NO793202L - Benzimidazolylkarbamidsyreester, fremgangsmaate til deres fremstilling, samt deres anvendelse som legemiddel - Google Patents

Benzimidazolylkarbamidsyreester, fremgangsmaate til deres fremstilling, samt deres anvendelse som legemiddel

Info

Publication number
NO793202L
NO793202L NO793202A NO793202A NO793202L NO 793202 L NO793202 L NO 793202L NO 793202 A NO793202 A NO 793202A NO 793202 A NO793202 A NO 793202A NO 793202 L NO793202 L NO 793202L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
group
formula
optionally
Prior art date
Application number
NO793202A
Other languages
English (en)
Inventor
Hartmund Wollweber
Heinrich Koelling
Herbert Thomas
Peter Andrews
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO793202L publication Critical patent/NO793202L/no
Priority claimed from AU12079/83A external-priority patent/AU1207983A/en
Priority claimed from AU12078/83A external-priority patent/AU1207883A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører nye 2-benzimidazolylkarbamidsyreestere, fremgangsmåte til deres fremstilling og anvendelsen som legemiddel, spesielt som antelmintika.
Dét er allerede kjent at benzimidazolylkarbamidsyreestere som i 5(6)-stilling enten er usubstituert eller substituert med andre enn i henhold til foreliggende oppfinnelse omtalte substituenter har en antelmintisk virkning (se DE-OS 2.029-637, fransk patent 1.556.824, DE-OS 2.164.690, P.Actor et al., Nature 215, 321 (1967)). Således er benz-imidazolylkarbamidsyreesterene■parbendazol (A) og mebendazol
(B) handelsprodukter for samme indikasjon.
R = C^H^= Parbendazol (A)
R = COCgH^= Mebendazol (B)
Disse forbindelser har imidlertid den ulempe at de er meget tungt oppløselige i vann og andre fysiologisk tålbare oppløsningsmidler og derfor ikke lar seg anvende parenteralt i praksis. Det kan herav riktignok fremstilles oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner, imidlertid er disse f.eks. ved parenteral applikasjon på store dyr ikke tilstrekkelig virksomme og/eller lokalt ikke tålbare.
Den parenterale anvendelse av antelmintika er imidlertid av stor økonomisk betydning for behandling av tallrike dyretyper, spesielt store dyr som storfe og i
humanmedisinsk anvendelse.
Ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes 2-benzimidazolylkarbamidsyreestere med formel
hvori
X betyr et svovelatom, et oksygenatom, SO- eller S02~gruppen,
Z betyr en alkylengruppe med 1 til 6 karbonatomer som eventuelt kan være substituert,
R betyr en NH~, NHR<1>eller NR<1>R<2->gruppe idet sub-12
stituentene R og R kan være like eller forskjellige og bety eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert fenyl eller eventuelt substituert fenylalkyl eller idet R1
1 12
av gruppen NHR eller NR R kan være forbundet med et karbonatom av substituenten Z til en 5~til 7-leddet eventuelt sub-1 2 stituert ring eller idet restene R og R sammen med nitrogenatomet kan danne en eventuelt substituert azabicykloalkylrest med 6 til 10 ringledd eller idet R betyr en eventuelt med 0, S, NH eller NR1 avbrutt og/eller med en eller to alkylgrupper substituert cykloalkylenimino-, cykloalkenylimino- eller cykloalkadienyleniminogruppe med tilsammen 4
til 7 ringledd,
R 3 betyr eventuelt substituert alkyl (C^-C^) eller alkenyl (C2~Cg).
Dessuten tilveiebringes de tilsvarende fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen og deres salter har en utmerket anhelmintisk virkning, spesielt også etter oral og etter parenteral applikasj on.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel
I, hvori
X betyr oksygen eller svovel,
Z betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 6 karbonatomer,
R betyr NHR<1>eller NR<1>R<2->gruppen, idet R<1>og R<2>kan være like eller forskjellige og betyr alkyl (C^-Cg)
1 1 12
eller idet R av gruppen NHR eller NR R er forbundet med et karbonatom av alkylengruppen Z til en 5_ eller 6-leddet ring og R 2 av gruppen NR 1R 2 betyr alkyl (C,-CV) eller idet
12 : substituentene R og R sammen med de av dem innesluttede nitrogenatom danner en azabicykloalkylrest med 6 til 10 ringledd eller idet R betyr en eventuelt med oksygen, svovel, en.NH- eller en NR^-gruppe avbrutt av eventuelt en eller to alkyl (C^-C^)-substituenter substituert cykloalkylenimino-gruppe med tilsammen 5 til 7 ringledd og
R<3>betyr alkyl (C^-C^)
og deres fysiologisk tålbare salter.
Man får de nye 2-benzimidazolylkarbamidsyreestere med formel I når
a) o-fenylen-diaminderivatet med formel
hvori
R, X og Z har den ovennevnte betydning, omsettes med syrederivater med formel
hvori
R 3 har ovennevnte betydning og
Y betyr en av følgende rester
idet R 3 har ovennevnte betydning og Hal betyr halogen eller at b) 2-aminobenzimidazol-derivatet med formel
hvori
R, X og Z har ovennevnte betydning
omsettes med et karbonsyrederivat med formel
hvori
R<3>har ovennevnte betydning og
A betyr halogen, eventuelt substituert alkoksy eller resten OCOOR<3>, idet R<3>igjen har ovennevnte betydning,
eventuelt i nærvær av syrebindemidler,
eller
at for oppnåelse av forbindelse med formel I, hvor X betyr SO- eller SO-^-gruppen,
c) Aryltiobenzimidazolylkarbamidsyreestere med formel
hvori
R og Z har ovennevnte betydning og
X'betyr et svovelatom,
omsettes med et egnet oksydasjonsmiddel.
Overraskende viser benzimidazolylkarbamidsyre-estrene med formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen en ut-preget antelmintisk virkning, også når man appliserer dem i form av deres vannoppløselige salter i vandig oppløsning. Dette er ikke mulig med de fra teknikkens stand kjente handelsprodukter Parbendazole og Mebendazole. Stoffene ifølge opp finnelsen er således en berikelse av farmasien.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I kan foreligge i tautomere former. Se følgende generelle skj erna:
Substituentgrupperingene er R-Z-X er i disse tautomere formler enten i 5-stilling (formel C og E) eller i 6-stilling (formel D) forbundet med benzimidazolringen.
I foreliggende formulerer de eventuelle struk-turformler av enhetlighetsgrunner i alle tilfelle likeartet, nemlig tilsvarende formel C. Derfor betegnes også nomenkla-torisk substituentgrupperingen R-Z-X i foreliggende tekst med 5-stilling.
Anvender man ved fremgangsmåtevariant a) 4-dietyl-amino-etyltio-1,2-fenylendiamin og N-[(bis-klor)-metylen]-karbamidsyremetylester som utgangsstoffer, så kan reaksjons-forløpet gjengis ved følgende formelskjerna:
Anvender man ved fremgangsmåtevariant b) 2-amino-5-(2-dietylaminoetyltio)-benzimidazol og klormaursyremetylester som utgangsstoffer, så kan reaksjonsforløpet gjengis ved følgende formelskjema:
Anvender man ved fremgangsmåtevariant c) 5_(2-dietylamino-etyltio)-benzimidazol-2-karbamidsyremetylester og 1 ekvivalent hydrogenperoksyd som utgangsstoffer, så kan reaksjonsforløpet gjengis ved følgende formelskjema:
Anvender man ved fremgangsmåtevariant c) 2 ekvi-valenter hydrogenperoksyd, så oppstår tilsvarende sulfonyl-forbindelse:
Som eventuelt substituerte alkylengrupper (^"Cg) skal det nevnes følgende eventuelt med alkyl (C-^-C^) substituerte alkylengrupper:
Som eventuelt substituert alkyl R eller R er eventuelt med halogen, cyan, alkoksy (C-^-C^), nitro substituert alkyl (C-j^-Cg) og spesielt alkyl (C^-C^). Eksempelvis kan nevnes: metyl, etyl, n- og i-propyl, n-, i- og t-butyl.
Som mulige substituenter for eventuelt substituert fenyl R 1 og R 2 kommer det på tale: alkyl (C^-C^), alkoksy (C1-Cit), halogen (spesielt F, Cl og Br), CF^, N02 og CN.
Som-eventuelt substituert fenylakyl R<1>og R<2>betyr fortrinnsvis eventuelt med alkyl (C^-C^), alkoksy (C^-C^), halogen (spesielt F, Cl, Br), CF^, N02 og CN substituert fenylalkyl, idet alkyldelen av fenylalkylresten fortrinnsvis har 1 til 4 karbonatomer. Eksempelvis skal det anføres: Benzyl, 3-fenyletyl, a-fenyletyl, 4-metylfenyl-metyl, 3-metoksyfenylmetyl, 4-klorfenylmetyl.
1 112
Hvis R av gruppene NHR eller NR R er forbundet med et karbonatom av substituenten Z til en 5- til 7_leddet, eventuelt substituert ring, oppstår derved et heterocyklisk ringsystem. Som substituenter av dette heterocykliske system er fortrinnsvis alkyl (C^-C^).
Typiske eksempler hertil er: l-metyl-3-pyrrolidyl, l-metyl-3-piperidyl, 1- metyl-4-piperidyl, l-metyl-3-heksanhydroazepinyl, 1-metyl-4-heksahydroazepinyl.
Slike heterocykliske ringer er eksempelvis 2- metylenpyrrolidin, 2-metyl-, 3-metyl-, 4-metyl-, 5-metyl- 2-metylen-pyrrolidin, 2-metylen-l-metyl-pyrrolidin, 1,2-dimetyl-, 1,3-dimetyl-, 1,4-dimetyl-, 1,5-dimetyl-2-metylenpyrrolidin, 2-etyl-2-metylen-pyrrolidin, 2-(1-etylen)-pyrrolidin, (2-(2-etylen)-pyrrolidin, 2-(1-etyl)-1-metyl-pyrrolidin, (2-(l-etylen)-l-metyl-pyrrolidin, 2-metylen-piperidin, 2-metyl-2-metylen-piperidin, 2-(1-etylen)-piperidin, 2-(2-etylen)-piperidin, 2-(1-etylen)-2-metyl-piperidin, 2-(2-etylen)-2-metyl-piperidin, 1-metyl-2-metylen-piperidin, 2-metylen-heksahydroazepin, 2-metyl-2-metylen-heksahydroazepin, 1,2-dimetyl-2-metylen-heksahydrozepin.
Som eventuelt substituerte azabicykloalkylrester NR 1 R ? med 6 til 10 ringledd står fortrinnsvis eventuelt med alkyl (C^-C^) substituerte slike substituenter. Eksempelvis skal det nevnes følgende:
2- azabicyklo[2.2.2]oktyl,
3- azabicyklo[3.2.1]oktyl,
2-metyl-3-azabicyklo[3-2.1]oktyl,
2-etyl-3-azabicyklo[3.2.1]oktyl,
2.4-dimetyl-3-azabicyklo[3.2.1]oktyl,
1.8.8-trimetyl-3-azabicyklo[3.2.1]oktyl,
1.6.6-trimetyl-3-azabicyklo[3.2.1]oktyl,
2.2.4.4-tetrametyl-3-azabicyklo[3-2.l]oktyl, 2- azabicyklo[3•2.1]oktyl,
6-azabicyklo[3.211]oktyl,
8- azabicyklo[3-2.1]oktyl,
3- azabicyklo[4.1.1]oktyl,
3-azabicyklo[3.3.0]oktyl,
3-azabicyklo[3.3-l]oktyl,
6-metyl-3-azabicyklo[3-3.l]nonyl,
9- azabicyklo[3.3•l]nonyl,
2-azabicyklo[3.3-l]nonyl,
2- azabicyklo[3.2.2]nonyl,
3- azabicyklo[3.2.2]nonyl,
9-azabicyklo[4.211]nonyl,
2- azabicyklo[4.3.0]nonyl,
cis- og trans-8-azabicyklo[4.3.0]nonyl,
1.6-dimetyl-8-azabicyklo[4.3-0]nonyl,
cis- og trans-7_azabicyklo[4.3.0]nonyl,
3- azabicyklo[3.2.0]neptyl,
2-metyl-3-azabicyklot 3.2.0]heptyl,
2- azabicyklo[2.2.1]neptyl,
7-azabicyklo[2.2.l]heptyl,
3- azabicyklo[3•1.1]neptyl,
6-azabicyklo[3.1.1]neptyl,
6-azabicyklo[3.3.1]neptyl,
3-azabicyklo[4.1.0]neptyl,
3-azabicyklo[3.1.0]heksyl,
l-metyl-3_azabicyklo[3-1.0]heksyl,
1,5-dimetyl-3-azabicyklo[3.1-0]heksyl,
3-azabicyklo[3•1•0]heksyl.
Som eventuelt med 0, S, NH, NR1 avbrutte og/eller med en eller to alkylgrupper substituerte cykloalkylenimino-eller cykloalkenylimino- eller cykloalkadienyleniminogrupper med 4 til 7 ringledd kommer det fortrinnsvis eventuelt på
tale med alkyl (C-^-C^) substituerte slike systemer. Eksempelvis skal det anføres følgende: pyrrolidino, 2-metyl-, 3_metyl-, 2,3-dimetyl-, 2,4-dimetyl-, 3,4-dimetyl-pyrrolidino, piperidino, 2-metyl-, 3- metyl-, 4-metyl-, 2,4-dimetyl-, 2,5-dimetyl-, 2,6-dimetyl-, 3.4- dimetyl-, 4-etyl-piperidino, 1,2,3,6-tetrahydropiperidåno, 4- metyl-, 3 >4-dimetyl-, 4-etyl-, 4-isopropyl-, 3,5-dimetyl-1,2,3,6-tetrahydro-piperidino, heksahydroazepino, 2-metyl-, 3- metyl-, 4-metyl-heksahydroazepino, 2-metyl-, 3-metyl-, 4- metyl-heksahydroazepino, morfolino, tiomorfolino, piperazino, N-metyl-piperazino, N-etylpiperazino, 2-metyl-, 3-metyl-, 3.5- dimetyl-piperazino, 2-metylmorfolino, 2,6-dimetylen-morfolino.
For R 3 = eventuelt substituert alkyl (C^-C^)
skal det nevnes eventuelt med alkoksy (C-^-C^), halogen (spesielt F, Cl, Br), CF^, CN, N02substituert metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-, i-, t-butyl.
Som alkenyl ( C^- C^) R skal det nevnes:
etenyl, propenyl-(1) , propenyl-(2) og butenyl-(3).
De ifølge oppfinnelsen som utgangsprodukter anvendte o-fenylendiamin-derivater med formel II er delvis heller ikke kjente. De kan imidlertid lett som vist i følgende eksempel fremstilles ved omsetning av eventuelt substituert aminoalkanoler eller -tioler hensiktsmessig i form av deres alkalisalter med 5-klor-2-nitroanilin og etterfølgende reduksjon med f.eks. (Raney-Ni/H2); (Pd-C katalysator/H2); (Pt Og-katalysator/H2)3f.eks.:
Andre veier til ovennevnte forbindelse med formel II er likeledes mulig. Således oksyderes 2-nitro-5_amino-alkyl-merkapto-anilidet med et oksydasjonsmiddel til 2-nitro-5-aminoalkyl-sulfinyl- eller 2-nitro-5-aminoalkyl-sulfonyl-anilider3forsåpes deretter til de tilsvarende aniliner og reduseres til substituerte sulfinyl- eller sulfonyl-1,2-fenylendiaminer som vist ved følgende eksempler:
De som utgangsstoffer anvendte syrederivater med formel III er for en stor del kjente.
Som utgangsstoffer med formel III skal det eksempelvis nevnes: N-metoksykarbonylcyanamid,
N-metoksykarbonylisotiourinstoffmetyleter,
N-metoksykar.bonylisourinstof f me ty let er,
N-metoksykarbonylguanidin,
N-[(bis-metoksy)metylen]-karbamidsyremetylester, N-[(bis-metylmerkapto)metylen]-karbamidsyremetylester, N-[metpksy-(metylmerkapto)-metylen]-karbamidsyremetylester, N,N'-bis-metoksykarbonyl-isotiourinstoff-S-metyleter.
Ukjente utgangsforbindelser med formel III kan fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter.
2-aminobenzimidazolderivatene med formel IV er delvis ennu ikke kjent, men de kan lett fremstilles idet fenylendiaminderivatet med formel II omsettes med klorcyan i et inert oppløsningsmiddel, eventuelt under tilsetning av en tertiær base som trietylamin eller i en vandig/alkoholisk oppløsning under tilsetning av en base, som f.eks. NaHCO^ eller NaOH med hverandre. F.eks.
Stoffene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes i fri form eller i form av deres fysiologisk tålbare salter med uorganiske eller organiske syrer, eksempelvis som hydro-halogenider, fortrinnsvis hydroklorider, sulfater, fosfater, nitrater, maleinater, fumarater, acetater, metansulfonater, hydroksylacetater eller naftalindisulfonater.
Ved gjennomføring av fremgangsmåtevariant a) omsettes fra syrederivatene med formel III fortrinnsvis N-metoksykarbonylcyanamid,
N-metoksykarbonylisotiourinstoffalkyleter,
N-metoksykarbonylisourinstoffalkyleter,
N,N'-bis-metoksykarbonyl-isotiourinstoff-S-metyleter, N-metoksykarbonylguanidin,
N-[(bisalkoksy)metylen]-karbamidsyreester,
N-[(bisalkylmerkapto)metylen]-karbamidsyreester og N-[alkoksy-(alkylmerkapto)-metylen]-karbamidsyreester
med fenylendiaminderivatene med formel II ved 0-150°C, fortrinnsvis ved 30-120°C, eventuelt i et oppløsningsmiddel som alkohol, fortynnet eddiksyre, etylenglykol, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen eller vann. Det er fordelaktig å arbeide i oppløsningsmidler som inneholder vann og hvori det overholdes et pH-område fra 2 til 7, fortrinnsvis 2 til 5, ved tilsetning av en organisk syre som eddiksyre eller melkesyre eller p-toluensulfonsyre eller et alkalisalt av en organisk syre.
N-[(bis-halogen)-metylen]-karbamidsyreestrene kondenseres fortrinnsvis i nærvær av en base, som trietylamin, pyridin, natronlut, natriumbikarbonat eller natriumkarbonat med fenylendiaminderivatet med formel II ved 0-100°C, fortrinnsvis 0-50°C.
N-[alkoksy-(halogen)-metylen]-karbamidsyreestere
og N-[alkylmerkapto-(halogen)-metylen]-karbamidsyreestere omsettes fortrinnsvis i første rekke i nærvær av en base som trietylamin, pyridin, natronlut eller natriumkarbonat ved værelsestemperatur og kondenseres deretter ved oppvarming, fortrinnsvis i et pH-område fra 2 til 5 med tilsetning av en organisk syre som eddiksyre eller melkesyre ved 0-150°C, fortrinnsvis ved 20-120°C.
Ved fremgangsmåtevariant b) omsetter man eventuelt
i nærvær av en organisk base som trietylamin, pyridin eller
en uorganisk base som et alkali-, jordalkalialkoholat, f.eks. natriummetylat eller alkali- eller jordalkalihydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd ved temperaturer mellom ca. 20 og ca. 150°C, fortrinnsvis mellom 60 og 120°C, i et for denne omsetning in-different organisk oppløsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen, klorbenzen, acetonitril, aceton, metyletylketon, dietylenglykoldimetyleter, metanol og etanol eller blandinger av de ovennevnte fortynningsmidler.
Ved reaksjonsvariant c) omsetter man 1 mol av forbindelse VI med et eller minst 1 mol av oksydasjonsmidlet etter i og for seg kjente fremgangsmåtebetingelser i et inert oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding, eksempelvis i vann, eddiksyre, maursyre, acetanhydrid, propionanhydrid, ved temperaturer mellom ca. 0 og 100°C, fortrinnsvis mellom 0 og 80°C. Opparbeidelsen foregår etter vanlige metoder.
De ved fremgangsmåtevariant c) som utgangsprodukter anvendte oksydasjonsmidler er allerede kjent.
Eksempelvis skal nevnes:
Organiske persyrer, som pereddiksyre, permaursyre, perbenzosyre, m-klorperbenzosyre, monoperftalsyre, uorganiske peroksyder som hydrogenperoksyd, oppløst i vann eller eventuelt for-tynnede organiske syrer, uorganiske oksydasjonsmidler som kromsyre, salpetersyre, kaliumpermanganat, klor, brom, halogen-oksygensyrer som underklorig, klorig, klor- eller overklorsyre, tert.-butylhpokloritt, metylhypokloritt, tert.-butylkromat, organiske N-halogenforbindelser som N-klorsuccinimid, N-brom-succinimid samt N-halogensulfonsyreamider eller N-halogen-karboksylsyreamider.
Ved tilsvarende literaturkjent valg av reaksjons-betingelser kan oksydasjonspotensialet innstilles tilsvarende og reaksjonen styres for fremstilling av sulfoksydene resp. sulfonene.
Som virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen skal
det anføres: 5-(2-dietylaminoetyltio)-benzimidazolyl-2-karbamidsyre-metylester,
5-(2-dimetylaminoetyltio)-benzimidazoly1-2-karbamidsyre-metylester,
5-(3-dimetylaminopropyltio)-benzimidazolyl-2-karbamidsyre-metylester,
5-(2-dimetylaminopropyltio)-benzimidazolyl-2-karbamidsyre-metylester,
5-(2-morfolinoetyltio)-benzimidazolyl-2-karbamidsyre-metylester,
5-(2-morfolinopropyltio)-benzimidazolyl-2-karbamidsyre-metylesterj
samt de i følgende eksempler oppførte forbindelser med den generelle formel I.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en utmerket virkning overfor helminter, spesielt en overraskende god og bred virkning mot følgende nematoder og cestoder: 1. Hakeorm (f.eks. bunostomum trigonocephalum, Uncinaria stenocephala), 2. Trikrostrongylider (f.eks. Haemonchus contortus, Tricho-strongylus colubriformis, Ostertagia circumcincta, Nippostrongylus muris, Cooperia curticei),
3. Strongylider (f.eks. Oesophagostomum columbianum),
4. Rabditider (f.eks. Strongyloides ratti),
5. Spoleorm (f.eks. Toxcara canis, Toxascaris leonina, Ascaris suum),
6. Markorm (f.eks. Aspiculuris tetraptera),
7. Heterakider (f.eks. Heterakis spumosa),
8. Svepeorm (f.eks. Trichuris muris),
9. Filarier (f.eks. Litomosoides carinii, Dipetalonema witei), 10. Båndorm (f.eks. Taenia pisiformis, Hymenolepis nana).
Virkningen ble undersøkt i dyreforsøk etter oral og parenteral applikasjon med forsøksdyr sterkt angrepet av parasitter. De anvendte doseringer ble tålt meget godt av forsøksdyrene.
De nye virksomme stoffer kan anvendes som antelmintika så vel i human- som også i veterinærmedisinen.
De nye virksomme stoffer kan på kjent måte over-føres i de vanlige formuleringer.
De nye forbindelser kan komme til anvendelse enten som sådanne eller også i kombinasjon med farmasøytisk godtag-bare bærere. Som administreringsformer i kombinasjon med forskjellige inerte bærere kommer det på tale tabletter, kapsler, granulater, vandige suspensjoner, injiserbare oppløs-ninger, emulsjoner og suspensjoner, eliksirer, siruper, pastaer og lignende. Slike bærere omfatter faste fortynningsmidler eller fyllstoffer, et sterilt vandig medium eller forskjellige ikke toksiske organiske oppløsningsmidler og lignende. Selvsagt kan de for en oral administrering aktuelle tabletter og lignende utstyres med søtningsstofftilsetninger og lignende. Den terapeutisk virksomme forbindelse skal i ovennevnte tilfelle være tilstede i konsentrasjoner fra ca. 0,5 til 90 vekt-% av den samlede blanding, dvs. i mengder som er tilstrekkelig til å oppnå ovennevnte doseringsspillerom.
Formuleringene fremstilles på kjent måte f.eks. ved drøying av de virksomme stoffer med oppløsningsmidler og/eller bærestoffer, eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, idet f.eks. i tilfelle anvendelse av vann som fortynningsmiddel kan eventuelt anvendes organiske oppløsningsmidler som hjelpeoppløsningsmiddel.
Som hjelpestoffer skal det eksempelvis anføres: Vann, ikke toksiske organiske oppløsningsmidler som parafiner (f.eks. jordoljefraksjoner), planteoljer (f.eks. jordnøtt-/ sesamolje), alkoholer (f.eks. etylalkohol, glyserol), glykoler (f.eks. propylenglykol, polyetylenglykol) og vann, faste bærestoffer som f.eks. naturlig stenmel (f.eks. kaoliner, leijord, talkum, kritt), syntetisk stenmel (f.eks. høydis-pers kiselsyre, silikater), sukker (f.eks. roe-, melke- og druesukker), emulgeringsmidler som ikke ionogene og anioniske emulgatorer (f.eks. polyoksyetylen-fettsyre-ester, polyoksyetylen-fettalkohol-etere, alkylsulfonater og arylsulfonater), dispergeringsmidler (f.eks. lignin, sulfittavlut, metylcellu-lose, stivelse og polyvinylpyrrolidon) og glidemidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat).
I tilfelle oral anvendelse kan tabletter selvsagt foruten de nevnte bærestoffer også inneholde tilsetninger som natriumcitrat, kalsiumkarbonat og dikalsiumfosfat sammen med forskjellige tilslagsstoffer som stivelse, fortrinnsvis potet stivelse, gelatin og lignende. Videre kan medanvendes glidemidler som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum for tablettering.
I tilfelle vandige oppløsninger, suspensjoner og/ eller eliksirer som er tenkt for oral anvendelse kan det virksomme stoffer blandes med foruten de ovennevnte hjelpestoffer med forskjellige smaksforbedrere eller fargestoffer.
For tilfelle parenteral anvendelse anvendes fortrinnsvis oppløsninger av de virksomme stoffer under anvendelse av egnede flytende bærematerialer.
De virksomme stoffer kan være inneholdt i kapsler,
tabletter, pastiller, dragéer, ampuller osv. også i form av doseringsenheter, idet hver doseringsenhet er tilpasset således at de gir en enkeltdose av den aktive bestanddel.
De nye forbindelser kan foreligge i formuleringer også i blanding med andre kjente virksomme stoffer.
De nye virksomme stoffer kan anvendes på vanlig måte. Applikasjonen foregår fortrinnsvis parenteralt, spesielt subkutant, imidlertid er det også likeledes mulig en oral eller en dermal ("Pour-on") applikasjon.
Vanligvis har det vist seg fordelaktig å admini-strere mengder fra ca. 1 til ca. 100 mg av de nye forbindelser pr. kg legemsvekt pr. dag for oppnåelse av virksomme' resultater.
Allikevel kan det eventuelt være nødvendig å avvike fra de nevnte mengder, nemlig avhengighet fra forsøksdyrets legemsvekt og typen applikasjonsmåte, men også på grunn av dyretype og dens individuelle forhold overfor medikamenter resp. type av dets formulering og tidspunktet resp. inter-vallet hvortil administreringen foregår. Således kan det i noen tilfelle være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn ovennevnte minstemengde, mens i andre tilfelle den nevnte øvre grense må overskrides. I tilfelle applikasjon av større mengder kan det være å anbefale å fordele disse i flere enkeltinngivninger over dagen. For applikasjon i human- og veterinærmedisin er det foreskrevet samme doseringsspillerom. På samme måte gjelder også det som er nevnt ovenfor.
Eksempel 1
5~ ( 2- dietylaminoetyltio) - benzimidazolyl- 2- karbamidsyre-metylester
-'il 7,1 g (0,03 mol) 4-(2-dietylaminoetyltio)-l,2-
fenylen-diamin, oppløst i 100 ml kloroform dryppes 10 ml trietylamin og 5,6 g (0,031 mol) N-[(bis-klor)-metylen]-karba-midsyre-metylester ved 20°C. Man oppvarmer 30 minutter under tilbakeløp. Etter oppløsningsmidlets avdestillering i vakuum utdrives residuet flere ganger med vann, frasuges, utdrives igjen godt med n-heksan og frasuges igjen. Utbytte: 7,9 g 5-(2-dietylaminoetyltio)-benzimidazoly1-2-karbamidsyre-metyl-ester. Smeltepunkt l62-l64°C (under spaltning). Hydro-kloridets smeltepunkt 200-201°C (under spaltning).
Det som utgangsmateriale anvendte 4-(2-dietylaminoetyltio)-! ,2-fenylendiamin, olje, fås ved katalytisk hydrogering av 2-nitro-5-(2-dietylaminoetyltio)-anilin. 2-nitro-5-(2-dietylaminoetyltio)-anilin (smeltepunkt 42-44°C) på sin side fremstilles ved omsetning av 2-dietylaminoetan-tiol i nærvær av natriummetylat i alkohol med 5_klor-2-nitro-anilin.
Eksempel 2
N-metoksykarbonyl-isotiourinstoffmetyleter som ble fremstilt ved omsetning av 7,8 g S-metylisotiourinstoffsulfat med 4,5 g klormaursyremetylester og 17 g 25 %- i. g natronlut bringes med eddiksyre (~5-6 ml) til pH 5- Man tilsetter 7,1 g 4-(2-dietylaminoetyltio)-l,2-fenylendiamin, oppløst i alkohol og 3 ml eddiksyre, oppvarmer 1 time ved 80-85°C, avkjøler, frafiltrerer reaksjonsprodukter og får etter vasking med vann og alkohol 9 g 5~(2-dietylaminoetyltio)-benzimidazolyl-karba-midsyremetylester med smeltepunkt l62-l64°C.
Den samme forbindelse får man analogt ved kondensasjon med N-metoksykarbonyl-isourinstoffmetyleter i en mengde på 4,2 g eller ved kondensasjon av 4-(2-dietylaminoetyltio)-1,2-fenylendiamin (0,03 mol) med 0,03 mol N-[bis-etoksy)-metylen]-karbamidsyremetylester ved 110 -l40°C i glykol (utbytte 5,2 g) eller med 0,03 mol N-[(bis-alkylmerkapto)-metylen]-karbamidsyremetylester (utbytte 4,9 g) eller med 0,03 mol N-[etoksy-(metylmerkapto)-metylen]-karbamidsyre-metylester (utbytte 4,1 g) eller med 0,03 mol N-metoksykarbonylguanidin ved l40-l60°C (utbytte 3,9 g) eller med 0,03 mol metoksykarbonylcyanamid i vann ved 80-100°C, idet det med saltsyre innstilles en pH fra 2 til 4 (utbytte 3,8 g) eller med 0,03 mol
N,N<1->bis-metoksykarbonylisotiourinstoff-S-metyleter
(utbytte 8,3 g).
Eksempel 3
Til 24,8 g (0,1 mol) 4-(2-dietylaminoetyltio)-1,2-fenylen-diamin og 10,1 g (0,1 mol) trietylamin i 300 ml tørr kloroform dryppes under omrøring ved 0°C 16,7 g (0,1 mol) N-[klor-(metylmerkapto)-metylen]-karbamidsyremetylester,
oppløst i litt kloroform, Man etteromrører 2 til 3 timer ved 25-30°C, inndamper i vakuum, tilsetter 200 ml alkohol, 10 ml vann og 0,5 g p-toluensulfonsyre og oppvarmer 2 timer ved 90°C. Etter inndampning utrører man residuet med vann, frafiltrerer og vasker reaksjonsproduktet med alkohol.
Utbytte 26,2 g 5_(2-dietylamino-etyltio)-benzimidazolyl-2-karbamidsyremetylester. Kondenserer man analogt 0,1 mol N-[klor-(metoksy)metylen]-karbamidsyremetylester med 4-(2-dietylaminoetyltio)-1,2-fenylendiamin, så får man et utbytte på 18,5 g.
Eksempel 4
27,3 g (0,1 mol) 2-amino-5-(2-dietylaminoetyltio)-benzimidazol setter man til en oppløsning av 2,4 g natrium-
i 200 ml metanol, tildrypper 5,6 g karbonsyredimetylester og oppvarmer en time under tilbakeløp. Man inndamper i vakuum, vasker residuet i rekkefølge med vann, fortynner med eddiksyre og alkohol og får etter tørkning 21,4 g 5_(2-dietylaminoetyltio )-benzimidazolyl-2-karbamidsyre-metylester, smeltepunkt 162-164°C.
Samme forbindelse oppstår ved omsetning av 2-amino-5-(2-dietylaminoétyltio)-benzimidazol med en ekvivalent mengde pyrokarbonsyredimetylester i kloroform ved 40°C.
Den samme forbindelse oppstår likeledes ved omsetning av 0,1 mol 2-amino-5~(2-dietylaminoetyltio)-benzimidazol, oppløst i kloroform med 0,1 mol klormaursyremetylester i nærvær av 0,1 mol trietylamin. Etter avsluttet inndrypping oppvarmer man ennu 5 til 6 timer under tilbakeløp.
Utbytte: 22,6 g
Som utgangsmaterial anvendte 2-amino-5_(2-dietylaminoetyltio )-benzimidazol oppstår ved omsetning av 4-(2-dietylaminoetyltio)-1,2-fenylendiamin med klor- eller brom-
cyan i tetrahydrofuran, alkohol eller vann.
Eksempel 5
Ifølge den i eksempel 1 omtalte fremstilling vil man av 7,1 g 4-(2-dietylaminoetylsulfinyl)-l,2-fenylendiamin og 5,6 g N-[(bis-klor)-metylen]-karbamidsyremetylester få
7,2 g 5-(2-dietylaminoetylsulfinyl)-benzimidazolyl-karbamid-syremetylester.
Det som utgangsmaterial anvendte 4-(2-dietylamino-etylsulf inyl )-l ,2-fenylendiamin~fås på følgende måte: 2-nitro-5-(2-dietylaminoetyltio)-propionanilid oksyderes i acetanhydrid med en ekvivalent H202til 2-nitro-5-(2-dietylaminoetyl-sulf inyl)propionanilid, forsåpes deretter til 2-nitro-5-(2-dietylaminoetylsulfinyl)-anilin og reduseres katalytisk til 5-(2-dietylaminoetylsulfinyl)-l,2-fenylendiamin.
Eksempel 6
12,8 g 5-(2-dietylaminoetyltio)-benzimidazol-2-karbamidsyre-metylester oppløses i 500 ml acetanhydrid. Der-til drypper man 4,7 g 30 $-ig hydrogenperoksydoppløsning, omrører 3 timer og inndamper i vakuum. Residuet utdrives med en blanding av petroleter/eddikester. Etter frafiltrering får man 5-(2-dietylaminoetylsulfinyl)-benzimidazoly1-2-karbamid-syremetylester (spaltning).
På tilsvarende måte vil man av 12,8 g 5-(2-dietylaminoetyltio ) -benzimidazolyl-2-karbamidsyremet yles ter oppløst i 250 ml eddiksyre med 12 g 30 %- ig hydrogenperoksyd få 6 g 5-(2-dietylaminoetylsulfonyl)-benzimidazolyl-2-karbamidsyre-metylester .
Eksemplene 7 til 159
Etter den i eksempel 1 omtalte fremgangsmåte får man av substituerte fenylendiamin-derivater følgende benzimidazolyl-2-karbamidsyreestere:

Claims (8)

1. 2-benzimidazolylkarbamidestere med formel
hvori X betyr et svovelatom, et oksygenatom, SO- eller SO^ -gruppene, Z betyr en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer som eventuelt kan være substituert, R betyr NHp, NHR1 eller NR <1> R <2-> gruppen idet sub-12 . stituentene R og R kan være like eller forskjellige og bety eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert fenyl eller eventuelt substituert fenylalkyl eller idet R <1> av gruppen NHR <1> 1 2 eller NR R med et karbonatom av substituenten Z kan være forbundet til en 5- til 7-leddet eventuelt substituert ring, 1 2 eller idet restene R og R sammen med nibrogenatomet kan danne en eventuelt substituert azabicykloalkylrest med 6 til 10 ringledd eller idet R betyr en eventuelt med 0, S, NH eller NR avbrutt og/eller med en eller to alkylgrupper substituert cykloalkylenimino-, cykloalkenylimino- eller cykloalkadienyleniminogruppe med til sammen 4 til 7 ringledd, R <3> betyr eventuelt substituert alkyl (C^ -C^ ) eller alkenyl (C2 -Cg) samt deres fysiologisk tålbare salter.
2. 2-benzimidazolylkarbamidester ifølge formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at X betyr oksygen eller svovel, Z betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 6 karbonatomer, R betyr NHR <1> eller NR <1> R <2-> gruppen, idet R1 og R <2> kan være like eller forskjellige og bety alkyl (C,-C,-) eller 1 112 io idet R av gruppene NHR eller NR R med et karbonatom av alkylengruppen Z forbundet til en 5- eller 6-leddet ring og 2 12 R av gruppen NR-R betyr alkyl (C -CV) eller idet substitu-12 . entene R og R sammen med det av dem innesluttede nitrogen atom danner en azabicykloalkylrest med 6 til 10 ringledd eller idet R betyr en eventuelt med oksygen, svovel, en NH-eller en NR^-gruppe avbrutt og eventuelt med en .eller to alkyl (C^-C^ ) substituenter substituert cykloalkylenimino-gruppe med til sammen 5 til 7 ringledd og R1 betyr alkyl (C^-C^), R<3> betyr alkyl (C^ -C^) samt deres fysiologisk tålbare salter.
3. Fremgangsmåte til fremstilling av 2-benzimidazolylkarbamidestere med formel
hvori X betyr et svovelatom, et oksygenatom, SO- eller S02 -gruppene, Z betyr en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer som eventuelt kan være substituert, R betyr NH„ , NHR <1> eller NR <1> R <2-> gruppen, idet substi-12.. tuentene R og R kan være like eller forskjellige og bety eventuelt substituert alkyl eller eventuelt substituert fenyl eller eventuelt substituert fenylalkyl, eller idet R1 av 112 . gruppen NHR eller NR R med et karbonatom av substituenten Z kan være forbundet til en 5- til 7-leddet eventuelt substituert 1 2 ring eller idet restene R og R sammen med nitrogenatomet kan danne en eventuelt substituert azabicykloalkylrest med 6 til 10 ringledd eller idet R betyr en eventuelt med 0, S, NH eller NR1 avbrutt og/eller med en eller to alkylgrupper substituert cykloalkylenimino-, cykloalkenylimino- eller cykloalkadienyleniminogruppe med til sammen 4 til 7 ringledd, R <3> betyr eventuelt substituert alkyl (C^-C^ ) eller alkenyl (C^ Cg), karakterisert ved ata) o-fenylen-diaminderivatet med formel
hvori R, X og Z har ovennevnte betydning, omsettes med syrederivatet med formel
hvori R<3> har ovennevnte betydning og Y betyr en av følgende rester:
idet R <3> har ovennevnte betydning og Hal betyr halogen eller b) 2-aminobenzimidazolderivatet med formel
hvori R, X og Z har ovennevnte betydning, omsettes eventuelt i nærvær av syrebindemidler med et karbonsyrederivat med formel
hvori R 3 har ovennevnte betydning og A betyr halogen, eventuelt substituert alkoksy 3 3.. eller resten OCOOR , idet R igjen har ovennevnte betydning eller at for oppnåelse av forbindelse med formel (I), hvor X betyr SO- eller SOp^ -grupper,c) aryltiobenzimidazolylkarbamidsyreestere med formel
hvori R og Z har ovennevnte betydning og X' betyr et svovelatom omsettes med et egnet oksydasjonsmiddel og de etter fremgangsmåtevarianter a), b) eller c) dannede sluttprodukter isoleres eftter i og for seg_kjente metoder.
4. Legemiddel, karakterisert ved et innhold av minst en 2-benzimidazolylkarbamidester ifølge krav 1.
5. Fremgangsmåte til fremstilling av antelmintiske midler, karakterisert ved at 2-benzimidazolylkarbamidester ifølge krav 1 sammenblandes med inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk egnede bærestoffer.
6. Anvendelse av 2-benzimidazolylkarbamidestere ifølge krav 1 ved bekjempelse av sykdommer.
7. Anvendelse av 2-benzimidazolylkarbamidestere ifølge krav 1 ved bekjempelse av helmintiaser.
8. Fremgangsmåte til behandling av helmintiaser, karakterisert ved at 2-benzimidazolylkarbamidestere ifølge krav 1 appliseres på mennesker eller dyr som er syke av helmintiaser.
NO793202A 1978-10-19 1979-10-05 Benzimidazolylkarbamidsyreester, fremgangsmaate til deres fremstilling, samt deres anvendelse som legemiddel NO793202L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782845537 DE2845537A1 (de) 1978-10-19 1978-10-19 Benzimidazolylcarbamidsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
AU12079/83A AU1207983A (en) 1978-10-19 1983-03-07 Benzimidazolylcarbamic acid esters
AU12078/83A AU1207883A (en) 1978-10-19 1983-03-07 Benzimidazolylcarbamic acid esters

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO793202L true NO793202L (no) 1980-04-22

Family

ID=34279107

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO793202A NO793202L (no) 1978-10-19 1979-10-05 Benzimidazolylkarbamidsyreester, fremgangsmaate til deres fremstilling, samt deres anvendelse som legemiddel

Country Status (11)

Country Link
US (2) US4287199A (no)
EP (1) EP0010242B1 (no)
JP (1) JPS5557569A (no)
AR (2) AR222502A1 (no)
AU (1) AU535251B2 (no)
DE (2) DE2845537A1 (no)
DK (1) DK440279A (no)
ES (1) ES485157A1 (no)
NO (1) NO793202L (no)
NZ (1) NZ191857A (no)
ZA (1) ZA795565B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3138575A1 (de) * 1981-09-28 1983-04-07 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Fungizid
US5278181A (en) * 1992-05-12 1994-01-11 Board Of Regents Acting On Behalf Of The University Of Michigan Soluble alkyl[5-[amino (phenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl] carbamate anthelmintics
PE20000728A1 (es) 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
US20130303782A1 (en) * 2010-11-24 2013-11-14 Sequent Scientific Limited Process for preparation of albendazole

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3682952A (en) * 1964-08-04 1972-08-08 Smith Kline French Lab 5(6)-n-butyl-2-carbomethoxy-benzimidazole
US3929821A (en) * 1972-12-29 1975-12-30 Syntex Inc 5 (6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives
US3929824A (en) * 1972-12-29 1975-12-30 Syntex Inc 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity
US3935209A (en) * 1973-03-12 1976-01-27 Syntex (U.S.A.) Inc. 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity
US3969526A (en) * 1973-05-29 1976-07-13 Smithkline Corporation Anthelmintic 5-heterocycliothio and oxy-2-carbalkoxyaminobenzimidazles
US3901901A (en) * 1973-06-19 1975-08-26 Syntex Inc 5(6)-benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity
US3929823A (en) * 1973-11-21 1975-12-30 Syntex Inc 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity
US4025638A (en) * 1975-03-10 1977-05-24 Smithkline Corporation Methods and compositions using 5-cycloalkylthio- and oxy-2-carbalkoxy-aminobenzimidazole
US4026936A (en) * 1975-08-07 1977-05-31 Hoffmann-La Roche Inc. Anthelmintic pyridine and thiazole substituted benzimidazole carbamates
CA1094061A (en) * 1976-03-19 1981-01-20 Colin C. Beard 5(6)-benzene ring substituted benzimidazole-2- carbamate derivatives having anthelmintic activity
US4046908A (en) * 1976-07-16 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzimidazole derivatives, compositions thereof and method of use as anthelmintics
US4093732A (en) * 1977-02-17 1978-06-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Sulfoxide derivatives of benzimidazoles
IT1076022B (it) * 1977-04-20 1985-04-22 Montedison Spa Benzimidazolcarbammati antielmintici
US4145431A (en) * 1978-02-16 1979-03-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of treating helminthiasis by parenteral administration of sulfide- and sulfoxide-derivatives of benzimidazoles
US4174400A (en) * 1978-09-13 1979-11-13 Merck & Co., Inc. Anthelmintic benzimidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
DE2845537A1 (de) 1980-04-30
AR222502A1 (es) 1981-05-29
US4287199A (en) 1981-09-01
AU535251B2 (en) 1984-03-08
NZ191857A (en) 1982-05-31
EP0010242B1 (de) 1982-09-29
JPS5557569A (en) 1980-04-28
ZA795565B (en) 1980-10-29
ES485157A1 (es) 1980-05-16
DE2963782D1 (en) 1982-11-11
DK440279A (da) 1980-04-20
AU5179179A (en) 1980-06-26
EP0010242A1 (de) 1980-04-30
AR223588A1 (es) 1981-08-31
US4353913A (en) 1982-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3929821A (en) 5 (6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives
NO137092B (no) Analogifremgangsm}te til fremstilling av anthelmintisk virksomme 2-karbalkoksyamino-benzimidazol-5(6)-fenyletere
NO171078B (no) Pumpe
IE42109B1 (en) 5(6)-substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity
US4002640A (en) 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity
NO834773L (no) Substituerte fenylsulfonyloksybenzimidazolkarbaminater, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel
NO793202L (no) Benzimidazolylkarbamidsyreester, fremgangsmaate til deres fremstilling, samt deres anvendelse som legemiddel
US3769274A (en) Aminophenyl-cycloamidines
US3996369A (en) Anthelmintically active 2-carbalkoxyamino benzimidazolyl-5(6)-sulfonic acid phenyl esters
DE1518874B2 (de) Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
NO171182B (no) Vandig geldannende blanding egnet for selektiv permeabilitetsmodifikasjon av underjordiske lag ved hydrokarbonutvinning
US3996368A (en) Anthelmintically active 2-carbalkoxyamino-5(6)-phenyl sulfonyloxy benzimidazoles
US4246260A (en) Substituted omicron-phenylenediamine derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US4010272A (en) Anthelmintically active basically substituted 2-carbalkoxy-amino-benzimidazolyl-5(6)-phenyl ethers and -ketones
US4076828A (en) Method of treating helminthiasis by parenteral administration of sulfoxide derivatives of benzimidazoles
US3828079A (en) 4-amino-3,5-(trifluoromethyl or bromo)benzene sulfonamides
DE2332398A1 (de) 2-carbalkoxy-amino-benzimidazol-5(6)phenylaether, ihre herstellung und verwendung in mitteln gegen helminthen
US3405136A (en) 1-phenylsulfonyl-2-benzimidazo-linones and 1-phenylsulfonyl-2-benzimidazolinethiones
US3929814A (en) (Oxadiazolyl) alkyl) benzimidazoles
NO833158L (no) Substituerte benzensulfonsyreestere, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel
US2980690A (en) New basically substituted benzylbenzimidazoles
US3325508A (en) 2-trichloromethyl benzimidazoles
US4136174A (en) Benzimidazolecarbamates and method
NO803612L (no) Benzensulfonylurinstoffer, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser samt deres anvendelse
US3887576A (en) Substituted phenyl-carbamoyl-alkyl carbonylamino-benzimidazoles