DE2434183C2

DE2434183C2 - Substituierte Phenylisothioharnstoffe, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE2434183C2
Application number: DE2434183A
Authority: DE
Inventors: Heinrich Dr. 5657 Haan Kölling; Herbert Dr. 5600 Wuppertal Thomas; Arno Dr. 5071 Blecher Widdig; Hartmund Dr. 5071 Wuppertal Wollweber
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1974-07-16
Filing date: 1974-07-16
Publication date: 1982-07-01
Also published as: IE41424L; BE831421A; LU72975A1; AT338820B; CA1057300A; ATA549775A; FR2278330B1; IE41424B1; DK321775A; GB1465025A; ATA714076A; AU8305675A; FR2278330A1; DK143556C; AT339329B; US4005123A; PH12712A; DE2434183A1; NL7508397A; DK143556B

Description

NH-R (I)

R^J—Y (ffi)

in der

R³ für geradkettiges oder verzweigtes C₁ — C₆-Alkyl steht und

Y für Halogen, den Arylsulforial· oder Alkylsulfal· fest steht,

in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt, oder

b) Anilinderivate der allgemeinen Formel

NH-CO —R²

10 NH₁

in der

R und R¹ voneinander verschieden sind und wechselseitig für jeweils einen der Reste

-COR² und -C=N-COR"¹ SR³

(IV)

15

20

stehen, in denen

R² für geradkettiges oder verzweigtes C₁ — C₄-

Alkyl und Phenyl R³ und R⁴ für geradkettiges oder verzweigtes C₁ — C^AIkyl stehen, und in der

X für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht.

2. Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylisothioharnstoffen der allgemeinen Formel

in der

R² und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und in der X mit Stellung 4 oder Stellung 5 des Acylamido-anilinrestes der allgemeinen Formel IV verknüpft ist, mit S-substituierten N-[HaIogen-(mercapto)-methylen]-carbamidsäiireesternder allgemeinen Formel

C=N-COR⁴
S —R³

(V)

30

NH-R'

in der die Reste R und R¹ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,

dadurch gekennzeichnet, daß man a) Thioharnstoffe der allgemeinen Formel NH-CO-R²

35

40 in der

R³ und R⁴ für geradkettiges oder verzweigtes C₁ — C₆-AIkVl stehen und

Hai für Halogen steht,

in Gegenwart einer Base und eines Verdünnungsmittel umsetzt.

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem substituierten Phenylisothioharnstoff gemäß Anspruch 1.

⁴⁵

NH-CS-NH-COR⁴ (Π)

in der

R², R⁴ und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und in der X mit Stellung 4 oder Stellung 5 des durch die Thioharnstoffgruppe substituierten Phenylrings der allgemeinen Formel (II) verknüpft sein kann,

in an sich bekannter Weise mit Alkylierungsmitteln der allgemeinen Formel

Die Erfindung betrifft substituierte Phenylisolhioharnstoffe, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Anthelmintika.

Es ist bereits bekannt, daß das Präparat Thiabendazole der Formel

welches ein bekanntes, handeslübliches Anthelmintikum darstellt, eine gute antheimintische Wirkung aufweist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen aber eine wesentlich stärkere Wirkung gegenüber Helminthen als Thiabendazole.

Es wurde gefunden, daß die neuen substituierten Phenylisothioharnstoffe der allgemeinen Formel

(D

NH-R¹

in der

R und R¹ voneinander verschieden sind und wechselsei-

tig für jeweils einen der Reste

-COR² und -C=N-COR⁴ SR³

stehen, in denen

R² für geradkettiges oder verzweigtes C₁ — C₄- Alkyl und Phenyl R³ und R⁴ für geradkettiges oder verzweigtes C₁—C₆-AIkVl stehen,

und in der

X für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht,

sehr gute anthelmintische Wirkungen aufweisen.

Weiterhin wurde gefunden, daß man die substituierten Phenylisothioharnstoffe der allgemeinen Formel I erhält, wenn man

a) Thioharnstoffe der allgemeinen Formel NH-CO-R²

Y für Halogen, den Arylsulfonat- oder Alkylsulfatrest, steht,

b) Anilinderivate der allgemeinen Formel

NH-CO —R²

IO

15

20

NH-CS-NH-COR⁴ (II)

25

in der

R², R⁴ und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und in der X mit Stellung 4 oder Stellung 5 des durch die ThioharnstofTgruppe substituierten Phenylrings der allgemeinen Formel (II) verknüpft sein kann,

in an sich bekannter Weiss mit A".cylierungsmitteln der allgemeinen Formel

35

R³ —Y

(ΙΠ)

in der

R³ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und

<ΛΛ^_χ_γ^Λ-ΝΗ-_Κ

NH-C = N-CO-R⁴ S-R³

In der Beschreibung wurden die jeweiligen Strukturformeln aus Gründen der Einheitlichkeit in allen Fällen gleichartig formuliert.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäBen Isothioharnstoffe eine erheblich höhere anthelmintische Wirkung als das handelsübliche Anthelmintikum Thiabendazole. Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine wertvolle Bereicherung der Pharmazie dar.

NH-COCH₃

NH₂

(IV)

in der

R² und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und in der X mit Stellung 4 oder Stellung 5 des Acylamido-anilinrestes der allgemeinen Formel IV verknüpft ist,

mit S-substituierten N-[Halogen-(mercapto)-methylen]-carbamidsäureestern der allgemeinen Formel

Hai
\

C=N-COR⁴
S —R³

(V)

in der

R³ und R⁴ die vorgehend angegebene Bedeutung besitzen und
Hai für Halogen steht,

in Gegenwart einer Base und eines Verdünnungsmittel umsetzt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in den beiden tautomeren Formen vorliegen, wie an folgendem Beispiel gezeigt werden soll:

NH-R

N = C-NH-CO-R⁴ S-R³

Zwei typische Beispiele erläutern die Herstellungsmethoden:

Verwendet man N-(2-Acetamido-4-phenoxy-phenyl)-N'-methoxy-carbonyl-thioharnstoff, Methyljodid und Natriumhydroxid als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsverlauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

-0-

■P V-NH- CS- NH- COOCH₃ + NaOH + CH₃J NH- CO — CH₃

\—0—<f \—NH-CS- NH-COOCH₃ + NaJ + H₂O

Verwendet man 2-Propionamido-4-pIienyIthia-aniIin und N-lChlor-fmethylmercaptoJ-methylenJ-carbamidsSuremethylester in Gegenwart von Triethylamin, so kann der Reaktionsverlaufdurch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

NH-CO-C₃Hs

V-NH, + CI-C-N-COOCH₃ +

SCH₃
NH-CO-C₂H₅

'S—NH-C=N-COOCH₃ + N(C₂Hs)₃ · HCl

SCH₃

In den allgemeinen Formeln II, III, IV und V steht als Alkyl R², R³ und R⁴ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl gekannt.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Alkylierungsmittel sind durch die allgemeine Formel (III) definiert

Als Beispiele für die erfindungsgemäß zu verwendenden Alkylierungsmittel seien genannt:

Toluolsulfonsäure-methylester, AHylbromid, Benzylchlorid.

Κ,,/Raney-Ni.

NH-COR²

NH₅

Methyljodid, Äthyljodid, iso-Propyljodid,
Cyclohexylbromid, Dimethylsulfat,

Diese Verbindungen sind allgemp-^:n bekannt.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden substituierten Phenylthioharnstoffe der allgemeinen Formel II und Anilinderivate der allgemeinen Formel IV sind zum Teil noch nicht bekannt Sie können jedoch in Analogie zu literaturbekannten Verfahren leicht hergestellt werden. So kann man die Anilinderivate der allgemeinen Formel IV aus den entsprechenden Nitroanilinen durch Acylierung vorzugsweise mit Säurechloriden und nachträgliche Reduktion vorzugsweise mit H₂/Raney-Nickel gewinnen:

NH-COR²

NO₂

(IV)

Die substituierten PhenylthioharnstofFe der allgemeinen Formel II sind aus den Anilinderivalen der allgemeinen Formel (IV) durch Umsetzung .riit Alkalimetall-thiocyanaten und Verbindungen der Formel Hai — COR⁴, wobei R⁴ vorzugsweise die vorstehend abgegebene Bedeutung hat und Hai für Halogen steht, zu gewinnen:

NH-COR²

KSCN

Hal —COR⁴ \_

NO,

NH- COR²

- C — NH-COR⁴

(IV)

(ID

An folgendem Reaktionsschema, welches über das I-Amino-S-phen^xy-acetanilid (A) zum N-(2-Acetamido-4-phenoxy-phenyl)-N'-methoxycarbonyl-thiohamstolT (B) führt, soll der Reaktionsverlauf zur Herstellung der Ausgangsprodukte vom Typ IV (Verbindung A) und vom Typ II (Verbindung B) verdeutlicht werden:

NH₂ NH-CO-CH₃

V-NO₂ CH₃COCl _y A-O^V^· H₂/Raney Ni.

NH-CO-CH₃

KSCN, Cl-COOCHj

NH--CO —CH₃
■0—f V-NH-CS- NH-COOCH₃

Als Beispiele für die als Ausgangsstoffe eingesetzten 2-Aminoanilide der allgemeinen Formel (IV) seinen genannt:

15

2-Amino-5-phenoxy-acetaniIid,

Ji-Amino-5-phenoxy-propionanilid, 2-Amino-5-phenoxy-butyranilid.

2-Amino-5-phenoxy-iso-butyranilid,

2-Amino-5-phenoxy-valeranilid. 20

iZ-Amino-S-phenoxy-iso-valeranilid.

2-Amino-5-phenoxy-capronanilid, 2-Amino-5-phenoxy-iso-capronanilid, Z-Amino-S-phenoxy-cyclopentancarbonanilid,

2-Amino-5-phenoxy-benzanilid. 25

2-Amino·4-phenoxy·acetanilid.

2-Amino-4-phenoxy-propionanilid.

2-Amino-4-phenoxy-butyranilid.

2-Amino-4-phenoxy-iso-butyranilid,

2-Amino-4-phenoxy-valeranilid. 30

2-Amino-4-phenoxy-iso-valeranilid, 2-Amino-4-phenoxy-capronanilid, ä-Amino^-phenoxy-iso-capronanilid, S-Amino^-phenoxy-cyclopentancarbonanilid,

2-Amino-4-phenoxy-cyclohexancarbonanilid, 35

2-Amino-4-phenoxy-phenylacetanilid,

2-Amino-4-phenoxy-benzanilid,

i-Amino-S-phenylthio-acetanilid,

2-Amino-5-phenylthio-propionaniIid,

2-Amino-5-phenyIthio-butyraniIid. 40

2-Amino-5-phenylthio-iso-butyraniΠd, 2-Amino-5-phenylthio-va!eranilid, 2-Amino-5-phenylthio-iso-valeranilid, 2-Amino-5-phenylthio-capronanilid,

2-Amino-5-phenylthio-tso-capronanilid, 45

2-Amino-5-phenylthio-cycIopentaπcaΓbonanilid, 2-Amino-5-phenylthio-cycIohexancarbonaniIid, 2-Amino-5-phenylthio-phenylacetanilid, 2-Amino-5-phenylthio-benzanilid,

2-Amino-4-phenylthio-acetanilid, 50

2-Aπlino-4-pheπyIthio-pΓopionanilid, 2-Amino-4-phenylthio-butyranilid, 2-Amino-4-phenylthio-iso-butyranilid, 2-Amino-4-phenylth!o-valeranilid,

2-Amino-4-phenyIthio-iso-valeraniiid, 55

2-Amino-4-phenyIthio-capronaπilid, 2-Amino-4-phenylthio-iso-capronanilid, 2-Amino-4-phenylth!0-cyclopentancarbonanilid, 2-Amino-4-phenylthio-cycIohexancarboπanil^d,

2-Amino-4-phenyIthio-phenylacetanilϊd, 60

2-Amiπo-4-phenyIthio-benzanflid

Als Beispiele für die zu verwendenden substituierten Phenylthiohamstoffe der allgemeinen Formel (II) seinen genannt: 65

N-(2-Acetamido-4-phenoxy-pheTiyr)-N'-methoxycarbonyl-thiohamstoff.

N-(2-Acetamido-4-phenoxyphenyl)-

N'-äthoxycarbonyl- thioharnstoff. N-(2-Acetamido-4-phenoxy-phenyl)-

N'-iso-propoxycarbonyl-thioharnstoff, N-(2Acetamido-4-phenoxy-phenyl)-

N'-sec-butoxycarbonyl-thioharnstoff, N-(2-Propionamido-4-phenoxy-phenyl)-

N'-rnethoxycarbonyl-thioharnsioff. N-(2-Butyramido-4-phenoxy-phenyl)-

N'-methoxycarbonyl-thioharnstoff, N-(2-iso-Butyramido-4-phenoxy-phenyl)-

N'-methoxycarbonyl-thioharnstoff. N-(2-Valeramido-4-phenoxy-phenyl)-

N'-methoxycarbonyl-thioharnstoff. N-(iso-VaIeramido-4-phenoxy-phenyl)-

N'-methoxycarbonyl-thioharnstoff. N-(?-Caproamido-4-phenoxy-phenyl)-

N¹-methoxycarbonyl-thioharnstoff. N-(2-iso-Caproamido-4-phenoxy-phenyl)-

N'-methoxycarbonyl-thioharnstoff. N-(2-Cyclopentancarbonamido-4-phenoxyⁱ

phenyl)-N'-methoxy-carbonyl- thioharnstoff, N-(2-CycIohexancarbonamido-4-phenoxy-

phenyl)-N'-methoxy-carbonyI-thioharnstoff.

Anstelle der vorgenannten 4-Phenoxy-Deriväte der Thioharnstoffe können auch die entsprechenden 5-Pheftöxy-Verbindungen eingesetzt werden.

N-(2-Acetamido-4-phenylthio-phenyl)-

N'-methoxycarbonyl-thioharnstoff. N-(2-Acetamido-4-phenyIihio-phenyl)-

N'-äthoxycarbonyl-thioharnstoff, N-(2-Acetamido-4-phenyIthio-phenyl)-

N'-iso-propoxycarbonyl-thioharnstoff, N-(2-Acetamido-4-phenylthio-phenyl)-

N'-sec-butoxycarbonyl-thioharnstoff, N-(2-Propionamido-4-phenylthio-phenyl)-

N'-methoxycarbonyl-thioharnstoff. N-(2-Butyramido-4-phenylthio-phenyl)-

N'-methoxycarbonyl-thioharnstoff. N-(2-iso-Butyramido-4-phenylthio-phenyl)-

N' -methoxycarbonyl-thioharnstof f, N-(2-Valeramido-4-phenylthio-phenyl)-

N'-methoxycarbonyl-thioharnstoff, N-(iso-Valeramido-4-phenylthio-phenyl)-

N'-methoxycarbonyl-thioharnstoff. N-(2-Caproamido-4-phenylthi"-phenyl)-

N'-methoxycarbonyl-thioharnstoff. N-(2-iso-Caproamido-4-phenyIthio-phenyl)-

N'-methoxycarbonyl-thioharnstoff. N^-Cyclopentancarbonamido^-phenylthio-

phenyl)-N'-methoxy-carbonyI-thioharnstoff. N^-Cydohexancarbonamido-^phenylthio-

phenyf}-N'-mfiihQxy-carbony!-th!ohamstoff, N-(2-Benzamido-4-phenylthio-phenyl)-

N'-methoxycarbonyl-thioharnstoff.

Anstelle der vorgenannten 4-Phenylthio-Derivate der Thioharnstoffe können auch die entsprechenden 5-Phehylthio-Verbindungen eingesetzt werden.

Als Verdünnungsmittel kommen bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahrensvarianten a) Und b) Wasser oder organische Lösungsmittel infrage, ■z. B. Alkohol, Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Acetonitril, entweder allein oder in ihren C« ^mischen mit Wasser.

Die als Hilfsstoffe bei den erfindungsgemäßen Verfahrensvarianten a) und b) zu verwendenden anorganischen und organischen Bjsen können die meisten der hierfür üblichen Substanzen umfassen. Vorzugsweise verwendet man jedoch Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbönat,Triäthylamin, PyridinoderCollidin.

Die Reaktionstemperaturen können bei beiden Varianten a) und b) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen - 10 und ■f 40° C, vorzii"s\veise zwischen 9 und 4- 30° C

Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfiihrensvarianten a) und b) setzt man allgemein äquimolekulare Mengen ein. Die Aufarbeitung kann so vorgenommen werden, daß man das Reaktionsgemisch — gegebenenfalls nach Abziehen des Lösungsmittels — in Wasser gibt, das ausgefallene Produkt absaugt, trocknet und durch Umkristallisation reinigt. Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt: N-(2-Acetamido-4-phenyoxy-phenyl)-N'-methoxy-

carbonyl-S-methylisothioharnstoff. N-(2-Acetamido-4-phenoxy-phenyl)-N'-äthoxy-

carbonyl-S-methylisothioharnstoff. N-(2-Acetamido-4-phenoxy-phenyl)-N'-iso-

propoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff. N-(2-Acetamido-4-phenoxy-phenyl)-N'-sec.-butoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff, N-(2-Propionamido-4-phenoxy-phenyl)-N'-meth-

oxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff, N-(2-Butyramido-4-phenoxy-phenyl)-N'-meth-

oxycarbonyl-S-methyüsothioharnstoff, N-(2-iso-Butyramido-4-phenoxy-pheny!)-N'-

methoxycarbonyl-S-methyliso thioharnstoff, N-(2Valeramido-4-phenoxy-phenyI)-N'-methoxy-

carbonyl-S-methylisothioharnstoff, N-(2-iso-Valeramido-4-phenoxy-phenyl)-N'-

methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff, N-(2-Capronamido-4-phenoxy-phenyl)-N'-methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff, N-(2-iso-Caproamido-4-phenoxy-pheny!)-N'-methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff, N-(2-CycIopentancarbamido-4-phenoxyphenyl)-N'-methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff,

N-(2-Cyclohexancarbamido-4-phenoxyphenyl)-N'-methoxycarbonyI-S-methylisothioharnstoff,
N-(2-Benzamido-4-phenoxy-phenyl)-N'-methoxy-

carbonyl-S-methylisothioharnstoff, N-(2-Acetamido-4-phenoxy-phenyl)-N'-methoxy-

carbonyl-S-äthylisothioharnstoff, N-(2-Acetamido-4-phenoxy-phenyl)-N'-methoxy-

carbonyl-S-isopropylisothiohamstoff, N^-Acetarnido-'t-phenoxy-phenyl^N'-methoxy-

carbonyl-S-cycIohexyliso thioharnstoff, N-(2-Acetamido-4-phenoxy-phenyl)-N'-methoxycarbonyl-S-benzyllsothioharnstoff.

Anstelle der vorgenannten 4-Phenoxy-isothioharnstoffe können jeweils auch die entsprechenden 5-Phenoxy-Verbindungen stehen.

N-(2-Acetamido-4-phenylthio-phenyl)-N'-Ί methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff,

N*(2*Acetamido-4-phenylthio-phenyl)-N'-

äthoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff, N-(2-Acetamido-4-phenylthio-phenyl)-N'-iso-

propoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff, ίο N-(2-Acetamido-4-phenyIthio-phenyl)-N'-sec-

butoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff, N-(2-Propionamido-4-phenylthio-phenyl)-N'·

methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff, N-(2-Butyramido-4-phenylthio-phenyl)-N'-methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff, N-(2-iso-Butyramido-4-phenylthio-phenyl)-N'·

methoxycarbonyl-S-methylisothioharnsloff, N-(2-Valeramido-4-phenylthio-phenyl)-N'· methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff, M-(2-iso-Vnleramido-4-nhenylthio-nhenyl)-N'-

methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff, N-(2-Caproamido-4-phenylthio-phenyl)-N'-

methoxycarbortyl-S-methylisothioharnstoff, N-(2-iso-Caproamido-4-phenylthio-phenyl)-N'-methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff, N-(2-Cyclopentancarbonamido-4-phenylthiophenyl)-N'-methoxycarbonyl-S-methyliso- thioharnstoff,

N-^-Cyclohexancarbonamido^-phenylthiophenyl)-N'-methoxycarbonyl-S-methyliso-

thioharnstoff,
N-(2-Benzamido-4-phenylthio-phenyl)-N'-

methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff, N-(2-Acetamido-4-phenylthio-phenyl)-N'-methoxycarbonyl-S-äthylisothioharnstoff, N-(2-Acetamido-4-phenylthio-phenyl)-N'-meth-

oxycarbonyl-S-isopropylisothioharnstoff, N-(2-Acetamido-4-phenylthio-phenyl)-N'-methoxycarbonyl-S-cycIohexylisothioharnstoff.

Anstelle der vorgenannten 4-PhenyIthioisothioharnstoffe können auch die entsprechenden 5-PhenyIthioisothioharnstoffe stehen.

Im einzelnen zeigen die erfindungsgemäß dargestellten Verbindungen beispielsweise eine überraschend gute und breite Wirkung gegen folgende Nematodeh undCestoden:

1. Hakenwürmer (z. B. Bunostonum trigonocephalum, Uncinaria stenocephala);

2. Trichostrongyliden (z. B. Haemonchus contortus, Trichostrongylus colubriformis, Nippostrongylus muris, Cooperia curticei, Ostertagia circumcincta);

3. Strongyliden (z. B. Oesophagostomum columbianum);

4. Rhabditiden (z. B. Strongylides ratti);

5. Spulwürmer (z. B. Toxocara canis, Toxascaris leonina. Ascaris suum);

6. Madenwürmer (z. B. Aspiculuris tetraptera); 7. Heterakfden (ζ. B. Heterakis spumosa);

8. Peitschenwürmer (z. B. Trichuris muris);

9. Filarien (z. B. litomosoides carinii, Dipetalonema witei);

10. Bandwürmer (z.B. Hymenolepis nana, Taenia hydatigena).

Die Wirkung wurde im Tierversuch nach oraler und parenteraler Applikation bei stark mit Parasiten

befallenen Versuchstieren geprüft. Die angewendeten Dosierungen wurden sehr gut von den Versuchstieren vertragen.

Die neuen Wirkstoffe können als Anthelmintika sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin > verwendet werden.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden.

Die neuen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Granulate, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen. Emulsionen und Suspensionen, Elixiere, Sirup oder Pasten in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles, wäßriges Medium sowie verschiedene nicht toxische organische Lösungsmittel. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesatmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, 2. B. durch Verstecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

Als Hilfsstoffe seinen beispielhaft aufgeführt: Wasser. nicht toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß-/ Sesamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol) und Wasser; feste Trägerstoffe, z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucke·· (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nicht ionogene und •nionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen tuch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke oder Gelatine enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, zum Tablettieren mitverwendet werden.

Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserem oder Farbstoffen versetzt werden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Die Wirksioffe können sowohl in Kapsein, Tabletten, Pastillen, Dragees oder Ampullen als auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteils liefert.

Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischungen mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.

Die neuen Wirkstoffe können in üblicher V/eise angewandt werden. Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral, eine parenteral, insbesondere subkutane, aber auch eine dermale Applikation sind jedoch ebenfalls möglich.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 1 bis etwa 100 mg der neuen Verbindungen je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.

Die anthelmintische Wirkung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sei anhand der folgenden Anwendungsbeispiele näher erläutert.

Bei den folgenden biologischen Versuchsbeispielen A bis einschließlich H wird die Wirkung wie folgt angegeben:

»Dosis effective minima
(Red. > 90%) in mg/kg«

d. h., es wird die geringste Dosierung in mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht des Versuchstieres angegeben, die den Wurmbefall des Versuchstieres um mehr als 90% (»Red. > 90%«) reduziert.

Beispiel A
Hakenwurm-Test / Hund

Experimentell mit Uncinaria stenocephala infizierte Hunde wurden nach Ablauf der Praepatenz der Parasiten behandelt

Die Wirkstoffmenge wurde als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert

Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die nach der Behandlung abgetriebenen und die im Versuchstier verbliebenen Würmer nach Sektion zählt und den Prozentsatz der abgetriebenen Würmer errechnet

In der nachfolgenden Tabelle sind die Wirkstoffe, die Parasitenart und die geringste Dosierung, die den Wurmbefall der Versuchstiere um mehr als 90% (»red. > 90%«) reduziert im Vergleich zum Thiabendazole aufgeführt

Die Dosierung wird in mg Wirksubstanz pro kg Körpergewicht angegeben. Der Ausdruck »3 · 2p« bedeutet, daß dreimal 24 mg/kg appliziert worden sind.

13

Tabelle 1 (zu Beispiel A)

14

Dosis effectiva minima (Red. > 90%) in mg/kg

Erfindungsgemäßer Wirkstoff

SCH₃

f >— S—<f \— NH-C = N-CO-OCH₃ 3-2,5

NH-CO^=C₃H₇

Bekanntes Präparat zum Vergleich

Uncinaria

nur Teilwirkung

Thiabendazole

Beispiel B Gelatinekapseln oral appliziert.

Magen- und Darmwurm-Test/Schaf .. ^Der. Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man

30 die mit dem Kot ausgeschiedenen Wurmeier vor und

Experimentell mit Haemonchus contortus oder nach der Behandlung quantitativ auszählt.

Trichostrongylus colubriformis infizierte Schafe wurden Ein völliges Sistieren der Eiausscheidung nach der

nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parasiten behan- Behandlung bedeutet, daß die Würmer abgetrieben

delt. wurden oder so geschädigt sind, daß sie keine Eier mehr

Die Wirkstoffmenge wurde als reiner Wirkstoff in 35 produzieren können (Dosis effectiva).

Tabelle 2 (zu Beispiel B)

Parasit

Dosis effective
minima
(Red. > 90%)
in mg/kg

Erfindungsgemäßer Wirkstoff

SCH₃

^ "V-NH — C=N—CO—OCHj

-CO-C₃H₇

SCH₃ -C = N-CO-OCH₃

W-CO-C₂H₅

Haemonchus cont. Trichostrong. col.

Haemonchus cont Trichostrong. col.

Haemonchus cont. Trichostrong. col.

15

Parasit

Dosis efTectiva minima
(Red. > 90%) in mg/kg

Erfindungsgemäßer Wirkstoff

NH-CO-C₃H₇

-CO-C₂H₅ NH-C = N-CO-OCH₃

SCH₃

Bekanntes Präparat zum Vergleich y\^Nv π—S

Haemonchus cont.
Trichostrong. col.

Haemonchus cont.

Haemonchus cont.
Trichostrona. col.

50 25

Beispiele 40 oral appliziert.

Nippostrongylus muris/Ratte . ^Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch

^vv ^6J bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchstiei

Experimentell mit Nippostrongylus muris infizierte verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelter

Ratten wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz dei

Parasiten behandelt 45 Wirkung errechnet Die Wirkstoffmenge wurde als wäßrige Suspension

Tabelle 3 (zu Beispiel C)

Dosis effective minima (Red. > 90%) in mg/kg

Erfindungsgemäßer Wirkstoff

SCH₃

>— S—<f >— NH- C=N- CO — OCH₃

Vh-CO-C₂H₃

Vh-C=N-CO-OCH₃ SCH₃

Fortsetzung

Dosis effective minims (Red. > 90%) in mg/kg

Bekanntes Präparat zum Vergleich

Beispiel D Strongyloidesratti/Ratte

Experimentell mit Strongyloides ratti infizierte Ratten wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parsiten behandelt Die Wirkstoffmenge wurde als

Tabelle 4 (zu Beispiel D) 50

wäßrige Suspension oral applizien.

Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch _{bestimmti daß man nach Sektion die im} Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.

Dosis effectiva minima (Red. > 90%) in mg/kg

Erfindungsgemäßer Wirkstoff

SCH₃
-C=N-CO-OCH₃ 10

NH-CO-C₂H₅

Bekanntes Präparat zum Vergleich

α N
N-

25

Beispiel E Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch

„ , .,„ „ bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchstier

Spulwurmtest/Ratte verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten

Experimentell mit Ascaris suum infizierte Ratten 45 Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der

wurden 1 bis 3 Tage p. inf. behandelt. Die Wirkstoffmen- Wirkung errechnet, ge wurde als wäßrige Suspension oral appliziert.

Tabelle 5 (zu Beispiel E) Dosis effectiva minima (Red. > 90%) in mg/kg

Erfindungsgemäßer Wirkstoff

SCH₃

f V-S-<f V-NH-C = N-CO-OCH₃

10

<f V

NH-CO-C₃H₇

SCH, € V— ^NH — G = N- CO — OCH₃

^NH-CO-C₂H₅ 50

19

Fortsetzung

Dosis elTectivn minima (Red. > 90 Ί·ο in mg/kg

Erfindungsgemäßer WirkstofT

SCH₃
^ ^^NH — C=N-CO-OCH₃

NH-CO-CH₃ SCH₃

NH-C = N-CO-OCH₃

250

Vh-CO-C₃H₇ O—«f ^-NH-CO-C₂H₅

Vh-C=N-CO-OCH₃
SCH₃

100

Bekanntes Präparat zum Vergleich S

N' ^N
H

500

Beispiel F oralappliziert.

Heterakk snumosa/Maus ^{40 Der} Wirkungsgrad des Präparats wird dadurch

Heterakisspumosa/Maus bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchstier

Experimentell mit Keterakis spumosa infizierte verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten

Mäuse wurden nach Ablauf der Präpatenzzeit der Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der

Parasiten behandelt.
Die Wirkstoffmenge wurde als wäßrige Suspension

Tabelle 6 (zu Beispiel F)

Wirkung errechnet.

Dosis efiectiva minima (Red. > 90%) in mg/kg

Erfindungsgemäßer WirkstofT

SCH,

/vs-/Vnh-c=n-co-och,

Vh-CO-C₃H₇

SCH₃
\-NH — C = N-CO-OCH₃

—co

100

Fortsetzung

22

Dosis effectivn minima (Red. > 90%) in mg/kg

Erfindungsgemäßer Wirkstoff

SCH₃

"S^-NH-C=N-CO-OCH₃ 100 NH-CO-CH₃

SCH₃
NH-C=N-CO-OCH₃ 100

NK-CO-C₂H₅

SCH₃

f \—O—<f V-NH-C = N-CO-OCH₃ 25

SCH₃

f V-O-/' V-NH-C=N-CO-OCH

f \—O—f \—NH- CO-C₂H

NH-C = N-CO-OCH₃
SCH₃

Bekanntes Präparat zum Vergleich

Beispiel G oral appliziert.

Aspiculuristetraptera/Maus . ^D.?^r Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch

^{y v} bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchstier

Experimentell mit Aspiculuris tetraptera infizierte 63 verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelteii

Mäuse wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der

Parasiten behandelt. Wirkung errechnet.
Die Wifkstofffnenge Würde als wäßrige Suspension

Tabelle 7 (zu Beispiel G)

Dosis efiecliva minima (Red. >90%) in mg/kg

Erfinclungsgemaßer Wirkstoff

SCH,
NH-C=N-^CO-

NH-CO-C₃H,
SCH₃

!I —C = N — CO-—QQ Η»

NH-CO-C₂H₅

SCH₃
NH- C = N- CO-OCH₃

NH-CO-CH₃

SCH₃
^ ¹^-NH-C=N-CO-OCH₃

NH-CO-C₂H₅

SCH₃
"V-NH-C=N-CO-OCHj

NH-CO-C₃H,

SCH₃
HH-i-N-CO-OC«,

NH- co—\~y

— CO —

NH-C=N-CO-OCHj
SCH₃

100

inn

100

Bekanntes Präparat zum Vergleich

500

25

Beispiel H
Trichuris muris/Maus

Experimentell mit Trichuris muris infizierte Mäuse
wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parasiten
behandelt.

die Wirkstoffmenge wurde als wäßrige Suspension
Tabelle i! (zu Beispiel H)

26

oral appliziert. Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchstief verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandellen Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.

Dosis effectiva minima (Red. >90%) in mg/kg

feffindungsgemäßer Wirkstoff

SCH₃
-C = N-CO-OCH₃

NH-CO-C₃H,

SCH₃
f V-S-/ V-NH-C = N-CO-OCH₃

NH-CO-C₂H₅

SCH₃
V-NH-C=N-CO-OCH₃

NH-^-CO-CH₃

SCH₃
V-NH-C=N-CO-OCH₃

NH-CO-C₂H₅

SCH₃
V-NH-C=N-CO-OCH₃

NH-CO-C₃H₇

SCH₃
V-NH-C=N-CO-OCH₃

- co

~NH—CO —C₂H₅

Vh-C=N-CO-OCH₃ SCH₃

Bekanntes Präparat zum Vergleich
S

ioo

100

2,5

100

unwirksam

Beispiel

S —CHj

NH-CO-C₃H₇

35,9 g (0,1 Mol) N-(2-Acetamido'4'phenoxy-phenyl)-N'-rnethoxycarbonyl-thioharnstoff und 5,4 g (0,1 Mol) Natriummethyiat werden in 300 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur verrührt, danach 14,2 g (0,1 Mol) Methyljodid zugetropft und bei der gleichen Tempera-Mir über Nacht nachgerührt.

Nach dem Abdestillieren des Lösemittels im Vakuum wird der Rückstand, bestehend aus dem Reaktionsprodukt N-(2'Acetamidoⁱ4-phenoxyⁱphenyl)-N'-methoxy· carbonyl-S-methyl-isothioharnstoff, mehrfach mit Wasser ausgezogen, abgesaugt und gut mit Äthanol und Äther nachgewaschen. F. 186° C.

Beispiel 2

S-CH,
"VnH-C = N-COOCH₃

VlH-CO-CH₃ N-(2-Acetamido4-phenoxy-phenyl)-N'-methoxycarbonyl-S-methyl-isothioharnstoff

Zu 24,2 g (0,1 Mol) 2-Acetamido-4-phenoxy-anilin F. 120°Cundl0,l g(0,l Mol)Triäthylaminin300 ml trockenem Chloroform werden unter Rühren bei 0°C 16,7 g (0,1 Mol) N-[Chlor-(methylmercapto)-methylen]-earbamidsäuremethylester, gelöst in wenig Chloroform, iugetropft Nach dem Eintropfen läßt man die Temperatur innerhalb 2 Stunden auf 20° G ansteigen und führt dann noch 3 Stunden bei 25 bis 3O⁰C nach. Danach wird das Chloroform im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Wasser verrührt, abgesaugt und mit Äthanol und Äther hachgewaschen. F. 186° C.
Ausbeute: 24 g(= 64% der Theorie).
In entsprechender Arbeitsweise erhält man aus S-substituierten N-fChlor^mercapttO-methylenJ-carbamidsäureestern und 2-Aminoanilinen folgende Verbindungen:

Ausgangsstoffe A	A	R.	F. ⁰C	Rm	Rm
A ^f~^— NHj + CI-C = N-CORm	4-C₆H₅-O	COC₂H₅	122	CH₃	OCH₃
NH-R ^S~ *	4-C₆H₅-O	COC₃H₇	118	CH₃	OC₂H₅
4-C₆H₅-O	CO —C₆H_n(C)	142	CH₃	OCH₃
4-C₆H₅-O	CO-C₆Hj	140	CH₃	OCH₃
4-(4-Cl-C₆H₄-O)	COCH₃	150-151	CH₃-	OCH₃
4-(3-CH-O-C₆H₄—O)	COC₂H₅	129-130	CH₃	OCH₃
5-C₆H₅-O	COC₂H₅	110-111	CH₃	OCH₃
4-C₆H₅-S	COC₃H₇	152	CH₃	OCH₃
4-C₆H₅-S	COC₂H₅	145	CH₃	OCH₃
4-(3-CH₃O- C₆H₄S)	COC₂H₅	107-108	CH₃	OCHj
4-(4-Cl-C₆H₄S)	COCH₃	150-151	CH₃	OCHj
4-C₅Hs-SO	COC₃H₇	152	CH₃	OCH₃
4-C₆H₅—SO	COC₂H₅	145	CH₃	OCH₃

Fc^selzuni der Tabelle

Erfindungsgemäß hergestellte Vef&indungen

A ?^R"'

I	Λ	Ri	CH₃	Rill	F. ⁰C
ΐ	4-C₆H₅-O	COC₂H₅	CH₃	OCH₃	138
I	4-C₆H₅-O	COCjH₇	CH₃	OC₂H₅	141
'i ?s	4-C₆H₅-- 0	CO-C₆H₁₁(C)	CH₃	OCH₃	168
I	4-C₆H₅-O	CO-C₆H₅	CHj	OCH₃	144
ί	4-(4-Cl — C₆H₄- 0)	COCH₃	CII₃	OCH₃	193
f.	4-(3-CHjO-" C₆H₄-^ O)	S~ S^S-\* II	CHj		1 ο Λ — n-j UU —* ±u r
i	5-C₆H₅-^O	COC₂H₅	CH,	OCH₃	136-137
	4-C₆H₅-S	COC₃H₇	CH₃	OCH₃	116
I	4-C₆H₅-S	COC₂H₅	CHj	OCHj	112
i	4-(3-CHjO-C₆H₄S)	COC₂H₅	CHj	OCHj	136-137
si ?	4-(4-Cl-C₆H₄S)	COCH₃	CHj	OCH₃	193
	4-C₆H₅-SO	COC₃H₇	CHj	OCH₃	116
4-C₆H₅-SO	COC₂H₅	OCH₃	112

Beispiel A 1
Herstellung neuer Ausgangsstoffe

NH^-CO —CHj
2-Amino-5-phenoxy-äcetanilid

2-Amino-5-phenoxy-acetaniIid kann in einem zweistufigen Prozeß aus 2-Nitro-5-phenoxy-anilin wie folgt gewonnen werden:

1. Stufe

NO₂

NH₂

Zu einer Lösung von 23 g (0,1 Mol) 2-Nitro-5-phenoxy-anilin vom F. 142° C und 7$ g (0,1 Mol) Pyridin in 250 ml trockenem Benzol wird unter Rühren bei Raumtemperatur 7,9 g (0,1 Mo!) Acetylchlorid in 50 ml trockenem Benzol zugetropft Nach dem Abklingen der leicht exothermen Reaktion wird \J5 Stunden bei Zimmertemperatur und weitere 2 Stunden bei Siede-

NO₂

NH-CO-CH₃

temperatur nachgerührt. Danach wird vom ausgeschiedenen, wasserlöslichen Pyridinhydrochlorid heiß abfiltriert, das Lösemittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit verdünnter Salzsäure gut verrührt abgesaugt getrocknet und aus Äthanol umgelöst Man erhält das 2-Nitro-5-phenoxy-acetaniIid vom F. 90° C in einer Ausbeute von 73% der Theorie.

NO,

NH-CO-CH₂

NH-CO-CH₃

54,5 g (0,2 MoI) 2-Nitro-5-phenoxy-acetaniIid vom F. 90° C werden in 500 ml Tetrahydrofuran mit 5g Raney-Nickel über eine Reaktionsdauer von 1,5 Stunden bei 50 atü Wasserstoff hydriert Die Temperatur steigt dabei von 13 auf 21°C an; der H₂-Verbrauch entspricht der berechneten Menge. Na?h dem Erkalten wird vom Katalysator abgesaugt, das LSsemittel verdampft und der Rückstand aus Toluol umgelöst. Man erhält dabei das 2-Amino-5-phenoxy-acetaniIid vom F. 120" C in einer Ausbeute von 77% der Theorie.

Beispiel A 2
S

f VNH-C=NH-COOCH₃

NH-CO—CHj

N-(2-Acetamino-4-phenoxy-phenyl)-N'-methoxycarbonyl-thioharnstoff

Zu einer Lösung von 121 g (0,5 Mol) 2-Amino-5-phenoxy-acetanilid vom F. 120'C in 1000 ml Aceton wird unter Rühren bei Kaumtemperatur eine Lösung zugetropft, die folgendermaßen hergestellt wird:

Zu 97,2 g (1 Mol) Kaliumrhodanid (= Kaliumthiocyanat) in 365 ml trockenem Aceton werden 94,5 g (1 Mol) Chlorameisensäuremethylester unter Rühren und Wasserkühlung zugetropft Gegen Ende des Eintropfens läßt man die Temperatur auf 40° C ansteigen, rührt hierbei noch 1 Stunde nach und filtriert anschließend (man geht dabei von einer 50%igen Umsetzung aus).

Nach Beendigung des Eintragens dieser Lösung aus Kaliumrhodanid und Chlorameisensäuremethylester wird anschließeiiia für 1 Stunde bei Raumtemperatur und 4 Stunden bei 60° C nachgerührt Anschließend wird auf 10° C abgekühlt, der dabei auskristallisierende N-(2-Acetamido-4-phenoxy-phenyl)-N'-methoxycarboiiyl-thioharnstoff mit wenig Aceton nachgewaschen und getrocknet Zur weiteren Reinigung kann aus Dioxan

« umgelöst werden. F 204° C (u. Zers.), Ausbeute: 64 g.

230 226/195

Claims

Patentensprüche:

1. Substituierte PhenylisothioharnstolTe der allgemeinen Formel

NH-R

NH-R'

(D