DE2303048A1

DE2303048A1 - Benzoylphenylisothioharnstoffe, ein verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2303048A1
Application number: DE2303048A
Authority: DE
Inventors: Heinrich Dr Koelling; Hans-Peter Dr Schulz; Herbert Dr Thomas; Arno Dr Widdig
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1973-01-23
Filing date: 1973-01-23
Publication date: 1974-07-25
Also published as: RO66459A; AU476612B2; FR2214482B1; DD114064A5; US3968314A; IE39040B1; KE2657A; ZA74456B; IL44043A0; ES422506A1; FR2214482A1; DK134399C; GB1424946A; ATA52574A; HU167556B; NL7400850A; PL90130B1; DK134399B; IE39040L; BE809972A

Description

Bayer Aktiengesellschaft

Patente, Marken und Lizenzen

509 Leverkusen, Bayerwerk

. JAN. TO

Benzoylphenylisothioharnstoffe, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzoylphenylisothio harnstoffe, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Ver wendung als Arzneimittel, insbesondere als Anthelmintica.

Es ist bereits bekannt geworden, daß das Präparat Thiabendazole der Formel

welches ein bekanntes, handelsübliches Anthelmintikum darstellt, eine gute anthelmintische Wirkung aufweist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen aber eine wesentlich stärkere Wirkung gegenüber Helminthen als Thiabendazole .

Es wurde nun gefunden, daß die neuen Benzoylphenylisothioharnstoffe der Formel

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ORIGINAL INSPECTED

^N=C-NH-COOR¹ (I) SR

in welcher

R für Alkyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen, für Cycloalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, für Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und Aralkyl (gegebenenfalls im Arylteil durch Alkyl und/oder Alkoxy mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen und/oder durch Halogen substituiert.),

R für einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,

R² für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-18 Kohlenstoffatomen (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Cyan, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Halogenphenoxy, Alkylphenoxy, Alkoxyphenoxy), ferner für Cycloalkyl mit 5-8 Kohlenstoffatomen, für Aralkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Alkyl mit 1—4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen), für Aryl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen), ferner für 1-Puryl steht, R² ferner für -NR¹¹R"¹ steht, worin R" für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,

R^MI für Wasserstoff oder für Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen steht, wobei der Alkylrest gege-

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benenfalls substituiert sein kann durch Halogen, Cyan, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, ferner für Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, für Aralkyl (das gegebenenfalls im Arylteil durch Halogen, Niederalkyl und/oder Niederalkoxy substituiert sein kann), für Phenyl (das gegebenenfalls durch Halogen, Niederalkyl und/oder Niederalkoxy substituiert sein kann), für Acyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Niederalkoxy), für Aroyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy), für Alkylsulfonyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Amino, Niederalkyl, Niederalkoxy) und für Dialkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, weiterhin

R" und R^Mt auch gemeinsam mit dem verbindenden Stickstoffatom für einen heterocyclischen Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen können, wobei der Ring noch gegebenenfalls Sauerstoff oder Schwefel als weitere Heteroatome enthalten kann,

starke anthelmintische Eigenschaften aufweisen.

Weiterhin wurde gefunden, daß man die Benzoylphenylisothioharnstoffe der Formel I erhält, wenn man Thioharnstoffe der Formel

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IiH-C S-NH-

_N Λ-00-/_Ν Λ-NH-COR²

in welcher

1 ?
R und R die oben angegebene Bedeutung

haben,

in an sich bekannter Weise mit Alkylierungsmitteln der Formel.

R-Y (III)

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat und

Y für Halogen, den Arylsulfonat- oder Alkylsulfatrest steht,

in Gegenwart einer Base und eines Verdünnungsmittels umsetzt.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Isothioharnstoffe eine erheblich höhere anthelmintische Wirkung als daö handelsübliche Anthelmintikum Thiabendazole Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine wertvolle Bereicherung der Pharmazie dar.

Verwendet man N-(2-Acetamido-5-benzoylphenyl)-N*-Methoxy carbonyl-thioharnstoff, Methyl j odid und Natriumhydroxid als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsverlauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden»

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^r _N A-CO-Λ /VNH-COCH₅ + NaOH + CH₅J

NH-CS-NH-COOCh₅

"(\ /V-NH-COCH₅ + NaJ + H₂O

^N-=C-NH-C00CH,

SCH₅

In der Formel II steht

R vorzugsweise für Methyl, Äthyl, iso-Propyl und sek.-Butyl;

2
R vorzugsweise für Methyl, Äthyl, n-Propyl, iso-Propyl, η-Butyl, iso-Butyl,iso-Amyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Benzyl, Phenoxymethyl, Phenyl, p-Tolyl, Methylamino, Propylamino, Butylamino, W-Cyanpentylamino, 2-Methoxyäthylamino, 3-Äthoxypropylamino, Benzylamino, Phenylamino.

In der Formel III steht

R vorzugsweise für Methyl, Äthyl, iso-Propyl, Allyl, Cyclohexyl und Benzyl und

Y vorzugsweise für Halogen und Alkylsulfat insbesondere für Jod und Methosulfat.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Alkylierungsmittel sind durch die Formel (III) definiert.

Als Beispiele für die erfindungsgemäß zu verwendenden Alkylierungsmittel seien genannt:

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Methyljodid, Äthyljodid, iso-Eropyljodid, Cyclohexylbromid, Dimethylsulfat, Toluolsulfonsäure-methylester, Allylbromid, Benzylchlorid. Diese Verbindungen sind allgemein bekannt.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Benzoylphenylthioharnstoffe sind im einzelnen noch nicht bekannt. Sie können jedoch in Analogie zu literaturbekannten Verfahren leicht hergestellt werden. So kann man z.B. den N-(2-Acetamido-5-benzoylphenyl)-N*-methoxycarbonylrthioharnstoff aus dem literaturbeschriebenen (vgl. z.B. Ber. Dtsch. ehem. Ges. 47, 2778) 2-Nitro-4-benzoylanilin in einem dreistufigem Prozeß wie folgt gewinnen?

CH₃COGl

H. GO.CH₅

H₂/Raney Ni

KSGN,Cl-GOOCH, In, //

NH-CS-Nh-COOGH₅

Als Beispiele für die zu verwendenden Benzoylphenylthioharnstoffe seien genannt:

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N-(2-Acetamido-5-benzoy]phenyl)-N'-methoxycarbonyl-thioharnstoff ,

N-(2-Acetamido-5-benzoy]phenyl)-N'-äthoxycarbonyl--tnioharnatoff,

N-(2-Acetamido-5-benzoylphenyl)-N'-iso- propoxycarbonylthioharnstoff,

N-(2-Acetamido-5-benzoylphenyl)-N'-3ec.-butoxycarbonylthioharnstoff,

N-(2-Propionamido-5-benzoylphenyl)-N^l-methoxyc&rbonyl thioharnstoff,

N-(2-Butyramid o-5-benz oylphenyl)-N'-me thoxycarbonyl-thio harnstoff,

N-(2-iso-Butyramid o-5-benzoylphenyl)-N'-me thoxycarbonylthioharnstoff,

N-(2-Yaleramido-5-benzoylphenyl)-N'-methoxycarbonyl-thioharnstoff,

N- ( iso-Valeramido-5-benzoylphenyl)-N· -me thoxycarbonylthi oharnst οff,

N-(2-Capronamido-5-benzoylphenyl)-N·-me thoxycarbony1-thi oharns t ο ff,

N-(2-düso-Capronamido-5-benzoylphenyl)-N^l-methoxycarbonylthioharnstoff,

N-(2-Cyclopentancarbonamido-5-benzoylphenyl)-N^l-methoxycarbonyl-thioharnstoff,

N-(2-CyclohexancaΓbonamido-5-benzoylphenyl)-N*-methoxycarbony 1-thioharns tof f,

N-(2-Ihenylacetamido-5-benzoylphenyl)-N*-methoxycarbonylthioharnstoff,

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N-(2-Phenoxyacetamido-5-benzoylphenyl)-N'-methoxycarbonylthioharnstoff,

N-(2-Benzamido-5-benzoylphenyl)-N^t-methoxycarbonylthioharnstoff,

N-C2-(2^l-Methylureid(^-5-benzoylphenyl)-N^l-niethoxycarbonylthioharnstoff,

N-(2-(2^f-Äthylureido)-5-benzoylphenyl)-N^f-methoxycarbonylthi oharns t ο f f,

N-(2-(2·-Butylureido)-5-benzoylphenyl)-N*-me thoxycarbonylthioharnstoff,

N_r(2-(2·-**■» -CyanpentylureidoJ-S-benzoylphenylJ-N'-methoxycarbonyl-thioharnstoff,

N-(2-(2'-ß-Methoxyäthylureido)-5-benzoylphenyl)-N*-methoxycarbonyl-thioharnstoff,

N-(2-(2'-Benzylureido)-5-benzoylphenyl)-N¹-methoxycarbonylthioharnstoff,

N-(2-(2'-Phenylureido)-5-benzoylphenyl)-N·-me thoxycarbony1-thioharnstoff,

Als Verdünnungsmittel kommen bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens Wasser oder organische Lösungsmittel in Präge, wie z.B. Alkohol, Aceton, Dirnethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Acetonitril, entweder allein oder in ihren Mischungen mit Wasser.

Die als Hilfsstoffe bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zu verwendenden Basen können die meisten der hierfür üblichen Substanzen umfassen. Vorzugsweise verwendet man jedoch Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat.

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Die Reaktionetemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen -10 und +40⁰C, vorzugsweise zwischen 0 und +30⁰C.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrene setzt man auf 1 Mol Amidobenzoylphenylthioharnstoff 1 Mol Alkylierungsmittel und 1 Mol Base ein. Überschüssige Alkylierungsmittel und Base können ohne Nachteil verwendet werden. Die Aufarbeitung kann so vorgenommen werden, daß man das Reaktionsgemisch in Wasser gibt, das ausgefallene Produkt absaugt, trocknet und durch Umkristallisation reinigt.

Als neue Wirkstoffe'seien im einzelnen genannt:

H-(2-Acetamido-5-benzoylphenyl)-H^f-methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff,

H-(2-Acetamido-5-benzoylphenyl)-N*-äthoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff,

H-(2-Acetamido-5-benzoylphenyl)-N'-iso-propoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff,

H-(2-Acetamido-5-benzoylphenyl)-N^t-sec.-butoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff,

H-(2-Propionamido-5-benzoylphenyl)-N'-methoxycarbonyl-S methylisothioharnstoff,

H-(2-Butyramido-5-benzoylphenyl)-N*-methoxycarbonyl-S methylisothioharnstoff,

H-(I -iso-Butyramido-5-benzoylpheny 1) -N · -me thoxycarbonyl-S methylisothioharnstoff,

H-(2-Valeramido-5-benzoylphenyl)-N*-methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff,

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23Ü30A8

N-(2-iso-Valeramido-5-benzoylphenyl)-N^l-methoxycarbonyl-S-methylisothioharnBtoff,

N-(2-Capronamido-5-benzoylphenyl)-N*-methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff,

N-(2~ isoⁱ-Gapronamido-5-benzoylphenyl)-N^l -methoxycarbonyl-S-methylisοthioharnstoff,

N-(2-Cyclopentancarbonamido-5-benzoylphenyl)-N^r-methoxycarbonyl-S-methylisοthioharnstoff,

N-(2-Cyclohexancarbonamido-5-benzoylphenyl)-N'-methoxycarbony1-S-me thy1i s ο thi oharns toff,

N-(2-Phenylacetamido-5-benzoylphenyl)-N^f-methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff,

N-(2-Phenoxyacetamido-5-benzoylphenyl)-N^l-methoxycarbonyl-S-methy!isothioharnstoff,

N-(2-Benzamido-5-benzoylphenyl)-N^f-methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff,

N-(2-(2'-Methylureido)-5-benzoylphenyl)-N^f-methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff,

N-(2-(2'-Äthylure ido)-5-benzoylphenyl)-N *-me thoxycarbonyl-S-me thyIi 3 ο thi oharns toff,

N-(2-(2·-Butylureido)-5-benzoylphenyl)-Ν»-methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff,

N-(2-(2'- o^-Cyanpentylureido)-5-benzoylphenyl)-N'-methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff,

N-(2-(2*-B-Methoxyäthylureidο)-5-benzoylphenyl)-N¹-methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff,

N-(2-(2·-Benzylureido)-5-benzoylphenyl)-N¹-methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff,

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N-(2-(2*-Phenylureido)-5-benzoylphenyl)-N'-methoxycarbony1-S-me thy!isothioharnstoff,

N-(2-Acetamido-5-benzoylphenyl)-N^l-methoxycarbonyl-S-äthylisothioharnstoff,

N-(2-Acetamido-5-benzoylphenyl)-N'-methoxycarbonyl-S-i so-propyliso thioharnstoff,

N-(2-Ac.e tamido-5-benzoylpheny1)-N»-me thoxycarbony1-S-allylisothioharnstoff,

N-^-Acetamido-5-l-benzoylphenyl)-N^l-methoxycarbonyl-S-cyclohexylisothioharnstoff,

N-(2-Acetamido-5-benzoylphenyl)-N'-methoxycarbony1-S-benzylisothioharnstoff.

Im einzelnen zeigen die erfindungsgemäß dargestellten Verbindungen beispielsweise eine überraschend gute und breite Wirkung gegen folgende Nematodeni

1. Hakenwürmer (z.B. Bunostomum trigonocephalum Uncinaria stenocephala)

2. Triehostrongyliden (z.B. Haemonchus contortus, Trichostrongylus colubriformis, Nippostrongylus muris, Cooperia curticei)

3. Strongyliden (z.B. Oesophagostomum columbianum)

4. Rhabditiden (z.B. Strongyloides ratti)

5. Spulwürmer (z.B. Toxocara canis, Toxascaris leonina, Ascaris suum)

6. Madenwürmer (z.B. Aspiculuris tetraptera)

7. Heterakiden (z.B. Heterakis spumosa)

8. Peitschenwürmer (z.B. Trichuris muris)

9. Pilarien (z.B. Litomosoides carinii, Dipetalonema witei)

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Die Wirkung wurde im Tierversuch nach oraler und parenteraler Applikation bei stark mit Parasiten befallenen Versuchstieren geprüft. Die angewendeten Dosierungen wurden sehr gut von den Versuchstieren vertragen.

Die neuen Wirkstoffe können als Anthelmintika sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin verwendet werden.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden.

Die neuen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Granulate, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Emulsionen und Suspensionen, Elixiere, Sirup, Pasten und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles, wäßriges Medium sowie verschiedene nicht toxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-i» der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, z. B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

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Ale Hilfestoffe seien beispielhaft aufgeführt: Wasser, nicht toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol) und Wasser; feste Trägerstoffe, wie z. 3. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Geeteinemehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nicht ionogene und anionische Emulgatoren (z. B. PoIyoxyäthylen-Pettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Xther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen, enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumetearat, Natriumlaurylsulfat und Talfcum, zum Tablettieren mitverwendet werden.

Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfestoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Pur den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialen eingesetzt werden.

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Die Wirkstoffe können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteile liefert.

Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischungen mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.

Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden. Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral, eine parenterale, insbesondere subkutane, aber auch eine dermale Applikation sind jedoch ebenfalls möglich.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 1 bis etwa 100 mg der neuen Verbindungen je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund- der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.

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Die anthelmintisehe Wirkung der erfindungBgemäßen Wirkstoffe sei anhand der folgenden Anwendungsbeispiele näher erläutert.

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Hakenwurm-Test / Schaf

Experimentell mit Bunostomum trigonocephalum infizierte Schafe wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parasiten behandelt. Die Wirkstoffmenge wurde als reiner Wirkstoff in Gelatine-Kapseln oral appliziert.

Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die nach der Behandlung abgetriebenen und die in den Versuchstieren überlebenden Würmer nach Sektion zählt und den Prozentsatz der abgetriebenen Würmer errechnet.

Geprüfte Wirkstoffe, angewandte Dosierungen und Wirkung sind aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich. In der nachfolgenden Tabelle sind die Wirkstoffe und die geringste Dosierung in mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht des Versuchstieres, die den Wurmbefall des Versuchstieres um mehr als 90 % reduziert, aufgeführt.

Hakenwurm-Test/ Hund

Experimentell mit Uncinana stenocephala infizierte Hunde wurden nach Ablauf der Praepatenz der Parasiten behandelt.

Die Wirkstoffmenge wurde als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert.

Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die nach der Behandlung abgetriebenen und die im Versuchstier verbliebenen Würmer nach Sektion zählt und den Prozentsatz der abgetriebenen Würmer errechnet.

In der nachfolgenden Tabelle sind die Wirkstoffe, die Parasitenart und die geringste Dosierung, die den Wurmbefall der Versuchstiere um mehr als 9096 ("Red. >90%") reduziert im Vergleich zu Handelspräparaten aufgeführt.

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Die Dosierung wird in mg Wirksubstanz pro kg Körpergewicht angegeben.

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Tabelle 1 (zu Beispiel A)

2303^8

Erfindungsgemäßer Wirkstoff Dosis effective Parasit minima (Red.>90%) in mg/kg

CO -

S-CH^ Bunostomum

Uncinaria < 3 χ 10

Bekanntes Präparat zum Vergleich

Uncinaria nur Teilwirkung

Le A 14 714

- 18 -

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ORIGINAL INSPECTED

Magen- und Darmwurm-Test / Schaf

Experimentell mit Haemonchus contortus, Cooperia curticei oder Trichoatrongylua colubriformis infizierte Schafe wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parasiten behandelt.

Die Wirkstoffmenge wurde als reiner Wirkstoff in Gelatinekapeeln oral appliziert.

Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die mit dem Kot ausgeschiedenen Wurmeier vor und nach der Behandlung quantitativ auszählt.

Ein völliges Sistieren der Eiausscheidung nach der Behandlung bedeutet, daß die Würmer abgetrieben wurden oder so geschädigt sind, daß sie keine Eier mehr produzieren können (Dosis effectiva).

Ie A U 7U . - 19 -

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Tabelle ? (zu Beispiel B)

Xo

Erfindungsgemäßer Wirkstoff

Parasit Dosis effectiva minima (Red. >90 #)

in mg/kg

^NVNH-G 0-CH_x

Haemonchus
Trichostrongylus

N=C-NH-CO-OCH₃ ^Co°P^eria S-CH,

10

Bekanntes Präparat zum Vergleich

Haemonchus	50
Trichostrongylus	25
Cooperia	25

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- 20 -

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Knötchenwurm-Test / Schaf

Experimentell mit Oesophagostomum columbianum infizierte Schafe wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parasiten behandelt.

Die Wirkstoffmenge wurde als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln per os appliziert.

Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die nach der Behandlung abgetriebenen und die in den Versuchstieren verbliebenen Würmer nach Sektion zählt und den Prozentsatz der abgetriebenen Würmer errechnet.

Le A U 714 - 21 -

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Tabelle 5

(zu Beispiel C)

Erfindungsgemäßer Wirkstoff

Dosis effective minima (Red.

> 90 36)

in mg/kg

NH-CO-CH

N=C-NH-CO-OCH I

S-CH,

Bekanntes Präparat zum Vergleich

Le A 14 714

- 22 -

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Strongyloides ratti/Ratte

Experimentell mit Strongyloidea ratti infizierte Ratten wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parasiten behandelt. Die Wirkstoffmenge wurde als wäßrige Suspension oral appliziert.

Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.

Le A U 7U

- 23 -

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Tabelle

(zu Beispiel D )

Erfindungsgemäßer Wirkstoff

Dosis effective minima (Red.

>9O ft)
in mg/kg

vS-co-r' \\-nh-co-ch.

^=C-NH-CO-OCH, I ° S-CH,

Bekanntes Präparat zum Vergleich

Le A 14 714

- 24 -

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Spulwurmtest / Hund, Ratte

Natürlich mit Toxascaris leonina infizierten Hunden wurde die Wirkstoffmenge als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert.

Experimentell mit AsOaris suum infizierte Ratten wurden 2 bis 4 Tage p. inf. behandelt. Die Wirkstoffmenge wurde als wäßrige Suspension oral appliziert.

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Tabelle j?

(zu BeispielE ) 2303G48

Erfindungsgemäßer Wirkstoff

Dosis effectiva Parasit minima (Red. >

in mg/kg

-c o-ch. Toxascaris 1. K_ 10 Ascaris suum 5

N=C-NH-CO-OCH,

S-CH,

Bekanntes Präparat zum Vergleich

Toxascaris 1.
Ascaris suum

5 χ yO 5 OU

* Flucke, W. (1963) Die Kleintierpraxis 8, 176

Ie A U 714

- 26 -

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Beispiel F ^\ 23030A8

Heterakis spumosa/Mau3

Experimentell mit Heterakis spumosa infieierte Mäuse wurden nach Ablauf der Präpatenzzeit der Parasiten behandelt.

Die Wirkstoffmenge wurde als wäßrige Suspension oral appliziert.

Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.

Le A U 7U _ 27-

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Tabelle 6 (zu Beispiel F)

Erfindungsgemäßer
Wirkstoff

Dosis effective minima (Red.>90£) in

N=C-NH-CO-OCH,

S-CH,

Bekanntes Präparat zum Vergleich

500

Le A U 714

- 28 -

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Aapiculuris tetraptera/Maus

Experimentell mit Aspiculuris tetraptera infizierte Mäuse wurden nach Ablauf der Präpatenzzeit der Parasiten behandelt.

Die Wirkstoffmenge wurde als wäßrige Suspension oral appliziert.

Le A U 714 - 29 -

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Tabelle 7 (zu Beispiel G)

Erfindungagemäßer Wirkstoff

Dosis effective minima (Red. > 90$) in mg/kg

G 0-//\\-NH-C 0-CH

N=C-InIH-CO-OGH,

S-CH,

Bekanntes Präparat zum Vergleich

SS

/η

500

Le A U 714

- 30 -

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Trichuris muris/Maus

Experimentell mit Trichuris muris infizierte Mäuse wurden nach Ablauf der Präpatenzzeit der Parasiten behandelt.

Die Wirkstoffmenge wurde als wäßrige Suspension oral appliziert.

Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.

Le A U 7U - 31 -

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Tabelle 8

(zu Beispiel H)

Erfindungsgemäßer Wirkstoff

Dosis effectiva minima (Red.> in mg/kg

_C 0-(^\-im-0 D-CH,

N=C-NH-CO-OCH,

S-CH,

2,5

Bekanntes Präparat zum Vergleich

unwirksam

Le A U

- 32

Λ09830/ 1131

Herstellungsbeispiele

NH. C O.

N= C-NHCOOCH-

S-GH,

Zu 37,1 g (0,1 Mol) N-(2-Acetamido-5-benzoylphenyl)-N'-methoxycarbonyl-thioharnstoff vom Fp. 199°C und 4 g (0,1 Mol) NaOH in 300 ml Wasser werden unter Rühren bei Raumtemperatur 12,6 g (0,1 Mol) Dimethylsulfat zugetropft, anschließend noch 3 Stunden nachgerührt und der N-(2-Acetamido-5-benzoylphenylJ-N'-methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff abgesaugt und aus Äthanol umgelöstj Fp. 172 C u. Z, Ausbeute 31 g.

Analog wurden erhalten!

NH-COC₃H₇

N=C-NH-COOCH I
SCH,

,0

Fp. 158 u. Zersetzung

-co-/~h\

ITeC-HH-COOCH,

SCH,

Fp. 140 u. Zersetzung

Le A U 714

- 33 - ·

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V\ 23Q3C48

Fp 139° u. Zersetzung N-C-NH-COOCH,
SCH,

Herstellung von bisher unbekannten Ausgangsverbindungen

Der bisher unbekannte N-(2-Acetamido-5-benzoylphenyl)-N'-methoxycarbonyl-thioharnstoff kann aus 2-Nitro-4-benzoylanilin in einem dreistufigem Prozeß gewonnen werden.

1. Stufe; Herstellung von2-Nitro-4-benzoyl-acetanilid

Zu einer Lösung von 80,7 g (0,33 Mol) des literaturbekannten 2-Nitro-4-benzoyl-anilin vom Schmelzpunkt 143°C und 26,4 g (0,33 Mol) Pyridin in 800 ml trockenem Benzol wird unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 26,1 g (0,33 Mol) Acetylchlorid in 50 ml trockenem Benzol zugetropft. Nach dem Abklingen der leicht exotherm verlaufenden Reaktion wird 1,5 Std. bei Zimmertemperatur und weitere 2 Std. bei 75°C nachgerührt. Danach wird vom ausgeschiedenen, wasserlöslichen Pyridinhydrochlorid heiß abfiltriert, das beim Erkalten des Filtrates auskriatalliBierende 2-Nitro-4-benzoylacetanilid mit verdünnter Salzsäure gut verrührt, abge-

Le A 14 714 - 34 -

409830/1 131 ORIGINAL INSPECTED

Ü3Ü30A8

saugt, getrocknet und durch Umlösen aus Äthanol gereinigt, Fp. 145°C, Ausbeute 70 g. Durch Aufarbeitung der Mutterlauge - Ausschütteln mit verd. wäßriger HCl, abtrennen und trocknen der org. Phase, Verdampfen des Lösungsmittels und Umlösen des Rückstandes aus Äthanol - kann die Ausbeute noch erhöht werden.

2. Stufe: Herstellung von 2-Amino-4~t>enzoyl-acetanilid

// V

NH

CQ-(Z Vy-NH. CO. CH₃

65 g 2-Nitro-4-benzoyl-acetanilid vom Fp. 1^5°C werden in 500 ml Tetrahydrofuran mit 5 g Raney-Nickel über eine Reaktionszeit von 3 Std. bei 50 atü Wasserstoff hydriert. Die Temperatur steigt dabei von 20 auf 35 C an; der Hp-Verbrauch entspricht der berechneten Menge. Nach dem Erkalten wird vom Katalysator abgesaugt, das Lösungsmittel verdampft und der ölige Rückstend aus Äthanol umgelöst. Man erhält dabei das 2-Amino-4-benz
Ausbeute von 38 g.

das 2-Amino-4-benzoyl-acetanilid vom Fp. 136⁰C in einer

3. Stufet Herstellung von N-(2-Acetamido-5-benzoylphenyl)-N'-methoxycarbonyl-thioharnstoff

NH.CO.CH₃

NH.CS.NH.C0OCH₅

Le A U 714 - 35 -

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2 3 ü 3 O 4 8

Zu 127 g (0,5 Mol) 2-Amino-4-benzoyl-acetanilid vom Fp. 136⁰G in 1000 ml Aceton wird unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung zugetropft, die folgendermaßen hergestellt wird χ Zu 97,2 g (1 Mol) Kaliuntrhodanid in 365 ml trockenem Aceton werden 94»5 g (1 Mol) Chlorameisensöuremethylester unter Rühren und Wasserkühlung zugetropft. Gegen Ende des Eintropfens läßt man die Temperatur auf 40⁰C ansteigen, rührt hierbei noch 1 Std. nach und filtriert anschließend. (Man geht dabei von einer 50 #igen Umsetzung aus) Nach Beendigung des Eintragens dieser Lösung wird anschließend für 1 Std. bei Raumtemperatur und 4 Stunden bei 60⁰C nachgerührt. Anschließend wird auf 10⁰C abgekühlt, der dabei auskristallisierende N-(2-Acetamido-5-benzoylphenyl)-N^t-methoxycarbonylthioharnstoff mit wenig. Aceton nachKewaschen und getrocknet; Pp. 199⁰C, Ausbeutet 153 g.

Die übrigen beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten N-(2-acylamido-5-benzoylphenyl)-N^! -a Ik oxycarbonyl- thioharnstoffe der Formel (II) können auf analogem Wege dargestellt werden.

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Claims

Patentansprüche

. Benzoylphenylisothioharnstoffe der Formel

-C OR²

(I)

in welcher

R für Alkyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen, für Cycloalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, für Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und Aralkyl (gegebenenfalls im Arylteil durch Alkyl und/oder Alkoxy mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen und/ oder durch Halogen substituiert)

R für einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,

R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-18 Kohlenstoffatomen (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Cyan, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyi mit 2-5 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Halogenphenoxy, Alkylphenoxy, Alkoxyphenoxy), ferner für Cycloalkyl mit 5-8 Kohlenstoffatomen, für Aralkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen), für Aryl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenetoffatomen oder Alkoxy mit 1-4

Ie A 14 714 - 37 -

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23Ü3048

Kohlenstoffatomen), ferner für 1-Furyl steht,

2
R ferner für -NR"R^Mt steht, worin R" für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 his 4 Kohlenstoffatomen steht,

R^nt für Wasserstoff oder für Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen steht, wobei der Alkylrest gegebenenfalls substituiert sein kann durch Halogen, Cyan, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, ferner für Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, für Aralkyl (das gegebenenfalls im Arylteil durch Halogen, Niederalkyl und/oder Niederalkoxy substituiert sein kann), für Phenyl (das gegebenenfalls durch Halogen, Niederalkyl und/oder Niederalkoxy substituiert sein kann), für Acyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Niederalkoxy), für Aroyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy), für Alkylsulfonyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, für Arylsulfonyl («egebenenfalls substituiert durch Halogen, Amino, Niederalkyl, Niederalkoxy) und für Dialkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, weiterhin

R^M und R^nt auch gemeinsam mit dem verbindenden Stickstoffatom für einen heterocyclischen Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen können, wobei der Ring noch gegebenenfalls Sauerstoff oder Schwefel als weitere Heteroatome enthalten kann.
2. Verfahren zur Herstellung von Benzoylphenylisothioharnstof fei der Formel

Le A 14 714 - 38 -

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NH-COR

(D

N=C-NH-COOR¹

SR

in welcher

R für Alkyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen, für Cycloalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, für Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und Aralkyl (gegebenenfalls im Arylteil durch Alkyl und/oder Alkoxy mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen und/oder durch Halogen substituiert)

R¹ für einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen

steht,

R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-18 Kohlenstoffatomen (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Cyan, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Halogenphenoxy, Alkylphenoxy, Alkoxyphenoxy), ferner für Cycloalkyl mit 5-8 Kohlenstoffatomen, für Aralkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen) , für Aryl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen), ferner für 1-Puryl steht, R² ferner für -HR"R"· steht, worin R" für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen steht,

Le A U 7U - 39 -

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231*3048

ß"» für Wasserstoff oder für Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen steht, wobei der Alkylrest gegebenenfalls substituiert sein kann durch Halogen, Cyan, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, ferner für Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, für Aralkyl (das gegebenenfalls im Arylteil durch Halogen, Niederalkyl und/oder Niederalkoxy substituiert sein kann), für Phenyl (das gegebenenfalls durch Halogen, Niederalkyl und/oder Niederalkoxy substituiert sein kann), für Acyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Niederalkoxy), für Aroyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy), für Alkylsulfonyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, für Arylsulfonyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Amino, Niederalkyl, Niederalkoxy) und für Dialkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, weiterhin

R" und R^M· auch gemeinsam mit dem verbindenden Stickstoffatom für einen heterocyclischen Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen können, wobei der Ring noch gegebenenfalls Sauerstoff oder Schwefel als weitere Heteroatome enthalten kann,

dadurch gekennzeichnet, daß man Thioharnstoffe der Formel

Le A 14 714 - 40 -

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(II)

NH-CS-HH-GOOR¹

in welcher

1 2 R und R die oben angegebene Bedeutung

besitzen, in an sich bekannter Weise mit Alkylierungsmittel der Formel

-R-Y (III)

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung besitzt und

Y für Halogen, Arylsulfonat oder Alkylsulfat steht,

in Gegenwart einer Base und eines Verdünnungsmittels umsetzt.

J). Anthelmintisches Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Benzoylphenylisothioharnstoff gemäß Anspruch 1.

4· Verfahren zur Herstellung von anthelmintisehen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzoylphenylisothioharnstoffe gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

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