NO137092B - Analogifremgangsm}te til fremstilling av anthelmintisk virksomme 2-karbalkoksyamino-benzimidazol-5(6)-fenyletere - Google Patents
Analogifremgangsm}te til fremstilling av anthelmintisk virksomme 2-karbalkoksyamino-benzimidazol-5(6)-fenyletere Download PDFInfo
- Publication number
- NO137092B NO137092B NO4753/72A NO475372A NO137092B NO 137092 B NO137092 B NO 137092B NO 4753/72 A NO4753/72 A NO 4753/72A NO 475372 A NO475372 A NO 475372A NO 137092 B NO137092 B NO 137092B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- diphenyl ether
- melting point
- benzimidazole
- chloro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 title 1
- -1 cyanamide carboxylate Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 150000004987 o-phenylenediamines Chemical class 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 72
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 72
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- FJVIHKKXPLPDSV-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxybenzene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 FJVIHKKXPLPDSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- ZCWXYZBQDNFULS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O ZCWXYZBQDNFULS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- YRWLZFXJFBZBEY-UHFFFAOYSA-N N-(6-butyl-1H-benzimidazol-2-yl)carbamic acid methyl ester Chemical compound CCCCC1=CC=C2N=C(NC(=O)OC)NC2=C1 YRWLZFXJFBZBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound [CH]1C2=NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003439 mebendazole Drugs 0.000 description 3
- NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate;sulfuric acid Chemical compound CSC(N)=N.OS(O)(=O)=O NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229950007337 parbendazole Drugs 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGJVVCCIZKLJRL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitro-1h-pyridin-4-one Chemical compound OC1=CC=NC(Cl)=C1[N+]([O-])=O RGJVVCCIZKLJRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSGTULQLEVAYRS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O FSGTULQLEVAYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Natural products C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- UGRMITBWUVWUEB-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanyl-3-methylbenzene Chemical group CC1=CC=CC([O])=C1 UGRMITBWUVWUEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLEPPBFOGUYOEI-UHFFFAOYSA-N 4-phenylsulfanylbenzene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1SC1=CC=CC=C1 YLEPPBFOGUYOEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHQHBTZJJLPAB-UHFFFAOYSA-M C[S+]=C(N)N.[O-]S(O)(=O)=O Chemical compound C[S+]=C(N)N.[O-]S(O)(=O)=O CVHQHBTZJJLPAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000893172 Chabertia Species 0.000 description 1
- 241001126268 Cooperia Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000243976 Haemonchus Species 0.000 description 1
- 241000243974 Haemonchus contortus Species 0.000 description 1
- 241000920462 Heterakis Species 0.000 description 1
- 241001547406 Hyostrongylus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- RAOCRURYZCVHMG-UHFFFAOYSA-N N-(6-propoxy-1H-benzimidazol-2-yl)carbamic acid methyl ester Chemical compound CCCOC1=CC=C2N=C(NC(=O)OC)NC2=C1 RAOCRURYZCVHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000510960 Oesophagostomum Species 0.000 description 1
- 241000243795 Ostertagia Species 0.000 description 1
- 241000283903 Ovis aries Species 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000244174 Strongyloides Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000243797 Trichostrongylus Species 0.000 description 1
- 241000243796 Trichostrongylus colubriformis Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N carbamic acid methyl ester Natural products COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=N SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002762 oxibendazole Drugs 0.000 description 1
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035938 sexual maturation Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
2-karbalkoksy-amino-benzimidazolderivater med alkyl- eller acylrester i 5(6)-stilling er kjent som anthel-mintica (P. Actor et al., Nature 215, 321 (1967), DOS 2.029. 637).
Oppfinnelsens gjenstand angår fremstillingen av anthelmintisk virksomme 2-karbalkoksy-amino-benzimidazol-5(6)-fenyleter med formel I
hvori R-^ betyr alkyl med 1 til 4'C-atomer, R2 og R^ betyr hver uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksyl, alkoksy med 1 til 4 C-atomer, halogen, trifluormetyl, alkyl med 1 til 4 C-atomer
eller karbalkoksy med 1 til H C-atomer i alkoksyresten, R^
betyr hydrogen eller klor og X betyr oksygen eller svovel.
Spesielt foretrukket er forbindelsene med formel I, hvori R^ betyr metyl, R^, R 3 °g Rij betyr hver hydrogen og X
betyr oksygen eller svovel.
Som alkylrester i substituentene R-^, R2 og R^
kommer det på tale: Metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sekundær-butyl, tertiær-butyl. Som alkoksygrupper i substituentene R^ og R-j kommer det . i betraktning: Metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy. og butoksy. Som halogenatomer i substituentene R2 og R^ kommer det i betraktning: Fluor, klor, brom og jod. Som karbalkoksygrupper i substituentene R2 og kommer det i betraktning: Karbometoksy, karbetoksy, karbopropoksy eller karbobutoksy.
2-karbalkoksy-amino-benzimidazol-5(6)-fenyletere
med formel I, hvori <R>1, R2, R-j, R^ og X har den ovenfor- angitte
betydning, fremstilles ved en fremgangsmåte som er karakterisert ved at man kondenserer.et o-fenylen-diaminderivat med formel VII
hvori R2, R^, R^ og X har den ovenfor angitte betydning, enten a) med et alkyl-S-metyl-tiourinstoff-karboksylat med formel IV hvori R^ har overnevnte betydning eller b) med et cyanamid-karboksylat med formel VI hvori R-^ har overnevnte betydning, hver gang 1 et pH-område fra 1 til 6.
For gjennomføring av reaksjonen ifølge punkt a) blander man i første rekke S-metyl-tiourinstoffsulfat med formel II op; en klorrnaursyreester med formel III, hvori FL har den samme betydning som i formel I, i vann, tilsetter dråpevis en sterk base, eksempelvis 25%- ig natronlut, idet temperaturen holdes lav, fortrinnsvis rundt 0°C. Alkyl-S-metyl-tiourinstoff-karboksylatet med formel IV som danner seg behøver ikke å isoleres.
pH-området av reaksjonsblandingen som dannes, som nevnt ovenfor, innstilles deretter fortrinnsvis på en pH-verdi mellom 2 og 5, hensiktsmessig ved tilsetning av en organisk syre som eddiksyre eller melkesyre. Deretter tilsettes o-fenylen-diaminderivatet med formel VII, enten som fri base eller som syreaddisjonssalt, eksempelvis som hydroklorid. I sistnevnte tilfelle kan det være fordelaktig å tilsette et alkalisalt av en organisk syre som puffer. For om-setning av reaksjonsdeltagerne er det hensiktsmessig med en temperatur mellom 30 og 100°C, reaksjonsvarigheten kan ligge mellom 30 minutter og 10 timer. Som biprodukt frigjøres metylmerkaptan. Isoleringen av 5 (6)-fenok.sy- resp. 5 (6)-fenylmerkapto-2-benzimidazol-karbaminater med formel I foregår på vanlig måte, f.eks. ved fortynning av blandingen med vann og frafiltrering av det utskilte pro-dukt .
For gjennomføring av reaksjonen ifølge punkt b) setter man i første rekke en klorrnaursyreester med formel III til en vandig suspensjon av cyanamid i form av et salt, fordelaktig av kalsium-saltet V, idet man holder reaksjonstemperaturen ved avkjøling mellom Ho og 60°C. Etter frafiltrering av utskilte mørke biprodukter får man cyanamidkarboksylatet med formel VI i filtratet.
Det således dannede cyanamidkarboksylat (VI) blandes med et o-fenylendiaminderivat (VII) og blandingen innstilles ved tilsetning av en mineralsyre, eksempelvis konsentrert saltsyre til en pH-verdi mellom 1 og 6, fortrinnsvis mellom 2 og 4. For omset-ningen holder man reaksjonsblandingen hensiktsmessig mellom 30 og 100°C, nemlig alt etter reaktiviteten av o-fenylendiaminderivatet mellom 30 minutter og 10 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen isoleres det utfelte reaksjonsprodukt (I) ved frafiltrering og vasking.
Det som utgangsmaterial tjenende o-fenylendiaminderivat (VII) fåes ved reduksjon av en tilsvarende aminonitrodifenyleter med formel VIII, hvori R2, R-j, Rjj og X har samme betydning som for formel I. Reduksjonen kan eksempelvis foregå ved hydrering i nærvær av Raneynikkel eller et oppløsningsmiddel som metanol eller dimetylformamid ved temperaturer mellom 20 og 60°C eller ved behandling med reduserende stoffer, f.eks. med en oppløsning av tinn-2-klorid i iseddik, som er mettet med klorhydrogengass, i dette tilfelle, isoleres først tinn-dobbeltsaltet av o-fenylendiamin (VII), som spaltes ved behandling med konsentrert natronlut. Det således frigjorte diamin opptas hensiktsmessig i et med vann ikke blandbart organisk oppløsningsmiddel.
o-fenylendiaminderivatet (VII) kan enten omsettes som fritt amin på den overnevnte måte med et alkyl-S-metyltiourinstoff-karboksylat (IV) eller med et cyanamidkarboksylat (VI), eller i form av dets syreaddisjonssalt med et egnet uorganisk eller organisk syre, som saltsyre, svovelsyre, eddiksyre, oksalsyre og lignende.
Amino-nitro-difenyleteren (VIII) fåes på sin side ved reaksjon av en fenol med formel IX, hvori R.^ > R} °S X har samme betydning som i formel I med 5~klor-2-nitroanilin eller -såvidt det dreier seg om forbindelser med formel VIII, hvor R^ betyr klor - med 4,5-diklor-2-nitroanilin, hensiktsmessig i dimetylformamid i nærvær av alkalisk reagerende stoffer, som kaliumkarbonat, ved temperaturer mellom 80°C og det anvendte oppløsningsmiddels koke-punkt, i løpet av en tid fra en halv time til 5 timer. Isoleringen foregår ved reaksjonsblandingens fortynning med vann og frafiltrering av den dannede utfelling.
Såvidt i en av amino-nitro-difenyleterene (VIII) R2 og R^ betyr hydroksyl, går man ut fra slike forbindelser med formel VIII, hvor R2 og R^ betyr en metoksygruppe og behandler disse med eterspaltende midler, f.eks. med konsentrert bromhydrogensyre.
2-karbalkoksy-amino-benzimidazol-5(6)-fenyleterene ifølge oppfinnelsen er verdifulle kjemoterapeutika og egner seg til bekjemp-else av parasitære sykdommer på mennesker og dyr.
De er spesielt virksomme overfor et stort antall helminter, f.eks. Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Strongy-loides, Cooperia, Chabertia, Oesophagostomum, Hyostrongylus, Ankylostoma, Askaris og Heterakis. Spesielt utpreget er virkningen overfor mave-tarm-strongylider, hvorav fremfor alt drøvtyggere angripes. Dyrenes angrep av disse parasitter fører til store økonomiske skader, hvorfor forbindelsene ifølge oppfinnelsen finner spesiell anvendelse i veterinærmedisinen.
De virksomme stoffer appliseres sammen med egnede farmasøytiske .op<p>løsnin<g>smidler resp., bærestpffer oralt eller subkutant, idet alt etter omstendighetene foretrekkes den ene eller annen applikasjonsform.
Por å fastslå virkningen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen ble det gjennomført kjemoterapeutiske undersøkelser på ca.
30 kg tunge sauelam, som eksperimentelt var infisert med larver av
Haemonchus contortus resp. av Trichostrongylus colubriformis. Forsøksdyrene ble holdt i flisede båser, som åaglig ble grundig renset. Etter forløp av prepatenttiden (tid mellom infeksjon og parasittenes kjønnsmodning med begynnende utskillelse av egg eller larver) ble i den modifiserte McMaster-fremgangsmåten ifølge Wetzel (Tierårztliche Umschau 6., 209 - 210 (1951)) bestemt eggtallet pr. gram avføring. Umiddelbart deretter ble det foretatt behandling av sauene (vanligvis 4 til 8 dyr pr. virksomt stoff, minst imidlertid 2). På dyrene ble det applisert peroralt i ett tilfelle også subkutant, en suspensjon av 2,5 resp. 5 mg/kg legemsvekt, i hver gang 10 ml av en l#-ig tylose-suspensjon. Hver gang på den 7., 14. og 28.. dag etter behandling ble det igjen etter den ovenfor angitte fremgangsmåte fastslått eggtall pr. gram avføring og deres prosentuelle nedgang, beregnet sammenlignet til utgangsverdien før behandlingen.
I nedenstående tabell er det vist den ved den overnevnte forsøksmetodikk fastslåtte virkning av de nye stoffer ifølge oppfinnelsen og sammenlignet med to kjerte-forbindelser av tilsvarende struktur. Derved dreier det seg om Parbendazol (sammenlign P. Actor et al.-, Nature 215, 321 (1967); D. Ross, Veterinary Record 82, 731
(1968) ; D.R. Johns et al., Australian Veterinarian Journal 45., 460
(1969) ) samt Mebendazol (DOS nr. 2.029.637).
De undersøkte nye virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen ble betegnet som følger:
A = 5_fenoksy-benzimidazol-2-metyl-karbaminat
B = 5-(4-klor-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat
C = 5-(3-klor-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat
D = 5-(2-klor-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat
E = 5-(3_metoksy-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat
F = 5-fenylmerkapto-benzimidazol-2-metyl-karbaminat.
De kjente virksomme stoffer ble betegnet som følgende:
Sammenligning 1 = Parbendazol
Sammenligning 2 = Mebendazol.
Som tabelle.n viser er de, nye karbaminater ifølge oppr finnelsen kurativt"overlegne overfor kjente forbindelser av tilsvarende struktur ved. den lavere do.se-.
Dosen tolerata maxima- av f remgangsmåtep.roduktene-utgjør såvel ved. pe.roral. som også ved- subkutan applikasjon. mer enn-32. 00 mg/kg legemsvekt.
De- virksomme stoffer med, formel I' administreres, alt: ■ etter tilfellets^ type i doseringer mellom 0, 5 og 50 mg pr. kg le.gemsvekt i 1 til. 1H dager.
Til oral applikasj-on kommer det i betraktning tabletter, dras-jéer, kapsler,, pulver, . granulater eller pastaer, som inneholder, de virksomme stoffer- sammen med vanlige hjelpe- og bære.stoffér som stivelse, cellulosepulver, talkum, magnesiums.tearat., sukker,, gelatin, kalsiumkarbonat, finfordelt kiselsyre, karboksyme.tylceirulose eller lignende stoffer.
Til parenteral applikasjon kommer det i betraktning opp-løsninger, f.eks. olj.eaktige oppløsninger som fremstilles, under anvendelse av sesamolje, ricinus.olje eller syntetiske, triglycerider, eventuelt med en tilsetning av tokoferol som antioksydans og/eller under anvendelse av gr.enseflateaktive. stoffer som sorbitanfettsyre-estere. Dertil kommer det i betraktning vandige suspensjoner som fremstilles under anvendelse av etoksylerte sorbitan—fettsyrees.tere, eventuelt under tilsetning av f ortykningsrr.idler som polyetylenglykol eller karboksymetylcellulo.se.
Konsentrasjonen av de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen i de dermed fremstilte preparater, ligger fortrinnsvis for
bruk ocr. vetoiinærlegeraiddel ■•.■ellor. -2 or 20 .ve^t-f..for bruk so».; hun;anlegei..idder lifjger konsentrasjonen av" de virk002.-j.1e .stoffer for--trinns vis r..ellom. 20 og 80 vekt5.
Eksempel . j.. 5-fenolc33r-bengir.iiaazoly2~riietyl-karbaminat.
Man oppifser 156 S-icetyl-tiourinstoffsulfct i 20C r,i vann og lar det under omrøring ved en temperatur på 5 til 15°C til-dryppe 100 ivl klorraaursyremetylester samt 3^0 r av en 25?~ig natronlut. Etter 20 minutters omrøring blander man reaksjonsblandingen med 600 r;.l vann, 100 ml iseddik og 102 g 3,4-diamino-difenyleter i 600 ml etanol. Deretter oi.irører man i 90 .minutter ved en temperatur på 85°C, idet det avspalter seg metylmerkaptan. Etter avkjøling og henstand natten over frasuger man det dannede 5-fenok'sy-benzimidazol~ 2-metyl-karbaminat, som man får ved oppløsning i 1 liter varm iseddik og utfelling med 2 liter metanol i et utbytte på 116 g rent med smeltepunkt på 248°C under spaltning.
Por f reins ti Iling av den som utgangsmateriale anvendte 3,'1-diamino-difenyleter oppvarmes 172,5 g 5~klor-2-nitroanilin i 500 ml dimetylformamid med 9^ g fenol i nærvær av 150 g vannfri kaliumkarbonat i 4 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling fortynner man med 1000 ml vann, frasuger den utfelte 3_amino~il-nitro~difeny 1-eter og renser den ved omkrystallisering fra. isopropanol. Utbytte:
110 g, smeltepunkt l42°C.
103 g av den således dannede 3~amino-'-l-nitro-dif enyleter .hydreres i 800 ral dimetylformamid med Raney-nikkel under 100 atm. trykk ved værelsestemperatur, katalysatoren frafiltreres og oppløs-ningen inndarnpes i vakuum. Den dannede 3,4-diamino-difenyleter foreligger som mørk, sirupøs masse, som uten ytterligere rensning opptas i etanol og anvendes som nevnt ovenfor i reaksjonen. Eksempel 2- 30.
Analogt fremstilles følgende 'forbindelser:
2. Av 3~amino-4-nitro-il'-klor-difenyleter av smeltepunkt 135°C
vil man over 3,4-diamino-4'-klordifenyleter få 5-(4-klor-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt 197°C. 3. Av 3-amino-4-nitro-3'-klor-difenyleter av smeltepunkt 114°C vil man over 3,4-diamino-3'-klordifenyleter få 5_(3-klor-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt 230°C. 4. Av 3~amino-il-nitro-2 '-klor-difenyleter av smeltepunkt l6l°C vil man over 3,4-diamino-2'-klor-difenyleter få 5-(2-klor-fenoksy)-
benzimidazol-2-mety1-karbaminat av smeltepunkt 206°C.
5. Av 3-amino-4-nitro-2',5'-diklor-difenyleter av smeltepunkt 140°C vil man over 3,4-diamino-2',5'-diklor-difenyleter få 5-(2,5-diklor-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt
244°C.
6. Av 3-amino-4-nitro-3',5'-diklor-difenyleter av smeltepunkt 162°C vil man over 3,4-diamino-3' , 5 '-diklor-difenyleter få 5-(3,5-diklor-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt
226°C-. 7. Av 3-amino-4-nitro-4 '-brorn-difenyleter av smeltepunkt 129°C vil man over 3,4-diamino-4'-brom-difenyleter få 5~(1l-brom-fenoksy )-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt 248°C.
8. Av 3_amino-4-nitro-3'-brom-difenyleter av smeltepunkt 127°C
vil man over 3,4-diamino-3'-brom-difenyleter få 5-(3-brom-fenoksy)-benzimidazol-2-mety1-karbaminat av smeltepunkt 232°C.
9. Av 3~amino-4-nitro-2'-brom-difenyleter av smeltepunkt 152°C
vil man over 3,4-diamino-2'-brom-difenyleter få 5~(2-brom-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt 211°C. 10. Av 3-amino-4-nitro-4'-metyl-difenyleter av smeltepunkt 128°C
vil man over 3,4-diamino-4'-metyl-difenyleter få 5-(4-metyl-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt 251°C.
11. Av 3-amino-4-nitro-3'-metyl-difenyleter av smeltepunkt 110°C
vil man over 3,4-diamino-3'-metyl-difenyleter få 5~(3-metyl-fenoksy)-benzirnidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt 228°C.
12. Av 3~amino-4-nitro-2'-metyl-difenyleter av smeltepunkt 137°C
vil man over 3,4-diamino-2'-metyl-difenyleter få 5_(2-metyl-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt 2l6°C.
13. Av 3-amino-4-nitro-4'-tert.butyl-difenyleter av smeltepunkt 94°C vil man over 3,4-diamino-4'-tert.-butyl-difenyleter få 5-(4-tert.butyl-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av
smeltepunkt 250°C.
14. Av 3-amino-4-nitro-2',4'-dimetyl-difenyleter av smeltepunkt 116°C vil man over 3,4-diamino-2',4'-dimetyl-difenyleter få 5~(2,4-dimetyl-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt
239°C. 15. Av 3-amino-4-nitro-2'-klor-4'-metyl-difenyleter av smeltepunkt 145°C vil man over 3,4-diamino-2'-klor-4'-metyl-difenyleter få 5-(2-klor-4-metyl-fenoksy)-benzimidazol-2-mety1-karbaminat av smeltepunkt 209°C. 16. Av 3-anino-4-nitro-2'-klor-6'-metyl-difenyleter av smeltepunkt l64°C vil mari 'over 3 ';4-.diamino-2 '-klor-6 ' -metyl-difenyleter få 5-(2-klor-6-metyl-fenoksy)-benziir,idazol-2-'met<y>l-karbaminat av
smeltepunkt 300°C.
■17. Av 3-amino-4-nitro-'3'-klor-4 '-metyl-difenyleter av smeltepunkt 139°C vil man over 3,4-diamino-3'-klor-4'-metyl-difenyleter få 3-klor-4-metyi-fenoksy )-benzimidazol--2-méty 1-karbaminat av smeltepunkt 236°C.
18. Av 3-amino-4-nitro-3'-klor-6'-metyl-difenyleter av smeltepunkt l4l°C vil man over 3 ,.4-diamino-3 ' -klor-6 ' -metyl-difenyleter få 5- (.3-klor-6-metyl-fenoksy) -benzimidazol-2-mety 1-karbaminat av smeltepunkt 2l8°C-. 19. Av. 3'-amino-4-ni.t:ro-3'-klpr-4'--karboetoksy-difenyleter av smelte-punkt 134°C vil. man over 3,4-dia.mino-3 ' -klor-4 ' -karbqetoksy-difenyleter få: 5_-(3'-klor-4-karboe.toksy--f'enoksy)-benziraidazol-2-mety'l-karbaminat av smeltepunkt 194°C. 20'. Av 3'-amino-4-nit-ro-4 '-klor-2-'-metyl-difenyleter av-smeltepunkt.
l429C vil man over 3,4-diamino-4'-klor-2'-metyl-difenyleter få
5--'(4-klor-2-met<y>l--fenoksy)-benzimid.azol-2-me.t<y>l-karbaminat av smeltepunkt. 230<Q>C. 21. Av 3-am.ino-4-n-itro--4 *-klo-r-3' -metyl-difenyleter av smeltepunkt 135°C-vil man over- 3 34-dia.mino-4.'-klor-3''-metyl-difenyleter få: 5- ( 4~klQr-3"-metyl-fenoksy )-benzimidazol-2-metyl-karbaminat. av smeltepunkt 25'3°C. 2.2. Av 3-amino--4-nitro-4 '-klor-3' ,5 '-dimetyl-difenyleter av smeltepunkt 158°C vil man over 3 J.4-dia.mino-4 ' -klor--3 ' , 5 '-dimetyl-
difenyleter få, 5-(4-klor-3,5-dimetyl-fenoksy)-benzimidazol-2-mety1-karbaminat av smeltepunkt. 239°C-23- Av" 3-amino-4-.nitro-3 ' , 5 ' -bis-trifluormetyl-difenyleter- av smeltepunkt 129°C" vil man over 3 j4-diamino-3 ' ,5 '-bis-trif luormetyl-difenyleter få 5_ (3 j5--bi's-trif luormetyl-fenoksy ) -benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt 238°C. 24- , Av 3-amino-4-nitro-4 '-raetoksy-dif eny leter av smeltepunkt 1.69°C vil man over- 3>4-diamino-4 '-metoksy-difenyleter få 5-(4-metoksy--fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt 246°C. 25. Av 3-araino-4-nitro-3 '-metoksy-difenyleter av smeltepunkt 128°C vil man over 3,4-diarnino-3 '-metoksy-difenyleter få 5-(3-metoksy-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt 20 3°C. 26. Av 3-amino-'l-nitro-2 ' -metoksy-difenyleter av smeltepunkt 130°C vil man over 3,4-diamino-2 '-metoksy-difenyleter få 5-(2-metoksy-fenoksy)-benzimidazol-2-mety1-karbaminat av smeltepunkt 212°C. 27. Av 3~amino-4-nitro-4'-propoksy-difenyleter (oljeaktig) vil man over 3,4-diamino-1!' -propoksy-difenyleter få 5_(4-propoksy-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt 2l8°C. 28. Av S-amino-^-nitro-<i>l<1->isopropoksy-difenyleter (oljeaktig) vil man over 3,4-diamino-4'-isopropoksy-difenyleter få 5-(4-isopropoksy-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt 20 8°C. 29. Av 3-amino-4-nitro-4'-butoksy-difenyleter (oljeaktig) vil man over 3,4-diamino-4' -butoksy-difenyleter få 5-(4-butoksy-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt 210°C. 30. Av 3-amino-4-nitro-4'-iso-butoksy-difenyleter (oljeaktig) vil man over 3 ^-diamino-^l' -iso-butoksy-difenyleter få 5~(4-iso-butoksy-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt
198°C.
Eksempel 31-
5- fenoksy- benzimidazol- 2- mety1- karbaminat.
Man oppløser 15,6 g S-metyl-tiourinstoffsulfat i 20 ml vann, lar det under omrøring ved en temperatur fra 5 til 15°C til-dryppe 10 ml klormaursyremetylester samt 34 g av en 25$-ig natronlut. Man etteromrører i 20 minutter og blander reaksjonsblandingen med 20 ml iseddik, 100 ml vann, 23,6 g 3,4-diamino-difenyleter-hydroklorid og 8,5 g natriumacetat og omrører blandingen en time ved en temperatur på 85°C, idet det avspalter seg metylmerkaptan. Isolering og rensning av det ifølge eksempel 31 dannede 5-fenoksy-benzimidazol-2-metyl-karbaminat foregår som omtalt i eksempel 1.
Hydrokloridet av den som utgangsmaterial anvendte 3,4-diamino-difenyleter får man fra filtratet av Raney-nikkel, som var omtalt i eksempel 1, tredje avsnitt, ved inndampning, opptagning i metanol og surgjøring med alkoholisk saltsyre. Man inndamper, blander med isopropanol og frasuger det utskilte hydroklorid av 3,4-diamino-difenyleter. Etter omkrystallisering fra vann får man hydrokloridet med et spaltningspunkt på 200°C.
Eksempel. 32.
5- fenoksy- benzimidazol- 2- butylkarbaminat.
Man går frem analogt eksempel 31, idet man erstatter klormaursyremefcylesteren med 13,7 g klormaursyre-butylester. Ut-■byttet av 5-fenoksy-benzimidazol-2-butylkarbaminat utgjør 7,5 g, smeltepunkt 188°C.
Eksempel 33-
5- fenoksy- 6- klor- benzimidazol- 2- mety1- karbaminat.
42,7 g S-metyl-tiourinstoffsulfat blandes i 65 ml vann ved 5 til 15°C under omrøring med 24,6 g klormaursyremetylester og . deretter '.med 92 g 25%- is natronlut. Etter 20 minutters omrøring blander man blandingen med 120 ml vann, 32 ml iseddik, 36 g 3>4-diamino-6-klor-difenyleter og 120 ml alkohol, "an oppvarmer i 90 minutter ved 85°C, idet det svspalter seg metylmerkaptan. Råproduktet frasuges etter avkjøling, oppløses i 1,5 1 varm iseddik og blandes med 2 1 metanol. Ved avkjøling får man 30 g 5~fenoksy-6-klor-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt 270°C.
For fremstilling av aen som utgangsmaterial anvendte 3,4-diamino-6-klor-difenyleter kokes 20,7 g 4 ,5-diklor-2-nitro-anilin i 150 ml dimetylformamid med Q,4 g fenol i nærvær av 14 g vannfritt kaliumkarbonat i 6 timer under tilbakeløp. Etter avkjøl-ing tilsetter man 150 ml vann, omrører ennå i 3 timer og frasuger råproduktet. Etter omkrystallisering fra iseddik/metanol får man 3-amino-4-nitro-6-klor-difenyleter av smeltepunkt 131°C
41,5 g av den således dannede 3-araino-4-nitro-6-klor-difenyleter hydreres i 300 ml dimetylformamid med Raney-nikkel ved normaltrykk og 40°C. Filtratet fra katalysatoren inndampes 1 vakuum. Den gjenblivende brune seigtflytende masse av 3,4-diamino-6-klor-difenyleteren anvendes uten ytterligere rensning til reaksjonen
ifølge første avsnitt.
Eksempel 34 - 36.
Analogt eksempel 33 fremstilles følgende fremgangsmåte-produkter: 34. Av 3-amino-4-nitro-6-klor-4'-klor-difenyleter av smeltepunkt
210°C vil man over 3,4-diamino-6-klor-4'-klor-difenyleter få 5-(4-klorfenoksy)-6-klor-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av
smeltepunkt 305°C. 35. Av 3-amino-4-nitro-6-klor-3'-klor-difenyleter av smeltepunkt 126°C vil man over 3,4-diamino-6-klor~3'-klor-difenyleter få 5-(3"klorferioksy)-6-klor-benzimidazol-2-mety 1-karbaminat av smeltepunkt 263°C. 36. Av 3-amino-4-nitro-6-klor-2'-klor-difenyleter av smeltepunkt 167°C vil man ©ver 3,4-diamino-6-klor-2'-klor-difenyleter få 5~(2-klorfenoksy)-6-klor-benzimidazol-2-mety1-karbaminat av
smeltepunkt 238°C.
Eksempel 37-5-( 4- hydroksy- fenoksy)- benzimidazol- 2- metylkarbaminat.
66 g S-metyl-tiourinstoffsulfat blandes i 170 ml vann
ved 5 til 15°C under omrøring med 31 ml klormaursyremetylester og deretter med 140 g 25%-ig natronlut. Etter 20 minutters omrøring blander man blandingen med 275 ml vann og 48 ml iseddik, 52,7 g 3,4-diamino-4'-hydroksy-difenyleter og 275 ml etanol. Man oppvarmer 2 timer under tilbakeløp, frasuger råproduktet etter avkjøling og får etter omkrystallisering 33 g 5_(4-hydroksy-fenoksy)-benzimidazol-2-metylkarbaminat med et smeltepunkt på 238°C.
For fremstilling av den som utgangsmaterial anvendte 3,4-diamino-4'-hydroksy-difenyleter omsetter man 117 g 4-hydroksy-anisol i 400 ml dimetylformamid med 163 g 5-klor-2-nitroanilin i nærvær av 132 g vannfritt. kaliumkarbonat i 4 timer under tilbakeløp^ Etter avkjøling fortynner man med.400 ml vann, frasuger råproduktet
og får etter omkrystallisering fra metylglykol 151 g 3~amino-4-nitro-4'-metoksy-difenyleter med et smeltepunkt på l69°C.
100 g av den således dannede 3-amino-4-nitro-4'-metoksy-difenyleter oppvarmes 4 timer med 1 liter 48$-ig bromhydrogensyre til kokning. Det oppstår en klar oppløsning, hvorfra det etter kort tid faller ut et bunnfall. Det frasuges etter avkjøling og omkrystalliseres fra en blanding av 250 ml etanol og 130 ml vann, idet det fåes 60 g av 3~amino-4-nitro-4'-hydroksy-difenyleter av smeltepunkt 196°C.
60 g av den således dannede nitroforbindelse hydreres i
400 ml dimetylformamid med Raney-nikkel ved 50 atmosfærers hydrogen-trykk og værelsestemperatur. Filtratet frasuges fra katalysatoren og inndampes i vakuum. Det rå 3,4-diamino-4'-hydroksy-difenyleter omsettes videre uten ytterligere rensning.
Eksempel 38 og 39•
Analogt eksempel 37 fremstilles følgende fremgangsmåte-produkter:
38. Av 3-amino-4-nitro-3'-metoksy-difenyleter av smeltepunkt 128°C
vil man over 3-amino-4-nitro-3'-hydroksy-difenyleter (oljeaktig)
og 3,4-diamino-3'-hydroksy-difenyleter få 5-(3-hydroksy-fenoksy)-
benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt 197 C.
39. Av 3-amino-4-nitro-2'-metoksy-difenyleter av smeltepunkt 130°C vil man over 3-amino-4-nitro-2'-hydroksy-difenyleter av smeltepunkt 134°C og 3,4-diamino-2'-hydroksy-difenyleter få 5~(2-hydroksy-fenoksy)-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt 223°C.
Eksempel 40.
5- fenyImerkapto- benzimidazo1- 2- mety1- karbaminat.
20,9 g S-metyltiourinstoff omsettes som omtalt i eksempel 1 i 27 ml vann med 13,5 ml klormaursyremetylester, 45,7 25#-ig natronlut, 27 ml iseddik, 100 ml vann og-29 g 3,4-diaminodifenyl-tioeter. Etter omkrystallisering fra iseddik/ metanol får man 14 g 5-fenylmerkapto-benzimidazol-2-metyl-karbaminat av smeltepunkt 233°C.
Por fremstilling av den som utgangsmaterial anvendte 3,4-diamino-difenyl-tioeter oppvarmes 22 g tiofenol i 100 ml dimetylformamid med 5-klor-2-riitro-anilin i nærvær av 30 g vannfritt kaliumkarbonat i 6 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling tilsettes 100 ml vann og råproduktet frasuges. Etter omkrystallisering fra isopropanol får man 38 g 3-amino-4-nitro-difenyltioeter av smeltepunkt 112°C. 38 g av den således dannede 3-amino-4-nitro-difenyl-tioeter.haes i en oppløsning som ble dannet ved oppløsning av l80 g krystallvannholdig stannoklorid i 200 ml iseddik og met-ning med gassformet klorhydrogen ved værelsestemperatur. Etter kort tid utskiller det seg en utfelling. Man avdestillerer opp-løsningsmidlet i vakuum og blander residuet med is og overskyt-ende konsentrert natronlut. Oljen som utskiller seg opptas i eter. Etter eterens fordampning blir det tilbake som olje 3,4-diamino-difenyltioeter som videréforarbeides uten ytterligere rensing.
Eksempel 41.
5- fenoksy- benzimidazol- 2- mety1- karbaminat.
Til en oppløsning av 42 g cyanamid i 210 ml vann har man 90 g klormaursyremetylester og 218 g 33#-ig natronlut. Man etteromrører 1| time, idet temperaturen holdes mellom 30
og 35°C. Deretter tilsetter man en oppløsning av 162 g 3,4-diamino-difenyleter il liter isopropanol og øker derpå temperaturen til 80°C. Etter tilsetning av 200 ml iseddik holder man reaksjonsblandingen ennu i 3-4 timer ved 90°C. Man lar det
deretter avkjøle og oppbevarer reaksjonsblandingen natten over i fryseskap. Det dannede 5_fenoksy-benzimidazol-2-metylkarba-
minat frasuges og utvaskes med isopropanol og vann. Etter omkrystallisering fra dimetylformamid får man 75 g rent 5~fenoksy-benzimidazol-2-metylkarbaminat av smeltepunkt 248°C.
Til fremstilling av den som utgangsmaterial an-
vendte 3,4-diamino-difenyleter oppvarmes 172,5 g 5~klor-2-nitro-
anilin i 500 ml dimetylformamid med 94 g fenol i nærvær av 150 g vannfri kaliumkarbonat i 4 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling fortynner man med 1000 ml vann, frasuger det utfelte 3~amino-4-nitrodifenyleter og renser ved omkrystallisering fra isopropanol. Utbytte 110 g, smeltepunkt 142°C.
103 g av den således dannede 3-amino-4-nitrodi-
fenyleter hydrogeneres i 800 ml dimetylformamid med Raney-
nikkel under 100 atmosfærers trykk ved værelsestemperatur,
katalysatoren frafiltreres og oppløsningen inndampes i vakuum.
Den dannede 3,4-diamino-difenyleter foreligger som mørk, sirupøs masse, som uten ytterligere rensning opptas i etanol og anvendes som ovenfor i reaksjonen. Eksempel 42.
5- fenyltio- benzimidazo1- 2- mety1- karbaminat.
Man går frem analogt eksempel 1, idet man erstatter
l62 g 3,4-diaminodifenyleter med 173 g 3,4-diamino-difenyltio-
eter og således får 82 g 5-fenyltio-benzimidazol-2-metylkarbami-
nat av smeltepunkt 233°C.
Til fremstilling av den som utgangsmaterial anvendte 3,4-diamino-difenyl-tioeter oppvarmes 22 g tiofenol i 100 ml dimetylformamid med 34,6 g 5-klor-2-nitro-anilin i nærvær av 30 g vannfri kaliumkarbonat i 6 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling tilsettes 100 ml vann og råproduktet frasuges. Etter omkrystallisering fra isopropanol får man 38 g 3_amino-4-nitro-difenyleter av smeltepunkt 112°C.
38 g av den således dannede 3-amino-4-nitro-difenyl-
tioeter haes i en oppløsning som ble dannet ved oppløsning av 180 g krystallvannholdig stannoklorid i 200 ml iseddik og met-
ning med gassformet klorhydrogen ved værelsestemperatur. Etter kort tid adskiller det seg en utfelling. Man avdestillerer opp-løsningsmidlet i vakuum og blander residuet med is og overskyt-
ende konsentrert natronlut. Oljen som utskiller seg opptas i eter. Etter avdampning av eteren blir det tilbake 3,4-diamino-
difenyltioet<t>er som olje, som videreforarbeides uten ytterligere rensning.
Overlegenheten av fremgangsmåteproduktene ifølge
oppfinnelsen fremgår blant annet ved sammenligning av virk-
ningen av parbendazol, oksibendazol og mebendazol i forhold til produktene i henhold til norsk utlegningsskrift nr. 120.582 og svensk utlegningsskrift nr. 366.045, hvor forbindelsene under-
søkes på deres virkning mot helminter hos- hund (Ankylostoma caninum).
Resultatene av virkningen er sammenfattet i
følgende tabell:
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av anthelmintisk virksomme amino-benzimidazol-5(6)-fenyletere med formel (I)hvori R^ betyr alkyl med 1 til 4 C-atomer, R2 og R^ betyr hver uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksyl, alkoksy med 1 til 4 C-atomer, halogen, trifluormetyl, alkyl med 1 til 4 C-atomer eller karbalkoksy med 1 til 4 C-atomer i alkoksyresten, R^ betyr hydrogen eller klor og X betyr oksygen eller svovel, karakterisert ved at man kondenserer et o-fenylen-diaminderivat med formel (VII) hvori R^ » R-^s R^ og X har den ovenfor angitte betydning, enten a) med et alkyl-S-metyl-tiourinstoff-karboksylat med formel (IV) hvori R-^ har overnevnte betydning eller b) med et cyanamid-karboksylat med formel (VI) hvori R^ har overnevnte betydning, hver gang i et pH-område fra 1 til 6.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2164690A DE2164690C3 (de) | 1971-12-27 | 1971-12-27 | Anthelmintisch wirksame 5-Phenoxy- und 5-Phenylthiobenzimidazolyl-(2)-carbamin-säuremethylester und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO137092B true NO137092B (no) | 1977-09-19 |
| NO137092C NO137092C (no) | 1977-12-28 |
Family
ID=5829297
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO4753/72A NO137092C (no) | 1971-12-27 | 1972-12-22 | Analogifremgangsm}te til fremstilling av anthelmintisk virksomme 2-karbalkoksyamino-benzimidazol-5(6)-fenyletere |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3954791A (no) |
| JP (1) | JPS5033067B2 (no) |
| KR (1) | KR780000116B1 (no) |
| AT (1) | AT320638B (no) |
| AU (1) | AU465226B2 (no) |
| BE (1) | BE793358A (no) |
| BG (2) | BG20591A3 (no) |
| CA (1) | CA1017750A (no) |
| CH (2) | CH583710A5 (no) |
| CS (2) | CS173650B2 (no) |
| DD (2) | DD109219A5 (no) |
| DE (1) | DE2164690C3 (no) |
| DK (1) | DK130293B (no) |
| EG (1) | EG11122A (no) |
| ES (1) | ES409860A1 (no) |
| FI (1) | FI54299C (no) |
| FR (1) | FR2166048B1 (no) |
| GB (1) | GB1360180A (no) |
| HU (1) | HU165060B (no) |
| IL (1) | IL41170A (no) |
| IT (1) | IT1043888B (no) |
| KE (1) | KE2613A (no) |
| MY (1) | MY7600092A (no) |
| NL (1) | NL153187B (no) |
| NO (1) | NO137092C (no) |
| PL (1) | PL85192B1 (no) |
| RO (1) | RO71503A (no) |
| SE (1) | SE395890B (no) |
| SU (2) | SU492086A3 (no) |
| ZA (1) | ZA729076B (no) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3965113A (en) * | 1972-12-29 | 1976-06-22 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity |
| HU169503B (no) * | 1974-02-05 | 1976-12-28 | ||
| RO64921A (fr) * | 1974-05-28 | 1979-07-15 | Syntex Inc | Procede pour la preparation des derives des benzimidazole-2-carbamates |
| DE2432631A1 (de) * | 1974-07-06 | 1976-01-22 | Hoechst Ag | 5-phenylsulfinyl-2-benzimidazol-carbaminsaeureester und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2441201C2 (de) * | 1974-08-28 | 1986-08-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Anthelminthisch wirksame 2-Carbalkoxyamino-5(6)-phenyl-sulfonyloxy-benzimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2441202C2 (de) * | 1974-08-28 | 1986-05-28 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 2-Carbalkoxyamino-benzimidazolyl-5(6)-sulfonsäure-phenylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende anthelmintische Mittel |
| US4076828A (en) * | 1977-02-17 | 1978-02-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of treating helminthiasis by parenteral administration of sulfoxide derivatives of benzimidazoles |
| US4076825A (en) * | 1977-06-22 | 1978-02-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of treating helminthiasis by parenteral or topical administration of sulfoxide derivatives of benzimidazoles |
| US4076827A (en) * | 1977-04-28 | 1978-02-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of treating helminthiasis by parenteral administration of sulfoxide derivatives of benzimidazoles |
| IT1076022B (it) * | 1977-04-20 | 1985-04-22 | Montedison Spa | Benzimidazolcarbammati antielmintici |
| SE443977B (sv) * | 1977-05-10 | 1986-03-17 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Forfarande for framstellning av 5(6)-tio-bensimidazolderivat |
| US4136174A (en) * | 1978-01-18 | 1979-01-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzimidazolecarbamates and method |
| US4156006A (en) * | 1978-01-09 | 1979-05-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Vinyl sulfide derivatives of benzimidazoles |
| US4154846A (en) * | 1978-06-16 | 1979-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted thio-, sulfinyl-, and sulfonyl-alkyl benzimidazole carbamates |
| EP0028455A1 (en) * | 1979-10-12 | 1981-05-13 | Imperial Chemical Industries Plc | 5-Phenylselenobenzimidazole derivatives, their preparation and anthelmintic or fasciolicidal compositions containing them |
| US4299837A (en) | 1979-12-05 | 1981-11-10 | Montedison S.P.A. | Anthelmintic benzimidazole-carbamates |
| US4662935A (en) * | 1980-01-14 | 1987-05-05 | Rohm And Haas Company | Herbicidal 4-trifluoromethyl-4-nitrodiphenyl ethers |
| EP0060810B1 (de) * | 1981-03-18 | 1984-10-17 | Ciba-Geigy Ag | Anthelmintika |
| IE56125B1 (en) * | 1982-10-28 | 1991-04-24 | Ici Plc | Indole derivatives |
| WO1990010630A1 (en) * | 1989-03-15 | 1990-09-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | [5(6)-(benzisoxa-, benzisothia- or indazol-3-yl)-1h-benzimidazol-2-yl] carbamates |
| NZ232785A (en) * | 1989-03-15 | 1991-03-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | 5-(1,2 benzisoxazol-, benzimidazol and benzisothiazol-3- yl)-1h-benzimadazol-2-yl carbamic acid ester derivatives preparatory processes, intermediates and anthelmintic compositions |
| US5538989A (en) * | 1993-11-10 | 1996-07-23 | Hoechst-Roussel Agri-Vet Company | Fenbendazole formulations |
| US5861142A (en) * | 1996-03-25 | 1999-01-19 | Schick; Mary Pichler | Method for promoting hair, nail, and skin keratinization |
| GB9900752D0 (en) | 1999-01-15 | 1999-03-03 | Angiogene Pharm Ltd | Benzimidazole vascular damaging agents |
| US7396819B2 (en) | 2003-08-08 | 2008-07-08 | Virbac Corporation | Anthelmintic formulations |
| US7582612B2 (en) * | 2004-03-12 | 2009-09-01 | Hartz Mountain Corporation | Multi-action anthelmintic formulations |
| US7893271B2 (en) * | 2005-07-28 | 2011-02-22 | Intervet International B.V. | Benzimidazole carbamates and (thio) carbamates, and the synthesis and use thereof |
| EP2032046B1 (en) * | 2006-06-12 | 2015-11-04 | Smith & Nephew, Inc. | Systems and devices for tibial resection |
| CA2660647C (en) | 2006-06-14 | 2015-07-28 | Intervet International B.V. | A suspension comprising benzimidazole carbamate and a polysorbate |
| CN108884054B (zh) | 2015-11-30 | 2022-08-02 | 儿童医学中心公司 | 用于治疗增殖性疾病的化合物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3480642A (en) * | 1967-03-22 | 1969-11-25 | Smithkline Corp | Process for producing 2-carbalkoxyaminobenzimidazoles |
| DK131821C (da) * | 1967-03-22 | 1976-03-08 | Smith Kline French Lab | Analogifremgangsmade til fremstilling af en 2-karbalkoksyaminobenzimidazol |
| FR2063815A5 (en) * | 1969-10-31 | 1971-07-09 | Aries Robert | Antifungal and anthelmintic benzimidazole carbamates |
-
0
- BE BE793358D patent/BE793358A/xx not_active IP Right Cessation
-
1971
- 1971-12-27 DE DE2164690A patent/DE2164690C3/de not_active Expired
-
1972
- 1972-12-19 RO RO7273205A patent/RO71503A/ro unknown
- 1972-12-20 ES ES409860A patent/ES409860A1/es not_active Expired
- 1972-12-20 CH CH827476A patent/CH583710A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-12-20 HU HUHO1535A patent/HU165060B/hu unknown
- 1972-12-20 CS CS5893A patent/CS173650B2/cs unknown
- 1972-12-20 CS CS8805A patent/CS173615B2/cs unknown
- 1972-12-20 CH CH1856672A patent/CH580080A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-12-21 DD DD167796A patent/DD109219A5/xx unknown
- 1972-12-21 DD DD178527*A patent/DD110760A5/xx unknown
- 1972-12-21 FI FI3637/72A patent/FI54299C/fi active
- 1972-12-22 AU AU50486/72A patent/AU465226B2/en not_active Expired
- 1972-12-22 CA CA159,777A patent/CA1017750A/en not_active Expired
- 1972-12-22 NO NO4753/72A patent/NO137092C/no unknown
- 1972-12-22 AT AT1099672A patent/AT320638B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-12-22 IT IT33528/72A patent/IT1043888B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1972-12-22 DK DK642872AA patent/DK130293B/da unknown
- 1972-12-22 NL NL727217532A patent/NL153187B/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-12-23 PL PL1972159809A patent/PL85192B1/pl unknown
- 1972-12-23 BG BG025960A patent/BG20591A3/xx unknown
- 1972-12-23 BG BG22217A patent/BG22080A3/xx unknown
- 1972-12-25 IL IL41170A patent/IL41170A/en unknown
- 1972-12-26 US US05/318,271 patent/US3954791A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-12-26 EG EG541/72A patent/EG11122A/xx active
- 1972-12-26 KR KR7201961A patent/KR780000116B1/ko active
- 1972-12-27 ZA ZA729076A patent/ZA729076B/xx unknown
- 1972-12-27 SU SU1865601A patent/SU492086A3/ru active
- 1972-12-27 JP JP734324A patent/JPS5033067B2/ja not_active Expired
- 1972-12-27 GB GB5966672A patent/GB1360180A/en not_active Expired
- 1972-12-27 SE SE7216998A patent/SE395890B/xx unknown
- 1972-12-27 FR FR7246316A patent/FR2166048B1/fr not_active Expired
-
1973
- 1973-11-11 SU SU1967977A patent/SU493967A3/ru active
-
1976
- 1976-03-22 KE KE2613*UA patent/KE2613A/xx unknown
- 1976-12-30 MY MY92/76A patent/MY7600092A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO137092B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av anthelmintisk virksomme 2-karbalkoksyamino-benzimidazol-5(6)-fenyletere | |
| EP2643304A2 (en) | A process for preparation of albendazole | |
| NO834773L (no) | Substituerte fenylsulfonyloksybenzimidazolkarbaminater, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel | |
| NO167442B (no) | Spiralseparator. | |
| US4002640A (en) | 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity | |
| DE2635326A1 (de) | Benzimidazol-carbamate | |
| CA1059136A (en) | Anthelmintically active 2-carbalkoxyamino benzimidazolyl-5 (6) sulfonic acid phenyl esters and process for their manufacture | |
| US4118573A (en) | Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| US3984561A (en) | Anthelmintically active 2-carbalkoxy-amino-benzimidazole-5(6)-phenyl ethers and method for using the same | |
| CA1059135A (en) | Anthelmintically active 2-carbalkoxyamino-5 (6)-phenyl sulfonyloxy benzimidazoles and process for their manufacture | |
| NO743436L (no) | ||
| US4254143A (en) | Monocarboxylates of phenylguanidinesulfonic acid esters, a process for their manufacture, compositions containing them and their use for combating helminths | |
| DE2332398A1 (de) | 2-carbalkoxy-amino-benzimidazol-5(6)phenylaether, ihre herstellung und verwendung in mitteln gegen helminthen | |
| US4010272A (en) | Anthelmintically active basically substituted 2-carbalkoxy-amino-benzimidazolyl-5(6)-phenyl ethers and -ketones | |
| DE3642497A1 (de) | Substituierte aminopropionsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte | |
| NO833158L (no) | Substituerte benzensulfonsyreestere, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel | |
| US4176192A (en) | Substituted phenylguanidines and process for their manufacture | |
| NO793202L (no) | Benzimidazolylkarbamidsyreester, fremgangsmaate til deres fremstilling, samt deres anvendelse som legemiddel | |
| NO792875L (no) | 3,4-dihydroisochinoliner, fremgangsmaate til deres fremstilling, samt deres anvendelse som legemiddel | |
| JPS5914026B2 (ja) | ２−カルボアルコキシアミノ−ベンズイミダゾリル−５（６）−スルホン酸−フェニルエステル化合物 | |
| NO763196L (no) | Fremgangsm}te til fremstilling av antelmintisk virksomme 2-karbalkoksyamino-5(6)-fenyl-sulfonyloksy-benzimidazoler. | |
| US3577435A (en) | Process for the preparation of 3-aryl-2-imino-3-indolinols and related compounds | |
| KR790001341B1 (ko) | 2-카보알콕시아미노 벤즈이미다조릴-5(6)-설폰산 페닐 에스테르류의 제조방법 | |
| KR790001340B1 (ko) | 2-카보알콕시-아미노-5(6)-페닐-설포닐옥시 벤즈이미다졸류의 제조방법 | |
| US3325508A (en) | 2-trichloromethyl benzimidazoles |