DE19544685A1

DE19544685A1 - Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number: DE19544685A1
Application number: DE19544685A
Authority: DE
Inventors: Wolfhard Dipl Chem Dr Engel; Wolfgang Dipl Chem Dr Eberlein; Klaus Dipl Chem Dr Rudolf; Henri Dr Doods; Heike-Andrea Dipl Biol Wieland; Klaus-Dieter Willim
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1995-11-30
Filing date: 1995-11-30
Publication date: 1997-06-05
Also published as: EP0865425A1; US5962530A; MX9803556A; CA2235937A1; JP2000501090A; WO1997019913A1

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Aminosäurede rivate der allgemeinen Formel

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Aminosäurederivate mit NPY-antagonistischen Eigenschaften sind bereits in der WO 94/17035 beschrieben.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
R eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe, einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-gliedrigen heteroaroma tischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwe felatom oder ein Stickstoff- und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stick stoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkyl-, Alkoxycarbonyl alkyl-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- oder Alkoxycarbon ylgruppe substituiert sein kann, oder einen über ein Kohlen stoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebil deten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können und
die vorstehend für R genannten Gruppen sowie die mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl gruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxy carbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Tri fluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder maximal trisubsti tuiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder ver schieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
oder die Diphenylmethylgruppe, in der
die Phenylgruppen unabhängig voneinander durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Hydroxycarbonyl methoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluor methylgruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können,
n die Zahlen 0, 1 oder 2,
U die Einfachbindung, das Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe,
R¹ das Wasserstoffatom,
eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Koh lenstoffatomen, die endständig durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei die ge nannten Gruppen ihrerseits durch eine Alkoxycarbonyl-, Phe nylalkoxycarbonyl-, Carboxy-, Amino-, Monoalkylamino-, Di alkylamino- oder Dialkylaminomethyl-Gruppe substituiert sein können,
einen 2 bis 5 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylcarbonylrest, der im Alkylteil durch eine Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe, durch eine Phenylgruppe oder durch einen über ein Kohlenstoffatom ver knüpften 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring sub stituiert sein kann, oder einen Benzoylrest, in dem der Phe nylteil auch durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring ersetzt sein kann, wobei die vorstehend genannten 5-gliedrigen hetero aromatischen Ringe ein Stickstoff-, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Stickstoff- und ein zusätzliches Sauer stoff-, Schwefel- oder weiteres Stickstoffatom enthalten und an einem Stickstoffatom auch durch eine Alkylgruppe substi tuiert sein können, die 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthalten und die vorstehend ge nannten Phenylgruppen sowie alle heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Koh lenstoffatomen, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propi onylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl aminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluor methylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsul fonylgruppen mono-, di- oder maximal trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
die Aminocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom durch Alkyl-, Phenylalkyl-, (1-Naphthyl)alkyl-, (2-Naphthyl)alkyl-, Alk oxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenoxycarbon ylalkyl-, Carboxyalkyl-, Diphenylalkyl-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppen mit jeweils 3 bis 8 Kohlenstoff atomen im Ring mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vorstehend genannten Phenylreste ihrerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Hydroxycarbonylmeth oxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethyl gruppen unabhängig voneinander mono- oder disubstituiert sein können,
einen Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylrest, wobei der Phenylteil seinerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Hydroxycarbonylmethoxy-, Alkoxycarbonyl methoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können,
eine Phenyl- oder Phenylmethylgruppe, eine über ein Kohlen stoffatom verknüpfte Hetaryl- oder Hetarylmethylgruppe, wobei Hetaryl einen fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Stick stoff- und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stick stoffatom enthält und in dem ein Stickstoffatom einer Imino gruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann oder einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen hete roaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält,
bedeutet und wobei sowohl die Phenylgruppe als auch Hetaryl im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Koh lenstoffatomen, Phenylalkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alk oxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetyl amino-, Propionylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluorme thylsulfonylgruppen mono-, di- oder maximal trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R² das Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe, die im Phenylteil noch durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R³ das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
Y das Sauerstoffatom oder die -NR⁴-Gruppe, in der
R⁴ das Wasserstoffatom, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Phenyl methylgruppe darstellt,
m die Zahlen 1 oder 2
und
V das Wasserstoffatom, das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Cyano-, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Alkyl carbonyl-, Dialkylamino-, Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl-, Hy droxypropyl-, Hydroxybutyl-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-Gruppe oder die Gruppe -(CH₂)_o-Y¹-W-Y², in der
o die Zahlen 0, 1 oder 2,
W die -SO₂-Gruppe oder die Gruppe <C=X, in der
X das Sauerstoffatom oder einen der zweiwertigen Reste =N-CONH₂ oder =N-CN bedeutet,
Y¹ die Einfachbindung, das Sauerstoffatom oder den Rest -NR⁵-, in dem
R⁵ das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder ver zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar stellt oder
R⁵ zusammen mit der Gruppe Y², dem eingeschlossenen Stickstoffatom und der eingeschlossenen Gruppe <C=X einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern bildet,
Y² eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine ge radkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlen stoffatomen, eine Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkyl aminoalkyl-, Phenylmethoxy- oder 2-Phenylethoxygruppe, eine im Phenylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Amino-, Hydroxy-, Methoxy-, Acetyl-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl- oder Dimethylaminocarbonylgruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl- oder Phenylal kylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder
die -NR⁶R⁷-Gruppe, in der
R⁶ das Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Dialkylamino gruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkyl gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit der Maßgabe, daß die Hydroxygruppe nicht in 1-Position der Alkyl gruppe gebunden ist, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Tri fluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocar bonyl- oder Cyanogruppen mono-, di- oder trisubsti tuierte Phenyl-, Phenylmethyl-, 2-Phenylethyl- oder 3- Phenylpropylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Alkanoyl-, Benzoyl-, Phe nylalkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe darstellt und
R⁷ die für R⁶ angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Phenyl-, Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl-, Alkoxycarbonyl- und Aminocarbonylgruppe besitzt oder
R⁶ und R⁷ zusammen eine n-Alkylengruppe mit 4 bis 6 Koh lenstoffatomen bedeuten oder
R⁷ zusammen mit dem Rest R⁵ der vorstehend für Y¹ ge nannten Gruppe -NR⁵- eine unverzweigte Alkylengruppe oder Oxoalkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen be deutet,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkoxy-, Phenoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxy-, Phenylalk oxycarbonyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkanoyl-, Phenylalkyl-, Diphenylalkyl-, Naphthylalkyl-, Alkoxycar bonylalkyl-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Carboxyalkyl-, Amino alkyl-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminomethyl-, Dialkylaminoalkyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl- und Alkoxycarbonylreste, sofern nichts anderes angegeben ist, jeweils in den Alkyl- und Alkoxyteilen 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten können.

Für die bei der Definition der Reste vorstehend erwähnten Be deutungen kommt beispielsweise
für R die Bedeutung der Phenyl-, Diphenylmethyl-, 2-Pyridin yl-, 3-Pyridinyl-, 4-Pyridinyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 1H-Pyrrol-2-yl-, 1H-Pyrrol-3-yl-, 1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl-, 1-Methyl-1H-pyrrol-3-yl-, 1-Naph thyl-, 2-Naphthyl-, 1H-Indol-2-yl-, 1H-Indol-3-yl-, 1H-Indol- 4-yl-, 1H-Indol-5-yl-, 1H-Indol-6-yl-, 1H-Indol-7-yl-, Benzo- [b]furan-2-yl-, Benzo[b]furan-3-yl-, Benzo[b]thiophen-2-yl-, Benzo[b]thiophen-3-yl-, 2-Chinolinyl-, 3-Chinolinyl-, 4-Chino linyl-, Benzo[c]thiophen-1-yl-, 1-Isochinolinyl-, 3-Iso chinolinyl-, 4-Isochinolinyl-, Pyrazinyl-, 2-Pyrimidinyl-, 4-Pyrimidinyl-, 5-Pyrimidinyl-, 3-Pyridazinyl-, 4-Pyridazin yl-, 2-Imidazolyl-, 4-Imidazolyl-, 1-H-Benzimidazol-5-yl-, 3-Pyrazolyl-, 4-Pyrazolyl-, 1,3-Oxazol-2-yl-, 1,3-Oxa zol-4-yl-, 1,3-Oxazol-5-yl-, 3-Isoxazolyl-, 4-Isoxazolyl-, 5-Isoxazolyl-, 2-Chinazolinyl-, 4-Chinazolinyl- oder 2-Chin oxalinylgruppe, wobei diese zusätzlich durch die eingangs er wähnten Reste substituiert sein können,
für V die Bedeutung der Acetylaminomethyl-, Ethoxycarbonyl aminomethyl-, Aminosulfonylaminomethyl-, Aminocarbonylaminome thyl-, Aminocarbonylmethyl-, Methylaminosulfonylmethyl-, Meth oxycarbonylaminomethyl-, Methylaminocarbonylaminomethyl-, Ben zoylaminomethyl-, Phenylaminocarbonylaminomethyl-, Aminosulfo nylmethyl-, Ethylaminocarbonylaminomethyl-, 1-Methylethylami nocarbonylaminomethyl-, [[Amino(aminocarbonylimino)methyl] amino]methyl-, Ethoxycarbonylaminocarbonylaminomethyl-, Dimethylaminocarbonylaminomethyl-, Aminocarbonyloxymethyl-, tert.Butoxycarbonylaminomethyl-, Aminocarbonylaminocarbon ylaminomethyl-, [(Amino(cyanimino)methyl]amino]methyl-, Meth oxycarbonylmethyl-, Methylaminocarbonylmethyl-, [[(Dimethyl amino)carbonyl]methylamino]methyl-, [(Aminocarbonyl)methyl amino]methyl-, [[(Methylamino)carbonyl]methylamino]methyl-, [(Methoxycarbonyl)methylamino]methyl-, [[(Carboxymethyl)ami no]carbonyl]methyl-, [[[Bis(carboxymethyl)]amino]carbonyl] methyl-, [[[Bis(methoxycarbonylmethyl)]amino]carbonyl]methyl-, [(Ethoxycarbonylaminocarbonyl)methylamino]methyl-, Ethoxycarbonylmethylaminocarbonylaminomethyl-, Carboxymethyl aminocarbonylaminomethyl-, Dimethylaminocarbonylmethyl-, 2-(Aminocarbonyl)ethyl-, (2-Oxo-1-imidazolidinyl)methyl-, 2-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)ethyl-, 2-(Methoxycarbo nyl)ethyl-, [(4-Amino-1,4-dioxobutyl)amino]methyl- oder 2-(Aminocarbonylamino)ethyl-Gruppe und
für R¹ die Bedeutung der Methyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxy carbonyl-, Propyloxycarbonyl-, Butyloxycarbonyl-, Methoxy carbonylethylcarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Ethylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Propylamino carbonyl-, Butylaminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl-, Benzyl aminocarbonyl-, (2-Phenylethyl)aminocarbonyl-, (3-Phenylpro pyl)aminocarbonyl-, (3,3-Diphenylpropyl)aminocarbonyl-, 1-Naphthylmethylaminocarbonyl-, 2-Naphthylmethylaminocarbonyl-, Cyclohexylaminocarbonyl-, 4-(4-Methoxyphenyl)-butyl aminocarbonyl-, Hydroxycarbonylethylaminocarbonyl-, Ethoxy carbonylethylaminocarbonyl-, Methoxyphenyl-, 4-(Dimethyl aminomethyl)-cyclohexylmethyl-, Benzoyl-, 4-Fluorbenzoyl-, Nicotinoyl-, Isonicotinoyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 1H-Pyrrol-2-yl-, 1H-Pyrrol-3-yl-, 1-Methyl-1H- pyrrol-2-yl-, 1-Methyl-1H-pyrrol-3-yl-, Pyrazinyl-, 2-Pyri midinyl-, 4-Pyrimidinyl-, 5-Pyrimidinyl-, 3-Pyridazinyl-, 4-Pyridazinyl-, 2-Imidazolyl-, 4-Imidazolyl-, 3-Pyrazolyl-, 4-Pyrazolyl-, 1,3-Oxazol-2-yl-, 1,3-Oxazol-4-yl-, 1,3-Oxa zol-5-yl-, 3-Isoxazolyl-, 4-Isoxazolyl-, 5-Isoxazolyl-, 2-Thiazolyl-, 4-Methyl-2-thiazolyl-, 5-Methyl-2-thiazolyl-, 4-(2-Phenylethyl)-2-thiazolyl-, 4-(3-Phenylpropyl)-2-thia zolyl-, 2-Pyridinyl-, 3-Pyridinyl-, 4-Pyridinyl- oder 5-Me thyl-2-pyridinylgruppe in Betracht.

Die vorliegende Erfindung betrifft die Racemate, sofern in Verbindungen der allgemeinen Formel I das asymmetrische Koh lenstoffatom der zentralen Aminosäure das einzige Chiralitäts element ist. Die Anmeldung umfaßt aber auch die einzelnen Diastereomeren oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn eine unter die allgemeine Formel I fallende Verbindung zwei oder mehr als zwei Chiralitätselemente enthält. Besonders bevorzugt werden die unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen, die hinsichtlich der Aminosäure-Partialstruktur

D- bzw. (R)-konfiguriert sind.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, die auf ihre selektiven NPY-antagonistischen Eigenschaften zurückgehen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und deren Herstellung.

Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel

in der
R, n, U, R¹, R², R³, V, Y und m wie eingangs erwähnt definiert sind,
V in 3- oder 4-Stellung des Benzolringes gebunden ist und das Wasserstoffatom, das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Cyano-, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylcarbonyl-, Dialkyl amino-, Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Hy droxybutyl-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Trifluorme thylthio-Gruppe oder die Gruppe -(CH₂)°-Y¹-(CO)-W-Y² bedeutet, in der
o, Y¹ und Y² wie eingangs erwähnt definiert sind,
wobei die vorstehend für V genannten Alkyl-, Alkoxy-, Alkyl carbonyl- und Dialkylaminoreste, sofern nichts anderes ange geben ist, jeweils in den Alkyl- und Alkoxyteilen 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.

Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel Ia, in der
R eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe, einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-gliedrigen heteroaroma tischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwe felatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaroma tischen Ring, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthält, wobei die vorstehend für R genannten Gruppen und heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkylgruppe, durch eine Cycloalkyl gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetyl amino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylme thylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylamino carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan- oder Trifluormethoxygruppe sub stituiert sein können,
oder die Diphenylmethylgruppe, in der
die Phenylgruppen unabhängig voneinander durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Hydroxy carbonylmethoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Tri fluormethylgruppe substituiert sein können,
n die Zahlen 0 oder 1,
U die Einfachbindung,
R¹ das Wasserstoffatom,
eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Koh lenstoffatomen, die endständig durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei die genannten Gruppen ihrerseits durch eine Alkoxycarbonyl-, Phe nylalkoxycarbonyl-, Carboxy-, Amino-, Monoalkylamino-, Dial kylamino- oder Dialkylaminomethyl-Gruppe substituiert sein können,
einen 2 bis 4 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten aliphatischen Acylrest, der durch eine Alkoxy carbonyl-, Phenylalkoxycarbonyl- oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkylgrup pe, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino- oder Cyanogruppe substituierte Phenylgruppe, oder einen Benzoylrest,
die Aminocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Alkyl-, Phenylalkyl-, (1-Naphthyl)alkyl-, (2-Naphthyl)alkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, ω,ω-Diphenylalkyl-, Phe nyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring substituiert sein kann, wobei die Phenylreste in den vorstehend genannten Gruppen ihrerseits durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein können,
einen Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylrest, der im Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppe substi tuiert sein kann
eine Phenylgruppe oder einen über ein Kohlenstoffatom gebun denen fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein Stick stoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe su bstituiert sein kann, oder einen über ein Kohlenstoffatom ver knüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthält, wobei sowohl die Phenylgruppe als auch die 5- und 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe im Koh lenstoffgerüst zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom atom, durch eine Alkylgruppe, durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenylalkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Aminogruppe, substituiert sein können,
R² das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine im Phenyl teil gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituierte Phenylalkylgruppe,
R³ das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
Y das Sauerstoffatom oder die -NR⁴-Gruppe, in der
R⁴ das Wasserstoffatom, die Methyl- oder Ethylgruppe dar stellt,
m die Zahl 1 und
V, das in 4-Stellung des Benzolringes gebunden ist, das Was serstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cyano-, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Alkylcarbonyl-, Dialkyl amino-, Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Hydroxybutyl- oder Trifluormethylgruppe oder die Gruppe -(CH₂)_o-Y¹-(CO)-Y² bedeutet, in der
o die Zahlen 0 oder 1,
Y¹ die Einfachbindung, das Sauerstoffatom oder den Rest -NR⁵-, in dem
R⁵ das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder ver zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar stellt oder
R⁵ zusammen mit der Gruppe Y², dem eingeschlossenen Stickstoffatom und der eingeschlossenen Gruppe <C=O einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern bildet, und
Y² eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Amino alkyl-, Alkylaminoalkyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Amino-, Hydroxy- oder Methoxygruppe substituierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder
die -NR⁶R⁷-Gruppe bedeutet, in der
R⁶ das Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweig te Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Meth oxygruppe substituierte Phenylgruppe darstellt und
R⁷ die für R⁶ angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Phenylgruppe besitzt,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl-, Alkoxy-, Phenylalkyl-, ω,ω-Diphenylalkyl-, Naphthylalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Phenyl alkoxy-, Phenylalkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Alkoxy carbonylmethoxy-, Carboxyalkyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Dialkylaminoalkyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl- und Alkoxycarbonylreste, sofern nichts anderes ange geben ist, jeweils in den Alkyl- und Alkoxyteilen 1 bis 5 Koh lenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel Ia, in der
R die Diphenylmethylgruppe, in der die Phenylgruppen unab hängig voneinander durch eine Methylgruppe substituiert sein können,
n die Zahl 0,
U die Einfachbindung,
R¹ das Wasserstoffatom,
eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh lenstoffatomen, die endständig durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wobei die Cycloalkylgruppe ihrerseits durch eine Dialkylaminomethyl- Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen substituiert sein kann,
die Aminocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Al kylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe,
R² das Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Phenyl gruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffato men,
R³ das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
Y die -NR⁴-Gruppe, in der
R⁴ das Wasserstoffatom, die Methyl- oder Ethylgruppe darstellt,
m die Zahl 1 und
V, das in 4-Stellung des Benzolringes gebunden ist, das Was serstoffatom, eine Hydroxy- oder Phenylalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil oder die Gruppe -CH₂-Y¹-(CO)-Y² bedeutet, in der
Y¹ die Einfachbindung oder den Rest -NR⁵-, in dem
R⁵ das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder ver zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen dar stellt, und
Y² die -NR⁶R⁷-Gruppe bedeutet, in der
R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.

Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielswei se folgende genannt:

(1) (R,S)-3-(Aminoiminomethylamino)-α-[(diphenylacetyl) amino]-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-benzenacetamid,
(2) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- 3-(aminoiminomethylamino)-α-[(diphenylacetyl)amino] benzenacetamid,
(3) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-3-(ami noiminomethylamino)-α-[(diphenylacetyl)amino]-benzen acetamid,
(4) trans-(R,S)-3-[[4-(Dimethylaminomethyl)cyclohexylme thyl]-aminoiminomethylamino]-α-[(diphenylacetyl)amino]- N-methyl-N-(phenylmethyl)-benzenacetamid,
(5) (R,S)-α-[(Diphenylacetyl)amino]-N-methyl-3-(phenyl aminoiminomethylamino)-N-(phenylmethyl)-benzenacetamid,
(6) (R,S)-3-(Aminoiminomethylamino)-α-[(diphenylacetyl) amino]-N-methyl-N-(phenylmethyl)-benzenacetamid,
(7) (R,S)-α-[(Diphenylacetyl)amino]-N-methyl-3-(methyl aminoiminomethylamino)-N-(phenylmethyl)-benzenacetamid,
(8) trans-(R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]me thyl]-3-[[4-(dimethylaminomethyl)cyclohexylmethyl] aminoiminomethylamino]-α-[(diphenylacetyl)amino] benzenacetamid,
(9) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl] α-[(diphenylacetyl)amino]-3-[(methylaminocarbonyl) aminoiminomethylamino]-benzenacetamid,
(10) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl] α-[(diphenylacetyl)amino]-3-[(4-methoxyphenyl)amino iminomethylamino]-benzenacetamid,
(11) (R,S)-α-[(Diphenylacetyl)amino]-3-[(4-methoxyphenyl) aminoiminomethylamino]-N-(phenylmethyl)-benzenacetamid,
(12) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl] α-[(diphenylacetyl)amino]-3-[[imino[N-methyl-N-(phenyl methyl)amino]methyl]amino]-benzenacetamid,
(13) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl] α-[(diphenylacetyl)amino]-3-(methylaminoiminomethyl amino)-benzenacetamid,
(14) (R,S)-α-[(Diphenylacetyl)amino]-3-[(4-methoxyphenyl) aminoiminomethylamino]-N-[[(4-phenylmethoxy)phenyl] methyl]-benzenacetamid,
(15) (R,S)-3-(Aminoiminomethylamino)-α-[(diphenylacetyl) amino]-N-[[(4-phenylmethoxy)phenyl]methyl]-benzenacet amid,
(16) (R,S)-3-(Aminoiminomethylamino)-α-[(diphenylacetyl) amino]-N-methyl-N-[[(4-phenylmethoxy)phenyl]methyl] benzenacetamid,
(17) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl] α-[(diphenylacetyl)amino]-N-methyl-3-(methylamino iminomethylamino)-benzenacetamid

und deren Salze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach prinzi piell bekannten Methoden hergestellt, wobei besonders aus der Peptidchemie (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organi schen Chemie, Bd. 15/2) abgeleitete Verfahren angewandt wer den. Als Aminoschutzgruppen können die in Houben-Weyl, Me thoden der Organischen Chemie, Bd. 15/1, beschriebenen ver wendet werden, wobei Urethanschutzgruppen, wie z. B. die Fluorenylmethoxycarbonyl-, Phenylmethoxycarbonyl- oder tert.- Butyloxycarbonylgruppe, bevorzugt werden. In den Vorstufen zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I eventuell vorhandene funktionelle Gruppen, beispielsweise Guanidino- oder Amino-Funktionen, können zur Verhinderung von Nebenreak tionen durch geeignete Schutzgruppen (siehe z. B.: G. B. Fields et al., Int. J. Peptide Protein Res. 35, 161 (1990); T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis) geschützt werden. Dabei ist besonders darauf zu achten, daß für den Schutz der α-Amino- und der Seitenketten-Funktion sogenannte orthogonale Kombinationen von Schutzgruppen verwendet werden, z. B.:

Statt seitenkettenständige Aminogruppen zu schützen, können auch Präcursor-Funktionen tragendes, in der Seitenkette insbe sondere durch Nitro substituiertes Phenylglycin bzw. dessen Derivate eingesetzt werden, beispielsweise α-Amino-3-nitro benzenessigsäure.

Die basischen Funktionen in der Seitenkette von nicht käuf lichen α-Aminosäuren, die beispielsweise durch (Aminoimino methylamino)-Gruppen charakterisiert sind, können in gleicher Weise geschützt werden, wie das für den Seitenkettenschutz von Arginin und seinen Derivaten bekannt ist (siehe auch M. Bod anszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag, 1988, S. 94-97); als Schutzgruppen für die (Aminoiminomethylamino)-Gruppe be sonders geeignet sind die p-Toluolsulfonyl-, Mesitylensul fonyl (Mts-)-, Methoxytrimethylphenylsulfonyl (Mtr-)-, 2,2,5,7,8-Pentamethylchroman-6-sulfonyl (Pmc-)-, Penta chlorphenoxycarbonyl- und Nitro-Schutzgruppe.

Zur eigentlichen Kupplung werden die aus der Peptidchemie be kannten Methoden (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Orga nischen Chemie, Bd. 15/2) angewandt. Bevorzugt verwendet wer den Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl-(3-dimethylaminopro pyl)-carbodiimid, O-(1H-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N′,N′-tetra methyluroniumhexafluorophosphat (HBTU) oder -tetrafluoroborat (TBTU) oder 1H-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino) phosphoniumhexafluorophosphat (BOP). Durch Zugabe von 1-Hy droxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihy dro-1,2,3-benzotriazin (HOObt) kann die Racemisierung ge wünschtenfalls zusätzlich unterdrückt bzw. die Reaktionsge schwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden norma lerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten so wie des Kupplungsreagenz in Lösemitteln wie Dichlormethan, Te trahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethyl acetamid (DMA), N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen -30 und +30°C, bevorzugt -20 und +20°C, durchgeführt. Sofern erforderlich,wird als zu sätzliche Hilfsbase N-Ethyl-diisopropylamin (DIEA; Hünig-Base) bevorzugt.

Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde das sogenannte "Anhydridverfah ren" (siehe auch: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer- Verlag 1988, S. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) eingesetzt. Bevor zugt wird das "gemischte Anhydridverfahren" in der Variante nach Vaughan (J. R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 11, 3547 (1951)), bei der unter Verwendung von Chlorkohlensäureiso butylester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholin oder 4-Ethylmorpholin, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppeln den, gegebenenfalls N²-geschützten α-Aminosäure und dem Koh lensäuremonoisobutylester erhalten wird. Die Herstellung die ses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit Aminen erfolgt im Eintopfverfahren, unter Verwendung der vorstehend genannten Lösemittel und bei Temperaturen zwischen -20 und +20°C, be vorzugt 0 und +20°C.

Eventuelle in der α-Aminosäureseitenkette vorhandene Schutz gruppen werden nach Aufbau des N- und C-terminal substitu ierten Aminosäurederivats abschließend mit geeigneten, im Prin zip gleichfalls literaturbekannten Reagenzien abgespalten, und zwar Arylsulfonyl- und Hetarylsulfonyl-Schutzgruppen bevorzugt acidolytisch, d. h. durch Einwirkung von starken Säuren, be vorzugt Trifluoressigsäure, Nitro- und Arylmethoxycarbonyl schutzgruppen hydrogenolytisch, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladiummohr und unter Verwendung von Eis essig als Lösemittel. Enthält das Substrat gegen Hydrogenolyse empfindliche Funktionen, z. B. Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Iod, eine Phenylmethanol- oder Hetarylmethanol-Funktion oder eine andere Benzylheteroatom-Bindung, insbesondere eine Benzyl-Sauerstoff-Bindung, so gelingt die Abspaltung der Nitro gruppe auch nichthydrogenolytisch, z. B. mit Zink/2N Trifluor essigsäure (siehe auch: A. Turan, A. Patthy und S. Bajusz, Acta Chim. Acad. Sci. Hung., Tom. 85 (3), 327-332 [1975]; C.A. 83, 206526y [1975]), mit Zinn(II)-chlorid in 60%iger wässeriger Ameisensäure(siehe auch: SUNSTAR KK, JA-A-3271-299), mit Zink in Gegenwart von Essigsäure (siehe auch: A. Malabarba, P. Fer rari, G. Cietto, R. Pallanza und M. Berti, J. Antibiot. 42 (12)1800-1816 (1989)) oder überschüssigem wässerigem 20%igem Titan(III)-chlorid in wässerigem Methanol und in Gegenwart von wässerigem Ammoniumacetat-Puffer bei 24°C (siehe auch: R. M. Freidinger, R. Hirschmann und D. F. Veber, J. Org. Chem. 43 (25) , 4800-4803 [1978]).

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allge meinen Formel I sind die folgenden Verfahren besonders geeig net:

a) Kupplung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der
R, R¹, R³, U und n wie eingangs erwähnt definiert sind und R²′ die eingangs für R² erwähnten Bedeutungen besitzt oder auch eine der vorstehend für den Schutz von Guanidino-Funktionen tragenden Seitenketten erwähnten Schutzgruppen bedeutet,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der
in, V und Y die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen,
und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren.

Die Kupplung wird unter Verwendung der aus der Peptidchemie bekannten und vorstehend beschriebenen Verfahren durchgeführt, insbesondere unter Benutzung von DCC, DIC, HBTU, TBTU oder BOP als Reagenzien oder nach der gemischten Anhydridmethode.

Ist die verwendete Ausgangsverbindung II enantiomerenrein, so muß, sofern U kein Sauerstoffatom und keine NH-Gruppe ist, beim Kupplungsschritt mit einer partiellen, bei Verwendung von Triethylamin als Hilfsbase und von Dimethylformamid, Dimethyl acetamid oder N-Methyl-pyrrolidon als Lösemittel unter Um ständen auch mit einer weitgehenden oder gar quantitativen Racemisierung gerechnet werden.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y das Sauerstoffatom bedeutet, hat sich die von A. Hassner und V. Alexonian, Tetrahedron Letters 1978, 4475-4478 empfoh lene Variante, d. h. die Umsetzung bei Zimmertemperatur und in Gegenwart von DCC und von 4-(1-Pyrrolidinyl)pyridin als Base, besonders bewährt.

b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der U die eingangs erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der des Sauerstoffatoms und der -NH-Gruppe besitzt:
Kupplung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV, R-(CH₂)_n-CO-Nu (IV)in der
R und n wie eingangs definiert sind und Nu eine Austritts gruppe, beispielsweise die Hydroxygruppe, ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe bedeutet, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
mit α-Aminosäurederivaten der allgemeinen Formel V, in der
R¹, R³, V, Y und m wie eingangs erwähnt definiert sind und R², die eingangs für R² erwähnten Bedeutungen besitzt oder auch eine der vorstehend für den Schutz von Guanidino-Funktionen tragenden Seitenketten erwähnten Schutzgruppen bedeutet,
und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren.

Bedeutet in der allgemeinen Formel IV Nu die Hydroxygruppe, dann werden die oben ausführlich diskutierten, aus der Peptid chemie bekannten Kupplungsmethoden verwendet, insbesondere un ter Benutzung der erwähnten Kupplungsreagenzien DCC, DIC, HBTU, TBTU oder BOP, oder es wird nach der gemischten Anhy dridmethode verfahren.

Bedeutet in der allgemeinen Formel IV Nu ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe, so wird die Umsetzung unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedingungen durchgeführt, das heißt, die Komponenten werden in Gegenwart von wenigstens ei nem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen -50°C und +120°C, bevorzugt -10°C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösemitteln zur Reaktion gebracht. Als Hilfsba sen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide, bei spielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydro xid, Alkalicarbonate, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z. B. Natrium- oder Ka liumacetat, sowie tertiäre Amine, beispielsweise Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-diiso propylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1,4-Diazabicyclo- [2,2,2]octan oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, als Lösemittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon oder Gemische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbo nate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.

c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y ein Sauerstoffatom darstellt:
Umesterung von Aminosäureestern der allgemeinen Formel VI, in der
R, R¹, R², R³, U und n wie eingangs erwähnt definiert sind und R⁸ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VII, in der
m und V wie eingangs definiert sind.

Die Umesterung kann sauer oder alkalisch katalysiert werden (siehe auch: J. March, "Advanced Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Third Edition, 1985, S. 351-352). Als alkalische Katalysatoren werden die aus den Alkoholen der allgemeinen Formeln VII oder R⁸OH leicht erhältlichen entsprechenden Al kalialkoholate, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumalkoholate bevorzugt; als saure Katalysatoren kommen neben wasserfreiem Chlorwasserstoff vor allem Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-1- oder -2-sulfonsäure oder frisch mit Wasserstoff ionen beladener saurer Ionenaustauscher, z. B. Wofatit KPS z.A., in Betracht. Das Gleichgewicht zwischen den beiden im Gleichgewicht vorliegenden Estern wird bei diesem Verfahren durch Abdestillieren des flüchtigeren Alkohols R⁸OH in die gewünschte Richtung verschoben.

Bei alkalischer Katalyse erhält man auch dann, wenn man die Ausgangsverbindung VI enantiomerenrein eingesetzt hat, das Endprodukt der allgemeinen Formel I als Racemat.

d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y das Sauerstoffatom darstellt:
Umsetzung von Salzen, bevorzugt Alkalisalzen, der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II, in der
R, R¹, R³, U und n wie eingangs erwähnt definiert sind und R², die eingangs für R² erwähnten Bedeutungen besitzt oder auch eine der vorstehend für den Schutz von Guanidino-Funktionen tragenden Seitenketten erwähnten Schutzgruppen bedeutet,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, in der
m und V wie eingangs definiert sind und Nu¹ eine Austritts gruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlen stoffatomen, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubsti tuierte Phenylsulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe be deutet, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren.

Die Umsetzung erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel, vor zugsweise in Gegenwart dipolarer aprotischer Lösemittel wie Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, 1,3-Dime thyl-2-imidazolidinon, Dimethylacetamid, Dimethylformamid oder N-Methyl-2-pyrrolidinon bei Temperaturen zwischen -10°C und +50°C, bevorzugt jedoch bei Raumtemperatur. Die Alkalisalze der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II werden bevorzugt in situ durch Einwirkung von Alkalicarbonaten, z. B. Kalium- oder Caesiumcarbonat, von Alkalihydroxiden, z. B. Natriumhydroxid, oder von Alkalihydriden, z. B. Natriumhydrid, auf die Verbin dungen der allgemeinen Formel II erzeugt, bevor man die Ver bindungen der allgemeinen Formel VIII zugibt (siehe auch: J. E. Shaw, D. C. Kunerth und J. J. Sherry, Tetrahedron Letters 1973, 689-692; A. M. Mac Leod, K. J. Merchant, M. A. Cascieri, S. Sadowski, E. Ber, C. J. Serain und R. Baker, J. Med. Chem. 36, 2044-2045 (1993); A. Rosowsky, R. A. Forsch. Ch.-S. Yu, H. Lazarus und G. P. Beardsley, J. Med. Chem. 22, 605-609 (1984)).

e) Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX, in der
R, U, V, Y, m und n wie eingangs definiert sind,
mit Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel X, in der
R¹, R² und R³ wie eingangs definiert sind und Nu² eine Aus trittsgruppe ist, beispielsweise eine Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z. B. die Methoxy-, Ethoxy-, Methylthio-, Ethylthio-, Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl-, Propylsulfinyl-, Isopropylsulfinyl-, Methylsulfonyl- oder Ethylsulfonylgruppe, das Chloratom, die SO₂H-, SO₃H- oder OPOCl₂-Gruppe, oder den Rest der allgemeinen Formel XI, in der
R⁹ und R¹⁰, die gleich oder verschieden sein können, Wasser stoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatome dar stellen, bedeutet.

Gelegentlich werden mit Vorteil, beispielsweise wenn Nu² eine Alkoxygruppe ist, an Stelle der Verbindungen der allgemeinen Formel X deren mineralsaure Salze, z. B. ihre neutralen Sul fate oder ihre Hydrochloride eingesetzt.

Die Umsetzungen werden in Analogie zu literaturbekannten Ver fahren (siehe G. B. L. Smith, J. Amer. Chem. Soc. 51, 476 [1929]; B. Rathke, Chem. Ber. 12, 297 [1884]; R. Phillips und H. T. Clarke, J. Amer. Chem. Soc. 73, 1755 [1923]; S. J. Angyal und W. K. Warburton, J. Amer. Chem. Soc. 21, 2492 [1951]; H. Lecher und F. Graf, Chem. Ber. 56, 1326 [1923]; J. Wityak, S. J. Gould, S. J. Hein und D. A. Keszler, J. Org. Chem. 52, 2179 [1987]; T. Teraji, Y. Nakai, G. J. Durant, WO-A-81/00109, Chem. Abstr. 94, 192336z [1981]; C. A. Maryanoff, R. C. Stanzione, J. N. Plampin und J. E. Mills, J. Org. Chem. 51, 1882-1884 [1986]; A. E. Miller und J. J. Bischoff, Synthesis 1986, 777; R. A. B. Bannard, A. A. Casselman, W. F. Cockburn und G. M. Brown, Can. J. Chem. 36, 1541 [1958]; Aktieselskabet Grea, Kopen hagen, DE 28 26 452-C2; K. Kim, Y-T. Lin und H. S. Mosher, Tetrah. Letters, 29, 3183-3186 [1988]; H. B. Arzeno et al., Synth. Commun. 20, 3433-3437 [1990]; H. Bredereck und K. Bredereck, Chem. Ber. 94, 2278 [1961]; H. Eilingsfeld, G. Neubauer, M. Seefelder und H. Weidinger, Chem. Ber. 97, 1232 [1964]; P. Pruszynski, Can. J. Chem. 65, 626 [1987]; D. F. Gavin, W. J. Schnabel, E. Kober und M. A. Robinson, J. Org. Chem. 32, 2511 [1967]; N. K. Hart, S. R. Johns, J. A. Lamberton und R. I. Willing, Aust. J. Chem. Z1, 1679 [1970]; CIBA Ltd., Belgisches Patent 655 403; Chem. Abstr. 64, 17481 [1966]; J. P. Greenstein, J. Org. Chem. 2, 480 [1937]; F. L. Scott und J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 74, 4562 [1952]; W. R. Roush und A. E. Walts, J. Amer. Chem. Soc. 106, 721 [1984], M. S. Berna towicz, Y. Wu und G. R. Matsueda, J. Org. Chem. 57, 2497-2502 [1992]; H. Tsunematsu, T. Imamura und S. Makisumi, J. Biochem. 94, 123-128 [1983]) bei Temperaturen zwischen 0°C und +100°C, bevorzugt +40°C und +80°C, und unter Verwendung inerter Löse mittel, beispielsweise von Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon oder Gemischen davon und - abhängig von der Natur der Nu²-Gruppe - häufig in Gegenwart von Hilfsbasen, insbesondere von Alkalicarbonaten wie Natrium- oder Kalium carbonat, oder tertiären Aminen, bevorzugt N-Ethyl-diiso propylamin oder Triethylamin, durchgeführt.

f) Umsetzung der Uroniumsalze bzw. Thiuroniumsalze der allge meinen Formel XII, in der
R, R¹, U, V, Y, n und m wie eingangs definiert sind, R¹¹ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe, Y³ das Sauerstoff- oder Schwefelatom und An ein einwertiges Anion, beispielsweise ein Chlorid-, Bromid-, Iodid-, Methyl sulfat-, Methansulfonat- oder Toluolsulfonat-Anion sowie 1/2 SO₄^2- bedeuten, oder der entsprechenden freien Isoharnstoffe bzw. Isothioharnstoffe
mit Aminen der allgemeinen Formel XIII,R²R³NH (XIII)in der R² und R³ wie eingangs definiert sind.

Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 0 und 110°C, bevorzugt zwischen +15 und +60°C, und gegebenenfalls in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise in Wasser, Dimethyl formamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrro lidon, Tetrahydrofuran, Dioxan, einem Alkohol wie Methanol oder Ethanol oder in einem Gemisch davon, wobei die Verbin dungen der allgemeinen Formel I direkt als Salze mit der Säure HAn anfallen. Falls an Stelle der Uroniumsalze bzw. Thiuro niumsalze XII die zugrundeliegenden Basen, die entsprechenden freien Isoharnstoffe bzw. Isothioharnstoffe, in die Reaktion eingesetzt werden, muß dem Gemisch 1 Äquivalent einer schwachen Säure, bevorzugt Essigsäure, zugesetzt werden.

g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der U das Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe bedeutet:
Umsetzung von Isocyanaten der allgemeinen Formel XIV, in der
R¹, R³, V, Y und in wie eingangs erwähnt definiert sind und R², die eingangs für R² erwähnten Bedeutungen besitzt oder auch eine der vorstehend für den Schutz von Guanidino-Funktionen tragenden Seitenketten erwähnten Schutzgruppen bedeutet,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel XV,R-(CH₂)_n-U¹-H (XV)in der
R und n wie eingangs definiert sind und U¹ das Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe bedeutet, und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen nach den oben beschriebenen Verfahren.

Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C, bevorzugt zwischen 20°C und 100°C, und gegebenenfalls in Ge genwart wasserfreier Lösemittel, z. B. von Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2- pyrrolidon oder 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon oder Gemischen davon, durchgeführt.

h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der U die -NH-Gruppe darstellt:
Umsetzung von Isocyanaten der allgemeinen Formel XVI, R-(CH₂)n-N=C=O (XVI)in der
R und n wie eingangs definiert sind,
mit α-Aminosäurederivaten der allgemeinen Formel V, in der
R¹, R³, V, Y und m wie oben definiert sind und R^2′ die ein gangs für R² erwähnten Bedeutungen besitzt oder auch eine der vorstehend für den Schutz von Guanidino-Funktionen tragenden Seitenketten erwähnten Schutzgruppen bedeutet,
und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen nach den oben beschriebenen Verfahren.

Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, be vorzugt bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C, und gegebenen falls in Gegenwart wasserfreier Lösemittel, z. B. Tetrahydrofu ran, 1,4-Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl- 2-pyrrolidon oder 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, durchgeführt.

i) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)_o-Y¹-W-Y² bedeutet, in der
o und W wie eingangs definiert sind,
Y¹ das Sauerstoffatom oder den Rest -NR⁵-, in dem
R⁵ das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, und
Y² eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe substituierte geradkettige oder ver zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cy cloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gerad kettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen, eine Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoal kyl-, Phenylmethoxy- oder 2-Phenylethoxygruppe, eine im Phe nylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Amino-, Hydroxy-, Methoxy-, Acetyl-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Methylamino carbonyl- oder Dimethylaminocarbonylgruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder
die -NR⁶R⁷-Gruppe bedeutet, in der
R⁶ das Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Hy droxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Dialkylaminogruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit der Maßgabe, daß die Hydroxy gruppe nicht in 1-Position der Alkylgruppe gebunden ist, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Meth oxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Methylamino carbonyl-, Dimethylaminocarbonyl- oder Cyanogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl-, Phenylmethyl-, 2-Phe nylethyl- oder 3-Phenylpropylgruppe, wobei die Substi tuenten gleich oder verschieden sein können, eine Alka noyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe darstellt und
R⁷ die für R⁶ angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Phenyl-, Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl-, Alk oxycarbonyl- und Aminocarbonylgruppe besitzt:

Abwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVII,

in der
m, n, o, R, R¹, R³, U und Y wie eingangs erwähnt definiert sind, R^2′ die eingangs für R² erwähnten Bedeutungen besitzt oder auch eine der vorstehend für den Schutz von Guanidino- Funktionen tragenden Seitenketten erwähnten Schutzgruppen bedeutet und Y^1′ das Sauerstoffatom oder den Rest -NR⁵-, in dem R⁵ das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder ver zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeutet,
an der (Y^1′-H)-Funktion und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen nach den oben beschriebenen Verfahren und/oder weitere Abwandlung der primär erhaltenen Gruppe V.

Die Abwandlung an der (Y^1′-H)-Funktion kann, abhängig vom ver wendeten Reagenz, entweder ohne Lösemittel oder in einem ge eigneten Lösemittel, beispielweise in Wasser, Alkoholen wie Methanol, Ethanol oder Propanol, in N-Methylpyrrolidinon, Di methylformamid oder Dimethylacetamid oder Gemischen davon, ge gebenenfalls in Gegenwart von Mineralsäuren, beispielswe 76026 00070 552 001000280000000200012000285917591500040 0002019544685 00004 75907ise Salzsäure oder Schwefelsäure, von organischen oder anorgani schen Basen, beispielsweise Triethylamin, Hünig-Base oder Na triumcarbonat, und gegebenenfalls unter anschließender Behand lung mit Ammoniak, mit Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwe felsäure oder mit organischen Säuren wie Trifluoressigsäure, bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise zwischen 20 und 100°C erfolgen.

Vorzugsweise erhält man
durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVII, in der Y^1′ die -NR⁵-Gruppe ist, wobei R⁵ das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, mit Alkalicyanaten, z. B. Natri umcyanat, in Gegenwart starker Säuren, z. B. Salzsäure oder von wässeriger Trifluoressigsäure, solche Verbindungen der allge meinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)_o-NR⁵-CO-NH₂ bedeutet, wobei o wie eingangs erwähnt definiert ist und R⁵ das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt (siehe auch: Org. Synth., Coll. Vol. IV, S. 515),
durch Umsetzung mit Acetanhydrid in Alkoholen, z. B. in Etha nol, solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)_o-NR⁵-CO-CH₃ bedeutet, wobei o wie eingangs erwähnt definiert ist und R⁵ das Wasserstoffatom oder eine ge radkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen darstellt,
durch Umsetzung mit Chlorkohlensäureethylester in Gegenwart von Triethylamin solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)_o-NR⁵-CO-OC₂H₅ bedeutet, wobei o wie eingangs erwähnt definiert ist und R⁵ das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Koh lenstoffatomen darstellt,
durch Umsetzung mit N-(tert.Butyl)-chlorsulfonsäureamid solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)_o-NR⁵-SO₂-NH-C(CH₃)₃ darstellt, und durch anschließende Behandlung mit Trifluoressigsäure solche Verbindungen der all gemeinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)_o-NR⁵-SO₂-NH₂ bedeutet, wobei o wie eingangs erwähnt definiert ist und R⁵ das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Al kylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei zu bemerken ist, daß, falls die Gruppe R², die Pmc-Schutzgruppe bedeutet, diese ebenfalls entfernt wird,
durch Umsetzung mit Benzoylchlorid solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)_o-NR⁵-CO-C₆H₅ darstellt, wobei o wie eingangs erwähnt definiert ist und R⁵ das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Al kylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
durch Umsetzung mit Methylisocyanat solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)_o-NR⁵-CO-NH-CH₃ darstellt, wobei o wie eingangs erwähnt definiert ist und R⁵ das Wasserstoffatom oder eine geradketti ge oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
durch Umsetzung mit Dimethylcarbamoylchlorid solche Verbin dungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)_o-NR⁵-CO-N(CH₃)₂ darstellt, wobei o wie eingangs erwähnt definiert ist und R⁵ das Wasserstoffatom oder eine geradketti ge oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
durch Umsetzung mit Nitrobiuret solche Verbindungen der allge meinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)_o-NR⁵-CO-NH-CO-NH₂ darstellt, wobei o wie eingangs erwähnt definiert ist und R⁵ das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Al kylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, (s. auch: T. L. Davis u. a., J. Am. Chem. Soc. 51, 1801-1806 (1929))
und
durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVII, in der Y^1′ das Sauerstoffatom bedeutet, mit Chlorkohlensäure phenylester und anschließende Aminolyse solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)_o-O-CO-NH₂ bedeutet, wobei o wie eingangs erwähnt definiert ist (s. auch: G. R. Allen, Jr., J. F. Poletto und M. J. Weiss, J. ORg. Chem. 30, 2897-2904 (1965)).

j) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R¹ einen 2 bis 5 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigen oder unverzweigten aliphatischen Alkylcarbonylrest, der im Alkyl teil durch eine Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonyl gruppe, durch eine Phenylgruppe oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5- oder 6-gliedrigen heteroaroma tischen Ring substituiert sein kann, oder einen Benzoylrest bedeutet, in dem der Phenylteil auch durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5- oder 6-gliedrigen heteroaroma tischen Ring ersetzt sein kann, wobei die vorstehend genannten 5-gliedrigen heteroaromatischen Ringe ein Stickstoff-, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Stickstoff- und ein zusätzliches Sauerstoff-, Schwefel- oder weiteres Stickstoff atom enthalten und an einem Stickstoffatom auch durch eine Alkylgruppe substituiert sein können, die 6-gliedrigen hetero aromatischen Ringe 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthalten und die vorstehend genannten Phenylgruppen sowie alle heteroaro matischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alk oxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetyl amino-, Propionylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluor methylsulfonylgruppen mono-, di- oder maximal trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können:
Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII, in der R, R², R³, U, V, Y, n und m wie eingangs definiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIXa,R¹′-CO-Nu (XIXa)worin R¹, einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassenden ver zweigten oder unverzweigten Alkylrest, der durch eine Alk oxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe, durch eine Phe nylgruppe oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpf ten 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring substituiert sein kann, einen Phenylrest oder einen über ein Kohlenstoff atom verknüpften 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, wobei die vorstehend genannten 5-gliedrigen heteroaromatischen Ringe ein Stickstoff-, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Stickstoff- und ein zusätzliches Sauerstoff-, Schwefel- oder weiteres Stickstoffatom enthalten und an einem Stick stoffatom auch durch eine Alkylgruppe substituiert sein können, die 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthalten und die vorstehend genannten Phenyl gruppen sowie alle heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoff gerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Aminocar bonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethyl sulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder maximal trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, bedeutet und
Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise die Hydroxygruppe, ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkyl sulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gegebe nenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfonyl oxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe bedeutet, wobei die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können.

Die Umsetzung wird bevorzugt in aprotischen Lösemitteln, bei spielsweise in Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethyl formanid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäure-triamid, Sulfolan, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6, tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon oder Gemischen davon, in Gegen wart von tertiären Aminen, beispielsweise von Pyridin, 2,4,6- Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-diiso propylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1,4-Diazabicyclo- [2,2,2]octan oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, und bei Temperaturen zwischen -20°C und +60°C, ganz besonders bevor zugt zwischen +15°C und +30 C, durchgeführt. Eventuell in der Gruppe V vorhandene acylierbare Funktionen werden bei dieser Reaktion mitumgesetzt. Eventuell als Nebenprodukte entstandene in der Guanidino-Funktion der Seitenkette diacylierte Reak tionsprodukte lassen sich in der Regel unter Anwendung üb licher chromatographischer Verfahren leicht abtrennen.

k) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R¹ die Aminocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom durch Alkyl-, Phenylalkyl-, (1-Naphthyl)alkyl-, (2-Naphthyl)alkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenoxy carbonylalkyl-, Diphenylalkyl-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppen mit jeweils 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substi tuenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vor stehend genannten Phenylreste ihrerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen unabhängig voneinander mono- oder disubstituiert sein können, bedeutet:
Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII, in der R, R², R³′ U, V, Y, n und m wie eingangs definiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIXb,R¹′′-N=C=O (XIXb)in der R¹′′ eine Alkyl-, Phenylalkyl-, (1-Naphthyl)alkyl-, (2-Naphthyl)alkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxy carbonylalkyl-, Phenoxycarbonylalkyl-, Diphenylalkyl-, Phenyl- Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Cycloalkanring bedeutet, wobei die vorstehend genannten Phenylreste ihrerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Alkoxycarbonyl methoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen unabhängig voneinander mono- oder disubstituiert sein können, und
Nu eine Austrittsgruppe darstellt, beispielsweise die Hydroxygruppe, ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können.

Die Umsetzung wird bevorzugt in aprotischen Lösemitteln, bei spielsweise in Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethyl formamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäure-triamid, Sulfolan, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6- tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon oder Gemischen davon, in Gegen wart von tertiären Aminen, beispielsweise von Pyridin, 2,4,6- Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-diiso propylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1, 4-Diazabicyclo- [2,2,2]octan oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, und bei Temperaturen zwischen -20°C und +60°C, ganz besonders bevor zugt zwischen +15°C und +30°C, durchgeführt. Eventuell in der Gruppe V vorhandene acylierbare Funktionen werden bei dieser Reaktion mitumgesetzt. Eventuell als Nebenprodukte entstandene in der Guanidino-Funktion der Seitenkette dicarbamoylierte Re aktionsprodukte lassen sich in der Regel unter Anwendung üb licher chromatographischer Verfahren leicht abtrennen.

1) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R¹ einen Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylrest, wobei der Phenylteil seinerseits durch Fluor-, Chlor- oder Brom atome, Methyl-, Methoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können, bedeutet:
Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII, in der R, R², R³, U, V, Y, n und m wie eingangs definiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIXc,R¹′′′-O-CO-Cl (XIXc)worin R¹′′′ einen Alkyl- oder Phenylalkylrest, in dem der Phenylteil seinerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können, bedeutet, und
Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise die Hydroxygruppe, ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsul fonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe bedeutet, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können.

Die Umsetzung wird bevorzugt in aprotischen Lösemitteln, bei spielsweise in Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethyl formanid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäure-triamid, Sulfolan, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6- tetrahydro-2(1H)-pydimidinon oder Gemischen davon, in Gegen wart von tertiären Aminen, beispielsweise von Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-diiso propylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1,4-Diazabicyclo- [2,2,2]octan oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, und bei Temperaturen zwischen -20 °C und +60 °C, ganz besonders bevor zugt zwischen +15 °C und +30 °C, durchgeführt. Eventuell in der Gruppe V vorhandene acylierbare Funktionen werden bei die ser Reaktion mitumgesetzt. Eventuell als Nebenprodukte ent standene in der Guanidino-Funktion der Seitenkette diacylierte Reaktionsprodukte lassen sich in der Regel unter Anwendung üb licher chromatographischer Verfahren leicht abtrennen.

m) Zur Herstellung der unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen der allgemeinen Formel XX, in der R, R², R³, U, V, Y, n und m wie eingangs definiert sind:
Partielle Hydrolyse von Cyanguanidinen der allgemeinen Formel XXI, in der R, R², R³, U, V, Y, n und m wie eingangs definiert sind, durch Einwirkung von starken wässerigen Säuren, bevor zugt von wässeriger Trifluoressigsäure, bei Temperaturen zwischen 0°C und +70°C, bevorzugt +15°C und +45°C (s. auch: P. Theobald, J. Porter, C. River, A. Corrigan, W. Hook, R. Siraganian, M. Perrin, W. Vale und J. Rivier, J. Med. Chem. 34, 2395-2402 (1991); P. J. Garratt, S. N. Thorn und R. Wrig glesworth, Tetrahedron 49, 6885-6898 (1993). Dem Reaktions gemisch können mit Wasser mischbare Cosolventien zugesetzt werden, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan, die Re aktion gelingt jedoch auch in Abwesenheit zusätzlicher Löse mittel
n) Zur Herstellung der unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen der allgemeinen Formel XXII, in der R, R², R³, U, V, Y, m und n wie eingangs definiert sind und R¹² und R¹³ unabhängig voneinander das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloal kylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkyl gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeuten, wobei diese Reste gleich oder verschieden sein können:

Überführung von Cyanguanidinen der allgemeinen Formel

in der R, R², R³, U, V, Y, n und m wie eingangs definiert sind, in Aminothiocarbonylguanidine der allgemeinen Formel XXIII,

in der R, R², R³, U,V, Y, n und m wie eingangs definiert sind, und anschließende Umsetzung mit α-Halogencarbonylver bindungen der allgemeinen Formel XXIV,

R¹²-CO-CH(Hal)-R¹³ (XXIV)

in der R¹² und R¹³ unabhängig voneinander das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloal kylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylal kylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei diese Reste gleich oder verschieden sein können, und Hal ein Chlor-, Brom- oder Iodatom bedeuten, unter den Bedingungen einer Thiazolsynthese nach Hantzsch. Verwendet man als α-Halo gencarbonylverbindung beispielsweise ein Chlormethylketon der allgemeinen Formel R¹²-CO-CH₂-Cl, in dem R¹² wie oben defi niert ist, so erhält man Thiazole der allgemeinen Formel XXIIa,

verwendet man hingegen einen α-Halogenaldehyd der allgemeinen Formel R¹²-CHHal-CH=O, in der R¹² wie oben definiert ist, oder zweckmäßiger ein Gemisch aus einem Aldehyd der allgemeinen Formel R¹²-CH₂-CH=O und Iod, das in situ den erforderlichen α-Iodaldehyd bildet, so erhält man Thiazole der allgemeinen Formel XXIIb.

Die Überführung der Cyanguanidine der allgemeinen Formel XXI in die Aminothiocarbonylguanidine der allgemeinen Formel XXIII gelingt am einfachsten durch Behandlung mit Schwefelwasser stoff bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und 100 °C, bevorzugt zwischen 40°C und 80°C (siehe auch: F. Kurzer, J. Chem. Soc. 1955, 1-6; Org. Synth., Coll. Vol. 4, 502-504 (1963)). Als Lösemittel für diese Umsetzung wird Pyridin bevorzugt. Die Umsetzung der Aminothiocarbonylverbindungen der allgemeinen Formel XXII zu den Thiazolen der allgemeinen Formel XXII wird bevorzugt in siedendem Aceton durchgeführt und ergibt zunächst die halogenwasserstoffsauren Salze der Thiazole der allgemeinen Formel XXII, die erst im Laufe der Aufarbeitung, insbesondere bei Säulen- oder Flash-Chromato graphie in Gegenwart ammoniakhaltiger Eluentien, in die freien Basen übergehen. Die Reaktion kann jedoch auch in Gegenwart schwacher anorganischer Basen, insbesondere von Natriumhy drogencarbonat, durchgeführt werden und ergibt dann direkt die freien Basen der allgemeinen Formel XXII.

o) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der U das Sauerstoffatom bedeutet:
Aminolyse von Chlorkohlensäureestern der allgemeinen Formel XXV, R-(CH₂)_n-O-CO-Cl (XXV)in der R und n wie eingangs definiert sind,
mit α-Aminosäurederivaten der allgemeinen Formel XXVI, in der
R¹, R³, V, Y und m wie eingangs erwähnt definiert sind und
R²′′ die eingangs für R² erwähnten Bedeutungen besitzt oder auch eine der vorstehend für den Schutz von in der Seitenkette vorhandenen Guanidino-Funktionen erwähnten und zu Carbamaten orthogonalen Schutzgruppen bedeutet, und, falls nötig, an schließende Abspaltung der Schutzgruppe nach den oben be schriebenen Verfahren.

Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, be vorzugt bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C, und gegebenen falls in Gegenwart wasserfreier Lösemittel, z. B. Tetrahydrofu ran, 1,4-Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl- 2-pyrrolidon oder 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon oder Gemischen davon, sowie in Gegenwart von Hilfsbasen durchgeführt. Als Hilfsbasen kommen Alkalicarbonate, z. B. Natriumcarbonat, Ka liumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z. B. Natrium- oder Kaliumacetat, bevorzugt jedoch tertiäre Amine, beispielsweise Pyridin, 2,4, 6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Ethyl-dicyclo hexylamin, 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan oder 1,8-Diazabi cyclo[5,4,0]undec-7-en in Betracht.

p) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R¹, R² und R³ Wasserstoffatome bedeuten:
Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel IX, in der R, U, V, Y, n und m wie eingangs definiert sind,
mit Cyanamid.

Die Umsetzungen werden bei Temperaturen zwischen 20°C und 150°C, gegebenenfalls auch im Autoklaven, durchgeführt. Als Lösemittel werden Alkohole wie Methanol, Ethanol oder n-Pro panol, Ether wie Dioxan oder Ester wie Essigsäureethylester bevorzugt. Als weiteres Cosolvens kommt Wasser in Betracht. Obwohl die Reaktion auch ohne Zugabe von Säuren gelingt, wird die Umsetzung in Gegenwart organischer Säuren, z. B. Essig säure, und besonders von starken Säuren, z. B. von Methan sulfonsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff bzw. Salzsäure, bevorzugt. Setzt man in die Reaktion bei spielsweise die Salze der Amine der allgemeinen Formel IX ein, so fallen die Verbindungen der allgemeinen Formel I dabei in Form der entsprechenden Salze an (siehe auch: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage, Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart, ab 1952, Band VIII, S. 98, S. 180; Ullmanns Encyclopädie der Technischen Chemie, Verlag Chemie, Weinheim, 1972-1977, Band VIII, S. 328; E. H. Sheers, Kirk-Othmer Encycl. Chem. Technol., 2nd ed., 10, 734 [1966]; A. Kämpf, Chem. Ber. 1Z, 1681 [1904]; R. A. Corral, O. O. Orazi und M. F. de Petru ccelli, Chem. Commun. 1970, 556).

q) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R¹ das Wasserstoffatom bedeutet:
Umsetzung von Cyanamiden der allgemeinen Formel XXVII, in der R, U, V, Y, m und n wie eingangs definiert sind,
mit mineralsauren Salzen des Ammoniaks oder von Aminen der allgemeinen Formel XIII, in der R² und R³ wie eingangs defi niert sind.

Die Umsetzung erfolgt unter Verwendung geeigneter Lösemittel, beispielsweise niederer Alkohole wie Methanol und Ethanol oder deren Gemischen, bei Temperaturen zwischen +10 und +190°C, be vorzugt zwischen 90 und 160°C. Als salzbildende Säuren eignen sich beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Me thansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Die Umsetzung wird bevorzugt unter Verwendung äquivalenter Mengen des Ammonium salzes und in Gegenwart von zusätzlichem freiem Ammoniak bzw. freiem Amin der allgemeinen Formel XIII durchgeführt, gelingt jedoch auch in Abwesenheit dieser freien Basen.

Die erfindungsgemäßen Aminosäurederivate der allgemeinen For mel I enthalten wenigstens ein Chiralitätszentrum. Ist darüber hinaus noch der Rest R prochiral oder chiral, dann können die Verbindungen in Form zweier diastereomerer Antipodenpaare auf treten. Die Erfindung umfaßt die einzelnen Isomeren ebenso wie ihre Gemische.

Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund der unterschiedlichen physiko-chemischen Eigenschaften, z. B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemit teln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.

Die Trennung von unter die allgemeine Formel I fallenden Race maten gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Um setzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure, entstehen.

Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren in äqui molarer Menge in einem Lösungsmittel umgesetzt und die er haltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösungsmittel durch geführt werden, solange dieses einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweist. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50 : 50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Natronlauge oder Kali lauge neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Ver bindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.

Jeweils nur das (R)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel I fallender diastereome rer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, daß man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer die entsprechende (R)-konfigurierte Aminosäure enthaltenden Reaktionskomponente durchführt.

Die zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I erforderlichen Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formeln III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIII, XV, XVI, XIXa, XIXb, XIXc, XXIV, XXV, XXVI und XXVII sind käuflich oder werden nach literaturbekannten Verfahren hergestellt. Die Säuren II erhält man beispielsweise unter den Bedingungen einer Schotten-Baumann-Reaktion aus den entsprechenden α-Ami nosäuren und Verbindungen der allgemeinen Formel III (siehe auch: M. Bodanszky und A. Bodanszky, "The Practice of Peptide Synthesis", Springer Verlag 1984, S. 9 bis 30). Die als essen tielles Ausgangsmaterial zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I erforderlichen α-Amino-nitrobenzenessig säuren sind gleichfalls literaturbekannt (siehe z. B.: P. Friis und A. Kjaer, Acta Chem. Scand. 17, 2391-2396 (1963); J. Plöchl und W. Loe, Ber. dtsch. chem. Ges. 18, 1179-1182 (1885); Beecham Group, Belgisches Patent 662478.

Isocyanate der allgemeinen Formel XIV lassen sich leicht aus α-Aminosäurederivaten der allgemeinen Formel V bzw. aus deren Hydrochloriden durch Umsetzung mit Phosgen, Diphosgen oder Triphosgen in Gegenwart von Pyridin (siehe auch: J. S. Nowick, N. A. Powell, T. M. Nguyen und G. Noronha, J. Org. Chem. 57, 7364-7366 [1992]) herstellen.

Die unter die allgemeine Formel XII fallenden Uroniumsalze erhält man am einfachsten durch Anlagerung von Alkoholen R¹-OH an die entsprechenden Cyanamide, beispielsweise unter Verwendung von Kaliumcyanid (siehe auch: A. Donetti u. a., Tetrah. Lett. 1969, 3327-3328; A. Donetti u. a., J. Org. Chem. 12, 3352-3353 (1972); M. Okahara u. a., Tetrah. Lett. 1981, 4105-4106) oder Natriummethylat (siehe auch: F. C. Schaefer u. a., J. Org. Chem. 26, 412-418 (1961); R. M. Giuliano u. a., J. Org. Chem. 51, 2304-2307 (1986); F. H. S. Hurd u. a., J. Chem. Soc. 1949. 1732-1738)) als Katalysatoren, die unter die allgemeine Formel XII fallenden Thiuroniumsalze aus entspre chenden Thioharnstoffen durch Umsetzung mit Alkylierungsmit teln vom Typ R¹¹-X, worin X beispielsweise das Iodatom oder die Gruppen OSO₂CH₃ oder OSO₂C₆H₄CH₃ (p) bedeutet. Die Aus gangsverbindungen der allgemeinen Formel XVII lassen sich in einfacher Weise aus Vorläufern erzeugen, die statt der ter minalen Gruppe -(CH₂)_o-Y¹,-H der allgemeinen Formel XVII eine durch leicht abspaltbare Schutzgruppen Pg, z. B. tert.Butoxy carbonyl oder Phenylmethoxycarbonyl, gekennzeichnete Endgruppe -(CH₂)_o-Y¹′-Pg oder Präcursor-Gruppen, beispielsweise -(CH₂)_o-1-C≡N oder -(CH₂)_oNO₂, tragen.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XVIII lassen sich nach wenigstens einem der vorstehend beschriebenen Ver fahren a) bis o) synthetisieren.

Zur Synthese von Cyanguanidinen der allgemeinen Formel XXI setzt man Cyancarbimidsäurediphenylester nacheinander mit Anilinen der allgemeinen Formel IX und mit Aminen der allge meinen Formel XIII um (siehe auch: R. L. Webb und C. S. Labaw, J. Het. Chem. 19, 1205 [1982]; R. L. Webb, D. S. Eggleston, C. S. Labaw, J. J. Lewis und K. Wert, J. Het. Chem. 24, 275 [1987]; P. Theobald, J. Porter, C. Rivier, A. Corri gan, W. Hook, R. Siraganian, M. Perrin, W. Vale und J. Rivier, J. Med. Chem. 34, 2395-2402 [1991]; J. Hirschfeld, A. Busch auer, S. Elz, W. Schunack, M. Ruat, E. Traiffort und J.-C. Schwartz, J. Med. Chem. 35, 2231-2238 [1992]).

(Aminothiocarbonyl)-guanidine der allgemeinen Formel XXIII lassen sich am einfachsten durch Behandlung von Cyanguanidinen der allgemeinen Formel XXI mit Schwefelwasserstoff herstellen (siehe auch: F. Kurzer, J. Chem. Soc. 1955, 1-6; Org. Synth., Coll. Vol. 4, 502-504 [1963]).

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen, in ihre physio logisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür bei spielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsul fonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Male insäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch tenfalls anschließend in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natrium hydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Cyclohexylamin, Dicyclo hexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren phy siologisch verträgliche Salze besitzen NPY-antagonistische Ei genschaften und zeigen gute Affinitäten in NPY-Rezeptorbin dungsstudien. Die Verbindungen weisen in den nachstehend be schriebenen pharmakologischen Testsystemen sowohl in vivo als auch in vitro NPY-antagonistische Eigenschaften auf.

Zum Nachweis der Affinität von Verbindungen der allgemeinen Formel I zu humanen NPY-Rezeptoren und ihrer antagonistischen Eigenschaften werden die folgenden Versuche durchgeführt:

A. Bindungsstudien mit (den humanen Y₁-Rezeptor exprimie renden) SK-N-MC-Zellen

Die Zellen werden durch ein Gemisch von 0,02% EDTA in PBS ab gelöst und in 10 ml Inkubationsmedium (MEM/25 mM Hepes + 0,5% BSA, 50 mM PMSF, 0,1% Bacitracin, 3,75 mM CaCl₂) pro ca. 40 Mio. Zellen resuspendiert. Nach 5 min Zentrifugation (150 × g) wird das Pellet im gleichen Volumen und nach einem weiteren Waschschritt in 10 ml Inkubationsmedium resuspendiert, ausge zählt und auf 1,25 Mio. Zellen/ml verdünnt. Dann werden 200 ml einer Suspension von 1,25 Mio. Zellen/ml 3 Stunden bei Zimmer temperatur mit 25 ml einer 300 pM Lösung von [¹²⁵I]-Bolton- Hunter-NPY und steigenden Konzentrationen (10^-11 bis 10^-6 M) der Testsubstanzen, unter Einhaltung eines Gesamtvolumens von jeweils 250 ml, inkubiert. Die Inkubation wird durch Zentrifu gation (10 min bei 3000 × g und 4°C) beendet. Nach einmaligen Waschen mit PBS wird die Radioaktivität des Pellets im Gamma- Counter gemessen. Die so erhaltene Radioaktivität repräsen tiert die Summe von spezifischer und unspezifischer Bindung von [¹²⁵I]-Bolton-Hunter-NPY. Der Anteil der unspezifischen Bindung wird als jene Radioaktivität definiert, die in Anwe senheit von 1 mM NPY gebunden wird. Die IC₅₀-Werte der nicht markierten Testsubstanzen werden graphisch ermittelt. Sie re präsentieren jene Konzentration der jeweiligen Testsubstanz, bei der die spezifische Bindung von [¹²⁵I]-Bolton-Hunter-NPY an den NPY-Y₁-Rezeptor um 50% gehemmt wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem be schriebenen Test IC₅₀-Werte <10000 nM.

B. In vitro NPY-Antagonismus

Männlichen Ratten (CHbb: THOM, 300 bis 350 g) wird Heparin verabreicht (100 IU, i.v.) und die Tiere werden anschließend durch einen Genickschlag getötet. Das Abdomen wird entlang der Körpermitte geöffnet und die linke Niere nach der Einführung von Kathetern in die renale Arterie, die renale Vene und den Harnleiter entnommen. Die isolierte Niere wird sofort mit ei ner modifizierten Krebs-Ringer-Lösung der folgenden Zusammen setzung perfundiert (4 ml/Minute):

NaCl
118.0 mmol/l
KH₂PO₄	1.2 mmol/l
KCl	4.8 mmol/l
HgSO₄	1.2 mmol/l
CaCl₂	2.5 mmol/l
NaHCO₃	25.0 mmol/l
Glucose	6.5 mmol/l

Durch die auf 37°C temperierte Lösung wird eine Mischung von 95% O₂/5% CO₂ geleitet. Der Perfusionsdruck wird mit Hilfe eines Druckaufnehmers kontinuierlich gemessen. Nach einer 60-minütigen Stabilisierungsperiode wird die Perfusionsrate so eingestellt, daß ein Perfusionsdruck von ungefähr 100 mm Hg erreicht wird. Nach weiteren 30 Minuten wird das Experiment begonnen und NPY (1 mM) als Bolus (0,1 ml) in 15-minütigen Intervallen verabreicht, bis die beobachtete Druckzunahme einen konstanten Wert erreicht. Die zu untersuchenden Verbin dungen werden als kontinuierliche Infusion über einen Zeitraum von 5 Minuten verabreicht und anschließend NPY injiziert. Nach einer 30-minütigen Auswaschperiode wird die nächsthöhere Kon zentration der Testsubstanz untersucht. Bei jeder Versuchs durchführung werden 3 bis 5 verschiedene Konzentrationen der jeweiligen Verbindung getestet. Konzentrations-Wirkungs-Kurven können erstellt werden, indem die prozentuale Inhibierung der NPY-Wirkung gegen den Logarithmus der Konzentration (mol/l) der Verbindung aufgetragen wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem be schriebenen in-vitro-Testmodell NPY-antagonistische Eigen schaften in einem Dosisbereich zwischen 10^-8 bis 10^-5 M.

C. In-vivo-NPY-Antagonismus

Männliche normotensive Ratten (Chbb:THOM, 300 bis 350 g) werden mit Hexobarbital-Natrium (150 mg/kg, i.p.) anästhe siert. Nach Intubierung der Trachea werden die Tiere durch Einführung einer stumpfen Nadel durch das Auge in den Rücken markskanal despinalisiert. Die Tiere werden mit Hilfe einer Atmungspumpe (20 Pumphübe/Minute) mit sauerstoffreicher Raum luft beatmet. Eine Kanüle wird in die linke Karotis-Arterie eingeführt und der arterielle Blutdruck über ein Druckmeßgerät (Braun Melsungen Coinbitrans), welches mit einem Aufzeichnungs gerät verbunden ist, gemessen. Für Injektionszwecke wird ein Katheter, über welchen Heparin (200 IU/kg, i.v.) appliziert wird, in die linke Jugularvene gelegt. Nach Stabilisierung des Blutdrucks erhalten die Tiere in einem Intervall von 15 Mi nuten 2 Bolus-Injektionen von NPY (10 mg/kg, i.v.). Die mitt lere Zunahme des diastolischen Blutdrucks dient als Referenz wert (= 100%). Die Testsubstanzen werden in steigender Do sierung (4 bis 6 Dosen) in Intervallen von 15 Minuten inji ziert. Eine Minute nach Applikation der Testsubstanz wird NPY verabreicht.

Die antagonistische Wirksamkeit der Testsubstanzen wird be stimmt, indem die prozentuale Inhibierung der NPY-induzierten Blutdruckeffekte gegen den Logarithmus der Wirkstoffkonzentra tion aufgetragen wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem be schriebenen in vivo Testmodell nach intravenöser Gabe im Do sisbereich von 0,001 bis 10 mg/kg NPY-antagonistische Eigen schaften.

Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiolo gisch verträgliche Salze somit zur Behandlung von cardiovascu lären Erkrankungen, z. B. zur Behandlung der arteriellen Hyper tonie, der hypertensiven Krise, des beispielsweise durch das Umgebungsmilieu, durch körperliche Anstrengung oder Kältereize ausgelösten stressinduzierten Bluthochdrucks, der chronischen Herzinsuffizienz, von coronaren Herzerkrankungen, wie Angina pectoris, Myocardinfarkt und Syndrom X, ferner zur Behandlung von subarachnoidalen Blutungen, von vasculär-hypertrophen Ver änderungen, z. B. von Restenosen nach coronarer Angioplastie (PCTA), von cerebralen und coronaren Vasospasmen, z. B. Schlaganfall, von chronischem Nierenversagen, von Hyperthy reodismus, von Obesitas und Diabetes, von epileptischen Er krankungen sowie zur Diagnose, Abschätzung der Prognose und Behandlung von Tumorerkrankungen, beispielsweise von Phäochro mocytomen, Neur(fibro)blastomen, Ganglioneuromen, Ganglioneu roblastomen, Rhabdomyosarcomen, malignen Ektomesenchymomen, anaplastischen Astrocytomen oder Hämangioblastomen.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,01 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 1 mg/kg Kör pergewicht, und bei oraler Gabe 0,1 bis 10 mg/kg Körperge wicht, vorzugsweise 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, jeweils 1 bis 3× täglich.

Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbin dungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, wie z. B. Blutdrucksenkern, ACE-Hemmern, Diuretika und/oder Kalzium-Antagonisten, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/ oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Was ser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthy lenglykol, Propylenglykol, Cytylstearylalkohol, Carboxyme thylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zuberei tungen wie Tabletten, Drag´es, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.

Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere Wirksubstanzen beispielsweise Bendroflumethiazid, Chlorothi azid, Hydrochlorothiazid, Spironolacton, Benzthiazid, Cyclo thiazid, Ethacrinsäure, Furosemid, Metoprolol, Prazosin, Ate nolol, Propranolol, (Di)hydralazin-hydrochlorid, Diltiazem, Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Captopril, Enalapril, Lisinopril, Cilazapril, Quinapril, Fo sinopril und Ramipril in Betracht. Die Dosis für diese Wirk substanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicher weise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der norma lerweise empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 15 bis 200 mg Hydrochlorothiazid, 125 bis 2000 mg Chlorothiazid, 15 bis 200 mg Ethacrinsäure, 5 bis 80 mg Furosemid, 20 bis 480 mg Propranolol, 5 bis 60 mg Felodipin, 5 bis 60 mg Nifedipin oder 5 bis 60 mg Nitrendipin.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als wertvolle Hilfs mittel zur Erzeugung und Reinigung (Affinitätschromatographie) von Antikörpern sowie, nach geeigneter radioaktiver Markie rung, beispielsweise durch direkte Markierung mit ¹²⁵I oder ¹³¹I oder durch Tritiierung geeigneter Vorstufen, beispiels weise durch Ersatz von Halogenatomen durch Tritium, in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische bzw. analytische Hilfsmittel in der Neutrotransmitter-Forschung.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er läutern:

Vorbemerkungen

"Fp." bedeutet "Schmelzpunkt", "Z." bedeutet "Zersetzung". Für alle Verbindungen liegen befriedigende Elementaranalysen, IR-, UV-, ¹H-NMR-, in der Regel auch Massenspektren vor. Wenn nicht anderes angegeben, wurden R_f-Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F₂₅₄(E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 5729) und eines Fließmittels aus n-Butanol/- Eisessig/Wasser = 4/1/1 (v/v/v), ohne Kammersättigung be stimmt. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um das (R)-Enantiomer handelt oder ob par tielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.

Beispiel 1 (R,S)-3-(Aminoiminomethylamino)-α-[(diphenylacetyl)amino]-N- [(4-hydroxyphenyl)methyl]-benzenacetamid-hydrochlorid a) (R,S)-α-[(Diphenylacetyl)amino]-3-nitrobenzenessigsäure

Zu der Aufschlämmung von 43.0 g (0.219 Mol) α-Amino- 3-nitrobenzenessigsäure in einem Gemisch aus 400 ml Te trahydrofuran und 200 ml Wasser gab man die Lösung von 9.0 g (0.225 Mol) Natriumhydroxid in 100 ml Wasser. Zu dieser Mischung tropfte man anschließend innerhalb von 30 Minuten gleichzeitig die Lösung von 50.7 g (0.22 Mol) Diphenylacetylchlorid in 300 ml Tetrahydrofuran und die Lösung von 9.0 g (0.225 Mol) Natriumhydroxid in 100 ml Wasser ohne äußere Kühlung zu, rührte den Ansatz noch 12 Stunden bei Raumtemperatur und destillierte anschließend die Lösemittel im Wasserstrahlvakuum ab. Der verblei bende ölige Rückstand wurde in 50 ml Wasser gelöst und mit 200 ml 1 N wässeriger Salzsäure angesäuert. Der an fallende Niederschlag wurde mit 300 ml Ethylacetat auf gekocht, dann 5 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt.

Man erhielt 22.6 g (26% der Theorie) an schwach gelben Kristallen vom Fp. 238-243°C (Z.).
IR (KBr):
1645 (breit, Amid-CO) cm^-1.

b) (R,S)-α-[(Diphenylacetyl)amino]-N-[(4-hydroxyphenyl) methyl]-3-nitrobenzenacetamid

Zu der Lösung von 7.8 g (20 mMol) (R,S)-α-[(Diphenyl acetyl)amino]-3-nitrobenzenessigsäure in einem Gemisch aus 20 ml Dimethylformamid und 120 ml Tetrahydrofuran gab man nacheinander 2.5 g (24.7 mMol) Triethylamin, 2.7 g (20 mMol) HOBT, 6.72 g (20.93 mMol) TBTU und 2.9 g (23.56 mMol) 4-Hydroxybenzenmethanamin und ließ 1 Stunde bei Zimmertemperatur rühren. Das Gemisch wurde im Was serstrahlvakuum von Lösemitteln weitgehend befreit, in 150 ml Wasser eingerührt und dann erschöpfend mit Essig säureethylester extrahiert. Die vereinigten Essigester extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum erneut vom Lösemittel befreit. Man erhielt 6.0 g (61% der Theorie) eines gelben kristallinen Produkts vom Fp. 238-242°C, das ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe verwendet wurde.
IR (KBr):
1639.4 (Amid-CO)
1525.0 (Amid-II; aromatisches NO₂),
1351.2 (NO₂) cm^-1.

c) (R,S)-3-Amino-α-[(diphenylacetyl)amino]-N-[(4-hydroxy phenyl)methyl]-benzenacetamid

Die Lösung von 6.0 g (0.0121 Mol) (R,S)-α-[(Diphenyl acetyl)amino]-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-3-nitrobenzen acetamid in 500 ml Ethanol wurde 16 Stunden lang in Ge genwart von 2.0 g Raney-Nickel als Katalysator bei einem dem gleichen Volumen an Diethylether versetzt. Nach dreistündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur nutschte man das entstandene Kristallisat ab. Man erhielt 4.75 g (84% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 215-217°C.
IR (KBr):
1639.4 (Amid-CO) cm^-1
MS:
M⁺ = 465.

d) (R,S)-3-(Aminoiminomethylamino)-α-[(diphenylacetyl) amino]-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-benzenacetamid hydrochlorid

Die Mischung aus 2.3 g (4.94 mMol) (R,S)-3-Amino-α-[(di phenylacetyl)amino]-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-benzen acetamid, 5 ml (5 mMol) 1 N wässeriger Salzsäure und 250 ml Ethanol wurde 5 Minuten lang unter Rückfluß gekocht, die erhaltene klare Lösung anschließend im Vakuum einge dampft. Der Rückstand wurde in 250 ml Dioxan aufgenommen und nach Zugabe von 0.34 g (8.1 mMol) Cyanamid 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach dem Abdestillieren des Lösemittels verbliebene Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die Dichlormethan-Phase wurde verworfen, die wässerige über ein Glasfaserfilter filtriert, der so erhaltene Rückstand wurde im Vakuum getrocknet und ergab 2.58 g (96% der Theorie) eines farblosen, weitgehend amorphen Produkts vom R_f 0.79.
IR (KBr):
1652.9 (breit, Amid-CO) cm^-1
MS:
(M+H)⁺ = 508.

Beispiel 2 (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-3-(amino iminomethylamino)-α-[(diphenylacetyl)amino]-benzenacetamid hydrochlorid a) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl] α-[(diphenylacetyl)amino]-3-nitrobenzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 1b) aus (R,S)-α-[(Diphenyl acetyl)amino]-3-nitrobenzenessigsäure und 4-(Aminocar bonylaminomethyl)benzenmethanamin in einer Ausbeute von 65% der Theorie. Zitronengelbe Kristalle vom Fp. 226-228°C.
IR (KBr):
1645.2 (breit, Amid-CO),
1529.5 (Amid-II, aromatisches NO₂) 1350.1 (NO₂) cm^-1.

b) (R,S)-3-Amino-N-[[4-(aminocarbonylaminomethyl)phenyl] methyl]-α-[(diphenylacetyl)amino]-benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 1c), jedoch unter Verwendung von Dimethylformamid als Lösemittel und von 10proz. Palladium auf Aktivkohle als Katalysator, aus (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl] α-[(diphenylacetyl)amino]-3-nitrobenzenacetamid in einer Ausbeute von 64% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 208-213°C.
IR (KBr):
1643.3 (breit, Amid-CO) cm^-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 522
(M+Na)⁺ = 544
(M+K)⁺ = 560
(M+NH₄)⁺ = 539.

c) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- 3-(aminoiminomethylamino)-α-[(diphenylacetyl)amino] benzenacetamid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1d) aus (R,S)-3-Amino- N-[[4-(aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-α-[(di phenylacetyl)amino]-benzenacetamid und Cyanamid in einer Ausbeute, von 11% der Theorie. Farblose,amorphe Substanz vom R_f 0.57.
IR (KBr):
1637.5 (breit, Amid-CO) cm^-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 564
(M+Na)⁺ = 586.

Beispiel 3 (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-3-(aminoimino methylamino)-α-[(diphenylacetyl)amino]-benzenacetamid-hydro chlorid a) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl] α-[(diphenylacetyl)amino]-3-nitrobenzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 1b) aus (R,S)-α-[(Diphenyl acetyl)amino]-3-nitrobenzenessigsäure und 4-(Aminocar bonylmethyl)benzenmethanamin in einer Ausbeute von 72% der Theorie. Gelbe Kristalle vom Fp. 193-196°C (Z.).
IR (KBr):
1656.8 (breit), 1641.3 (Amid-CO),
1531.4 (Amid-II, aromatisches NO₂),
1350.1 (NO₂)cm^-1.

b) (R,S)-3-Amino-N-[[4-(aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl] α-[(diphenylacetyl)amino]-benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 2b) aus (R,S)-N-[[4-(Amino carbonylmethyl)phenyl]methyl]-α-[(diphenylacetyl)amino]- 3-nitrobenzenacetamid in einer Ausbeute von 74% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 235-237°C (Z.).
IR (KBr):
1645.2 (breit, Amid-CO) cm^-1
MS:
M⁺ = 506.

c) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-3-(amino iminomethylamino)-α-[(diphenylacetyl)amino]-benzenacet amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1d) aus (R,S)-3-Amino- N-[[4-(aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-α-[(diphenyl acetyl)amino]-benzenacetamid und Cyanamid in einer Aus beute von 73% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom R_f 0.55.
IR (KBr):
1658.7 (breit, Amid-CO) cm^-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 549
(M+Na)⁺ = 571
(M+K)⁺ = 587.

Beispiel 4 trans-(R,S)-3-[[4-(Dimethylaminomethyl)cyclohexylmethyl] aminoiminomethylamino]-α-[(diphenylacetyl)amino]-N-methyl- N-(phenylmethyl)-benzenacetamid-hydroiodid a) (R,S)-α-[(Diphenylacetyl)amino]-N-methyl-3-nitro-N- (phenylmethyl)-benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 1b) aus (R,S)-α-[(Diphenyl acetyl)amino]-3-nitrobenzenessigsäure und N-Methyl-ben zenmethanamin in einer Ausbeute von 43% der Theorie. Gelbe Kristalle vom Fp. 137-139°C.
IR (KBr):
1641.3 (breit, Amid-CO),
1527.5 (Amid-II, aromatisches NO₂),
1346.2 (NO₂) cm^-1.

b) (R,S)-3-Amino-α-[(diphenylacetyl)amino]-N-methyl-N-(phe nylmethyl)-benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 2b) aus (R,S)-α-[(Diphenyl acetyl)amino]-N-methyl-3-nitro-N-(phenylmethyl)-benzen acetamid in einer Ausbeute von 99% der Theorie. Farblose, hochviskose Substanz.
IR (KBr):
1643.3 (breit, Amid-CO) cm^-1.

c) (R,S)-3-[[(Benzoylamino)thiocarbonyl]amino]-α-[(diphe nylacetyl)amino]-N-methyl-N-(phenylmethyl)-benzenacet amid

Die Lösung von 0.82 g (10,77 mMol) Ammoniumrhodanid in 140 ml Aceton wurde mit 1.51 g (10.74 mMol) Benzoylchlo rid versetzt und 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach Zugabe von 5.0 g (10.79 mMol) (R,S)-3-Amino-α-[(diphe nylacetyl)amino]-N-methyl-N-(phenylmethyl)-benzenacet amid erhitzte man weitere 2 Stunden auf Rückflußtempe ratur. Man rührte die erkaltete Reaktionsmischung in 900 ml Eiswasser ein und nahm das sich abscheidende Öl in Dichlormethan auf. Die Dichlormethan-Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösemittel befreit. Das in einer Ausbeute von 95% der Theorie erhaltene Produkt wurde ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe ver wendet.
IR (KBr):
1643.3 (breit, Amid-CO) cm^-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 627
(M+Na)⁺ = 649
(M+K)⁺ = 665.

d) (R,S)-3-[(Aminothiocarbonyl)amino]-α-[(diphenylacetyl) amino]-N-methyl-N-(phenylmethyl)-benzenacetamid

Die Mischung aus 6.4 g (10.22 mMol) (R,S)-3-[[(Benzoyl amino)thiocarbonyl]amino]-α-[(diphenylacetyl)amino]- N-methyl-N-(phenylmethyl)-benzenacetamid, 25.4 ml (25.4 mMol) 1 N Natronlauge und 340 ml Ethanol wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 300 ml Wasser aufgenommen und intensiv gerührt. Der anfallende kri stalline Niederschlag wurde abgenutscht und im Vakuum getrocknet. Schwach gelbe Kristalle vom Fp. 112-115°C. Ausbeute: 4.5 g (84% der Theorie).
IR (KBr):
1643.3 (breit, Amid-CO) cm^-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 523,1
(M+Na)⁺ = 545,1
(2M+Na)⁺ = 1067,4.

e) (R,S)-3-[(Aminothiocarbonyl)amino]-α-[(diphenylacetyl) amino]-N-methyl-N-(phenylmethyl)-benzenacetamid-methoio did

Die Mischung aus 4.5 g (8.615 mMol) (R,S)-3-[(Aminothio carbonyl)amino]-α-[(diphenylacetyl)amino]-N-methyl- N-(phenylmethyl)-benzenacetamid, 86 ml Ethanol und 4.3 ml (69 mMol) Methyliodid wurde 2 Stunden bei Zimmer temperatur und anschließend 2 Stunden bei einer Reak tionstemperatur von 40°C gerührt. Lösemittel und über schüssiges Reagenz wurden, zuletzt im Vakuum, abdestil liert, der Rückstand intensiv mit Diisopropylether ver rührt, das ausgefallene gelbliche kristalline Produkt abgenutscht und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 5.4 g (94% der Theorie).
IR (KBr):
1633.6 (breit, Amid-CO) cm^-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 537
(M+Na)⁺ = 559.

f) trans-(R,S)-3-[[4-(Dimethylaminomethyl)cyclohexyl-me thyl]-aminoiminomethylamino]-α-[(diphenylacetyl)-amino]- N-methyl-N-(phenylmethyl)-benzenacetamid-hydroiodid

Die Mischung aus 1.62 g (2.44 mMol) (R,S)-3-[(Aminothio carbonyl)amino]-α-[(diphenylacetyl)amino]-N-methyl- N-(phenylmethyl)-benzenacetamid-methoiodid, 0.425 g (2.50 mMol) trans-4-(Dimethylaminomethyl)cyclohexan methanamin, 30 ml Ethanol und 0.69 ml Triethylamin wurde 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der nach Vertreiben des Lösemittels verbliebene Rückstand wurde an Kieselgel (32-64 µm) unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/- Cyclohexan/konz. wässeriges Ammoniak = 68/15/15/2 säu lenchromatographisch gereinigt. Man erhielt 0.6 g einer farblosen, amorphen Substanz vom R_f 0.24.
IR (KBr):
1643.3 (breit, Amid-CO) cm^-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 659
(M+2H)⁺⁺ = 330.

Beispiel 5 (R,S)-α-[(Diphenylacetyl)amino]-N-methyl-3-(phenylaminoimino methylamino)-N-(phenylmethyl)-benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 4f), jedoch unter Verwendung von n-Propanol als Lösemittel, aus (R,S)-3-[(Aminothiocarbonyl) amino]-α-[(diphenylacetyl)amino]-N-methyl-N-(phenylmethyl) benzenacetamid-methoiodid und Anilin in einer Ausbeute von 23% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom R_f 0.83.
IR (KBr):
1645.2 (breit, Amid-CO) cm^-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 582
(M+Na)⁺ = 604+z (M+K)⁺ = 620.

Beispiel 6 (R,S)-3-(Aminoiminomethylamino)-α-[(diphenylacetyl)amino]- N-methyl-N-(phenylmethyl)-benzenacetamid-hydroiodid

Hergestellt analog Beispiel 4f), jedoch unter Verwendung eines Bombenrohrs als Reaktionsgefäß, aus (R,S)-3-[(Aminothiocarbo nyl)amino]-α-[(diphenylacetyl)amino]-N-methyl-N-(phenyl-me thyl)-benzenacetamid-methoiodid und Ammoniak in einer Ausbeute von 13% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom R_f 0.75.
IR (KBr):
1645.2 (breit, Amid-CO) cm^-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 506.

Beispiel 7 (R,S)-α-[(Diphenylacetyl)amino]-N-methyl-3-(methylaminoimino methylamino)-N-(phenylmethyl)-benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 6 aus (R,S)-3-[(Aminothiocarbo nyl)amino]-α-[(diphenylacetyl)amino]-N-methyl-N-(phenyl-me thyl)-benzenacetamid-methoiodid und Methylamin in einer Aus beute von 16% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom R_f 0.71.
IR (KBr):
1641.3 (breit, Amid-CO) cm^-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 520.

Beispiel 8 trans-(R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- 3-[[4-(dimethylaminomethyl)cyclohexylmethyl]aminoiminomethyl amino]-α-[(diphenylacetyl)amino]-benzenacetamid-hydroiodid a) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl] α-[(diphenylacetyl)amino]-3-nitrobenzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 1b) aus (R,S)-α-[(Diphenyl acetyl)amino]-3-nitrobenzenessigsäure und 4-(Aminocar bonylaminomethyl)-benzenmethanamin in einer Ausbeute von 94% der Theorie. Gelbe Kristalle vom Fp. 220-225°C.
IR (KBr):
1645.2 (breit, Amid-CO),
1529.5 (Amid-II, aromatisches NO₂),
1350.1 (NO₂) cm^-1.

Hergestellt analog Beispiel 2b) aus (R,S)-N-[[4-(Amino carbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-α-[(diphenylacetyl) amino]-3-nitrobenzenacetamid in einer Ausbeute von 98% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 207-209°C.
IR (KBr):
1641.3 (breit, Amid-CO) cm^-1.

c) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- 3-[[(benzoylamino)thiocarbonyl]amino]-α-[(diphenyl acetyl)amino]-benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R,S)-3-Amino- N-[[4-(aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-α-[(di phenylacetyl)amino]-benzenacetamid, Ammoniumrhodanid und Benzoylchlorid in einer Ausbeute von 78% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1635.5 (breit, Amid-CO) cm^-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 685
(M+Na)⁺ = 707
(M-H)⁻ = 683.

d) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- 3-[(aminothiocarbonyl)amino]-α-[(diphenylacetyl)amino] benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 4d) aus (R,S)-N-[[4-(Amino carbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-3-[[(benzoylamino) thiocarbonyl]amino]-α-[(diphenylacetyl)amino]benzen acetamid durch Verseifung mit 1N Natronlauge in einer Ausbeute von 92% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 151-153°C.
IR (KBr):
1637.5 (breit, Amid-CO) cm^-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 581
(M+Na)⁺ = 603
(M-H)⁻ = 579.

e) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- 3-[(aminothiocarbonyl)amino]-α-[(diphenylacetyl)amino] benzenacetamid-methoiodid

Hergestellt analog Beispiel 4e) aus (R,S)-N-[[4-(Amino carbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-3-[(aminothiocar bonyl)amino]-α-[(diphenylacetyl)amino]-benzenacetamid und Methyliodid in einer Ausbeute von 87% der Theorie. Farblose Kristalle.
IR (KBr):
1635.5 (breit, Amid-CO) cm^-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 595
(M+Na)⁺ = 617.

f) trans-(R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]-me thyl]-3-[[4-(dimethylaminomethyl)cyclohexylmethyl]-amino iminomethylamino]-α-[(diphenylacetyl)amino]-benzenacet amid-hydroiodid

Hergestellt analog Beispiel 4f) aus (R,S)-N-[[4-(Amino carbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-3-[(aminothiocar bonyl)amino]-α-[(diphenylacetyl)amino]benzenacetamid methoiodid und trans-4-(Dimethylaminomethyl)-cyclohexan methanamin in einer Ausbeute von 35% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom R_f 0.18.
IR (KBr):
1652.9 (breit, Amid-CO) cm^-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 717
(M+Na)⁺ = 739
(M+2H)⁺⁺ = 359.

Beispiel 9 (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-α-[(di phenylacetyl)amino]-3-[(methylaminocarbonyl)aminoimino-me thylamino]benzenacetamid

Die Mischung aus 2.5 g (4.80 mMol) (R,S)-3-Amino-N-[[4-(amino carbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-α-[(diphenylacetyl)amino] benzenacetamid, 18 ml Isopropanol, 20 ml Dimethylformamid und 3 ml Essigsäure wurde 72 Stunden lang auf 80°C erhitzt, wobei dem Gemisch zu Beginn und nach 12, 24, 36, 48 und 60 Stunden jeweils 0.4 g (3.48 mMol) O-Methyl-N-(methylaminocarbonyl) isoharnstoff zugesetzt wurden. Man entfernte das Lösemittel im Vakuum, nahm den Rückstand in 50 ml Dichlormethan auf, rührte 30 Minuten bei Zimmertemperatur und nutschte den angefallenen Niederschlag ab. Das Filtrat wurde erneut im Vakuum einge dampft, der Rückstand an Kieselgel (Baker, 30-60 µm) unter Verwendung von Dichlormethan/Essigsäureethylester/Methanol/- Cyclohexan/konz. wässeriges Ammoniak = 59/25/7,5/7,5/1 (v/v/v/v) zum Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Aufarbeitung der geeigneten Eluate ergab 60 mg (2% der Theo rie) einer farblosen, kristallinen Substanz vom R_f 0.66.
IR (KBr):
1652.9 (breit, Amid-CO) cm^-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 621
(M+Na)⁺ = 643
(M+K)⁺ = 659.

Beispiel 10 (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-α-[(di phenylacetyl)amino]-3-[(4-methoxyphenyl)aminoimino-methyl amino]-benzenacetamid-hydroiodid

Hergestellt analog Beispiel 4f), jedoch unter Verwendung von n-Propanol als Lösemittel, aus (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonyl aminomethyl)phenyl]methyl]-3-[(aminothiocarbonyl)amino] α-[(diphenylacetyl)amino]-benzenacetamid-methoiodid und p-Ani sidin in einer Ausbeute von 8% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom R_f 0.67.
IR (KBr):
1645.2 (breit, Amid-CO) cm^-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 670
(M+Na)⁺ = 692.

Beispiel 11 (R,S)-α-[(Diphenylacetyl)amino]-3-[(4-methoxyphenyl)amino iminomethylamino]-N-(phenylmethyl)-benzenacetamid a) (R,S)-α-[(Diphenylacetyl)amino]-3-nitro-N-(phenyl methyl)-benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 1b) aus (R,S)-α-[(Diphenyl acetyl)amino]-3-nitrobenzenessigsäure und Benzenmethan amin in einer Ausbeute von 47% der Theorie. Gelbe Kri stalle.
IR (KBr):
1635.5 (breit, Amid-CO),
1531.4 (Amid-II, aromatisches NO₂),
1350.1 (NO₂) cm^-1.

b) (R,S)-3-Amino-α-[(diphenylacetyl)amino]-N-(phenyl-me thyl)-benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 2b) aus (R,S)-α-[(Diphenyl acetyl)amino]-3-nitro-N-(phenylmethyl)-benzenacetamid in einer Ausbeute von 80% der Theorie. Farblose Kristalle.
IR (KBr):
1641.3 (breit, Amid-CO) cm^-1

c) (R,S)-3-[[(Benzoylamino)thiocarbonyl]amino]-α-[(diphe nylacetyl)amino]-N-(phenylmethyl)-benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R,S)-3-Amino α-[(diphenylacetyl)amino]-N-(phenylmethyl)-benzenacet amid, Ammoniumrhodanid und Benzoylchlorid in einer Ausbeute von 97% der Theorie. Farblose Kristalle.
IR (KBr):
1641.3 (breit, Amid-CO) cm^-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 613
(M+Na)⁺ = 635
(M-H)⁻ = 611.

d) (R,S)-3-[(Aminothiocarbonyl) amino]-α-[(diphenyl-acetyl) amino]-N-(phenylmethyl)-benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 4d) aus (R,S)-3-[[(Benzoyl amino)thiocarbonyl]amino]-α-[(diphenylacetyl)amino]- N-(phenylmethyl)-benzenacetamid durch Verseifung mit IN Natronlauge in einer Ausbeute von 99% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1637.5 (breit, Amid-CO) cm^-1
ESI-MS:
(M-H)⁻ = 507
(M+Na)⁺ = 531.

e) (R,S)-3-[(Aminothiocarbonyl)amino]-α-[(diphenylacetyl) amino]-N-(phenylmethyl)-benzenacetamid-methoiodid

Hergestellt analog Beispiel 4e) aus (R,S)-3-[(Amino thiocarbonyl)amino]-α-[(diphenylacetyl)amino]-N-(phenyl methyl)-benzenacetamid und Methyliodid in einer Ausbeute von 99% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1645.2 (breit, Amid-CO) cm^-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 523
(M+Na)⁺ = 545.

f) (R,S)-α-[(Diphenylacetyl)amino]-3-[(4-methoxyphenyl)- aminoiminomethylamino]-N-(phenylmethyl)-benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 10 aus (R,S)-3-[(Amino thiocarbonyl)amino]-α-[(diphenylacetyl)amino]-N-(phenyl methyl)-benzenacetamid-methoiodid und p-Anisidin in einer Ausbeute von 22% der Theorie. Farblose, kri stalline Substanz vom Fp. 126-132°C und R_f 0.84.
IR (KBr):
1649.0 (breit, Amid-CO) cm^-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 598
(M+Na)⁺ = 620
(M+K)⁺ = 636.

Beispiel 12 (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-α-[(di phenylacetyl)amino]-3-[[imino[N-methyl-N-(phenylmethyl)ami no]methyl]amino]-benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 10 aus (R,S)-N-[[4-(Aminocarbo nylaminomethyl)phenyl]methyl]-3-[(aminothiocarbonyl)amino]- α-[(diphenylacetyl)amino]-benzenacetamid-methoiodid und N-Me thylbenzenmethanamin in einer Ausbeute von 21% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom R_f 10.56.
IR (KBr):
1649.0 (breit, Amid-CO) cm^-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 668
(M+Na)⁺ = 690.

Beispiel 13 (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-α-[(di phenylacetyl)amino]-3-(methylaminoiminomethylamino)-benzen acetamid-acetat

Hergestellt analog Beispiel 10), jedoch unter Verwendung einer Stahlbombe als Reaktionsgefäß, aus (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonyl aminomethyl)phenyl]methyl]-3-[(aminothiocarbonyl)amino]- α-[(diphenylacetyl)amino]-benzenacetamid-methoiodid und Methylamin in einer Ausbeute von 63% der Theorie. Farblose Kristalle vom R_f 0.47.
IR (KBr):
1639.4 (breit, Amid-CO) cm^-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 578
(M+Na)⁺ = 600.

Beispiel 14 (R,S)-α-[(Diphenylacetyl)amino]-3-[(4-methoxyphenyl)amino iminomethylamino]-N-[[(4-phenylmethoxy)phenyl]methyl]-benzen acetamid a) (R,S)-α-[(Diphenylacetyl)amino]-3-nitro-N-[[(4-phenyl methoxy)phenyl]methyl]-benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 1b) aus (R,S)-α-[(Diphenyl acetyl)amino]-3-nitrobenzenessigsäure und 4-(Phenyl methoxy)-benzenmethanamin in einer Ausbeute von 57% der Theorie. Gelbe Kristalle vom Fp. 185-190°C.
IR (KBr):
1641.3 (breit, Amid-CO),
1531.4 (Amid-II, aromatisches NO₂),
1352.0 (NO₂) cm^-1.

b) (R,S)-3-Amino-α-[(diphenylacetyl)amino]-N-[[(4-phenyl methoxy)phenyl]methyl]-benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 1c), jedoch unter Verwendung von Dimethylformamid als Lösemittel, aus (R,S)-α-[(Di phenylacetyl)amino]-3-nitro-N-[[(4-phenylmethoxy)-phe nyl]methyl]-benzenacetamid in einer Ausbeute von 73% der Theorie. Farblose Kristalle.
IR (KBr):
1635.5 (breit, Amid-CO) cm^-1.

c) (R,S)-3-[[(Benzoylamino)thiocarbonyl]amino]-α-[(diphe nylacetyl)amino]-N-[[(4-phenylmethoxy)phenyl]methyl]- benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R,S)-3-Amino α-[(diphenylacetyl)amino]-N-[[(4-phenylmethoxy)phenyl]- methyl]-benzenacetamid, Ammoniumrhodanid und Benzoyl chlorid in einer Ausbeute von 99% der Theorie. Farblose Kristalle.
IR (KBr):
1637.5 (breit, Amid-CO) cm^-1.

d) (R,S)-3-[(Aminothiocarbonyl)amino]-α-[(diphenyl-acetyl)- amino]-N-[[(4-phenylmethoxy)phenyl]methyl]-benzenacet amid

Hergestellt analog Beispiel 4d) aus (R,S)-3-[[(Benzoyl amino)thiocarbonyl]amino]-α-[(diphenylacetyl)amino]- N-[[(4-phenylmethoxy)phenyl]methyl]-benzenacetamid durch Verseifung mit IN Natronlauge in einer Ausbeute von 81% der Theorie. Farblose Kristalle.
IR (KBr):
1637.5 (breit, Amid-CO) cm^-1
ESI-MS:
(M-H)⁻ = 613
(M+Na)⁺ = 637.

e) (R,S)-3-[(Aminothiocarbonyl)amino]-α-[(diphenylacetyl) amino]-N-[[(4-phenylmethoxy)phenyl]methyl]-benzenacet amid-methoiodid

Hergestellt analog Beispiel 4e) aus (R,S)-3-[(Aminothio carbonyl)amino]-α-[(diphenylacetyl)amino]-N-[[(4-phenyl methoxy)phenyl]methyl]-benzenacetamid und Methyliodid in einer Ausbeute von 98% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1633.6 (breit, Amid-CO) cm^-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 629
(M+NA)⁺ = 651.

f) (R,S)-α-[(Diphenylacetyl)amino]-3-[(4-methoxyphenyl)- aminoiminomethylamino]-N-[[(4-phenylmethoxy)phenyl]- methyl]-benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 10 aus (R,S)-3-[(Aminothio carbonyl)amino]-α-[(diphenylacetyl)amino]-N-[[(4-phenyl methoxy)phenyl]methyl]-benzenacetamid-methoiodid und p-Anisidin in einer Ausbeute von 27% der Theorie. Farblose, kristalline Substanz vom Fp. 196-198°C und R_f 0.90.
IR (KBr):
1639.4 (breit, Amid-CO) cm^-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 704
(M+Na)⁺ = 726.

Beispiel 15 (R,S)-3-(Aminoiminomethylamino)-α-[(diphenylacetyl)amino]- N-[[(4-phenylmethoxy)phenyl]methyl]-benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 4f) aus (R,S)-3-[(Aminothiocarbo nyl)amino]-α-[(diphenylacetyl)amino]-N-[[(4-phenylmethoxy)phe nyl]methyl]-benzenacetamid-methoiodid und Ammoniak in einer Ausbeute von 13% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 198-200°C und R_f 0.79.
IR (KBr):
1645.2 (breit, Amid-CO) cm^-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 598
(M+Na)⁺ = 620.

Beispiel 16 (R,S)-3-(Aminoiminomethylamino)-α-[(diphenylacetyl)amino]-N- methyl-N-[[(4-phenylmethoxy)phenyl]methyl]-benzenacetamid a) (R,S)-α-[(Diphenylacetyl)amino]-3-nitro-N-methyl- N-[[(4-phenylmethoxy)phenyl]methyl]-benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 1b) aus (R,S)-α-[(Diphenyl acetyl)amino]-3-nitrobenzenessigsäure und N-Methyl- 4-(phenylmethoxy)-benzenmethanamin in einer Ausbeute von 56% der Theorie. Gelbe Kristalle.
IR (KBr):
1643.3 (breit, Amid-CO),
1510.2 (Amid-II, aromatisches NO₂),
1350.1 (NO₂) cm^-1.

b) (R,S)-3-Amino-α-[(diphenylacetyl)amino]-N-methyl- N-[[(4-phenylmethoxy)phenyl]methyl]-benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 1c), jedoch unter Verwendung von Methanol als Lösemittel, aus (R,S)-α-[(Diphenyl acetyl)amino]-3-nitro-N-methyl-N-[[(4-phenylmethoxy) phenyl]methyl]-benzenacetamid in einer Ausbeute von 71% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 141-143°C.
IR (KBr):
1643.3 (breit, Amid-CO) cm^-1.

c) (R,S)-3-[[(Benzoylamino)thiocarbonyl]amino]-α-[(di phenylacetyl)amino]-N-methyl-N-[[(4-phenylmethoxy)- phenyl]methyl]-benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R,S)-3-Amino- α-[(diphenylacetyl)amino]-N-methyl-N-[[(4-phenylmeth oxy)phenyl]methyl]-benzenacetamid, Ammoniumrhodanid und Benzoylchlorid in einer Ausbeute von 98% der Theorie. Farblose Kristalle.
IR (KBr):
1643.3 (breit, Amid-CO) cm^-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 733
(M+Na)⁺ = 755
(M+NH₄)⁺ = 750.

d) (R,S)-3-[(Aminothiocarbonyl)amino]-α-[(diphenylacetyl)- amino]-N-methyl-N-[[(4-phenylmethoxy)phenyl]methyl]- benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 4d) aus (R,S)-3-[[(Benzoyl amino)thiocarbonyl]amino]-α-[(diphenylacetyl)amino]- N-[[(4-phenylmethoxy)phenyl]methyl]-benzenacetamid durch Verseifung mit 1 N Natronlauge in einer Ausbeute von 99% der Theorie. Farblose Kristalle.
IR (KBr):
1643.3 (breit, Amid-CO) cm^-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 629
(M+NH₄)⁺ = 646
(M+Na)⁺ = 651.

e) (R,S)-3-[(Aminothiocarbonyl)amino]-α-[(diphenylacetyl)- amino]-N-methyl-N-[[(4-phenylmethoxy)phenyl]-methyl]- benzenacetamid-methoiodid

Hergestellt analog Beispiel 4e) aus (R,S)-3-[(Amino thiocarbonyl)amino]-α-[(diphenylacetyl)amino]-N-methyl- N-[[(4-phenylmethoxy)phenyl]methyl]-benzenacetamid und Methyliodid in einer Ausbeute von 89% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1631.7 (breit, Amid-CO) cm^-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 643
(M+Na)⁺ = 665.

f) (R,S)-3-(Aminoiminomethylamino)-α-[(diphenylacetyl)- amino]-N-methyl-N-[[(4-phenylmethoxy)phenyl]methyl]- benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 6 aus (R,S)-3-[(Aminothio carbonyl)amino]-α-[(diphenylacetyl)amino]-N-methyl- N-[[(4-phenylmethoxy)phenyl]methyl]-benzenacetamid methoiodid und Ammoniak in einer Ausbeute von 17% der Theorie. Farblose, kristalline Substanz vom R_f 0.80.
IR (KBr):
1645.2 (breit, Amid-CO) cm^-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 612
(M+Na)⁺ = 634.

Beispiel 17 (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-α-[(di phenylacetyl)amino]-N-methyl-3-(methylamino-iminomethylamino)- benzenacetamid-hydrochlorid a) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl] α-[(diphenylacetyl)amino]-3-nitro-N-methyl-benzenacet amid

Hergestellt analog Beispiel 1b), jedoch unter Verwendung von reinem Dimethylformamid als Lösemittel, aus (R,S)-α-[(Diphenylacetyl)amino]-3-nitrobenzenessigsäure und 4-(Aminocarbonylaminomethyl)-N-methyl-benzenmethan amin in einer Ausbeute von 71% der Theorie. Gelbe Kristalle.
IR (KBr):
1652.9 (breit, Amid-CO).

b) (R,S)-3-Amino-N-[[4-(aminocarbonylaminomethyl)phenyl]- methyl]-α-[(diphenylacetyl)amino]-N-methyl-benzen acetamid

Hergestellt analog Beispiel 1c), jedoch unter Verwendung von Methanol als Lösemittel, aus (R,S)-N-[[4-(Amino carbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-α-[(diphenylacetyl)- amino]-3-nitro-N-methyl-benzenacetamid in einer Ausbeute von 42% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1643.3 (breit, Amid-CO) cm^-1.

c) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- 3-[[(benzoylamino)thiocarbonyl]amino]-α-[(diphenyl-ace tyl)amino]-N-methyl-benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R,S)-3-Amino- N-[[4-(aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-α-[(di phenylacetyl)amino]-N-methyl-benzenacetamid, Ammonium rhodanid und Benzoylchlorid in einer Ausbeute von 92% der Theorie. Farblose Kristalle.
IR (KBr):
1647.1 (breit, Amid-CO) cm^-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 699
(M-H)⁻ = 697
(M+Na)⁺ = 721
(M+NH₄)⁺ = 716.

d) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- 3-[(aminothiocarbonyl)amino]-α-[(diphenylacetyl)amino]- N-methyl-benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 4d) aus (R,S)-N-[[4-(Amino carbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-3-[[(benzoylamino)- thiocarbonyl]amino]-α-[(diphenylacetyl)amino]-N-methyl benzenacetamid durch Verseifung mit 1 N Natronlauge in einer Ausbeute von 94% der Theorie. Farblose Kristalle.
IR (KBr):
1645.2 (breit, Amid-CO) cm^-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 595
(M+Na)⁺ = 617
(M+K)⁺ = 633.

e) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- 3-[(aminothiocarbonyl)amino]-α-[(diphenylacetyl)amino]- N-methyl-benzenacetamid-methoiodid

Hergestellt analog Beispiel 4e) aus (R,S)-N-[[4-(Amino carbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-3-[(aminothiocarbo nyl)amino]-α-[(diphenylacetyl)amino]-N-methyl-benzen acetamid und Methyliodid in einer Ausbeute von 95% der Theorie. Farblose, kristalline Substanz.
IR (KBr):
1639.4 (Breit, Amid-CO) cm^-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 609
(M+NA)⁺ = 631
(M+K)⁺ = 647.

f) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- α-[(diphenylacetyl)amino]-N-methyl-3-(methylamino-imino methylamino)-benzenacetamid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 13 aus (R,S)-N-[[4-(Amino carbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-3-[(aminothiocarbo nyl)amino]-α-[(diphenylacetyl)amino]-N-methyl-benzen acetamid-methoiodid und Methylamin in einer Ausbeute von 68% der Theorie. Farblose, kristalline Substanz vom R_f 0.45.
IR (KBr):
1645.2 (breit, Amid-CO) cm^-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 592.

Claims

1. Aminosäurederivate der allgemeinen Formel in der
R eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe, einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-gliedrigen heteroaroma tischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwe felatom oder ein Stickstoff- und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stick stoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkyl-, Alkoxycarbonyl alkyl-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- oder Alkoxycarbon ylgruppe substituiert sein kann, oder einen über ein Kohlen stoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebil deten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können und
die vorstehend für R genannten Gruppen sowie die mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl gruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxy carbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Tri fluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder maximal trisubsti tuiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder ver schieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
oder die Diphenylmethylgruppe, in der
die Phenylgruppen unabhängig voneinander durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Hydroxycarbonyl methoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluor methylgruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können,
n die Zahlen 0, 1 oder 2,
U die Einfachbindung, das Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe,
R¹ das Wasserstoffatom,
eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Koh lenstoffatomen, die endständig durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei die genannten Gruppen ihrerseits durch eine Alkoxycarbonyl-, Phenylalkoxycarbonyl-, Carboxy-, Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino- oder Dialkylaminomethyl-Gruppe substituiert sein können,
einen 2 bis 5 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylcarbonylrest, der im Alkylteil durch eine Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe, durch eine Phenylgruppe oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring substituiert sein kann, oder einen Benzoylrest, in dem der Phenylteil auch durch einen über ein Kohlenstoffatom ver knüpften 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring ersetzt sein kann, wobei die vorstehend genannten 5-gliedrigen hetero aromatischen Ringe ein Stickstoff-, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Stickstoff- und ein zusätzliches Sauer stoff-, Schwefel- oder weiteres Stickstoffatom enthalten und an einem Stickstoffatom auch durch eine Alkylgruppe substi tuiert sein können, die 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthalten und die vorstehend ge nannten Phenylgruppen sowie alle heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Koh lenstoffatomen, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propi onylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl aminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluor methylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsul fonylgruppen mono-, di- oder maximal trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
die Aminocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom durch Alkyl-, Phenylalkyl-, (1-Naphthyl)alkyl-, (2-Naphthyl)alkyl-, Alk oxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenoxycarbon ylalkyl-, Carboxyalkyl-, Diphenylalkyl-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppen mit jeweils 3 bis 8 Kohlenstoff atomen im Ring mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vorstehend genannten Phenylreste ihrerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Hydroxycarbonylmeth oxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethyl gruppen unabhängig voneinander mono- oder disubstituiert sein können,
einen Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylrest, wobei der Phenylteil seinerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Hydroxycarbonylmethoxy-, Alkoxycarbonyl methoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können,
eine Phenyl- oder Phenylmethylgruppe, eine über ein Kohlen stoffatom verknüpfte Hetaryl- oder Hetarylmethylgruppe, wobei Hetaryl einen fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Stick stoff- und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stick stoffatom enthält und in dem ein Stickstoffatom einer Imino gruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann oder einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen hete roaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält, bedeutet und wobei sowohl die Phenylgruppe als auch Hetaryl im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Koh lenstoffatomen, Phenylalkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alk oxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetyl amino-, Propionylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluorme thylsulfonylgruppen mono-, di- oder maximal trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R² das Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe, die im Phenylteil noch durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R³ das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
Y das Sauerstoffatom oder die -NR⁴-Gruppe, in der
R⁴ das Wasserstoffatom, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Phenyl methylgruppe darstellt,
m die Zahlen 1 oder 2 und
V das Wasserstoffatom, das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Cyano-, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Alkyl carbonyl-, Dialkylamino-, Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl-, Hy droxypropyl-, Hydroxybutyl-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-Gruppe oder die Gruppe -(CH₂)_o-Y¹-W-Y² bedeutet, in der
o die Zahlen 0, 1 oder 2,
W die -SO₂-Gruppe oder die Gruppe <C=X, in der
X das Sauerstoffatom oder einen der zweiwertigen Reste =N-CONH₂ oder =N-CN bedeutet,
Y¹ die Einfachbindung, das Sauerstoffatom oder den Rest -NR⁵-, in dem
R⁵ das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder ver zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar stellt oder
R⁵ zusammen mit der Gruppe Y², dem eingeschlossenen Stickstoffatom und der eingeschlossenen Gruppe <C=X einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern bildet,
Y² eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine ge radkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlen stoffatomen, eine Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkyl aminoalkyl-, Phenylmethoxy- oder 2-Phenylethoxygruppe, eine im Phenylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Amino-, Hydroxy-, Methoxy-, Acetyl-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl- oder Dimethylaminocarbonylgruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl- oder Phenylal kylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder
die -NR⁶R⁷-Gruppe bedeutet, in der
R⁶ das Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Dialkylamino gruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkyl gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit der Maßgabe, daß die Hydroxygruppe nicht in 1-Position der Alkyl gruppe gebunden ist, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Tri fluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocar bonyl- oder Cyanogruppen mono-, di- oder trisubsti tuierte Phenyl-, Phenylmethyl-, 2-Phenylethyl- oder 3- Phenylpropylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Alkanoyl-, Benzoyl-, Phe nylalkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe darstellt und
R⁷ die für R⁶ angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Phenyl-, Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl-, Alkoxycarbonyl- und Aminocarbonylgruppe besitzt oder
R⁶ und R⁷ zusammen eine n-Alkylengruppe mit 4 bis 6 Koh lenstoffatomen bedeuten oder
R⁷ zusammen mit dem Rest R⁵ der vorstehend für Y¹ ge nannten Gruppe -NR⁵- eine unverzweigte Alkylengruppe oder Oxoalkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen be deutet,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkoxy-, Phenoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxy-, Phenylalk oxycarbonyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkanoyl-, Phenylalkyl-, Diphenylalkyl-, Naphthylalkyl-, Alkoxycarbonyl alkyl-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Carboxyalkyl-, Aminoalkyl-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Alkylaminoalkyl-, Dialkyl aminomethyl-, Dialkylaminoalkyl-, Alkylaminocarbonyl-, Di alkylaminocarbonyl-, Alkanoyl- und Alkoxycarbonylreste, sofern nichts anderes angegeben ist, jeweils in den Alkyl- und Alkoxyteilen 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.

2. Aminosäurederivate der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, in der
R, n, U, R¹, R², R³, V, Y und m wie im Anspruch 1 definiert sind,
V in 3- oder 4-Stellung des Benzolringes gebunden ist und das Wasserstoffatom, das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Cyano-, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylcarbonyl-, Dialkyl amino-, Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Hy droxybutyl-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Trifluorme thylthio-Gruppe oder die Gruppe -(CH₂)_o-Y¹-(CO)-W-Y² bedeutet, in der
o, Y¹ und Y² wie im Anspruch 1 definiert sind,
wobei die vorstehend für V genannten Alkyl-, Alkoxy-, Alkyl carbonyl- und Dialkylaminoreste, sofern nichts anderes ange geben ist, jeweils in den Alkyl- und Alkoxyteilen 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.

3. Aminosäurederivate der allgemeinen Formel Ia gemäß Anspruch 2, in der
R eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe, einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-gliedrigen heteroaroma tischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwe felatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaroma tischen Ring, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthält, wobei die vorstehend für R genannten Gruppen und heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkylgruppe, durch eine Cycloalkyl gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetyl amino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylme thylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylamino carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan- oder Trifluormethoxygruppe sub stituiert sein können,
oder die Diphenylmethylgruppe, in der
die Phenylgruppen unabhängig voneinander durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Hydroxy carbonylmethoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Tri fluormethylgruppe substituiert sein können,
n die Zahlen 0 oder 1,
U die Einfachbindung,
R¹ das Wasserstoffatom,
eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Koh lenstoffatomen, die endständig durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei die genannten Gruppen ihrerseits durch eine Alkoxycarbonyl-, Phe nylalkoxycarbonyl-, Carboxy-, Amino-, Monoalkylamino-, Dial kylamino- oder Dialkylaminomethyl-Gruppe substituiert sein können,
einen 2 bis 4 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten aliphatischen Acylrest, der durch eine Alkoxy carbonyl-, Phenylalkoxycarbonyl- oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkylgrup pe, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino- oder Cyanogruppe substituierte Phenylgruppe, oder einen Benzoylrest,
die Aminocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Alkyl-, Phenylalkyl-, (1-Naphthyl)alkyl-, (2-Naphthyl)alkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, ω,ω-Diphenylalkyl-, Phe nyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring substituiert sein kann, wobei die Phenylreste in den vorstehend genannten Gruppen ihrerseits durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein können,
einen Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylrest, der im Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppe substi tuiert sein kann
eine Phenylgruppe oder einen über ein Kohlenstoffatom gebun denen fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein Stick stoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe sub stituiert sein kann, oder einen über ein Kohlenstoffatom ver knüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthält, wobei sowohl die Phenylgruppe als auch die 5- und 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe im Koh lenstoffgerüst zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkylgruppe, durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenylalkyl-, Alk oxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Aminogruppe substituiert sein können,
R² das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine im Phenyl teil gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituierte Phenylalkylgruppe,
R³ das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
Y das Sauerstoffatom oder die -NR⁴-Gruppe, in der
R⁴ das Wasserstoffatom, die Methyl- oder Ethylgruppe dar stellt,
m die Zahl 1 und
V, das in 4-Stellung des Benzolringes gebunden ist, das Was serstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cyano-, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Alkylcarbonyl-, Dialkyl amino-, Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Hy droxybutyl- oder Trifluormethylgruppe oder die Gruppe -(CH₂)_o-Y¹-(CO)-Y² bedeutet, in der
o die Zahlen 0 oder 1,
Y¹ die Einfachbindung, das Sauerstoffatom oder den Rest -NR⁵-, in dem
R⁵ das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder ver zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar stellt oder
R⁵ zusammen mit der Gruppe Y², dem eingeschlossenen Stickstoffatom und der eingeschlossenen Gruppe <C=O einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern bildet, und
Y² eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Amino alkyl-, Alkylaminoalkyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Amino-, Hydroxy- oder Methoxygruppe substituierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder
die -NR⁶R⁷-Gruppe bedeutet, in der
R⁶ das Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweig te Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Meth oxygruppe substituierte Phenylgruppe darstellt und
R⁷ die für R⁶ angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Phenylgruppe besitzt,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl-, Alkoxy-, Phenylalkyl-, ω,ω-Diphenylalkyl- ,Naphthylalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Phenyl alkoxy-, Phenylalkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Alkoxy carbonylmethoxy-, Carboxyalkyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Dialkylaminoalkyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl- und Alkoxycarbonylreste, sofern nichts anderes ange geben ist, jeweils in den Alkyl- und Alkoxyteilen 1 bis 5 Koh lenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.

4. Aminosäurederivate der allgemeinen Formel Ia gemäß Anspruch 2, in der
R die Diphenylmethylgruppe, in der die Phenylgruppen unab hängig voneinander durch eine Methylgruppe substituiert sein können,
n die Zahl 0,
U die Einfachbindung,
R¹ das Wasserstoffatom,
eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh lenstoffatomen, die endständig durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wobei die Cycloalkylgruppe ihrerseits durch eine Dialkylaminomethyl- Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen substituiert sein kann,
die Aminocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Al kylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe,
R² das Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Phenyl gruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffato men,
R³ das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
Y die -NR⁴-Gruppe, in der
R⁴ das Wasserstoffatom, die Methyl- oder Ethylgruppe darstellt,
m die Zahl 1 und
V, das in 4-Stellung des Benzolringes gebunden ist, das Was serstoffatom, eine Hydroxy- oder Phenylalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil oder die Gruppe -CH₂-Y¹-(CO)-Y² bedeutet, in der
Y¹ die Einfachbindung oder den Rest -NR⁵-, in dem
R⁵ das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder ver zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen dar stellt, und
Y² die -NR⁶R⁷-Gruppe bedeutet, in der
R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.

5. Folgende Aminosäurederivate der allgemeinen Formel Ia gemäß Anspruch 2:

(1) (R,S)-3-(Aminoiminomethylamino)-α-[(diphenylacetyl) amino]-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-benzenacetamid,
(2) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- 3-(aminoiminomethylamino)-α-[(diphenylacetyl)amino]- benzenacetamid,
(3) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-3-(ami noiminomethylamino)-α-[(diphenylacetyl)amino]-benzen acetamid,
(4) trans-(R,S)-3-[[4-(Dimethylaminomethyl)cyclohexylme thyl]-aminoiminomethylamino]-α-[(diphenylacetyl)amino]- N-methyl-N-(phenylmethyl)-benzenacetamid,
(5) (R,S)-α-[(Diphenylacetyl)amino]-N-methyl-3-(phenyl aminoiminomethylamino)-N-(phenylmethyl)-benzenacetamid,
(6) (R,S)-3-(Aminoiminomethylamino)-α-[(diphenylacetyl) amino]-N-methyl-N-(phenylmethyl)-benzenacetamid,
(7) (R,S)-α-[(Diphenylacetyl)amino]-N-methyl-3-(methyl aminoiminomethylamino)-N-(phenylmethyl)-benzenacetamid,
(8) trans-(R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]me thyl]-3-[[4-(dimethylaminomethyl)cyclohexylmethyl]- aminoiminomethylamino]-α-[(diphenylacetyl)amino] benzenacetamid,
(9) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- α-[(diphenylacetyl)amino]-3-[(methylaminocarbonyl) aminoiminomethylamino]-benzenacetamid,
(10) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- α-[(diphenylacetyl)amino]-3-[(4-methoxyphenyl)amino iminomethylamino]-benzenacetamid,
(11) (R,S)-α-[(Diphenylacetyl)amino]-3-[(4-methoxyphenyl) aminoiminomethylamino]-N-(phenylmethyl)-benzenacetamid,
(12) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- α-[(diphenylacetyl)amino]-3-[[imino[N-methyl-N-(phenyl methyl)amino]methyl]amino]-benzenacetamid,
(13) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- α-[(diphenylacetyl)amino]-3-(methylaminoiminomethyl amino)-benzenacetamid,
(14) (R,S)-α-[(Diphenylacetyl)amino]-3-[(4-methoxyphenyl) aminoiminomethylamino]-N-[[(4-phenylmethoxy)phenyl]- methyl]-benzenacetamid,
(15) (R,S)-3-(Aminoiminomethylamino)-α-[(diphenylacetyl) amino]-N-[[(4-phenylmethoxy)phenyl]methyl]-benzenacet amid,
(16) (R,S)-3-(Aminoiminomethylamino)-α-[(diphenylacetyl) amino]-N-methyl-N-[[(4-phenylmethoxy)phenyl]methyl]- benzenacetamid,
(17) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- α-[(diphenylacetyl)amino]-N-methyl-3-(methylamino iminomethylamino)-benzenacetamid

und deren Salze.

6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der allge meinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

7. Arzneimittel , enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 oder dessen physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

8. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels ge mäß Anspruch 7, welches zur Behandlung von cardiovasculären Er krankungen, von coronaren Herzerkrankungen, von subarachnoida len Blutungen, von vasculär-hypertrophen Veränderungen, von cerebralen und coronaren Vasospasmen, von chronischem Nieren versagen, von Tumorerkrankungen, von Hyperthyreoidismus, von Obesitas und Diabetes geeignet ist.

9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An spruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischen Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungs mittel eingearbeitet wird.

10. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 als Hilfsmittel zur Erzeugung und Rei nigung von Antikörpern.

11. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur radioaktiven Markierung zwecks Ver wendung in RIA- oder ELISA-Assays.

12. Verfahren zur Herstellung der neuen Aminosäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch ge kennzeichnet, daß

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der
R, R¹, R³, U und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und R²′ die in den Ansprüchen 1 bis 5 für R² erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe für den Schutz von Guanidino-Funktionen tragenden Seitenketten bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der
m, V und Y die in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen besitzen, gekuppelt wird und, falls nötig, anschließend eine verwendete Schutzgruppe abgespalten wird oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der U die in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der des Sauerstoffatoms und der -NH-Gruppe besitzt, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, R-(CH₂)_n-CO-Nu (IV)in der
R und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und Nu eine Austrittsgruppe bedeutet,
mit einem α-Aminosäurederivat der allgemeinen Formel V, in der
R¹, R³, V, Y und m wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und R²′ die in den Ansprüchen 1 bis 5 für R² erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe für den Schutz von Guanidino-Funktionen tragenden Seitenketten bedeutet, gekuppelt wird und, falls nötig, anschließend eine verwendete Schutzgruppe abgespalten wird oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y ein Sauerstoffatom darstellt, ein Aminosäureester der allgemeinen Formel VI, in der
R, R¹, R², R³, U und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und R⁸ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VII, in der m und V wie in den Ansprüche 1 bis 5 sind, umgeestert wird, oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y das Sauerstoffatom darstellt, ein Salz einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II, in der
R, R¹, R³, U und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und R², die in den Ansprüchen 1 bis 5 für R² erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe für den Schutz von Guanidino-Funktionen tragenden Seitenketten bedeutet,
mit einer Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, in der
m und V wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und Nu¹ eine Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird und, falls nötig, anschließend eine verwendete Schutzgruppe abgespalten wird oder
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der
R, U, V, Y, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel X, in der
R¹, R² und R³ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und Nu² eine Austrittsgruppe ist oder den Rest der allgemeinen Formel XI, in der
R⁹ und R¹⁰, die gleich oder verschieden sein können, Wasser stoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatome dar stellen, bedeutet, umgesetzt wird oder
f) ein Uronium- oder Thiuroniumsalz der allgemeinen Formel XII, in der
R, R¹, U, V, Y, n und m wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, R¹¹ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe, Y³ das Sauerstoff- oder Schwefelatom und An ein einwertiges Anion bedeuten, oder ein entsprechender freier Isoharnstoff oder Isothioharnstoff
mit einem Amin der allgemeinen Formel XIII,R²R³NH (XIII)in der R² und R³ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, umgesetzt wird oder
g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der U das Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe bedeutet, ein Isocyanat der allgemeinen Formel XIV, in der
R¹, R³, V, Y und m wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und R²′ die in den Ansprüchen 1 bis 5 für R² erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe für den Schutz von Guanidino-Funktionen tragenden Seitenketten bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XV,R-(CH₂)_n-U¹-H (XV)in der
R und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und U¹ das Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe bedeutet, umgesetzt wird und, falls nötig, anschließend eine verwendete Schutz gruppe abgespalten wird oder
h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der U die -NH-Gruppe darstellt, ein Isocyanat der allge meinen Formel XVI, R-(CH₂)_n-N=C=O (XVI)in der
R und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
mit einem α-Aminosäurederivat der allgemeinen Formel V, in der
R¹, R³, V, Y und m wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und R², die in den Ansprüchen 1 bis 5 für R² erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe für den Schutz von Guanidino-Funktionen tragenden Seitenketten bedeutet, umge setzt wird und, falls nötig, anschließend eine verwendete Schutzgruppe abgespalten wird oder
i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)_o-Y¹-W-Y² bedeutet, in der
o und W wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
Y¹ das Sauerstoffatom oder den Rest -NR⁵-, in dem
R⁵ das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder ver zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar stellt, und
Y² eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe substituierte geradkettige oder ver zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cy cloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gerad kettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen, eine Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoal kyl-, Phenylmethoxy- oder 2-Phenylethoxygruppe, eine im Phe nylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Amino-, Hydroxy-, Methoxy-, Acetyl-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Methylamino carbonyl- oder Dimethylaminocarbonylgruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder
die -NR⁶R⁷-Gruppe bedeutet, in der
R⁶ das Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Hy droxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Dialkylaminogruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit der Maßgabe, daß die Hydroxy gruppe nicht in 1-Position der Alkylgruppe gebunden ist, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Meth oxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Methylamino carbonyl-, Dimethylaminocarbonyl- oder Cyanogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl-, Phenylmethyl-, 2-Phe nylethyl- oder 3-Phenylpropylgruppe, wobei die Substi tuenten gleich oder verschieden sein können, eine Alka noyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe darstellt und
R⁷ die für R⁶ angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Phenyl-, Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl-, Alk oxycarbonyl- und Aminocarbonylgruppe besitzt,
eine Verbindung der allgemeinen Formel XVII, in der
m, n, o, R, R¹, R³, U und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, R², die in den Ansprüchen 1 bis 5 für R² erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe für den Schutz von Guanidino-Funktionen tragenden Seitenketten be deutet und Y¹, das Sauerstoffatom oder den Rest -NR⁵-, in dem R⁵ das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
an der (Y¹′-H)-Funktion abgewandelt wird und, falls nötig, anschließend eine verwendete Schutzgruppe abgespalten wird und/oder eine so primär erhaltene Gruppe V weiter abgewandelt wird oder
j) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R¹ einen 2 bis 5 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten aliphatischen Alkylcarbonylrest, der im Alkyl teil durch eine Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonyl gruppe, durch eine Phenylgruppe oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5- oder 6-gliedrigen heteroaroma tischen Ring substituiert sein kann, oder einen Benzoylrest bedeutet, in dem der Phenylteil auch durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5- oder 6-gliedrigen heteroaroma tischen Ring ersetzt sein kann, wobei die vorstehend genannten 5-gliedrigen heteroaromatischen Ringe ein Stickstoff-, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Stickstoff- und ein zusätzliches Sauerstoff-, Schwefel- oder weiteres Stickstoff atom enthalten und an einem Stickstoffatom auch durch eine Alkylgruppe substituiert sein können, die 6-gliedrigen hetero aromatischen Ringe 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthalten und die vorstehend genannten Phenylgruppen sowie alle heteroaro matischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alk oxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetyl amino-, Propionylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluor methylsulfonylgruppen mono-, di- oder maximal trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Verbindung der allgemeinen Formel XVIII, in der R, R², R³, U, V, Y, n und m wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIXa,R¹′-CO-Nu (XIXa)in der R¹¹ einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassenden ver zweigten oder unverzweigten Alkylrest, der durch eine Alk oxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe, durch eine Phe nylgruppe oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpf ten 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring substituiert sein kann, einen Phenylrest oder einen über ein Kohlenstoff atom verknüpften 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, wobei die vorstehend genannten 5-gliedrigen heteroaromatischen Ringe ein Stickstoff-, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Stickstoff- und ein zusätzliches Sauerstoff-, Schwefel- oder weiteres Stickstoffatom enthalten und an einem Stick stoffatom auch durch eine Alkylgruppe substituiert sein können, die 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthalten und die vorstehend genannten Phenyl gruppen sowie alle heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoff gerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Aminocar bonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethyl sulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder maximal trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, bedeutet und
Nu eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird oder
k) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R¹ die Aminocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom durch Alkyl-, Phenylalkyl-, (1-Naphthyl)alkyl-, (2-Naphthyl)alkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenoxy carbonylalkyl-, Diphenylalkyl-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppen mit jeweils 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substi tuenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vor stehend genannten Phenylreste ihrerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen unabhängig voneinander mono- oder disubstituiert sein können, bedeutet,
eine Verbindung der allgemeinen Formel XVIII, in der R, R², R³, U, V, Y, n und m wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIXb,R¹′′-N=C=O (XIXb)in der R¹′′ eine Alkyl-, Phenylalkyl-, (1-Naphthyl)alkyl-, (2-Naphthyl)alkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxy carbonylalkyl-, Phenoxycarbonylalkyl-, Diphenylalkyl-, Phenyl- Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Cycloalkanring bedeutet, wobei die vorstehend genannten Phenylreste ihrerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Alkoxycarbonylmeth oxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen unabhängig von einander mono- oder disubstituiert sein können, und
Nu eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird oder
l) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R¹ einen Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylrest, wobei der Phenylteil seinerseits durch Fluor-, Chlor- oder Brom atome, Methyl-, Methoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können, bedeutet,
eine Verbindung der allgemeinen Formel XVIII, in der R, R², R³, U, V, Y, n und m wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIXc,R¹′′′ -O-CO-Cl (XIXc)in der R¹′′′ einen Alkyl- oder Phenylalkylrest, in dem der Phenylteil seinerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Tri fluormethylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können, bedeutet und
Nu eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird oder
m) zur Herstellung der unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen der allgemeinen Formel XX, in der R, R², R³, U, V, Y, n und m wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
ein Cyanguanidin der allgemeinen Formel XXI, in der R, R², R³, U, V, Y, n und m wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, partiell hydrolysiert wird oder
n) zur Herstellung der unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen der allgemeinen Formel XXII, in der R, R², R³, U, V, Y, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und R¹² und R¹³ unabhängig voneinander das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeuten, wobei diese Reste gleich oder verschieden sein können,
ein Cyanguanidin der allgemeinen Formel in der R, R², R³, U, V, Y, n und m wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, in ein Aminothiocarbonylguanidin der allgemeinen Formel XXIII, in der R, R², R³, U, V, Y, n und m wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, überführt wird und anschließend mit einer α-Halogencarbonylverbindung der allgemeinen Formel XXIV,R¹²-CO-CH(Hal)-R¹³ (XXIV)in der R¹² und R¹³ unabhängig voneinander das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloal kylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylal kylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei diese Reste gleich oder verschieden sein können, und Hal ein Chlor-, Brom- oder Iodatom bedeuten, umgesetzt wird oder
o) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der U das Sauerstoffatom bedeutet, ein Chlorkohlensäure ester der allgemeinen Formel XXV, R-(CH₂)_n-O-CO-Cl (XXV)in der R und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
mit einem α-Aminosäurederivat der allgemeinen Formel XXVI, in der
R¹, R³, V, Y und m wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und R²′′ die in den Ansprüchen 1 bis 5 für R² erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine für den Schutz einer in der Seitenkette vorhandenen Guanidino-Funktion und zu Carbamaten orthogonalen Schutzgruppe bedeutet, aminolysiert wird und, falls nötig, anschließende eine verwendete Schutzgruppe abgespalten wird oder
p) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R¹, R² und R³ Wasserstoffatome bedeuten, eine Verbin dung der allgemeinen Formel IX, in der
R, U, V, Y, n und m wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit Cyanamid umgesetzt wird oder
q) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R¹ das Wasserstoffatom bedeutet, ein Cyanamid der allgemeinen Formel XXVII, in der R, U, V, Y, in und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
mit einem mineralsauren Salz des Ammoniaks oder eines Amins der allgemeinen Formel XIII, in der R² und R³ wie in den An sprüchen 1 bis 5 definiert sind, umgesetzt wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Diastereomeren aufgetrennt wird oder
ein so erhaltenes Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I in seine Enantiomeren aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze mit Säuren oder Basen, insbesondere zur pharmazeutischen Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze überge führt wird.