). Sin embargo, la sobreexpresion de la proteína de agutí en ratones conduce a un color amarillo de revestimiento debido al antagonismo de MC1-R y a la ingestión implementada de alimento y peso corporal debido al antagonismo de MC4-R. L. L. Kiefer et al., Biocemistry, 36: 2084-2090 (1997); D. S. Lu et al., Nature, 371:799-802 (1994). La proteína relacionada a agutí (AGRP) , un homólogo de la proteína de agutí, antagoniza el MC4-R pero no el MC1-R. T. M. Fong et al., Biochem. Biophys. Res. Co mun. 237:629-631 (1997). La administración de AGRP en ratones incrementa la ingestión de alimento y provoca obesidad debido a que no altera la pigmentación. . Rossi et at., Endocrinology, 235:4428-4431 (1998). Conjuntamente, esta investigación indica que MC4-R participa en la regulación de energía, y por lo tanto, identifica este receptor . como un objetivo para un diseño racional de fármaco para el tratamiento de la obesidad.- Con respecto a MC4-R y su papel descubierto en la etiología de la obesidad e ingestión de alimento, la técnica anterior incluye reportes de compuestos y composiciones que actúan como agonistas o antagonistas de MC4-R. Como ejemplos, la patente de los Estados Unidos No. 6,060,589 describe polipéptidos que son capaces de modular la actividad de señalización de los receptores de melanocortinas . También, las patentes de los Estados Unidos Nos 6,054,556 y 5,731,408 describe familia de agonistas y antagonistas para los receptores de MC4-R que son lactam- heptapéptidos que tiene una estructura cíclica. La WO 01/10842 describe compuestos de unión a MC4-R que tienen una multitud de estructuras y métodos de uso de estos compuestos para tratar trastornos asociados con MC4-R. Algunos de los compuestos descritos incluyen árenos y heteroarenos que contienen amidíno y guanidino . Se han descrito varias clases- diferentes de compuestos como que tienen actividad agonista de MC4-R. Por ejemplo, la WO 01/70708 y la WO 00/74679 describen agonistas de MC4-R que son compuestos de piperidina y derivados, en tanto que la WO 01/70337 y la WO 99/64002 describen agonistas de MC-R que son derivados de espiropiperidina . Otros agonistas conocidos del receptor de melanocortina incluyen compuestos, de amina aromáticos que contienen residuos de aminoácido, particularmente residuos de triptofano, como se describe en la WO 01/55106. Se describen agonistas similares en la WO 01/055107 que comprenden compuestos de amina aromáticos que contienen amina terciaria o grupos de amina terciaria. Finalmente, la WO 01/055109 describe agonistas de los receptores de melanocortinas que comprenden aminas aromáticas que en general son bis-amidas separadas por un ligador de alquilo que contiene nitrógeno.
Los compuestos que contienen guanidina que tiene una variedad de actividades biológicas también se conocen en la técnica anterior. Por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 4,732,916 emitida a Satoh et al. y EP 0343 89 describe compuestos de guanidina útiles como agentes antiúlcera; la Patente de los Estados Unidos No. 4,874,864, la Patente de los Estados Unidos No. 4,949,891, y la Patente de los Estados Unidos No. 4,948,901 emitidas a Schnur et al. y la EP 0343 894 describen compuestos de guanidino útiles como inhibidores de proteasa y como agentes anti-plasmina y anti-trombina; y la Patente de los Estados Unidos No. 5,352,704 emitida a Okuyama et al. describe un compuesto de guanidino útil como un agente antiviral . También se describen en otras referencias compuestos que contienen guanidina. Por ejemplo, la pPatente de los Estados Unidos No. 6,030,985 emitida a Gentile et al. describe compuestos de guanidina útiles para tratar y prevenir condiciones en las cuales es benéfica la inhibición de óxido nitrico-sintetasa tal como ataque, esquizofrenia, ansiedad, y dolor. La Patente de los Estados Unidos No. 5,952,381 emitida a Chen et al . describe ciertos compuestos de guanidina para el uso y la inhibición o antagonización selectiva de a?ß3-integrinas . Varios derivados de l-azacarbociclico-2-ilideno, completamente saturados, de 5,6 y 7 miembros, de guanidina, se describen como que tienen actividades anti-secretorias e hipoglicémicas por la Patente de los Estados Unidos No. 4,211,867 emitida a Rasmussen. También se enseña que estos compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedad cardiovascular. Otro derivado de guanidina se describe por la Patente de los Estados Unidos No. 5,885,985 emitida a Macdonald et. al. como útiles en terapia para tratar inflamación. Se describen en la WO 02/18327 varios compuestos de güanidinobenzamida . Las guanidinobenzamidas se describen como útiles para tratar obesidad y diabetes tipo II. La síntesis de varios compuestos de quinazolinona se exponen en la solicitud de patente de los Estados Unidos No. 10/444,495, publicada el 29 de enero de 2004 como US 2004/0019049, solicitud internacional número PCT/US03/16442 , publicada el 4 de diciembre de 2003, WP 03/099818, solicitud de patente de los Estados Unidos No. 10/850,967, presentada el 21 de mayo de 2004; solicitud internacional No. PCT/US04/15959 ; y solicitudes provisionales de patentes de los Estados Unidos No. 60/382,762, 60/441,019, 60/473,317, 60/523,336, y 60/524,492 cada una de las cuales se incorpora de este modo como referencia en su totalidad y para todos los propósitos como si se expusieran completamente en la presente. A pesar del reciente descubrimiento de varios compuestos que exhiben la actividad agonista de MC4-R, permanece la necesidad de nuevos compuestos y composiciones farmacéuticas que se pueden usar para tratar enfermedades mediadas por C4-R y estados de enfermedades mediados por MC4-R. También permanece la necesidad de compuestos que exhiban' propiedades farmacológicas deseables tal como compuestos que tengan propiedades de bioacumulación reducida en sujetos a los cuales se administren.
Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona agonistas potentes y específicos de MC4-R que son moléculas pequeñas. De esta manera, se ha proporcionado, de acuerdo con un aspecto de la invención, compuestos de la fórmula IA, IB, mezcla de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. en donde R1 se selecciona del grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, ' arilo, heteroarilo, heterocícliclo, cicloalguilo, heterociclilalguilo, cicloalguilalquilo, alquenilo, alguinilo; o grupos alquilo, sustituidos o insustituidos ; R2 se selecciona a partir de H o grupos arilalguilo, heteroarilalquilo, alcoxi, alguilamino, dialguilamino, arilo, heteroarilo, heterocicliclo, cicloalguilo, heterociclilalquilo , cicloalguilalquilo, alguenilo, alguinilo, o grupos de alguilo, sustituidos o insustituidos ; R3, R4, y R5 se seleccionan independientemente a partir de H, CI , I, F, Br, OH, NH2, CN, N02, o grupos alcoxi o alquilo sustituidos o insustituidos; R3' se selecciona a partir de H o grupos arilo, alguilo, alquenilo, alguinilo, cicloalguilo, heteroarilo, heterocicliclo, heterociclilalguilo, arilalguilo, heteroarilalguilo, o grupos cicloalguilalguilo sustituidos o insustituidos; y Z se selecciona de una piperazinona de la fórmula gue puede estar adicionalmente sustituida. Los compuestos proporcionados por la invención incluyen además pro-fármacos de los compuestos de la fórmula IIA y IB, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, estereoisómeros de los mismos, tautómeros de los mismos, hidratos de los mismos, o solvatos de los mismos. La invención proporciona además compuestos de la fórmula IA y IB en las cuales R3, R4 y Rs son todos H. La invención proporciona además compuestos de la fórmula IA y IB en las cuales R3' se selecciona del grupo que consiste de grupos ciclohexilo, 2-alquilciclohexilo, 2,2- dialquilciclohexilo, 2,3- dialquilciclohexilo, 2,4- dialquilciclohexilo, 2 , 5-dialquilciclohexilo, · 2,6- dialquilciclohexilo, 3 , 4-dialquilciclohexilo, 3- alquilciclohexilo, 4 -alquilciclohexilo, 3,3,5- trialquilciclohexilo, 2 -aminociclohexilo, 3- . aminociclohexilo, 4- aminociclohexilo, 2,3- ¦ diaminociclohexílo, 2 , -diaminociclohexilo, 3,4- diaminociclohexílo, 2 , 5-diaminociclohexílo, 2,6- diaminociclohexilo, 2,2- diaminociclohexílo, 2- alcoxiciclohexilo, 3-alcoxíciclohexilo, 4- alcoxiciclohexilo, 2 , 3-dialcoxiciclohexilo, 2,4-dialcoxiciclohexilo , 3,4- dialcoxiciclohexilo, 2,5--dialcoxiciclohexilo, 2 , 6-dialcoxiciclohexilo, 2,2-dialcoxiciclohexilo, 2 -alquiltiociclohexilo, 3-alquiltiociclohexilo, 4-alquiltiociclohexilo, 2,3-dialquiltiociclohexilo, 2, 4-dialquiltiociclohexilo, 3,4-dialquiltiociclohexilo, 2 , 5-dialquiltiociclohexilo, 2,6-dialquiltiociclohexilo, 2 , 2-dialquiltiociclohexilo fluorocicloalquilo, fluoroalquilcicloalquilo, trifluorometilocicloalquilo, ciclopentilo, cicloheptilo, ciclohexenilo, ciclooctilo, 2-arilciclohexilo, 2- fenilociclohexilo, 2 -arilalquilciclohexilo, 2- benzilociclohexilo, 4 -fenilociclohexilo , adamantilo, isocanfenilo, carenilo, 7 , 7-dialquilnorbornilo, bornilo, norbornilo, y grupos decalinilo sustituidos o insustituidos . En aún otras modalidades, R3' se selecciona del grupo gue consiste de- grupos ciclohéxilo, 2-metilciclohexilo, 2,2-dimetilciclohexilo, 2,3- dimetilciclohexilo, 2,4-dimetilciclohexilo, 2 , 5-dimetilciclohexilo , 2,6-dimetilciclohexilo, 3 , 4-dimetilciclohexilo, 3-metilciclohexilo, 4-metilciclohexilo, 3,3,5-trimetilciclohexilo, 4-t-butilociclohexilo, isopinocanfeilo, 7 , 7-dimetilnorbornilo, 4-isopropilociclohexilo, grupos 3-metilcicloheptilo, 2-fluoro-4-metilciclohexilo, 4-fluoro-2-metilciclohexilo, 4 , 4-difluoro-2-metilciclohexilo, 4-trifluorome ilciclohéxilo, 2-metil-4 -trifluorometilciclohexilo, 2 -fluorometilciclohexilo, trifluorometil (cicloalguilo policíclico) , fluorometil (cicloalquilo, policiclico) y grupos fluoro (cicloalguilo policíclico) sustituidos e insustituidos . La invención proporciona además compuestos de la fórmula IA y IB en los cuales R3' es un grupo cicloalquilo, policiclico, sustituido e insustituido . En algunas de estas modalidades, 3' es un grupo cicloalquilo, policíclico, sustituido e insustituido que tiene la fórmula II II La invención proporciona además compuestos de la fórmula IA y IB en los cuales R1 es un grupo alrilalquilo sustituido e insustituido tal como un grupo feniletilo sustituido e insustituido. En algunas modalidades, R1 es un grupo feniletilo sustituido tal como grupo feniletilo 4-sustituido o un grupo feniletilo 2 , -disustituido . En algunas modalidades, R1 se selecciona de los grupos feniletilo, 2 , 4-diclorofeniletilo, 4-metoxifeniletilo, 4-fenoxifeniletilo, 4-bromofeniletilo, 4-metilfeniletilo, 4-clorofeniletilo, 4-fluorofeniletilo, 4-etilfeniletilo, ciclohexeniletilo, 2-metoxifeniletilo, 2-clorofeniletilo, 2-fluorofeniletilo, 3-metoxifeniletilo, 3 -fluorofeniletilo, tieniletilo, indoliletilo, 4-hidroxifeniletilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 2-cloro-4-iodofeniletilo, 2-fluoro-4-metilfeniletilo, 4-cloro-2-fluorofeniletilo, 4-bromo-2-fluorofeniletilo, 2-fluoro-4-metoxiféniletilo, 2- trifluorometil-4-fluorofeniletilo, 2 , -difluorofeniletilo, 2 , 4-dimetilfeniletilo, 2 , 4-dimetoxifeniletilo, (2- piridil) etilo, (3-piridil) etilo, (4-piridil) etilo, (piridil) (hidroximetil) etilo, y grupos (fenil) (hidroximetil) etilo sustituidos e insustituidos . En algunas otras modalidades, R1 se selecciona de grupos 2- fluoro-4-metoxifeniletilo, 2-cloro-4-metoxifeniletilo, 4- fluorofeniletilo , 4-clorofeniletilo , 4-cloro-2- fluorofeniletilo, 2 , -diclorofeniletilo, 4-bromofeniletilo, o grupos 4-bromo-2 -fluorofeniletilo sustituidos e insustituidos . La invención proporciona además compuestos de la fórmula IA y IB en los cuales R2 se selecciona de grupos heterocicliclo sustituidos e insustituidos o grupos heteroarilo sustituidos e insustituidos. En algunas modalidades, R2 se selecciona de grupos piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tiofenilo, tetrahidrotiofenilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, quinuclidinilo, indolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, o grupos piridazinilo sustituidos e insustituidos. En algunas modalidades, R2 se selecciona de grupos heteroarilo o heterociclilo de la fórmula que pueden estar adicionalmente sustituidos o pueden estar .insustituidos . La invención proporciona además compuestos de la fórmula IA Y IB en los cuales R2 se selecciona de grupos arilo o cicloalquilo sustituidos e insustituidos . Por ejemplo, en algunas modalidades, R2 se selecciona de grupos arilo o cicloalquilo de la fórmula que pueden estar adicionalmente sustituidos o pueden estar insustituidos . La invención proporciona además compuestos de la fórmula IA y IB en los cuales R2 se selecciona de grupos heterociclilalquilo o cicloalquilamino sustituidos e insustituidos. Por ejemplo, en algunas modalidades, R2 se selecciona de un grupo tal como un grupo ciclopropilamino sustituido e insustituido; un grupo piperazinilalquilo sustituido e insustituido tal como un grupo piperazinilmetilo o un grupo N-metilpiperazinilmetilo ; o un grupo piperidinilalquilo tal como un grupo piperidinilmetilo o un grupo piperidiniletilo . La invención proporciona además compuestos de la fórmula IA y IB en los cuales Z es una piperazinona que tiene la siguiente fórmula En algunas modalidades, Z es una piperazinona que tiene la siguiente fórmula En algunas modalidades, la invención proporciona compuestos en los cuales el valor t^/2 para el compuesto es menos de 35, 30, 25, 20, 15, 10, ó 5 horas en un tejido con alta perfusión sanguínea tal como cerebro, hígado, riñon y corazón. En algunas modalidades, el tx/2- es menos de o aproximadamente 4 horas y en algunas modalidades es menos de o aproximadamente 3 horas en un sujeto al cual se han administrado los compuestos.
También se ha proporcionado, de acuerdo con otro aspecto de la invención, una composición tal como una formulación o medicamento farmacéutico que comprende un compuesto de acuerdo a la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona además el uso de los compuestos de la invención en la preparación de un medicamento o. formulación farmacéutica para el uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por MCR-4. En algunas modalidades, esta enfermedad es obesidad por diabetes tipo II . También se ha proporcionado, de acuerdo con otro aspecto de la invención, un método para tratar una enfermedad mediada por MC4-R, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, un compuesto o composición de la presente invención. En algunas modalidades, los compuestos de la invención exhiben bioacumulación reducida en el tejido y plasma del sujeto. En una modalidad, una enfermedad que se va a tratar por aquellos métodos de la presente invención es obesidad o diabetes tipo II . En una modalidad, se administra de forma intranasal un compuesto o composición de la invención En una modalidad, se administra, a un sujeto humano, un compuesto o composición de la invención. Se van a hacer evidentes a partir de la siguiente descripción detallada los otros objetos, características y ventajas de la presente invención. Sin embargo, se debe entender que la descripción detallada y los ejemplos específicos, en tanto que indican modalidades preferidas de la invención, se dan a manera de ilustración únicamente, puesto que los varios cambios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la invención llegarán a ser evidentes para aquellos expertos en la técnica a partir de esta descripción detallada.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere a nuevas clases de agonistas del receptor de melañocortina-4 (MC4-R) de molécula pequeña. Estos compuestos se pueden formular en composiciones y son útiles para activar MC4-R, o en el tratamiento de enfermedades mediadas por MC4-R, tal como obesidad, diabetes tipo II, disfunción eréctil, enfermedad de ovario policístico, complicaciones que resultan de o están asociadas con obesidad y diabetes, y Síndrome X. Se usan las siguientes definiciones de principio a fin en esta especificación.
Los grupos alquilo incluyen grupos alquilo de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a aproximadamente átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo de cadena recta incluyen grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, y octilo. Los ejemplos de grupos alquilo ramificados, incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, grupos isopropilo, sec-butilo, t-butilo, e isopentilo. Los grupos alquilo sustituidos representativos pueden estar sustituidos una o más veces con, por ejemplo, grupos amino, tio, alcoxi, o halo, tal como grupos F, Cl , Br e I. Los grupos cicloalquilo son grupos alquilo cíclicos tal como, de manera enunciativa sin limitación, grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los grupos cicloalquilo también incluyen anillos que están sustituidos con grupos alquilo de cadena recta o ramificada como se define anteriormente, e incluyen además grupos cicloalquilo que están sustituidos con otros anillos que incluyen anillos fusionados tal como, de manera enunciativa y sin limitación, decalinilo, tetrahidronaftilo, e indanilo. Los grupos cicloalquilo también incluyen grupos cicloalquilo policiclicos tal como, de manera enunciativa y sin limitación, grupos norbornilo, adamantilo, bornilo, canfenilo, isocanfenilo, y carenilo. Los grupos cicloalquilo sustituidos representativos pueden estar mono-sustituidos o sustituidos más de una vez, tal como, de manera enunciativa y sin limitación, grupos ciclohexilo 2,2-, 2,3-, 2,4-, 2,5- o 2 , 6-disustituidos o grupos norbonilo o cicloheptilo mono-di- o tri-sustituidos , que pueden estar sustituidos, con, por ejemplo, grupos alquilo, alcoxi, amino, tio, ciano, o halo. Los grupos ¦ alquenilo son grupos alquilo inferiores, cíclicos o ramificados, de cadena recta que tienen de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y que incluyen además al menos un doble enlace, como se ejemplifica, por ejemplo, por grupos vinilo, propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, isobutenilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo, y hexadienilo , entre otros. Los grupos alquilino son grupos alquilo inferiores, ramificados o de cadena recta que tienen de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono y que incluyen además al menos un triple enlace, como se ejemplifica por los grupos, que incluyen de manera enunciativa y sin limitación, grupos etinilo, propinilo, y butinilo. Los grupos arilo son hidrocarburos aromáticos cíclicos que no contienen heteroátomos . De esta manera, los grupos arilo incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, grupos fenilo, azuleno, heptaleno, bifenileno, indaceno, fluoreno, fenantreno, trifenileno, pireno, naftaceno, criseno, bifenilo, antracenilo, y naftenilo. Aunque la frase "grupos arilo" incluyen grupos que contienen · anillos fusionados, tal como sistemas de anillos aromáticos- alifáticos fusionados, no incluye grupos arilo que tienen otros compuestos, tal como grupos alquilo o halo, unidos a uno de los miembros de anillo. Más bien, los grupos tal como tolilo se refieren como grupos arilo sustituidos . Los grupos arilo sustituidos representativos pueden estar mono-sustituidos o sustituidos más de una vez, tal como, de manera iniciativa y sin limitación, grupos fenilo o bencilo, 2-, 3-, 4-, 5-, ó 6-sustituidos , que pueden estar sustituidos con grupos, que incluyen de manera enunciativa y sin limitación amino, alcoxi, alquilo, ciano o halo. En algunas modalidades, los grupos arilo tienen de 6 a 14 átomos de carbono de miembros de anillo. Los grupos cicloalquilalquilo son grupos alquilo como se define anteriormente en los cuales un enlace de hidrógeno o carbono de un grupo alquilo se reemplaza con un enlace a un grupo cicloalquilo como se define anteriormente . Los grupos arilalquilo son grupos alquilo como se define anteriormente en los cuales se reemplaza un enlace de hidrógeno o carbono de un grupo alquilo con un enlace a un grupo arilo como se define anteriormente . Los grupos heterociclilo son compuestos de anillo no aromáticos que contienen 3 ó más miembros de anillo, de los cuales, uno o más es un heteroátomo tal como, de manera enunciativa y sin limitación, N, O, y S. La frase "grupo heterociclilo" incluye especies de anillo fusionado que incluyen aquellos que comprenden grupos aromáticos y no aromáticos fusionados . La frase también incluye sistemas de anillo policíclico que contiene un heteroátomo tal como, de manera enunciativa y sin limitación, quinuclidilo . Sin embargo, la frase no incluye grupos heterociclilo que tienen otros grupos, tal como grupos alquilo o halo, unidos a uno de los miembros de anillo. Más bien, estos se refieren como "grupos heterociclilo sustituidos" . Los grupos heterociclilo incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, grupos piperazino, morfolino, tiomorfolino, pirrolidino, piperidino y homopiperazino . Los grupos heterociclilo sustituidos representativos pueden estar mono-sustituidos o sustituidos más de una vez, tal como, de manera enunciativa y sin limitación, grupos morfolino o piperazino, que están 2-, 3-, 4-, 5-, ó 6-sustituidos , o disustituidos con grupos que incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, amino, alcoxi, alquilo, cianó o halo. Los grupos heteroarilo son compuestos de anillo aromático que contienen 3 ó más miembros de anillo, de los cuales, uno o más es un heteroátomo tal como, de manera enunciativa y sin limitación, N, O, y S. Los grupos heteroarilo incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, grupos tal como furano, tiofeno, pirrol, isopirrol, diazol, imidazol, isoimidaszol , triazol, ditiol, oxatiol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, oxatriazol, dioxazol, oxatiazol, pirano, dioxina, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, oxazina, isoxazina, oxatiazina, azepina, oxepina, tiepina, diazepina, benzofurano, e isobenzofurano . Aunque la frase "grupos heteroarilo" incluye compuestos de anillo fusionado, la frase no incluye grupos heteroarilo que tienen otros grupos unidos a uno de los miembros de anillo, tal como grupos alquilo. Más bien, los grupos heteroarilo con esta sustitución se refieren como "grupos heteroarilo sustituidos" . Los grupos heteroarilo sustituidos representativos se pueden sustituir una o más veces con grupos que incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, amino, alcoxi, alquilo, ciano o halo. En algunas modalidades, grupos heteroarilo incluyen de 5 a 14 miembros de anillo. Los grupos heterociclilalquilo son grupos alquilo como se definen anteriormente en los cuales un enlace de hidrógeno o carbono de un grupo alquilo se reemplaza con un enlace a un grupo heterociclilo como se define anteriormente . Los grupos heteroarilalquilo son grupos alquilo como se definen anteriormente en los cuales un enlace de hidrógeno o carbono de un grupo alquilo se reemplaza con un enlace a un grupo heteroarilo como se define anteriormente . Los grupos aminocarbonilo son grupos de la fórmula RR'NC(O)-, en donde R o R' pueden ser los mismos o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente a partir de H. , o grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo sustituidos e insustituidos , como se define anteriormente. En general, "sustituidos"" se refiere a un grupo como se define anteriormente en el cual uno o más enlaces a un átomo de hidrógeno contenido en el mismo se reemplazan por un enlace a átomos no de hidrógeno o no de carbono tal como, de manera enunciativa sin limitación, un átomo de halógeno tal como F, Cl , Br, e I; un átomo de oxígeno en grupos tal como grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, y grupos éster; un átomo de azufre en grupos tal como grupos tiol, grupos sulfuro de alquilo y arilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo, y grupos sulfoxido; un átomo de nitrógeno en grupos tal como aminas, amidas, alquilaminas , dialquilaminas , arilaminas, alquilarilaminas , diarilaminas , N-óxidos, imidas, y enaminas; un átomo de silicio en grupos tal como en grupos trialquilsililos , grupos dialquilarilsililos , grupos alquildiarilsililos , y grupos triarilsililo; y otros heteroátomos en varios grupos diferentes . Los grupos alquilo sustituidos y también grupos cicloalguilo sustituidos y otros grupos incluyen también grupos en los cuales uno o más enlaces a un átomo de carbono o hidrógeno se reemplaza por un enlace a un heteroátomo tal como oxigeno en grupos carbonilo, carboxilo, y éster; nitrógeno en grupos tal como iminas, oximas, hidrazonas, y nitrilos . Los grupos cicloalquilo sustituidos, arilo sustituidos, heterociclilo sustituidos y heteroarilo sustituidos también incluyen anillos y sistemas de anillo fusionado en los cuales se reemplaza un enlace a un átomo de hidrógeno con un enlace a un átomos de carbono. Por lo tanto, los grupos cicloalquilo sustituidos, arilo sustituidos, heterociclilo sustituidos y heteroarilo sustituidos también pueden estar sustituidos con grupos alquilo como se define anteriormente. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen una sal con una base orgánica, base inorgánica, ácido inorgánico, ácido orgánico, o aminoácido básico o ácido. Como sales de bases inorgánicas, la invención incluye, por ejemplo, metales alcalinos tal como sodio o potasio, metales alcalinotérreos tal como calcio y magnesio o aluminio, y amoniaco. Como sales de bases, orgánicas, la invención incluye, por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina . Como sales de ácidos inorgánicos, la presente invención incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido borhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico. Como sales de ácidos Orgánicos, la presente invención incluye, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacetico , ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulf nico, ácido benzenosulfónico, y ácido p-toluenosulfónico . Como sales de aminoácido básicos, la presente invención incluye, por ejemplo, arginina, lisina y ornitina. Los aminoácidos ácidos incluyen, por ejemplo, ácido aspártico y ácido glutámico. El término "protegido" con respecto a grupos hidroxilo, grupos amina, y grupos sulfhidrilo se refiere a formas de estas funcionalidades que están protegidas de la reacción indeseada con un grupo protector conocido por aquellos expertos en la técnica tal como aquellos expuestos en Protective Groups in Organic Syntesis, Greene, T.W. ; Wuts, P. G. M. , John Wiley & Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999) que se pueden adicionar o remover usando los procedimientos expuestos en la presente. Los ejemplos de grupos hidroxilo protegidos incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, silil-éteres tal como aquellos obtenidos por la reacción de un grupo hidroxilo con un reactivo tal como, de manera enunciativa y sin limitación, t- butildimetil-clorosilano, trimetilclorosilano, triisopropilclorosilano, trietilclorosilano; metil- y etil- éteres sustituidos tal como, de manera enunciativa y sin limitación a éter metoximetílico, éter metitiometxlico, éter benciloximetílico, éter t-butoximetílico, éter 2- metoxietoximetílico, éteres tetrahidropiranílico, éter 1- etoxietílico , éter alílico, éter bencílico; ésteres tal como, de manera enunciativa y sin limitación, benzoilformiato, formiato, acetato, tricloroacétato, y trifluoroacetato . Los ejemplos de grupos amina protegidos incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, amidas tal como, formamida, acetami'da, trifluoroacetamida, y benzamida; imidas, tal como ftalimida, y ditiosuccinimida; y otros. Los ejemplos de grupos sulfidrilo protegidos incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, tioéteres tal como S-bencil-tioéter, y S-4-picolil-tioéter; derivados S-metil sustituidos tal como hemitio, ditio y aminotio-acetales ; y otros . Los profármacos, como se usa en el contexto de la presente invención, incluyen aquellos derivados de los presentes compuestos que se someten a biotransformación metabólica in vivo, por procesos enzimáticos o no enzimáticos, tal como hidrólisis, para formar un compuesto de la invención. Los pro-fármacos se pueden emplear para mejorar las propiedades farmacéuticas o biológicas, como por ejemplo solubilidad, punto de fusión, estabilidad y propiedades fisicoquímicas relacionadas, absorción, farmacodinámicas y otras propiedades relacionadas a la distribución . La presente invención proporciona agonistas potentes y específicos de MC4-R que son moléculas pequeñas y que exhiben propiedades de bioacumulación reducida cuando se administran a sujetos animales. De acuerdo con un aspecto de la invención, la invención proporciona compuestos de la fórmula ??, IB, mezclas de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos proporcionados por la invención incluyen además pro-fármacos de los compuestos de la fórmula IA y IB, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, esteréoisómeros de los mismos, tautómeros de los mismos, hidratos de los mismos, y solvatos de los mismos. Los compuestos de la fórmula IA o IB tienen las siguientes estructuras: IA IB En los compuestos de la fórmula IA y IB, R1 se selecciona de grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo , heterociclilo, cicloalguilo, heterociclilalquilo, cicloalquilarilo , alguenilo, alq inilo, o alquilo sustituidos o insustituidos . En algunas modalidades, 'R1 es un grupo arilalquilo sustituido o insustituido tal como un grupo feniletilo sustituido e insustituido . En algunas modalidades, R1 es un grupo feniletilo sustituido tal como un grupo feniletilo 4- sustituido o un grupo feniletilo 2 , 4-disustituido tal como los grupos -halofeniletilo, 2 -haló-4-alcoxifeniletilo, y 2 , 4-dihalofeniletilo . En algunas modalidades, R1 se selecciona de los grupos feniletilo, 2 , -diclorofeniletilo, 4-metoxifeniletilo, 4-fenoxifeniletilo, 4-bromofeniletilo, 4-metilfeniletilo, 4-clorofeniletilo, 4 -fluorofeniletilo, 4-etilfeniletilo, ciclohexeniletilo, 2-metoxifeniletilo, 2-clorofeniletilo, 2-fluorofeniletilo, 3 -metoxifeniletilo, 3-fluorofeniletilo, ti-eniletilo, indoliletilo, 4-hidroxifeniletilo, 3 , 4-dimetoxifeniletilo, 2-cloro-4-yodofeniletilo , 2-fluoro-4-metilfeniletilo, 4-cloro-2-fluorofeniletilo, 4-bromo-2 -fluorofeniletilo, 2-fluoro-4-metoxifeniletilo, 2-trifluorometil-4-fluorofeniletilo, 2 , 4-difluorofeniletilo, 2 , 4-dimetilfeniletilo, 2,4-dimetoxifeniletilo, (2-piridil) etilo, (3-piridil) etilo, (4-piridil) etilo, (piridil) (hidroximetil) etilo, y grupos (fenil)- (hidroximetil) etilo . En algunas otras modalidades, R1 se selecciona de lod grupos 2 -fluoro-4-metoxifeniletilo, 2-cloro-4-metoxifeniletilo, 4-fluorofeniletilo, 4 clorofeniletilo, 4-cloro-2-fluorofeniletilo, 2,4 diclorofeniletilo, 4-bromofeniletilo, o 4-bromo-2 fluorofeniletil . En algunas otras modalidades, R1 s selecciona a partir de grupos feniletilo, ¦ 2 , 4 diclorofeniletilo, -metoxifeniletilo, 4-fenoxifeniletilo 4-bromofeniletilo, 4-metilfeniletilo, 4-clorofeniletilo, 4 etilfeniletilo, ciclohexeniletilo, 2 -metoxifeniletilo, 2 clorofeniletilo, 2 -fluorofeniletilo, 3- metoxifeniletilo, 3 fluorofeniletilo, tieniletilo, 4-hidroxifeniletilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 2-cloro-4-iodofeniletilo, 2-fluoro-4-metilfeniletilo, 2-fluoro-4-clorofeniletilo, 2-fluoro-4-bromofeniletilo, 2-fluoro-4-metoxifeniletilo, 2-trifluorometil-4-fluorofeniletilo, 2,4- difluorofeniletilo, 2 , 4-dimetilfeniletilo, 2 , 4-dimetoxifeniletilo, (2-piridil) etilo, (3-piridil) etilo, (4-piridil) etilo, (piridil) (hidroximetil) etilo, (fenil) (hidroximetil) etilo, sustituido e insustituido, (heteroaryl) (hidroximetipetilo, sustituido e insustituido, grupos (aril) (hidroximetil) etil , sustituido e insustituido, (aril) (alcoximetil) etilo, sustituido e insustituido, (aril) (ariloximetil) etilo, sustituido e insustituido, (aril) arilalcoximetil) etilo, sustituido e insustituido, (aril) heteroariloximetil) etilo, sustituido e insustituido, (aril) heterocicliloximetil) etilo, sustituido e insustituido, (heteroaril) (alcoximetil) etilo, sustituido e insustituido, (heteroaril) (ariloximetil) etilo, sustituido e insustituido, (heteroaril) (arilalcoximetil) - etilo, sustituido e insustituido, (heteroaril) - (heteroariloximetil) etilo, sustituido e insustituido, (heteroaril) (heterocicliloximetil) etilo . En los compuestos de la fórmula IA y IB, R2 se selecciona a partir de H o grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroariló, heterociclilo , cicloalquilo, heterociclialquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, o alquilo sustituidos e insustituidos . Los compuestos de la fórmula IA y IB con valores R2 tal como aquellos expuestos anteriormente se han encontrado que exhiben propiedades de bioacumulación reducida como se evidencia por valores ti2 en plasma sanguínea inferiores en sujetos de prueba a los cuales se han administrado los compuestos. En general, estos compuestos también proporcionan valores Cmax plásmicos mejorados y también pueden proporcionar valores Cmax de cerebro mejorados. En algunas modalidades, R2 se selecciona de grupos heterociclilo sustituido e insustituido o grupos heteroariló sustituidos e insustituidos. En otras modalidades, R2 se selecciona de grupos piridinilo, piperidinilo, piperazinilo , morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tiofenilo, tetrahidrotiofenilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, quinuclidinilo, indolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, o piridazinilo sustituidos e insustituidos . En algunas modalidades, R2 se selecciona de grupo heteroarilo o heterociclilo de la fórmula que puede estar adicionalmente sustituido o puede estar insustituido. En algunas modalidades, la invención proporciona compuestos de la fórmula ?? y IB en la cual R2 se selecciona de grupos heterociclilalquilo o alquilamino insustituido o sustituidos. Por ejemplo, en algunas modalidades, R2 se selecciona de un grupo tal como un grupo ciclopropilamino sustituido o insustituido; un grupo piperazinilalquilo sustituido o insustituido tal como un grupo piperazinilmetilo o un grupo N-metilpiperazinilmetilo; o un grupo piperadinilalquilo tal como un grupo piperidinilmetilo o un grupo piperidiniletilo . En algunas modalidades R2 se puede seleccionar de un grupo arilo o cicloalquilo sustituido o insustituido. Los ejemplos incluyen compuestos de la siguiente fórmula que pueden adicionalmente sustituidos En los compuestos de la fórmula IA y IB, R3, R4, y R5 se seleccionan independientemente a partir de H, CI, I, F, Br, OH, N¾, CN, N02, o grupos alcoxi o alquilo sustituidos o insustituidos . En algunas modalidades, cada uno de R3, R4 y R5 son H. En los compuestos de la fórmula IA y IB, Z es una piperazinona de la fórmula que puede estar adicionalmente sustituida. En algunas modalidades, Z es una piperazinona de la fórmula En algunas modalidades, Z es una piperazinona de la fórmula Los compuestos de la fórmula IA y IB con valores de Z tal como aquellos expuestos anteriormente ¦ se han encontrado que exhiben propiedades de bioacumulación reducida como se evidencia por valores ti/2 menores en plasma sanguíneo en sujetos de prueba a los cuales se han administrado los compuestos. En general, estos compuestos también proporcionan valores Cmax mejorados, en plasma, y también pueden proporcionar valores Cmax mejorados, en cerebro, y eficiencia intracerebroventricular (icv) . También se observaron reducciones significativas en FI (ingestión de alimentos) a las 16 horas y 30 mpK (mg/kg) en sujetos para algunos compuestos de la fórmula IA y IB. Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula IA y IB son particul rmente adecuados puesto que poseen propiedades de bioacumulación reducida. Los ejemplos de estos compuestos se exponen en las varias modalidades descritas anteriormente. En los compuestos de la fórmula IA y IB, R3' se selecciona a partir de H ó grupos arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, eterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, o cicloalquilalquilo sustituidos o insustituidos . En algunas modalidades, R3' se selecciona de grupos cicloalquilo sustituidos - o sustituidos. En algunas' modalidades, R3' se selecciona del grupo que consiste de grupos ciclohexilo, 2-alquilciclohexilo, 2 , 2 -dialquilciclohexilo, 2,3-dialquilciclohexilo, 2 , 4-dialquilciclohexilo, 2,5-dialquilciclohexilo, 2 , 6-dialquilciclohexilo, 3,4-dialquilciclohexilo, 3 -alquilciclo exilo, 4-alquilciclohexilo, 3 , 3 , 5-trialquilciclohexilo, 2-aminociclohexilo, 3-aminociclohexilo, 4-aminociclohexilo, 2 , -diaminociclohexilo, 2 , 4-diaminociclohexilo, 3,4-diaminociclohexilo, 2 , 5-diaminociclohexilo, 2,6-diaminociclohexilo, 2 , 2-diaminociclohexilo, 2-alcoxiciclohexilo, 3-alcoxiciclohexilo, 4-alcoxiciclohexilo, 2 , 3-dialcoxiciclohexilo, 2 , -dialcoxiciclohexilo, 3,4-dialcoxiciclohexilo, 2 , 5-dialcoxiciclohexilo, 2,6-dialcoxiciclohexilo, 2 , 2-dialcoxiciclohexilo, 2-alquiltiociclohexilo, 3 -alquiltiociclohexilo, 4-alquiltiociclohexilo, 2 , 3 -dialquiltiociclohéxilo, 2,4- dialquiltiociclohexilo, 3 , 4-dialquiltiociclohexilo, 2,5- dialquiltiociclohexilo, 2 , 6-dialquiltiociclohexilo, 2,2- dialquiltiociclohexilo, fluorocicloalquilo, fluoroalquilcicloalquilo, trifluorometilcicloalquilo, ciclopentilo, cicloheptilo, ciclohexenilo, ciclooctilo, 2- arilciclohexilo, 2-fenilciclohexilo, 2- arilalquilciclohexilo, 2-bencilciclohexilo, 4- fenilciclohexilo, adamantilo, isocamfenilo, carenilo, 7,7- dialquilnorbornilo, bornilo, norbornilo, y decalinilo sustituidos o insustituidos . En aun otras modalidades, R3' se selecciona del grupo que consiste de grupos ciclohexilo, 2-metilciclohexilo, 2 , 2-dimetilciclohexilo, 2,3-dimetilciclohexilo, 2 , -dimetilciclohexilo, 2,5-dimetilciclohexilo, 2 , 6-dimetilciclohexilo, 3,4-dimetilciclohexilo, 3-metilciclohexilo, 4-metilciclohexilo, 3,3, 5-trimetilciclohexilo, 4- t-butilciclohexilo, isopinocamfeilo, 7,7-dimetilnorbornilo, 4-isopropilciclohexilo, grupos 3-metilcicloheptilo, 2-fluoro-4-metilciclohexilo , 4-fluoro-2-metilciclohexilo, 4,4-difluoro-2 -metilciclohexilo, 4-trifluorometilciclohexilo, 2-raetil-4-trifluorometilciclohexilo, 2-fluorometilciclohexilo, trifluorometil (cicloalquilo policíclico) , fluorometil (cicloalquilo policíclico) , y fluoro (cicloalquilo policíclico) sustituidos o insustituidos. En algunas modalidades, R3' es un grupo cicloalquilo, policíclico, sustituido o insustituido . En algunas modalidades, 3' es un grupo cicloalquilo, policíclico, sustituido o insustituido que tiene la fórmula II íl Los compuestos de la fórmula IA y IB pueden exhibir propiedades de bioacumulación reducida en sujetos animales a los cuales se han administrado. Estos sujetos pueden incluir sujetos animales humanos y no humanos. Los ejemplos de sujetos mamíferos incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, roedores tal como ratones y ratas, bovinos, equinos, caninos, felinos, conejos, cobayos, porcinos, primates tal como humanos y monos, y similares. En algunas modalidades, la invención proporciona compuestos en los cuales el valor tx/2 para el compuesto es menos de 35, 30, 25, 20, 15, 10 ó 5 horas en un tejido con alta perfusión sanguínea tal como cerebro, hígado, riñon y corazón. En algunas modalidades, el valor ti/2 para el compuesto es menos de 4 horas y en algunas modalidades es menos de o aproximadamente 3 horas en un tejido de un sujeto al cual se ha administrado el compuesto. Se puede incluir uno o más compuestos de la invención en' formulaciones o medicamentos farmacéuticos.
Estas composiciones incluyen al menos un compuesto de la fórmula IA y/o IB y un portador farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula IA y IB se pueden usar para preparar medicamentos y formulaciones farmacéuticas para el uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por MC4-R tal como, de manera enunciativa y sin limitación, obesidad, diabetes tipo II, disfunción eréctil, enfermedad de ovario poliquístico, y Síndrome X. En algunas modalidades, la enfermedad mediada por MC4-R es obesidad o diabetes tipo II . Los métodos para tratar enfermedades mediadas por MC4-R incluyen administrar a un sujeto en necesidad del mismo, un compuesto o composición de la presente invención. En algunas modalidades, los compuestos de la invención exhiben bioacumulación reducida en los tejidos tal como en el cerebro o plasma sanguíneo de un sujeto. La administración de los compuestos y composiciones de la invención se puede lograr usando varios métodos tal como aquellos descritos en la presente. En una modalidad, se administra de forma intranasal el compuesto o composición. Los presentes compuestos pueden existir como uno o más estereoisómeros . Los varios estereoisómeros incluyen enantiómeros , diastereómeros , atropisómeros e isómeros geométricos. En algunos casos, un estereoisómero puede ser más activo y/o puede exhibir efectos beneficios en comparación a otros estereoisómeros o en comparación de los otros estereoisómeros. Sin embargo, está bien dentro de la habilidad de un experto en la técnica separar y/o preparar de forma selectiva estos estereoisómeros. Por consiguiente, "estereoisómeros" de la, presente invención incluyen necesariamente mezclas de estereoisómeros, estereoisómeros individuales, o formas ópticamente activas. La presente invención también proporciona composiciones que se pueden preparar al mezclar uno o más compuestos de la presente invención, o sales tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, con portadores, excipientes, aglutinantes, diluyentes farmacéuticamente aceptables, o similares, para tratar o mejorar una variedad de trastornos. Los ejemplos de estos trastornos incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, obesidad, trastornos eréctiles, trastornos cardiovasculares, lesiones o trastornos neuronales, inflamación, fiebre, trastornos cognitivos, trastornos de comportamiento sexual. Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere además a la cantidad de uno o más compuestos de la presente invención suficiente para dar por resultado mejora de los síntomas del trastorno. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden elaborar por métodos bien conocidos en la técnica tal como procesos convencionales de granulación, mezclados, disolución, encapsulación, liofilización, emulsionamiento o levigación, entre otros. Las composiciones pueden estar en la forma de, por ejemplo, gránulos, polvos, tabletas, cápsulas, jarabe, supositorios, inyecciones, emulsiones, elixires, suspensiones o soluciones. Las presentes composiciones se pueden formular para varias rutas de administración, por ejemplo, por administración oral, por administración intranasal, por administración trasmucósica, por administración rectal, o administración subcutánea así como inyección intratecal, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal , intranasal, intraocular o intraventricular . El compuesto o compuestos de la presente invención también se pueden administrar de una manera local en lugar de sistémica, tal como inyección como una formulación de liberación sostenida. Las siguientes formas de dosis se dan a manera de ejemplo y no se deben considerar como que limiten la presente invención. Para administración oral, bucal o sublingual, son aceptables como formas de dosis sólida los polvos, suspensiones, gránulos, tabletas, pildoras, cápsulas, cápsulas de gel y cápsulas de nucleosólido. Estas se pueden preparar, por ejemplo, al mezclar uno o más compuestos de la presente invención, las sales o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, con al menos un aditivo o excipiente tal como un almidón u otro aditivo. Los aditivos o excipientes adecuados son sacarosa, lactosa, celulosa, azúcar, manitol, maltitol, dextrano, sorbitol, almidón, agar, alginatos, quitinas, quitosanes, pectinas, goma de tragacanto, goma arábiga, gelatinas, colágenos, caseína, albúmina, polímeros sintéticos o semisintéticos o glicéridos, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y/o polivinilpirrolidona . Opcionalmente , las formas de dosis orales pueden contener otros ingredientes para ayudar en la administración, tal como un diluyente inactivo, limitante tal como estearato de magnesio, o conservadores tal como parabeno o ácido sórbico, o antioxidantes tal como ácido ascórbico, tocoferol o sisteina, un agente desintegrante, aglutinantes, espesantes, amortiguadores, edulcorantes, agentes saborizantes o agentes de perfume. Adicionalmente, se pueden adicionar para identificación materias colorantes o pigmentos. Las tabletas o pildoras se pueden tratar adicionalmente con materiales adecuados de revestimiento conocidos en la técnica. Las formas de dosis líquida para administración oral pueden estar en la forma de emulsiones, jarabes, elixires, suspensiones, suspensiones espesas y soluciones farmacéuticamente aceptables, que pueden contener un diluyente inactivo, tal como agua. Las formulaciones farmacéuticas se pueden preparar como suspensiones o soluciones líquidas usando un líquido estéril, tal como, de manera enunciativa y sin limitación, un aceite', agua, un alcohol y combinaciones de estos . Los agentes tensioactivos farmacéuticamente adecuados, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, se pueden adicionar para administración oral o parenteral . Como se señala anteriormente, las suspensiones pueden incluir aceites. Estos aceites incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, aceite de algodón, aceite de maíz y aceite de oliva . La preparación de la suspensión puede contener esteres de ácidos grasos tal como oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácidos grasos y glicéridos de ácidos grasos acetilados . Las formulaciones de suspensión pueden incluir alcoholes, tal como, de manera enunciativa y sin limitación, etanol, alcohol isopropílico, alcohol hexadécilico , glicerol y propilenglicol . Los éteres, tal como de manera enunciativa y sin limitación, poli (etilenglicol) , hidrocarburos de petróleo tal como aceite mineral petrolato; y agua también se pueden usar en formulaciones de suspensión. Para administración intranasal (por ejemplo, para distribuir compuestos al cerebro) , o administración por inhalación (por ejemplo, para distribuir compuestos a través de los pulmones) , las formulaciones farmacéuticas pueden ser una solución, una aspersión, un polvo seco, un aerosol que contiene cualquier solvente apropiado y otros compuestos opcionales tal como, de manera enunciativa y sin limitación, estabilizadores, agentes antimicrobianos, antioxidantes, modificadores de pH, agentes tensioactxvos, modificadores de biodisponibiliad y combinaciones de estos. Los ejemplos de formulaciones intranasales y métodos de administración se pueden encontrar en WO 01/41782, WO 00/33813, WO 91/97947, Patente de los Estados Unidos No. 6,180,603, Patente de los Estados Unidos No. 5,624,898; Solicitud de Patente de los Estados Unidos Publicada No. 2003/0229025 (U.S. No. de Serie: 10/374,507); y WO 03/072056 cada una de las cuales se incorpora de este modo como- referencia en su totalidad para todos los propósitos como si se expusiera completamente en la presente. Un propulsor para una formulación de aerosol puede incluir aire comprimido, nitrógeno, y óxido de carbono, o un hidrocarburo basado en solvente de bajo punto de ebullición. El compuesto o compuestos de la presente invención se distribuye de manera conveniente a la forma de una presentación en aerosol desde un nebulizador o similar. Las formas de dosis inyectables incluyen en general suspensiones acuosas o suspensiones aceitosas que se pueden preparar usando un agente humectante o dispersante adecuado y un agente de suspensión. Las formas inyectables pueden estar en fase de solución o en la forma de una suspensión, que se prepara con un solvente o diluyente. Los solventes o vehículos aceptables incluyen agua esterilizada, solución de Ringer, o una solución acuosa salina isotónica. De manera alternativa, en los aceites estériles se pueden emplear como solventes o agentes de suspensión. De manera preferente, el ácido graso o aceite es no volátil, incluyendo aceites naturales o sintéticos, ácidos grasos, mono-, di- o tri-glicéridos . Para inyección,, la formulación farmacéutica puede ser un polvo adecuado para reconstitución con una solución apropiada como se describe anteriormente. Los ejemplos de estos incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, polvos liofilizados, secados de forma giratoria o secados por aspersión, polvos amorfos, gránulos, precipitados o productos en partículas. Para inyección, las formulaciones pueden contener opcionalmente estabilizadores, modificadores de pH, agentes tensioactivos , modificadores de biodisponibilidad y combinaciones de estos. Los compuestos se pueden formular para administración parenteral por inyección tal como por inyección de bono o infusión continua. La forma de dosis unitaria por inyección puede estar en ampolletas o en recipientes de múltiples dosis. Para administración rectal, las formulaciones farmacéuticas pueden estar en la forma de un supositorio, un ungüento, un enema, una tableta o una crema para liberación del compuesto en los intestinos, flexión simoide y/o recto. Se preparan supositorios rectales al mezclar uno o más compuestos de la presente invención, o sales o tautómeros farmacéuticamente aceptables del compuesto, con vehículos aceptables, por ejemplo, manteca de cacao o polietilenglicol , que esta presente en una fase sólida a temperaturas normales de almacenamiento, y presente en una fase líquida a aquellas temperaturas adecuadas para liberar un fármaco dentro del cuerpo, tal como en el recto. También se pueden emplear aceites en la preparación de formulaciones del tipo de gelatina blanda y supositorios. Se pueden emplear soluciones de dextrosa y azúcar relacionadas, acuosas, agua, solución salina, gliceroles en la preparación de formulación de suspensión que pueden contener también agentes de suspensión tal como peptínas, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o carboximetilcelulosa, así como amortiguadores y conservadores. Además de aquellas formas de dosis representativas descritas anteriormente, los excipientes y portadores farmacéuticamente aceptables se conocen en general por aquellos expertos en la técnica y de esta manera se incluyen en la presente invención. Estos excipientes y portadores se describen por ejemplo en "Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991), que se incorporan en la presente como referencia .
Las formulaciones de la invención se pueden diseñar para hacer de acción corta, de liberación rápida, de acción prolongada y de liberación sostenida como se describen más adelante. De esta manera, las formulaciones farmacéuticas también se pueden formular para liberación controlada o para liberación lenta. Las presentes composiciones también pueden comprender, por ejemplo, mídelas o liposomas, o alguna otra forma encapsulada, o se pueden administrar en una forma de liberación extendida para proporcionar un efecto de distribución y/o almacenamiento prolongado. Por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas se pueden ' comprimir en gránulos o cilindros e implantar de manera intramuscular o subcutánea como inyecciones de depósito o como implantes tal como endoprótesis . Estos implantes pueden emplear materiales inertes conocidos tal como siliconas y polímeros biodegradables . Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a aquella cantidad del compuesto que da por resultado mejora de los síntomas. Las dosis específicas se pueden ajusfar dependiendo de las condiciones de la enfermedad, la edad, peso corporal, condiciones de salud general, sexo, dieta del sujeto, intervalos de dosis, rutas de administración, velocidad de excreción y combinaciones de fármacos. Cualquiera de forma de dosis anteriores que contengan cantidades efectivas están bien dentro de los limites de experimentación de retina y por lo tanto, están bien dentro del alcance de la presente invención. Una dosis terapéuticamente efectiva puede variar dependiendo de la ruta de administración y de la forma de dosis. El compuesto o compuestos preferidos de la presente invención es una formulación que exhibe un alto índice terapéutico. El índice terapéutico es la relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos que se pueden expresar como la relación entre LDS0 y ED50. La LD50 es la dosis letal a 50 % de la población y la ED50 es la dosis terapéuticamente efectiva en 50 % de la población. La LD50 y el ED50 se determinan por procedimientos farmacéuticos normales en cultivos de células de animal o animales experimentales . La presente invención también proporciona métodos para mejorar la actividad de MC4-R en un humano o animal no humano. El método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto, o composición, de la presente invención al animal mamífero o no humano. Las cantidades efectivas de los compuestos de la presente invención incluyen aquellas cantidades que activan MC4-R que son detectables, por ejemplo, por un ensayo descrito más adelante en los ejemplos ilustrativos, o cualquier otro ensayo conocido por aquellos expertos en la técnica que detecte una señal de transducción, en una ruta estereoquímica, a través de la activación de los receptores acoplados a la G-proteína, por ejemplo al medir un nivel elevado de cAMP en comparación a un modelo de control . Por consiguiente, "que activa" significa la capacidad de un compuesto para iniciar una señal detectable. Las cantidades efectivas pueden incluir también aquellas cantidades que alivian los síntomas de un trastorno de MC4-R tratable al activar MC4-R. Un trastorno de MC4-R, o enfermedad mediada por MC4-R, que se puede tratar por aquellos métodos proporcionados, incluye cualquier trastorno o enfermedad biológica en la cual este implicado MC4-R, o que la inhibición de MC4-R potencie una ruta bioquímica que esta defectuosa en el trastorno o estado de enfermedad. Los ejemplos de estas enfermedades son obesidad, trastornos eréctiles, trastornos cardiovasculares, lesiones o trastornos neuronales, inflamación, fiebre, trastornos cognitivos, diabetes tipo II, enfermedad de ovario policístico, Síndrome X, complicaciones de obesidad y diabetes, y trastornos de comportamiento sexual. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona compuestos, composiciones, métodos efectivos para reducir la ingestión de energía y peso corporal ; reducir los niveles séricos de insulina y glucosa; aliviar la resistencia a insulina; y reducir niveles séricos de ácidos grasos libres.
Por consiguiente, la presente invención es particularmente efectiva en el tratamiento de aquellos trastornos o enfermedades asociados con obesidad o diabetes tipo II. "Tratamiento" dentro del contexto de la presente invención, por lo tanto, significa un alivio de los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o la detención del progreso adicional o empeoramiento de estos síntomas, o prevención o profilaxis de la' enfermedad o trastorno. Por ejemplo, dentro del contexto de la obesidad, el tratamiento exitoso puede incluir un alivio de los síntomas o la detención del progreso de la enfermedad, como se mide por reducción en el peso corporal, o una reducción en la cantidad de ingestión de alimento o energía. Del mismo estilo, el tratamiento exitoso de la diabetes tipo I o tipo II puede incluir un alivio de los síntomas o detención del progreso de la enfermedad, como se mide por una disminución en los niveles séricos de glucosa o insulina en, por ejemplo, pacientes hiperinsulinémicos o hiperglicémicos . El esquema la de reacción ilustra una ruta general de síntesis que se puede usar para sintetizar .varios compuestos de quinazolinona sustituidos con guanidinilo. Como se muestra en el Esquema la de Reacción, los compuestos de nitro- y amino-quinazolinona tal como (d) y (e) se pueden convertir fácilmente en una plétora de guanidinil-quinazolinonas al convertir la funcionalidad amino a una funcionalidad de isotiocianato tal como se posee por el compuesto (f) . Esto se puede lograr al hacer reaccionar el grupo amina con tiofosgeno. Los compuestos isotiocianato tal como (f) entonces se pueden convertir fácilmente a una tiourea tal como el compuesto (g) por reacción con un compuesto de amina adecuado tal como (1S,2S, 3S,5R)-(+)~ isopinocamfeilamina . La preparación de la guanidinilamina deseada tal como el compuesto (h) entonces se puede lograr al hacer reaccionar la tiourea con un compuesto tal como el clorhidrato de 1- [3 - (dimetilamino) -propil] -3 -etilcarbodiimida y entonces con una amina adecuada tal como cis-2 , 6-dimetilpiperazina, (S) -2- (fluorometil) piperazina, o similar. Se pueden preparar varios compuestos sustituidos con flúor usando la metodología mostrada en el Esquema la de Reacción usando un ácido 4-nitroantranílico apropiadamente sustituido. Otros compuestos se pueden preparar al usar ácido 5-nitroantranilico en lugar de ácido 4-nitroantranílico .
Esquema la de Reacción El Esquema Ib de Reacción ilustra otro método en general aplicable que se puede emplear para sintetizar un gran número de quinazolinonas sustituidas con guanidinilo y derivados heterocíclicos de estos compuestos donde un carbono del anillo de benceno de la quinazolinona se reemplaza con un átomo de nitrógeno. Como se muestra en el Esquema Ib de Reacción, la conversión del compuesto (d) a (e) se puede lograr al adicionar inicialmente trimetilfosfina para formar un compuesto intermedio de iminofosforano reactivo, adicionando un isocianato sustituido tal como un isocianato de cicloalquilo, por ejemplo, un isocianato policíclico para producir una carbodiimida, y finalmente formar (e) por adición y reacción con una amina tal como de manera enunciativa y sin limitación, una piperazina sustituida.
El Esquema 2a de Reacción ilustra otro procedimiento general que se puede usar para preparar una amplia variedad de compuestos de quinazolinona sustituida con guanidinilo.
Esquema 2a de Reacción POCI3, reflujo R3= H¡ alquilo, arilo, arilalquilo, etc.
El Esquema 2b de Reacción muestra aun otra ruta alternativa que se puede usar para preparar varios compuestos de la invención.
Esquema 2b de Reacción Aun otra ruta que se puede usar para preparar varios compuestos de la invención se representa en el Esquema 2c de Reacción.
Esquema 2c de Reacción La presente invención, descrita en general de esta manera se entenderá más fácilmente por referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan a manera de ilustración y no se proponen para que sean limitantes de la presente invención.
Ej emplos Se usan de principio a fin en los Ejemplos las siguientes abreviaciones y términos : Grupo protector de carbamato de t-Butilo Agente de filtro de tierra diatomacea Trifluoruro de (Dimetilamino) azufre Diclorometano Hidruro de diisobutilaluminio N, -Diisoproiletilamina N, -Dimetilformamida Dimetilsulfóxido Clorhidrato de 1- (3 -Dimetilaminopropil) etilcarbodiimida Acetato de etilo EtOH: Etanol Reactivo de Gold: Cloruro de (dimetilaminometilenoaminometileno) di-metil-amonio HOBt : Hidroxibenzotriazol HPLC: Cromatografía líquida de alto desempeño HCI : Ácido clorhídrico HBTU: hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il- ?,?,?' ,?' -tetrametiluronio OH: Hidróxido de potasio LC: Cromatografía líquida MS : Espectroscopia de masa eOH: Metanol mL: Mililitro MO: Óxido de N-morfolina NMP: l-Metil-2-pirrolidinona NMR: Espectroscopia de resonancia magnética nuclear PS-CDI: Resina de carbodiimida soportada en polímero TFA: Ácido trifluoroacético THF : Tetrahidrofurano Síntesis de g-Metilpiperazin-2-ona 4 3 2 6-Metilpiperazin-2-ona Paso 1 : Síntesis de éster metílico de N-Boc-alanina-N' -bencil-glicina (1) A una solución agitada de N-Boc-L-alanina (1 equivalente) y éster metílico de N-bencil-glicina (1 equivalente) en diclorometano se adicionó TEA (1 equivalente) y HOBt (1 equivalente) , seguido por EDC1 (1 equivalente) . La solución se dejó agitar a temperatura ambiente bajo N2 durante 48 horas. La reacción se diluyó con HCl al 10 %, y la capa orgánica se separó y se secó sobre MgS04. El producto crudo se cromatografio en sílice (EtOAc al 30 %/hexano) dando al producto deseado (1) como un aceite claro (75 %) .
Paso 2. Síntesis de éster metílico del ácido [bencil- (2-terbutoxicarbonilamino-propil) -amino] -acético (2) A una solución agitada de BH3 en THF (1 M, 2 equivalentes) , se adicionó gota a gota una solución de dipéptido (1) en THF. La reacción entonces se mantuvo a temperatura ambiente durante 24 horas y entonces se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaHC03 y se secó sobre MgS04. El producto crudo se cromatografio en sílice eluyendo con EtOAc al 20 %/hexanos dando al producto deseado (2) como un aceite incoloro (40 %) .
Paso 3. Síntesis de l-bencil-5- (S) -metil-3 -oxo-piperaziná (3) Se agitó el éster (2) en una solución 50:50 de TFA:C¾C12 durante 1 hora. El solvente entonces se removió, y el residuo se redisolvió en cloruro de metileno y se lavó con una solución saturada de Na2C03. La capa orgánica entonces se separó y se secó sobre MgS04 dando el compuesto (3) de piperazina deseado como un sólido blanco (87 %) .
Paso 4. Síntesis de 6-'(S) -metilpiperazin-2 -ona (4) A una solución de dicloroetano de 3 a temperatura ambiente se adicionaron 3 equivalentes de cloroetilcloroformiato y base de Hunig (3 equivalentes) . La solución se agitó durante la noche, y la reacción entonces se cargó directamente en una columna de gel de sílice y se cromatografio eluyendo con EtOAc/hexanos (4:6). El compuesto intermedio de carbamato aislado se disolvió en metanol y se calentó a reflujo durante 2 horas. La remoción de etanol proporcionó la piperazin-2-ona (4) deseada como un sólido blanquecino (no se optimizó el rendimiento, sino fue de aproximadamente 60 % para los dos pasos) . Los compuestos de 6 (S) -metil-piperazin-2-ona de la invención se elaboraron de acuerdo a los siguientes métodos por activación con EDC del compuesto intermedio de tióurea a la carbodiimida seguido por acoplamiento con 6 (S) -metil-piperazin-2-ona.
Síntesis de compuesto de 6- (S) -metilpiperazin-2-ona-guanidina Los compuestos de 6 (S) -metil-piperazin-2-ona-guanidina de la invención se prepararon de acuerdo a los métodos descritos en la presente por activación con EDC del compuesto intermedio de tiourea para proporcionar la carbodiimida seguido por acoplamiento con 6 (S) -Metil-piperazin-2-ona .
Síntesis de 2- (R) -fluorometilpiperazina y 2- (R) -difluorometilpiperazina Síntesis de 2- (R) -Fluorometilpiperazina ?? Síntesis de 2 - (R) -difluorometilpiperazina Paso 1. - Síntesis de éster metílico de N-bencil-serina A una solución agitada de clorhidrato de éster metílico de serina (3.0 g, 19.28 mmol) y trietilamina (2.7 mL, 19.28 mmol) en cloruro de metileno (30 mL) se adicionó benzaldehido (1 equivalente) , seguido por 2 g de MgS0 anhidro. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en un matraz sellado durante 20 horas, luego los sólidos se filtraron, y el filtrado se evaporó. El residuo se redisolvió en metanol (50 mL) , y se adicionó cuidadosamente borohidruro de sodio (1 equivalente) . La mezcla se agitó durante 30 minutos, se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaHC03, y entonces se secó sobre sulfato de magnesio. El producto del título, deseado, se obtuvo como un aceite amarillo y se usó crudo. Se elaboró áster metílico de ?-4-metoxibencil-serina de una manera similar usando anisaldehído en lugar de benzaldehxdo.
Paso 2. - Síntesis de Ester metílico de N-bencil-N-cloroacetil-serina A una solución enfriada con hielo del béncil-aminoácido crudo preparado como se describe en el Paso 1 y trietilamina (1 equivalente) en cloruro de metileno, se adicionó gota a gota cloruro de cloroacetilo (1 equivalente) . Después de 1 hora, la reacción se lavó con HCl al 10%, y la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 60%/hexanos (Rf = 0.3) que da el compuesto del título . deseado como un aceite incoloro (67%) .
Paso 3. - Síntesis de di -N-bencil-ciclo-serina-glieina El cloruro preparado en el Paso 2 se disolvió en acetonitrilo, y se adicionó bencil-amina (3 equivalentes) . La solución se calentó a reflujo durante 20 horas, tiempo durante el cual se formó un sólido en el matraz. La reacción se enfrió, y el solvente se removió. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con HC1 al 10%, y se secó sobre MgS04. El producto crudo se hizo pasar a través de un tapón de gel de sílice (EtOAc al 100%, Rf = 0.5) que da un sólido blanco (80%). Se elaboró di-N-4-metoxibencil -ciclo-serina-glicina de una manera similar usando p-metoxibencil-amina y el derivado de p-metoxibencilo en material de inicio.
Paso 4. - Síntesis de 1 , 4-dibencil-2- (R) -piperazinametanol A una mezcla enfriada con hielo de LiAlH4 (10 equivalentes) en THF anhidro bajo N2 se adicionó el dipéptido cíclico producido en el Paso 3 en THF gota a gota. La mezcla gris resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió cuidadosamente con H20, NaOH, H20 (1:1:3), y la mezcla blanca resultante se filtró a través de celita. El filtrado se secó sobre MgS04, y se concentró, -dando el producto deseado como un aceite incoloro (93%) .
Paso 5. - Síntesis de 1, 4-dibencil-2- (R) -fluorometil-piperazina A una solución enfriada con hielo de DAST (2 equivalentes en cloruro de metileno bajo N2 se adicionó el alcohol preparado del Paso 4 en cloruro de metileno gota a gota. La solución amarilla se agitó a 0°C a temperatura ambiente durante 20 horas. La reacción se diluyó con NaHC03, y la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio . El producto crudo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10-50%/hexanos que da el compuesto del título deseado como un aceite amarillo (40%) .
Paso 6. - Síntesis de 2- (R) -fluorometilpiperazina Se disolvió 1 , 4 -dibencilfluorometilpiperazina del Paso 5 en dicloroetano, y se adicionó cloroformato de cc-cloroetilo (3 equivalentes) . La solución resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se cargó directamente en columna de gel de sílice y se cromatografió eluyendo . con EtOAc al 10-20%/hexanos . El dicarbamato intermedio se aisló como un aceite claro. El aceite de dicarbamato intermedio se disolvió en metanol y se calentó a reflujo durante 2 horas. El solvente entonces se removió completamente dando la piperazina desprotegida, deseada como un sólido blanco (90% por dos pasos) .
Síntesis de 1 , -di-p-metoxibencil-2- (R) -piperazina- carboxalde ído-1, 4-di-p-metoxibencil-2- (R) -difluorometil- piperazina A un matraz seco que contiene una solución de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (2.0 M, 1.2 equivalentes) a -78 °C se adicionó DMSO (2.4 equivalentes) gota a gota bajo una corriente de nitrógeno. Después de la agitación durante 15 minutos, se adicionó gota a ¦ gota una solución de 1, 4-di-p-metoxibencil-2- (R) -piperazinametanol (1 equivalente) en cloruro de metileno, y la solución resultante se agitó durante 1 hora. Se adicionó TEA (5 equivalentes) , y la mezcla se adicionó a NaHC03 (acuoso) , se separó, y se secó sobre MgS04. Después de la filtración, el filtrado se enfrió a -78 °C, y se adicionó gota a gota DAST (1.2 equivalentes). La solución naranja resultante se agitó durante 12 horas . La reacción entonces se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso, y la capa orgánica se separó y se cromatografió en sílice (EtOAc al 10%/hexanos) dando el compuesto de difluoro del título, deseado, como un aceite café claro (33%) . La desprotección del difluoruro se llevó a cabo de la misma manera como se describe en el Paso 6 usando cloroformato de cc-cloroetilo que da un sólido blanco (85%) .
Síntesis de los compuestos 2- (R) -fluorometilpiperazina y 2- (R) -difluorometilpiperazina-guanidina Los compuestos 2- (R) -fluorometilpiperazina y 2- (R) -difluorometilpiperazina-guanidina de la invención se prepararon de acuerdo a los métodos descritos en la presente por activación por EDC del compuesto intermedio de tiourea para proporcionar la carbodiimida seguida por acoplamiento con 2- (R) -fluorometilpiperazina o 2- (R) - difluorometilpiperazina .
Síntesis de (6S) -6-metilpiperazin-2-ona) Paso 1. - Síntesis de S-etil (2R) -2-{[ (benciloxi) carbonil]-amino}propanotioato Un matraz de fondo redondo de 250 mL se cargó con benciloxi-carbonil-L-alanina (15.0 g, 67.2 mmol) y 67.2 mL de diclorometano . A esta mezcla se adicionó DMAP (0.82 g, 6.72 mmol) y EtSH enfriado (0°C, 5.46 mL, 73.9 mmol) seguido por la adición de DCC (15.2 g, 73.9 mmol) en una porción.
La adición del DCC es altamente exotérmica de modo que la reacción burbujeará en la adición, y la reacción se puede mantener bien desfogada. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a 22 °C. El sólido blanco resultante entonces se removió por filtración al vacío, y el filtrado se concentró. La cromatografía en gel de sílice usando hexanos con polarización a hexanos/acetato de etilo 8:1 dio 93% de rendimiento (18.0 g, 62.5 mmol) del producto deseado como un aceite incoloro.
Paso 2. - Síntesis de Bencil (IR) -l-metil-2 -oxoetilcarbamato A una solución agitada que contiene S-etil (2 ) -2-{[ (benciloxi) carbonil]amino}-propanotioato (18.9 g, 62.5 mmol), Pd 10%/C húmedo (1.89 g) , y acetona (347 mL) a 0 °C se adicionó trietilsilano (29.9 mL, 187.5 mmol) . La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a 0 °C y entonces se filtró a través de celita usando acetato de etilo para lavar completamente la celita. El filtrado se concentró y se dividió entre acetonitrilo (500 mL) y hexanos (150 mL) . Las capas se separaron, y la fase de acetonitrilo se lavó una vez con hexano (150 mL) y entonces se concentró para proporcionar el producto deseado (59.4 mmol, 95%) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional .
Paso 3. - Síntesis de Metil N- ( (2R) -2 -{[ (benciloxi) carbonil]- aminojpropil) glicinato Se cargó un matraz de fondo redondo de 1000 mL con bencil- (IR) -l-metil-2-oxoetilcarbamato (59.4 mmol) y 347 mL de metanol anhidro. La mezcla resultante se enfrió a 0°C y se adicionó clorhidrato de éster metílico de glicina (29.3 g, 237.6 mmol) . Después de 10 minutos, se adicionó NaCNBH4 1.0 M en THF (95 mL, 95.0 mmol) y la reacción se dejó calentar a 22 °C durante la noche. La mezcla de la reacción entonces se concentró, se redisolvió en éter dietílico (200 mL) y se colocó en un embudo de separación. La fase orgánica se lavó con NaHC03 (200 mL) y se separó. La capa acuosa básica se lavó dos veces con éter dietílico (2 x 200 mL) , y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 200 mL) , se secaron con Na2S0 y se concentraron. La cromatografía con gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo 2:1 con polarización gradual a hexanos/acetato de etilo 1:1 proporcionó al producto deseado como un aceite claro en un 75% de rendimiento (12.5 g, 44.6 mmol) .
Paso 4. - Síntesis de (6S) -6-Metilpiperazin-2-ona) A una solución de metil N- ( (2R) -2- {[ (benciloxi) carbonil]-amino}propil) glicinato (12.5 g, 44.6 mmol) en metanol anhidro (446 mL) bajo una atmósfera de N2 se adicionó Pd al 10%/C (1.25 g) . El matraz entonces se colocó en un hidrogenador Buchi y se purgó tres veces con N2 seguido por 3 veces con H2. La reacción se dejó agitar bajo hidrógeno (2.2 L, 98.12 mmol) hasta que no se consumió más hidrógeno. Una vez que se terminó (24 horas), la mezcla de la reacción se vertió a través de Celita y el filtrado se concentró. Se adicionó acetato de etilo (5-10 mL) que provoca que se segmente un sólido blanco. Este sólido se secó y se sedimentó para proporcionar el producto deseado en 95% de rendimiento (4.8 g, 42.37 mmol). (El filtrado se puede concentrar y se puede sedimentar más del producto por la adición de acetato de etilo. Si permanece algún material de inicio, éste estará en el filtrado.
Síntesis de Clorhidrato de (3R, 4R) -3 , 4-pirrolidinadiol Se disolvió (3R, 4 ) -1- (fenilmetil) -3 , 4-pirrolidinadiol (250 mg, 1.30 mmol) en acetato de etilo y se adicionó a una suspensión de Pd al 10% en carbón en acetato de etilo. La mezcla se hidrógeno en un hidrogenador Parr a 4.00 kg/cm2 (57 lb/pulg2) durante 12 horas. La reacción entonces se filtró a través de celita para remover el catalizador. Se adicionó HC1 4N en exceso en dioxano y entonces se concentró para dar el compuesto del título como un aceite café que se usó sin purificación adicional.
Síntesis de Clorhidrato de (3S , 4S) -3 , 4-pirrolidinadiol Se convirtió (3S-4S) -1- (fenilmetil) -3 , 4-pirrolidinadiol al compuesto de título usando el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de clorhidrato de (3R, 4R) -3 , 4-pirrolidinadiol . Síntesis de Clorhidrato de tiomorfolina-1, 1-dióxido Se convirtió 4- (Fenilmetil) tiomorfolina-1, 1- dióxido al compuesto del título usando el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de clorhidrato de (3R-4R) -3 , 4-pirrolidinadiol .
Síntesis de Trifluoroacetato de (3R-5R) -5- (hidroximetil) -3-pirrolidinol (sal) Paso 1.- Síntesis de 1- (1, 1-Dimetiletil) 2-metil (2R, 4R) -4-hidroxi-1 , 2 -pirrolidinadicarboxilato H Se adicionó lentamente trimetilsilil-diazometano (3.89 mmol) a una solución enfriada con hielo de (4R) -1-{[ (1 , l-dimetiletil) oxi]carbonil}-4-hidroxi-D-prolina (0.75 g, 3.25 mmol), 60 mL de tolueno y 20 mL de metanol . La reacción se agitó durante 2 horas en el baño de hielo, se calentó a temperatura ambiente, y se concentró para dar 0.89 g del compuesto de titulo como un aceite amarillo claro . RM ¾ (400 MHZ, DMS0-D6) d ppm 1.4 (m, 9 H) , 1.8 (dt, J=12.8, 4.9 Hz, 1 H) , 2.4 (m, 1 H) , 3.1 (m, 1 H) , 3.5 (dd, J=10.8, 5.7 Hz, 1 H) , 3.6 (s, 3 H) , 4.2 (m, 2 H) .
Paso 2. - Síntesis de 1, 1-Dímetiletil (2R, 4R) -4-hidroxi-2- (hidroximetil) -1-pirrólidinacarboxilato H Se adicionó LiBH4 (6.46 mmol como una solución en THF) a una solución enfriada con hielo de (1, 1-dimetiletil) 2-metil (2R, 4R) -4-hidroxi~l , 2-pirrolidinadicarboxilato (0.36 g, 1.47 mmol) en THF. La reacción se calentó a 70 °C durante 48 horas. La reacción se enfrió rápidamente con isopropanol y entonces NaHC03 saturado. La mezcla se -diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con NaOH 1N, . se secaron sobre MgS04 y se concentraron para dar 0.185 g del compuesto del título. RMN ¾ (400 MHZ, DMSO-D6) d ppm 1.4 (m, 9 H) , 1.8 (m, 1 H) , 2.0 (m, 1 H) , 3.0 (m, 1 H) , 3.4 (m, 1 H) , 3.5 (m, 2 H) , 3.7 (ra, 1 H) , 4.1 (m, 1 H) , 4.9 (dd, J = 5.3, 5.3 Hz, 1 H) , 5.1 (m, 1 H) .
Paso 3. - Síntesis de (3R, 5R) -5- (hidroximetil) -3 -pirrolidinol trifluoroacetato (sal) Se agitó 1 , 1-dimetiletil (2R, 4R) ~4-hidroxi-2 - (hidroximetil) -1-pirrolidinacarboxilato (0.185 g, 0.852 mmol) en una solución 1:1 de cloruro de metileno:TFA durante 14 horas. La reacción se concentró, y el material crudo se usó sin purificación adicional. RMN XH (400 MHZ, DMSO-D6) d ppm 1.5 (m, 1 H) , 2.2 (m, 4 H) , 3.0 (m, 1 H) , 3.1 (m, 1 H) , ¦3.6 (m, 3 H) , 4.3 (m, 1 H) , 5.3 (s,br, 2 H) , 8.6 (s,br, 1 H) , 9.2 (s,br, 1 H) .
Síntesis de Clorhidrato de Cis-2 , 6-dimetil-piperazina-l-carbonitrilo Paso 1.- Síntesis de Ester ter-butílico del ácido 4-ciano- cis-3 , 5-dimetilpiperazina~l~carbox£lico 4.00 g de éster ter-butílico del ácido cis-3, 5- dimetilpiperazina-l-carboxílico (preparado de acuerdo al método de E. Jon Jacobson et . al. J. Med. Chemistry. 1999, Vol . 42, 1123-144) en 91 mL de diclorometano se trataron con bicarbonato de sodio (4.7 g) seguido por la adición de bromuro de cianógeno (7.5 mL) . La mezcla de la reacción se calentó a reflujo durante la noche, se filtró, y se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0 a 50%/hexanos) para dar 3.9 g del compuesto del título como un sólido blanco. RMN 2H (CDC13, 300 MHz) d ppm 1.33 (d, 6H, J = 6.5 Hz) , 1.44 (s, 9H) , 2.54 (m, 2H) , 3.09 (m, 2H) , 4.09 (m, 2H) ; RMN 13C (CDCI3, 75 MHz) 16.70 (2C) , 28.54 (3C) , 53.86 (4C) , 80.86, 114.10, 154.22.
Paso 2. - Síntesis de clorhidrato de cis-2 , 6-Dimetil-piperazina-1-carbonitrilo Se trató el éster- ter-butílico del- ácido 4-ciano-cis-3 , 5-dimetilpiperazina-l-carboxílico (1.0 g) en 10 mL de THF con HC1 4.0 N/dioxano (25 mL) , se agitó durante cinco horas y se concentró para proporcionar 1.1 g del compuesto del título. RMN ¾ (DMS0-D6 , 300 MHz) d ppm 1.24 (d, 6H, J = 6.6 Hz) , 2.65 (q, 2H, J = 11.1 Hz) , 3.27 (d, 2H, J = 122 Hz), 3.63 (m, 2H) ; 13C (DMSO, 75 MHz) 16.73 (2C) , 46.81 (2C) , 50.80 (2C) , 104.20.
Síntesis de clorhidrato de cis-2 , -dimetil-piperazina-l-ol Paso 1. - Síntesis de éster ter-butílico del ácido cis-3,5-dimetil-4- (3 -oxo-butil) -piperazina-l-carboxílico El éster ter-butílico del ácido cis-3,5- dimetilpiperazina-l-carboxílico (3.00 g; preparado de acuerdo al método de E. Jon Jacobson et . al.: J. Med. Chemistry. 1999, Vol . 42, 1123-144) en 47 mL de cloroformo se trató con metil-vinil-cetona (1.7 mL) a temperatura ambiente se calentó a reflujo durante dos días. La reacción entonces se concentró, se diluyó con THF y se calentó a reflujo durante 1 día antes de purificar por cromatografía en columna (MeOH de 0 a 10%/DCM) para dar 0.865 g del compuesto de título como un aceite incoloro claro. R ?? (CDC13, 300 MHz) d ppm 1.08 :(d, 2H, J=6.07 Hz) , 1.47 (s, 9H) , 2.17 (s, 3H) , 2.52 (m, 6H) , 3.10 (m, 2H) , 2.86 (bs, 2H) ; RMN 13C (CDCI3, 75 MHz) 17.6 (2C) , 28.62 (5C) , 30.8, 37.34, 42.46, 53.57 (4C) , 79.85, 154.49, 208.29.
Paso 1. - Síntesis de clorhidrato de cis-2 , 6-dimetil-piperazina-l-ol El éster ter-butílico del ácido Cis-3 , 5-dimetil-4- (3-oxo-butil) -piperazina-l-carboxílico (1.00 g) en cloroformo (40 mL) se trató con ácido m-cloroperbenzoico (77%, 0.97 g) -a 0 °C. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche . La mezcla de la reacción se enfrió entonces a 0°C, se infiltró para remover los precipitados, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se filtró a través de un tapón de gel de sílice y se concentró. El residuo se tomó en una mezcla 1:1 de DCM y MeOH y se trató con un exceso de HC1 4.0 M/dioxano. La mezcla de la reacción se agitó durante la noche y se purificó entonces por cromatografía en columna (MeOH de 0 al 10%:DCM) para producir 50 mg del compuesto del título. ESMS (0.41 minutos, (M+l) 131.13, Método E) .
Síntesis de Clorhidrato de 3-metil-azetin-3-ol Paso 1. - Síntesis de l-benzidril-azetidin-3- Una solución de 1- (difenilmetil) -3- (metanosulfoniloxi) azetidina (1.0 g) en THF (17 mL) se trató con bromuro de metilmagnesio 3.0 M (1.2 mL) en éter dietílico a 0°C. La reacción se agitó durante 1.5 horas a 0°C y luego se enfrió rápidamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se filtró a través de celita, y se concentró. El residuo entonces se tomó en cloruro de metileno y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido por salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc de 0 a 60%/hexanos) para proporcionar 640 mg de los compuestos del título como un aceite amarillo claro. ESMS : 240.19 (M+l) , 1.22 minutos, Método D.
Paso 2.- Síntesis de l-benzidril-azetidin~3 -ona A una solución de l-benzidril-azetidin-3 -ol (640 mg) en cloruro de metileno (6.0 mL) se adicionó tamices moleculares 4Á. El recipiente de reacción se purgó con nitrógeno seguido por adición de NMO (800 mg) y luego TPAP (42 mg) . La reacción se enfrió durante la noche y entonces se filtró a través de un tapón de sílice para producir 335 mg del compuesto del título como un aceite incoloro claro, RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) d ppm 4.03 (s, 4H) , 4.61 (s, 1H) , 7.25 (t?,- 2H) , 7.32 (m, 4H) , 7.50 (m, 4H) .
Paso 3.- Síntesis de l-benzidril~3-metil-azetidin-3-ol l-Benzidril-azetidin-3-ona (335 mg) en éter dietílico (6.0 mL) se trató con bromuro de metilmagnesio 3.0 M en éter dietílico (0.52 mL) a 0°C, se agitó durante 10 minutos y se enfrió con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución entonces se extrajo con cloruro de metileno (x3) , y los productos orgánicos combinados se secaron sulfato de magnesio, y se concentraron para proporcionar 363 mg del compuesto del titulo como un aceite incoloro claro. RMN ¾ (CDC13, 300 Hz) d ppm 1.53 (s, 3H) , 1.96 (s, 1H) , 1.96 (d, 2H, J = 8.42 Hz) , 3.19 (d, 2H, J = 8.42 Hz) , 4.34 (s, 1H) , 7.17 (m, 2H) , 7.26 (m, 2H) , 7.31 (m, 2H) , 7.40 (m, 4H) .
Paso 4.- Síntesis de Clorhidrato de 3-metil-azetin-3-ol Una suspensión de l-benzidril-3-metil-azetidin-3-ol (363 mg) en MeOH (10 mL) se trató con HCI 4.0 N/dioxano (1.0 mL) seguido por un exceso de hidróxido de paladio en carbón (húmedo, tipo Degusa) . La solución entonces se hizo reaccionar con hidrógeno en un hxdrogenador Parr durante la noche a 45 lb/pulg2. La mezcla de la reacción entonces se filtró a través de celita, se concentró, se diluyó a una concentración conocida y se usó sin purificación adicional .
Síntesis de Clorhidrato de piperidin-4-ona-o-metil-oxima Paso 1.- Síntesis de Ester ter-butílico del ácido 4- metoxiimino-piperidina-l-carboxílico Una solución de ter-butil-4-oxo-l-piperidinacarboxilato (2.0.g) y clorhidrato de metoxilamina (2.93 g) en THF (66 mL) se trató con bicarbonato de sodio (2.95 g) disuelto en agua (20 mL) . La mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 10 minutos, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (x3) . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron para dar 2.12 g del compuesto del título, que se usó sin purificación adicional. RM XH (CDC13/ 300 MHz) d ppm 1.49 (s, 9H) , 2.34 (t, 2H, J = 6.07 Hz) , 2.57 (t, 2H, J = 6.07 Hz) , 3.51 (t, 2H, J = 6.07 Hz) , 3.56 (t, 2H, J = 6.07 Hz) , 3.85 (s, 3H) .
Síntesis de Clorhidrato de piperidin-4-ona O-metil El éster ter-butílico del ácido 4-metoxiimino-piperidina-l-carboxílico en MeOH (10 mL) se trató con HCl 4.0 M/dioxano (1.0 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró para producir 213 mg del compuesto del título sin purificación adicional. RM ¾ (DMSO, 300 MHz) 5 ppm 2.47 (t, 2H, J = 6.62 Hz) , 2.68 (t, 2H, J = 6.07 Hz) , 3.17 (m, 4H) , 3.77 (s, 3H) , 9.08 (bs, 1H) .
Síntesis de Clorhidrato de 4-metil-piperidin-4-ol Una solución de ter-butil-4-oxo-l-piperidinacarboxilato (500 mg) en THF (6 mL) a 0°C se trató con bromuro de metilmagnesio 3.0 M/éter dietílico (0.80 mL) . La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. La reacción se enfrió rápidamente con bicarbonato de sodio, se diluyó con sal de Róchele saturada, y se extrajo con cloruro de metileno (x3) . Las fases orgánicas combinadas se filtraron a través de celita, se concentraron y purificaron por cromatografía en columna (EtOAc de 0 al 40%/hexanos) . El residuo impuro entonces se tomó en MeOH (5 mL) y se trató con HC1 4.0 M/dioxano (4 mL) , se agitó durante 30 minutos y se concentró para proporcionar el compuesto del título crudo.
Síntesis de Clorhidrato de etil- (3S) -3 -hidroxi-L-prolinato Se adicionó lentamente el cloruro de acetilo (10.8 mL, 153 mmol) a etanol al 100% enfriado con hielo (100 mL) . Se adicionó (3S) -3 -hidroxi-L-prolina (5 g, 38.2 mmol) y se calentó a 100 °C durante 16 horas. El éster se concentró a un sólido y se usó sin purificación. RMN 2H (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.2 (t, J = 8.1 Hz, 3 H) 1.9 (m, 2 H) 3.3 (m, 2 H) 4.1 (m, 1 H) 4.2 (q, J = 7.1 Hz, 2 H) 4.4 (m, 1 H) 9.0 (s, 1 H) 10.4 (s, 1 H) .
Síntesis de Clorhidrato de [ (2S, 35) -3-metil-2- pirrolidinil] metanol Paso 1.- Síntesis de Etll- (35) -3-metil-L-prolinato El compuesto del título se preparó a partir de (3S) -3-metil-L-prolina, usando los métodos usados para preparar clorhidrato de etil- (3S) -3 -hidroxi-L-prolinato . RM ¾ (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.1 (d, J = 6.8 Hz, 3 H) 1.2 (t, J = 6.8 Hz, 3 H) 1.6 (m, 1 H) 2.1 (m, 1 H) 2.3 (m, 1 H) 3.2 (m, 2 H) 3.8 (m, 1 H) 4.2 (m, 2 H) 4.7 (m, 1 H) 9.0 (s, 1 H) 10.4 (s, 1 H) .
Paso 2. - Síntesis de 1- (1 , 1-dimetiletil) -2 -etil- (2S , 3S) -3 -metil-1 , 2-pirrolidinadicarboxilato Se calentaron Etil- (3S) -3-metil-L-prolinato (0.837 g, 4.32 mmol) , bis (1, 1-dimetiletil) dicarbonato (0.942 g, 4.32 mmol), y trietilamina (1.5 mL, 10.8 mmol) en una mezcla de aproximadamente 2:1 de THF y etanol a 75 °C durante 16 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego se diluyó con agua. La mezcla cruda se extrajo 2 X con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con NaOH 1N, se secaron sobre MgS04, y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo (855 mg, 3.3 mmol) como un aceite claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.1 (d, J = 6.8 Hz, 3 H) 1.2 (m, 3 H) 1.3 (m, 9 H) 1.5 (m, 1 H) 1.9 (m, 1 H) 2.2 (m, 1 H) 3.2 (m, 1 H) 3.4 (m, 1 H) 3.6 (m, 1 H) 4.1 (m, 2H) .
Paso 3.- Síntesis de 1 , 1-Dimetiletil- (2S-3S) -2- (hidroximetil) -3 -metil-l-pirrolidinacarboxilato Se adicionó gota a gota borohidruro de litio (6.6 mmol, 3.31 mL de una solución de THF 2M) a una solución de THF enfriada con hielo de 1- (1, 1-dimetiletil) -2-etil-(2S, 3S) -3-metil-l, 2 -pirrolidinadicarboxilato (850 mg, 3.3 mmol) y metanol (0.133 mL, 3.3 mmol) . La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas . La reacción se enfrió con i-propanol y luego NaHC03 saturado. La mezcla de la reacción se extrajo 3 x con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título, que se usó sin purificación adicional. MN ¾ (400 MHz, DMS0-D6) d ppm 0.9 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) 1.3 (m, 9 H) 1.9 (m, 1 H) 2.2 (m, 1 H) 3.1 (m, 2 H) 3.3 (m, 2 H) 3.5 (m, 1 H) 4.7 (m, 1 H) .
Paso . - Síntesis de Clorhidrato de [ (2S , 3S) -3 -metil-2-pirrolidiniljmetanol El 1, 1-dimetiletil- (2S,3S) -2- (hidroximetil) -3-metil-l-pirrolidinacarboxilato crudo del paso 3 se disolvió en una mezcla 1:1 de cloruro de metileno :metanol . Se adicionó HCl 4N en exceso en dioxano, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró bajo presión reducida, y entonces se usó en el paso final (ver Esquema la de reacción, (g) a (h) ) . RMN ¾ (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.1 (d, J = 6.2 Hz, 3 H) 1.5 (m, 1 H) 2.1 (m, 2 H) 3.1 (m, 1 H) 3.3 (m, 1 H) 3.4 (m, 1 H) 4.5 (dd, J = 12.1, 8.1 Hz, 1 H) 4.7 (dd, J = 12.3, 3.1 Hz, 1 H) .
Síntesis de Clorhidrato de etil- (3S) -3 -hidroxi-L-prolinato Se adicionó lentamente cloruro de acetilo (10.8 inL, 153 mmol) a etanol al 100% enfriado con hielo (100 mL) . Se adicionó (3S) -3 -hidroxi-L-prolina (5 g, 38.2 mmol) y se calentó a 100 °C durante 16 horas. El éster se concentró a un sólido y se usó sin purificación. M ¾ (400 MHz, DMSO-D6) d ppm' 1.2 (t, J=8.1 Hz, 3 H) 1.9 (m, 2 H) 3.3 (m, 2 H) 4.1 (m, 1 H) 4.2 (q, J=7.1 Hz , 2 H) 4.4 (m, 1 H) 9.0 (s, 1 H) 10.4 (s, 1 H) .
Síntesis de Clorhidrato de (2R, 3S) -2-metil-3-pirrolidinol Paso 1. - Síntesis de 1- (1, 1-dimetiletil) -2-etil- (2S, 3S) -3-hidroxi-1, 2-pirrolidinadicarboxilato El compuesto del título se preparó a partir de etil- (3S) -3-hidroxi-L-prolinato usando los métodos usados para preparar 1- (1, 1-dimetiletil) -2-etil~ (2S,3S) -3-metil- 1, 2-pirrolidinadicarboxilato. R ¾ (400 Hz, DMSO-D6) d ppm 1.2 (m, 3 H) 1.3 (m, 9 H) 1.7 (m, 1 H) 1.9 (m, 1 H) 3.3 (m, 2 H) 4.1 (m, 4 H) 5.5 (s, 1 H) .
Paso 2. Síntesis de 1- (1, 1-Dimetiletil) -2-etil (2S, 3S) -3- { [ (1, 1-dimetiletil) (dimetil) silil] oxi } -1 , 2-pirrolidinadicarboxilato Se agita a temperatura ambiente durante 16 horas 1- (1, 1-dimetiletil) 2-etil (2S, 3S) -3-hidroxi-l, 2-pirrolidinodicarboxilato (8.98 g, 34.7 mmol) , imidazol (2.36 g, 34.7 mmol) , dimetilaminopiridina (50 mg, catalítica) y cloro (1 , 1-dimetiletil) dimetilsilano (4.96 g, 32.9 mmol) . La reacción se diluyó con agua y HCl 1M para hacer ácida la mezcla. La mezcla, se extrajo tres veces con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con HCl 1M, se secó sobre MgS04 para dar el compuesto del título como un aceite café claro (10.88 g, 29.1 mmol). RM 1!! (400 MHz , DMSO-D6) d ppm 0.0 (m, 6 H) 0.8 (m, 9 H) 1.2 (m, 3 H) 1.3 (m, 9 H) 1.7 (m, 1 H) 1.9 (m, 1 H) 3.4 (m, 2 H) 3.9 (m, 1 H) 4.1 '(m, 2 H) 4.4 (m, 1 H) . ES+ = 374.30.
Paso 3. Síntesis de 1 , 1-Dimetiletil (2R, 3S) -3 - { [ (1 , 1-dimetiletil) (dimetil) silil] oxi} -2- (hidroximetil) -1-pirrolidinacarboxilato El compuesto del título se preparó a partir de 1- (1, 1-dimetiletil) 2-etil (2S,3S) -3-{ [ (1 , 1-dimetiletil) -(dimetil) -silil] oxi} -1, 2-pirrolidinodicarboxilato usando los métodos usados para la preparación de 1,1-dimetiletil (2S,3S) -2- (hidroximetil) -3 -metil-l-pirrolidina- carboxilato. RMN1!! (400 MHz, DMSO-D6) d ppm -0.0 (m, 6 H) 0.8 (m, 9 H) 1.0 (m, 1 H) 1.4 (m, 9 H) 1.6 (m, 1 H) 3.1 (m, 1 H) 3.2 (m, 2 H) 3.5 (m, 2 H) 4.3 (m, 1 H) 4.8 (m, 1 H) .
Paso 4. Síntesis de 1, 1-Dimetiletil (2R, 3S) -3- { [ (1, 1- dimetiletil) (dimetil) silil] oxi} -2- { [ (metilsulfonil) oxi] metal } -1-pirrolidinacarboxilato Se adicionó cloruro de metanosulfonilo (3.85 mL, 39.29 mmol) a una solución de cloruro de metileno enfriada con hielo de 1, 1-dimetiletil (2R, 3S) -3- {[ (1, 1-dimetiletil) (dimetil) silil] oxi} -2- (hidroximetil) -1-pirrolidinacarboxilato (6.05 g, 26.19 mmol) y trietilamina (7.28 mL, 52.38 mmol) . La reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas, entonces se concentró bajo presión reducida. El material crudo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado, se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. (4.69 g, 11.4 mmol) . RMN1!! (400 MHz, DMSO- D6) d ppm 0.1 (s, 6 H) 0.8 (s, 9 H) 1.4 (m, 9 H) 1.7 (m, 1 H) 2.0 (m, -1 H) 3.2 (s, 3 H) 3.3 (m, 2 H) 3.7 (m, 1 H) 4.0 (m, 1 H) 4.2 (m, 1 H) 4.3 (m, 1 H) . ES+ = 410.16.
Paso 5. Síntesis de 1 , 1-Dimetiletil (2R, 3S) -3 - { [ (1 , 1- dimétiletil) (dimetil) silil] oxi} -2-metil-l-pirrolidinacarboxilato Se adiciona gota a gota superhidruro (45.8 mL, 1M, 45.8 mmol) a una solución enfriada con hielo de 1,1-dimetiletil (2R, 3S) -3- { [ (1 , 1-dimetiletil) (dimeti) silil] oxi}~ 2-{ [ (metilsulfonil) oxi] metil } -1-pirrolidinacarboxilato (4.69 g, 11.47 mmol) en THF. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se enfrió rápidamente con i-propanol hasta que cesó la emisión de gas. La reacción se diluyó con NaHC03 saturado, entonces se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para producir el compuesto del título (2.69 g, 8.5 mmol) . RM ^-H (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.0 (s, 6 H) 0.8 (s, 9 H) 1.0 (m, 3 H) 1.4 (s, 9 H) 1.6 (m, 1 H) 2.0 (m, 1 H) 3.3 (m, 2 H) 3.5 (m, 1 H) 4.0 (m, 1 H) . ES+ = 316.22.
Paso 6. Síntesis . de 1, 1-Dimetiletil (2R, 3S) -3-hidroxi-2-metil-l-pirrolidinacarboxilato Se adicionó fluoruro de tetrabutilamonio (16.7 mL, 1N en THF, 16.73 mmol) a una solución de 1,1-dimetiletil (2R, 3S) -3- { [ (1, 1-dimetiletil) (dimetil) silil] oxi} -2-metil-l-pirrolidinacarboxilato en THF y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para producir el compuesto del título (1.55 g, 7.8 mmol). RM 1H (400 MHz, DMS0-D6) d ppm 1.0 (m, 3 H) 1.4 (s, 9 H) 1.6 (m, 1 H) 1.9 (m, 1 H) 3.3 (m, 2 H) 3.5 (m, 1 H) 3.8 (m, 1 H) 4.9 (s, 1 H) . ES+ = 202.15.
Paso 7. Síntesis de Clorhidrato de (2R, 3S) -2 -metil-3 -pirrolidinol El compuesto del titulo se preparó a partir de 1, 1-dimetiletil (2R,3S) -3-hidroxi-2 -metil-1-pirrolidinacarboxilato usando los métodos usados para la preparación de [ (2S, 3S) -3-metil-2-pirrolidinil] metanol . RM XH (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.2 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.7 (m, 1 H) 2.1 (m, 1 H) 3.2 (ra, 2 H) 3.3 (m, 1 H) 3.9 (m, 1 H) 5.5 (m, 1 H) 9.0 (s, 1 H) 9.4 (m, 1 H) . ES+ = 101.82.
Síntesis de Clorhidrato de (2R, 3S) -2- (hidroximetil) -3-pirrolidinol Paso 1. Síntesis de 1, 1-Dimetiletil (2R, 3S) -3-hidroxi-2-(hidroximetil) -1-pirrolidinacarboxilato El compuesto del título se preparó a partir de 1- (1, 1-dimetiletil) 2-etil (2S,3S) -3 -hidroxi-1 , 2- pirrolidinodicarboxilato usando los métodos usados para preparar 1, 1-dimetiletil (2S, 3S) -2- ( idroximetil) -3-metil-l-pirrolidinacarboxilato. RMN1!! (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.4 (s, 9 H) 1.6 (m, 1 H) 1.9 (m, 1 H) 3.1 (m, 1 H) 3.2 (m, 2 H) 3.4 (m, 2 H) 4.1 (m, 1 H) . ES+ = 218.24, 117.97 (-Boc) .
Paso 2. Síntesis de Clorhidrato de (2R,3S)-2- (hidroximetil) -3-pirrolidinol El compuesto del título se preparó a partir de 1, 1-dimetiletil (2R, 3S) -3-hidroxi-2- (hidroximetil) -1-pirrolidinacarboxilato usando los métodos usados para preparar clorhidrato de [ (2S, 3S) -3-metil-2-pirrolidinil] metanol . RMN1!! (400 MHz, DMS0-D6) d ppm 1.8 (m, 1 H) 2.0 (m, 1 H) 2.5 (m, 2 H) 3.2 (m, 2 H) 3.3 (m, 1 H) 3.5' (m, 1 H) 3.6 (m, 1 H) 4.1 (m, 1 H) 8.7 (s, 1 H) 9.5 (m, 1 H) . ES+ = 117.97.
Síntesis de N-3 -Azetidinilmetanosulfonamida Paso 1. Síntesis de N- [1- (Difenilmetil) -3- azetidinilj metanosulfonamida Una solución de 1- (difenilmetil) -3 -azetidinamina (sintetizada de acuerdo a los métodos de Arimoto et . al., J. of Antibiotics 39 (9), 1243-56, 1986) (197 mg, 0.83 mmol) en diclorometano (10 mL) se trató con trietilamina en exceso a 0°C seguido por cloruro de metanosulfonilo (71 µ]^, 0.91 mmol) . La reacción se agitó durante 30 minutos y entonces se concentró y se purificó en gel de sílice (metanol al 0-10 %/diclorometano) para proporcionar 185 mg del producto deseado como un sólido blanco. LC/MS : M+H 317.19 a 0.31 minutos , Método D. a Una solución de N- [1- (difenilmetil) -3 -azetidinil] -metanosulfonamida (185 mg, 0.585 mmol) en MeOH (10 mL) se trató con 1 mL de HCl/dioxano 4.0 N entonces se hizo reaccionar durante la noche con gas hidrógeno a 50 libras/pulgada2. La mezcla de reacción entonces se filtró a través de una almohadilla de Celita y se usó sin purificación adicional .
Síntesis de (4E) -3-metil-4-piperidinona-o-metiloxima Paso 1, Síntesis de 1 , l-Dimetiletil~3-metil-4-oxo-l-piperidinacarboxilato Una solución de 3-metil-l- (fenilmetil) -4- piperidinona (1.5 g, 7.4 mmol) en metanol (10 mL) se trató con HCl/dioxano 4.0 N (2.2 mL) , seguido por hidróxido de 10 paladio. La mezcla entonces se hizo reaccionar durante la noche con gas hidrógeno a 50 libras/pulgada2. La reacción entonces se filtró a través de Celita, se concentró, y entonces se tomó en THF (20 mL) . La mezcla de reacción cruda entonces se trató con trietilamina (2.3 mL) , seguido por -¡_5 dicarbonato de di-ter-butilo (1.9 g, 8.9 mmol). La reacción se agitó durante dos horas, se concentró, se tomó en diclorometano y se lavó con hidróxido de amonio acuoso saturado, seguido por salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se purificó por cromatografía en 0 columna para proporcionar 734 mg de 1, l-dimetiletil-3-metil- 4-oxo-l-piperidíncarboxilato como un sólido blanco. RMM1!! (400 MHz, CDC13) d ppm 1.0 (d, J=6.69, 3 H) 1.5 (s, 9 H) 2.4 (m, 2 H) 2.5 (m, 1 H) 2.8 (m, 1 H) 3.2 (m, 1 H) 4.2 (m, 2 H) . 5 Paso 2. Síntesis de 1 , 1-Dimetiletil (4E) -3-metil-4- [ (metiloxi) amino] -1-piperidincarboxilato Una solución de 1, l-dimetiletil-3 -metil-4-oxo-l-piperidinacarbóxiláto" (367 mg, 1.72 mmol en THF (10 mL) se trató con clorhidrato de metilhidroxilamina (503 mg, 6.02 mmol) seguido por una solución de carbonato ácido de sodio (506 mg, 6.02 mmol) en agua (3 mL) . La reacción se agitó vigorosamente durante la noche. La reacción entonces se filtró, se diluyó con agua, y se extrajo con diclorometano . El material crudo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0 - 10 %/hexanos) para proporcionar 197 mg del producto deseado como un sólido blanco. RMM1!! (400 MHz, CDC13) d ppm 1.1 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.5 (s, 9 H) 2.5 (m, 1 H) 2.6 (m, 2 H) 3.5 (m, 4 H) 3.8 (s, 3 H) .
Paso 3. Síntesis de (4E) -3 -metil-4-piperidinona O-metiloxima Se disolvió 1, 1-dimetiletil (4E) -3-metil-4- [ (metiloxi) imino] -1- piperidinacarboxilato (197 mg) en metanol, se trató con HCl/dioxano 4.0 N (4 mL) y se agitó durante la noche. La reacción entonces se concentró para proporcionar el producto como un sólido blanco (170 mg) . El material crudo se usó sin purificación adicional .
Síntesis de 4 , 4-Dimetilciclohexanona El compuesto del titulo se sintetizó usando el siguiente procedimiento de literatura que se incorpora en la presente como referencia y para todos los propósitos como si se expusiera completamente en su totalidad. Liu, Hsing-Jang; Browne, Eric N.C. y Chew, Sew Yeu. Can. J. Chem. 66, 2345-2347 (1988) .
El compuesto del titulo se sintetizó usando el siguiente procedimiento de -literatura que se incorpora de este modo como referencia y para todos los propósitos como si se expusiera completamente en su totalidad. Faller, A. , MacPherson, D.T., Ner, P. H. , Stanway, S. J. and Trouw, L. S. WO04/5913A1 (2003) .
Síntesis de N- (3- (2- [2-Fluoro-4- metiloxi) fenil] etil} -4-oxo-3,4-dihidro-7~quinazolinil) -N7 - [ (1S, 2S, 3S, 5 ) -2, 6, 6-trimetilbiciclo [3.1.1] hept-3 -il] carbodiimida (Carbodiimida A) Se agitó suavemente N- (3- {2- [2-fluoro-4-(metiloxi) fenil] etil} -4-oxo-3 , 4-dihidro~7-quinazolinil) -N' - [ (1S, 2S, 3S, 5 ) -2 , 6 , 6-trimetilbiciclo [3.1.1] ept-3 -il] tiourea con PS-Carbodiimida Argonaut (1.5 equivalente) durante 15 horas en THF . La resina se filtró y la solución de carbodiimida A se diluyó a un volumen conocido para dar una solución de molaridad conocida.
Síntesis de N- (3 - [2 - (2 , 4-Diclorofenil) etil] -4 -oxo-3 , 4- dihidro-7-quinazolinil} -N' - [ (1S,2S,3S, 5R) -2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1] hept-3-il] carbodiimida (Carbodiimida B) Se agitó suavemente N-{3-[2-(2,4-diclorofeni) etil] -4-oxo-3 , -dihidro-7-quinazolinil } - ' - [ (1S, 2S, 3S, 5R) -2,6, 6-trimetilbiciclo [3.1.1] hept-3-il] tiourea con PS-Carbodiimida Argonaut (1.5 equivalente) durante 15 horas en THF. La resina se filtró completamente y la solución de carbodiimida B se diluyó a un volumen conocido para dar una solución de molaridad conocida.
Síntesis de 2-Cloro-3- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -7-nitro-4 (3h) -quinazolinona Paso 1. Síntesis de 2 -Amino-N- [2 - (2 , 4-diclorofenil) etii; 4-nitrobenzamida A una solución agitada de anhídrido 4-niüro- isatoico (10. Og, 0.048 mol) en CH2C12 (100 mL) se adicionó 2 , 4-diclorofenetilamina (10.08 g, 0.053 mol) seguido por DMF (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla resultante entonces se disolvió en 1.0 L de CH2C12 y se lavó con NaOH 1.0 M. Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida y se purificaron por cromatografía instantánea en. gel de sílice (EtOAc al 0-100 %/hexanos como eluyente) para dar el producto (16.5 g, 97 % de rendimiento) como un sólido amarillo. Tiempo de retención de HPLC : 3.04 min; Método A; LRMS (ESI) m/z 354 (M+l) .
Paso 2. Síntesis de 3 - [2- (2 , 4-Diclorofenil) etil] -7-nitro- 2 , 4 (1H, 3?) -quinazolinadiona A una solución agitada de 2-amino-N- [2- (2 , 4-diclorofenil ) etil] -4-nitrobenzamida (1.0 g, 2.82 mmol) en tolueno (30 mL) se adicionó una solución 1.9 M de fosgeno en tolueno (4.5 mL, 8.5 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 4 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y se adicionó CH2C12 al residuo. El precipitado se recolectó vía filtración de vacío y se lavó con CH2C12 para dar el producto (0.92 g, 86 % de rendimiento) como un sólido blanco. Tiempo de retención de HPLC : 3.28 min; Método A; LRMS (ESI) m/z 378 (M-l) .
Paso 3. Síntesis de 2 -Cloro-3 - [2 - (2 , 4-diclorofenil) etil] -7-nitro-4 (3H) -quinazolinona Se adicionaron 3- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -7- nitro-2 , 4 (1H, 3H) -quinazolinadiona (2.0 g, 5.26 mmol) y PC15 (1.2 g, 5.79 mmol) a un matraz que contiene P0C13 (20 mL) y la solución resultante se sometió a reflujo con agitación durante 6 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a esta temperatura. El P0C13 se removió bajo presión reducida y se adicionó al residuo CH2C12. El material de inicio sin reaccionar se removió vía filtración al vacío y el producto se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (100 % de eluyente de CH2C12) para dar el producto (0.96 g, 46 % de rendimiento) como un sólido blanco. R 1H (DMSO-D6) 400 MHz d ppm 8.35-8.25 (m, 3H) , 7.58 (d, J=2.2 Hz, 1H) , 7.41-7.34 (m, 2H) , 4.41 (t, J=7.5 Hz, 2H) , 3.15 (t, J=7.5 Hz, 2H) ppm.
Síntesis de 3-Amino-N- (3- [2- (4-fluorofenil) etil] -4-oxo-3 , 4-dihidro-7-quinazolinil} - ' - [ (15, 2S, 3S, 5R) -2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1] hept-3-il] -1-azetidinacarboximidamida Paso 1. Síntesis de 1-Dimetiletil [1- (difenilmetil) azetidinil] carbamato A una solución de 1- (difenilmetil) -3-azetidinamina (232 mg, 0.97 tnmol) en THF (6 mL) a 0°C se adicionó una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (255 mg, 1.17 mmol) en THF (4 mL) . La reacción se calentó a temperatura ambiente y se adicionó diclorometano (4 mL) para poner la suspensión espesa en solución. La reacción se agitó durante la noche, se concentró y luego se purificó con cromatografía en columna (acetato de etilo al 0 - 30 %/hexanos) para dar 211 mg del producto deseado como un sólido blanco. LC/MS: M+H 339.19 at 1.20 minutos, Método D.
Paso 2. Síntesis de 1 , 1-Dimetiletil 3 -azetidinilcarbamato Una solución de 1, 1-dimetiletil- [1- (difenilmetil) -3 -azetidinil] carbamato en MeOH (10 mL) se trató con HCl/dioxano 4.0 N (1 mL) y entonces se hizo reaccionar durante la noche con gas hidrógeno a 50 libras /pulgada2. La mezcla de reacción entonces se filtró a través' de una almohadilla de Celita, se concentró y el residuo crudo se usó sin purificación adicional.
Paso 3. Síntesis de 3-Amino-N- {3- [2- (4-fluorofenil] etil] -4-???-3 ,4-dihidro-7-quinazolinil}-N' - [ (1S , 2S , 3S , 5R) -2,6,6- trimetilbiciclo [3.1.1] hept-3-il] -1-azetidinacarboximidamida fluorofenil) etil] -4-oxo-3 , 4-dihidro-7-quinazolinil }amino) { [(1S,2S,3S, 5R) -2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1] hept-3-il] imino}metil) -3-azetidinil] carbamato (sintetizado usando 1 , l-dimetiletil-3-azetidinilcarbamato por los métodos descritos anteriormente) se trató con HCl/dioxano 4.0 N (4 mL) y se agitó durante la noche . La reacción entonces se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 3-amino-N- {3 [2- (4-fluorofenil) etil] -4-oxo-3 , 4-dihidro-7-quinazolinil}-N' - [ (1S , 2S , 3S , 5R) -2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1] ept-3-il] -1-azetidinacarboximidamida como un sólido blanco. LC/MS : M+H 517.20 a 2.19 minutos, Método D.
Método General para la Preparación de Análogos C-2 Unidos a Hidrógeno Paso 1. Síntesis de Análogos de 2-Amino A una solución agitada de 2 -cloro-3- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -7-nitro-4 (3H) -quinazolinona (1 equivalente) en acetonitrilo (1.0 M) se adicionó la amina correspondiente (2 equivalentes) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta que la reacción se terminó como se monitoriza por HPLC (aproximadamente 30 minutos) . La mezcla de reacción entonces se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo. El producto crudo se removió vía cromatografía instantánea en gel de sílice (MeOH al 0-5 % /CH2C12 como eluyente) .
A una _ solución agitada del compuesto nitro (1 equivalente) en etanol soluble (1.0 M) se adicionó polvo de hierro (2.5 equivalentes) y ácido acético (14 equivalentes). La mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta que la reacción se terminó como se monitoriza por HPLC. La mezcla de reacción entonces se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, y se lavó con NaHC03 saturado. La capa acuosa se re-extrajo con EtOaC (x2) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo. El sólido crudo se usó en el siguiente paso sin purificación.
Paso 3. Conversión de Anilina a Tiourea A una solución agitada de anilina cruda (1 equivalente) en acetona (1.0 M) a 0°C se adicionó Na2C03 (2 equivalentes) seguido por tiofosgeno (3 equivalentes) gota a gota via jeringa. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos luego se dejó calentar a temperatura ambiente. Un sólido precipitado en la solución conforme progresa la reacción. Cuando el material de inicio se consumió completamente como se monitoriza por HPLC, la mezcla de reacción se concentró in vacuo, se diluyó con acetona, y entonces se concentró nuevamente para remover el tiofosgeno en exceso. El material entonces se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Todo el sólido se disolvió. La capa acuosa se re-extrajo con EtOAc (x2) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo. El material crudo entonces se disolvió en THF (1.0 M) y (1S , 2S , 3S , 5R) - (+) -isopinocamfenilamina (1.3 equivalente) se adicionó vía jeringa. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se concentró in vacuo. El material crudo se purificó vía cromatografía instantánea en gel de sílice (MeOH al 0-5 %/CH2Cl2 como eluyente) .
Paso 4. Conversión de Tiourea a Guanidina A una solución agitada de tiourea (1 equivalente) en THF (1.0 M) se adicionó EDC (1.5 equivalentes) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Cuando el material de inicio se consumió completamente como se monitoriza por HPLC, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y entonces se adicionaron la amina correspondiente (2 equivalentes) y Et3N (2 equivalentes) .' La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora luego se concentró in vacuo. El material crudo se purificó vía HPLC, de fase invertida preparativa (eluyente MeCN/agua) y se liofilizó para producir la sal de TFA.
Procedimiento General para la Síntesis de Aril-Guanidinas A menos que se -señale de otro modo, una solución de THF de una carbodiimida tal como carbodiimida A o carbodiimida B a agitó con aproximadamente 1.5 equivalentes de amina primaria o secundaria a temperatura ambiente durante 10 minutos. En los casos en donde la amina estaba en una forma de sal, la amina se disolvió en metanol mínimo y se adicionaron 2 equivalentes de trietilamina) . La versión se concentró bajo una corriente de nitrógeno, se disolvió en metanol y se purificó por HPLC preparativa.
Síntesis de Trifluoroacetato N- (3- {2- [2-Fluoro-4- (metiloxi) fenil] etil } -4-oxo-3 , 4-dihidro-7-quinazolinil) -N -4H-l,2,4-triazol-4-il-N"- [ (IR, 2S , 3S .5S) -2,6,6- trimetilbiciclo [3.1.1] hept-3-il] guanidina Se agitaron N- (3 - {2 - [2 -fluoro-4- (metiloxi) fenil] etil } -4-oxo-3 , 4-dihidro-7-quinazolinil) -N' - [ (1S,2S,3S,5R) -2, 6, 6-trimetilbiciclo [3.1.1] hept-3 -il] carbodiimida (4 mL, solución 23 mM en THF) , 4H-1,2,4-triazol-4-amina (49 mg) y NaH en exceso conjuntamente se calentarn a 50 °C durante 30 minutos. La reacción se enfrío rápidamente con 1 mL de H20 y 5 mi de acetato de etilo . La mezcla se hizo pasar a través de un cartucho Varían Chem Elut seguido por 50 mL de acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se secó sobre Mgso4 y se concentró. Este material crudo se disolvió en 1 mL de metanol, se purificó por HPLC preparativa y se liofilizó para dar la sal de TFA del compuesto del titulo .
Síntesis de cis-4-Fluorocicl'ohexilamina Paso 1. Síntesis de trans- (t-butoxi) -N- (4- hidroxiciclohexil) -carboxamida Una suspensión de trans-4-aminociclohexanol (1 equivalente) en THF (0.1 M) se trató con (Boc)20 (1 equivalente) . La mezcla se agitó a ( temperatura ambiente durante la noche, se disolvió en cloroformo, y se lavó con agua para producir un sólido que se usó sin purificación adicional .
Paso 2. Síntesis de cis- (t-butoxi) -N- (4-fluorociclohexil) carboxamida A una solución de (t-butoxi) -N- (4-hidroxiciclohex l) carboxamida (1 equivalente) en CH2C12 (1 M) enfriada a -78 °C se adicionó gota a gota a una solución de DAST (1 equivalente) en CH2C12 (0.5 M) . La mezcla se agitó a -78 °C durante 4 horas y se dejó calentar a temperatura ambiente . La solución se vertió en NaHC03 saturado y se extrajo con cloroformo, se secó y se evaporó. El producto crudo resultante se purificó en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano 5:95.
Paso 3. Síntesis de cis-4-Fluorociclohexilamina Una solución de cis- (t-butoxi) -N- (4-fluorociclohexil) carboxamida (6.51 mmol) en CH2C12 (20 mL) se trató con TFA (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. El solvente se removió in vacuo, y el producto crudo se disolvió en agua y se lavó con cloroformo. La fase acuosa ácida se enfrió a 0°C y se hizo básica por la adición de OH sólido. La mezcla resultante se extrajo con CH2C12, se secó y se filtró, produciendo el compuesto del título que se usó sin purificación adicional y como una solución 0.3 M en CH2C12.
Síntesis de , -Difluorociclohexilamina Paso 1 Síntesis de N- (4 , 4-difluorociclohexil) (t-butoxi) carboxamida Una solución de (t-butoxi) -M- (4-oxociclohexil) carboxamida (2.5 g,11.7 mmol) en CH2C12 (45 mL) se trató con una solución de DAST (2.63 mL, 19.93 mmol) en C¾C12 (6 mL) a temperatura ambiente. Se adicionó EtOH (141 µ?, 2.3 mmol) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche . La solución se vertió a NaHC03 saturado y se extrajo con cloroformo, se secó, y se evaporó para producir una mezcla 1:1 del compuesto del título y (t-butoxi) -N- (4-fluorocliclohex-3-enil) carboxamida. Esta mezcla se disolvió en CH2C12 (40 mL) y MeOH (14 mL) y se enfrió a -78 °C. Se burbujeo ozono en la solución durante 50 minutos hasta que se volvió verde y se adicionó Me2S (3 equivalentes) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se adicionó cloroformo y la fase orgánica se lavo con agua, se secó y se evaporó para ucir el compuesto del titulo que se usó sin purificación ional .
Paso 2. Síntesis de 4 , 4 -difluorociclohexilamina Una solución de N- (4 , 4-difluorociclohexil) (t-butoxi) carboxamida (6.51 mraol) en CH2C12 (20 mL) se trató con TFA (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, el solvente se removió in vacuo, y el producto crudo se disolvió en agua y se lavó con cloroformo. La fase acuosa ácida se enfrió a 0°C y se hizo básica con la adición de KOH sólido. La mezcla resultante se extrajo con CH2C12, se secó y se filtró para producir el compuesto que se usó sin purificación adicional como una solución 0.3 M en C¾C12.
Procedimiento 1. Síntesis de análogo de 6-fluoro de 7-azido-quinazolina-4-ona (1) . 1 Paso 1 : Síntesis de (2-amino-4 , 5-difluorofenil) -N- [2- (4- fluorofenil) etil] -carboxamida 2 A' una solución agitada de ácido 4 , 5-difluoro-antranilico (2.0 g, 11.6 mmol) en THF anhidro (30 mL) se adicionó hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt) (1.56 g, 11.6 mmol), diisopropiletilamina (2.01 mL, 11.6. mmol), y 4-fluorofeniletil-amina (1.52 mL, 11.6 mmol). Después de que todo el HOBt se ha disuelto completamente, se adicionó EDC1 (2.21 g, 11.6 mmol) y la solución naranja resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se removió, y el residuo se cromatografío en sílice eluyendo con EtOAc al 15 % en hexanos dando la benzamida (2) deseada como cristales blancos (3.07 g, 10.4 mmol, 90 %) .
Paso 2 : Síntesis de 6, 7-difluoro-3- [2- (4- fluorofenil) etil] -3- hidroquinazolin-4-ona 2 3 La benzamida (2) de inicio se disolvió en ortoformiato de trimetilo (20 mL) y se calentó a 120°C bajo una corriente de nitrógeno durante 3 horas. La solución se enfrió, y el solvente se removió por evaporación giratoria.
El residuo se trituró con hexanos, y los sólidos se recolectaron por filtración, se lavaron con hexanos, y se secaron en la bomba. El compuesto intermedio de formamida se aisló como un sólido blanco y se confirmó por R N. Este compuesto intermedio se suspendió en POCl3 (10 mL) y se calentó a 140°C durante 3 minutos. La reacción se enfrió, se vertió sobre hielo triturado, se hizo ligeramente alcalina con solución saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se recolectó y se secó sobre sulfato de magnesio. Se aisló el producto (3) como un sólido blanco (1.94 g, 6.38 mmol, 75 % por 2 pasos) .
Paso 3 : Síntesis de 7- (azadiazomvinil) -6-fluoro-3- [2- (4-fluorofenil) etil] -3-hidroquinazolin-4-ona Se disolvió difluoroquinazolina (3) (1.46 g, 4.6 mmol) en DMSO (10 mL) , y se adicionó az da sódica (3 g, 46.0 mmol) . La mezcla resultante se calentó a 70°C con agitación durante 4 horas. La reacción se monitorizó por RMN. La reacción se enfrio y se diluyó con agua, y el precipitado resultante se recolectó por filtración y se lavó con agua. El sólido se disolvió en cloruro de metileno y se secó (MgS04) a fin de remover el agua traza. Se aisló el producto (1) como un sólido blanquecino (1.43 g, 4.37 mmol, 95 %) . Después de la formación del compuesto 1, se formaron las guanidina-quinazolinonas finales, siguiendo el método de síntesis descrito más adelante. (Procedimiento 1A) : Procedimiento 1A A una solución de (1) (1 equivalente) en THF se adicionó trimetilfosfina (1.5 equivalentes), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la solución de iminofosforano se adicionó (1S , 2S , 3S , 5R) -2 , 6 , 6-trimetilbiciclo [3.1.1] hept-3 -il-isocianato (1.6 equivalentes) . La solución se calentó a 70°C durante la noche. A la mitad de la solución de carboimida se adicionó una solución en THP de (6S , 2R) -2 , 6-dimetilpiperazina (2 equivalentes) . Después de que se calienta a 70°C durante 2 horas, el residuo se sometió a purificación por HPLC para dar el producto de guanidina como su sal de TFA. Los análogos de 2-fluoro-4-metoxi, 2,4-difluoro y 2.4-dicloro se sintetizaron vía la misma ruta descrita anteriormente. Los compuestos de grupos sintetizados vía la ruta descrita anteriormente incluyen los Ejemplos 42, 44, y 45.
Ejemplo 1. Síntesis de (3R, 5S) -N- (3- {2- [2-fluoro-4- (metiloxi) -fenil] etíl } ~4-oxo-3 , 4-dihidroquinazolin-7-il) - 3.5-dimetil-N' - [ (1S,2S,5R) -2 , 6 , 6-trimetilbiciclo [3.1.1] -hept-3-il] piperazina-1-carboximidamida Paso 1. Síntesis de (c) : 2-amino-N- [2- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -etil] -4-nitro-benzamida Se adicionaron 2-fluoro-4-metoxifeniletilamina ( (a) : 1 equivalente) , ácido 4-nitroantranílico ( (b) : 1 equivalente), HBTU (1.5 equivalentes), y THF seco (0.5 M en (a)) a un matraz de fondo redondo seco. La mezcla se dejó agitar durante 10 horas a temperatura ambiente. La reacción entonces se cargó en seco en gel de sílice y se purificó via cromatografía instantánea usando hexanos/acetato de etilo. Las fracciones puras se combinaron y concentraron in vacuo para producir el producto ( (c) : 2-amino-M- [2- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -etil] -4-nitro-benzamida) como un sólido puro.
Paso 2. Síntesis de (d) : 3- [2- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -etil] -7-nitro-3H-quinazolin-4-ona El producto puro ((c) : 1 equivalente) del Paso 1, reactivo de Gold y dioxano (0.5 M en (c) ) se adicionaron a un matraz de fondo redondo seco, adaptado con un condensador, y se calentó a reflujo durante 16 horas. Una vez que se verificó la conversión completa del producto por LC/MS, se adicionaron a la reacción ácido acético (1 equivalente) y acetato de sodio (1 equivalente) . La mezcla subsiguiente se calentó a reflujo durante 3 horas. Entonces, la reacción se concentró in vacuo, se tomó en acetato de etilo, y se lavó con agua. Después de que se aisló la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo con dos porciones más de acetato de etilo. Las capas orgánicas entonces se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron a través de un tapón de algodón, y se concentraron. La mezcla de producto crudo se purificó vía cromatografía instantánea usando una mezcla de CH2Cl2/MeOH. Las fracciones puras se combinaron y concentraron in vacuo para producir el producto puro ((d): 3- [2- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -etil] -7-nitro-3H-quinazolin-4-ona) como un sólido puro.
Paso 3. Síntesis de (e) : 7-amino-3- [2- (2 -fluoro-4-metoxi-fenil) -etil] -3H-quinazolin-4-ona A una solución de (d) , preparada como se describe en el Paso 2, en MeOH (0.25 M en (d) ) se adicionó Pd al 10 %/C (0.1 equivalente) . La mezcla se selló con un septo y se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos. Entonces se burbujeó hidrógeno a través de la solución durante 20 minutos . Una vez que se verificó el termino de la reacción por LC/MS, la reacción se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos. La mezcla se filtró a través de Celita1^ y se concentró in vacuo para producir el producto ( (e) : 7-amino-3- [2- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -etil] -3H-quinazolin-4-ona) . El producto se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional .
Paso 4. Síntesis de (f) : 3- [2- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -etil] -7- isotiocianato-3H-quinazolin-4-ona A una mezcla de (e) , preparada como se describe en el Paso 3, (1 equivalente) y NaHC03 (3 equivalentes) en acetona (0.1 M en (e) ) se adicionó gota a gota tiofosgeno (3 equivalentes) . La suspensión espesa resultante se agitó a temperatura ambiente durante tres horas . Una vez que se verificó el término de la reacción por LC/MS, la reacción se concentró in vacuo para remover el solvente y el tiofosgeno en exceso. La mezcla entonces se tomó en acetato de etilo y se lavó con agua. Después de que se aisló la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo con dos porciones más de acetato de etilo. " Las capas orgánicas entonces se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron a través de un tapón de algodón, y se concentraron in vacuo para producir el producto ((f) : 3- [2- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -etil] -7- isotiocianato-3H-quinazolin-4-ona) . El producto crudo se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Paso 5. Síntesis de (g) : 1- {3- [2- (2-fluoro-4-metoxi- fenil) -etil] -4-oxo-3 , 4-dihidro-quinazolin-7-il } -3 - (2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1] hept-3-il) -tiourea A una solución de (f) , preparada como se describe en el Paso 4 (1 equivalente) en THF (0.5 M en (f) ) se adicionó (1S , 2S , 3S , 5R) - (+) -isopinocamfeilamina (1.5 equivalentes) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de producto crudo entonces se concentró in vacuo, se disolvió en cloruro de metileno y se purificó vía cromatografía instantánea usando hexanos/acetato de etilo. Las fracciones puras se combinaron y concentraron in vacuo para producir el producto ( (g) : 1-{3- [2- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -etil] -4-oxo-3 , 4-dihidro- quinazolin~7-il}-3- (2, 6, 6-trimetil-biciclo [3.1.1] hept-3-il) - tiourea) .
Paso 6. Síntesis de (h) : (3R, 5S) -N- (3- {2- [2-fluoro-4- (metiloxi) fenil] etil} ~4-oxo-3 , 4-dihidroquinazolin-7-il) - 3,5-dimetil-N' - [ (1S,2S, 5R) -2,6, 6-trimetil-biciclo [3.1.1] hept-3-il] piperazina-l-carboximidamida A una solución de (g) , preparada como se describe en el Paso 5, (1 equivalente) en THF seco (0.1 M en (g) ) en un matraz de fondo redondo seco se adicionó clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) -propil] -3 -etilcarbodiimida (2 equivalentes) . La reacción se adaptó con un condensador y se calentó a 80 °C durante 1 hora. La solución resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente durante 20 minutos. Entonces se adicionó a la reacción, una solución de cis-2,6- dimetilpiperazina (2 equivalentes; 0.5 M en CH2C12) , y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla entonces se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Después de que se aisló la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo con dos porciones más de acetato de etilo. Las capas orgánicas entonces se combinaron y concentraron in vacuo. La mezcla cruda se disolvió en DMSO y se purificó via HPLC preparativa usando agua (0.1 % de TFÁ) /acetonitrilo (TFA al 0.1 %) . Las fracciones puras se combinaron y concentraron in vacuo para remover la mayoría del acetonitrilo. Entonces se adicionó carbonato de sodio (15 equivalentes) a la solución acuosa resultante y la solución espesa se dejó asentar a temperatura ambiente durante 1 hora con agitación ocasional . La solución acuosa básica entonces se extrajo con 3 porciones separadas de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron a través de un tapón de algodón, y se concentraron in vacuo para producir el producto (h) como la base libre. El sólido resultante entonces se disolvió en solución acuosa de HCl (1 M; 15 equivalentes) y se concentró in vacuo. La mezcla resultante se disolvió en una mezcla de agua/acetonitrilo 1:1 y se liofilizó para producir el producto de la sal de Bis-HCl puro ((h): (3R, 5S) -N- (3- {2- [2-fluoro-4-(metiloxi) fenil] etil } -4-oxo-3 , 4-dihidroquinazolin-7-il) -3 , 5-dimetil-?· - [ (1S,2S,5R) -2 , 6 , 6-trimetilbiciclo [3.1.1] hept-3 -il] piperazina-l-carboximidamida . Los compuestos donde uno de R3, R4, y/o R5 es flúor se preparan usando la metodología descrita anteriormente usando un ácido 4-nitroantranílico, apropiadamente sustituido con .flúor en lugar del ácido 4-nitroantranílico (b) en el Paso 1. Entonces se pueden llevar a cabo los Pasos 2-6 para dar el producto final. Un experto en la técnica reconocerá que se puede usar un ácido 4-antranílico sustituido con flúor que incluye sustituyentes adicionales para producir componentes sustituidos de forma variada donde R3, R4, y/o Rs son cualquiera de los grupos descritos en la presente tal como de manera enunciativa y sin limitación, fluoro, cloro, alquilo, y alcarilo.
Ej emplo 2. Síntesis de 7- { [1- ( (5S , 3R) -3 , 5-dimetilpiperazinil) -2- ( (2S , 3S , IR, 5R) -2, 6, 6-trimetilbiciclo [3.1.1] hept-3-il) (1Z) -2-azavinil] amino} -3- [2-(2 , 4-diclorofenil) etil] -1, 3 -dihidroquinazolina-2 , 4-diona Paso 1. Síntesis de (c) : 2-amino-N- [2- (2 , 4-diclorofenil) - etil] -4- nitro-benzamida Se adicionaron 2 , 4-diclorofeniletilamina ((a): 1 equivalente) , ácido 4-nitroantranílico ( (b) : 1 equivalente) , HBTU (1.5 equivalentes), y THF seco (0.5 M en (a)) a un matraz de fondo redondo seco. La mezcla se dejó agitar durante 10 horas a temperatura ambiente. La reacción entonces se cargó en seco en gel de sílice y se purificó vía cromatografía instantánea usando hexanos/acetato de etilo. Las fracciones puras se combinaron y concentraron in vacuo para producir el producto ((c): 2-amino-N- [2- (2 , 4-dicloro-fenil) etil] -4-nitrobenzamida) como un sólido puro.
Paso 2. Síntesis de (d) : 3 - [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -7-nitro-1 , 3-dihidroquinazolina-2 , 4-diona (c) A una solución 0.3M de (c) , preparada como se describe en el Paso 1, (2.5 g, 7.5 mmol (c) ) en dioxano se adicionó 40 mL de una solución de fosgeno al 20 % en tolueno, seguido por 15 mL de trietilamina . Después de la agitación durante 1 hora a temperatura ambiente, se removió el solvente por evaporación giratoria seguido por alto vacio. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó tres veces con agua. Después del secado con sulfato de sodio y evaporación giratoria, se obtuvo un sólido naranja-café ( (d) : 3- [2- (2,4-diclorofenil) etil] -7-nitro-l, 3-dihidroquinazolina-2 , 4-diona) con más de 90 % de rendimiento .
Paso 3. Síntesis de (e) 7-amino-3- [2- (2,4- clorofenil) etil] -1 , 3-dihidroquinazolina-2 , 4-diona (d) A una solución de (d) preparada como se describe en el Paso 2, en MeOH (0.25 M en (d) ) se adicionó Pd al 10 %/C (0.1 equivalente) . La mezcla se selló con un septo y se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos. Entonces se burbujeó hidrógeno a través de la solución durante 20 minutos . Una vez que se verificó el término de la reacción por LC/MS, la reacción se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos. La mezcla se filtró a través de Celita1^ y se concentró in vacuo para producir el producto (e) ) 7-amino-3- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -1 , 3-dihidroquinazolina-2 , 4-diona) . El producto se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional .
Paso 4. Síntesis de (f ) : 3- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -2 , 4- dioxo-1, 3-dihidroquinazolin-7-isotiocianato (e) A una mezcla de (e) , preparada como se describe en el Paso 3 (1 equivalente) y NaHC03 (3 equivalentes) en acetona (0.1 M en (e) ) se adicionó gota a gota tiofosgeno (3 equivalentes) . La suspensión espesa resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . Una vez que se verificó el término de la reacción por LC/MS, la reacción se concentró in vacuo para remover el solvente y el tiofosgeno en exceso. La mezcla entonces se tomó en acetato de etilo y se lavó con agua. Después de que se aisló la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo con dos porciones más de acetato de etilo. Las capas orgánicas entonces se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron a través de un tapón de algodón, y se concentraron in vacuo para produci el producto ((f): 3- [2- (2 , 4-diclorofenil).etil] -2 , 4-dioxo 1, 3-dihidroquinazolin-7-isotiocianato) . El producto crudo s usó en la siguiente reacción sin purificación adicional .
Paso 5 Síntesis de (g) 7- ({ [( (2S,3S,1R,5R) -2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1] hept-3-il) amino] tioxometil }amino) -3- [2- (2 , -diclorofenil) etil] -1, 3-dihidroquinazolina-2 , 4-diona) . (0 A una solución de (f) , preparada como se describe en el Paso 4 (1 equivalente) en THF (0.5 M en (f) ) se adicionó (1S, 2S, 3S, 5R) - (+) -isopinocamfeilamina (1.5 equivalentes) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de producto crudo entonces se concentró in vacuo, se concentró en cloruro de metileno, y se purificó vía cromatografía instantánea usando hexanos/acetato de etilo. Las fracciones puras se combinaron y concentraron in vacuo para producir el producto puro ( (g 7- ({ [ ( (2S, 3S,1R, 5R) -2 , 6 , 6-trimetilbiciclo [3.1. l]hept-3-il) amino] tioxometil } amino) -3- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -1,3-dihidroquinazolina-2 , 4-diona) .
Paso 6. Síntesis de (h) : 7- { [1- ( (5S, 3R) -3 , 5-dimetilpiperazinil) -2-((2S,3S,lR, 5R) -2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1] hept-3-il) (1Z) -2-azavinil] amino} -3- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -1, 3 -dihidroquinazolina-2 , 4-diona A una solución de (g) preparada como se describe en el Paso 5, (1 equivalente) en THF seco (0.1 M en (g) ) en un matraz de fondo redondo seco se adicionó clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) -propil] -3-etilcarbodiimida (2 equivalentes) . El matraz de reacción se equipó con un condensador enfriado con agua y se calentó a 80 °C durante 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se enfrió a 0°C durante 20 minutos. Entonces se adicionó una solución de cis-2 , 6-dimetilpiperazina (2 equivalentes; 0.5 M en CH2C12) a la reacción, y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 10 minutos. La mezcla entonces se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Después de que se aisló la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo con dos porciones más de acetato de etilo. Las capas orgánicas entonces se combinaron y concentraron in vacuo. La mezcla cruda se disolvió en DMSO/acetonitrilo y se purificó vía HPLC preparativa usando agua (TFA al 0.1 %) /acetonitrilo (TFA al 0.1 %) . Las fracciones puras se combinaron y concentraron in vacuo para remover la mayoría del acetonitrilo. Entonces se adicionó hidróxido de sodio (10 equivalente) a la solución acuosa resultante y la suspensión espesa se dejó asentar a temperatura ambiente durante 1 hora con agitación ocasional . La solución acuosa básica entonces se extrajo con tres porciones separadas de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron a través de un tapón de algodón, y se concentraron in vacuo para producir el producto (h) como una base libre. El sólido resultante entonces se disolvió en una solución acuosa de HC1 (1 M; 15 equivalentes) y se concentró in vacuo. La mezcla resultante se disolvió en una mezcla de agua/acetonitrilo 1:1 y se liofilizó para producir el producto de la sal de Bis-HCl puro ((h): 7- { [1- ( (5S, 3R) -3 , 5-dimetilpiperazinil) -2-((2S,3S,lR, 5R) -2,6,6-trimetilbiciclo [3.1.1] hept-3-il) (1Z) -2-azavinil] amino} -3- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil) -1, 3-dihidroquinazolina-2 , 4-diona) .
Ej emplo 3. Síntesis de 7- { [1- ( (3S) -3-metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2- (4,4-difluorociclohexil) vinil] amino} -3- [2- (2-fluoro-4-metoxifenil) etil] -3 -hidroquinazolin-4-ona Paso 1. Síntesis de (b) : 7- ({[(4,4-difluorociclohexil) amino] -tioxometil }amino) -3- [2- (2-fluoro-4-metoxifenil) etil] -3 -hidroquinazolin-4-ona A una solución de (a) , preparada como (f) descrita en el Paso 4 del Ejemplo 1, (1 equivalente) en THF (0.5 M en (a)) se adicionó 4 , 4-difluorociclohexilamina preparada como se describe anteriormente (1.5 equivalentes) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla del producto crudo entonces se concentró in vacuo, se disolvió en cloruro de metileno, y se purificó vía cromatografía instantánea usando hexanos/acetato de etilo. Las fracciones puras se combinaron y concentraron in vacuo para producir el producto puro ((b): 7- ({[ (4 , 4-difluorociclohexil) amino] -tioxometil }amino) -3- [2- (2-fluoro-4-metoxifenil) etil] -3-hidroquinazolin-4-ona) .
Paso 2. Síntesis de (c) : 7- { [1- ( (3S) -3-metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2- (4,4- difluorociclohexil) inil] amino}-3- [2- (2-fluoro-4-metoxifenil) -etil] -3-hidroquinazolin-4-ona A una solución de (b) , preparada como se describe en el Paso 1, (1 equivalente) en THF seco (0.1 M en (b) ) en un matraz de fondo redondo seco se adicionó clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) -propil] -3 -etilcarbodiimida (2 equivalentes) . La reacción se adaptó con un condensador y se calentó a 80 °C durante 1 hora. La solución resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente durante 20 minutos. Entonces se adicionó a una solución de (S) -2-metilpiperazina (2 equivalentes; 0.5 M en CH2C12) a la reacción, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla entonces se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Después de que se aisló la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo con 2 porciones más de acetato de etilo. Las capas orgánicas entonces se combinaron y concentraron in vacuo. La mezcla cruda se disolvió en DMSO y se purificó vía HPLC preparativa usando agua (TFA al 0.1 %/acetonitrilo (TFA al 0.1 %) . Las fracciones puras se combinaron y concentraron in vacuo para remover la mayoría del acetonitrilo . Entonces se adicionó carbonato de sodio (15 equivalentes) a la solución acuosa resultante y la suspensión espesa se dejó asentar a temperatura ambiente durante 1 hora con agitación ocasional . La solución acuosa básica entonces se extrajo con 3 porciones separadas de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron a través de un tapón de algodón, y se concentraron in vacuo para producir el producto (c) como una base libre. El sólido resultante entonces se disolvió en solución acuosa de HC1 (1 M; 15 equivalentes) y se concentró in vacuo. La mezcla resultante se disolvió en una mezcla de agua/acetonitrilo 1:1 y se liofilizó para producir el producto de la sal de Bis-HCl puro ((c) : 7-{ [1- ( (3S) -3-metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2- (4,4-difluorociclohexil) inil] amino}-3- [2- (2-fluoro-4-metoxifenil) -etil] -3-hidroquinazolin-4-oná) .
Método 1 . - Síntesis de 3- [2- (4-fluorofenil) etil] -7-nitro-2- (4-piridil) -3-hidroquinazolin-4-ona Se agitó ácido piridina-4-carboxílico en P0C13 a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 minutos. A la solución agitada entonces se adicionaron 0.9 equivalentes de (2-amino-4-nitrofenil) -N- [2- (4-fluorofenil) etil] carboxamida. La mezcla resultante entonces se agitó durante aproximadamente 15 minutos a temperatura ambiente en un tubo de microondas, que entonces se calentó a 165°C en un microondas durante 10 minutos. La LC/MS indicó el término de la reacción. El P0C13 se evaporó, y el residuo se disolvió en CH2C12 y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo y se cromatografío en gel de sílice, y eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexanos . El producto resultante 3- [2- (4-fluorofenil) etil] -7-nitro-2- (4-piridil) -3-hidroquinazolin-4-ona, entonces se convirtió al Ejemplo 77 usando los Procedimientos descritos en el Esquema la de reacción.
Método 2 . - Síntesis de 2- [2- (2-fluoro-4-metoxifenil) etil] -3 -metil-7-nitro-3 -hidroquinazolin-4-ona Se sintetizó 3- (2-fluoro-4 -metoxi-fenil) -N-metil-propionamida usando un acoplamiento mediado por EDCl de ácido 3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -N-metil-propiónico y metilamina (solución 2M en THF) . La amida entonces se tomó en P0C13 en un recipiente de microondas y la mezcla se agitó durante aproximadamente 3 minutos . A la solución agitada se adicionaron aproximadamente 1 equivalente de ácido 4-nitroantranílico . El frasco no sellado se agitó durante 10 minutos hasta que no hubo un cambio de color de rojo a amarillo. El frasco entonces se selló y se hizo reaccionar en una unidad de microondas a 165°C durante 600 segundos. Se verificó el término de la reacción con LC/MS. Entonces se purificó 2- [2- (2-Fluoro-4-metoxifenil) etil] -3-metil-7-nitro-3 -hidroquinazolin-4-ona por cromatografía en columna, eluyendo con EtOAc en hexanos . Entonces se convirtió 2- [2- (2-Fluoro-4-metoxifenil) etil] -3-metil-7-nitro-3-hidroquinazolin-4-ona al Ejemplo 90 usando los procedimientos descritos anteriormente a través de la tiourea correspondiente (Esquema la) .
Método 3 Síntesis de 3- [2- (2-fluoro-4- metoxifen.il) etil] -2- (4-metilpiperazinil) -7-nitro-3- hidroquinazolin-4-ona (B) 3- [2- (2-fluoro-4-metoxifenil) etil] -2- [imino (4- metilpiperazinil) -metil] -7-nitro-3 -hidroquinazolin-4-ona (C) La síntesis del nitrilo A se llevó a cabo primero como se 'describe en J. Heterocyclic Chem. , 35, 659 (1998)). Se calentó el Nitrilo A en un exceso de N-metilpiperazina a 110°C en un microondas durante 600 segundos y se analizó por LC/MS para proporcionar B y C. Los productos B y C se separaron por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con MeOH al 10 % en CH2C12 - El compuesto B fue el primero en separarse de la columna. Los compuestos B y C entonces se convirtieron respectivamente a los Ejemplos 99 y 71 usando los Procedimientos descritos en la presente.
Método 4 .- Síntesis de 3- [2- (2-fluoro-4-metoxifenil) etil] - 7-nitro-2- (1,2, 3 , 4-tetraazol-5-il) -3-hidroquinazolin-4-ona El Nitrilo 1 mostrado anteriormente (0.9 g,. 2.4 mmoles) se disolvió en DMF seca (5 mL) . Se adicionó azida sódica (0.8 g, 12.2 mmoles) y la mezcla se calentó a 125°C durante 1 hora. La reacción se enfrió, se diluyó con agua (25 mL) y se filtró. El sólido recolectado se redisolvió en THF/EtOAc 1:1 (25 mL) , se lavó con agua (25 mL) , y se secó sobre MgS04. La filtración y remoción del solvente dieron 650 mg de un sólido café. El RMN¾ (DMSO-D6, 300 MHz) fue consistente con la formación del producto deseado. El producto se convirtió al Ejemplo 78 usando los procedimientos descritos en la presente.
Método 5 Síntesis de 3- [2- (4-fluorofenil) etil] -2- [ (4-metilpiperazinil) -metil] -7-nitro-3-hidroquinazolin-4-ona (3) Paso 1. - Síntesis de 2-cloro-N- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -acetamida (1) 1 A una solución de 4-fluorofeniletilamina (1.0 equivalente) en THF seco se adicionó base de Hunig (DIEA) (1 equivalente) . La mezcla entonces se agitó durante 3 minutos a 0°C. Después, una solución de cloroacetilcloruro (1.0 equivalente) en THF se adicionó vía una jeringa durante un periodo de 7 minutos. La mezcla de reacción entonces se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora tiempo después del cual la mezcla de reacción se condensó in vacuo, se enfrió rápidamente con agua, se extrajo con acetato de etilo (3X) y se secó sobre Na2S04. Después de la concentración in vacuo, el compuesto 1 mostrado anteriormente se obtuvo, que se llevó adicionalmente sin purificación adicional . LC/ S= M+H 216.1 a 2.18 minutos.
Paso 2. - Síntesis de 2-clorometil-3- [2- (4-fluoro-fenil) -etil]-7~ nitro-3H-quinazolin-4-ona (2) El compuesto 1 (1.2 equivalentes) se disolvió en P0C13 puro y se dejó agitar bajo N2 durante 5 minutos. Entonces se adicionó ácido 4-nitroantranílico sólido (1.0 equivalentes) , la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos hasta que el color cambio a amarillo desde rojo. Después, la mezcla de reacción se sometió a reflujo a 100°C durante 2 horas, seguido por remoción de P0C13 in vacuo (adición de trietilamina al condensador rotoevaporatorio) . El producto crudo obtenido de esta manera se neutralizó con una solución saturada de NaHC03, se extrajo con acetato de etilo (3 veces) , se secó sobre Na2S04/ y se condensó in vacuo. La purificación del producto crudo se llevó a cabo con cromatografía en columna en varios lotes usando un gradiente de EtOAc en hexanos . LC/MS = M+H 3.62 a 3.5 minutos .
Paso 3 Síntesis de 3- [2- (4-fluorofenil) etil] -2- [ (4-metilpiperazinil) -metil] -7-nitro-3-hidroquinazolin-4-ona (3) Una solución de 2 (1 equivalente) y 4-metilpiperazina (3 equivalentes) en 2 mL de M P se calentaron a 80°C. Después de la agitación durante 18 horas, la solución café oscuro se diluyó con acetato de etilo y se lavó 2 veces con agua. La fase orgánica entonces se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo, y se llevó al siguiente paso sin purificación adicional . El compuesto 3 entonces se convirtió al Ejemplo 69 usando los procedimientos descritos en la presente. Este procedimiento produjo un aceite oscuro, y pequeñas cantidades de NMP pueden permanecer en el producto . La formación de algunos compuestos análogos requirió la adición de 3 equivalentes de diisopropiletilamina . Se usó química similar para preparar los Ejemplos 67, 70, 72, 74, 75, 79, y 81 como se indica en las siguientes tablas .
Paso 3a Síntesis de 2- [ (2 , 4-difluorofenoxi) metil] -3-metil-7-nitro-3 -hidroquinazolin-4-ona Se adicionó 2 , 4-difluorofenol (2.5 equivalentes) a 2- (clorometil) -3-metil-7-nitro-3-hidroquinazolin-4-ona (2a) en acetona y se sometió a reflujo durante 8 horas. La solución entonces se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó y se filtró sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para dar 2- [(2,4- difluorofenoxi) metil] -3-metil-7-nitro-3 -hidroquinazolin-4- ona en rendimientos cuantitativos. El compuesto 3a entonces se convirtió al Ejemplo 88 usando los procedimientos descritos en la presente. Se usó química similar para preparar los Ejemplos 68, 89, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, y 100 como se identifica en las siguientes tablas.
Método 6 Síntesis de 3- [2- (2-fluoro-4-metoxifenil) etil] -7- nitrobenzo [d] 1,2, 3 -triazin-4-ona Se enfrió en un baño de hielo una mezcla de benzamida (1) (3.42 mmol) , agua (40 mL) , y HC1 concentrado (12 mL) en un baño de hielo, y se adicionó gota a gota una solución de NaN02 (3.6 mmol) en agua (5 mL) . La mezcla se agitó durante 1· hora, y se adicionaron 20 mL de NaOH 10 N. La agitación se continuó durante 1 hora, y la reacción se neutralizó con AcOH, se extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre MgS04. El producto crudo se cromatografío en sílice (30 %) (EtOAc/hexanos) produciendo el producto deseado como un sólido amarillo. El producto purificado entonces se convirtió al Ejemplo 102 usando los Procedimientos descritos en la presente.
Método 7. - Síntesis de 6-amino-2- [2- (2-fluoro-4-metoxifenil) etil] -2 -hidroisoquinolin-l-ona A B C El diácido A (1 equivalente) se adicionó a un matraz, equipado con un condensador de reflujo y trampa de deán stark y se cargó con tolueno seco. La mezcla se condensó a reflujo y entonces se adicionó 2- (2-fluoro-4-metoxi-fenil ) -etilamina B (1 equivalente) . La reacción se mantuvo a reflujo durante la noche, y entonces se removió en tolueno por evaporación giratoria. La purificación por cromatografía instantánea usando acetato de etilo/hexanos proporcionó al producto C en 30 % de rendimiento.
Paso 2 C D La imida (C) se disolvió en CH2C12 y se enfrió a - 78 °C. Se adicionaron 3 equivalentes de DIBAL (1M en C¾C12) , y la reacción se agitó a -78°C durante 1 hora cuando la LC/MS indicó terminación de la reacción. La solución entonces se diluyó con éter y 10 equivalentes de NaF y 4 equivalentes de agua se adicionaron. La reacción entonces se agitó durante una hora. La reacción entonces se .filtró a través de CelitaMR para producir la piridona-amina (D) cruda. El compuesto D entonces se convirtió al Ejemplo 103 usando los procedimientos descritos en la presente. Se usó química similar para preparar el Ejemplo 104 como se identifica en la tabla final .
Ejemplo de Acoplamiento de Piperazinona con Tiourea Síntesis de (3S) -N- (3- [2- (2-fluoro-4-metoxifenil) etil] -4-oxo-2-piridin-3-il-3 , 4-dihidroquinazolin-7-il ) -3-metil-5-oxo-N' - [ (1S, 2S, 3S, 5R) -2, 6, 6-trimetilbiciclo [3.l.l]hept-3-il] iperazina-l-carboximidamida (Ejemplo 216) Se trató una solución de tiourea (1) (1.796 g, 3.07 mmol) y 6-metilpiperazin-2-ona (0.525 g, 4.60 mmol) en THF (50 mL) con PS-CDI (6.5 mmol, 5.0 g de 1.3 mmol/g de resina) y se calentó a 80°C durante 13 horas. La reacción se filtró, y la resina se lavó con THF. El producto crudo entonces se purificó in vacuo y se purificó por cromatografía en columna (NH3 al 0 - 5 %, 2.0 N en MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 1.55 g del compuesto del título (Ejemplo 216) como un sólido café claro. Como se señala anteriormente, los compuestos en las siguientes tablas se prepararon usando la metodología descrita en la presente a partir de materiales de inicio comercialmente disponibles que son fácilmente reconocibles por aquellos expertos en la técnica, o al usar métodos conocidos de síntesis. Por ejemplo, el Ejemplo 11 se preparó usando la metodología descrita en el Esquema la de reacción y el amino-indanol apropiado. Los Ejemplos 14 y 18 que incluyen grupos arilalquilo sustituidos con hidroximetilo también se prepararon usando la metodología general del Esquema la de reacción con el amino-alcohol apropiado con el amino-alcohol apropiado. El compuesto de piperazina sustituido con N-ciano del Ejemplo 36 se preparó al: primero, proteger por. mono-Boc, la 2,6-trans-dimetilpiperazina; segundo, tratar el compuesto protegido por mono-Boc con bromuro de cianógeno (2.5 equivalentes) y base de Hunig (1.1 equivalente); tercero, purifica el compuesto de nitrilo-piperazina resultante en gel de sílice; cuarto, desproteger el compuesto purificado; y quinto, hacer reaccionar el compuesto de nitrilo-trans-dimetil-piperazina, purificado, resultante, usando los métodos descritos en la presente para producir el Ejemplo 36. Los compuestos tal como los Ejemplos 73 y 76 se prepararon usando el procedimiento del Ejemplo 2 con las amidas apropiadas de ácido metacrílico y ácido acético. Los compuestos en las siguientes tablas se prepararon usando la metodología descrita en los procedimientos, métodos y Ejemplos anteriores. Los materiales de inicio usados en la síntesis son reconocibles por un experto en la técnica y son están comercialmente disponibles o se pueden preparar usando métodos conocidos. La síntesis de varios compuestos de guanidina se conoce en la técnica. Esta información de síntesis se puede encontrar en las siguientes referencias, cada una de las cuales se incorpora de este modo como referencia en su totalidad como si se expusiera completamente en la presente: Publicación PCT WO 02/18327; publicación PCT WO 03/099818; Solicitud de Patente dé los Estados Unidos No. de Serie 09/945,384; Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. de Serie 10/444,495; Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos No. de Serie. 60/230,565; Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos No. de Serie 60/245,579; Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos No. de Serie 60/282,847; Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos No. de Serie 60/353,183; Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos No. de Serie 60/353,188; Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos No. de Serie 60/382,762; Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos No. de Serie 60/441,019; Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos No . de Serie 60/473,317; .Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos No. de Serie 60/523,336; y Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos No. de Serie 60/524,491.
Tabla de Ejemplos 4-66 32 (3R,5S) -N-{3- [ (1S) -2- 606.2 ?$ 3 - (4-clorofenil) -1- H k (hidroximetil) etil] - 4-OXO-3 ,4- dihidroquinazolin-7- il}-3, 5-dimetil-N' - 5 [ (1S,2S,5R) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3- il] piperazin-1- carboximidamida 33 (3R,5S) -N-{3- [ (1S) -2- 571.8 10 hidroxi-1- H kJL. (fenilmetil) etil] -4- CH3 oxo-3 , 4- dihidroguinazolin-7- il}-3, 5-dimetil-N' - [ (1S,2S,5R) -2,6,6- 15 trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3- il] piperazin-1- carboximidamida 25 25 44 · H3C CH, auiral (3S) -N- (6-fluoro-3- 593.7 {2- [2-fluoro-4- (metiloxi) fenil] etil} -4-OXO-3 ,4- dihidroquinazolin-7- il) -3-metil-N' - [(lS,2S,35,5R)-2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3- il] piperazin-1- carboximidamida 45 (3R,5S) -N- (6-fluoro- ' 607.8 3-{2~ [2-fluoro-4- (metiloxi) fenil] etil} CH3 -4-OXO-3 , 4- dihidroquinazolin-7- il-3, 5-dimetil-N' - [ (1S,2S,3S,5R) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3- il] piperazin-1- carboximidamida 53 (3S) -N-{3- [ (1R) -2- (4- 559.7 rii ? fluorofenil) -1- H NH metiletil] -4-oxo-3 , 4- dihidroquinazolin-7- il}-3-metil-N# - [ (1S,2S,3S, 5R) -2,6,6- 5 trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3- il] iperazin-1- carboximidamida 54 9 (3R,5S) -N-{3- [ (1R) -2- 573.8 (4- fluorofen.il) -1- 10 H H metiletil] -4-oxo-3 , 4- dihidroquinazolin-7- il}-3,5-dimetil-N' - [ (1S,2S,3S,5R) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.l]hept-3- 15 il] piperazin-1- carboximidamida 55 CH3 (3S) -N-{3- [ (1R) -2- (4- 576.2 clorofenil) -1- H k metiletil] -4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-7- 20 il}-3-metil-N' - [ (1S,2S,3S,5R) -2,6,6- trimetilblciclo- [3.1.1]hept-3- il] piperazin-1- carboximidamida 25 62 (3S) -N- [3- (2-{4- [(4- 672.9 fluorofenil) carbonil] ? ? ???? piperidin-l-il}etil) - 2 , 4-dioxo-l, 2 ,3,4- tetrahidroquinazolin- 7-il] -3-metil-N' - 5 [ (1S,2S,3S,5R) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3. l.l]hept-3- il] piperazin-1- carboxiraidamida 63 (3S) -N-{3- [2- (2,4- 612.6 10 diclorofenil) etil] - 2,4-dioxo-l,2,3- tetrahidroquinazolin- 7-il}-3-metil-N' - [ (1S, 2S, 3S, 5R) -2,6,6- trimetilbiciclo- 15 [3.l.l]hept-3- il] iperazin-1- carboximidamida 25 64 (3S) -N- (3-{2- [2- 591.7 fluoro-4- (metiloxi) fenil] etil} -2, 4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahidroquinazolin- 7-il) -3-metil-N' - [ (15,2S,3S,5R) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3- il] piperazin-1- carboximidamida 65 (3R,5S) -N- (3-{2- [2- 605.8 10 fluoro-4- (metiloxi) fenil] etil) -2 , 4-dioxo-l, 2 ,3,4- tetrahidroquinazolin- 7-il) -3,5-dimetil-N' - [ (1S,2S,3S, 5R) -2,6,6- 15 trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3- il] piperazin-1- carboximidamida 66 ¾ p (3S) -N' - (4,4- 573.6 difluorociclohexil ) - 20 N- (3-{2- [2-fluoro-4- (metiloxi) fenil] etil) -2, 4-dioxo-l, 2,3,4- tetrahidroquinazolin- 7-il) -3- metilpiperazin-1- 25 carboximidamida Tabla de Ejemplos 67-101 69 (3S) -N-{3- [2- (4- 657.9 fluorofenil) etll] -2- [ (4-metilpiperazin-l- CH3 il) metil] -4-OXO-3 , 4- dihidroquinazolin-7- il}-3-metil-N' - 5 [ (1S,2S,3S,5R) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3- il] piperaziri-l- carboximidamida 70 (3S) -N- [3- [2- (4- 625.8 10 fluorofenil) etil] -2- (1H-imidazol-1- ilmetil) -4-OXO-3 , 4- dihidroquinazolin-7- il] -3-metil-N' - [(1S,2S,3S,5R) -2,6,6- 15 trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3-il] - piperazin-1- carboximidamida 25 71 "3 H,G pH3 Qulral (3S) -N-{3-{2- [2- 700.9 fluoro-4- (metiloxi) - fenil] etil } -2- [imino- ? (4-metil-piperazin-l- il) metil] -4-OXO-3 ,4- dihidroquinazolin-7- ilJ-3-metil-N' - [ (1S,2S,3S,5R) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3- il] piperazin-1- carboximidamida 72 (3S) -N-{3- [2- (4- 658.9 fluorofenil) etil] -2- [(4-4- OH hidroxipiperidin-1- il)metil] -4-oxo-3,4- r dihidroquinazolin-7- il}-3-metil-N' - [ (1S,2S,3S, 5R) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3- il] piperazin-1- carboximidamida 73 (3S) -N- [3- [2- (4- 585.8 fluorofenil) etil] -2- (1-metiletenil) -4- oxo-3 , 4- dihidroquinazolin-7- il] -3-metil-N' - [ (1S,2S,3S,5R) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3- il] piperazin-1- carboximidamida 74 (3S) -N- {3 - [2- (4- 658.9 fluorofen.il ) etil] -2- [ (3-hidroxipiperidin- l-il)metil] -4-oxo- 3,4- dihidroquinazolin-7- il} -3-metil-N' - [ (1S, 2S, 3S, 5R) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3- il] piperazin-1- carboximidamida 75 (3S) -N- [3- [2- (4- 627.8 fluorofenil) etil] -4- ?? V oxo-2- (2H-tetrazol-2- CH, ilmetil) -3,4- dihidroquinazolin-7- il] -3-metil-N' - t (1S,2S,3S,5R) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3. l.l]hept-3- il] piperazin-1- carboximidamida — ¦ OH, Quiral 76 ¡ HlCrtfc¾ (3S) -N- (3-{2- [2- 589.8 fluoro- - (metiloxi) fenil] etil} -2-metil-4-oxo-3 , 4- dihidroquinazolin-7- il) -3-metil-N' - [ (1S, 2S; 3S, 5R) -256, 6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3- il] iperazin-1- carboximidamida 82 (3S) -N-{3- [2- (4- 621.8 fluorofenil) etil] -4- ???-2-fenil-3 , 4- dihidroquinazoliii-7- il} -3-metil-N' - [ (1S, 2S, 3S, 5R) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3- il] piperazin-1- carboximidamida 83 (3s) -N- [3- [2- (4- 601.8 fluorofenil) etil] -2- (2-metilpropil) -4- oxo-3,4- dihidroquinazolin-7- il] -3-metil-N' - [ (15,2S,3S,5R) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3- il] iperazin-1- carboximidamida 84 (3S) -N- (3- [2- (4- 679.9 fluorofenil) etil] -2- {2- [4- (metiloxi) fenil] etil} -4-OXO-3 ,4- dihidroquinazolin-7- il) -3-metil-N- [ (1S,2S,3S,5R) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3- il] piperazin-1- carboximidamida 85 (3S) -N- [3- [2- (4- 641.9 fluorofenil) etil] -2- (4-metilciclohexil) - 4-OXO-3 , 4- dihidroguinazolin-7- il] -3-metil-N' - [(lS,2S,3S,5R)-2,6,6- trimetilbiciclo- [3. l.l]hept-3- il] piperazin-1- carboximidamida Tabla de Ejemplos 102-112 104 HC (3S) -N-{2- [2- (2,4- 562.7 difluorofenil) etil] - 1-oxo-l, 2- ? H dihidroisoquinolin-6- il}-3-metil-N' - [(1S, 25, 3S,5R)-2, 6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3- il] piperazin-1- carboximidamida 105 (3S) -N- [3-{2- [2- 658.9 fInoro-4 - (metiloxi) fenil] etil} V-R ? C ?? -4-???-2- (1, 3-tiazol- 2-il) -3,4- dihidroquinazolin-7- il] -3-metil-N' - [ (1S,2S,3S,5R) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3- il] iperazin-1- carboximidamida 106 (3S) -N- [3- [2- (4- 612.8 fluorofenil) etil] -4- oxo-2- (4H-1,2,4- triazol-3-il) -3,4- dihidroquinazolin-7- il] -3-metil-N' - [ (1S,2S,3S,5R) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3- il] piperazin-1- carboximidamida 107 Quiral (3S) -N-{3- [2- (4- 622.8 fluorofenil) etil] -4- oxo-2-piridin-3-il- 3,4- dihidroquinazolin-7- il}-3-metil-N' - [ (1S, 2S, 5R) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3- il] piperazin-1- carboximidamida 108 Qu!ral (3S) -N-{3- [2- (4- 622.8 fluorofenil) etil] -4- U H H oxo-2-piridin-2 -il- 3,4- dihidroquinazolin-7- il] -3-metil-N' - [(1S,2S,5R) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3- il] piperazin-1- carboximidamida 109 Quiral (3S) -N-{3- [2- (4- 623.8 fluorofenil) etil] -4- oxo-2-pirazin-2-il- 3,4- dihidroquinazolin-7- il}-3-metil-N' - [(1S,2S,3S,5R) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3. l.l]hept-3- il] iperazin-1- carboximidamida 110 (3S) -N- [3- [2- (4- 637.8 fluorofenil) etil] -2 - (5-metilpirazin-2 - il) -4-OXO-3 , 4- dihidroquinazolin-7- il] -3-metil-N' - [ (1S,2S,3S,5R) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3- il] piperazin-1- carboximidamida 111 (3R) -3- (fluorometil) - 593.7 H.Q ' PH. QUira' N- (3-{2- [2-fluoro-4- (metiloxi) fenil] etil} -4-???-3 , 4- dihidroquinazolin-7- il) -N' - [ (1S, 2S, 3S, 5R) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3- il] piperazin-1- carboximidamida Tabla de Ejemplos 113-215 120 ?-{3- [2- (2,4- 568.2 diclorofenil) -etil] -4- oxo-3 , 4- dihidroquinazolin-7- il } -3-hidroxi-N' - [ (1R,2S,3S,5S) -2,6,6- trimetil-biciclo- [3.1.1]hept-3- il] azetidin-1- carboximidamida 121 N- (2 , 3-Dimetil- 563.2 ciclohexil) -N' -{3- [2- (2-fluoro-4-metoxi- fenil) -etil] -4-oxo- 3 , 4-dihidro- quinazolin-7-il} -3 , 5- dimetil-piperazin-1- carboxamidina 122 N- (1-ciclohexil-etil) - 563.3 N' -{3- [2- (2-fluoro-4- metoxi-fenil) -etil] -4- oxo-3 , 4-dihidro- quina.zolin-7-il } -3 , 5- diraetil-piperazin-1- carboxamidina 123 N-{3 - [2- (2-Fluoro-4- 589.2 metoxi-fenil) -etil] -4- oxo-3 , 4-dihidro- quinazolin-7-il} -3 , 5- dimetil-JST- (1,7,7- trimetil- biciclo [2.1.1] hept-2- il) -piperazin-l- carboxamidina 124 N- (6, 6-Dimetil- 589.2 biciclo [3.1.1] hept-2- ilmetil) -N' -{3- [2- (2- fluoro-4-metoxi- fenil) -etil] -4-oxo- 3 , 4-dihidro- quinazolin-7-il } -3,5- dimetil-piperazin-l- carboxamidina 125 N- (1-Ciclohexil- 563.3 metil) -N' -{3- [2- (2- fluoro-4-metoxi- V fenil) -etil] -4-oxo- 3,4-dihidro- quinazolin-7-il } -3 , 5- dimetil-piperazin-1- carboxamidina 126 N- {3-[2- (2-Fluoro-4- 569.2 metoxi-fenil) -etil] -4- oxo-3 , 4-di idro- quinazolin-7-il } -N' - indan-2-il-3 , 5- dimetil-piperazin-1- carboxamidina 127 N-{3- [2- (2-Fluoro-4- 603.4 metoxi-fenil) -etil] -4- oxo-3 , 4-dihidro- quinazolin-7-il} -3 , 5- dimetil-N' -(2,6,6- trimetil-biciclo- [3.1.1]hept-3- ilmetil) -piperazin-1- carboxamidina 128 H N-{3- [2- (2-Fluoro-4- 590.3 metoxi-fenil) -etil] -4- oxo-3 , 4-dihidro- H quinazolin- 7-il } -3 , 5- dimetil-N' -(1,3,3- trimetil-biciclo- [2.2.1]hept-2-il) - piperazin-1- carboxamidina 134 (8aS) -N-{3- (2- (2- 585.3 fluoro-4- metilfenil) etil] -4- oxo-3 , 4- dihidroquinazolin-7- il) -N' - [ (1R,2S,3S,5S) - 2,6, 6-trimetilbiciclo- [3.1.1] hept-3- il] hexahidropirrolo- [l,2-a]pirazin-2 (1H) - carboximidamida 135 (3S) -N-{3- [2- (2- 603.3 fluoro-4- metoxifenil ) etil] -4- oxo-3,4- dihidroguinazolin-7- il } -3 -isopropil-N' - [ (1R, 2S, 3S, 5S) -2,6,6- trimetilbicicló il] piperazin-1- carboximidamida 144 (3S) -?-{3- [2- (2,4- 558.0 diclorofenil) etil] -4- (MH+3) ???-3 , - dihidroquinazolin-7- il) -3-metil-N' - (4- metil- ciclohexil) piperazin- 1-carboximidamida 145 (3S) -N' [1,1'- 623.2 bi (ciclohexil) -2-il] - N- {3- [2- (2 , 4-dicloro- fenil) etil] -4-oxo-3 ,4- dihidroquinazolin-7- il} -3-metilpiperazin- 1-carboximidamida 146 (3S) -N-{3- [2- (2,4- 555.2 diclorofenil) etil] -4- oxo-3 , 4- dihidroquinazolin-7- il} -3-metil-N' - (2- metilciclohexil) - piperazin-1- carboximidamida 147 (3S) -N-{3- [2- (2,4- 557.8 diclorofenil) etil] -4- (MH+3) oxo-3 , 4- dihidroquinazolin-7- il}-3-metil-N' - (3- metilciclohexil) - piperazin-1- carboximidamida 175 4- (4-acetilfenil) -N- 679.5 (3-{2- [2-fluoro-4- (metiloxi) fenil] - etil}-4-oxo-3, 4- 0 dihidro-7- quinazolinil) -N' - [(1R, 2S,3S,5S)-2, 6,6- trimetil-biciclo- [3.l.l]hept-3-il] -1- piperazin- carboximidamida 176 N- (3-{2- [2-fluoro-4- 637.6 (raetiloxi) fenil] etil} - 4-OXO-3 , 4-dihidro-7- quinazolinil) -4- (2- piridinil) -N' - [ (1R,2S,3S,5S) -2,6,6- trimetil-biciclo- [3.1.1]hept-3-il] -1- piperazin- carboximidamida 77 N- (3-{2- [2-fluoro-4- 607.7 (metiloxi) fenil] etil] - 4-OXO-3 , 4-dihidro-7- quinazolinil) -N' - [ (1R,2S,3S,5S) -2,6, 6- trimetil-biciclo- [3.l.l]hept-3-il] -3,4- dihidro-2 (1H) - isoquinolin- carboximidamida 178 N- (3-{2- [2-fluoro-4- 664.8 (metiloxi) fenil] etil] - 4-oxo-3 , 4-dihidro-7- quinazolinil) -4- (2- feniletil) -N' - [(lR,2S,3S,5S)-2,6,6- trimetil-biciclo- [3.1.1]hept-3-il] -1- piperazin- carboximidamida 179 N- (3-{2- [2-fluoro-4- 642.7 (metiloxi) fenil] etil } - 4-OXO-3 , 4-dihidro-7- quinazolinil) -N' - [ (1R,2S,3S,5S) -2,6,6- trimetil-biciclo- [3.l.l]hept-3-il] - 1,4' -bipiperidin-11- carboxiraidamida 180 N- (3-{2- [2-fluoro-4- 577.6 (metiloxi) fenil] etil } - 4-OXO-3 , 4-dihidro-7- quinazolinil) -N' - [ (1R,2S,3S, 5S) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3-il] -4- tiomorfolin- carboximidamida 181 [4- ( (?) - [ (3-{2- [2- 647.3 fluoro-4- (metiloxi) fenil] etil } - 4-oxo-3 , 4-dihidro~7- guinazolin) amino] - { [(IR, 2S,5S)-2, 6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept~3- il] imino}metil) -1- piperazin.il] acetato de etilo 182 N' - (3-{2- [2-fluoro-4- 603.3 (metiloxi) fenil] etil} - 4-OXO-3 , 4-dihidro-7- guinazolinil) -N- (1- metil -4 -piperidinil) - N" - [ (1R,2S,5S) -2,6,6- trimetil- biciclo [3.1.1] hept-3- .il] guanidina 183 4- (1-etilpropil) -N- (3- 631.4 {2- [2-fluoro-4- (metiloxi) fenil] - etil } -4-???-3 , 4- dihidro-7- guinazolinil) -N' - [ (1R,2S,5S) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3-il] -1- piperazin- carboximidamida 193 N- (3-{2- [2-fluoro-4- 637.3 (metiloxi) fenil] etil } - 4-OXO-3 , 4-dihidro-7- guinazolinil) -4-fenil- '- [ (1R,2S,5S) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3-il] -1- piperazin- carboximidamida 194 N- (3-{2- [2-fluoro-4- 560.3 (metiloxi) fenil] etil} - 4-OXO-3 , 4-dihidro-7- quinazolin.il) -N' - [ (1R,2S, 5S) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3-il] -1- piperidin- carboximidamida 195 N- (3-{2- [2-fluoro-4- 636.7 (metiloxi) fenil] etil} - 4-OXO-3 , 4-dihidro-7- guinazolinil) -4- (4- piridinil) -N' - [(lR,2S,5S)-2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3-il] -1- piperazin- carboximidamida 200 4-acetil-N- (3-{2- [2- 617.3 fluoro-4- (metiloxi) fenil] etil } - 4-OXO-3 , 4-dihidro-7- quinazolinil) - ' - [(lR,2S,5S)-2,6,6- trimetilbicicló il] hexahidro-lH-1 , 4- diazepin-1- carboximidamida 201 N- (3-{2- [2-fluoro-4- 665.4 (metiloxi) fenil] etil } - 4-oxo-3 , 4-dihidro-7- quinazolinil) -3-metil- 4- (4-metilfenil) -N' - [ (1R,2S, 5S) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3-il] -1- piperazin- carboximidamida 202 N- (3-{2- [2-fluoro-4- 645.4 (metiloxi) fenil] etil } - 4-OXO-3 , 4-dihidro-7- quinazolin.il) -4- (tetrahidro-2- furanilmetil ) -N' - [ (1R,2S,5S) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3-il] -1- piperazin- carboximidamida 203 H N- (3-{2- [2-fluoro-4- 628.4 (metiloxi) fenil] etil} - 4 -oxo-3 , 4-dihidro~7- quinazolinil) -4- [3- (metiloxi) ropil] -N' - [ (1R,2S, 5S) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3-il] -1- piperazin- carboximidamida 04 N- (3-{2- [2-fluoro-4- 603.3 o Al (metiloxi) fenil] etil } - 4-???-3 , 4-dihidro-7- quinazolinil) -4- propil-N' - [ (1R, 2S, 5S) - 2 , 6 , 6— trimetilbiciclo [3.1.1] ept-3-il] -1- piperazin- carboximidamida 211 N- (3-{2- [2-fluoro-4- 434.2 (metiloxi) fenil] etil} - 4-OXO-3 , 4-dihidro-7- ? guinazolinil) -N' - (1- metiletil) -N" - [(lR,2S,5S)-2,6,6- trimetil-biciclo- [3.1.1]hept-3- il] guanidina 212 N- (3-{2- [2-fluoro-4- 631.3 (metiloxi) fenil] etil } - 4-oxo-3 , 4-dihidro-7- guinazolinil) -N' - (2,2,6, 6-tetrametil-4~ piperidinil) -N" - [(lR,2S,3S,5S)-2,6,6- trimetil-biciclo- [3.1.1]hept-3- il] guanidina 213 N- (3-{2- [2-fluoro-4- 562.3 (metiloxi) fenil] etil } - 4-???-3 , 4-dihidro-7- quinazolinil) -3- hidroxi-N' - [ (IR, 2S, 3S, 5S) -2,6,6- trimetil -biciclo- [3.l.l]hept-3- il] pirrolidin- carboximidamida 214 N- (3-{2- [2-fluoro-4- 576.3 (metiloxi) fenil] etil } - 4-OXO-3 , 4-dihidro-7- quinazolinil) -3- hidroxi-N' - [(1R,2S,3S) -2,6,6- trimetil-biciclo- [3.1.1]hept-3-il] -1- piperidin- carboximidamida 215 (2S) -N- (3- {2- [2- 576.3 fluoro-4- (metiloxi) fenil] etil } - 4-OXO-3 , 4-dihidro-7- quinazolinil) -2- (hidroximetil) -N' - t (1R,2S,3S, 5S) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3-il] -1- pirrolidin- carboximidamida Tabla de Ejemplos 216-258 244 ??3 G (3S) -N- [3- [2- (2- 687.4 fluoro-4- metoxifenil) etil] -2- 0 (4-metilpiperazin-l- il) -4-OXO-3 ,4- dihidroquinazolin-7- il } -3-metil-5-oxo-N' - [ (1S,2S,3S, 5R) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3. l.l]hept-3- il] piperazin-1- car oximidamida 245 (3S) -N-{3- [2- (2- 668.5 fluoro-4- metoxifenil) etil] -4- oxo-2 -piridin-3 -il- 3 , 4-dihidroguinazolin- 7-il} -4-hidroxi-3- metil-N' - [ (1S,2S,3S,5R) -2,6,6- t imetilbicicio- [3.1.1]hept-3- il] piperazin-l- carboximidamida CH (3R) -N-{3- [2- (2- 670.6 fluoro-4 - metoxifenil) etil] -4- oxo-2-piridin-3 -il- 3 , 4-dihidroquinazolin- 7-il] -3- (fluorometil) - N' - [ (1S,2S, 3S, 5R) - 2,6, 6-trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3- il] piperazin-1- carboximidamida ??' H3C CH.- (3R) -N-{3- [2- (2- 706.5 fluoro-4 - metoxifenil) etil] -4- oxo-2-piridin-3-il- 3 , 4 -dihidroquinazolin- 7-il}-3- (trifluorometil) -N' - [ (1S,2S,3S,5R) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3 ,l.l]hept-3- il] piperazin-1- carboximidamida 250 (3R) -N-{3- [2- (2- 670.5 fluoro-4- metoxifenil) etil] -4- oxo-2~piridin-4-il- 3 , 4-dihidroquinazolin- 7-il } -3- (fluorometil) - 5 ?' - [ (1S,2S,3S,5R) - 2,6, 6-trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3- il] piperazin-l- carboximidamida 251 (3R) -N-{3- [2- (2- 671.4 10 fluoro-4- metoxifenil) etil] -4- oxo-2 -pirazin-2-il- 3 , 4-dihidroquinazolin- 7-il}-3- (fluorometil) - N' - [ (1S,2S,3S,5R) - 15 2,6, 6-trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3- il] iperazin-1- carboximidamida 20 25 Tabla de Ejemplos 259-343 Ej . Estructura Nombre Mét Tiempo Ion LC de Ret (min) 259 N-{3- [2- (2-fluoro- B 3.35 M+H 4-metilfenil) etil] - 559.3 4-???-3 , 4- dihidroquinazolin- 7-il}-3-oxo-N' - [ (1R,2S,3S,5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3- il] iperazin-1- carboximidamida 264 -((Z)-({3-[2-(2- A 2.61 M+H fluoro-4- 534.4 metilfenil) etil] -4- oxo-3 , 4- dihidroquinazolin-7- il}amino) { [ (1R, 2S, 3S, 5S) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3- il}imino}metil) - idrazin- carboximidamida 265 4- (4-acetilfenil) - B 3.53 M-H N- (3-{2- [2-fluoro- 677.32 4- (metiloxi) fenil] - etil} -4-OXO-3 , 4- dihidro-7- quinazolinil) -N' - [ (1R,2S,3S, 5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3-il] - 1-piperazin- carboximidamida 266 N- (3- {2- [2-fluoro- B 3.62 M-H 4- (metiloxi) fenil] - 606.29 etil} -4-OXO-3 , 4- dihidro-7- guinazolinil) -N' - [ (1 ,2S,3S,5S) - 2,6,6- ; trimetilbicicío- [3.1.1]hept-3-il] - 3,4-dihidro2 (1H) - isoquinolin- carboximidaraida 267 N- (3- {2- [2-fluoro- B 3.49 M-H 4- (metiloxi) fenil] - 576.25 etil } -4-OXO-3 , 4- dihidro-7- guinazolinil) - ' - [ (1R,2S,3S,5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3-il] - 4-tiomorfolin- carboximidamida 270 4- (2-clorofenil) -?- B 3.83 M+H (3-{2- [2-fluoro-4- 671.29 (metiloxi) fenil] - etil}-4-oxo-3,4- dihidro-7- quinazolinil) -N' - [ (1R,2S 5S) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1] hept-3-il] - 1-piperazin- carboximidamida 271 N- (3- {2- [2-fluoro- B 3.54 M+H 4-il] -4-OXO-3 , 4- 562.25 dihidro-7- quinazolinil) - ' - [ (1R,2S,5S) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3-il] - 4-morfolin- carboximidamida 272 (2R, 6S) -N- (3-{2- [2- B 3.59 M+H fluoro-4- 590.29 (metiloxi) fenil] - etil}-4-oxo-3,4- dihidro-7- quinazolinil) -2 , 6- dimetil-N' - [(1R,2S,5S) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3-il] - 4-morfolin- carboxiraidamida 273 l-((Z)-[(3-{2-[2- B 3.67 M+H fluoro-4- 632.32 (metiloxi) fenil] - etil}-4-oxo-3,4~ dihidro-7- quinazolinil) amino] { [(1R,2S,5S) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3- il] imino}metil) -4- . piperidin- carboxilato de etilo 274 N- (3- {2- [2-fluoro- B 3.75 M+H 4- (metiloxi) fenil] - 588.31 etil] -4-OXO-3 ; 4- dihidro-7- quinazolinil) -3 , 5- dimetil-N' - [ (1R,2S,5S) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3-il] - 1-piperidin- carboximidamida 275 N- (3- {2- [2-fluoro- B 3.75 M+H 4- (metiloxi) fenil] - 637.34 etil} -4-OXO-3 , - dihidro-7- guinazolinil) -4- fenil-N' - [ (1R,2S,5S) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3-il] - 1-piperazin- carboximidamida 276 N- (3-{2~ [2-fluoro- B 3.62 +H' 4- (metiloxi) fenil] - 560.25 etil}-4-oxo-3 , 4- dihidro-7- quinazolinil) -N' - [ (1R,2S,5S) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3-il] - 1-piperidin- carboximidamida 277 4-acetil-N- (3-{2- ' B 3.47 M+H [2-fluoro-4- 617.25 (metiloxi) fenil] - etil}-4-oxo-3,4- dihidro-7- quinazolinil) -N' - [(lR,2S,5S)-2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3- il] hexahidro-lH- 1 , 4 -diazepin-1- carboximidamida 278 ?- (3- {2- [2-fluoro- B 3.81 M+H 4- (metiloxi) fenil] - 665.39 etil} -4-OXO-3 , 4- dihidro-7- quinazolinil) -3- metil-4- (4- metilfenil) -N' - [ (1R,2S,5S) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3-il].- 1-piperazin- carboximidamida 279 N- (3- {2- [2-fluoro- B 3.34 M+H 4- (metiloxi) fenil] - 562.28 etil} -4-???-3 , 4- dihidro-7- quinazolinil) -3- hidroxi-N' - [ (1R,2S, 3S,5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3-il] - 1-pirrolidin- carboximidamida 280 ?- (3- {2- [2-fluoro- B 3.27 M+H 4- (metiloxi) fenil] - 576.30 etil}-4-oxo-3,4- dihidro-7- quinazolinil) -3- [(1R,2S,3S,5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3-il] - 1-piperidin- carboximidamida 281 (2S) -N- (3-{2- [2- B 3.31 M+H fluoro-4- 576.35 (metiloxi) fenil] - etil}-4-oxo-3,4- dihidro-7- quinazolinil) -2- (hidroximetil) -N' - [ (1R,2S, 3S,5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3-il] - 1-pirrolidin- carboximidamida 282 (3R,4R) -?- (3-{2- [2- B 3.33 M+H fluoro-4- 577.82 OH (metiloxi) fenil] - etil}-4~oxo-3, 4- dihidro-7- guinazolinil) -3,4- dihidroxi-N' - [ (1R,2S,3S,5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3-il] - 1-pirrolidin- carboximidamida 283 ti 1,1-dióxido de N- B 3.62 M+H (3-{2- [2-fluoro-4- 608.20 0 (metiloxi) fenil] - etil) -4-.OXO-3 , 4- dihidro-7- quinazolinil) -N' - [ (1R,2S,3S,5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3-il] - 4-tiomorfolin- carboximidamida 286 N- (3-{2- [2-fluoro- A 2.72 M+H 4- (metiloxi) fenil] - 536.23 etil) -4-OXO-3 , 4- dihidro-7- quinazolinil) -N' - (2-hidroxietil) -N" - [ (1 ,2S,3S,5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1. l]hept~3- il] guanidina 287 N- (3- {2- [2-fluoro- A 2.68 M+H 4- (metiloxi) fenil] - 549.97 etil} -4-???-3 , 4- dihidro-7- guinazolinil) -?' - (2-hidroxipropil) - N" - [ (1R,2S,3S,5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3- il] guanidina 288 N' - (3-{2- [2-fluoro- A 2.71 M+H 4- (metiloxi) fenil] - 548.41 etil} -4-OXO-3 , 4- dihidro-7- quinazolinil) -N- (2- hidroxietil) -N- metil-N"- [ (1R,2S,3S,5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3- il] guanidina 289 N- (3-{2- [2-fluoro- A 2.72 M+H 4- (metiloxi) fenil] - 548.35 etil} -4-OXO-3 , 4- dihidro-7- quinazolinil) - ' - (3-hidroxipropil) - N" - [ (1R,2S,3S,5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3- il] guanidina 290 ?-[1-((?)-[(3-{2- A 2.6 M+H [2-fluoro-4- 601.27 <A (metildxi) fenil] - etil}-4-oxo-3,4- dihidro-7- quinazolinil) amino] { [ (1R, 2S, 5S) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3- il] iminojmetil) -3- pirrolidinil] - acetamida 291 (2R,4R) -N-{3- [2- A 2.68 M+H (2,4- 612.21 diclorofenil) etil] - 4-OXO-3 , 4-dihidro- 7-guinazolinil } -4- hidroxi-2- (hidroximetil) -N' - [(1R,2S,5S) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3-il] - 1-pirrolidin- carboximidamida 295 (3R, 5S) -4-ciano-N- A 2.71 M-H [3-{2- [2-fluoro-4- 689.38 (metiloxi) fenil] - etil} -4-OXO-2- (3- piridinil) -3,4- dihidro-7- quinazolinil] -3,5- dimetil-N' - [ (1R,2S,3S,5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3-il] - 1-piperazin- carboximidamida 296 (3R,5S) -N- [3-{2- [2- A 2.73 M-H fluoro-4- 680.39 (metiloxi) fenil] - etil} -4-OXO-2- (3- piridinil) -3,4- dihidro-7- guinazolinil] -4- hidroxi-3 , 5- dimetil-N' - [ (1R,2S,3S,5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3-il] - 1-piperazin- carboximidamida 297 (2R, 6S) -N- [3-{2- [2- A 2.76 M-H fluoro-4- 665.41 (metiloxi) fenil] - etil} -4-OXO-2- (3- piridinil) -3,4- dihidro-7- quinazolinil] -2,6- dimetil-N' - [ (1R,2S,3S,5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3-il] - 4 -morfolin- carboximidamida 298 N- [3-{2- [2-fluoro- A 2.64 M-H 4- (metiloxi) fenil] - 650.38 etil} -4-OXO-2- (3- piridinil) -3,4- dihidro-7- quinazolinil] -3- oxo-N' - [ (1R,2S,3S,5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3~il] - 1-piperazin- carboximidamida 299 (3R,5S) -N- [3-{2- [2- A 2.9 M-H fluoro-4- 663.57 (metiloxi) fenil] - etil} -4-OXO-2- (3- piridinil) -3,4- dihidro-7- quinazolinil] -3,5- dimetil-N' - [ (1R,2S,3S,5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3-il] - 1-piperidin- carboximidamida 300 N- [3- {2- [2-fluoro- A 3.71 M-H 4- (metiloxi) fenil] - 623.33 etil}-4-oxo-2- (3- piridinil) -3,4- dihidro-7- quinazolinil] -3- hidroxi-N' - [ (1R,2S,3S,5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1] hept-3-il] - 1-azetidin- carboximidamida 301 (3R, 5S) -4-ciano-N- B 3.3 -H- (3- {2- [2-fluoro-4- 612.41 (metiloxi) fenil] - etil} -4-OXO-3 , 4- dihidro-7- quinazolinil) -3,5- dimetil-N' - [ (1R,2S,3S., 5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3-il] - 1-piperazin- carboximidamida 302 N- (3-{2- [2-fluoro- A 2.55 M-H 4- (metiloxi) fenil] - 560.58 etil } -4-OXO-3 , 4- dihidro-7- guinazolinil) -3- hidroxi-3-metil-N' - [ (1R,2S,3S,5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3-il] - 1-azetidin- c'arboximidamida 303 N- (3 - { 2 - [2-fluoro- A 2.56 M-H X JU ¾t 4- (metiloxi) fenil] - 588.45 etil} -4-OXO-3 , 4- dihidro-7- quinazolinil) -4- hidroxi-4-metil-N' - [ (1R,2S,3S,5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3-il] - 1-piperidin- carboximidamida 304 N- (3- {2- [2-fluoro- A 2.58 M-H 4- (metiloxi) fenil] - 601.42 etil}-4-oxo-3,4- dihidro-7- quinazolinil) -4- [ (metiloxi) imino] - N' - [ (1R,2S,3S,5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.i]hept-3-il] - 1-piperidin- carboximidamida 307 ?- [3- [2- (2,4- C 3.73 M+H diclorofenil) etil] - 693 2- (4-morfolinil) -4- oxo-3 , 4-dihidro-7- quinazolinil] -3,5- dimetil-N' - [ (IR, 2S,3S, 5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3-il] - 1-piperidin- carboximidamida 308 (3S) -N-{2- (4- C 3.59 M+H acetil-1- 735 ' 0 piperazinil) -3- [2- (2,4- diclorofenil) etil] - 4-OXO-3 , 4-dihidro- 7-guinazolin.il} -3- metil-5-???-?' - [ (1R,2S,3S,5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3-il] - 1-piperazin- carboximidamida 309 ¦¦ H M- {2- (4-acetil-l- C 3.65 M+H piperazinil) -3- [2- 694 (2,4- diclorofenil) etil] - 4-OXO-3 , 4-dihidro- 7-quinazolinil } -3 - hidroxi-N' - [ (1R,2S,3S, 5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3-il] - 1-azetidin- carboxiraidamida 310 ? (3S) -N- {3- [2- (2 , 4- C 3.6 M+H diclorofenil) etil] - 721 2- [ (3S) -3-metil-5- -' 0 oxo-l-piperazinil] - 4-OXO-3 , 4-dihidro- 7-quinazolinil } -3- metil-5-???-?' - [ (1R,2S,3S,5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3-il] - 1-piperazin- carboximidamida N-{3- [2- (2,4- C 3.61 M+H diclorofenll) etil] - 680 ¦V H » 2-3-metil-5-oxo-l- pipirazlnil] -4-oxo- 3 , -dihidro-7- quinazolinil} -3- hidroxi-N' - [ (1S,2S,3S,5R) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3-il] - 1-azetidin- carboximidamida (3S) -N- [3- [2- (2,4- C 3.59 M+H diclorofenil) etil] - 680 2- (3-hidroxi-l- 0 azetidinil) -4-oxo- 3 , 4-dihidro-7- quinazolinil] -3- metil-5-???-?' - [ (1S,2S,3S,5R) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3-il] - 1-piperazin- carboximidamida 321 N- [3- [2- (2,4- A 2.78 M+H diclorofenil) etil] - 681 2- (4-hidroxi-l- piperidinil) -4-oxo- 3 , 4-dihidro-7- quinazolin.il] -N' - [ (1R,2S,3S,5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3-il] - 4 -morfolin- carboximidamida 322 N- [3- [2- (2,4- A 2.18 M+H diclorofenil) etil] - 666 OH 2- (4-metil-l- piperazinil) -4-oxo- 3 , 4-dihidro-7- quinazolinil] -3- hidroxi-N' - [ (1R,2S,33,5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3-il] - 1-azetidin- carboximidamida 323 (3R,5S) -4-ciano-N- A 2.14 ,M+H [3- [2- (2,4- 732 diclorofenil) etil] - 2- (4-metil-l- piperazinil) -4-oxo- 3,4-dihidro-7- quinazolinil] -3,5- dimetil-N' - [ (1R,2S,3S,5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3-il] - 1-piperazin- carboximidamida 324 N- [3- [2- (2,4- A 2.11 M+H diclorofenil) etil] - 692 X ? U*0 2- (4-metil-l- piperazinil) -4-oxo- 3 , 4-dihidro-7- quinazolinil] -4- oxo-N' - [ (1R,2S,3S,5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3-il] - 1-piperidin- carboximidamida 325 N- [3- [2- (2,4- A 2.63 M+H diclorofenil) etil] - 667 2- (4-hidroxi-l- piperidinil) -4-oxo- 3 , 4-dihidro~7- quinazolinil] -3- hidroxi-N' - [ (1R,2S,3S,5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1] hept-3-il] - l-azetidin- carboximidamida 326 (3R,5S) -4-ciano-N- A 2.63 M+H [3- [2- (2,4- 733 diclorofenil) etil] - 2- (4-hidroxi-l- piperidinil) -4-oxo- 3 , 4-dihidro-7- quinazolinil] -3,5- dimetil-N' - [ (1R, 25, 3S, 5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3-il] - 1-piperazin- carboximidamida 333 (3S) -N-{3- [2- (2,4- A 2.72 M+H diclorofenil) etil] - 722 2- [4- (hidroximetil) -1- piperidinil] -4-oxo- 3 , 4~dihidro-7- guinazolinil] -3- metil-5-???-?" - [ (1S,2S,3S,5R) - 2,6, 6-. trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3-il] - 1-piperazin- carboximidamida 334 N-{3- [2- (2,4-· A 2.68 M+H diclorofenil) etil] - 681 2- [4- (hidroximetil) -1- piperidinil] -4-oxo- 3 , 4-dihidro-7- guinazolinil} -3- hidroxi-N' - [ (1S,2S,3S,5R) - 2,6,6— trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3-il]- 1-azetidin- carboximidamida 337 ?-{3- [2 - (2,4- A 2.7 M+H diclorofenil) etil] - 568 4-OXO-3 , 4-dihidro- 7-quinazolinil} -3- hidroxi-N' - [ (1R,2S,3S,5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3-il] - 1-azetidin- carboximidamida 338 N-{3- [2- (2,4- A 3.41 M+H diclorofenil) etil] - 670 4-OXO-3 , 4-dihidro- 7-guinazolinil } -4- (fenilmetil) -N' - [ (1R,2S,3S, 5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3-il] - 1-piperidin- carboximidamida 341 (2R, 6S) -?-{3- [2- A 2.74 M+H (2,4- 610 diclorofenil) etil] - 4-OXO-3 , 4-dihidro- 7-q¦ui azoli il) - 2, 6-dimetil-N' - [(1R,2S,3S,5S) - 2,6,6- trimetilbiciclóla .1.1] hept-3-il] - 4-morfolin- carboximidamida 342 4-acetil-N- {3- [2- A 2.54 M+H (2,4- 637 diclorofenil) etil] - 4-OXO-3 , 4-dihidro- 7-quinazolinil) -N' - [(1R,2S,3S,5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3- il] exahidro-lH~ 1 , 4-diazepin-l- carboximidamida 343 N-{3- [2- (2,4- A 3.01 M+H diclorofenil) etil] - 628 4-???-3 , 4-dihidro- ' 7-quinazolinil) - ' - [ (1R,25,3S,5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3-il] - 3 , 4-dihidro-2 (1H) - isoquinolin- carboximidamida Tabla de Ejemplos 344-390 Mé¬ Tiempo to¬ Ej . Estructura Nombre ret . Ion do (min) LC 344 N-{3- [2- (2-fluoro- A 2.32 M+H 4-metilfenil) etil] - 582.3 4-???-3 , 4- dihidroquinazolin- 7-il] -3-oxo-N' -' [ (1R,2S,3S,S5) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3-il] - 3,4,6, 7-tetrahidro- 5H-imidazo- [4,5- c] piridine-5- carboximidamida 345 2- ( (Z-{ [3- [2- (2,4- A 2.18 I M+H diclorofenil) etil] - 696.3 2- (4- isopropilpiperazin- 1-il) -4-OXO-3 , 4- dihidroquinazolin- 7- il] amino} { [ (1R,2S, 3 S,5S) -2,6,6- trimetilbiciclo- [3.l.l]hept-3- il] imino}metil) - hidrazin- carboximidamida 346 2-acetil-N- [3- [2- A 2.26 M+H (2 , 4-diclorofenil) - 695.4 etil] -2- (4- isopropil- piperazin-l-il) -4- oxo-3 , 4-dihidro- quinazolin-7-il} - N'~ [ (1R,2S,3S,5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3- il] hidrazin- carboximidamida 349 (3R) -M-{3- [2- (2- A 2.48 M+H fluoro-4- 575.8 metilfenil) etil] -4- oxo-3 , 4- dihidroquinazolin- 7-il}-3- (hidroximetil) -N' - [ (1R,2S,3S,5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3- il]piperazin-l- carboximidamida 350 (8aR) -N-{3- [2- (2- B 4.22 M+H fluoro-4- 585.3 metilfenil) etil] -4- oxo-3 , 4- dihidroquinazolin- 7-il}-N'- [ (1R,2S,3S,5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3. l.l]hept-3- il] exahidropirrolo [1 , 2-a] pirazin- 2 (1H) - carboximidamida 351 ?-{3- [2- (2,4- A 2.54 M+H diclorofenil) etil] - 592.1 Y 4-???-3, 4-dihidro- 7-quinazolinil }-?' - (lH-imidazol-4- ilmetil ) -N"- [ (lR,2S,5S)-2, 6, 6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3- il] guanidina- . rifluoroacetato 352 N- (3-{2- [2-fluoro- A 2.12 M+H 4- (metiloxi) fenil] - 561.3 etil}-4-oxo-3, 4- dihidro-7- quinazolinil ) -N' - [ (IR, 25, 5S) -2, 6, 6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept~3-il]- 1-piperazin- carboximidamida- trifluoroacetato 355 (2S,3S)-N-{3-[2- A 2.70 M+H (2,4- 610.3 diclorofenil) etil] - 4-OXO-3, 4-dihidro- 7-quinazolinil }-2- (hidroximetil) ÷-3- metil-N' - [ (IR, 2S, 3S, 5S) - 2, 6, 6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3-il]- 1-pirrolidin- carboximidamida- trifluoroace ato (sal) 356 (2R, 3S) -N-{3- [2- A 2.73 M+H (2,4- 612.2 diclorofenil) etil] - 4-oxo-3, 4-dihidro- 7-quinazolinil }-3- hidroxi-2- (hidroximetil) -N' - [ (1R, 2S, 3S, 5S) - 2,6, 6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3-il]- 1-pirrolidin- carboximidamida- trifluoroacetato (sal) 361 ?- (3-{2- [2-fluoro- D 2.5 M+H 4- (metiloxi) fenil] - 625.30 etil}-4-oxo-3, 4- dihidro-7- quinazolinil) -3- [ (metilsulfonil) - amino] -N' - [ (1R,2S,3S,5S)- 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3-il]- 1-azetidin- carboximidamida 362 l-( (Z)-[ (3-{2-[2- D 2.57 M+H fluoro-4- 590.33 (metiloxi) fenil] - etil}-4~oxo-3, 4- dihidro-7- quinazolinipamino] { [ (1R,2S, 3S, 5S) - 2,6, 6- trimetilbiciclo- [3.1.]hept-3- il] imino}metil) -3- azetidinil-acetato 365 N-{2- (4-acetil-l- C 3.4 M+H piperazinil) -3- [2- 721 (2,4- diclorofenil) etil] - 4-oxo-3, 4-dihidro- 7-quinazolinil }-4- metil-N' - [ (1R,2S,3S,5S) - 2,6, 6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3-il]- 1-piperazin- carboximidamida 366 N-{3- [2- (2/4- C 3.49 M+H diclorofenil ) etil] - 707 2- [ (3S) -3-metil-5- oxo-l-piperazinil] - 4-OXO-3, 4-dihidro- 7-quinazolinil } -4- metil-N' - [ (1R,2S,3S,5S) - 2,6, 6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3-il]~ 1-piperazin- carboximidamida 369 2-acetil-N-{2- (2- A 2.87 M+H acetilhidrazino) -3- 641 [2-(2,4- diclorofenil) etil- 4-OXO-3, 4-dihidro- 7-quinazolinil } -N' - [ (1R,2S,3S,5S)- 2, 6, 6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3- il] hidrazin- carboximidamida 370 N- (3- [2- (2,4- A 2.2 M+H diclorofenil) - 654 etil]-2-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-4-oxo-3, 4- dihidro-7- quinazolinil) -3- hidroxi-N' - [ (1R,2S,3S,5S)- 2, 6, 6-trimetil- biciclo- [3.1.1] hept-3-il]- 1-azetidin- carboximidamida 373 ?2-{3-[2- (2, 4- A 2.31 M+H diclorofenil) etil] - 695 o 7- [ ( [ (3S) -3-metil- 5-oxo-l- piperazinil] { [ (IR, 2 S, 3S, 5S) -2,6, 6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3- il] amino}metiliden) amino] -4-oxo-3, 4- dihidro-2- quinazolinil } -W - metilglicinamida 374 N2-{3- [2- (2,4- A 2.35 M+H diclorofenil) etil] - 654 7- [ ( (3-hidroxi-l- azetidinil) { [ (IR, 2S ,3S,5S)-2, 6, 6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3- il] amino }metiliden) amino] -4-oxo-3 , 4- dihidro-2- quinazolinil } -N' - metilglicinamida 379 2-(2,2- A 2.34 M+H dimetilpropanoil) - 591.00 ?-{3- [2- (2-fluoro- 4- metoxifenil ) etil] - 4-OXO-3, 4- dihidroquinazolin- 7-il) -N' - [ (1S, 2S, 3S, 5R) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3- il] hidrazin- carboximidamida 380 N-{3-[2-(2,4- A 2.51 M+H diclorofenil) etil] - 611.00 4-OXO-3, 4- dihidroquinazolin- 7-il}-2- (2,2- dimetilpropanoil) - N' - [ (1S, 2S, 35, 5R) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1. ]hept-3- il] hidrazin- carboximidamida 388 (3S) -4- (4- A 1.78 M+H aminobutanoil) -N- 737.5 {3- [2- (2-fluoro-4- metoxifenil) etil] - 4-oxo~2-p±ridin-3- il-3, 4- dihidroquinazolin- 7-il}-3-metil-N'- [ (1R,2S,3S,5S)- 2, 6, 6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3- il] piperazin-1- carboximidamida 389 (3S) -N- [3- [2- (2- A 2.33 M+H fluoro-4- 751.4 metoxifenil) etil] - 2- ( 6-morfolin-4- ilpiridin-3-il) -4- oxo-3,4- dihidroquinazolin- 7-il] -3-metil-5- oxo-N' - [ (1R,2S, 3S, 5S) - 2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3- il] piperazin-l- carboximidamida 390 (3S) -N-{2-[6- A 2.31 M+H (dimetilamino) - 709.4 piridin-3-il] -3- [2- (2-fluoro-4- metoxifenil ) etil] - 4-OXO-3, 4- dihidroquinazolin- 7-il}-3-metil-5- oxo-N' - [ (1R,2S,3S,5S)- 2,6, 6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3- il] piperazin-1- carboximidamida Tabla de Ejemplos 391-395 •No. Estructura Nombre PM 391 (3S) -N-{3-[2- (4- 644.3 clorofenil) etil] -4- oxo-2- [ (2S) - 0 pirrolidin-2-il] -3, 4- dihidroquinazolin-7- il } -3-metil-5~oxo-N' - [(lS,2S,35,5R)-2,6,6- trimetilbiciclo- [3.1.1]hept-3- il] iperazin-1- carboximidamida - Métodos de HPLC Método A de HPLC- Método Semi-Polar Este método se logró por inyección de 3 µ? de muestra en una columna SynergiMax-RP (50 x 2.0 rtim) (tamaño de partícula de 4 µp?) . La elución fue con metanol al 15 % a metanol al 100 % durante 3.5 minutos, luego 1 minuto a metanol al 100 %. La columna se calentó a 50 °C y la velocidad de flujo fue de 1.5 mL/minuto. El agua contuvo 0.1 % de ácido fórmico, y el metanol contuvo 0.075 % de ácido fórmico en volumen. Se recolectaron las exploraciones de DAD desde 220 a 400 nm.
Método B de HPLC- Método Semi-Polar . Este método se logró por inyección de 3 µ? de muestra en una columna SynergiMax-RP (50' x 2.0 mm) (tamaño de partícula de 4 µ?a) . La elució fue con metanol al 15 % a metanol al 100 % 'durante 5 minutos, luego 1 minuto a metanol al 100 %. La columna estaba a temperatura ambiente y la velocidad de flujo fue de 1 mL/minuto. El agua contuvo 0.1 % de ácido fórmico, y el metanol contuvo 0.075 % de ácido fórmico en volumen. Se recolectaron las exploraciones de DAD desde 220 a 400 nm.
Método C de HPLC- Método Polar Este método se logra por inyección de 3 µ? de muestra sobre una columna SynergiHydro-RP (50 x 2.0 mm) (tamaño de partícula de 4 µp?) . La elución fue con metanol al 2 % a metanol al 100 % durante 5 minutos, luego 1 minuto a metanol al 100 %. La columna estaba a temperatura ambiente y la velocidad de flujo fue de 1 mL/minuto. El agua contuvo 0.1 % de ácido fórmico, y el metanol contuvo 0.075 % de ácido fórmico en volumen. Se recolectaron las' exploraciones de DAD desde 220 a 400 nm.
Método D de HPLC- Método polar Este método se logra por inyección de 3 µ? de muestra en una columna SynergiHydro-RP (50 x 2.0 mm) (tamaño de partícula de 4 µ?a) . La elución fue con metanol al 2 % a metanol al 100 % durante 3.5 minutos, luego 3.5 minutos a metanol al 100 %. La columna estaba a temperatura ambiente y la velocidad de flujo fue de 1.5 mL/minuto. El agua contuvo 0.1 % de ácido fórmico, y el metanol contuvo 0.075 % de ácido fórmico en volumen. Se recolectaron las exploraciones de DAD desde 220 a 400 nm.
Método E de HPLC- Método Polar Este método se logra por inyección de 3 µ? de muestra sobre una columna SynergiHydro-RP (50 x 2.0 mm) (tamaño de partícula de 4 µ??) . La elución fue con metanol al 2 % a metanol al 100 % durante 5 minutos, luego 1 minuto a metanol al 100 %. La columna estaba a temperatura ambiente y la velocidad de flujo fue de 0.8 mL/minuto. El agua contuvo 0.1 % de ácido fórmico, y el metanol contuvo 0.075 % de ácido fórmico en volumen. Se recolectaron las exploraciones de DAD desde 220 a 400 nm.
Método F de HPLC- Método Normal Este método se logra por inyección de 3 µ? de muestra sobre una columna SynergiHydro-RP (50 x 2.0 mm) (tamaño de partícula de 4 µp?) . La elución fue con metanol al 10 % a metanol al 100 % durante 3 minutos, luego 1 minuto a metanol al 100 %. La columna estaba a temperatura ambiente y la velocidad de flujo fue de 2.0 mL/minuto. El agua contuvo 0.1 % de ácido fórmico, y el metanol contuvo 0.075 % de ácido fórmico en volumen. Se recolectaron las exploraciones de DAD desde 220 a 400 nm. ' Los valores de EC50 de los compuestos de prueba se determinaron al tratar células que expresan MC4-R con el compuesto de prueba y al lisar las células y al medir la concentración intercelular de cAMP con un equipo de Ensayo de Proximidad de Escintilación (SPA) de Amersham-Pharmacia RPA-559 cAMP. Los valores de EC50, de los compuestos de prueba también se determinaron usando el siguiente método reportado por Goetz, A.G.; que se incorpora de este modo como referencia en su totalidad y para todos los propósitos como si se. expusiera completamente en la presente Goetz, A.G.; Andrews J.L.; Littleton, T.R.; Ignar, D. . DEVELOP ENT OF A FACILE METHOD FOR HlGH THROUGHPUT SCREENING WlTH REPORTER GENE ASSAYS J. Biomolec . Screening, 5r pp . 377384 (2000) . Se propagaron en medio completo en matraces T225 lineas de células indicadoras CH0-6xCRE-luc+ que expresan MC1R, C3R, MC4R, y MC5R humanos (números de acceso del GenBank X65634, L06155, S77415 y U08353) y la linea celular de genes indicadores hospedadores de CHO . Cuarenta y ocho horas antes del ensayo, las células se recolectaron con 2 mL de tripsina al 0.05 %, se lavaron con medio completo y se colocaron en placa a una concentración de 4000 células/cavidad en medio completo. Dieciséis horas antes del ensayo, el medio se removió de las células y se reemplazó con 90 µL/cavidad de DMEM/F12 libre de suero. En el momento del ensayo, se adicionaron agonistas en un volumen de 10 µ?, y se incubaron las placas durante 4 horas a 37 °C en un incubador de cultivo celular. El medio se aspiró seguido por la adición de 50 µ?, de una mezcla 1:1 de LucLiteMR y dPBS que contiene CaCl2 1 mM y MgCl2 1 mM. Las placas entonces se sellaron y se sometieron a adaptación a la oscuridad a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de que se cuantificara la actividad de luciferasa usando un contador de cintilación de microplaca TopCountMR (Packard) usando un tiempo de cuenta de cavidad/3 segundos. Los datos de la curva de respuesta a la concentración de NDP- MSH se expresaron como un porcentaje de las veces de estimulación en el control de NDP-aMSH para cada subtipo de receptor. El valor de control es el promedio de las cavidades duplicadas tratadas con 1 x 10"7 M de NDP-aMSH . Los compuestos descritos anteriormente se sintetizaron y probaron de acuerdo a los procedimientos de ensayos descritos anteriormente. Cada uno de los Ejemplos exhibió valores -log EC50 por arriba de aproximadamente 3. Por esta razón, cada uno de los compuestos de ejemplo se prefiere de manera individual y se prefiere como un grupo. La nomenclatura para estos compuestos se proporcionó usando- el programa ACD Ñame versión 5.07 (Noviembre 14, 2001) disponible de Advanced Chemistry Development, Inc y Chemlnnovation NamExpert + Nomenclátor™ marca de programa disponible de Cheminnovation Software, Inc. Algunos de los materiales de inicio se nombraron usando la nomenclatura IUPAC. Los compuestos de ejemplo son ilustrativos y no se deben considerar como limitantes de la presente invención de ninguna manera.
Estudios In Vivo de Agonistas MC4-R en Ingestión de Energía, Peso Corporal, Hiperinsulinemia, y Niveles de Glucosa Se llevan a cabo estudios in vivo para observar el efecto de los agonistas de MCR-4 en la ingestión de energía, peso corporal, hiperinsulinemia y niveles de glucosa. Todos los estudios se llevan a cabo con ratones ob/ob machos de 9-10 semanas que exhiben comienzo temprano de obesidad, resistencia a insulina y diabetes debido a deficiencia de leptina. Los ratones se aclimataron en la instalación durante 1 semana antes de los estudios y se enjaularon de forma individual . Se corrieron siempre en paralelo los estudios de los ratones tratados con fármaco y tratados con vehículo (control) . En los estudios de múltiples vías, los ratones (8-15 por grupo) se monitorizan para el peso corporal de línea base, niveles en ayuno de glucosa, insulina, lípidos sanguíneos y gasto energético y entonces se inyectan dos veces diariamente (9 a.m. y 5 p.m.) con 3 mg/kg de un agonista de MC4- de la presente invención durante 4 semanas. Se monitoriza diariamente el peso corporal así como la ingestión de alimento y agua. Los animales se ayunan durante la noche para las mediciones de los niveles en ayunos de glucosa-, insulina, y lípidos, una vez a la semana hasta el final del estudio. ^El gasto energético (velocidad metabólica en reposo, es decir, consumo de 02 y producción de C02) se monitorizan en cámaras herméticas a aire al final del estudio en los animales alimentados . Se miden el consumo de 02 y la producción de C02 usando sistemas Oxymax (Columbus Instruments) . Se realiza la- rueba oral de tolerancia a glucosa (OGTT.- una prueba de rutina para diabetes e intolerancia a glucosa) en ratones ayunados durante la noche al final del estudio. Se miden la glucosa sanguínea y la tolerancia a glucosa oral usando un monitor de glucosa (Onetouch vendido por Lifescan) . Se miden los ácidos grasos libres usando un ensayo .enzimático de ácidos grasos libres no esterificados (Waco Chemicals) . Se miden los niveles séricos de insulina por inmunoensayo (Alpco) .
Resultados El efecto de los compuestos de la presente invención en la ingesta de alimento se determina al medir los gramos/ratón/dia de principio a fin en el estudio de 4 semanas. El alimento se monitoriza cada mañana. La ingestión acumulativa de alimento representa la cantidad total de gramos que el ratón consume durante el estudio. Se demuestra una reducción significativa en la ingestión de alimento en aquellos ratones tratados IP con los compuestos de la presente invención. El efecto de los compuestos de la presente invención en el peso corporal se determina al medir los gramos/ratón de principio a fin en el estudio de 4 semanas. Los ratones se pesan cada mañana. Se demuestra una' reducción significante en el peso corporal en aquellos ratones tratados IP con los compuestos de la presente invención. El efecto de los compuestos de la presente invención en los niveles sanguíneos de glucosa se determina al medir los niveles sanguíneos de glucosa como se representa como mg de glucosa/dL de glucosa. Los ratones ayunan durante la noche y se miden los niveles sanguíneos en la mañana siguiente. Los ratones tratados con vehículo muestran un incremento en la glucosa sanguínea consistente con el rápido progreso de la diabetes en esta raza de ratones en tanto que, se disminuye la diabetes de forma considerable en los ratones tratados con fármaco. Se demuestra una reducción significativa en los niveles en ayuno de glucosa en aquellos ratones tratados IP con los compuestos de esta invención. El efecto de los compuestos de la presente invención en los niveles de glucosa durante la prueba oral de tolerancia a glucosa (OGTT) se determina al medir la glucosa sanguínea en ratones ayunados durante la noche. La glucosa sanguínea se representa como mg de glucosa/dL de sangre. Se miden los niveles de glucosa la siguiente mañana. La glucosa oralmente administrada eleva rápidamente la glucosa sanguínea, similar a un alimento, y la respuesta a esta glucosa exógena da una medida de qué también el cuerpo regula la homeostasis de glucosa. Los ratones tratados con vehículo muestran una respuesta elevada a glucosa consistente con su estado diabético, en tanto que los ratones tratados con fármaco muestran una eliminación muy mejorada de glucosa. El efecto de los compuestos de la presente invención en los niveles de ácidos grasos libres (FFA) se determina al medir los mmoles de FFA/L de suero. Los ratones se ayunan durante la noche y se miden los niveles de ácidos grasos libres la siguiente mañana. Los ratones tratados con vehículo muestran niveles elevados de FFA de principio a fin en el estudio consistente con su estado obeso, en tanto que los ratones tratados con fármaco muestran en la diabetes una disminución dramática. El efecto de los compuestos de la presente invención en los niveles séricos de insulina se determina al medir los niveles séricos de insulina una hora después de la dosificación IP individual de 1-y 3 mg/kg en ratones ob/ob ayunados durante la noche. Los niveles séricos de insulina se representan como ng de insulina/mL de suero. Los ratones tratados con fármaco muestran una disminución dependiente de la dosis con relación al vehículo.
Determinación de ti/2, Cmax7 FI, Biodisponibilidad, CI, VBS, y Eficiencia Nocturna Se llevaron a cabo estudios in vivo para observar el efecto de los compuestos de la invención en el sujeto animal. Ratones CCD-l machos, peso corporal de 20 gramos al arribo, se usaron en estos estudios. Se les da a los ratones 30 mg/kg del compuesto en solución de HPMC/Tween o-suspensión vía cebadura oral . Se recolectan muestras de Plasma, cerebro e hígado en los periodos de tiempo de 1, 2, 4, 8, y 24 horas después de la dosificación. Se usó un ratón por punto de tiempo. De esta manera, se usaron un total de 5 ratones para cada compuesto probado. Para la recolección de las muestras, a los ratones se les practicó la eutanasia con C02. Se tomaron muestras sanguíneas por punción cardiaca y se mantuvieron en hielo. Se recolectaron muestras de cerebro e hígado inmediatamente después del sangrado y las muestras se mantuvieron en hielo seco. Para el cálculo de las vidas medias de tejido ¾./2) , la constante k de velocidad terminal se estimó por el valor absoluto de la pendiente de una regresión logarítmica/lineal de la fase terminal del perfil de .concentración en tej ido-tiempo . La vida media en tejido tx/2 es In(2)/J. Ratones C57BL/6J machos de 6-9 semanas de edad se usaron en estos estudios. Los ratones se alojaron individualmente al menos 5 dias antes del estudio . Dos y media horas antes del comienzo del ciclo de oscuridad, se removió el alimento de la parte superior de la jaula. Se dosificaron los ratones con un compuesto de la invención (en HPMC/Tween, como vehículo) o el vehículo via cebador oral dos horas antes del comienzo del ciclo oscuro. Inmediatamente antes del comienzo del ciclo oscuro, se dio alimento pre-pesado a cada ratón. El alimento se pesó a las 16 y 24 horas después de la introducción de alimento para obtener valores acumulativos de ingestión de alimento. A los ratones se les practicó la eutanasia con C02 seguido por dislocación cervical . La siguiente tabla incluye datos de tx/2 para plasma, cerebro, riñon e hígado obtenido después de la administración oral .
Datos de Vida Media en Tejido para Varios Compuestos de Quinazolinona emplo Vidas Medias (h) Plasma Cerebro Hígado Riñon 216 1.9 14 2.1 2.7 218 2.2 3.9 220 2.1 3.1 2.5 221 2.9 6.9 2.9 222 1.1 8.0 2.7 224 3.0 10 3.1 227 3.9 9.4 228 9.1 229 9.0 13 16 230 3.1 5.9 231 2.6 15 4.6 233 6.4 15 44 234 3.5 2.6 4.9 235 4.7 6.1 5.6 236 7.7 4.2 239 4.5 3.6 241 21 51 17 245 2.2 3.1 5.2 1.7 246 5.7 5.8 18 3.1 247 18 12 8.0 11 248 5.3 14 6.2 11 250 26 3.0 8.8 5.7 Todas las referencias citadas en la presente se incorporan de este modo como referencia en su totalidad y para todos los propósitos como si se expusieran completamente en la presente . Se va a entender que la invención no se limita a las modalidades expuestas en la presente para ilustración, sino que abarca todas estas formas de la misma como venga dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar, a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de la fórmula IA, IB, o mezclas del mismo, o sales farmacéuticamente aceptables del compuesto,
  2. IA IB caracterizado porque R1 se selecciona a partir de grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, o alquilo sustituidos o insustituidos . R2 se selecciona de H ó grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, o alquilo sustituidos o insustituidos; R3, R4, y R5 se seleccionan independientemente a partir de H, CI, I, F, Br, OH, NH2, CN, N02, o grupos alcoxi o alquilo sustituidos o insustituidos;
  3. R se selecciona a partir de H ó grupos arilo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo heterociclilo, heterociclilalquílo, arilalquilo heteroarilalquilo, o cicloalquilalquilo sustituidos insustituidos ; y Z se selecciona de una piperazinona de la fórmula que puede estar adicionalmente sustituida. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3, R4 y R5 son todos H. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3' es un grupo cicloalquilo, policíclico, sustituido o insustituido . 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R3' es un grupo cicloalquilo, policíclico, sustituido o insustituido de la fórmula II
  4. II
  5. 5. Compuesto - de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un grupo arilalguilo sustituido o insustituido.
  6. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R1 es un grupo feniletilo sustituido.
  7. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R1 es un grupo feniletilo 4-sustituido o es un grupo feniletilo 2,4-disustituido.
  8. 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R1 se selecciona de grupos 2 -fluoro-4 -metoxifeniletilo, 2-cloro-4-metoxifeniletilo, 4-fluorofeniletilo, 4-clorofeniletilo, 4-cloro-2-fluorofeniletilo, 2 , 4-diclorofeniletilo, 4-bromofeniletilo, o 4-bromo-2-fluorofeniletilo .
  9. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona a partir de grupos feniletilo, 2 , 4-diclorofeniletilo, 4-metoxifeniletilo, 4-fenoxifeniletilo, 4-bromofeniletilo, 4-metilfeniletilo, 4-clorofeniletilo, 4-fluorofeniletilo, 4-etilfeniletilo, ciclohexeniletilo, 2 -metoxifeniletilo, 2-clorofeniletilo, 2-fluorofeniletilo, 3 -metoxifeniletilo, 3-fluorofeniletilo, tieniletilo, indoliletilo, 4-hidroxifeniletilo, 3 , 4 -dimetoxifeniletilo , 2-cloro-4- iodoferiiletilo, 2-fluoro-4-metilfeniletilo, 4-cloro-2- fluorofeniletilo, 4-bromo-2-fluorofeniletilo, 2-fluoro~4-metoxifeniletilo, 2-trifluorometil-4-fluorofeniletilo, 2,4- difluorofeniletilo, 2 , 4-dimetilfeniletilo, 2,4-dimetoxifeniletilo, (2-piridil) etilo, (3-piridil) etilo, (4-piridil) etilo, (piridil) (hidroximetil) etilo, o (fenil) (hidroximetil) etilo .
  10. 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 se selecciona de grupos heterociclilos sustituidos o insustituidos , o grupos heteroarilo sustituidos o insustituidos .
  11. 11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R2 se selecciona de grupos piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tiofenilo, tetrahidrotiofenilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, quinuclidinilo, indolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, o piridazinilo sustituidos o insustituidos.
  12. 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 se selecciona de grupos heteroarilo o heterociclilo de la fórmula. que pueden estar 'adicionalmente sustituidos o pueden estar insustituidos .
  13. 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 se selecciona de grupos arilo o cicloalguilo de la fórmula que pueden estar adicionalmente sustituidos o pueden estar insustituidos .
  14. 14. Compuesto de · conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es una piperazinona de la fórmula
  15. 15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque Z es una piperazinona de la fórmula
  16. 16. Formulación farmacéutica caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y el compuesto de conformidad con la reivindicación 1. " i7, Método para tratar una enfermedad mediada por MC4- , caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, el compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 18. Método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la enfermedad es obesidad o diabetes tipo II . 19. Método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el compuesto exhibe un valor tx/2 de menos de 35 horas en un tejido con alta perfusión sanguínea. 20. Método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el tejido con alta perfusión sanguínea se selecciona de un cerebro, un hígado, un riñon o un corazón .
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