CN105237469A - 一种4-氯苯基-2-吡啶甲醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种4-氯苯基-2-吡啶甲醇的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(1)以式(Ⅰ)所示的2-对氯苄基吡啶为原料，经氧化得到式(Ⅱ)所示的化合物，(2)式(Ⅱ)所示的化合物再经过还原得到相应的式(III)所示的化合物；
Description
技术领域
本发明涉及的是一种合成卡比沙明关键中间体4-氯苯基-2-吡啶甲醇的、可实现工业化的合成方法，属于药物合成技术领域。
技术背景
2013年4月3日，TrisPharma制药公司宣布FDA批准KarbinalER(马来酸卡比沙明，carbinox-aminemaleate)缓释口服混悬液上市(4mg/5mL)，用于治疗2岁及以上儿童季节性和长期性过敏性鼻炎。卡比沙明是一种轻度镇静抗组胺药，具有显著的镇静作用与抗胆碱作用，胃肠道副作用较低。卡比沙明治疗儿童过敏症非常有效，但一般不作为一线治疗。因为现有的即释制剂必须每天多次给药，包括儿童在上学时给药1次，所以其依从性差。KarbinalER为每12h用药1次，对于第二代抗组织胺药物无反应和大剂量第一代抗组织胺药物效果不理想的过敏受害者是一个有吸引力的治疗选择。因此，开发出一条低成本的卡比沙明合成路线具有极大的社会及经济效益。
目前关于卡比沙明原料药的合成路线有较多的专利及文献报道，但是路线均较复杂，步骤长。通过深入研究已有的卡比沙明的合成路线，发现4-氯苯基-2-吡啶甲醇是合成卡比沙明的关键原料，该中间体的生产成本决定了合成卡比沙明的成本。
专利CN103755626A通过格式反应将2-氰基吡啶与对溴苯制备的格式试剂反应，淬灭得到4-氯苯基-2-吡啶甲醇，再经还原得到4-氯苯基-2-吡啶甲醇。该方法缺点在于：合成该中间体需要通过格式反应等步骤，对反应设备及人员要求较高，步骤繁琐，成本较高。
专利CN104774174A将2-吡啶甲醛和对氯苯基硼酸在铑和卡宾催化剂的作用下，得到4-氯苯基-2-吡啶甲醇。该方法缺点在于：铑和卡宾催化剂都属于较为昂贵的试剂，使用该方法成本较高。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，而提供一种制备方法简单，高产率、低成本的、以2-对氯苄基吡啶为原料，在高锰酸钾的作用下进行氧化，然后再与硼氢化钾反应，得到关键中间体4-氯苯基-2-吡啶甲醇的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术方案来完成的，一种4-氯苯基-2-吡啶甲醇的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)以式(Ⅰ)所示的2-对氯苄基吡啶为原料，经氧化得到式(Ⅱ)所示的化合物；
(2)式(Ⅱ)所示的化合物再经过还原得到相应的式(III)所示的化合物；
作为优选：所述的步骤(1)中，在常温条件下，在2-对氯苄基吡啶及溶剂中加入氧化试剂，然后保温在85～95℃、4～6小时后，冷却，萃取，水洗，浓缩，重结晶，得到式(Ⅱ)所示的化合物；
所述的步骤(2)中，将所得的式(Ⅱ)所示的化合物溶解于溶剂中，分批加入还原剂，常温搅拌2～6小时、浓缩、淬灭、萃取、水洗、干燥、浓缩，得到式(III)所示的化合物4-氯苯基-2-吡啶甲醇。
作为优选：所述的步骤(1)中，氧化试剂为高锰酸钾或二氧化硒，反应溶剂为水或者二氧六环，结晶溶剂为石油醚或者正己烷，其中氧化剂与2-对氯苄基吡啶的摩尔比为1.1:1～2.0:1，反应溶剂与2-对氯苄基吡啶的体积比为4～8倍，结晶溶剂与2-对氯苄基吡啶的体积比为4～8倍。
所述的步骤(2)中，还原试剂为硼氢化钠或硼氢化钾，溶剂为甲醇或者乙醇，其中还原剂与式(Ⅱ)所示化合物的摩尔比为1:2～1:3，溶剂与2-对氯苄基吡啶的体积比为2.5～5倍。
本发明具有制备方法简单，高产率、低成本等特点。
具体实施例方式
下面将以实施例的方式对本发明做进一步的说明，给出本发明的实施细节，但是并不是旨在限定本发明的保护范围。
本发明所述的一种4-氯苯基-2-吡啶甲醇的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(1)以式(Ⅰ)所示的2-对氯苄基吡啶为原料，经氧化得到式(Ⅱ)所示的化合物，(2)式(Ⅱ)所示的化合物再经过还原得到相应的式(III)所示的化合物；
本发明在上述所述的步骤(1)中，在常温条件下，在2-对氯苄基吡啶及溶剂中加入氧化试剂，然后保温在85～95℃、4～6小时后，冷却，萃取，水洗，浓缩，重结晶，得到式(Ⅱ)所示的化合物；
所述的步骤(2)中，将所得的式(Ⅱ)所示的化合物溶解于溶剂中，分批加入还原剂，常温搅拌2～6小时、浓缩、淬灭、萃取、水洗、干燥、浓缩，得到式(III)所示的化合物4-氯苯基-2-吡啶甲醇。
本发明在上述所述的步骤(1)中，氧化试剂为高锰酸钾或二氧化硒，反应溶剂为水或者二氧六环，结晶溶剂为石油醚或者正己烷，其中氧化剂与2-对氯苄基吡啶的摩尔比为1.1:1～2.0:1，反应溶剂与2-对氯苄基吡啶的体积比为4～8倍，结晶溶剂与2-对氯苄基吡啶的体积比为4～8倍。
所述的步骤(2)中，还原试剂为硼氢化钠或硼氢化钾，溶剂为甲醇或者乙醇，其中还原剂与式(Ⅱ)所示化合物的摩尔比为1:2～1:3，溶剂与2-对氯苄基吡啶的体积比为2.5～5倍。
实施例一：
步骤1：式(Ⅱ)所示化合物的合成：
加入25g2-对氯苄基吡啶、100ml水，搅拌升温至85℃，分批加高锰酸钾30g，控温不超过95℃，加完后，85～95℃保温反应4小时，滴加入1ml甲醇，搅拌10分钟，降温至60℃，加入75ml乙酸乙酯，搅拌降温至30℃，抽滤，50ml乙酸乙酯洗涤滤饼，分层，油层用100ml水洗，水层用50ml乙酸乙酯提取，合并油层，减压回收乙酯至抽干，加入100ml石油醚，搅拌升温溶清，搅拌降温至0～5℃，保温2小时，过滤，25ml石油醚洗涤滤饼，50℃干燥，得白色结晶约23g，收率86％。
步骤2：式(III)所示化合物4-氯苯基-2-吡啶甲醇的合成：
加入式(Ⅱ)化合物20g、甲醇50ml搅拌，冰水浴降温至20℃，分批加入硼氢化钾1.7g，控温小于40℃，约0.5～1.0小时加完，物料逐步溶清，保温半小时，TLC跟踪反应完全，减压回收甲醇，加入100ml水，50ml二氯甲烷，搅拌半小时，静置分层，水层用50ml二氯甲烷分两次提取，油层合并用50ml水洗，油层加入硫酸钠干燥，过滤，20ml二氯甲烷洗涤硫酸钠，浓缩，油状物冷却后得白色结晶19.6g，收率97％。
实施例二：
步骤1：式(Ⅱ)所示化合物的合成：
加入25g2-对氯苄基吡啶、200ml二氧六环，搅拌升温至90℃，分批加二氧化硒57g，控温不超过95℃，加完后，85～95℃保温反应6小时，搅拌降温至30℃，抽滤，缓慢加入600ml水中，水层用500ml乙酸乙酯提取2次，合并油层，100ml水洗，减压回收乙酯至抽干，加入100ml石油醚，搅拌升温溶清，搅拌降温至0～5℃，保温2小时，过滤，25ml石油醚洗涤滤饼，50℃干燥，得白色结晶约16g，收率60％。
步骤2：式(III)所示化合物4-氯苯基-2-吡啶甲醇的合成：加入式(Ⅱ)化合物10g、乙醇50ml搅拌，冰水浴降温至20℃，分批加入硼氢化钠1g，控温小于40℃，约0.5～1.0小时加完，物料逐步溶清，保温半小时，TLC跟踪反应完全，减压回收乙醇，加入50ml水，30ml二氯甲烷，搅拌半小时，静置分层，水层用30ml二氯甲烷分两次提取，油层合并用20ml水洗，油层加入硫酸钠干燥，过滤，20ml二氯甲烷洗涤硫酸钠，浓缩，油状物冷却后得白色结晶7.7g，收率76％。
Claims (3)
1.一种4-氯苯基-2-吡啶甲醇的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：(1)以式(Ⅰ)所示的2-对氯苄基吡啶为原料，经氧化得到式(Ⅱ)所示的化合物，(2)式(Ⅱ)所示的化合物再经过还原得到相应的式(III)所示的化合物；
2.如权利要求1所述4-氯苯基-2-吡啶甲醇的制备方法，其特征在于：
所述的步骤(1)中，在常温条件下，在2-对氯苄基吡啶及溶剂中加入氧化试剂，然后保温在85～95℃、4～6小时后，冷却，萃取，水洗，浓缩，重结晶，得到式(Ⅱ)所示的化合物；
所述的步骤(2)中，将所得的式(Ⅱ)所示的化合物溶解于溶剂中，分批加入还原剂，常温搅拌2～6小时、浓缩、淬灭、萃取、水洗、干燥、浓缩，得到式(III)所示的化合物4-氯苯基-2-吡啶甲醇。
3.如权利要求1或2所述4-氯苯基-2-吡啶甲醇的制备方法，其特征在于：
所述的步骤(1)中，氧化试剂为高锰酸钾或二氧化硒，反应溶剂为水或者二氧六环，结晶溶剂为石油醚或者正己烷，其中氧化剂与2-对氯苄基吡啶的摩尔比为1.1:1～2.0:1，反应溶剂与2-对氯苄基吡啶的体积比为4～8倍，结晶溶剂与2-对氯苄基吡啶的体积比为4～8倍。
所述的步骤(2)中，还原试剂为硼氢化钠或硼氢化钾，溶剂为甲醇或者乙醇，其中还原剂与式(Ⅱ)所示化合物的摩尔比为1:2～1:3，溶剂与2-对氯苄基吡啶的体积比为2.5～5倍。
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