PL90130B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych benzoilofenyloizotiomoczników o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, R1 oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, a R2 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, rodnik cykloalkilowy o 5—8 atomach wegla lub rodnik fenyIowy. Zwiazki te moga byc stosowane jako srodki lecznicze, zwlaszcza przeciwrobaczycowe.Wiadomo, ze preparat tiabendazol o wzorze 4 znany i stosowany w lecznictwie ma dobre dzialanie przeciwrobaczycowe. Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja jednak znacznie silniejsze niz triabendazol dzialanie przeciwko pasozytom jelitowym.Wedlug wynalazku nowe benzoilofenyloizotiomoczniki o wzorze 1 otrzymuje sie w ten sposób, ze tiomoczniki o wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji ze srodkami alkilujacymi o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca, grupe arylosulfonianu lub alkiiosiarczanu w obecnosci nieorganicznej zasady w srodowisku rozcienczalnika.Izotiomoczniki otrzymane sposobem wedlug wynalazku maja niespodziewanie znacznie lepsze dzialanie przeciwrobaczycowe, niz znany tiabendazol. Wzbogacaja one zatem istotnie stan techniki w dziedzinie farmacji.W przypadku stosowania N-(2-acetamido-5-benzoilofenylo)-N'-metoksykarbonylotiomocznika, jodku mety¬ lu i wodorotlenku sodu jako substancji wyjsciowych, przebieg reakcji ilustruje przedstawiony na rysunku schemat 1.Benzoilofenylotiomoczniki stosowane jako zwiazki wyjsciowe sa na ogól nowymi zwiazkami, mozna je wytworzyc znanymi sposobami. Tak na przyklad N-(2-acetamido-5-benzoilofenylo(-N'-metoksykarbonylotio- mocznik mozna wytworzyc ze znanej (Ber.Dtsch.chem.Ges. 47, 2278) 2-nitro-4-benzoiloaniliny w trzystopnio¬ wym procesie przedstawionym na rysunku jako schemat 2.W sposobie wedlug wynalazku jako rozcienczalniki stosuje sie wode lub rozpuszczalniki organiczne, np. alkohol, aceton, sulfotlenek dwumetylowy, dwumetyloformamid lub acetonitryl same lub w postaci ich mieszanin z woda.W sposobie wedlug wynalazku jako zasady stosuje sie zwykle stosowane substancje zasadowe, korzystnie wodorotlenek potasu, wodorotlenek sodu, weglan sodu lub wodoroweglan sodu. Temperatura reakcji moze wahac sie w szerokich granicach. Na ogól reakcje prowadzi sie w temperaturze -10° do +40°C, korzystnie 0-30°C.2 90130 W sposobie wedlug wynalazku na 1 mol amidobenzoilofenylotiomocznika stosuje sie 1 mol srodka alkilujacego i1 mol zasady. Stosowanie nadmiaru srodka alkilujacego i zasady nie daje istotnych korzysci.Przeróbke koncowa prowadzi sie w ten sposób, ze mieszanine reakcyjna wprowadza sie do wody, wytracony produkt odsacza sie, suszy i oczyszcza przez przekrystalizowanie.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja dobre i o szerokim zakresie dzialanie na przyklad przeciwko nizej podanym nicieniom: tegoryjce (np. Bunostomum trigonocephalum, Uncinaria stenocephala), Trichostrongylidy (np. Haemonchus contortus, Trichostrongylus colubriformis, Nippostrongylus muris, Cooperia curticei), wegierski (np. Cesophagostomum columbianum), Rhabditis (np. Strongyloides ratti), glisty (np. Toxocaracanis, Toxascarisleonina, Ascaris suum), owsiki (np. Aspiculuris tetraptera), _ Heterakidy (np. Keterakis spumosa), nitkowce (np. Trichuris muris), filarie (np. Litomosoides carinii, Dipetalonema witei).Dzialanie zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku sprawdzono w próbach na zwierzetach podajac je per os lub pozajelitowo zwierzetom doswiadczalnym silnie porazonym pasozytami.Stosowane dawki byly bardzo dobrze znoszone przez zwierzeta.Nowe substancje czynne mozna stosowac, jako srodki przeciwrobaczycowe zarówno dla zwierzat jak i dla ludzi. Mozna je przeprowadzac w znany sposób w zwykle stosowane preparaty. Stosuje sie je same lub w polaczeniu ze stosowanymi w farmacji nosnikami. Postaciami leku z dodatkiem róznych obojetnych nosników sa tabletki, kapsulki, granulaty, zawiesiny wodne, roztwory do wstrzykiwan, emulsje, zawiesiny, eliksiry, syropy, pasty itp. Jako nosniki stosuje stale rozcierczalniki lub wypelniacze, sterylne srodowisko wodne oraz rózne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne. Oczywiscie tabletki itp. do stosowania doustnego moga zawierac substancje slodzace itp. Terapeutycznie czynny zwiazek w tym przypadku stanowi okolo 0,5—90% calosci mieszaniny, to jest ilosc wystarczajaca do uzyskania podanej wysokosci dawki.Preparaty otrzymuje sie w znany sposób, np. przez zmieszanie substancji czynnych z rozpuszczalnikami i/lub nosnikami, ewentualnie stosujac emulgatory i/lub dyspergatory, przy czym w przypadku stosowania wody Jako rozcienczalnika mozna stosowac ewentualnie rozpuszczalniki organiczne jako rozpuszczalniki pomocnicze.Jako substancje pomocnicze stosuje sie na przyklad wode, nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne, takie jak parafiny, np. frakcje ropy naftowej, oleje roslinne, np. olej arachidowy (sezamowy, alkohole np. alkohol etylowy, gliceryne, glikole, np. glikol propylenowy, glikol polietylenowy i woda. Jako stale nosniki stosuje sie naturalne maczki mineralne, np. kaoliny, tlenki glinu, talk, krede, syntetyczne maczki nieorganiczne, np. kwas krzemowy o wysokim stopniu rozdrobnienia, krzemiany, cukier, np. cukier surowy, mlekowy i gronowy.Jako emulgatory stosuje sie emulgatory niejonotwórcze i anionowe, np. estry politlenku etylenu i kwasów tluszczo¬ wych, etery politlenku i alkoholi tluszczo-alkilosulfoniany i arylosulfoniany. Jako dyspergatory stosuje sie np. lignine, lugi posiarczynowe, metyloceluloze, skrobie i poliwinylopirolidon, a jako substancje zwiekszajace poslizg np. stearynian magnezu, talk, kwas stearynowy i laurylosiarczan sodowy.W przypadku stosowania doustnego tabletki oczywiscie moga zawierac oprócz wymienionych nosników równiez substancje dodatkowe, takie jak cytrynian sodu, weglan wapnia i fosforan dwuwapniowy wraz z substancjami wiazacymi, takimi jak skrobia, korzystnie skrobia ziemniaczana, zelatyna itp. Ponadto mozna stosowac substancje zwiekszajace poslizg np. stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk.Wodne zawiesiny i/lub eliksiry substancji czynnych do stosowania doustnego moga zawierac oprócz wymienionych substancji pomocniczych, substancje poprawiajace smak lub barwniki.Preparaty substancji czynnych do stosowania pozajelitowego mozna otrzymac przy uzyciu odpowiednich cieklych nosników.Kapsulki, tabletki, pastylki, drazetki, ampulki itd. moga stanowic równiez dawki jednostkowe substancji czynnych, przy czym kazda dawka jednostkowa jest tak dobrana, aby zawierala pojedyncza dawke substancji czynnej.Preparaty nowych zwiazków moga zawierac równiez domieszki innych znanych substancji czynnych. Nowe zwiazki mozna stosowac w zwykly sposób, korzystnie stosuje sie je doustnie, mozna je równiez stosowac pozajelitowo, zwlaszcza podskórnie oraz naskórnie.Na ogól korzystnie podaje sie dawki wynoszace okolo 1-100 mg/kg wagi ciala dzienne do osiagniecia skutecznego dzialania.W pewnych przypadkach nalezy wprowadzic odchylenia od podawanego dawkowania, uzaleznione od wagi90130 3 ciala zwierzecia doswiadczalnego, sposobu podawania, gatunku zwierzecia, jego indywidualnej reakcji na lek, charakteru preparatu, czasu podawania wzglednie odstepów w czasie podawania. W pewnych przypadkach wystarczy dawka mniejsza od podanej dawki minimalnej, natomiast w innych przypadkach górna granice dawkowania trzeba przekroczyc. W przypadku stosowania duzych dawek nalezy je dzielic na kilka porcji podawanych w ciagu dnia. Przewiduje sie te sama wysokosc dawkowania zarówno w medycynie jak i weterynarii.Oczywiscie obowiazuja wyzej podane uwagi.Dzialanie przeciwrobaczycowe substancji czynnych, otrzymanych sposobem wedlug wynalazku ilustruja nizej podane przyklady.Przyklad I. Testowanie tegoryjca u owcy.Owce zakazone doswiadczalnie Bunostomum trigonocephalum po uplywie czasu wylegania pasozytów poddaje sie leczeniu. Dawke substancji czynnej podaje sie w postaci czystej substancji umieszczonej w kapsul¬ kach zelatynowych.Skutecznosc dzialania ustala sie w ten sposób, ie liczy sie robaki usuniete po leczeniu i pozostale w zwierzeciu doswiadczalnym stwierdzone po sekcji, po czym oblicza sie procentowy udzial robaków usunietych.W tablicy 1 podaje sie stosowane substancje czynne oraz najmniejsza dawke w mg/kg wagi ciala powodujaca zmniejszenie inwazji robaczycowej u zwierzecia doswiadczalnego o ponad 90%.Testowanie tegoryjca u psa.Psy zakazone doswiadczalnie Unicinaria stenocephafa po uplywie czasu wylegania pasozytów poddaje sie leczeniu. Substancje czynna podaje sie w postaci czystej substancji w kapsulkach zelatynowych. Skutecznosc oznacza sie w ten sposób, ze liczy sie robaki usuniete po leczeniu i stwierdzono po sekcji w zwierzeciu doswiadczalnym i oblicza stosunek procentowy.W tablicy 1 podaje sie stosowane substancje czynne, rodzaj pasozyta oraz najmniejsza dawke czynna powodujaca zmniejszenie inwazji robaczycowej o ponad 90% (Red. 90%), oraz porównawczo dawki minimalne znanych preparatów. Dawkowanie podano w mg substancji czynnej na 1 kg wagi ciala..Przyklad II. Testowanie robaczycy przewodu zoladkowo-jelitowego u owcy.Owce zakazone doswiadczalnie Haemonchus contortus, Cooperia curticei, lub Trichostrongylus colubriformis po uplywie czasu wylegania pasozytów poddaje sie leczeniu. Dawke substancji czynnej podaje sie per os w postaci czystego zwiazku w kapsulkach zelatynowych.Skutecznosc preparatu ustala sie w ten sposób, ze liczy sie w kale ilosc jaj robaków przed i po leczeniu.Calkowite ustanie wydzielania jaj po leczeniu oznacza, ze robaki zostaly usuniete lub uszkodzone,tak,ze sa niezdolne do skladania jaj (Dosis effectiva).W tablicy II podaje sie uzyskane wyniki doswiadczenia.Przyklad III. Testowanie ezofagostomozy u owcy.Owce zakazone doswiadczalnie Oesophagostomum columbianum poddaje sie leczeniu po uplywie czasu wylegania pasozytów.Dawke substancji czynnej w czystej postaci podaje sie per os w kapsulkach zelatynowych.Skutecznosc substancji czynnej oznacza sie w ten sposób, ze liczy sie robaki usuniete oraz pozostajace w zwierzeciu po sekcji i oblicza procentowy udzial robaków usunietych.W tablicy 3 podaje sie uzyskane wyniki doswiadczenia.Przyklaa IV. Strongyloides ratti u szczura.Szczury zakazone doswiadczalnie Strongyloides ratti poddaje sie leczniu po uplywie czasu wylegania pasozytów. Dawke substancji czynnej podaje sie per os w postaci zawiesiny wodnej.Skutecznosc preparatu oznacza sie w ten sposób, ze po sekcji liczy sie robaki pozostale w zwierzeciu doswiadczalnym i u nieleczonych zwierzat kontrolnych i okresla sie czynnosc zwiazku stosunkiem procento¬ wym.W tablicy 4 podaje sie uzyskane wyniki doswiadczen Przyklad V. Testowanie glistnicy u psa i szczura.Psom zakazonym w sposób naturalny Toxascaris leonina podaje sie substancje czynne per os w czystej postaci w kapsulkach zelatynowych.Skutecznosc preparatu ustala sie w ten sposób, ze liczy sie robaki usuniete po leczeniu i pozostajace w zwierzeciu doswiadczalnym stwierdzone po sekcji i oblicza sie udzial procentowy robaków usunietych.Szczury zakazone doswiadczalnie Ascaris suum leczy sie po uplywie 2—4 dni po infekcji. Dawki substancji czynnej podaje sie per os w postaci zawiesiny wodnej.Skutecznosc preparatu ustala sie w ten sposób, ze po sekcji liczy sie robaki w zwierzeciu doswiadczalnym w porównaniu z nieleczonymi zwierzetami kontrolnymi i okresla sie czynnosc zwiazku stosunkiem procento¬ wym.4 90130 W tablicy 5 podaje sie uzyskane wyniki doswiadczen Przyklad VI. Heterakis spumosa u myszy.Myszy zakazone doswiadczalnie Heterakis spumosa poddaje sie leczeniu po uplywie czasu wylegania pasozytów.Dawke substancji czynnej w postaci zawiesiny wodnej podaje sie peros.Skutecznosc preparatu ustala sie w ten sposób, ze po sekcji liczy sie robaki pozostale w zwierzeciu doswiadczalnym w porównaniu z nieleczonymi zwierzetami kontrolnymi i okresla sie czynnosc zwiazku stosun¬ kiem procentowym.W tablicy 6 podaje sie uzyskane wyniki doswiadczen.Przyklad VI I. Aspiculuris tetraptera u myszy.Myszy zakazone doswiadczalnie Aspiculuris tetraptera poddaje sie leczeniu po uplywie czasu wylegania pasozytów. Dawke substancji czynnej podaje sie per os w postaci zawiesiny wodnej.Skutecznosc preparatu ustala sie w ten sposób, ze po sekcji liczy sie robaki pozostajace w zwierzeciu doswiadczalnym w porównaniu z nieleczonymi zwierzetami kontrolnymi i okresla czynnosc zwiazku stosunkiem procentowym.W tablicy 7 podaje sie uzyskane wyniki doswiadczen.Przyklad VIII. Trichuris muris u myszy.Myszy zakazone doswiadczalnie Trichuris muris poddaje sie leczeniu po uplywie czasu wylegania pasozytów. Dawke substanji czynnej podaje sie per os w postaci zawiesiny wodnej.Skutecznosc preparatu ustala sie w ten sposób, ze po sekcji liczy sie robaki pozostajace w zwierzeciu doswiadczalnym w porównaniu z nieleczonymi zwierzetami kontrolnymi i okresla sie czynnosc zwiazku stosun¬ kiem procentowym.W tablicy 8 podaje sie uzyskane wyniki doswiadczen.Nastepujace przyklady wyjasniaja spooób wytwarzania nowych zwiazków.P r z y k l a d IX. Do 37,1 g (0,1 moli) N(2-acetamido-5-benzoilofenylo)-N'-metoksykarbonylotiomoczni- ka o temperaturze topnienia 199°C i 4 g (0,1 moli) NaOH w 300 ml wody wkrapla sie, mieszajac, w temperaturze pokojowej 12,6 g (0,1 moli) siarczanu dwumetylowego, po czym miesza sie jeszcze w ciagu 3 godzin i odsacza N-(2-acetamodo-5^enzoilofenylo)-N/-metoksykarbonylo-S-metyloizotiomocznik o wzorze 5, rozpuszcza sie i wytraca z etanolu. Temperatura topnienia wynosi 172°C z rozkladem, wydajnosc 31 g.W analogiczny sposób otrzymuje sie: zwiazek o wzorze 6, temperatura topnienia 158°C z rozkladem; zwiazek o wzorze 7, temperatura topnienia 140°C z rozkladem; zwiazek o wzorze 8, temperatura topnienia 139°C z rozkladem; zwiazek o wzorze 9, temperatura topnienia 168°C z rozkladem; zwiazek o wzorze 10, temperatura topnienia 205°C z rozkladem; zwiazek o wzorze 11, temperatura topnienia 168°C z rozkladem; zwiazek o wzorze 12, temperatura topnienia 155°C z rozkladem; Nastepujacy przyklad wyjasnia sposób wytwarzania nowych zwiazków wyjsciowych.Przyklad X. Nowy N-(2-acetamido-5-benzoilofenylo)-N'-metoksykarbonylotiomocznik mozna otrzy¬ mac z 2-nitro-4-benzoiloaniliny w trójetapowymprocesie. ' I etap. Wytwarzanie 2-nitro-4-benzoiloacetanilidu.Do roztworu 80,7 g (0,33 mola) znanej 2-nitro-4-benzoiloaniliny o temperaturze topnienia 143°C i 26,4 g (0,33 mola) pirydyny w 800 ml suchego benzenu wkrapla sie, mieszajac, w temperaturze pokojowej roztwór 26,1 g (0,33 mola) chlorku acetylu w 50 ml suchego benzenu. Po ustaniu slabo egzotermicznej reakcji miesza sie wciagu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej i w ciagu 2 godzin w temperaturze 75°C. Nastepnie odsacza sie na goraco wytracony, rozpuszczalny w wodzie chlorowodorek pirydyny, po czym wykrystalizowany przy chlodzeniu przesaczu 2-nitro-4-benzoiloacetanilid o wzorze 13 miesza sie z rozcienczonym kwasem solnym, odsysa, osusza i oczyszcza przez rozpuszczenie i wytracenie z etanolu. Temperatura topnienia produktu wynosi 145°C, a wydajnosc 70 g. Wydajnosc mozna jeszcze zwiekszyc poddajac lug macierzysty obróbce polegajacej na wytrzasaniu z rozcienczonym wodnym roztworem kwasu solnego, oddzieleniu i suszeniu fazy organicznej, odparowaniu rozpuszczalnika, rozpuszczeniu pozostalosci i wytraceniu z etanolu.II etap. Wytwarzanie 2-amino-4-benzoiloacetanilidu.Uwodornia sie 65 g 2-nitro-4-benzoiloacetanilRJu o temperaturze topnienia 145°C w 500 ml czterowodoro- furanu wobec 5g niklu Raney'a wciagu 3 godzin pod cisnieniem wodoru wynoszacym 50 atn. Temperatura wzrasta przy tym od 20°C do 35°C; zuzycia H2 odpowiada ilosci obliczonej. Po ochlodzeniu odsacza sie katalizator, rozpuszczalnik odparowuje sie. a oleista pozostalosc rozpuszcza i wytraca z etanolu. Otrzymuje sie 2-amino-4-benzoiloacetanilid o wzorze 14, o temperaturze topnienia 136°C z wydajnoscia wynoszaca 38 g.90130 5 Etap III. Wytwarzanie N-(2-acetamldo-5-benzoilofenylo)-N'-metoksykarbonylotiomocznika.Do 127 g (0,5 mola) 2-amino-4-benzoiloacetanilidu o temperaturze topnienia 136°C w 1000 ml acetonu wkrapla sie, mieszajac, w temperaturze pokojowej roztwór otrzymany w sposób nastepujacy: do 97,2 g (1 mol) rodanku potasu w 365 ml suchego acetonu wkrapla sie. mieszajac i chlodzac woda, 94,5 g (1 mol) ehloromrów¬ czanu metylu. Pod koniec wkraplania podnosi sie temperature do 40°C, miesza sie jeszcze przez 1 godzine, po czym saczy sie (stopien przereagowania wynosi przy tym 50%). Po zakonczeniu wkraplania tego roztworu miesza sie jeszcze przez 1 godzine w temperaturze pokojowej i w ciagu 4 godzin w temperaturze 60°C, po czym chlodzi sie do temperatury 10°C, wykrystalizowany przy tym N-(2acetamido-5-benzoilofenylo)-N'-metoksykarbonylo- tiomocznik o wzorze 15 przemywa sie mala iloscia acetonu i suszy. Temperatura topnienia produktu wynosi 199°C; wydajnosc! 53 g.Pozostale uzyte w sposobie wedlug wynalazku N-(2-acyloamido-5-benzoilofenylo)-N'-alkoksykarbonylo- tiomoczniki o wzorze 2 mozna wytworzyc w sposób analogiczny. scn3 WZÓR 1090130 ^^-C0-^3^NH-C0-CH2-CH3 ^N=C-NH-C00C2H5 sch3 Q-cohQknh.co.ch3 WZÓR11 ^NH2 WZÓR 14 ^-C0HQ-NH-C0-n-C3H7 Vc-nh-cooc2h5 (yco^ym.co.cH3 SCH NH.CS.NH.COOCH3 WZÓR12 WZÓR 15 C3^COhO"NHCOCH3 ^no2 WZÓR 13 ^kC0^)-NH-C0CH3 +NaOH+CH3J NH-CS-NH-COOCK - {~VcO^^NH-COCH3 + NaJ+H20 ¦c-w I SCH, M N=C-NH-COOCH.I 3 3 SCHEMAT 190130 Hj/NiFtan-; -c ;-3 NH2 N02 -/~Y CH, -rn- ^ -rv¦MH-rnnH NH.C0.CH3 ^ ( VcoY Vnh- __ _ COCH3 NH-CS-NH-COOCH3 SCI-!EMAT 2 PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania benzoilofenyloizotiomoczników o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, R1 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, rodnik cykloalkilowy o 5—8 atomach wegla lub rodnik fenyIowy, znamienny tym, ze tiomoczniki o wzorze 2. w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze srodkami alkilujacymi o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca, grupe arylosulfonianu lub alkilosiarczanu, w obecnosci zasady nieorganicznej i w srodowisku rozcienczalnika.90 130 Tabela 1 Substancja czynna Pasozyt Zwiazki o wzorze 5 Bunostomum Uncinaria Zwiazek o wzorze 7 Bunostomum Zwiazek o wzorze 9 Bunostomum Zwiazek o wzorze 6 Bunostomum Zwiazek o wzorze 4 Bunostomum (znany preparat porównawczy) Uncinaria Tabela 2 Substancja czynna Pasozyt Zwiazek o wzorze 5 Haemonchus Trichostrongylus Cooperia Zwiazek o wzorze 6 Haemonchus Trichostrongylus Zwiazek o wzorze 7 Haemonchus Trichostrongylus Zwiazek o wzorze 9 Haemonchus Trichostrongyhus Haemonchus Zwiazek o wzorze 4 Trichostrongylus (zwany zwiazek porównawczy) Cooperia Mii 5 Tima I na dawka czynna (Red. 90% w mg/kg 3X 1 10 10 10 75 dzialanie tylko czesciowe Minimalna dawka czynna (Red. 90%) w mg/kg 10 5 10 10 5 10 5 10 2,5 50 25 25 T a be I a 3 Minimalna dawka czynna Substancja czynna Zwiazek o wzorze 5 Zwiazek o wzorze 7 Zwiazek o wzorze 6 Zwiazek o wzorze 9 Zwiazek o wzorze 4 znany preparat porównawczy (Red. w mfi 10 10 10 10 35 35 90%) l/kg90 130 Tabela 4 Minimalna dawka czynna Substancja czynna Zwiazek o wzorze Zwiazek o wzorze Zwiazek o wzorze Zwiazek o wzorze Zwiazek o wzorze Zwiazek o wzorze 5 6 7 8 9 4 , (znany preparat porównawczy) (Red. 90%) w mg/kg 5 CJl 10 25 5 25 Tabela 5 Substancja czynna Zwiazek o wzorze 5 Zwiazek o wzorze 6 Zwiazek o wzorze 7 Zwiazek o wzorze 8 Zwiazek o wzorze 9 Zwiazek o wzorze 4 Pasozyt Toxascaris 1. Ascaris suum Toxocara Ascaris suum Toxocara Toxascaris Ascaris suum Toxascaris Ascaris suum Ascaris suum Toxascaris

1. (znany preparat porównawczy) Ascaris suum -« , Minimalna dawka czynna v (Red. 90%) w mg/kg 10 5 10 5 5 10 10 CJl 25 5 5X 50* 500 * Flucke, W (1963) Die Kleintierprexis 8,176 Substancja czynna Zwiazek o wzorze 5 Zwiazek o wzorze 6 Zwiazek o wzorze 7 Zwiazek o wzorze 8 Zwiazek o wzorze 9 Zwiazek o wzorze 4 Tabel (znany preparat porównawczy) la 6 Minimalna Dawka czyn (Red. 90%) w mg/kg CJl 10 100 25 25 50090 130 Substancja czynna Zwiazek o wzorze 5 Zwiazek o wzorze 6 Zwiazek o wzorze 7 Zwiazek o wzorze 8 Zwiazek o wzorze 9 Zwiazek o wzorze 4 Tabela (znany zwiazek porównawczy) 7 Minimalna dawka czynna (Red. 90%) w mg/kg 5 ,25 250 25 ,10 500 Substancja czynna Zwiazek o wzorzs 5 Zwiazek o wzorze 6 Zwiazek o wzorze 7 Zwiazek o wzorze 8 Zwiazek o wzorze 9 Zwiazek o wzorze 4 Tab (znany preparat porównawczy) ela 8 Minimalna dawka czynna (Red. 90%) w mg/kg 2,5 , 5 250 25 10 nieskuteczny90130 ^C0^NH-C0R2 ^l=C-NH-COOR1 I SR WZÓR 1 CO ll-C0-CH3 N-C-NH-CO-OCH, i 3 S-CH, WZÓR 5 r X /"C0-\ /-NII-COR ;2 WII-CS-NH-COOR1 WZC,\'2 R-Y WZÓR 3 -H vV-ri H N^S WZÓR 4 aco^~Vnh-coc3h7 ^n=c-nh-cooch, SCH3 WZÓR 6 -co \ / -NH-CO-^H N=C-NI-l-COOCK SCK WZÓR 7 CO- ll l-CO N=C-NH-COOCK i 3 SCH, WZÓR 8 N=C-NH-COOCH, I 2 SCH3 WZÓR 9 f\-CO-/jV NI-l-CO-CHg N-=C~-NH-COO-CHr I * PL PL PL