DE2623846A1

DE2623846A1 - 4-chinazolinyl-guanidine und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2623846A1
Application number: DE19762623846
Authority: DE
Inventors: Hans Georg Dr Alpermann; Karl Dr Geisen; Norbert Dipl Chem Dr Kothe; Wulf Dipl Chem Dr Merkel; Walter Prof Dipl Chem Dr Ried
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1976-05-28
Filing date: 1976-05-28
Publication date: 1977-12-15
Also published as: US4128643A; JPS52148085A; FR2352804A1

Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT

Aktenzeichen: _{H0E 7}£/_{F 121}

Datum: 20. Mai 1976 Dr.D/Pa

4-Chinazolinyl-guanidine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft (2-Amino-4-chiriazolinyl) -guanidine der allgemeinen Formel

die sowohl in freier Form als auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere blutzuckersenkende, besitzen.

In der Formel bedeuten:

1 2
R und R a) jeweils eine Alkylgruppe, die gegebenenfalls

durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest oder einen Cycloalkylrest substituiert ist,

b) jeweils einen Cycloalkylrest oder

709850/0067 /2

c) gemeinsam mit dem N-Atom einen heterocyclischen Ring mit 3 bis 8 Gliedern, welcher ausser dem Stickstoffatom noch ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, und der gegebenenfalls am Stickstoff durch einen Alkyl-, Cycloalkyl-, aromatischen oder araliphatischen Rest substituiert ist, oder

1 2

d) einer der beiden Reste R oder R einen Phenylrest

R Wasserstoff, Halogen, CF-,, CCl.,, eine Alkyl-, Alkoxy-oder Alkyklthiogruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenoxy-, Phenylthio- oder Phenylgruppe, oder eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe, einen annelierten aliphatischen oder aromatischen Ring oder eine Methylendioxygruppe,

5
R und R jeweils Wasserstoff, einen Alkyl-, Cycloalkyl· oder

ζ 4 5

Benylrest oder R und R stellen gemeinsam ein Brückenglied mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen dar, welches mit den beiden Stickstoffatomen des Guanidinsystems einen 5 bis 7 gliedrigen Ring bildet, der gegebenenfalls ungesättigt ist,

η eine ganze Zahl von 1 bis 4.

1 2

Die Substituenten R und R können gleich oder verschieden sein. Falls sie Alkylgruppen darstellen, so haben diese vorzugsweise bis 4 Kohlenstoffatome. Als Substituenten für die Älkylreste kommen vorzugsweise Phenyl, Thiophen und Furan in Frage.

/3

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Unter Cycloalkylrest wird in den vorstehenden Definitionen vorzugsweise der Cyclohexyl- und Cyclopentylrest verstanden

Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I,

1 2

in denen R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen,5 bis 8 gliedrigen Ring bilden.

Beispiele für die Gruppe -N^ - , sind insbesondere: Aziridmo-

Azetidino-,

Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, N-Methyl= piperazino-, N-Benzylpiperazir.o-, N- (2--Thienylr.othyD -piperazine- , N-(2~Furylmethyl)-piperazino-, N-(4-Pyridylmethyl)-piperazino-, N-Phenyl-piperazino-, N-(2-Methoxyphenyl)-piperazino-, N-(2-Chlor= phenyl)-piperazino-, N-(3-Trifluormethylphenyj)-piperazino-, Iff-(3,4-Dimethylphenyl)-piperazino-, N-(1-Phenyläthyl)-piperazino-,

1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolino-·, DiäthyΙεααχηο-, Fhenv 1-methy 1-amirio-, Dimethyl amino-, Dibuty !amino-, Dicyclohexyl amino-, Methvl-cvclohexvl-amino-und Dibenzvlsimino-.

Ferner sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen R Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio bedeuten.

4 5
R und R bedeuten vorzugsweise Wasserstoff oder zusammen eine

Alkylenkette mit 2 bis 3 Methylengruppen, η ist vorzugsweise 1 oder 2.

/4

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Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten oder aus ihnen bestehen, sowie ihre Verwendung als bzw. in Arzneimittel(n).

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) Chlorformamidine der allgemeinen Formel II

nät Cyanguanidinen der allgemeinen Formel III

^H 4

N-R ^Nv

N=C-N=CC tr ' ¹¹I Ni-R⁵'-'
H

umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I als freie Base oder als Säureadditionssalze isoliert,

b) 4-Chinazolylthioharnstoffe der allgemeinen Formel V oder die entsprechenden S-Alky!verbindungen

jl ι«. Ii ι¹. »

^ /5

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mit den Aminen R -NH„ zu Verbindungen der Formel I, worin

4 5
R und R nicht aemeinsam das Brückenglied hi !den,-

c) 4-substituierte Chinazoline der allgemeinen Formel VI

1 τ

in der die Reste R bis R die angegebene Bedeutung haben und X Halogen, S-Alkyl oder S-Aryl sein kann, mit Guaniden der allgemeinen Formel VII

^B2^K< ₅ ) VII N-R V

4 5
in der R und R die angegebene Bedeutung haben durch Erhitzen in meist hochsiedenden organischen Lösungsmitteln umsetzt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.

Die Chlorformamidine II werden mit den Cyanguanidinen III im Verhältnis 1 : 1 bis 1:4, vorzugsweise im Verhältnis 1:2, zur Reaktion gebracht. Die Umsetzung erfolgt direkt in der Mischung oder in aprotisehen, absoluten Lösungsmitteln wie z. B. Dimethoxy= äthan, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Dioxan bei Raumtemperatur, aber auch bei erhöhter Temperatur bis zum Siedepunkt des betreffenden Lösungsmittels. Die Reaktionsraischung muß gut gerührt werden, da man teilweise mit einer Suspension arbeiten muß. Die entstandenen 4-Chinazolinyl-guanidine der Formel I fallen meist als Hydrochlorid

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aus und können als solches isoliert werden oder sie bleiben in Lösung. Durch weitere Zugabe von HCl erhält man das gut wasserlösliche Di-, gegebenenfalls auch das Tri-hydrochlorid des entsprechenden Chxnazoimylguanidins. Die freie Base erhält man aus den Säureaddtionssalzen durch Neutralisation beispielsweise mit einem Alkalihydroxyd z.B. NaOH oder KOH oder durch Zugabe von Triethylamin.

Die Ausgangsstoffe der Formel II werden nach literaturbekannten Verfahren bzw. in Analogie zu diesen hergestellt (vergl. z.B.

H. Ulrich, The Chemistry of Imidoyl Halides, Plenum Press, New York, 1968, Brit.Pat. 888 646 (1962), CA. 57, 13696e, (1972), K.Itoh, A. Nczawa und Y. Ishii, Organomeäl.Chem.Syn. 1,23 (1O70/71)

W. Ried und P. Weidemann, Chem. Ber. 104, 3329 (1971) W. Ried und W. Merkel, Chem. Ber. 105, 1532 (1972)).

Beispielsweise erhält man sie durch Umsetzung von N-Aryl-isocyaniddichloriden mit sekundären Aminen oder analoger Derivate:

I Il

Eine andere Methode ist die Reaktion der entsprechenden Harnstoffe der allgemeinen Formel IV mit Chlorierungsmitteln

H
N-f-

R
η

709850/0067 _/7

Dabei ist besonders das Verfahren nach Appel(R.Appel, K.D.Ziehm und K. Warning, Chem.Ber. 106, 2093 (1973), R.Appel, K. Warning und K.D. Ziehm, Chem.Ber. 107, 698 (1974))sehr breit anwendbar.

Als Chlorierungsreagenz dient hier das System Triphenylphosphin/ CCl., das man bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur auf den Harnstoff einwirken lässt.

Die erhaltenen Chlorformamidine der allgemeinen Formel II können als Rohprodukte in die Reaktion mit den Cyanguanidinen III eingesetzt werden.

Die 4-Chinazolylthioharnstoffe, ihre S-Methy!verbindungen und die entsprechenden Methojodide, sowie die Herstellung dieser Verbindungen sind teilweise in der Literatur beschrieben (vgl. W.Merkel, W. Ried, Chem.Ber. 106, 471-483 (1973)).

Bei der direkten Umsetzung der Amine R -NH_ mit den Thioharnstoffen V gibt man meist zur Beschleunigung der Reaktion noch ein Entschwefelungsmittel wie z.B. Quecksilber- oder Bleiverbindungen hinzu. Dabei entstehen intermediär Carbodiimide, die das Amin direkt addieren. Die Reaktion der S-Alky!verbindungen von V md
mitteln.

von V mit R -NH„ erfolgt durch Erhitzen in organischen Lösungs-

Die Reaktion gemäss Verfahren c) erfolgt in üblicher, insbesondere aus der Literatur für analoge Reaktionen bekannter Weise in einem hochsiedenden aprotischen Lösungsmittel wie z.B. Chlorbenzol oder Hexamethylphosphorsäuretrisamid.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine blutzuckersenkende Wirkung, die von einer diuretisohen Wirkung oder blutdrucksenkenden Wirkung begleitet sein kann. Sie können aber auch als wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese jpharmakologisch wirksamer Verbindungen

* . «. - 709850/0067

benutzt werden. ,g

Die neuen Verbindungen können entweder allein oder mit pharmakologisch annehmbaren Trägern vermischt, angewandt werden. Dabei wird eine orale Anwendungsform bevorzugt. Zu diesem Zweck werden die aktiven Verbindungen mit an sich bekannten Substanzen vermischt und durch an sich bekannte Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Steckkapseln, wässrige oder ölige Suspensionen oder wässrige oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z.B. Magnesiumcarbonat, Milchzucker oder Maisstärke unter Zusatz anderer Stoffe wie z.B. Magnesiumstearat verwendet werden- Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- oder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen besonders pflanzliche und tierische Öle in Betracht, wie z.B. Sonnenblumenöl oder Lebertran. Als Einzeldosis kommen etwa 50 bis 250 mg pro Tabelle in Betracht.

Eine besondere Anwendung der neuen Verbindungen liegt in der Kombination mit anderen Wirkstoffen. Neben anderen geeigneten Substanzen gehören dazu vor allem:

Antidiabetika wie z.B. Glycodazin, Tolbutamid, Glibenclamid, Phenformin, Buformin, Metformin oder Kreislaufmittel im weitesten. Sinne, besonders aber Coronardilatatoren wie Chromonar oder Prenylamin und blutdrucksenkende Stoffe wie Reserpin, ^C,-Me thy 1-Dopa oder Clonidine, Lipidsenker oder Geriatrika, Psychopharmaka wie z.B. Chlordiazepoxid, Diazepam oder Meprobamat sowie Vitamine.

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Die folgenden Herstellungsbeispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken:

Beispiel 1

2-(2~Pyrrolidino-4-chinazolinyl)-guanidin

162 g N-Phenylcarbamoylpyrrolidin (aus Phenylisocyanat und Pyrroliäin, Fp. 133°C) werden in absolutem Acetonitril gelöst und 294 g Triphenylphosphin und 85 ml CCl₄ zugegeben. Die Mischung wird 25 S-cunden bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel abdestilliert und dreimal mit trockenem Äther extrahiert. Das gebildete Triphenylphosphinoxid fällt aus und wird von der Ätherlösung abgetrennt. Die verunreinigten Ätherextrakte werden eingeengt und das zurückbleibende gelbe Chlorformamidin als Rohprodukt in den zweiten Reaktionsschritt eingesetzt.

Das Chlorformamidin w'ird im Verhältnis 1 : 2 mit dem 2-Cyanguanidin 20 Stunden bei Raumtemperatur in absolutem Dimethcxyäthan gerührt. Dabei fällt daa Hydroch.1 orid des 2-(2-Pyrrolidino-4-chirxa= zolinyD-guanidins aus. Es wird abfiltriert, in CH₃OHZH₂O gelöst^ und das freie Guanidin durch Zugaba von 2n NaOH ausgefällt. Es kann aus Äthanol umkristallisiert werden. Hellgelbe Kristalle vom Fp. 265°C, hellblaue Fluoreszenz im Bereich von 366 nm.

Das Di-hydrochlorid erhält man durch Umkristallisation aus 2n KCl. Zers.Bereich: 3o5-31O°C

Ber.C 47,43 H 5,51 Cl 21,54 N 25,53 Analyse: C₁^H₁₀Cl₀N₁- (329,2)

^{13 18 2 5} Gef.C 47,1 H 5,4 Cl 21,6 N 25,2

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O ³

Beispiel 2

2- ^-N-Methylpiperazino-^-chinazolinyl) -guanidin 1 Mol Phenylisccyanat werden unter Kühlen in eine Lösung von 1 Mol N-Methylpiperazin in 500 ml Äthanol getropft. Die Lösung erwärmt sich deutlich. Nach dem Sutropfen rührt man etwa 1/2 Stunde nach und engt die Lösung ein. Das zurückbleibende Öl kristallisiert bei Zugabe von wenig Wasser. Das so hergestellte N-Phenylcarbamoyl-4-methylpipera2in vom Fp. 126-127°C (172 g) wird in 1,9 1 absolutem Acetonitril gelöst und unter Rühren 273 g Triphenylphosphin und 80 ml CCl^. zugegeben. Die Mischung wird 25 Stunden bei Raumtemperatur gerührt/ eingeengt und das zurückbleibende öl 3-5 mal mit Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden vereint und eingeengt. Das so erhaltene ölige Chlor forrramidin wird direkt in 750 ml absolutem Dimethoxyäthan gelöst und zusammen mit 88 g 2-Cyanguanidin 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und aus Methanol unter Zugabe von 2n HCl umkristallisiert.

Man erhslt das Di-hydrochlorid des 2- (2-N-Methyipiperazino—4-chinasolinyl)-guanidins.

vom Fp. 333-334°C unter Zersetz.

, _Ί Ber.C 46,93 H 5,91 Cl 19,79 N 27,36

Analyse: C₁₄H₂₁Cl₃N^ (358,3)

Gef.C 46,7 H 5,6 Cl 19,7 N 27,7

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is

Beispiel 3

2-(2-N-Ben2ylpiperazJno-4-chinazolinyl-guanidin

1 MoI Phenylisocyanat werden unter Kühlen in eine Lösung von 1 Mol N-Benzylpiperazin in 500 ml Äthanol getropft und 1 Stunde nachgerührt. Die Lösung wird etwas eingeengt, wobei der "Harnstoff" auskriställisiert. Durch Umkristallisation aus CH-OH/H-O erhält man N-Phenylcarbamoyl-4-benzyl-piperazin vom Fp- 97-98°C.

176 g dieses "Harnstoffs" werden in 1,6 1 absolutem Acetonitril gelöst und unter Rühren 235 g Tripheny!phosphin und 7O ial CCl. zugegeben. Die Mischung wird 25 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und das zurückbleibende öl 3-5 mal mit absolutem Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden vereint unt eingeengt. Das ausfallende weiße Chlorfomamidin wird sofort in 1 1 absolutem Dimethoxyäthan gelöst und unter Rühren 45 g 2-Cyanguanidin zugegeben. Man rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur und weitere 4 Stunden bei 50°C. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und aus CH3OH unter Zusatz von 2n HCl umkristallisiert. Man erhält das Trihydrochlorid des 2-(2-N-Benzylpiperazino-4-chinazolinyl>-guanidins vom Fp.: 24O-244°C unter Zersetz. (Die Substanz sintert etwa ab 22O°C) .

Ber.C 51,02 H 5,56 Cl 22,59 N 20,83 Analyse: C-_nH_9|-Cl,N₇ (470,8)

^U ^Z Gef.C 51,4 H 5,9 Cl 2O_f4 N 21,6

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2- (e-Chlor^-morpholino-^-chinazolinyl) -guanidin

135 g 4- (4-Chlor-phenylcarbamoyl) -morpholin werden in 1 1 absolutem Acetonitril gelöst und unter Rühren 194 g Triphenylphosphxn und 56 ml CCl* zugegeben. Die Mischung wird 20 h bei Raumtemperatur und 5 Stunden bei 50°C unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt, eingeengt und der Rückstand 3-5 mal gut mit trockenem Äther digeriert. Die Ätherphasen werden vereint und eingeengt. Das zurückbleibende Festprodukt wird sofort in 1 1 absolutem Dimethoxyäthan gelöst und unter Rühren 106 g 2-Cyanguanidin zugefügt. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend 5 Stunden bei 50⁰C. Das ausgefallene Produkt, das bei 366 nm intensiv blaugrün fluoresziert wird abfiltriert und aus 2n HCl umkristallisiert. Man erhält das Di-hydro= Chlorid des 2-(6-Chlor-2-morpholino-4-chinazolinyl)-guanidins. vom Fd. 282-283^oC unter Zersetz.

Ber.C 41,12 H 4,51 Cl 28,01 N 22,13 Analyse: C₁-H₁₇Cl-N^O (379,7)

^IJ " ^J ° Gef.C 41,0 H 4,5 Cl 28,0 21,8

Fp. des Monohydrochlorids 272-274 C unter Zersetzung

(ent* wasser)

Fp. der freien Base 230° unter Zersetzung (enthält 1 Kristall-

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2-(2~Morpholino-4~chinazolinyl)-guanidin

0,1 Mol Phenylisocyaniddichlorid werden in etwa 300 ml absol. Äther vorgelegt und langsam unter starkem Rühren eine Lösung von 0,2 Mol Morpholin in 300 ml absol. Äther zugetropft. Die Temperatur wird zwischen - 10.bis O⁰C gehalten. Es fällt flockiges Morpholinhydrochlorid aus. Nach Filtrieren wird der Äther abgedampft und die zurückbleibende gelblichweiße kristalline Masse mit etwa 2OO - 3OO ml η-Hexan ausgekocht. Die heiße n-Hexan-Lösung wird abfiltriert. Das Chlorformämidin-, Morpholino-phenyliminomethylchlorid-, kristallisiert beim Abkühlen in langen farblosen Nadeln vom Fp. 65° aus. 0,1 Mol Morpholino-phenylirnino-methylchlorid und 0,2 Mol 2-Cyanguanidin werden 2O Stunden bei Raumtemperatur in absolutem 1,2-Dimethoxyäthan gerührt. Das ausgefallene Hydrochlorid des Chinazolinyl-guanidins wird abfiltriert und aus CH₃OH umkristallisiert.

Fp.: 284-285°C

Das freie 2-(2-Morpholino-4-chinazolinyl)-guanidin erhält man durch Suspendieren des Hydrochlorids in CH₃OH und Zugabe von Triäthylamin, wobei Lösung eintritt. Das Methanol wird abdestilliert und das freie Guanidin aus Äthanol/H₂0 umkristallisiert.

Fp: 197°C

Ber.C 50,57 H 5,55 Cl 11,48 N 27,22 Analyse: Hydrochlorid

C₁-JH₁₇ClN₆O (308,8)

Gef.C 50,4 H 5,5 Cl 11,6 N 27,0

freies Guanidin Ber.C 57,34 H 5,92 N 30,86 C₁₃H₁₆N₆O (272,3) Gef.C 57,1O H 6,24 N3O,55

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ORSGlNAL INSPECTED

Beispiel 6 , j «

■^ ^NH₂

2- (8-Methyl—2-iKorpholiho-4-china2olinyl) -guanidin

O,1 MoI des Chlorformamidins-, Morpholine-(2-niethyl-phenyliirtino}-methylchlorid-, und 0,2 Mol 2-Cyanguanidin werden 20 Stunden bei Raumtemperatur in absolutem 1,2-Dimethoxyäthan gerührt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert und aus CH₃OH umkristallisiert. Fp.: 285-287°C

Das freie Guanidin erhält man wie unter Beispiel 5 angegeben. Umkristallisatiön aus Äthanol/H_O, farbloses Pulver vom Fp: 222°C u. Zersetz.

Analyse: Hydrochlorid Ber.C 52,09 H5,89 N 26_rO5

O (322,8) Gef.C 52,33 H 5,89 N 26,17

freies Guanidin

(286,3) Ber.C 58,73 H 6,34 N 29,35 Gef.C 59,25 H 6,5O N 28,95

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ORlGsMAL INSPECTED

Beispiel 7

2-(6-Phenyl-2-morpholino-4-chinazoiinyl·)-guanidin

i^nalog Beispiel 6 unter Einsatz von
Morpholino-(4-phenyl-phenylimino)-methylchlorid

Hydrochlorid Fp.: 251-257°C

freies Guanidin Fp.: 248°C unter Zersetzung, Umkristallisation aus

Äthanol enthält 1 Kristall äthanol Hydrochlorid

Analyse: C₁₉H₂₁ClNgO (384,9) Ber.C 59,30 H 5,.5O N 21,84

Gef.C 58.99 H 5,60 N 21,54

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Beispiel 8

2-(2-Morpholinohenzo / h _7-chinazolin-4--yl)-guanidin

Analog Beispiel 6 unter Einsatz von
Morpholino- ot-naphthylirnino-methylchlorid

Hydrochlorid Fp.: 316°C unter Zersetzung freies Guanidin Fp-: 235°C unter Zersetzung, farblose Nadeln aus CK-jCI

Analyse: Hydrochlorid

Ber. C 56,90 H 5,34 N 23,42

₁₇₁₉₀O (358,3)

Gef„ C 55,56 H 5,47 N 22,78

freies Guanidin

Ber. C 63,34 H 5,63 N 26,07

C₁₇H₁₈N₆O (322,4)

Gef_ä C 62,-52 H 5,77 N 25; 24

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BeisOiel 9

Anilin-carbonsäure- (4) -^unid-/2-Γ;Qrpholino-china2olyl- (4) -imin J

Äquivalente Mengen Thiokohlensäure-anilid-(2-morpholino-4-chinazolylanid und eine Quecksilberverbindung (HgO, Hg(CE-C-C₆Hj-)')) werden in absolutem Dioxan gelöst oder suspendiert und trockenes ΝΗ,-Gas eingeleitet. Man erhitzt unter gutem Rühren zum Rückfluß. Es fällt schwarzes HgS aus. Nach, etwa 1 Stunde am Rückfluß wird filtriert und die stark fluoreszierende Lösung eingedampft. Das zurückbleibende öl wird mit Chloroform aufgenommen und die Lösung vorsichtig mit n-Hexan überschichtet. Das Produkt kristallisiert mit einem Mol Kristallchloroform aus.

Fp. :

99-1OO°C

Analyse:

HCl

(467,8)

Ber. C 51,56 H 4,52 N 17,96 Gef. C 51,05 H 4,50 N 17,7O

Das Produkt kann aber auch aus Benzol umkristallisiert werden.

Fp.: 99-102⁰C Analyse:

(426,5)

Ber. C 70,40 H 6,14 N 19,70 Gef. C 70,45 H 6,04 N 19,66

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Claims

IK)D To/? 121 PATENTANSPRÜCHE

1), (2-Amino-4-chinazolinyl)-guanidine der allgemeinen Formal I J

_p3 _r^Y

Xr⁵ .·'

H ^R-'

in welcher bedeuten:

2

R und R a) jeweils eine Alkylgruppe, die gegebenenfalls

b) jeweils einen Cycloalkylrest oder

c) gemeinsam mit dem N-Atom einen heterocyclischen Ring mit 3 bis 8 Gliedern, welcher ausser dem Stickstoffato noch ein oder inciirerc Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, und der gegebenenfalls am Stickstoff durch einen Alkyl-, Cycloalkyl-, aromatischen oder araliphatischen Rest substituiert: ist, oder

d) einer 'der beiden Reste R oder R einen Phenylrest

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HOE 76/F ",21

R Wasserstoff, Halegen, CF-., CCl , eine Alkyl-, Älkoxy-oder iklkyklthiogruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenoxy-, Phenylthio- oder Phenylgruppe, oder eine Dialkyl air. inogruppe mit insgesamt bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Pixjeridino- oder Pyrrolidinogruppe, einen annelierten aliphatischen oder aromatischen Ring oder eine Methylendioxygruppe, -·

f»
R und R" jevjeils Wasserstoff, einen Alkyl-, Cycloalkyl: oder

ζ ^ 5

Benylrest oder R" und R stellen gemeinsam ein Brückenglied mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen dar, welches mit den beiden Stickstoffatomen des Guanidinsystems einen 5 bis 7 gliedrigen Ring bildet, der gegebenenfalls ungesättigt ist,

η eine ganze Zahl von 1 bis 4

sowie ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

2) Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, worin R und R für Wasserstoff steht und R , R und R in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt.

3) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) Chlorformamidine der allgemeinen Formel II

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χ? -3

KOE J6/Τ 121

Cyanguanidinen der allgemeinen Formel III

^H 4
N=C-N-C^ _ \ III

K —

b) 4-Chinazolylthioharnstoffe der allgemeinen Formel V oder die entsprechenden S-Alkylverbindungen

R¹-

ü S

mit den Aminen R-NH₉ zu Verbindungen der Formel I, worin

A t\

R und R nicht gemeinsam das Brückenglied bilden, umsetzt, c) 4-substituierte Chinazoline der allgemeinen Formel VI

VI

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I-TOS 76/r 121

1 3
in der die Reste R bis R die angegebene Bedeutung haben und X Halogen, S-Alkyl oder S-Aryl sein kann, mit Guaniden der allgemeinen Formel VII

H₂N-C' J VII N-R-'"
II

in der R und R die angegebene Bedeutung haben durch Erhitzen in meist hochsiedenden organischen Lösungsmitteln umsetzt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.

4) Arzneimittel bestehend aus einer oder enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 1.

5) Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel oder eines ihrer Salze in eine geeignete Darreichungsform bringt.

6) Verwendung von Verbindungen gemäss Anspruch 1 als bzw. in Arzneimittel(n).

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