DE2635326A1 - Benzimidazol-carbamate - Google Patents

Benzimidazol-carbamate

Info

Publication number
DE2635326A1
DE2635326A1 DE19762635326 DE2635326A DE2635326A1 DE 2635326 A1 DE2635326 A1 DE 2635326A1 DE 19762635326 DE19762635326 DE 19762635326 DE 2635326 A DE2635326 A DE 2635326A DE 2635326 A1 DE2635326 A1 DE 2635326A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyridyl
carbamate
benzimidazol
methyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19762635326
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolph Frank Lauer
Armin Walser
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of DE2635326A1 publication Critical patent/DE2635326A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms

Description

Patentanwälte«
Dr. Franz Lederer OlpL-lng. Reiner F. Meyer
8Q00 München SO
Ludle-6rahn.Str.22. Tel- (059) 472947
, i 5, Aug 1976
HAN 4470/21
F. HofFmann-La Roche «Se Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Benzimidazol-Carbamate
Die vorliegende Erfindung betrifft anthelmintisch verwertbare Benzimidazol-Carbamate, Verfahren zur Herstellung der wirksamen Verbindungen und neue Zwischenprodukte dafür.
Die neuen Wirkstoffe gemäss vorliegender Erfindung sind 2-Benzimidazol-Carbamate der allgemeinen Formel
OH
worin A -C-, -CH- oder -(CH,) -,
2-Pyridyl,
3-Pyridyl, 4-Pyridyl oder 2-Thiazyl, R2 Alkyl und η 1 oder 2 bedeuten,
niederes
und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I, worin R 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder
Bt/7.7.1976
709807/1234
ORJGiNAL INSPECTED
4-Pyridyl bedeutet.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, in welchen
1 2
R 2-Pyridyl und R Methyl oder Aethyl sind. Besonders
bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, in welchen £H 2 2 ι
A -CH- oder -C- , R Methyl und R 2-Pyridyl sind. Die bevorzugtesten Verbxndungen sind Methyl[5(6)-(2-pyridinoyl)-1-benzimidazol-2-yl]carbamat und Methyl[5(6)-(2-pyridylhydroxymethyl)benzimidazol-2-yl]carbamat.
In der vorliegenden Beschreibung bezeichnet der" Ausdruck "niederes Alkyl" geradkettige und verzweigte Alkylradikale mit 1-7 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Hexyl, Penty1 und dergleichen. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze11 bezeichnet Salze mit pharmazeutisch annehmbaren starken Säuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und dergleichen.
Gemäss vorliegender Erfindung können die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I, worin R 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl ist, dadurch hergestellt werden, dass
a) ein geeignet substituiertes o-Diamin der allgemeinen Formel
worin A und R obige Bedeutung besitzen,
mit dem geeigneten N-Carboxy-Isothioharnstoff der allgemeinen Formel
709807/1234
O R3—S-C=N-C-OR2 MI
2
worin R obige Bedeutung besitzt und
R niederes Alkyl bedeutet, cyclisiert, oder
b) eine Verbindung der Formel I, worin A -C- ist, zu OH einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin A -CH-ist, reduziert, oder
c) eine Verbindung der Formel I, worin R 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl ist, in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
Das Diamin der Formel II wird zur Ueberführung in das entsprechende Benzimidazol-Carbamat der Formel I mit einem geeigneten N-Carboxy-Isothioharnstoff umgesetzt. Diese Reaktion erfolgt zweckmässigerweise bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei etwa 800C bis 100°C, und in einem sauren Medium, vorzugsweise in Essigsäure. Andere mögliche Lösungsmittel umfassen Gemische mit Essigsäure, wie Alkohole mit Essigsäure, Kohlenwasserstoffe mit Essigsäure und chlorierte Kohlenwasserstoffe mit Essigsäure, sowie auch Propionsäure, Buttersäure und Pivalinsäure.
0 Il Verbindungen der Formel I, worin A -C- ist, können
durch Reduktion mit einem milden Reduktionsmittel, beispielsweise mit Natriumborhydrid in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur, in die entsprechenden Alkohole übergeführt werden, d.h.
in die entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin A -CH-ist, welche ebenfalls anthelmintisch wirksam sind. Aehnliche milde Reduktionsmittel können ebenfalls verwendet werden, beispielsweise Cyanoborhydride, Lithiumborhydride und Zinkborhydride. Als andere Lösungsmittel kommen in Frage Alkohole und Mischungen von Alkoholen mit beispielsweise Aethern,
709807/1234
Kohlenwasserstoffen und Dimethylformamid.
Verbindungen der Formel I, worin R 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl ist, können in pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze übergeführt werden, und zwar mit pharmazeutisch anwendbaren starken Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und dergleichen.
Die Ausgangsprodukte der Formel II, worin A -(CH2) ist, können wie folgt hergestellt werden:
Die entsprechende p-Chlorbenzyl- oder p-Chlorphenäthyl-Verbindung der allgemeinen Formel
R1—(CH2)n
worin R und η obige Bedeutung besitzen,
wird durch Nitrierung mit rauchender Salpetersäure in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel
R1 —(CH2)n
worin R und η obige Bedeutung besitzen,
übergeführt. Die erhaltene Nitroverbindung der Formel V wird dann mit Ammoniak aminiert, beispielsweise in Aethanol in einem Autoklaven bei 180 C, und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel
709807/1234
R1—(CH2)n
worin R und n obige Bedeutung besitzen,
welche dann in die entsprechende Verbindung der Formel II, worin A -(CH„) - ist, d.h. in das entsprechende Diamin der allgemeinen Formel
R1 —(CH2)n
Ua
worin R und η obige Bedeutung besitzen,
übergeführt wird, indem man sie mit einem gebräuchlichen Hydrierungskatalysator, z.B. Palladium auf Kohle, Raney-Nickel und dergleichen, katalytisch reduziert.
0 Il Die Ausgangsprodukte der Formel II, worin A -C- ist,
können wie folgt hergestellt werden:
Eine Verbindung der Formel IV, worin η 1 ist, d.h. eine Verbindung der allgemeinen Formel
R1-CH2
IVa
worin R obige Bedeutung besitzt,
oxydiert man zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel
709807/1234
R1-CO
VII
worin R obige Bedeutung besitzt, z.B. mit Natriumdichromat in Essigsäure am Rückfluss.
Verbindungen der Formel VII, worin R 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl ist, können andererseits auch dadurch hergestellt werden, dass man die entsprechende Carbonsäure der allgemeinen Formel
R11— COOH
VIII
worin R 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl bedeutet,
bei erhöhter Temperatur mit Thionylchlorid behandelt, z.B. bei Rückflusstemperatur des Thionylchlorids, und mit dem erhaltenen Produkt eine Friedel-Craft-Acylierung von Chlorbenzol unter Verwendung von Aluminiumchlorid vornimmt.
Die Verbindungen der Formel VII werden dann nitriert, beispielsweise mit Kaliumnitrat in Schwefelsäure, und man erhält die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel
R1—CO
IX
worin R obige Bedeutung besitzt
Die Verbindungen der Formel IX können andererseits auch dadurch hergestellt werden, dass man eine geeignete Bromverbindung der allgemeinen Formel
709807/1234
FT-Br
worin R obige Bedeutung besitzt,
z.B. 2-Brompyridin, bei niederen Temperaturen, beispielsweise -78 C mit n-Butyllithium behandelt, wobei man das entsprechende Lithiumsalz erhält, welches hierauf bei niedrigen Temperaturen, z.B. -78 C,mit p-Chlorbenzaldehyd zum Alkohol der allgemeinen Formel
worin R obige Bedeutung besitzt, umgesetzt wird.
Dieser Alkohol wird dann zum Keton der Formel VII oxydiert, beispielsweise mit Chromtrioxyd in heisser Essigsäure, und das erhaltene Keton der Formel VII wird dann zur entsprechenden Verbindung der Formel IX nitriert, beispielsweise mit Kaliumnitrat in Schwefelsäure.
Um die so eben erwähnte Nitrierungsstufe zu vermeiden, kann man bei der weiter oben beschriebenen Reaktion mit dem der Bromverbindung der Formel X entsprechenden Lithiumsalz anstatt p-Chlorbenzaldehyd 3-Nitro-4-chlorbenzaldehyd verwenden, und in diesem Fall erhält man anstelle des Alkohols der Formel XI einen Alkohol der allgemeinen Formel
R1—ChN
"V XY
worin R obige Bedeutung besitzt, welcher dann zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen
709807/1234
Formel IX oxydiert wird, beispielsweise mit Chromtrioxyd in heisser Essigsäure.
Die entsprechenden Diamine, d.h. die Verbindungen der
Formel II, worin A
-ü-
ist, erhält man durch Aminierung der
Verbindungen der Formel IX, z.B. mit gesättigtem Ammoniak in Aethanol in einem auf etwa 100°C erhitzten Autoklaven, und anschliessende Reduktion der Nitrogruppe der erhaltenen Verbindung der Formel
XIII
worin R obige Bedeutung besitzt,
beispielsweise mit Wasserstoff in Aethanol unter Verwendung eines gebräuchlichen Hydrierungskatalysators, beispielsweise Palladium auf Kohle, Raney-Nickel und dergleichen.
OH
Die Ausgangsprodukte der Formel II, worin A -CH- ist,
synthetisiert man vorzugsweise durch Reduktion der ent-
sprechenden Verbindungen der Formel II, worin A -C- ist, mit milden Reduktionsmitteln, wie weiter oben erwähnt im Zusammenhang mit der Reduktion von Verbindungen der Formel I, worin O
A -C- ist, zu den entsprechenden Alkoholen. In einer weniger
bevorzugten Ausfuhrungsform kann man die Verbindungen der
OH
Formel II, worin A -CH- ist, auch ausgehend von Verbindungen der Formel XII herstellen, und zwar durch Aminierung zu einer Verbindung der Formel
OH
R1—CH
XIV
worin R obige Bedeutung besitzt,
709807/1234
und anschliessende Reduktion in Analogie zu den weiter oben beschriebenen Massnahmen für die Umwandlung von Verbindungen der Formel IX in entsprechende Diamine der Formel I, worin A -C-ist, via Verbindungen der Formel XIII.
Die Zwischenprodukte der Formel II müssen nicht isoliert werden, sondern können direkt verwendet werden, um durch Reaktion mit dem geeigneten N-Carboxy-Isothioharnstoff der Formel III die Endprodukte der Formel I zu bilden.
Verbindungen der Formel II und viele der bei deren Herstellung gebildeten Zwischenprodukte, nämlich Verbindungen der allgemeinen Formel
XV
worin A obige Bedeutung besitzt und
1 4
(i) R obige Bedeutung besitzt und entweder R
Nitro und R Chlor oder Amino bedeuten oder
4 5
R und R beide Amino bedeuten; oder (ii) R1 2-Thiazyl, R4 Wasserstoff und R5
Chlor bedeuten,
sind neue Verbindungen und ebenfalls Bestandteil der vorliegenden Erfindung.
Es hat sich gezeigt, dass die Benzimidazolcarbamate gemäss vorliegender Erfindung wertvolle anthelmintische Eigenschaften aufweisen. Die Verbindungen sind besonders nützlich zur Bekämpfung verschiedener helmintischer Infektionen des Intestinaltrakts von Haustieren und anderen ökonomisch wichtigen Tieren, wie Katzen, Hunde, Schafe, Rinder, Schweine, Geflügel und dergleichen. Die Verbindungen sind gegen ein breites Spektrum von Eingeweidewürmern wirksam, obwohl nicht alle von der
709807/1234
vorliegenden Erfindung umfassten Verbindungen identische Wirkungsspektren oder identische Wirkungsintensitäten haben. Die Verbindungen sind wirksam gegen Ascaris, Heterakis, Nematosphiroides,Syphaciaf Fasciola, Strongyloides, Ostertagia, Hymenolepis und dergleichen. In Abhängigkeit vom Gewicht des befallenen Tiers sind Tagesdosen von etwa 1 bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht im allgemeinen genügend, um das Tier tatsächlich von den infektiösen Organismen zu befreien. Anthelmintische Zubereitungen, enthaltend eine wirksame Menge einer aktiven Verbindung - entweder allein oder in Kombination mit anderen wirksamen therapeutischen Indredienzien - in Mischung mit geeigneten Trägern, können für die üblichen Verabreichungswege gemäss gebräuchlichen pharmazeutischen und tierheilkundlichen Techniken leicht hergestellt werden.
Die Verbindungen sind wirksam, wenn sie im Futter in Konzentrationen von etwa 0,00625 bis 0,1 Gew.% und im Trinkwasser in Konzentrationen von etwa 0,022 bis 0,35 Gew.% verabreicht werden. Höhere Konzentrationen können natürlich ebenfalls verwendet werden; das zu befolgende Kriterium ist indessen, das eine genügende Menge verabreicht wird, welche eine genügende tägliche Aufnahme ergibt, um Schutz gegen Eingeweidewürmer zu liefern. Zusätzlich zu gebräuchlichen parenteralen, enteralen und oralen Dosierungsformen können die Verbindungen beispielsweise mit Futter und Trinkwasser kombiniert werden.
Die folgenden, an Mäusen durchgeführten Versuche illustrieren die anthelmintische Wirksamkeit der Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung.
Die Prüfung auf Aktivität gegen Hymenolepis nana wird an Laboratoriumsmäusen durchgeführt, und die Verbindungen werden oral im Futter verabreicht. In diesem Versuch werden 4 Mäuse pro Gruppe verwendet. Eine der Gruppen ist die infizierte, unbehandelte Kontrollgruppe (IUC), und eine weitere Gruppe ist die uninfizierte, unbehandelte Kontrollgruppe (UUC).
709807/1234
Zur Prüfung auf Wirksamkeit gegen Hymenolepis nana und Nematospiroides dubius wird die Untersuchungssubstanz 2 Wochen nach Infektion während insgesamt 8 Tagen verabreicht, worauf die Mäuse getötet und die Eingeweidewürmer gezählt und mit der IUC verglichen werden. Als Resultat berechnet man die prozentuale Reduktion der Anzahl an Würmern im Vergleich zur IUC.
Zur Prüfung auf Aktivität gegen Ascaris suum wird die Verabreichung der Untersuchungssubtanz 24 Stunden vor Infektion begonnen und während 8 Tagen weitergeführt, worauf die Mäuse getötet und die Larven in den Lungen gezählt und mit der IUC verglichen werden. Als Resultat berechnet man die prozentuale Reduktion an Larven im Vergleich zur IUC.
Zur Prüfung auf Aktivität gegen Syphacia obvelata wird die Untersuchungssubstanz während 8 Tagen natürlich infizierten Mäusen gegeben, worauf die Mäuse getötet und die Würmer im Blinddarm gezählt und mit der IUC verglichen werden. Als Resultat berechnet man die prozentuale Reduktion an Würmern im Vergleich zur IUC.
Eine Verbindung wird als aktiv angesehen, wenn die prozentuale Reduktion in den beschriebenen Versuchsanordnungen 80-100% beträgt.
Im folgenden werden die Resultate von Untersuchungen unter Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen dargestellt. Die Resultate werden mit Methyl[5(6)-benzoyl-benzimidazol-2-yl]-carbamat (Mebendazol), einem bekannten Anthelmintikum, verglichen.
709807/1234
Tabelle I
Verbxndung VmI V.- TT .JL. VtI W LJ h/ Λ. \-f
zente im Futter
Methyl[5(6)-(3-pyridinoyl)-
benzimidazol-2-yl]carbamat		 0,05
Methyl[5(6)-(4-pyridinoyl)-
benzimidazol-2-yl]carbamat		 0,05
Aethy1[5(6)-(4-pyridinoyl)-
benzimidazol-2-yl]carbamat		 0,05
Aethyl[5(6)-(3-pyridinoyl)-
benzimidazol-2-yl]carbamat		 0,05
Methyl[5(6)-(2-thiazoyl)-
benzimidazol-2-yl]carbamat		 0,1
Aethyl[5(6)-(2-thiazoyl)-
benzimidazol-2-yl]carbamat		 0,05
Aktivität, basierend auf prozentualer Reduktion N. dubius A. suum S. obvelata H. nana
Methyl [5(6)-(2-benzimidazol-2-
■pyridylhydroxymethy1)
•yl] carbamat 0,05
In dieser Tabelle bedeutet
+ mehr als 90%ige Reduktion
+ 50 bis 90%ige Reduktion
- weniger als 50%ige Reduktion
CO Cn CO
Tabelle II Verbindung
Methyl[5(6)-(2-pyridinoyl) benzimidazol-2-yl]carbamat
Gewichtsprozente im Futter
O OD OO CD
Mebendazol Aktivität, basierend auf prozentualer Reduktion
N. dubius A. suum S. obvelata H. nana
0,1 +
0,05 +
0,025 NG
0,0125 +
0,00625 NG
0,05 —
0,025 —
0,0125 -
In dieser Tabelle bedeutet
+ mehr als 90%ige Reduktion + 50 bis 90%ige Reduktion
weniger als 50%ige Reduktion NG nicht geprüft
Zur Prüfung auf Aktivität gegen Trematoden und Nematoden in Schafen wurden die Schafe während 8 Tagen mit einer einzigen oralen Dosis der Untersuchungssubstanz behandelt und dann getötet, worauf die Würmer gesammelt und gezählt wurden. Die Resultate wurden mit der IUC verglichen und als prozentuale Reduktion ausgedrückt.
7 09807/1234
Tabelle III Verbindung
IUC
Methyl[5(6)-(2-pyridinoy1)-benzimidazol-2-yl]carbamat
Methyl[5(6)-(2-pyridylhydroxy-"^3 methyl) benzimidazol-2-yl]-
° carbamat co
Prozentuale Reduktion
Dosierung in
ng/kg Körper
gewicht		 Trematoden
(Fasciola
hepatica)		 Strongyles
(Ostertagia
spp.)		 Strongyloxdes
(Strongyloides
papillosus)
O 0 0 0
50
10		 86
6		 100
100		 100
81
50
10		 43
0		 100
100		 25
0
,Reduktionen über 80% sind ein Hinweis auf eine wirksame Verbindung.
Zur Prüfung auf Aktivität gegen gastrointestinale Nematodiasis in Lämmern, wurden Lämmer 24 Stunden vor Behandlung mit Hemonchus contortus, Trichostrongylus colubriformis oder Nematodirus spathiger infiziert. Die Lämmer wurden mit einer einzigen oralen Dosis der Untersuchungssubstanz behandelt und 7 Tage nach Behandlung getötet, worauf die Würmer gesammelt und gezählt wurden. Die Resultate wurden mit der IUC verglichen und als prozentuale Reduktion ausgedrückt.
709807/1234
-J σ co oo ο
Verbindung
IUC
Methyl[5(6)-(2-pyridinoyl) benzimidazol-2-yl]carbamat
Tabelle IV Reduktion im Vergleich zur IUC Nematodiurs
Prozentuale Trichostrongylus spathiger
Dosis Hemonchus colubriformis 0
mg/kg contortus 0 50
0 0 100 3,1
20 100 69,2 0
20 99,3 100 53,6
10 97,3 76,9 35,7
10 97,3 92,3
LT) 94,9
CO Ol CO K) CD
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.
Beispiel 1 Methyl[5(6)-(2-pyridinoyl)benzimidazol-2-yl]carbamat
Eine Lösung von 15,9 g (0,0746 Mol) 2-(3,4-DiaminobenzoyDpyridin und 14,8 g (0,1 Mol) N- (Methoxycarbonyl) -S-methylisothioharnstoff in 50 ml Essigsäure wird während 4 Stunden auf 8O-9O°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 25 ml Wasser verdünnt. Das erhaltene Produkt wird gesammelt, mit 2-Propanol, Wasser und Aether gewaschen und liefert das rohe Produkt in Form eines grau-braunen Festkörpers. Die Reinigung erfolgt durch Auflösen des Festkörpers in 200 ml heisser 2N Salzsäure, Behandlung mit Norit, Filtration und Neutralisation des Filtrats mit 200 ml 25%igem Ammoniumhydroxyd. Der erhaltene Festkörper wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und in 5 1 eines siedenden Gemisches von Tetrahydrofuran und Methanol (4:1) gelöst. Man filtriert, engt auf 1500 ml ein und verdünnt mit 500 ml Benzol, was Kristallisation des Produkts zur Folge hat. Beim Einengen des Filtrats fällt eine zweite Portion an. Man erhält das Produkt Methyl[5(6)-(2-pydridinoyl) benzimidazol-2-yl]carbamat in Form hellgelber Mikroprismen, welche oberhalb 300 C unter Zersetzung schmelzen.
Methyl[5(6)-(2-pyridinoyl)benzimidazol-2-yl]carbamat kann auch dadurch hergestellt werden, dass man als Cyclierungsmittel einen zweifachen Ueberschuss von N-(Methoxycarbonyl)-S-äthylisothioharnstoff anstelle von N-(Methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff verwendet.
Die Ausgangsprodukte können wie folgt hergestellt werden:
709807/1234
a) 2-(3,4-Diaminobenzoyl)pyridin
aa) 2-(4-Chlorbenzoyl)pyridin
15 g Picolinsäure und 80 g Thionylchlorid werden zusammen während 90 Minuten in einem Wasserbad erhitzt, worauf das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 80 ml Chlorbenzol und 58 g Aluminiumtrichlorid behandelt wird. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann mit Wasser und Natriumhydroxyd aufgearbeitet; man erhält 2-(4-Chlorbenzoyl)pyridin in Form weisser Mikroprismen vom Schmelzpunkt 62-64°C (aus Ligroin).
aa1) 2- (4-Chlorbenzoyl)pyridin
Man gibt 164 g (0,55 Mol) Natriumdichromat zu einer gerührten Lösung von 101 g (0,5 Mol) 2-(n-Chlorbenzyl)pyridin in 450 ml Essigsäure und rührt die erhaltene Mischung während 3 Stunden am Rückfluss. Die entstehende dunkelgrüne Lösung wird abgekühlt und in 1500'ml kaltes Wasser gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet; man erhält 2-(4-Chlorbenzoyl)pyridin in Form weisser Mikroprismen vom Schmelzpunkt 62-64 C (aus Ligroin).
ab) 2-(3-Nitro-4-chlorbenzoyl)pyridin
15,5 g (0,153 Mol) Kaliumnitrat werden portionenweise zu einer gerührten Lösung von 33 g (0,152 Mol) 2-(4-Chlorbenzoyl) pyridin in 200 ml Schwefelsäure gegeben, wobei die Temperatur unterhalb von 40 C gehalten wird. Nach 1 Stunde giesst man die Mischung vorsichtig in 2 1 Eiswasser und neutralisiert mit Ammoniumhydroxyd. Man sammelt das erhaltene 2-(3-Nitr.o-4-chlorbenzoyl) pyridin in Form weisser Mikronadeln vom Schmelzpunkt 98-99°C (aus Cyclohexan).
709807/1234
ab1) 2-(3-Nitro-4-chlorbenzoyl)pyridin ab1a) 3-Nitro-4-chlorphenyl-2-pyridy!methanol
Zu einer auf -78 C gekühlten Lösung von 48 g (0,286 Mol) 2-Brompyridin in 120 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Argon innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 200 ml (0,32 Mol) N-Butyllithium in 400 ml Tetrahydrofuran. Nach 30 Minuten wird die entstehende dunkelorange Mischung unter Argon innerhalb von 30 Minuten in eine Lösung von 50 g (0,27 Mol) 4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd in 600 ml Tetrahydrofuran eingetragen, worauf man die entstandene dunkelfarbige Lösung sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen lässt. Man hydrolysiert die Mischung mit 32 g (0,1 Mol) Natriumsulfat-Decahydrat, filtriert und engt im Vakuum zu einem dunkelfarbigen OeI ein, welches dann in 300 ml 3N Salzsäure auf 80°C erwärmt und anschliessend auf 10 C abgekühlt wird; das Produkt wird abfiltriert, nacheinander mit 2-Propanol und Aether gewaschen und liefert 3-Nitro-4-chlorphenyl-2-pyridylmethanol in Form des Hydrochlorids vom Schmelzpunkt 195-2O5°C.
Die freie Base erhält man in Form gelber Mikroprismen vom Schmelzpunkt 12O-12O,5°C (aus Methylenchlorid/Aether).
ab'b) 2-(3-Nitro-4-chlorbenzoyl)pyridin
Man gibt eine Lösung von 27 g (0,27 Mol) Chromtrioxyd in 250 ml Wasser zu einer Lösung von 80 g (0,266 Mol) 3-Nitro-4-chlorphenyl-2-pyridylmethanol-hydrochlorid in 800 ml 75%iger Essigsäure bei 45 C und erhitzt das Gemisch während 1 Stunde auf 75 C. Die entstandene dunkelgrüne Lösung wird in 3 1 Eiswasser gegossen. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid gelöst und über Natriumsulfat getrocknet; beim Eindampfen im Vakuum erhält man 2-(3-Nitro-4-chlorbenzoyl)pyridin in Form weisser Mikronadeln vom Schmelzpunkt 98-99°C (aus Cyclohexan).
709807/1234
ac) 2-(3-Nitro-4-aminobenzoyl)pyridin
Eine Suspension von 63 g (0,24 Mol) 2-(3-Nitro-4-chlorbenzoyl)pyridin in 3 1 gesättigter äthanolischer Ammoniaklösung wird in einem Autoklaven während 24 Stunden auf 100 C erhitzt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt, worauf der verbleibende Rückstand in 1,5 1 warmer 5N Salzsäure gelöst wird. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd neutralisiert. Das erhaltene gelbe Produkt wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 2-(3-Nitro-4-aminobenzoyl)pyridin vom Schmelzpunkt 186-187°C (aus Aceton/Wasser).
ad) 2-(3,4-Diaminobenzoyl)pyridin
Eine Suspension von 20 g (0,082 Mol) 2-(3-Nitro-4-aminobenzoyl)pyridin in 1 Liter Tetrahydrofuran, enthaltend 5 g 5%ige Palladiumkohle, wird unter einem Druck von 3 Atmosphären mit Wasserstoff reduziert. Das entstandene Gemisch wird filtriert und im Vakuum zu einem rötlichen OeI eingeengt, welches in der kleinstmöglichen Menge Methylenchlorid gelöst wird. Beim Verdünnen mit Petroläther erhält man 2-(3,4-Diaminobenzoyl)pyridin in Form eines leicht unstabilen gelben Festkörpers vom Schmelzpunkt 137-138°C (aus Wasser).
b) N-(Methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff
5 ml Wasser und 1,9 ml Dimethylsulfat werden zu 1,52 g (20 mMol) Thioharnstoff gegeben. Die Mischung wird während etwa 3 Minuten gerührt (bis die anfängliche Wärmeentwicklung nachgelassen hat). Die klare Lösung wird dann während 1 Stunde unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wird auf etwa 20°C abgekühlt und in ein Wasserbad von 18-22°C verbracht. Hierauf gibt man in einer Portion 3,1 ml (40 mMol) frisch destillierten Chlorameisensäuremethylester und dann innerhalb von 30 Minuten tropfenweise 25 ml 10%iges wässriges Natriumhydroxyd zu. Das
709807/1234
entstandene Produkt wird durch Extraktion mit Methylenchlorid isoliert; beim Einengen im Vakuum erhält man einen öligen gelben Festkörper, welcher aus Aether in Form weisser Prismen vom Schmelzpunkt 97-10O0C kristallisiert.
c) N-(Methoxycarbonyl)-S-äthylisothioharnstoff
Man verfährt nach den Angaben im letzten Abschnitt von Beispiel 3, verwendet aber anstelle von Chlorameisensäureäthylester Chlorameisensäuremethylester. Man isoliert das Produkt durch Extraktion mit Aether und erhält beim Einengen im Vakuum ein hellgelbes OeI.
Beispiel 2
Methyl[5(6)-(2-pyridylhydroxymethyl)benzimidazol-2-yl]-carbamat
Man rührt eine Mischung von 5,5 g (0,0186 Mol) Methyl[5(6)-(2-pyridinoyl)benzimidazol-2-yl]carbamat und 5,5 g (0,15 Mol) Natriumborhydrid in 700 ml Tetrahydrofuran während 48 Stunden, verdünnt mit 100 ml Wasser, filtriert und engt im Vakuum ein. Man suspendiert den entstandenen Rückstand in Wasser, filtriert, kristallisiert aus Essigester um und erhält Methyl[5(6)-(2-pyridylhydroxymethyl)benzimidazol-2-yl]carbamat in Form weisser Mikroprismen, welche oberhalb von 300 C unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 3 Aethyl[5(6)-(2-pyridinoyl)benzimidazol-2-yl]carbamat
Man erhitzt eine Lösung von 6,2 g (0,029 Mol) 2-(3,4-DiaminobenzoyDpyridin und 10,2 g (0,058 Mol) N-(Aethoxycarbonyl) S-äthylisothioharnstoff in 20 ml Essigsäure über Nacht auf 80-90 C, lässt auf Raumtemperatur abkühlen und verdünnt mit
709807/1234
mit 20 ml 2-Propanol. Der entstandene Festkörper wird gesammelt und mit 2-Propanol und Aether gewaschen; man erhält Aethyl[5(6)-(2-pyridinoyl)benzimidazol-2-yl]-carbamat in Form eines weisslichen kristallinen Festkörpers, welcher oberhalb von 3000C unter Zersetzung schmilzt.
Der N-(Aethoxycarbonyl)-S-äthylisothioharnstoff kann wie folgt hergestellt werden:
Man gibt 302 g (2,78 Mol) Chlorameisensäureäthylester zu 2 Mol S-Aethylisothioharnstoff-hydrochlorid in 800 ml Wasser und 200 ml Acetonitril. Eine 25%ige Lösung von Natriumhydroxyd wird tropfenweise so rasch zugegeben, dass die Temperatur bei Aussenkühlung 25°C nicht übersteigt. Die Natriumhydroxyd-Lösung wird solange zugegeben, als der pH-Wert nicht über 8 ansteigt. Man rührt während 80 Minuten weiter, wobei die Kontrolle des pH-Werts während dieser Zeit weitergeführt und, wenn nötig, etwas mehr Natriumhydroxyd-Lösung zugegeben wird. Es entsteht ein Zweiphasensystem, bestehend aus einer wässrigen und einer organischen Phase. Das Produkt wird aus der organischen Phase durch Extraktion mit Methylenchlorid isoliert; beim Eindampfen im Vakuum erhält man ein gelbliches OeI.
Beispiel 4 Aethyl[5(6)-(4-pyridinoyl)benzimidazol-2-yl]carbamat
Man erhitzt eine Lösung von 7,8 g (0,037 Mol) 4-(3,4-DiaminobenzoyDpyridin und 13 g (0,074 Mol) N-(Aethoxycarbonyl)-S-äthylisothioharnstoff in 20 ml Essigsäure über Nacht auf 80-90°C, lässt auf Raumtemperatur abkühlen und verdünnt mit 20 ml 2-Propanol. Der entstandene Festkörper wird unter Zugabe von Norit aus Tetrahydrofuran umkristallisiert, und man erhält weisse Mikroprismen, welche oberhalb von 300°C unter Zersetzung schmelzen.
709807/1234
Aethyl[5(6)-(4-pyridinoyl)benzimidazol-2-yl]carbamat kann auch dadurch hergestellt werden, dass man als Cyclisierungsraittel anstatt N-(Aethoxycarbonyl)-S-äthy!isothioharnstoff N-(Aethoxycarbonyl)-S-methylisohioharnstoff verwendet.
Die Ausgangsprodukte können wie folgt hergestellt werden: a) 4-(3,4-Diaminobenzoyl)pyridin
aa) 4-(4-Chlorbenzoyl)pyridin
15 g Isonicotinsäure und 80 g Thionylchlorid werden zusammen auf einem Wasserbad während 90 Minuten erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 80 ml Chlorbenzol und 58 g Aluminiumtrichlorid behandelt. Man rührt die entstandene Mischung über Nacht bei Raumtemperatur und erhält 4-(4-Chlorbenzoyl)pyridin in Form weisser Mikroprismen vom Schmelzpunkt 112-113°C.
ab) 4-(3-Nitro-4-chlorbenzoyl)pyridin
Man gibt 15,5 g (0,153 Mol) Kaliumnitrat portionenweise zu einer gerührten Lösung von 33 g (0,152 Mol) 4-(4-Chlorbenzoyl) pyridin in 200 ml Schwefelsäure, wobei die Temperatur unterhalb von 40°C gehalten wird. Nach 1 Stunde giesst man die Mischung vorsichtig in 2 1 Eiswasser, neutralisiert mit Ammoniumhydroxyd und sammelt das Produkt; man erhält 4-(3-Nitro-4-chlorbenzoyl)pyridin in Form gelber Prismen vom Schmelzpunkt 114-116°C (aus Cyclohexan/Norit).
ac) 4-(3-Nitro-4-aminobenzoyl)pyridin
Man verfährt nach den Angaben in Absatz c) von Beispiel 5, verwendet aber anstelle von 3-(3-Nitro-4-chlorbenzoyl)pyridin 4-(3-Nitro-4-chlorbenzoyl)pyridin. Das Produkt erhält man in Form oranger Prismen vom Schmelzpunkt 294-295°C (aus Dimethylformamid/ 2-Propanol) .
709807/1234
ad) 4-(3,4-Diaminobenzoyl)pyridin
Eine Suspension von 20 g (0,082 Mol) 4-(3-Nitro-4-aminobenzoyl)pyridin 1 1 Liter Tetrahydrofuran, enthaltend 5 g 5%ige Palladiumkohle, wird mit Wasserstoff unter einem Druck von 3 Atmosphären reduziert. Man filtriert die entstandene Mischung, engt im Vakuum ein, löst das verbleibende rötliche OeI in der minimalen Menge Methylenchlorid, verdünnt mit Petroläther und erhält 4-(3,4-Diaminobenzoyl)pyridin als unstabilen orangen Festkörper vom Schmelzpunkt 21O-214°C (aus Wasser/Norit).
b) N-(Aethoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff
Man verfährt gemäss den Angaben in Absatz b) von Beispiel 1, verwendet aber Chlorameisensäureäthylester anstelle von Chlorameisensäuremethylester. Das Produkt wird durch Extraktion mit Aether isoliert, und man erhält beim Eindampfen im Vakuum ein gelbes OeI, welches beim Stehenlassen sich langsam verfestigt.
Beispiel 5 Aethyl[5(6)-(3-pyridinoyl)benzimidazol-2-yl]carbamat
Man erhitzt eine Lösung von 8 g (0,0375 Mol) 3-(3,4-Diaminobenzoyl) pyridin und 12,2 g (0,075 Mol) N-(Aethoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff in 25 ml Essigsäure während 2 Stunden auf 85 C, lässt auf Raumtemperatur abkühlen und verdünnt mit 20 ml 2-Propanol. Man sammelt das entstandene Produkt, wäscht es mit 2-Propanol und Aether erhält Aethyl[5(6)-(3-pyridinoyl)benzimidazol-2-yl]carbamat als weisslichen Festkörper. Zur Reinigung löst man 5,0 g des Produkts bei 65°C in 100 ml 2N Salzsäure, behandelt mit Norit, filtriert und neutralisiert mit 100 ml 25%igem Ammoniumhydroxyd. Der entstandene Festkörper wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 1000C in 400 ml Dimethylformamid gelöst, worauf man filtriert und mit 400 ml Wasser verdünnt.
709807/1234
Kristallisation bei Raumtemperatur ergibt Aethyl[5 (6)- (3-pyridinoyl)benzimidazol-2-yl]carbamat in Form weisser Mikroprismen, welche nach Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran oberhalb von 300 C unter Zersetzung schmelzen.
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:
a) 3- (4-Chlorbenzoyl)pyridin
15 g Nicotinsäure und 80 g Thionylchlorid werden zusammen auf einem Wasserbad während 90 Minuten erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 80 ml Chlorbenzol und 58 g Aluminiumtrichlorid behandelt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt und wie in Beispiel lf Absatz aa) aufgearbeitet; man erhält 3-(4-Chlorbenzoyl) pyridin in Form weisser Mikroprismen vom Schmelzpunkt 9O-91°C.
b) 3-(3-Nitro-4-chlorbenzoyl)pyridin
15,5 g (0,153 Mol) Kaliumnitrat werden portionenweise zu einer gerührten Lösung von 33 g (0,152 Mol) 3-(4-Chlorbenzoyl)-pyridin in 200 ml Schwefelsäure gegeben, wobei die Temperatur unterhalb von 400C gehalten wird. Nach 1 Stunde giesst man die Mischung vorsichtig in 2 1 Eiswasser, neutralisiert mit ' Ammoniumhydroxyd, sammelt das Produkt und erhält 3-(3-Nitro-4-chlorbenzoyl)pyridin in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 112-113°C (aus Tetrachlorkohlenstoff/Norit).
c) 3-(3-Nitro-4-aminobenzoyl)pyridin
Eine Suspension von 63 g (0,24 Mol) 3-(3-Nitro-4-chlorbenzoyl)pyridin in 3 1 gesättigter äthanolischer Ammoniaklösung wird in einem Autoklaven während 24 Stunden auf 100°C erhitzt. Man engt die Mischung im Vakuum ein und löst den verbleibenden Rückstand in 1,5 1 warmer 5N Salzsäure. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd
709807/1 234
neutralisiert. Man sammelt das entstandene Produkt in Form von gell-orangen Prismen vom Schmelzpunkt 229-23O°C (aus Dimethylformamid/ 2 -Pr opanol) .
d) 3-(3,4-Diaminobenzoyl)pyridin
Eine Suspension von 20 g (82 mMol) 3- (3-Nitro-4-anu.nobenzoyl)pyridin in 1 Liter Tetrahydrofuran, enthaltend 5 g 5%ige Palladiumkohle, wird unter einem Druck von 3 Atmosphären mit Wasserstoff reduziert. Die entstandene Mischung wird filtriert und zu einem rötlichen OeI eingedampft, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Beispiel 6 Methyl[5(6)-(3-pyridinoyl)benzimidazol-2-yl]carbamat
Eine Lösung von 8 g (0,0375 Mol) 3-(3,4-Diaminobenzoyl)-pyridin und 12,2 g (0,075 Mol) N-(Methoxycarbonyl)-S-äthy!isothioharnstoff in 25 ml Essigsäure wird während 2 Stunden auf 85 C erhitzt. Die Mischung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 25 ml 2-Propanol verdünnt. Das entstandene Produkt wird gesammelt, mit 2-Propanol und Aether gewaschen und liefert Methyl[5(6)-(3-pyridinoyl)benzimidazol-2-yl]carbamat in Form eines weisslichen Festkörpers. Zur Reinigung löst man 5,0 g des Produkts bei 65°C in 100 ml 2N Salzsäure, behandelt mit Norit, filtriert und neutralisiert mit 100 ml 25%igem Ammoniumhydroxyd. Der entstandene Festkörper wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 100°C in 400 ml Dimethylformamid gelöst, worauf man filtriert und mit 400 ml Wasser verdünnt. Kristallisation bei Raumtemperatur liefert Methyl[5(6)-(3-pyridinoyl)benzimidazol-2-yl]carbamat in Form weisser Mikroprismen, welche nach Kristallisation aus Tetrahydrofuran/Methanol oberhalb von 300 C unter Zersetzung schmelzen.
709807/ 1234
Beispiel 7 Aethyl[5(6)-(2-thiazoyl)benzimidazol-2-yl]carbanat
Eine Lösung von 7,5 g (0,034 Mol) 2-(3,4-Diaminobenzoyl)-thiazol und 11,4 g (0,07 Mol) N-(Aethoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff in 25 ml Essigsäure wird während 4 Stunden auf 85 C erhitzt. Die entstandene Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 25 ml Wasser verdünnt. Das entstandene Produkt wird gesammelt und mit 2-Propanol und Aether gewaschen, wobei man Aethyl[5(6)-(2-thiazoyl)benzimidazol-2-yl]carbamat in Form eines grünlich-weissen Festkörpers erhält. Hierauf löst man das Produkt bei 100°C in 200 ml Dimethylformamid, behandelt mit Norit, filtriert und verdünnt mit 100 ml Wasser. Das entstandene Produkt kristallisiert über Nacht bei Raumtemperatur und liefert Aethyl[5(6)-(2-thiazoyl)benzimidazol-2-yl]carbamat in Form schwach gelber Mikroprismen, welche nach Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran oberhalb von 3000C unter Zersetzung schmelzen.
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden: a) 4-Chlorphenyl-2-thiazy!methanol
Man gibt eine Lösung von 67,5 g (0,41 Mol) 2-Bromthiazol in 180 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 20 Minuten unter Argon bei -78 C zu einer Lösung von 225 ml (0,45 Mol) n-Butyllithium (in Hexan) in 600 ml Tetrahydrofuran. Nach 30 Minuten wird diese Lösung unter Argon bei -78 C in eine Lösung von 52,8 g (0,375 Mol) p-Chlorbenzaldehyd in 900 ml Tetrahydrofuran eingetragen. Anschliessend lässt man die Reaktionsmischung sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Man gibt 32 g (0,1 Mol) Natriumsulfat-Decahydrat zu, filtriert das Gemisch, engt im Vakuum ein und erhält das rohe Produkt als rot-braunes OeI, welches sich langsam verfestigt. Kurzwegdestillation einer Analysenprobe bei 180°C/l mmHg liefert ein schwach gelbes OeI,
709807/ 1 2 3
welches sich schnell verfestigt; der Festkörper wird aus Aether/ Pentan umkristallisiert und schmilzt dann bei 74,5-75 C.
b) 2-(4-Chlorbenzoyl)thiazol
Man gibt eine Lösung von 51 g (0,51 Mol) Chromtrioxyd in 300 ml 66%iger Essigsäure bei 60 C zu einer Lösung von 130,5 g rohem 4-Chlorphenyl-2-thiazylmethanol in 1200 ml Essigsäure und rührt die Mischung während 1,5 Stunden bei 80 C. Die entstandene Lösung wird in 4 1 Eiswasser gegossen. Das entstandene Produkt wird gesammelt und aus Aceton/Wasser umkristallisiert; man erhält 2-(4-Chlorbenzoyl)thiazol in Form weisser Prismen vom Schmelzpunkt 1O1-1O3°C.
c) 2-(3-Nitro-4-chlorbenzoyl)thiazol
2,1 g (0,02 Mol) Kaliumnitrat werden in einer Portion zu einer Lösung von 4,5 g (0,02 Mol) 2-(4-Chlorbenzoyl)thiazol in 25 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Nach 1 Stunde giesst man die Mischung vorsichtig in 250 ml Eiswasser, sammelt das Produkt, wäscht es mit Wasser und trocknet es; man erhält 2-(3-Nitro-4-chlorbenzoyl)thiazol als fahlgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 118-119 C (aus Aceton/Wasser).
d) 2-(3-Nitro-4-aminobenzoyl)thiazol
Eine Suspension von 63 g (0,24 Mol) 2-(3-Nitro-4-chlorbenzoyl)thiazol in 3 1 gesättigter äthanolischer Ammoniaklösung wird während 24 Stunden in einem Autoklaven auf 100 C erhitzt. Man engt die Mischung im Vakuum ein und löst den verbleibenden Rückstand in 1,5 1 warmer 5N Salzsäure. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd neutralisiert; man erhält 2-(3-Nitro-4-aminobenzoyl)thiazol als gelb-orange Prismen vom Schmelzpunkt 179-181°C (aus Methanol)
709807/1234
e) 2- (3,4-Diaminobenzoyl)thiazol
Eine Suspension von 20 g (ΟΛΟ82 MoI) 2-(3-Nitro-4-aminobenzoyl)thiazol in 1 Liter Tetrahydrofuran, enthaltend 5 g 5%iger Palladiumkohle, wird unter einem Druck von 3 Atmosphären mit Wasserstoff reduziert. Man filtriert die entstandene Mischung, engt im Vakuum ein und erhält 2-(3,4-Diaminobenzoyl)thiazol in Form unstabiler roter Nadeln, welche nach Kristallisation aus Aceton/Wasser bei 125-127°C unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 8 Methyl[5(6)-(2-thiazoyl)benzimidazol-2-yl]carbamat
Man geht gleich vor wie bei der Herstellung von Aethyl-[5(6)-(2-thiazoyl)benzimidazol-2-yl]carbamat, verwendet aber als Cyclisationsmittel einen zweifachen Ueberschuss von N^(Methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff anstatt N-(Aethoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff; man erhält Methyl[5(6)-(2-thiazoyl)-benzimidazol-2-yl]carbamat in Form fahlgelber Mikroprismen, welche nach Kristallisation aus Tetrahydrofuran oberhalb von 3000C unter Zersetzung schmelzen.·
Beispiel 9 Methyl[5(6)-(4-pyridinoyl)benzimidazol-2-yl]carbamat
Eine Lösung von 7,5 g (0,034 Mol) 4-(3,4-Diaminobenzoyl)-pyridin und 11,4 g (0,07 Mol) N-(Methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff in 25 ml Essigsäure wird während 4 Stunden auf 85 C erhitzt. Die entstandene Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 25 ml Wasser verdünnt. Das entstandene Produkt wird gesammelt und mit 2-Propanol und Aether gewaschen. Man löst das rohe Produkt bei 100°C in 200 ml Dimethylformamid, behandelt mit Norit, filtriert und verdünnt mit 100 ml Wasser. Das entstandene Produkt kristallisiert bei Raumtemperatur über Nacht und liefert Methyl(5(6)-(4-pyridinoyl)benzimidazol-2-yl]-
709807/1234
carbaitiat als fahlgelbe Prismen, welche nach Kristallisation aus Pyridin oberhalb von 300°C schmelzen.
Beispiel 10
Methyl[5(6)-(4-pyridylhydroxymethyl)benzimidazol-2-yl]-carbamat
7 g (184 mMol) Natriumborhydrid werden zu einer gerührten Suspension von 7 g (23,6 mMol) Methyl[5(6)-(4-pyridinoyl)-benzimidazol-2-yl]carbamat in 1,5 1 Tetrahydrofuran gegeben. Nach 24 Stunden gibt man 70 ml Wasser und 70 ml Essigsäure zu und engt die entstandene Lösung im Vakuum ein. Der entstandene Festkörper wird in Wasser suspendiert, abfiltriert, luftgetrocknet und in 2 1 eines Gemisches von Essigester und Methanol (4:1) gelöst, worauf man nochmals filtriert. Beim Einengen der entstandenen Lösung auf ein Volumen von 500 ml kristallisiert Methyl[5(6)-(4-pyridylhydroxymethyl)benzimidazol-2-yl]carbamat in Form von weissen Mikroprismen, welche nach Umkristallisieren aus Essigester bei 250 C unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 11 Methyl[5(6)-(2-pyridy!methyl)benzimidazol-2-yl]carbamat
1 g 5%ige Palladiumkohle wird zu einer Suspension von 9,8 g (42,7 mMol) 2-(4-Amino-3-nitrobenzyl)pyridin in 280 ml absolutem Aethanol gegeben. Die entstandene Mischung wird in einer Schüttelbirne mit Wasserstoff reduziert. Nach 7-stündiger Reaktionszeit wird die entstandene Mischung durch Celit filtriert und im Vakuum eingedampft, worauf man den verbleibenden braunen Festkörper in 25 ml Essigsäure löst und 11,8 g (80 mMol) N-(Methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff zugibt. Nach 3-stündigem Erhitzen der entstandenen Mischung auf 100 C lässt man auf Raumtemperatur abkühlen. Hierauf versetzt man mit 25 ml Wasser und dann tropfenweise mit soviel Ammoniumhydroxyd, dass
709807/ 1 234
sich ein pH von etwa 8 ergibt. Das entstandene Produkt wird gesammelt und mit Wasser, 2-Propanol und Aether gewaschen; man erhält Methyl[5(6)-(2-pyridylmethyl)benzimidazol-2-yl]carbamat als bräunchliches Pulver vom Schmelzpunkt 234-236°C (aus Methanol).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:
a) 2-(4-Chlor-3-nitrobenzyl)pyridin
Man gibt 99 g (0,487 Mol) 2-(p-Chlorbenzyl)pyridin zu 500 ml auf 10 C abgekühlter rauchender Salpetersäure, wobei man die Temperatur während 2 Stunden unterhalb von 10°C hält. Man giesst die entstandene Mischung in 800 ml Eis, neutralisiert mit Ammoniumhydroxyd und lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Der entstandene Festkörper wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet; man erhält 2-(4-Chlor-3-nitrobenzyl)pyridin in Form weisslicher Prismen vom Schmelzpunkt 58-6O°C (aus wässrigem Aethanol).
b) 2-(4-Amino-3-nitrobenzyl)pyridin
1700 ml Aethanol werden bei -20 C mit Ammoniak gesättigt, bis das Gesamtvolumen 3 1 beträgt, worauf 49,7 g (0,2 Mol) 2-(4-Chlor-3-nitrobenzyl)pyridin zugegeben werden. Die Mischung wird in einem Autoklaven zunächst während 24 Stunden auf 100 C und dann während 24 Stunden auf 185°C erhitzt. Die entstandene Lösung wird dann im Vakuum eingedampft, worauf man den verbleibenden braunen Festkörper in Aceton löst, über Magnesiumsulfat trocknet, filtriert und im Vakuum eindampft. Der verbleibende bräunliche Festkörper wird unter Zugabe von Norit aus Wasser kristallisiert, und man erhält 2-(4-Amino-3-nitrobenzyl)pyridin in Form gelb-oranger Prismen vom Schmelzpunkt 128-132°C (aus Wasser).
709807/1 23
2S55326
Beispiel 12
Im folgenden kann das als "Wirkstoff" bezeichnete Ingrediens irgendeines der Benzimidazol-Carbamate sein, deren Herstellung in den vorangehenden Beispielen 1-11 beschrieben ist.
A. Man stellt Futterzusätze der folgenden Zusammensetzung her, indem man einen Wirkstoff gemäss vorliegender Erfindung mit einem festen Träger vermischt.
a) Wirkstoff 20 Pfund getrockneter Biertreber 80 Pfund
b) Wirkstoff 5 Pfund Weizen-Nachmehl 95 Pfund
c) Wirkstoff 35 Pfund Weizen-Bollmehl 65 Pfund
d) Wirkstoff 50 Pfund Biertreber 50 Pfund
B. Ein Drench für Schafe mit folgender Zusammensetzung wird hergestellt:
Ingrediens Gewichtsteile
Wirkstoff 60
Kaolin 16
Methylcellulose 1
Polyäthylenglykol (Methocel 4000) 20
Antischaum-Mittel 3
Man suspendiert die Ingredientien in Wasser in einer Konzentration von 1 Teil pulverisierter Mischung auf 4 Teile Wasser und führt dann eine Sprühtrocknung durch.
709807/1234
C. Ein Drench für Schafe unter Verwendung der folgenden Ingredientien wird hergestellt:
Ingrediens
Wirkstoff 10 g
0,1N Salzsäurelösung bis zu einem Volumen von 1 Liter
Die Ingredientien werden zusammen vermischt.
D. Ein Bolus für Rinder wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Ingrediens Gramm
Wirkstoff 2,0
Calciumphosphat 2,5
Maisstärke 0,54
Talk 0,14
Gummi arabicum 0,15
Magnesiumstearat 0,05
Das Calciumphosphat und der Wirkstoff werden gründlich vermischt, worauf die Mischung zerkleinert wird. Man gibt die Hälfte der Stärke als wässrige Paste zu und granuliert die Mischung. Man leitet das Granulat durch eine Zerkleinerungsmaschine und trocknet dann durch Erwärmen. Hierauf gibt man den Gummi arabicum und den Rest der Stärke zu und vermengt das Gemisch. Schliesslich gibt man die übrigen Ingredientien zu, vermengt die gesamte Masse gründlich und verpresst zu einem Bolus.
709807/1234

Claims (32)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 2-Benzimidazolcarbamaten der allgemeinen Formel
NH-C-OR2 I
O QH
i T ι
worin A -C-, -CH- oder -(CH.,) -, R 2-Pyridyl,
• 2 3-Pyridyl, 4-Pyridyl oder 2-Thiazyl, R niederes Alkyl und η 1 oder 2 bedeuten,
und pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen von Verbindungen der Formel I, worin R 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) ein geeignet substituiertes o-Diamin der allgemeinen Formel
worin A und R obige Bedeutung besitzen,
mit dem geeigneten N-Carboxy-Isothioharnstoff der allgemeinen Formel
NH,
R3— S-C=N-C-OR
III
worin R obige Bedeutung besitzt und R niederes Alkyl bedeutet, cyclisiert, oder
709807/1 234
ο Il
b) eine Verbindung der Formel I, worin A -C- ist, zu 0„
einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin A -CH-ist, reduziert, oder
c) eine Verbindung der Formel I, worin R 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl ist, in ein pharmazeutisch annehmbares Säureaddtionssalz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Variante a) als Ausgangsmaterial für die Cyclisation eines o-Diamins mit einem N-Carboxy-Isothioharnstoff der Formel III eine Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel
q ι
II verwendet, worin entweder A -C- bedeutet und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt oder A -(CH9) - bedeutet
1 z n
und R 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
1 2
dass R 2-Pyridyl und R Methyl oder Aethyl bedeuten.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
ΐ ?H
2 1
dass A -C- oder -CH-, R Methyl und R 2-Pyridyl bedeuten.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Methyl[5(6)-(2-pyridinoyl)benzimidazol-2-yl]carbamat herstellt.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Methyl[5(6)-(2-pyridylhydroxymethyl)benzimidazol-2-yl] carbamat herstellt.
7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Aethyl[5(6)-(2-pyridinoyl)benzimidazol-2-yl]carbamat herstellt.
709807/ 1234
8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Aethyl[5(6)-(4-pyridinoyl)benzimidazol-2-yl]carbamat herstellt.
9. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Aethyl[5(6)-(3-pyridinoyl)benzimidazol-2-yl]carbamat herstellt.
10. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Methyl[5(6)-(3-pyridinoyl)benzimidazol-2-yl]carbamat herstellt.
11. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Aethyl-[5(6)-(2-thiazoyl)benzimidazol-2-yl]carbamat herstellt.
12. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Methyl[5(6)-(2-thiazoyl)benzimidazol-2-yl]carbamat herstellt.
13. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Methyl[5(6)-(4-pyridinoyl)benzimidazol-2-yl]carbamat herstellt.
14. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Methyl[5(6)-(4-pyridylhydroxymethyl)benzimidazol-2-yl]-carbamat herstellt.
15. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Methyl[5(6)-(2-pyridylmethyl)benzimidazol-2-yl]carbamat herstellt.
709807/123 4
16. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit anthelmintisehen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzimidazolcarbamat der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I, worin R 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl ist, als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nichttoxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.
17. Präparate mit anthelmintischen Eigenschaften, enthaltend .ein Benzimidazolcarbamat der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I, worin R 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl ist, und einen Träger.
709807/1234
- 39- 263532S
18 .·' 2-Benzimidazolcarbamate der allgemeinen Formel
y/ 1
R—
0 OH
!I I ι -
worin A -C-, -CH- oder -(CH9) -, R 2-Pyridyl,
2 3-Pyridyl, 4-Pyridyl oder 2-Thiazyl, R niederes
Alkyl und η 1 oder 2 bedeuten,
und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze von Verbindungen der Forme
4-Pyridyl bedeuten.
bindungen der Formel I, worin R 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder
19'. Verbindungen gemäss Anspruches , dadurch gekenn-
? 9H ι
zeichnet, dass entweder A- -C- oder -CH- ist und R die in Anspruch 18 angegebene Bedeutung besitzt oder A -(CH9) - ist
ι ^ n
und R 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl bedeutet.
20 ♦ Verbindungen gemäss Anspruch 18 oder 19 , dadurch
1 2
gekennzeichnet, dass R 2-Pyridyl und R Methyl oder Aethyl
bedeuten.
21.. Verbindungen gemäss Anspruch 2 0, dadurch gekenn-
H PH 2 1
zeichnet, dass A -C- oder -CH-, R Methyl und R 2-Pyridyl
bedeuten.
22 '. Methyl[5 (6) - (2-pyridinoyl) benzimidazol-2-yl] carbamat.
23 .. Methyl[5(6)-(2-pyridylhydroxymethyl)benzimidazol-2-yl] carbamat.
24 . Aethyl[5(6)-(2-pyridinoyl)benzimidazol-2-yl]carbamat.
709807/1234
25!. Aethyl[5(6)-(4-pyridinoyl)benzimidazol-2-yl]carbamat.
26 . Aethyl[5(6)-(3-pyridinoyl)benzimidazol-2-yl]carbamat.
27 . Methyl[5(6)-(3-pyridinoyl)benzimidazol-2-yl]carbamat.
28.. Aethyl [5 (6)- (2-thiazoyl) benzimidazol-2-yl] carbamat.
29 . Methyl[5(6)-(2-thiazoyl)benzimidazol-2-ylfcarbamat.
30 . Methyl[5(6)-(4-pyridinoyl)benzimidazol-2-yl]carbamat.
31 . Methyl[5(6)-(4-pyridylhydroxymethyl)benzimidazol-2-yl] carbamat.
32.. Methyl[5(6)-(2-pyridylmethyl)benzimidazol-2-yl]-carbamat.
709807/1234
DE19762635326 1975-08-07 1976-08-05 Benzimidazol-carbamate Withdrawn DE2635326A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/602,695 US4026936A (en) 1975-08-07 1975-08-07 Anthelmintic pyridine and thiazole substituted benzimidazole carbamates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2635326A1 true DE2635326A1 (de) 1977-02-17

Family

ID=24412409

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19762635326 Withdrawn DE2635326A1 (de) 1975-08-07 1976-08-05 Benzimidazol-carbamate

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4026936A (de)
JP (1) JPS5219666A (de)
AT (1) AT348541B (de)
AU (1) AU499609B2 (de)
BE (1) BE844949A (de)
DE (1) DE2635326A1 (de)
DK (1) DK357776A (de)
FR (1) FR2346006A1 (de)
GB (1) GB1510246A (de)
HU (1) HU172483B (de)
IE (1) IE43519B1 (de)
IL (1) IL50209A0 (de)
LU (1) LU75545A1 (de)
NL (1) NL7608749A (de)
NZ (1) NZ181691A (de)
PH (1) PH12493A (de)
SE (1) SE7608860L (de)
ZA (1) ZA764151B (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0008047A1 (de) * 1978-08-04 1980-02-20 Ciba-Geigy Ag Neue 5(6)-(2-Amino-5-thiazoloyl)-benzimidazol-2-carbamin-säureester und ihre Salze, ihre Herstellung und Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0009174A1 (de) * 1978-09-20 1980-04-02 Bayer Ag Neue (5-(3,4-Dihydroisochinolin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl)-carbaminsäurealkylester, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung von anthelmintisch wirksamen Mitteln
US6521643B1 (en) * 1999-02-17 2003-02-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine compounds and their pharmaceutical use

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4139626A (en) * 1976-03-19 1979-02-13 Syntex (U.S.A.) Inc. Anthelmintic 5(6)-benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamates
LU75684A1 (de) * 1976-08-27 1978-04-13
US4386097A (en) * 1978-08-04 1983-05-31 Ciba-Geigy Corporation Benzimidazoles, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing such compounds
DE2845537A1 (de) * 1978-10-19 1980-04-30 Bayer Ag Benzimidazolylcarbamidsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4335132A (en) * 1980-12-29 1982-06-15 Sterling Drug, Inc. 5-(Py-Y)-1H-benzimidazol-2-ols and 5-(Py-Y-)-1H-benzimidazole-2-thiols
US4331671A (en) * 1981-01-09 1982-05-25 Sterling Drug Inc. 5-(Pyridinyl)-1H-benzimidazoles and 1-hydroxy-6-(pyridinyl)-1H-benzimidazoles and their cardiotonic use
US4492708A (en) * 1982-09-27 1985-01-08 Eli Lilly And Company Antiviral benzimidazoles
US4430502A (en) * 1982-08-13 1984-02-07 The Upjohn Company Pyridinyl substituted benzimidazoles and quinoxalines
JP6252533B2 (ja) * 2015-03-27 2017-12-27 京セラドキュメントソリューションズ株式会社 画像形成装置
CN105237469A (zh) * 2015-10-27 2016-01-13 杭州澳医保灵药业有限公司 一种4-氯苯基-2-吡啶甲醇的制备方法
US11028055B2 (en) 2015-11-30 2021-06-08 Children's Medical Center Corporation Compounds for treating proliferative diseases

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3657267A (en) * 1969-06-20 1972-04-18 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole carbamates

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0008047A1 (de) * 1978-08-04 1980-02-20 Ciba-Geigy Ag Neue 5(6)-(2-Amino-5-thiazoloyl)-benzimidazol-2-carbamin-säureester und ihre Salze, ihre Herstellung und Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0009174A1 (de) * 1978-09-20 1980-04-02 Bayer Ag Neue (5-(3,4-Dihydroisochinolin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl)-carbaminsäurealkylester, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung von anthelmintisch wirksamen Mitteln
US6521643B1 (en) * 1999-02-17 2003-02-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine compounds and their pharmaceutical use

Also Published As

Publication number Publication date
DK357776A (da) 1977-02-08
PH12493A (en) 1979-04-05
AT348541B (de) 1979-02-26
IE43519L (en) 1977-02-07
HU172483B (hu) 1978-09-28
IL50209A0 (en) 1976-10-31
US4026936A (en) 1977-05-31
JPS5219666A (en) 1977-02-15
NL7608749A (nl) 1977-02-09
IE43519B1 (en) 1981-03-25
GB1510246A (en) 1978-05-10
ZA764151B (en) 1977-06-29
AU499609B2 (en) 1979-04-26
FR2346006A1 (fr) 1977-10-28
ATA585876A (de) 1978-07-15
NZ181691A (en) 1979-03-16
LU75545A1 (de) 1977-08-11
SE7608860L (sv) 1977-02-08
AU1665976A (en) 1978-02-09
BE844949A (fr) 1977-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2366070C2 (de)
DE2164690C3 (de) Anthelmintisch wirksame 5-Phenoxy- und 5-Phenylthiobenzimidazolyl-(2)-carbamin-säuremethylester und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2527065C3 (de) 5-Propylthio-2-benzimidazolcarbaminsäuremethylester
DE2635326A1 (de) Benzimidazol-carbamate
DE2363348C3 (de) Substituierte 5 (6)-Phenoxy-benzimidazol-2-carbaminsäuremethylester, deren Herstellung und diese enthaltende Anthelminthika
DE2016839C3 (de) PhenyM4-phenoxyphenyi)-imidazol-1-yl-methane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2441202C2 (de) 2-Carbalkoxyamino-benzimidazolyl-5(6)-sulfonsäure-phenylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende anthelmintische Mittel
DE2441201C2 (de) Anthelminthisch wirksame 2-Carbalkoxyamino-5(6)-phenyl-sulfonyloxy-benzimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2630637C2 (de) Sulfamylbenzylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
DE1695545B2 (de) Substituierte Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Wurmerkrankungen
DE2348104A1 (de) Anthelmintisch wirksame 2-carbalkoxyamino-benzimidazolyl-5(6)-amino-phenylaether und verfahren zu ihrer herstellung
DE2332398A1 (de) 2-carbalkoxy-amino-benzimidazol-5(6)phenylaether, ihre herstellung und verwendung in mitteln gegen helminthen
DE2300447C2 (de) Substituierte 3-Cyanobenzolsulfonamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2355262B2 (de) 1-Piperidinsulfonylharnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0177054B1 (de) Neue Pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2325036C3 (de) Arylenverbindungen sowie diese enthaltende Wurmmittel
EP0000574B1 (de) Benzimidazol-2-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE2414084A1 (de) Dinitroanilinderivate
DE2711945A1 (de) Neue benzimidazol-2-carbamat-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen
DE1235929B (de) Verfahren zur Herstellung von 2-(2'-Pyrazinyl)-benzimidazol und seinen Salzen
DE2727207C2 (de) Substituierte 2H-Pyran-2,6(3H)-dion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1670379C3 (de) 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazole und deren Herstellung
DE2438120A1 (de) Substituierte benzimidazolylcarbamidsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2218787A1 (de) Substituierte Benzolsulfonamide
DE3813839A1 (de) 4-brom-6-chlor-5-amino-2-pyridil-ethanolamine verfahren zu ihrer herstellung u. ihre verwendung als leistungsfoerderer

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee