DE69705829T2 - Meta-substituierte phenylsulphonamidderivate - Google Patents

Meta-substituierte phenylsulphonamidderivate

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Pharmaka (Verbindungen), die als αvβ&sub3;-Integrin-Antagonisten oder -Inhibitoren und als solche in pharmazeutischen Zusammensetzungen und zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von durch αvβ&sub3; vermittelten Zuständen durch Hemmen oder Antagonisieren von αvβ&sub3;-Integrinen nützlich sind.
  • Hintergrund der Erfindung: Die Integrine sind eine Gruppe von Zelloberflächen-Glycoproteinen, die die Zelladhäsion vermitteln und daher nützliche Mediatoren von Zelladhäsionswechselwirkungen sind, die während verschiedener biologischer Prozesse auftreten. Integrine sind Heterodimere, die aus nicht-kovalent verbundenen α- und β-Polypeptid-Untereinheiten bestehen. Bisher wurden elf verschiedene α-Untereinheiten und sechs verschiedene β-Untereinheiten identifiziert. Die verschiedenen α-Untereinheiten können mit verschiedenen β-Untereinheiten zur Bildung unterschiedlicher Integrine kombiniert sein.
  • Das als αvβ&sub3; identifizierte Integrin (das auch als Vitronectinrezeptor bekannt ist) wurde als ein Integrin identifiziert, das bei verschiedenen Leiden oder Krankheitszuständen eine Rolle spielt, darunter Tumormetastasen, Wachstum eines soliden Tumors (Neoplasie), Osteoporose, Paget-Krankheit, humorale Hyperkalzämie bei Malignität, Angiogenese einschließlich Tumorangiogenese, Retinopathie, Arthritis einschließlich rheumatoider Arthritis, Periodontitis, Psoriasis und Migration glatter Muskelzellen (z.B. Restenose). Weiters wurde festgestellt, dass solche Mittel als Antivirenmittel, antimykotische Mittel und antimikrobielle Mittel nützlich sind. Daher wären Verbindungen, die αvβ&sub3; selektiv hemmen oder antagonisieren, zur Behandlung solcher Zustände nützlich.
  • Es wurde gezeigt, dass das αvβ&sub3;-Integrin und andere αv enthaltende Integrine an eine Anzahl von Arg- Gly-Asp (RGD) enthaltende Matrixmakromoleküle binden. Die RGD-Sequenz enthaltende Verbindungen zeigen das Verhalten von extrazellulären Matrixliganden und binden so an Zelloberflächenrezeptoren. Es ist jedoch auch bekannt, dass RGD-Peptide im Allgemeinen nicht-selektiv für RGD-abhängige Integrine sind. Beispielsweise binden die meisten RGD-Peptide, die an αvβ&sub3; binden, auch an αvβ&sub5;, αvβ&sub1; und αIIbβ&sub3;. Es ist bekannt, dass der Antagonismus von Blutplättchen-αIIbβ&sub3; (auch als Fibrinogenrezeptor bekannt) beim Menschen die Plättchenaggregation blockiert. Um Blutungsnebenwirkungen bei der Behandlung der mit dem Integrin αvβ&sub3; assoziierten Leiden oder Krankheitszustände zu verhindern, wäre es nützlich, Verbindungen zu entwickeln, die selektive Antagonisten von αvβ&sub3; im Gegensatz zu αIIbβ&sub3; sind.
  • Die Tumorzellinvasion erfolgt in einem dreistufigen Prozess: 1) Anbinden von Tumorzellen an die extrazelluläre Matrix; 2) proteolytische Auflösung der Matrix und 3) Bewegung der Zellen durch die aufgelöste Barriere. Dieser Prozess kann mehrmals vorkommen und zu Metastasen an Stellen, die vom ursprünglichen Tumor entfernt sind, führen.
  • Seftor et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 89 (1992) 1557-1561) haben gezeigt, dass das αvβ&sub3;-Integrin bei der Melanomzellinvasion eine biologische Funktion hat. Montgomery et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 91 (1994) 8856-60) haben gezeigt, dass das an Human-Melanomzellen exprimierte Integrin αvβ&sub3; ein Überlebenssignal promoviert, das die Zellen vor Apoptose schützt. Mediation des Tumorzellen-Metastaseweges durch Einwirken auf den αvβ&sub3;-Integrin-Zelladhäsionsrezeptor zur Verhinderung von Tumormetastasen wäre nützlich.
  • Brooks et al. (Cell, Vol. 79 (1994) 1157-1164) haben gezeigt, dass Antagonisten von αvβ&sub3; einen Therapieweg zur Behandlung von Neoplasie (Hemmung des Wachstums solider Tumoren) bereitstellen, da die, systemische Verabreichung von αvβ&sub3;-Antagonisten eine dramatische Regression von verschiedenen histologisch unterschiedlichen menschlichen Tumoren verursacht.
  • Das Adhäsionsrezeptor-Integrin αvβ&sub3; wurde als Marker angiogener Blutgefäße beim Huhn und beim Menschen identifiziert, und daher spielt ein solcher Rezeptor eine wichtige Rolle bei der Angiogenese oder Neovaskularisation. Die Angiogenese ist gekennzeichnet durch Invasion, Migration und Proliferation von glatten Muskelzellen und Endothelzellen. Antagonisten von αvβ&sub3; hemmen diesen Prozess durch selektives Fördern der Apoptose von Zellen in neuen Gefäßsystemen. Das Wachstum neuer Blutgefäße oder Angiogenese trägt auch zu pathologischen Zuständen wie diabetischer Retinopathie (Adonis et al., Amer. J. Ophthal., Vol. 118 (1994) 445-450) und rheumatoider Arthritis (Peacock et al. J. Exp. Med., Vol. 175 (1992), 1135- 1138) bei. Daher wären αvβ&sub3;-Antagonisten nützliche therapeutische Ziele zur Behandlung solcher mit Neovaskularisation verbundener Zustände (Brooks et al., Science, Vol. 264 (1994) 569-571).
  • Es wurde berichtet, dass der Zelloberflächen-Rezeptor αvβ&sub3; ein Hauptintegrin an Osteoklasten ist, der für die Haftung am Knochen verantwortlich ist. Osteoklasten verursachen Knochenresorption, und wenn solche Knochen resorbierende Aktivität die Knochenbildungsaktivität übersteigt, kommt es zu Osteoporose (Knochenverlust), die zu erhöhter Zahl von Knochenbrüchen, Behinderung und erhöhter Mortalität führt. Antagonisten von αvβ&sub3; haben sich auch als potente Inhibitoren der osteoklastischen Aktivität in vitro [Sato et al., J. Cell Biol., Vol. 111 (1990) 1713-1723] und in vivo [Fisher et al., Endocrinology, Vol. 132 (1993) 1411-1413] erwiesen. Der Antagonismus von αvβ&sub3; führt zu verminderter Knochenresorption und stellt daher das normale Gleichgewicht zwischen Knochenbildungsaktivität und Resorptionsaktivität wieder her. Es wäre daher nützlich, Antagonisten des Osteoklast-αvβ&sub3; bereitzustellen, die wirksame Inhibitoren der Knochenresorption und daher zur Behandlung oder zum Verhindern von Osteoporose nützlich wären.
  • Die Rolle des αvβ&sub3;-Integrins bei der Migration von glatten Muskelzellen macht es auch zu einem therapeutischen Ziel zum Verhindern oder Hemmen neointimaler Hyperplasie, die die Hauptursache von Restenose nach Gefäßbehandlungen ist (Choi et al., J. Vasc. Surg., Vol. 19(1) (1994) 125-134). Das Verhindern oder Hemmen von neointimaler Hyperplasie durch Pharmaka zum Verhindern oder Hemmen von Restenose wäre nützlich.
  • White (Current Biology, Vol. 3(9) (1993) 596-599) hat berichtet, dass Adenoviren αvβ&sub3; zum Eintreten in die Wirtszellen nützen. Das Integrin scheint für die Endocytose der Virenpartikel erforderlich zu sein, und es kann für die Penetration des viralen Genoms in das Wirtszellen-Cytoplasma erforderlich sein. Verbindungen, die αvβ&sub3; hemmen, wären daher als Antivirenmittel nützlich.
  • Zusammenfassung der Erfindung: Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse von Verbindungen, die durch die Formel I dargestellt werden,
  • oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, worin
  • B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CONR&sup5;&sup0;- und -SO&sub2;NR&sup5;&sup0;-;
  • A
  • ist, worin Y¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N-R², O und S;
  • R² ausgewählt, ist aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Aryl; Hydroxy; Alkoxy; Cyano; Nitro; Amino; Alkenyl; Alkinyl; Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus niederem Alkyl, Halogen, Hydroxyl, Haloalkyl, Cyano, Nitro, Carboxyl, Amino, Alkoxy, Aryl oder Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Halogen, Haloalkyl, niederem Alkyl, Alkoxy, Cyano, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Nitro, Carboxyl, Amino, Hydroxyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Aryl, kondensiertem Aryl, monocyclischen Heterocyclen oder kondensierten monocyclischen Heterocyclen; Aryl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, niederem Alkyl, Alkoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Cyano, Nitro, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Carboxylderivaten, Amino, Aryl, kondensiertem Aryl, monocyclischen Heterocyclen und kondensierten monocyclischen Heterocyclen; monocyclischen Heterocyclen; und monocyclischen Heterocyclen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, niederem Alkyl, Alkoxy, Amino, Nitro, Hydroxy, Carboxylderivaten, Cyano, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Aryl oder kondensiertem Aryl; oder
  • R² mit R&sup7; zusammengenommen einen 4- bis 12-gliedrigen, zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus bildet, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, Hydroxy und Phenyl;
  • oder R² mit R&sup7; zusammengenommen einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring bildet;
  • oder R² mit R&sup7; zusammengenommen einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring bildet, der mit einer Phenylgruppe kondensiert ist;
  • R&sup7; (wenn es nicht mit R² zusammengenommen wird) und R&sup8; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Aralkyl; Cycloalkyl; Bicycloalkyl; Aryl; Acyl; Benzoyl; Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus niederem Alkyl, Halogen, Hydroxy, Haloalkyl, Cyano, Nitro, Carboxylderivaten, Amino, Alkoxy, Thio, Alkylthio, Sulfonyl, Aryl, Aralkyl, Aryl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, niederem Alkyl, Alkoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Alkylthio, Haloalkylthio, Thio, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxylderivaten, Aryloxy, Amido, Acylamino, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Trifluoralkoxy, Trifluormethyl, Sulfonyl, Alkylsulfonyl, Haloalkylsulfonyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Aryl, kondensiertem Aryl, monocyclischen Heterocyclen, kondensierten monocyclischen Heterocyclen; Aryl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, niederem Alkyl, Alkoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Alkylthio, Haloalkylthio, Thio, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxylderivaten, Aryloxy, Amido, Acylamino, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Trifluoralkoxy, Trifluormethylsulfonyl, Alkylsulfonyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Aryl, kondensiertem Aryl, monocyclischen Heterocyclen, oder kondensierten monocyclischen Heterocyclen; monocyclischen Heterocyclen; monocyclischen Heterocyclen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, niederem Alkyl, Alkoxy, Aryloxy, Amino, Nitro, Hydroxy, Carboxylderivaten, Cyano, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, kondensiertem Aryl; Monocyclischen- und Bicyclischenheterocyclus-alkyl; -SO&sub2;R¹&sup0;, wobei R¹&sup0; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl und monocyclischen Heterocyclen, die alle gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Haloalkyl, Alkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, Acylamino, Trifluoralkyl, Amido, Alkylaminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Trifluormethylthio, Trifluoralkoxy, Trifluormethylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Thio, Alkylthio und monocyclischen Heterocyclen; und
  • worin R¹&sup0; wie oben definiert ist;
  • oder NR&sup7; und R&sup8; zusammengenommen einen 4- bis 12-gliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenden, monocyclischen oder bicyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus niederem Alkyl, Carboxylderivaten, Aryl oder Hydroxy, und wobei der Ring gegebenenfalls ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O, N und S;
  • R&sup5; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Benzyl und Phenethyl;
  • oder A
  • ist, worin Y² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Cycloalkyl; Bicycloalkyl; Aryl; monocyclischen Heterocyclen; Alkyl, das gegebenenfalls mit Aryl substituiert ist, das auch gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, Alkyl, Nitro, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aryl oder kondensiertem Aryl; Aryl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aryl, kondensiertem Aryl, Nitro, Methylendioxy, Ethylendioxy oder Alkyl; Alkinyl; Alkenyl; -S-R&sup9; und -O-R&sup9;, worin R&sup9; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Aralkyl; Aryl; Alkenyl; und Alkinyl; oder R&sup9; mit R&sup7; zusammengenommen einen 4- bis 12-gliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenden, Schwefel oder Sauerstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bildet; und R&sup5; und R&sup7; wie oben definiert sind;
  • oder Y² (wenn Y² Kohlenstoff ist) mit R&sup7; zusammengenommen einen 4- bis 12-gliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenden Ring bildet, der gegebenenfalls mit Alkyl, Aryl oder Hydroxy substituiert ist;
  • Z¹, Z², Z&sup4; und Z&sup5; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Hydroxy; Alkoxy; Aryloxy; Aralkoxy; Halogen; Haloalkyl; Haloalkoxy; Nitro; Amino; Aminoalkyl; Alkylamino; Dialkylamino; Cyano; Alkylthio; Alkylsulfonyl; Carboxylderivaten; Acetamid; Aryl; kondensiertem Aryl; Cycloalkyl; Thio; monocyclischen Heterocyclen; kondensierten monocyclischen Heterocyclen; und A, wobei A wie oben definiert ist;
  • R&sup5;&sup0; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und Alkyl;
  • R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Aryl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Amino, Aminoalkyl, Carboxylderivaten, Cyano und Nitro;
  • t eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 ist;
  • R X-R³ ist, wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O, S und NR&sup4;, wobei R³ und R&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Haloalkyl; Aryl; Arylalkyl; Zuckern; Steroiden und, im Falle der freien Säure, allen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen davon; und
  • Y³ und Z³ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl und Aralkyl.
  • Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, die Verbindungen mit der Formel I enthalten. Solche Verbindungen und Zusammensetzungen sind nützlich beim selektiven Hemmen oder Antagonisieren von αvβ&sub3;-Integrin, und daher betrifft die vorliegende Erfindung in einer anderen Ausführungsform ein Verfahren zum selektiven Hemmen oder Antagonisieren von αvβ&sub3;-Integrin. Die Erfindung beinhaltet weiter die Behandlung oder Hemmung damit verbundener pathologischer Zustände wie Osteoporose, humorale Hyperkalzämie der Malignität, Paget-Krankheit, Tumormetastasen, Wachstum solider Tumoren (Neoplasie), Angiogenese einschließlich Tumorangiogenese, Retinopathie einschließlich diabetischer Retinopathie, Arthritis einschließlich rheumatoider Arthritis, Periodontitis, Psoriasis, Migration glatter Muskelzellen und Restenose bei Säugern, die solcher Behandlung bedürfen. Weiters sind solche Pharmaka als Antivirenmittel und als antimikrobielle Mittel nützlich.
  • Detaillierte Beschreibung: Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse von Verbindungen, die durch die oben beschriebene Formel I dargestellt werden.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung mit der Formel II
  • Eine andere bevorzugte Ausführungsform der gegenständlichen Erfindung ist eine Verbindung mit der Formel III
  • Weiter betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die therapeutisch wirksame Mengen der Verbindungen mit den Formeln I-III enthalten.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum selektiven Hemmen oder Antagonisieren von αvβ&sub3;-Integrin, und mehr im Besonderen betrifft sie ein Verfahren zum Hemmen von Knochenresorption, Periodontitis, Osteoporose, humoraler Hyperkalzämie bei Malignität, Paget-Krankheit, Tumormetastasen, Wachstum solider Tumoren (Neoplasie), Angiogenese einschließlich Tumorangiogenese, Retinopathie einschließlich diabetischer Retinopathie, Arthritis einschließlich rheumatoider Arthritis, Migration glatter Muskelzellen und Restenose durch die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung mit der Formel 1- III, um eine solche Hemmung zu erreichen, zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
  • Es folgt eine Liste von Definitionen von verschiedenen Ausdrücken, die hier verwendet werden:
  • Wie sie hier verwendet werden, beziehen sich die Ausdrücke "Alkyl" oder "niederes Alkyl" auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugter 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec- Butyl, t-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl und dergleichen.
  • Wie sie hier verwendet werden, beziehen sich die Ausdrücke "Alkenyl" oder "niederes Alkenyl" auf ungesättigte acyclische Kohlenwasserstoffreste, die mindestens eine Doppelbindung und 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, wobei die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung cis- oder trans-Geometrie in der Alkenyl- Einheit bezüglich der an den Kohlenstoffatomen der Doppelbindung substituierten Gruppen aufweisen kann. Beispiele für solche Gruppen sind Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Hexenyl und dergleichen.
  • Wie sie hier verwendet werden, beziehen sich die Ausdrücke "Alkinyl" und "niederes Alkinyl" auf acyclische Kohlenwasserstoffreste, die eine oder mehrere Dreifachbindungen und 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für solche Gruppen sind Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl", wie er hier verwendet wird, bedeutet gesättigte oder partiell ungesättigte cyclische Kohlenstoffreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugter mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Cycloalkylreste schließen Cyclopropyl, Cyclopropenyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 2- Cyclohexen-1-yl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Aryl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet aromatische Ringsysteme, die aus einem oder mehreren aromatischen Ringen bestehen. Bevorzugte Arylgruppen sind jene, die aus einem, zwei oder drei aromatischen Ringen bestehen. Der Ausdruck umfasst aromatische Reste wie Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Thiophen, Furan, Biphenyl und dergleichen.
  • Wie er hier verwendet wird, wird der Ausdruck "Cyano" durch einen Rest mit der Formel
  • repräsentiert.
  • Die Ausdrücke "Hydroxy" und "Hydroxyl", wie sie hier verwendet werden, sind Synonyme und werden durch einen Rest mit der Formel
  • repräsentiert.
  • Der Ausdruck "niederes Alkylen" oder "Alkylen", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf divalente lineare oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Alkinylen" oder "niederes Alkinylen" einen Alkylenrest, worin mindestens eine Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen ungesättigt ist und diese Ungesättigtheit eine Dreifachbindung bildet.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Alkenylen" oder "niederes Alkenylen" einen Alkylenrest, worin mindestens eine Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen ungesättigt ist und diese Ungesättigtheit eine Doppelbindung in cis- oder trans-Konformation bildet.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Alkoxy" auf gerade oder verzweigte, Oxy enthaltende Reste mit der Formel -OR²&sup0;, worin R²&sup0; eine Alkylgruppe wie oben definiert ist. Beispiele für umfasste Alkoxygruppen schließen ein: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, n-Butoxy, Isopropoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, t- Butoxy und dergleichen.
  • Wie sie hier verwendet werden, bedeuten die Ausdrücke "Arylalkyl" oder "Aralkyl" einen Rest mit der Formel
  • worin R²¹ Aryl wie oben definiert und R²² Alkylen wie oben definiert ist. Beispiele für Aralkylgruppen schließen ein: Benzyl, Pyridylmethyl, Naphthylpropyl, Phenethyl und dergleichen.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Aralkoxy" oder "Arylalkoxy" auf einen Rest mit der Formel
  • worin R&sup5;³ Aralkyl wie oben definiert ist.
  • Wie er hier verwendet wird, wird der Ausdruck "Nitro" durch einen Rest mit der Formel
  • repräsentiert.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Halo" oder "Halogen" auf Brom, Chlor, Fluor oder Iod.
  • Wie er hier verwendet wird, betrifft der Ausdruck "Haloalkyl" Alkylgruppen wie oben definiert, die mit einer oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Halogengruppen an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen substituiert sind. Beispiele für Haloalkylgruppen schließen Trifluormethyl, Dichlorethyl, Fluorpropyl und dergleichen ein.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Carboxyl" oder "Carboxy" auf einen Rest mit der Formel -COOH.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Aminoalkyl" auf einen Rest mit der Formel -R&sup5;&sup4;-NH&sub2;, worin R&sup5;&sup4; niederes Alkylen wie hier definiert ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Carboxylderivat" auf einen Rest mit der Formel
  • worin Y&sup6; und Y&sup7; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus O, N oder S und R²³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aralkyl oder Aryl wie oben definiert.
  • Der Ausdruck "Amino", wie er hier verwendet wird, wird durch einen Rest mit der Formel -NH&sub2; repräsentiert.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Alkylsulfonyl" oder "Alkylsulfon" einen Rest mit der Formel
  • worin R²&sup4; Alkyl wie oben definiert ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Alkylthio" auf einen Rest mit der Formel -SR²&sup4;, worin R²&sup4; Alkyl wie oben definiert ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Sulfonsäure" auf einen Rest mit der Formel
  • worin R²&sup5; H, Alkyl oder Aryl wie oben definiert ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Sulfonamid" einen Rest mit der Formel
  • worin R&sup7; und R&sup8; wie oben definiert sind.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "kondensiertes Aryl" auf einen aromatischen Ring wie die oben definierten Arylgruppen, der an einen oder mehrere Phenylringe kondensiert ist. Der Ausdruck "kondensiertes Aryl" umfasst den Rest Naphthyl.
  • Wie sie hier verwendet werden, beziehen sich die Ausdrücke "monocyclischer Heterocyclus" oder "Monocyclischer-heterocyclus-" auf einen monocyclischen Ring mit 4 bis 12 Atomen, bevorzugter 5 bis 10 Atomen, worin 1 bis 3 der Atome Heteroatome sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, unter der Voraussetzung, dass mindestens ein Heteroatom Stickstoff sein muss, wenn zwei oder mehr verschiedene Heteroatome vorhanden sind. Repräsentativ für solche monocyclischen Heterocyclen sind Imidazol, Furan, Pyridin, Oxazol, Pyran, Triazol, Thiophen, Pyrazol, Thiazol, Thiadiazol und dergleichen.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "kondensierter monocyclischer Heterocyclus" auf einen monocyclischen Heterocyclus, wie oben definiert, mit einem ankondensierten Benzol. Beispiele für solche kondensierten monocyclischen Heterocyclen schließen Benzofuran, Benzopyran, Benzodioxol, Benzothiazol, Benzothiophen, Benzimidazol und dergleichen ein.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Methylendioxy" auf einen Rest
  • und der Ausdruck "Ethylendioxy" auf einen Rest
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "4- bis 12-gliedriger, zwei Stickstoffatome enthaltender Heterocyclus" auf einen Rest mit der Formel
  • worin m 1 oder 2 ist und R¹&sup9; H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist, bevorzugter auf einen 4- bis 9-gliedrigen Ring, und umfasst Ringe wie Imidazolin.
  • Wie er hier verwendet wird, schließt der Ausdruck "5-gliedriger heteroaromatischer Ring" beispielsweise einen Rest mit der Formel
  • ein, und "5-gliedriger heteroaromatischer Ring, der mit einem Phenyl kondensiert ist" bezieht sich auf einen solchen "5-gliedrigen heteroaromatischen Ring" mit einem daran kondensierten Phenyl. Repräsentativ für solche mit einem Phenyl kondensierten 5-gliedrigen heteroaromatischen Ringe ist Benzimidazol.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Bicycloalkyl" auf einen bicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, der gesättigt oder partiell ungesättigt ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Acyl" auf einen Rest mit der Formel
  • worin R²&sup6; Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Aralkyl wie oben definiert ist. Von einem solchen Rest sind die Gruppen Acetyl, Benzoyl und dergleichen umfasst.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Thio" auf einen Rest mit der Formel
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Sulfonyl" auf einen Rest mit der Formel
  • worin R²&sup7; Alkyl, Aryl oder Aralkyl wie oben definiert ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Haloalkylthio" auf einen Rest mit der Formel -S-R²&sup8;, worin R²&sup8; Haloalkyl wie oben definiert ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Aryloxy" auf einen Rest mit der Formel
  • worin R²&sup9; Aryl wie oben definiert ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Acylamino" auf einen Rest mit der Formel
  • worin R³&sup0; Alkyl, Aralkyl oder Aryl wie oben definiert ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Amido" auf einen Rest mit der Formel
  • worin R³¹ eine Bindung oder Alkylen wie oben definiert ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Alkylamino" auf einen Rest mit der Formel -NHR³², worin R³² Alkyl wie oben definiert ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Dialkylamino" auf einen Rest mit der Formel -NR³³R³&sup4;, worin R³³ und R³&sup4; gleiche oder verschiedene Alkylgruppen wie oben definiert sind.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Trifluormethyl" auf einen Rest mit der Formel
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Trifluoralkoxy" auf einen Rest mit der Formel
  • worin R³&sup5; eine Bindung oder ein Alkylen wie oben definiert ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Alkylaminosulfonyl" auf einen Rest mit der Formel
  • worin R³&sup6; Alkyl wie oben definiert ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Alkylsulfonylamino" auf einen Rest mit der Formel
  • worin R³&sup6; Alkyl wie oben definiert ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Trifluormethylthio" auf einen Rest mit der Formel
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Trifluormethylsulfonyl" auf einen Rest mit der Formel
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "4- bis 12-gliedriger, ein Stickstoffatom enthaltender monocyclischer oder bicyclischer Ring" auf einen gesättigten oder partiell ungesättigten monocyclischen oder bicyclischen Ring mit 4 bis 12 Atomen, bevorzugter einen Ring mit 4 bis 9 Atomen, worin ein Atom Stickstoff ist. Solche Ringe können gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. In dieser Gruppe eingeschlossen sind Morpholin, Piperidin, Piperazin, Thiomorpholin, Pyrrolidin, Prolin, Azacyclohepten und dergleichen.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Benzyl" auf den Rest
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Phenethyl" auf den Rest
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "4- bis 12-gliedriger, ein Stickstoffatom, Schwefel oder Sauerstoff enthaltender heterocyclischer Ring" auf einen Ring, der aus 4 bis 12 Atomen, bevorzugter aus 4 bis 9 Atomen besteht, wobei mindestens ein Atom Stickstoff ist und mindestens ein Atom Sauerstoff oder Schwefel ist. Durch diese Definition werden Ringe wie Thiazolin und dergleichen umfasst.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Arylsulfonyl" oder "Arylsulfon" auf einen Rest mit der Formel
  • worin R³&sup7; Aryl wie oben definiert ist.
  • Wie sie hier verwendet werden, beziehen sich die Ausdrücke "Alkylsulfoxid" oder "Arylsulfoxid" auf Reste mit der Formel
  • worin R³&sup8; Alkyl bzw. Aryl wie oben definiert ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Phosphonsäurederivat" auf einen Rest mit der Formel
  • worin R³&sup9; und R&sup4;&sup0; gleich oder verschieden, H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl sind.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Phosphinsäurederivate" auf einen Rest mit der Formel
  • worin R&sup4;¹ H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl wie oben definiert ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Arylthio" auf einen Rest mit der Formel
  • worin R&sup4;² Aryl wie oben definiert ist.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Monocyclisches-heterocyclus-thio" auf einen Rest mit der Formel
  • worin R&sup4;³ ein monocyclischer Heterocyclus-Rest wie oben definiert ist.
  • Wie sie hier verwendet werden, beziehen sich die Ausdrücke "Monocyclisches-heterocyclus-sulfoxid" und "Monocyclisches-heterocyclus-sulfon" auf Reste mit der Formel
  • bzw.
  • worin R&sup4;³ ein monocyclischer Heterocyclus-Rest wie oben definiert ist.
  • Der Ausdruck "Zusammensetzung", wie er hier verwendet wird, bedeutet ein Produkt, das aus dem Vermischen oder Kombinieren von mehr als einem Element oder Bestandteil resultiert.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch unbedenklicher Träger", wie er hier verwendet wird, bedeutet ein pharmazeutisch unbedenkliches Material, eine Zusammensetzung oder ein Vehikel, wie einen flüssigen oder festen Füllstoff, Verdünnungsmittel, Exzipienten, Lösungsmittel oder Verkapselungsmaterial, das am Tragen oder Transportieren eines chemischen Agens beteiligt ist.
  • Der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" soll die Menge an Medikament oder Pharmakon bedeuten, die die biologische oder medizinische Antwort eines Gewebes, Systems oder Lebewesens hervorruft, die vom Forscher oder Kliniker erwünscht ist.
  • Im Folgenden findet sich eine Liste von Abkürzungen und den entsprechenden Bedeutungen, wie sie austauschbar hier verwendet werden:
  • ¹H-NMR = Protonen-Kernresonanz
  • AcOH = Essigsäure
  • BH&sub3;-THF = Boran-Tetrahydrofuran-Komplex
  • BOC = tert-Butoxycarbonyl
  • cat. = katalytische Menge
  • CH&sub2;Cl&sub2; = Dichlormethan
  • CH&sub3;CN = Acetonitril
  • CH&sub3;I = Iodmethan
  • CHN-Analyse = Kohlenstoff/Wasserstoff/Stickstoff-Elementaranalyse
  • CHNCl-Analyse = Kohlenstoff/Wasserstoff/Stickstoff/Chlor-Elementaranalyse
  • CHNS-Analyse = Kohlenstoff/Wasserstoff/Stickstoff/Schwefel-Elementaranalyse
  • DCC = 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid
  • DIEA = Diisopropylethylamin
  • DMA = N,N-Dimethylacetamid
  • DMAC = Dimethylacetamid
  • DMAP = 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin
  • DMF = N,N-Dimethylformamid
  • DSC = Disuccinylcarbonat
  • EDCl = 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
  • Et&sub2;O = Diethylether
  • Et&sub3;N = Triethylamin
  • EtOAc = Ethylacetat
  • EtOH = Ethanol
  • FAB-MS = FAB (fast atom bombardment)-Massenspektroskopie
  • g = Gramm
  • GIHA-HCl = meta-Guanidinohippursäure-Hydrochlorid
  • GIHA = meta-Guanidinohippursäure
  • HPLC = Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie
  • IBCF = Isobutylchloroformiat
  • K&sub2;CO&sub3; = Kaliumcarbonat
  • KOH = Kaliumhydroxid
  • LiOH = Lithiumhydroxid
  • MCPBA = m-Chlorperoxybenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure
  • MeOH = Methanol
  • MesCl = Methansulfonylchlorid
  • mg = Milligramm
  • MgSO&sub4; = Magnesiumsulfat
  • ml = Milliliter
  • mL = Milliliter
  • MS = Massenspektroskopie
  • N&sub2; = Stickstoff
  • NaCNBH&sub3; = Natriumcyanoborhydrid
  • Na&sub2;PO&sub4; = Natriumphosphat
  • Na&sub2;SO&sub4; = Natriumsulfat
  • NaHCO&sub3; = Natriumbicarbonat
  • NaOH = Natriumhydroxid
  • NH&sub4;HCO&sub3; = Ammoniumbicarbonat
  • NH&sub4;&spplus;HCO&sub2;&supmin; = Ammoniumformiat
  • NMM = N-Methylmorpholin
  • NMR = Kernresonanz
  • RPHPLC = Umkehrphasen-Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie
  • RT = Raumtemperatur
  • KSCN = Kaliumthiocyanat
  • Pd/C = Palladium auf Kohle
  • Bn = Benzyl
  • Et = Ethyl
  • Me = Methyl
  • Ph = Phenyl
  • NEt&sub3; = Triethylamin
  • t-BOC = tert-Butoxycarbonyl
  • TFA = Trifluoressigsäure
  • THF = Tetrahydrofuran
  • Δ = Erhitzen des Reaktionsgemischs
  • Wie sie hier verwendet wird, bezieht sich die HPLC-Methode 1 auf Umkehrphasen C-18 funktionalisierte Silicagelsäule (50 · 300 mm) unter Verwendung eines linearen Gradienten von 95% 0,6% TFA/Wasser: 5% CH&sub3;CN bis 60% 0,6% TFA/Wasser: 40% CH&sub3;CN mit einer Durchflussmenge von 80 ml/Minute.
  • Die Verbindungen, wie sie in den Formeln I bis III gezeigt werden, können in verschiedenen isomeren Formen existieren, und alle diese isomeren Formen sollen mit umfasst sein. Tautomere Formen sind ebenfalls umfasst, sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze von solchen Isomeren und Tautomeren.
  • In den Strukturen und Formeln kann eine über eine Bindung eines Ringes gezeichnete Bindung zu jedem verfügbaren Atom am Ring führen.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" bezieht sich auf ein Salz, das durch Inkontaktbringen einer Verbindung mit der Formel I mit einer Säure erhalten wird, deren Anion im Allgemeinen als für den menschlichen Verzehr geeignet erachtet wird. Beispiele für pharmakologisch unbedenkliche Salze schließen ein: Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Propionat, Lactat, Maleat, Malat, Succinat, Tartrat und dergleichen. Alle pharmakologisch unbedenklichen Salze können mit herkömmlichen Mitteln hergestellt werden. (Siehe Berge et al., J. Pharm. Sci., 66(1), 1-19 (1977) bezüglich weiterer Beispiele für pharmazeutisch unbedenkliche Salze.)
  • Für die selektive Hemmung oder den Antagonismus von αvβ&sub3;-Integrinen können erfindungsgemäße Verbindungen oral, parenteral oder durch Inhalationsspray oder topisch in Einheitsdosierungsformulierungen verabreicht werden, die herkömmliche, pharmazeutisch unbedenkliche Träger, Adjuvantien und Vehikel enthalten. Der Ausdruck parenteral, wie er hier verwendet wird, umfasst beispielsweise subkutan, intravenös, intramuskulär, intrasternal, Infusionstechniken oder intraperitoneal.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf einem geeigneten Weg in Form einer an den jeweiligen Weg angepassten pharmazeutischen Zusammensetzung und in einer für die beabsichtigte Behandlung wirksamen Dosis verabreicht. Therapeutisch wirksame Dosen der Verbindungen, die zum Verhindern oder Aufhalten des Fortschreitens eines medizinischen Zustandes oder zu seiner Behandlung erforderlich sind, können von einem Durchschnittsfachmann auf diesem Gebiet unter Anwendung von in der Medizin geläufigen vorklinischen und klinischen Vorgehensweisen leicht festgestellt werden.
  • Folglich stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Zuständen durch selektives Hemmen oder Antagonisieren des αvβ&sub3;-Zelloberflächenrezeptors bereit, welches Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung umfasst, die aus der Klasse von Verbindungen, die in den Formeln I-III gezeigt werden, ausgewählt ist, wobei eine oder mehrere Verbindungen mit den Formeln I-III zusammen mit einem oder mehreren nichttoxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Adjuvantien (gemeinsam hier als "Träger"-Materialien bezeichnet) und, auf Wunsch, anderen Wirkstoffen verabreicht werden. Mehr im Besonderen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Hemmung des αvβ&sub3;-Zelloberflächenrezeptors bereit. Am bevorzugtesten stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Hemmung von Knochenresorption, Behandlung von Osteoporose, Hemmung von humoraler Hyperkalzämie der Malignität, Behandlung der Paget-Krankheit, Hemmung von Tumormetastasen, Hemmung von Neoplasie (Wachstum solider Tumoren), Hemmung von Angiogenese einschließlich Tumorangiogenese, Behandlung diabetischer Retinopathie, Hemmung von Arthritis, Psoriasis und Periodontitis und Hemmung der Migration von glatten Muskelzellen einschließlich Restenose bereit.
  • Basierend auf experimentellen Standard-Labortechniken und -methoden, die Fachleuten gut bekannt sind und von ihnen anerkannt werden, sowie auf Vergleichen mit Verbindungen, deren Nutzen bekannt ist, können die Verbindungen mit der Formel I zur Behandlung von Patienten verwendet werden, die an den obigen pathologischen Zuständen leiden. Ein Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, das die Auswahl der geeignetsten erfindungsgemäßen Verbindung im Rahmen der Fähigkeiten eines Durchschnittsfachmannes auf dem Gebiet liegt und von einer Vielzahl von Faktoren abhängt, darunter die Beurteilung von in Standardassays und Tiermodellen erhaltenen Ergebnissen.
  • Die Behandlung eines an einem der pathologischen Zustände leidenden Patienten umfasst die Verabreichung einer Menge einer Verbindung mit der Formel I an einen solchen Patienten, die für die Kontrolle des Zustandes oder die Verlängerung der Überlebensfähigkeit des Patienten über diejenige, die man ohne eine solche Behandlung erwartet, therapeutisch wirksam ist. Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Hemmung" des Zustandes ein Verlangsamen, Unterbrechen, Aufhalten oder Zum-Stillstand-Bringen des Zustandes und nicht notwendigerweise seine vollständige Eliminierung. Es wird angenommen, dass die Verlängerung der Überlebensfähigkeit eines Patienten, abgesehen davon, dass sie an sich einen signifikanten vorteilhaften Effekt darstellt, auch anzeigt, dass der Zustand in einem gewissen Ausmaß günstig kontrolliert wird.
  • Wie zuvor festgestellt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer ganzen Anzahl von biologischen, prophylaktischen oder therapeutischen Bereichen verwendet werden. Es wird davon ausgegangen, dass die Verbindungen bei der Prävention oder Behandlung von jedem Krankheitszustand oder jeder Verfassung nützlich sind, wo das αvβ&sub3;-Integrin eine Rolle spielt.
  • Das Dosierungsschema für die Verbindungen und/oder die Verbindungen enthaltenden Zusammensetzungen basiert auf einer Vielzahl von Faktoren, darunter Typus, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischer Zustand des Patienten; die Schwere des Zustandes; der Verabreichungsweg; und die Aktivität der speziellen, verabreichten Verbindung. Das Dosierungsschema kann also in einem weiten Bereich variieren. Dosierungsmengen in der Größenordnung von etwa 0,01 mg bis etwa 1000 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag sind für die Behandlung der obigen Zustände nützlich, bevorzugter in der Größenordnung von etwa 0,01 mg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht.
  • Der durch Injektion verabreichte Wirkstoff wird als Zusammensetzung zubereitet, in der beispielsweise Kochsalzlösung, Dextrose oder Wasser als geeigneter Träger verwendet werden kann. Eine geeignete Tagesdosis wäre typischerweise etwa 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht, injiziert pro Tag in mehrfachen Dosen, in Abhängigkeit von den oben angeführten Faktoren, bevorzugter etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht.
  • Für die Verabreichung an einen Säuger, der solcher Behandlung bedarf, werden die Verbindungen üblicherweise in einer therapeutisch wirksamen Menge mit einem oder mehreren Adjuvantien vereinigt, die für den angegebenen Verabreichungsweg geeignet sind. Die Verbindungen können mit Lactose, Sucrose, Stärkepulver, Celluloseestern von Alkansäuren, Cellulosealkylestern, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Calciumsalzen von Phosphor- und Schwefelsäuren, Gelatine, Gummi arabicum, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyvinylalkohol vermischt und für die geeignete Verabreichung tablettiert oder eingekapselt werden. Alternativ dazu können die Verbindungen in Wasser, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid und/oder verschiedenen Puffern gelöst werden. Andere Adjuvantien und Verabreichungsarten sind auf dem Gebiet der Pharmazie gut und in großem Umfang bekannt.
  • Die erfindungsgemäß nützlichen pharmazeutischen Zusammensetzungen können herkömmlichen pharmazeutischen Operationen unterworfen werden, wie Sterilisation, und/oder sie können herkömmliche pharmazeutische Adjuvantien enthalten, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Puffer etc.
  • Die allgemeinen Synthesesequenzen für die Herstellung der in der vorliegenden Erfindung nützlichen Verbindungen werden in den Schemata I-VI gezeigt. Eine Erklärung und die tatsächliche Methode für die verschiedenen Aspekte der vorliegenden Erfindung werden beschrieben, wo das passend ist. Die folgenden Schemata und Beispiele dienen nur der Illustration der vorliegenden Erfindung, sie schränken sie weder in Geist noch Umfang ein. Fachleute auf dem Gebiet werden leicht verstehen, dass bekannte Variationen der in den Schemata und Beispielen beschriebenen Bedingungen und Verfahren herangezogen werden können, um das erfindungsgemäße Verfahren auszuführen.
  • Sofern nichts anderes angegeben ist, waren alle verwendeten Ausgangsmaterialien und Ausrüstungen im Handel erhältlich. SCHEMA I
  • Die Schemata I-VI sind illustrativ für die zur Herstellung verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen nützliche Methodik. Solche Methodik wird in den folgenden Beispielen spezifischer definiert. Solche Methodik kann von einem Fachmann auf dem Gebiet durch Substituieren von bekannten Reagenzien und Bedingungen aus herkömmlicher Methodik modifiziert werden, um die gewünschten Verbindungen herzustellen.
  • Das Schema 1 beschreibt eine Synthese einer Pyridyl-β-aminosäure, die zum Synthetisieren von erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R¹ Pyridyl ist, verwendet werden kann. Die Reaktion kann unter Verwendung herkömmlicher Methodik modifiziert werden, um andere aromatisch, mit Alkyl oder heterocyclisch substituierte β-Aminosäuren durch Ersetzen des Pyridylcarboxaldehyds durch einen anderen geeigneten Aldehyd herzustellen. Kurz gesagt, um Schema I wird zu Pyridincarboxaldehyd in Isopropanol Ammoniumacetat zugesetzt, gefolgt von Malonsäure. Die Reaktionsmischung wird am Rückfluss gerührt, der resultierende Niederschlag abfiltriert und mit heißem Isopropanol gewaschen und getrocknet, um 3-Amino-3- (3-pyridyl)propionsäure zu erhalten. Der Ethylester wird durch Erhitzen dieser Säure in überschüssigem Ethanol in Gegenwart von überschüssigem HCl-Gas synthetisiert.
  • Weiter sind in der vorliegenden Erfindung nützliche β-Aminosäuren zugänglich durch modifizierte Knoevenagel-Reaktionen (Secor, H.V., Edwards, W.B.J., J. Org. Chem. 1979, 44, 3136-40; Bellasoued, M., Arous- Chtar, R., Gaudemar, M.J., J. Organometal. Chem. 1982, 231, 185-9), durch Reformatski-Reaktion mit Schiffschen Basen (Furukawa, Y., Okawara, T., Noguchi, Y., Terawaki, Y., Chem. Pharm. Bull. 1978, 26, 260), Michael-Addition in ein acrylisches Derivat (Davies, S.G., Ichihara, O., Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2, 183-6; Furukawa, M., Okawara, TR., Terawaki, Y., Chem. Pharm. Bull. 1977, 25, 1319-25). Neuere Methoden schließen die Verwendung von metallorganischen Reagenzien in Pd- oder Zn-vermittelten Kupplungen ein (Konopelski, J., Chu, K.S., Negrete, G.R., J. Org. Chem. 1991, 56, 1355; Mokhallalati, M.K., Wu, M-J., Prigden, L.N., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 47-50), um herkömmlichere Reaktionen, wie reduktive Aminierung von β-Ketoestern, zu ergänzen.
  • Die racemischen beta-Alkyl-beta-aminoester können auch aus dem entsprechenden beta-Lactam durch Behandlung mit wasserfreiem HCl-Gas in Ethanol passend hergestellt werden. Die beta-Lactame wurden aus dem entsprechenden Alken und Chlorsulfonylisocyanat hergestellt (Szabo, W.A., Aidrichimica Acta 1977, 23 und darin zitierte Literatur). Letztere Methode ist nützlich für die Herstellung von α- und β-substituierten β-Aminosäuren (Manhas, M.S., Wagle, D.R., Chong, J., Bose, A.K., Heterocycles 1988, 27, 1755). Ein anderer Weg zu α-substituierten β-Aminosäuren ist die Reduktion von Cyanoessigsäureestern mit Raney-Nickel bei Temperaturen zwischen 20 und 80ºC und bei 20 bis 100 atm Druck (Testa, E., Fontanella, L., Fava, F., Fermaco Ed. Sci 1958, 13, 152; Testa, E., Fontanella, L., Annalen 1959, 625, 95). Es ist auch eine Reihe von Methoden zur Herstellung von β-Aminosäuren durch Reduktion von Hydrazonen von Ketosäuren (Gottijes, J., Nomte, W.Th., Rec. Trav. Chem. 1953, 72, 721), Oximen (Anziegin, A., Gulewivich, W., Z. Physiol. Chem. 1926, 158, 32) und Nitropropionsäuren verfügbar. Die Reinigung der Endverbindungen erfolgt üblicherweise mittels Umkehrphasen-Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie (RP HPLC) ["High Performance Liquid Chromatography Protein and Peptide Chemistry", F. Lottspeich, A. Henscher, K.P. Hupa, Hgg., Walter DeGruyter, New York, 1981] oder Kristallisation. SCHEMA II
    • SCHEMA III
  • Für Verbindungen, worin
  • 1) R¹ = CO&sub2;H
  • (E) ist im Handel erhältlich
  • worin
  • eine Aminosäure bezeichnet, wobei die Aminosäure durch entsprechende Schutzgruppen geschützt ist.
  • Weitere Methodik für weitere Gruppen R¹ ist wie folgt: SCHEMA III (Forts.)
    • SCHEMA III (Forts.)
  • Auf ähnliche Art können erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R¹ substituiertes Alkyl ist, auf folgende Art synthetisiert werden: SCHEMA IV
  • Das Schema IV stellt die Synthese von Aminohydrocumarinen dar (siehe J. Rico, Tett. Let. 1994, 35, 6599-6602), die leicht geöffnet werden, um R¹ zu bilden, das eine ortho-Hydroxyphenyl-Einheit ist, mit Z¹ weiter substituiert. SCHEMA V SCHEMA V (Forts.) SCHEMA V (Forts.)
  • Speziell im Schema V: Bei der Synthese der intermediären Benzoesäuren (A1) bis (A16) sind die Ausgangs-Aminobenzoesäuren
  • im Handel erhältlich, oder sie können in solche Aminobenzoesäuren umgewandelt werden durch die Reduktion der entsprechenden Nitrobenzoesäure, die im Handel erhältlich ist, oder durch Nitrieren der entsprechenden Benzoesäure, gefolgt von Reduktion zur gewünschten Aminobenzoesäure synthetisiert werden. Das sind alle, wenn R&sup5; H ist. Wenn R&sup5; etwas anderes als H ist, kann man die Alkylierung der Amino-Funktionalität nach herkömmlicher Methodik erreichen.
  • Weiter kann die Synthese des Zwischenproduktes (A2) erreicht werden, wie das allgemein in der US-PS 3 202 660 geoffenbart wird, ausgehend von der geeigneten Aminobenzoesäure. Weiter können das Zwischenprodukt (A2) und (A15) sowie weitere Analoge von (A2) und (A15), wie Substitutionen am heterocyclischen Ring, Oxazolidine, Thiazolidine, Benzimidazole und dergleichen auch erreicht werden, wie das geoffenbart wird in:
  • 1. Chem. Pharm. Bull. 41(1) 117-125 (1993)
  • 2. Chem. Pharm. Bull 33(10) 4409-4421 (1985)
  • 3. J. Med. Chem. 18(1) 90-99 (1975).
  • das bei der Synthese der Zwischenprodukte (A3) verwendet wird, kann aus
  • und (Me)&sub3;OBF&sub4; in Dichlormethan synthetisiert werden.
  • das bei der Synthese des Zwischenproduktes (A4) verwendet wird, kann aus Y²-CN und MeOH (1 Äquivalent) und HCl-Gas (1 Äquivalent) in Heptan synthetisiert werden.
  • Alle anderen Reagenzien im Schema I sind entweder im Handel erhältlich, oder sie können leicht nach Methodik synthetisiert werden, die Fachleuten auf dem Gebiet bekannt ist.
  • Wenn R&sup5;&sup0; nicht H ist, kann der entsprechende Stickstoff in einem geeigneten Schritt nach den Fachleuten auf dem Gebiet bekannter Methodik alkyliert werden. Alternative Säurederivate R werden nach Methodik synthetisiert, die Fachleuten auf dem Gebiet bekannt ist.
  • Um Verbindungen zu synthetisieren, worin
  • wo t=1 und Y³ und Z³ beide Wasserstoff sind:
  • das dann auf die gleiche Art der weiteren Derivatisierung behandelt wird, wie das in den vorherigen Schemata für
  • exemplifiziert wurde. SCHEMA VI
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können wie folgt hergestellt werden:
  • 3-Nitrophenylsulfonylchlorid B kann an β-Aminosäuren (wie in den Schemata I-IV hergestellt) gekuppelt werden, um das Addukt C zu erhalten. Die Reduktion von C (SnCl&sub2;, EtOH, HCl, H&sub2;O, 100º) ergibt das Anilin D. Das Anilin D kann an Zwischenprodukte (A1-16), wie sie im Schema V hergestellt werden, gekuppelt werden, wobei man gut bekannte und Standard-Kupplungsmethoden heranzieht, gefolgt von Hydrolyse (oder Entfernen von Schutzgruppen) des resultierenden Esters, um erfindungsgemäße Verbindungen zu erhalten. Beispiel A: 3-Guanidinobenzoesäure-Hydrochlorid
  • Zu 3,5-Dimethylpyrazol-1-carboxamidinnitrat (6 g, 0,03 mol) (Aldrich) und Diisopropylamin (3,8 g, 0,03 mol) in Dioxan (20 ml) und H&sub2;O (10 ml) wurde 3-Aminobenzoesäure (2,7 g, 0,02 mol) zugesetzt. Die Reaktion wurde 2,5 Stunden am Rückfluss gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert, mit Dioxan/H&sub2;O gewaschen und getrocknet. Dann wurde der Niederschlag in H&sub2;O aufgeschlämmt und mit konzentrierter HCl angesäuert, bis sich eine Lösung bildete. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zweimal in Ether aufgeschlämmt (Ether abdekantiert). Das Produkt wurde unter Vakuum getrocknet, um 3-Guanidinobenzoesäure-Hydrochlorid (1,77 g) als weißen Feststoff zu erhalten. MS und NMR waren mit der gewünschten Struktur konsistent. Beispiel B: 3-(1-Aza-2-amino-1-cycloheptenyl)benzoesäure-Hydrochlorid
  • Zu 1-Aza-2-methoxy-1-cyclohepten (3,67 g, 0,0288 mol) (Aldrich) in absolutem Ethanol (20 ml) wurde 3- Aminobenzoesäure-Hydrochlorid (5 g, 0,0288 mol) zugesetzt. Es bildete sich schnell eine Lösung. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 3-(1-Aza-2-amino-1-cyclohepten)benzoesäure (4,9 g) zu erhalten. Beispiel C: 3-(1-Aza-2-amino-1-cycloheptenyl)-5-trifluormethylbenzoesäure-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde nach der Methodik des Beispiels B synthetisiert, wobei 3-Aminobenzoesäure durch eine äquivalente Menge 3-Amino-5-trifluormethylbenzoesäure [die durch Reduktion von 3-Nitro-5- trifluormethylbenzoesäure (Lancaster) in Ethanol mit 10% Pd/C unter 50 psi H&sub2; 4 Stunden synthetisiert wurde] ersetzt wurde. Beispiel D: 3-Guanidino-5-trifluormethylbenzoesäure-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde nach der Methodik des Beispiels A synthetisiert, wobei 3-Aminobenzoesäure durch eine äquivalente Menge 3-Amino-5-trifluormethylbenzoesäure (siehe Beispiel C) ersetzt wurde. Beispiel E:
  • In einem getrockneten Kolben unter Stickstoff bei 0º wurde 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid (2,2 g) (Aldrich) in Methylenchlorid (25 ml) gelöst. Eine Lösung von β-Phenylalanin-ethylester-Hydrochlorid (2,3 g), Triethylamin (2,3 g) und Methylenchlorid (25 ml) wurde so zugesetzt, dass die Temperatur nicht über 20º stieg. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Der wässrige Anteil wurde mehrmals mit weiterem Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), konzentriert und auf einer Silicagelsäule unter Eluieren mit 40% Ethylacetat-60% Hexan gereinigt, um 3,3 g weißen Feststoff zu erhalten.
  • NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel F:
  • Eine Lösung des Produktes des Beispiels E (3,2 g) in Dimethylformamid (30 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 16 Stunden unter Verwendung von 4% Palladium auf Kohle (300 mg) hydriert. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von 1 : 1 Ethylacetat : Hexan als Eluent gereinigt, um 1,6 g eines viskosen, goldfarbenen Öls zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel G:
  • Zu einer Lösung von 3-Bis-boc-guanidinbenzoesäure (266 mg) und N-Methylmorpholin (76 mg) (Fluka) in DMF (3 ml) bei 0º unter Stickstoff wurde eine Lösung von Isobutylchloroformiat (96 mg) (Aldrich) in DMF (2 ml) auf einmal zugesetzt.
  • Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten gerührt, und dann wurde eine Lösung des Produktes des Beispiels F (250 mg) und DMF (2 ml) auf einmal zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von 30% Ethylacetat-70% Hexan als Eluent gereinigt, um 95 mg weißen Feststoff zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel 1: Synthese von β-[[[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]benzolpropansäure-Trifluoracetatsalz
  • Eine Lösung von dem Produkt des Beispiels G (90 mg), 1,4-Dioxan (2,5 ml) und 6 N Salzsäure (2,5 ml) wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde über Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung eines Gradienten von Wasser (0,5% TFA) und Acetonitril als Eluent gereinigt, um 64 mg weißen Feststoff zu erhalten. NMR war mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub5;S·2,5 CF&sub3;CO&sub2;H: C 43,87; H 3,35; N 9,14; S 4,18. Gefunden: C 43,45; H 3,30; N 9,16; S 4,47.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die folgenden Beispiele 2-9 wurden nach der folgenden Methodik hergestellt: Beispiel H: Allgemeine Methode für die folgenden Aminoester:
  • Eine Aufschlämmung von 3-Pyridincarboxaldehyd (5,0 g, 46,7 mmol), Malonsäure (5,83 g, 56 mmol) und Ammoniumacetat (4,32 g, 56 mmol) in Isopropanol (50 mL) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 2-3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und die Feststoffe wurden mittels Vakuumfiltration gesammelt. Die Feststoffe wurden auf dem Filter mit heißem Isopropanol (50 mL) und Diethylether (50 mL) gewaschen und dann über Nacht unter Vakuum getrocknet. Die rohe Säure wurde in Ethanol (50 mL) gelöst und wasserfreies Chlorwasserstoffgas wurde 30 Minuten durch die Ethanollösung geleitet. Die Reaktionsmischung wurde dann im Vakuum konzentriert, und die verbleibenden weißen Feststoffe wurden mit Diethylether (50 mL) trituriert. Die weißen Feststoffe wurden gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um 5,85 g (70%) des Aminoesters zu erhalten. ¹H-NMR war mit dem erwarteten Produkt konsistent. Beispiel I: Methode für den folgenden Aminoester:
  • 2-Pyridylessigsäure-Hydrochlorid (10 g, 57,6 mmol) wurde Hydrierungsbedingungen (PtO&sub2; in AcOH-Lösungsmittel, 60 psi, 40ºC) unterworfen, um das Piperidylprodukt 8,0 g (80%) zu erhalten. Die resultierende Aminosäure wurde den obigen Veresterungsbedingungen (Beispiel H) unterworfen, um 8,32 g (90%) Produkt zu erhalten. ¹H-NMR war mit dem erwarteten Produkt konsistent. Beispiel J:
  • Die obige Verbindung wurde unter Verwendung der im Beispiel H beschriebenen Methodik synthetisiert. Beispiel L: Allgemeine Methode für die folgenden Arylnitroverbindungen:
  • Eine Lösung von 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid (0,65 g, 2,93 mmol) und dem entsprechenden Aminoester, der nach der in den Beispielen H-J beschriebenen Methodik hergestellt wurde [hergestellt wie in J. Med. Chem. 1995, 38, 2378, beschrieben oder im Handel erhältlich], in Methylenchlorid (10 mL) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0ºC gekühlt. Zu der gekühlten Suspension wurde dann Triethylamin (0,82 mL, 5,86 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt, dann 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wurde die Reaktionsmischung in einen Scheidetrichter gebracht und mit 20 mL Wasser verdünnt. Nach Extraktion wurde die isolierte wässrige Schicht erneut mit Methylenchlorid (20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Sole (brine) (25 mL) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, vakuumfiltriert und im Vakuum konzentriert, um den rohen weißen Feststoff zu erhalten. Die Feststoffe wurden mit 25% Ethylacetat in Hexanen (50 mL) trituriert, und die resultierenden weißen Kristalle wurden gesammelt und über Nacht unter Vakuum getrocknet. Die Endausbeute des Produktes war 0,76 g (79%). ¹H-NMR war mit dem erwarteten Produkt konsistent. Beispiel M: Allgemeine Methode für die folgenden Sulfonamide:
  • Eine Lösung des Nitrosulfonamids aus dem Beispiel L (0,40 g, 1,23 mmol) und Zinn(II)-chlorid.2 H&sub2;O in Ethanol (25 mL) wurde unter Stickstoff 2 Stunden auf 80ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser (40 mL) gegossen und durch langsame Zugabe von gesättigter Natriumbicarbonatlösung (40 mL) auf basischen pH-Wert gebracht. Die resultierende Mischung wurde dann zweimal mit Ethylacetat (2 · 30 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann über MgSO&sub4; getrocknet, vakuumfiltriert und im Vakuum konzentriert, um das Aminosulfonamid als öliges Produkt (0,36 g, 95%) zu erhalten. Es war keine weitere Reinigung erforderlich. ¹N-NMR war mit dem erwarteten Produkt konsistent. Beispiel N Allgemeine Methode für die folgenden Ester:
  • Eine Lösung der Verbindung des Beispiels A (240 mg, 1,11 mmol) in DMAC (5 mL) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf -10ºC gekühlt. Zu dieser Lösung wurde dann der Reihe nach Isobutylchloroformiat (0,15 mL, 1,17 mmol), gefolgt von N-Methylmorpholin (0,13 mL, 1,17 mmol) zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten bei -10ºC rühren gelassen. In einem separaten Kolben wurde das Sulfonamid in DMAC (5 mL) gelöst und dann über eine Spritze in die Reaktionsmischung transferiert. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, während 18 Stunden gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, und das Rohprodukt wurde mittels HPLC gereinigt, um den obigen Ester (45%, 284 mg) zu erhalten. ¹H-NMR war mit dem erwarteten Produkt konsistent.
  • Die Verbindungen der Beispiele 2-8 wurden auf folgende Art hergestellt.
  • Eine Lösung des Ethylesters aus dem Beispiel N (230 mg, 0,40 mmol) in Methanol (2 mL), THF (2 mL) und 1 N NaOH (5 mL) wurde 2 Stunden bei 20ºC gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert, um einen weißen Rückstand zu ergeben. Reinigung des Rohproduktes mittels HPLC (Methode 1) ergab die Säure als weißen kristallinen Feststoff.
  • Ausbeuten: Beispiel 2 55%
  • Beispiel 3 57%
  • Beispiel 4 73%
  • Beispiel 5 45%
  • Beispiel 6 52%
  • Beispiel 7 58%
  • Beispiel 8 60% Beispiel 2: (±) 3-[[[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-4-pentinsäure
  • ¹H-NMR (DMSO) δ 12,25 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,6 (m, 5H), 7,45 (d, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,05 (s, 1H), 2,58 (d, 2H).
  • ¹³C-NMR (DMSO) 164,8, 155,8, 144,4, 139,4, 135,7, 129,9, 129,5, 127,8, 125,6, 123,7, 121,9, 118,2, 74,7, 41,8, 41,4, 40,0 Hz.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub5;S·1,15 TFA: C 46,41; H 3,71; N 12,89. Gefunden: C 45,67; H 3,59; N 12,40. Beispiel 3: (±) 3-[[[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-4-pentensäure-Trifluoracetatsalz
  • ¹H-NMR (DMSO) δ 12,25 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,60 (m, 5H), 7,58 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 5,55 (m, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,05 (m, 1H), 2,38 (m, 2H).
  • ¹³C-NMR (DMSO) 171,2, 164,8, 155,8, 142,1, 139,4, 137,0, 135,7, 129,9, 129,5, 127,8, 125,6, 123,7, 123,5, 121,6, 118,1, 115,7 Hz.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub5;S·1,3 TFA: C 44,75; H 3,88; N 12,08. Gefunden: C 44,94; H 3,65; N 12,07. Beispiel 4: (±) β-[[[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-3,5-dichlorbenzolpropansäure-Trifluoracetatsalz
  • ¹H-NMR (DMSO) δ 10,40 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,39 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,14 (d, 2H), 4,62 (m, 1H), 2,60 (m, 2H).
  • ¹³C-NMR (DMSO) 170,63, 164,65, 155,8, 144,0, 141,0, 139,3, 135,8, 135,6, 133,6, 129,8, 129,0, 127,8, 126,7, 125,7, 123,8, 123,1, 117,8, 53,9, 41,8 Hz.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;Cl&sub2;N&sub5;O&sub5;S·1,2 TFA: C 44,39; H 3,26; N 10,19. Gefunden: C 44,39; H 2,92; N 10,19. Beispiel 5: β-[[[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]pyridin-3- propansäure-Tris(trifluoracetat)salz
  • ¹H-NMR (DMSO) δ 10,22 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,60 (m, 4H), 7,47 (d, 1H), 7,37 (m, 3H), 4,75 (m, 1H), 2,77 (m, 2H).
  • ¹³C-NMR (DMSO) 170,6, 164,7, 155,8, 141,4, 139,3, 135,7, 129,9, 129,4, 127,8, 125,6, 124,3, 123,4, 121,4, 118,0, 52,1, 41,4 Hz.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub6;O&sub5;S·3,0 TFA·1,0H&sub2;O: C 39,87; H 3,35; N 9,96. Gefunden: C 39,84; H 3,02; N 10,24. Beispiel 6: 1-[[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]sulfonyl]piperidin-2-essigsäure-Trifluoracetatsalz
  • ¹H-NMR (DMSO) δ 10,58 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (m, 5H), 7,56 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,0 (t, 1H), 2,7 (dd, 1H), 2,28 (dd, 1H), 1,45 (m, 6H), 1,15 (2H).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub5;S·1,4 TFA: C 46,17; H 4,30; N 11,31. Gefunden: C 46,02; H 4,30; N 11,32. Beispiel 7: 3S-[[[3-[[[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-4-pentinsäure-Trifluoracetatsalz
  • ¹H-NMR (DMSO) δ 12,53 (s, 1H), 10,7 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 8,49 (s, 2H), 8,38 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,57 (s, 4H), 7,47 (d, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,02 (s, 1H), 2,58 (d, 2H).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub5;S·1,3 TFA: C 46,95; H 3,72; N 11,60. Gefunden: C 46,87; H 3,61; N 11,83. Beispiel 8: 3-[[[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-4-pentinsäure-Trifluoracetatsalz
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub5;S·1,3 TFA: C 44,91; H 3,54; N 12,12. Gefunden: C 44,90; H 3,40; N 12,34. Beispiel AA:
  • Unter Verwendung der gleichen Methode wie im Beispiel E beschrieben, wurde das Produkt aus dem Beispiel F mit 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid gekuppelt, um obige Verbindung zu erhalten.
  • Die NMR-Daten waren mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel BB:
  • Das Produkt des Beispiels AA wurde hydriert und gereinigt, wie im Beispiel F beschrieben.
  • Die NMR-Daten waren mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel CC:
  • Zu einer Lösung des Produktes aus dem Beispiel BB, 1,2 Äquivalenten Bist-butoxycarbonylthioharnstoff und 2,2 Äquivalenten Triethylamin in DMF bei 0º unter Stickstoff wurden 1,2 Äquivalente Quecksilber(II)- chlorid auf einmal zugesetzt. Die Reaktion wurde 30 Minuten bei 0º gerührt, dann 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat gequencht, 30 Minuten gerührt und dann filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule unter Eluieren mit 25% Ethylacetat-75% Hexan gereinigt, um das Produkt zu ergeben.
  • Die NMR-Daten waren mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent. Beispiel 9: β-[[[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenylpropansäure-Trifluoracetatsalz
  • Das Produkt aus dem Beispiel CC wurde auf die gleiche Art behandelt und gereinigt, wie im Beispiel 1 beschrieben.
  • Die NMR-Daten waren mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub6;S&sub2;·1,5 CF&sub3;CO&sub2;H: C 43,61; H 3,59; N 10,17; S 9,31. Gefunden: C 43,71; H 3,46; N 10,34; S 9,65.
  • Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in den folgenden Assays geprüft. Die Ergebnisse der Prüfung in diesen Assays sind in der Tabelle 1 angeführt.
    • VITRONECTINADHÄSIONSASSAY
  • MATERIALIEN: Human-Vitronectinrezeptor (αvβ&sub3;) wurde aus menschlicher Plazenta wie früher beschrieben [Pytela et al., Methods in Enzymology, 144: 475-489 (1987)] gereinigt. Human-Vitronectin wurde aus frischem gefrorenem Plasma wie früher beschrieben [Yatohgo et al., Cell Structure and Function, 13: 281- 292 (1988)] gereinigt. Biotinyliertes Human-Vitronectin wurde durch Kupplung von NHS-Biotin von Pierce Chemical Company (Rockford, IL) an gereinigtes Vitronectin wie früher beschrieben [Charo et al., J. Biol. Chem., 266(3): 1415-1421 (1991)] hergestellt. Testpuffer, OPD-Substrattabletten und BSA (RIA-Güte) wurde von Sigma (St. Louis, MO) erhalten. Anti-Biotin-Antikörper wurden von Calbiochem (La Jolla, CA) erhalten. Linbro-Mikrotiterplatten wurden von Flow Labs (McLean, VA) erhalten. ADP-Reagenz wurde von Sigma (St. Louis, MO) erhalten.
    • METHODEN
  • Festphasen-Rezeptorassays: Dieser Assay war im Wesentlichen wie früher berichtet [Niiya et al., Blood 70: 475-483 (1987)]. Der gereinigte Human-Vitronectinrezeptor (αvβ&sub3;) wurde von Stammlösungen verdünnt auf 1,0 ug/mL in Tris-gepufferter Salzlösung, enthaltend 1,0 mM Ca&spplus;&spplus; Mg&spplus;&spplus; und Mn&spplus;&spplus; pH 7,4 (TBS&spplus;&spplus;&spplus;). Der verdünnte Rezeptor wurde sofort auf Linbro-Mikrotiterplatten zu 100 pL/Vertiefung (100 ng Rezeptor/Vertiefung) transferiert. Die Platten wurden verschlossen und über Nacht bei 4ºC inkubiert, um die Bindung des Rezeptors an die Vertiefungen zu ermöglichen. Alle verbleibenden Schritte wurden bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Testplatten wurden geleert, und 200 uL 1% BSA von RIA-Güte in TBS&spplus;&spplus;&spplus; (TBS&spplus;&spplus;&spplus;/BSA) wurde hinzugefügt, um exponierte Kunststoffoberflächen zu blockieren. Nach zweistündiger Inkubation wurden die Testplatten mit TBS&spplus;&spplus;&spplus; gewaschen, wobei ein 96-Vertiefungen-Plattenwäscher verwendet wurde. Es erfolgte logarithmische serielle Verdünnung der Testverbindung und der Kontrollen ausgehend von einer Stammkonzentration von 2 mM und unter Verwendung von 2 nM biotinyliertem Vitronectin in TBS&spplus;&spplus;&spplus;/BSA als Verdünnungsmittel. Dieses Vorvermischen von markiertem Liganden mit Test-(oder Kontroll-)Liganden und anschließender Transfer von 50-uL-Aliquoten auf die Testplatte wurde mit einem CETUS Propette Roboter durchgeführt; die Endkonzentration des markierten Liganden war 1 nM und die höchste Konzentration der Testverbindung war 1,0 · 10&supmin;&sup4; M. Die Konkurrenz erfolgte für 2 Stunden, wonach alle Vertiefungen wie zuvor mit einem Plattenwäscher gewaschen wurden. Mit affinitätsgereinigter Meerrettich-Peroxidase markierte Ziegen-Anti-Biotin-Antikörper wurden 1 : 3000 in TBS&spplus;&spplus;&spplus;/BSA verdünnt, und 125 uL wurde in jede Vertiefung gegeben. Nach 30 Minuten wurden die Platten gewaschen und mit OPD/H&sub2;O&sub2;-Substrat in 100 mM/L Citratpuffer, pH 5,0, inkubiert. Die Platte wurde mit einem Mikrotiterplattenleser bei einer Wellenfänge von 450 nm gelesen, und wenn die maximal bindenden Kontrollvertiefungen eine Extinktion von etwa 1,0 erreichten, wurde das End-A&sub4;&sub5;&sub0; für die Analyse aufgezeichnet. Die Daten wurden unter Verwendung eines Makros analysiert, der für die Verwendung mit der EXCELTM-Tabellenkalkulation geschrieben war. Der Mittelwert, die Standardabweichung und die %CV wurden für Doppelkonzentrationen bestimmt. Die mittleren A&sub4;&sub5;&sub0;-Werte wurden normalisiert zum Mittel von vier maximal bindenden Kontrollen (kein Konkurrent zugesetzt) (B-MAX). Die normalisierten Werte wurden einem Vier-Parameter-Kurvenanpassungsalgorithmus [Rodbard et al., Int. Atomic Energy Agency, Wien, pp. 469 (1977)] unterworfen, auf einer halblogarithmischen Skala aufgetragen, und die berechnete Konzentration entsprechend der Hemmung von 50% der maximalen Bindung von biotinyliertem Vitronectin (IC&sub5;&sub0;) und entsprechend R² wurde für jene Verbindungen aufgezeichnet, die mehr als 50% Hemmung bei der höchsten geprüften Konzentration zeigten; andernfalls wird IC&sub5;&sub0; als größer als die höchste geprüfte Konzentration angegeben. β-[[2-[[5-[(Aminoiminomethyl)amino]-1-oxopentyl]amino]-1-oxoethyl]amino]-3-pyridinpropansäure [USSN 08/375338, Beispiel 1], das ein potenter αvβ&sub3;-Antagonist ist (IC&sub5;&sub0; im Bereich 3-10 nM), war auf jeder Platte als positive Kontrolle inkludiert.
    • ASSAY MIT GEREINIGTEM IIb/IIIa-REZEPTOR
  • MATERIALIEN: Human-Fibrinogenrezeptor (αIIbβ&sub3;) wurde aus nicht mehr frischen Blutplättchen gereinigt (Pytela, R., Pierschbacher, M. D., Argraves, S., Suzuki, S. und Rouslahti, E., "Arginine-Glycine-Aspartic acid adhesion receptors", Methods in Enzymology 144(1987): 475-489). Human-Vitronectin wurde aus frischem gefrorenem Plasma wie in Yatohgo, T., Izumi, M., Kashiwagi, H. und Hayashi, M., "Novel purification of vitronectin from human plasma by heparin affinity chromatography", Cell Structure and Function 13(1988): 281-292, beschrieben hergestellt. Biotinyliertes Human-Vitronectin wurde durch Kupplung von NHS-Biotin von Pierce Chemical Company (Rockford, IL) an gereinigtes Vitronectin wie früher beschrieben (Charo, I.F., Nannizzi, L., Phillips, D.R., Hsu, M.A., Scarborough, R.M., "Inhibition of fibrinogen binding to GP IIb/IIIa by a GP IIIa peptide", J. Biol. Chem., 266(3) (1991): 1415-1421) hergestellt Testpuffer, OPD-Substrattabletten und BSA (RIA-Güte) wurde von Sigma (St. Louis, MO) erhalten. Anti-Biotin-Antikörper wurde von Calbiochem (La Jolla, CA) erhalten. Linbro-Mikrotiterplatten wurden von Flow Labs (McLean, VA) erhalten. ADP- Reagenz wurde von Sigma (St. Louis, MO) erhalten.
    • METHODEN
  • Festohasen-Rezeptorassays: Dieser Assay ist im Wesentlichen wie in Niiya, K., Hodson, E., Bader, R., Byers-Ward, V., Koziol, J.A., Plow, E.F. und Ruggeri, Z.M., "Increased surface expression of the membrane glycoprotein IIb/IIIa complex induced by platelet activation: Relationships to the binding of fibrinogen and platelet aggregation", Blood 70 (1987): 475-483, berichtet. Der gereinigte Human-Fibrinogenrezeptor (αIIbβ&sub3;) wurde von Stammlösungen verdünnt auf 1,0 ug/mL in Tris-gepufferter Salzlösung, enthaltend 1,0 mM Ca&spplus;&spplus; Mg&spplus;&spplus; und Mn&spplus;&spplus; pH 7,4 (TBS&spplus;&spplus;&spplus;). Der verdünnte Rezeptor wurde sofort auf Linbro-Mikrotiterplatten zu 100 pL/Vertiefung (100 ng Rezeptor/Vertiefung) transferiert. Die Platten wurden verschlossen und über Nacht bei 4ºC inkubiert, um die Bindung des Rezeptors an die Vertiefungen zu ermöglichen. Alle verbleibenden Schritte wurden bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Testplatten wurden geleert, und 200 uL 1% BSA von RIA-Güte in TBS&spplus;&spplus;&spplus; (TBS&spplus;&spplus;&spplus;/BSA) wurde hinzugefügt, um exponierte Kunststoffoberflächen zu blockieren. Nach zweistündiger Inkubation wurden die Testplatten mit TBSS gewaschen, wobei ein 96-Vertiefungen-Plattenwäscher verwendet wurde. Es erfolgte logarithmische serielle Verdünnung der Testverbindung und der Kontrollen ausgehend von einer Stammkonzentration von 2 mM und unter Verwendung von 2 nM biotinyliertem Vitronectin in TBS&spplus;&spplus;&spplus;/BSA als Verdünnungsmittel. Dieses Vorvermischen von markiertem Liganden mit Test-(oder Kontroll-)Liganden und anschließender Transfer von 50-uL-Aliquoten auf die Testplatte wurde mit einem CETUS Propette Roboter durchgeführt; die Endkonzentration des markierten Liganden war 1 nM und die höchste Konzentration der Testverbindung war 1,0 · 10&supmin;&sup4; M. Die Konkurrenz erfolgte für 2 Stunden, wonach alle Vertiefungen wie zuvor mit einem Plattenwäscher gewaschen wurden. Mit affinitätsgereinigter Meerrettich-Peroxidase markierte Ziegen-Anti-Biotin-Antikörper wurden 1 : 3000 in TBS&spplus;&spplus;&spplus;/BSA verdünnt, und 125 uL wurde in jede Vertiefung gegeben. Nach 30 Minuten wurden die Platten gewaschen und mit ODD/H&sub2;O&sub2;-Substrat in 100 mM/L Citratpuffer, pH 5,0, inkubiert. Die Platte wurde mit einem Mikrotiterplattenleser bei einer Wellenlänge von 450 nm gelesen, und wenn die maximal bindenden Kontrollvertiefungen eine Extinktion von etwa 1,0 erreichten, wurde das End-A&sub4;&sub5;&sub0; für die Analyse aufgezeichnet. Die Daten wurden unter Verwendung eines Makros analysiert, der für die Verwendung mit der EXCELTM-Tabellenkalkulation geschrieben war. Der Mittelwert, die Standardabweichung und die %CV wurden für Doppelkonzentrationen bestimmt. Die mittleren A&sub4;&sub5;&sub0;-Werte wurden normalisiert zum Mittel von vier maximal bindenden Kontrollen (kein Konkurrent zugesetzt) (B-MAX). Die normalisierten Werte wurden einem Vier-Parameter-Kurvenanpassungsalgorithmus [Robard et al., Int. Atomic Energy Agency, Wien, pp. 469 (1977)] unterworfen, auf einer halblogarithmischen Skala aufgetragen, und die berechnete Konzentration entsprechend der Hemmung von 50% der maximalen Bindung von biotinyliertem Vitronectin (IC&sub5;&sub0;) und entsprechend R² wurde für jene Verbindungen aufgezeichnet, die mehr als 50% Hemmung bei der höchsten geprüften Konzentration zeigten; andernfalls wird IC&sub5;&sub0; als größer als die höchste geprüfte Konzentration angegeben. β-[[2-[[5-[(Aminoiminomethyl)amino]-1-oxopentyl]amino]-1-oxoethyl]amino]-3-pyridinpropansäure [USSN 08/375.338, Beispiel 1], das ein potenter αvβ&sub3;-Antagonist ist (IC&sub5;&sub0; im Bereich 3-10 nM), war auf jeder Platte als positive Kontrolle inkludiert.
  • Assays mit menschlichem Plättchen-reichem Plasma: Gesunde, aspirinfreie Spender wurden aus einer Gruppe von Freiwilligen ausgewählt. Die Gewinnung von plättchenreichem Plasma und der anschließende ADP-induzierte Plättchenaggregationstest wurden durchgeführt wie in Zucker, M.B., "Platelet Aggregation Measured by the Photometric Method", Methods in Enzymology 169 (1989): 117-133, beschrieben. Standardvenenpunktionsmethoden unter Verwendung von Butterflys erlaubten die Entnahme von 45 mL Vollblut in eine 60-mL-Spritze, die 5 mL 3,8% Trinatriumcitrat enthielt. Nach gründlichem Vermischen in der Spritze wurde das mit Anticoagulans versetzte Vollblut in ein konisches 50-mL-Polyethylenröhrchen gebracht. Das Blut wurde 12 Minuten bei Raumtemperatur bei 200 xg zentrifugiert, um Nicht-Plättchen-Zellen zu sedimentieren. Das plättchenreiche Plasma wurde in ein Polyethylenröhrchen gebracht und bis zur Verwendung bei Raumtemperatur gelagert. Das plättchenarme Plasma wurde aus einer zweiten, 15-minütigen Zentrifugation des verbliebenen Blutes bei 2000 xg erhalten. Die Plättchenzählungen sind typischerweise 300.000 bis 500.000 pro Mikroliter. Das plättchenreiche Plasma (0,45 mL) wurde in siliconisierte Küvetten aliquotiert und 1 Minute bei 37ºC gerührt (1100 UpM), bevor 50 uL vorverdünnte Testverbindung zugesetzt wurden. Nach 1-minütigem Mischen wurde die Aggregation durch die Zugabe von 50 uL 200 uM ADP initiiert. Die Aggregation wurde 3 Minuten in einem Payton Zweikanal-Aggregometer (Payton Scientific, Buffalo, NY) aufgezeichnet. Die prozentuelle Hemmung der maximalen Antwort (Salzlösung-Kontrolle) für eine Reihe von Testverbindungsverdünnungen wurde herangezogen, um eine Dosis-Wirkungs-Kurve zu bestimmen. Alle Verbindungen wurden zweifach geprüft, und die Konzentration der Hemmung mit der Hälfte der maximalen (IC&sub5;&sub0;) wurde graphisch aus der Dosis-Wirkungs-Kurve für jene Verbindungen errechnet, die 50% oder mehr Hemmung bei der höchsten geprüften Konzentration zeigten; andernfalls wird IC&sub5;&sub0; als größer als die höchste geprüfte Konzentration angegeben.

Claims (16)

1. Verbindung mit der Formel
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, worin
B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CONR&sup5;&sup0;- und -SO&sub2;NR&sup5;&sup0;-;
A
ist, worin Y¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N-R², O und S;
R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Aryl; Hydroxy; Alkoxy; Cyano; Nitro; Amino; Alkenyl; Alkinyl; Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Halogen, Hydroxyl, Haloalkyl, Cyano, Nitro, Carboxyl, Amino, Alkoxy, Aryl oder Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Halogen, Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Alkoxy, Cyano, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Nitro, Carboxyl, Amino, Hydroxyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Aryl, kondensiertem Aryl, monocyclischen Heterocyclen oder kondensierten monocyclischen Heterocyclen; Aryl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Alkoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Cyano, Nitro, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Carboxylderivaten, Amino, Aryl, kondensiertem Aryl, monocyclischen Heterocyclen und kondensierten monocyclischen Heterocyclen; monocyclischen Heterocyclen; und monocyclischen Heterocyclen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Alkoxy, Amino, Nitro, Hydroxy, Carboxylderivaten, Cyano, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Aryl oder kondensiertem Aryl; oder
R² mit R&sup7; zusammengenommen einen 4- bis 12-gliedrigen, zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus bildet, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy und Phenyl;
oder R² mit R&sup7; zusammengenommen einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring bildet;
oder R² mit R&sup7; zusammengenommen einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring bildet, der mit einer Phenylgruppe kondensiert ist;
R&sup7; (wenn es nicht mit R² zusammengenommen wird) und R&sup8; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Aralkyl; Cycloalkyl; Bicycloalkyl; Aryl; Acyl; Benzoyl; Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Haloalkyl, Cyano, Nitro, Carboxylderivaten, Amino, Alkoxy, Thio, Alkylthio, Sulfonyl, Aryl, Aralkyl, Aryl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Alkoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Alkylthio, Haloalkylthio, Thio, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxylderivaten, Aryloxy, Amido, Acylamino, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Trifluoralkoxy, Trifluormethyl, Sulfonyl, Alkylsulfonyl, Haloalkylsulfonyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Aryl, kondensiertem Aryl, monocyclischen Heterocyclen, kondensierten monocyclischen Heterocyclen; Aryl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Alkoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Alkylthio, Haloalkylthio, Thio, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxylderivaten, Aryloxy, Amido, Acylamino, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Trifluoralkoxy, Trifluormethylsulfonyl, Alkylsulfonyl, Sulfonsäure, Sulfonamid, Aryl, kondensiertem Aryl, monocyclischen Heterocyclen, oder kondensierten monocyclischen Heterocyclen; monocyclischen Heterocyclen; monocyclischen Heterocyclen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Alkoxy, Aryloxy, Amino, Nitro, Hydroxy, Carboxylderivaten, Cyano, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, kondensiertem Aryl; Monocyclischen- und Bicyclischenheterocyclus-alkyl; -SO&sub2;R¹&sup0;, wobei R¹&sup0; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl und monocyclischen Heterocyclen, die alle gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Haloalkyl, Alkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, Acylamino, Trifluoralkyl, Amido, Alkylaminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Trifluormethylthio, Trifluoralkoxy, Trifluormethylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Thio, Alkylthio und monocyclischen Heterocyclen; und
worin R¹&sup0; wie oben definiert ist;
oder NR&sup7; und R&sup8; zusammengenommen einen 4- bis 12-gliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenden, monocyclischen oder bicyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Carboxylderivaten, Aryl oder Hydroxy, und wobei der Ring gegebenenfalls ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O, N und S;
R&sup5; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Benzyl und Phenethyl;
oder A
ist, worin Y² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl; Cycloalkyl; Bicycloalkyl; Aryl; monocyclischen Heterocyclen; Alkyl, das gegebenenfalls mit Aryl substituiert ist, das auch gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, Alkyl, Nitro, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aryl oder kondensiertem Aryl; Aryl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aryl, kondensiertem Aryl, Nitro, Methylendioxy, Ethylendioxy oder Alkyl; Alkinyl; Alkenyl; -S-R&sup9; und -O-R&sup9;, worin R&sup9; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Aralkyl; Aryl; Alkenyl; und Alkinyl; oder R&sup9; mit R&sup7; zusammengenommen einen 4- bis 12-gliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenden, Schwefel oder Sauerstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bildet; und R&sup5; und R&sup7; wie oben definiert sind;
oder Y² (wenn Y² Kohlenstoff ist) mit R&sup7; zusammengenommen einen 4- bis 12-gliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenden Ring bildet, der gegebenenfalls mit Alkyl, Aryl oder Hydroxy substituiert ist;
Z¹, Z², Z&sup4; und Z&sup5; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H; Alkyl; Hydroxy; Alkoxy; Aryloxy; Arylalkoxy; Halogen; Haloalkyl; Haloalkoxy; Nitro; Amino; Aminoalkyl; Alkylamino; Dialkylamino; Cyano; Alkylthio; Alkylsulfonyl; Carboxylderivaten; Acetamid; Aryl; kondensiertem Aryl; Cycloalkyl; Thio; monocyclischen Heterocyclen; kondensierten monocyclischen Heterocyclen; und A, wobei A wie oben definiert ist;
R&sup5;&sup0; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und Alkyl;
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Aryl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Amino, Aminoalkyl, Carboxylderivaten, Cyano und Nitro;
t eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 ist;
R X-R³ ist, wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O, S und NR&sup4;, wobei R³ und R&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Haloalkyl; Aryl; Arylalkyl; Zuckern; Steroiden und, im Falle der freien Säure, allen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen davon; und
Y³ und Z³ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl und Aralkyl.
2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel
3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
β-[[[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]benzolpropansäure;
(±) 3-[[[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-4-pentinsäure;
(±) 3-[[[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-4-pentensäure;
(±) β-[[[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-3,5-dichlorbenzolpropansäure;
β-[[[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]pyridin-3-propansäure;
3S-[[[3-[[[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-4-pentinsäure und
3-[[[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-4-pentinsäure.
4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung β-[[[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]phenylpropansäure ist.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält.
6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von durch αvβ&sub3;-Integrin vermittelten Zuständen bei einem Säuger, der solcher Behandlung bedarf.
7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
β-[[[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]benzolpropansäure;
(±) 3-[[[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-4-pentinsäure;
(±) 3-[[[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-4-pentensäure;
(±) β-[[[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-3,5-dichlorbenzolpropansäure;
β-[[[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]pyridin-3-propansäure;
3S-[[[3-[[[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-4-pentinsäure und
3-[[[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]sulfonyl]amino]-4-pentinsäure.
8. Verwendung nach Anspruch 6 oder 7, wobei der behandelte Zustand Tumormetastase ist.
9. Verwendung nach Anspruch 6 oder 7, wobei der behandelte Zustand das Wachstum eines soliden Tumors ist.
10. Verwendung nach Anspruch 6 oder 7, wobei der behandelte Zustand Angiogenese ist.
11. Verwendung nach Anspruch 6 oder 7, wobei der behandelte Zustand Osteoporose ist.
12. Verwendung nach Anspruch 6 oder 7, wobei der behandelte Zustand humorale Hyperkalzämie bei Malignität ist.
13. Verwendung nach Anspruch 6 oder 7, wobei der behandelte Zustand die Migration glatter Muskelzellen ist.
14. Verwendung nach Anspruch 6 oder 7, wobei Restenose gehemmt wird.
15. Die Verbindung 1-[[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]sulfonyl]piperidin- 2-essigsäure oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbindung 1-[[3-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]phenyl]carbonyl]amino]phenyl]sulfonyl]piperidin-2-essigsäure oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält.
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