DE2164690B2

DE2164690B2 - Anthelmintisch wirksame 5-Phenoxy- und 5-Phenylthio- -benzimidazolyl-(2)carbamin-säuremethylester und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2164690B2
Application number: DE2164690A
Authority: DE
Inventors: Dieter Dr. 6238 Hofheim Duewel; Reinhard Dr. Kirsch; Heinz Dipl.-Chem. Dr. 6233 Kelkheim Loewe; Josef 6231 Schwalbach Urbanietz
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1971-12-27
Filing date: 1971-12-27
Publication date: 1980-08-14
Also published as: GB1360180A; FR2166048A1; US3954791A; DD110760A5; SU492086A3; RO71503A; SU493967A3; ES409860A1; BG22080A3; KR780000116B1; CH583710A5; FR2166048B1; NL7217532A; AT320638B; PL85192B1; AU5048672A; KE2613A; JPS4880558A; AU465226B2; IT1043888B

Description

^X~foY ^C-NH-COOCH₃ ¹ H

10

15

in der Ri ein Wasserstoff- oder Chloratom, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy-, TriRuormethyl-, Alkyl- mit 1 —4 C-Atomen, Alkoxy- mit 1—4 C-Atomen oder eine Girbalkoxygruppe mit 1 oder 2 C-Atomen im Alkoxyrest, R₃ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Trifluormethyl·· oder Methylgruppe und X ein Sauerstoffoder Schwefelatom bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung von 5-Phenoxy- und 5-Phenylthiobenzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester der allgemeinen Formel I in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein o-Phenylendiaminderivat der allgemeinen Formel VIII

30

HN

H₃C S

NC—NH-COOCH₃

(VI)

2-Carbalkoxy-amino-benzimidazolderivate mit Aikyl- oder Acyl-Resten in 5(6)-Stellung sind als Anthelmintica bekannt (P. Actor et al. Nature 215,321 (1967); DE-OS 2029 637).

Gegenstand der Erfindung sind anthelmintisch wirksame 5-Phenoxy- und 5-Phenylthio-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester der allgemeinen Formel I

NH₂

in der Ri, R2, R₃ und X die gleichen Bedeutungen wie in Formel I haben, entweder

a) mit Methyl-S-methyl-thioharnstoff-carboxylat -to der Formel IV

C-NH-COOCH₃ (IV)

oder

b) mit Cyanamid-carboxymethylat der Formel (VI)

C-NH-COOCH₃

Ri

jeweils in einem pH-Bereich von 1 bis 6 in an sich bekannter Weise kondensiert.

3. Mittel zur Bekämpfung von Würmern, dadurch gekennzeichnet, daß es einen 5-Phenoxy- und in der Ri ein Wasserstoff- oder Chloratom, R₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy-, Trifluormethyl-, Alkyl- mit 1 —4 C-Atomen, Alkoxy mit

1 —4 C-Atomen oder eine Carbalkoxygruppe mit 1 oder

2 C-Atomen im Alkoxyrest, R₃ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Trifluormethyl- oder Methylgruppe und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Ri, R2 und R₃ jeweils Wasserstoff und X Schwefel oder Sauerstoff bedeutet.

Als Alkylreste in dem Substituenten R2 kommen in Betracht Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sekundär-Butyl, tertiär-Butyl. Als Alkoxygruppen im Substituenten R2 kommen in Betracht Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy. Als Halogen-Atome in den Substituenten R2 und R₃ kommen in Betracht Fluor, Chlor, Brom und Jod. Als Carbalkoxygruppen in dem Substituenten R2 kommen in Betracht Carbomethoxy oder Carbäthoxy.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von 5-Phenoxy- und 5-Phenylthiobenzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester der allgemeinen Formel I, in der Ri, R2, R₃ und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein oPhenylendiaminde:ivat der allgemeinen Formel VlI, in der Ri, R₂, R₃ und X die gleichen Bedeutungen wie in Formel I haben, entweder

a) mit Methyl-S-methyl-thioharnstoff-carboxylat der Formel IV, od<T

b) mit Cyanamid-carboxymethylat der Formel Vl,

jeweils in einem pH-Bereich von 1 bis 6, vorzugsweise von 2 bis 5, in an sich bekannter Weise kondensiert.

SCH₃ " H₂N-C=NH

H₂SO₄

+ Cl-COOCH₃ (III)

(II)

SCH₃

* HN=C-N-COOCH₁

(IV)

+ Cl-COOCH₃ (III) NC-NCa > NC-N-COOCH₃

(V)

H (VI)

NH₂ HN

NH₂ H₃C · S

(VlI)

C-NH-COOCK₃ » (I)

(IV)

b) (VII) + N=C-NH-COOCH₃ ► (I)

(VI)

NH,

XH + Cl —C O >— NH₂

(VlI)

Zur Durchführung der Reaktion nach a) mischt man zunächst S-Methyl-thioharnstoffsulfat der Formel 11 und Chlorameisensäuremethylester der Formel III, in Wasser, gibt tropfenweise eine starke Base zu, beispielsweise 25%ige Natronlauge, wobei die Temperatur niedrig gehalten wird, vorzugsweise um O⁰C. Das sich bildende Methyl-S-methyl-thioharnstoffcarboxylat der Formel IV braucht nicht isoliert zu werden.

Der pH-Bereich des wie vorstehend beschrieben erhaltenen Reaktionsansatzes wird dann vorzugsweise auf einen Wert zwischen 2 und 5 eingestellt, zweckmäßig durch Zusatz einer organischen Säure wie Essigsäure oder Milchsäure. Dann wird das o-Phenylen-diaminderivat der allgemeinen Formel VII zugesetzt, entweder als freie Base oder als Säureadditionssalz, beispielsweise als Hydrochlorid. Im letztgenannten Fall kann es vorteilhaft sein, ein Alkalisalz einer organischen Säure als Puffer hinzuzusetzen. Zur Umsetzung der Reaktionspartner ist eine Temperatur zwischen 30 und 100°C zweckmäßig; die Reaktionsdauer kann zwischen 30 Minuten und 10 Stunden liegen. Als Nebenprodukt wird Methylmercaptan frei. Die Isolierung der 5-Phenoxy- und 5-Phenylthio-benzimidazolyI-(2)-carbaminsäuremethylester der allgemeinen Formel I erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Verdünnen des Ansatzes mit Wasser und Abfiltrieren des ausgeschiedenen Produktes.

Zur Durchführung der Reaktion nach b) fügt man zunächst Chlorameisensäuremethylester der Formel III zu einer wäßrigen Suspension von Cyanamid in Form eines Salzes, vorteilhaft des Calcium-Salzes V, wobei man die Reaktionstemperatur durch Kühlen zwischen 40 und 60⁰C hält.

Nach dem Abfiltrieren ausgeschiedener dunkler Nebenprodukte erhält man das Cyanamidcarboxymethylat der Formel VI im Filtrat.

Das so erhaltene Cyanamidcarboxymethylat VI wird mit einem o-Phenylendiaminderivat VlI versetzt und die Mischung durch Zugeben einer Mineralsäure, beispielsweise konzentrierter Salzsäure, auf einen pH-Wert zwischen 1 und 6, vorzugsweise zwischen 2 und 4, eingestellt. Zur Umsetzung hält man das Reaktionsgemisch

jo zweckmäßig zwischen 30 und 100° C, und zwar je nach Reaktivität des o-Phenylendiaminderivales zwischen 30 Minuten und 10 Stunden. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wird das ausgefallende Reaktionsprodukt I durch Abfiltrieren und Waschen isoliert

r> Das als Ausgangsmaterial dienende o-Phenylendiaminderivat VII wird durch Reduktion eines entsprechenden Aminonitrodiphenyläthers der allgemeinen Formel VIII erhalten, in der Ri, R2, Rs und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben. Die Reduktion kann beispielsweise durch Hydrieren in Gegenwart von Raneynickel und eines Lösungsmittels, wie Methanol oder Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 20 und 6O⁰C oder durch Behandeln mit reduzierenden Agentien, z. B. mit einer Lösung von Zinn-2-chlorid in Eisessig, die mit Chlorwasserstoffgas gesättigt ist, erfolgen; in diesem Fall wird zunächst das Zinn-doppelsalz des o-Phenylendiamins VII isoliert, das durch Behandeln mit konzentrierter Natronlauge zerlegt wird. Das so freigesetzte Diamin wird zweckmäßig in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel aufgenommen.

Das o-PhenylendiaminderivatVII kann entweder als freies Amin in der vorstehend angegebenen Weise mit Methyl-S-methylthioharnstoff-carboxylat IV oder mit CyanaTiidcarboxymethylat VI umgesetzt werden, oder in Form seines Säureadditionssalzes mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder Oxalsäure.
Die Amino-nitro-diphenyläther VIII werden ihrer-

W) seits durch Reaktion eines Phenols der allgemeinen Formel IX, in dem R₂, R3 und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit 5-Chlor-2-nitroanilin oder — soweit es sich um Verbindungen der Formel VIII handelt, bei denen R₁ Chlor bedeutet — mit 4,5-Dichlor-

f>5 2-nitroanilin, zweckmäßig in Dimethylformamid in Gegenwart von alkalisch reagierenden Agentien, wie Kaliumcarbonat, bei Temperaturen zwischen 8O⁰C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, wäh-

rend einer Zeit von einer halben Stunde bis 5 Stunden erhalten. Die Isolierung erfolgt durch Verdünnen der Reaktionsmischung mit Wasser und Abfiltrieren des ausgefällten Niederschlags.

Soweit in einem der Amino-nitro-diphenyläther VIII R₂ Hydroxyl bedeutet, geht man von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel VIII aus, bei denen R₂ eine Methoxygruppe bedeutet, und behandelt diese mit ätherspaltenden Mitteln, z. B. mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure.

Die 5-Phenoxy- und 5-Phenylthio-benzimidazoIyl-(2)-carbaminsäuremethylester gemäß der Erfindung sind wertvolle Chemotherapeutika und eignen sich zur Bekämpfung von parasitären Erkrankungen bei Mensch und Tier.

Sie sind besonders wirksam gegen eine große Anzahl von Helminthen, z. B. Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Strongyloides, Cooperia, Chabertia, Oesophagostomum, Hyostrongylus, Ankylostoma, Askaris und Heterakis. Besonders ausgeprägt ist die Wirksamkeit gegenüber Magen -Darm-Strongyliden, von denen vor allem Wiederkäuer befallen werden. Der Befall der Tiere durch diese Parasiten führt zu großen wirtschaftlichen Schäden, weshalb die Verbindungen gemäß der Erfindung insbesondere in Tierarzneimitteln Verwen- 2s dung finden.

Die Wirkstoffe werden zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Lösungsmitteln bzw. Trägerstoffen oral oder subcutan appliziert, wobei je nach den Umständen die eine oder andere Applikationsform bevorzugt wird.

Zur Feststellung der Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung wurden chemotherapeutische Untersuchungen an ca. 30 kg schweren Schaflämmern durchgeführt, die experimentell mit einer Larvenkultur von Haemonchus contortus infiziert wurden; in solchen Larvenkuiiuren sind im allgemeinen gleichzeitig Trichostrongylus colubriformis enthalten, da beide Parasiten des Verdauungstraktes meist miteinander vorkommen. Haemonchus überwog bei jeder artifiziellen Infektion; der Anteil von Trichostrongylus schwankte zwischen etwa 1 und 20%, entsprechend den physiologischen Gegebenheiten der Produktion von Wurmeiern bei den Spendertieren. Nach Ablauf der Präpatenzzeit (Zeit zwischen Infektion und Geschlechtsreife der Parasiten mit beginnender Ausscheidung von Eiern oder Larven) wurde im modifizierten McMaster-Verfahren nach Wetzel (Tierärztliche Umschau 6, 209-210 (1951)) die Eizahl pro Gramm Kot bestimmt. Unmittelbar danach wurde die Behandlung der Schafe (im allgemeinen 4 bis 8 Tiere pro Wirkstoff, mindestens ab 2) vorgenommen. Den Tieren wurde peroral, in einem Fall auch subcutan, eine Suspension von 2,5 bzw. 5 mg/kg Körpergewicht in jeweils 10 ml einer l%igen Tylose-Suspension appliziert. Jeweils am 7„ 14. und 28. Tag nach der Behandlung wurde wiederum nach dem vorstehend angegebenen Verfahren die Eizahl pro Gramm Kot ermittelt und ihre prozentuale Abnahme im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung errechnet.

Die in der Tabelle 1 angegebene Dosis tolerata maxima bezeichnet diejenige Dosis einer aufsteigenden Reihe von Dosierungen, nach der alle behandelten Tiere ohne Anzeichen von klinischen Symptomen überleben.

In der nachstehenden Tabelle 1 sind die nach den vorstehend beschriebenen Versuchsmethoden ermittelten Wirkungen der n^uen Stoffe gemäß der Erfindung dargelegt und mit dr"ti bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur verglichen; dabei handelt es sich urr; Parbendazol (P. Actor etaL, Nature 215, 321 (1967); D. Ross, Veterinary Record 82, 73i (1968); D. R. Johns et aL, Australian Veterinarian Journal 45,460 (1969)), um Mebendazol (DE-OS 20 29 637), und um Tiabendazol (Erhart-Ruschig »Arzneimittel«, Bd. 2, Weinheim 1968, Seiten 1125, 1127 -1128, 1130).

Die untersuchten neuen Wirkstoffe gemäß der Erfindung werden wie folgt bezeichnet:

A = 5-Phenoxy-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäure-

methylester,
B = S-^-Chlor-phenoxyJ-benzimidazolyl-^J-carbaminsäuremethylester,

C = 5-(3-Chlor-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester,

D = 5-(2-Chlor-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carb-

aminsäuremethylester,
E = 5-(3-Methoxy-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester,
F = 5-Phenylthiobenzimidazolyl-(2)-carbaminsäure-

methylester,
G =" 5-(3-Chlor-4-carboäthoxy-phenoxy)-benzimid-

azolyl-(2)-carbaminsäuremethylester, H = 5-(4-Methyl-phenoxy)-benzimidazoIyl-(2)-carb-

aminsäuremethylester,
I = 5-(3-Methyl-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carb-

aminsäuremethylester,
K = 5-(2-Methyl-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carb-

aminsäuremethylester,
L = 5-(3,5-bis-trinuormethyl-phenoxy)-benzimid-

azolyl-(2)-carbaminsäuremethylester, M = 5-(4-Hydroxy-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carb-

aminsäuremethylester,
N = 5-(3-Hydroxy-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carb-

aminsäuremethylester,
O = 5-(2-Hydroxy-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carb-

aminsäuremethylester,
P = 5-(4-Chlorphenoxy)-6-chlor-benzimidazolyl-(2)-

carbaminsäuremethylester, Q = 5-(3-Chlor-phenoxy)-6-chlor-benzimidazolyl-(2)-

carbaminsäuremethylester, R = 5-(2-Chlor-phenoxy)-6-chlor-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester.

45 Die bekannten Wirkstoffe werden wie folgt bezeichnet:

Vgl. 1 = Parbendazol = 5-Butyl-benzimidazolyl-(2)-

carbaminsäuremethylester, Vgl. 2 = Mebendazol = 5-Benzoyl-benzimidazolyl-(2)-

carbaminsäuremethylester, Vgl. 3 = Tiabendazol = 2-(4-ThiazolyI)-benzimidazol.

Tabelle 1

b0

Wirkstoff	Dos. cur. min.	Wirkung	Dos. toi. max..
	in mg/kg Schaf peroral	in %	mg/kg Maus p.o.
A	2,5	100	>3200
B	5,0	94	>3200
C	2,5	100	>3200
D	5,0	96	>3200
E	2,5	100	>3200
F	2,5	100	>3200
G	5,0	100	>1600
H	10,0	100	>3200
t	■"> £	1 c\c\	>3200

Fortsetzung

Wirkstoff

Dos. cur. min.
in mg/kg Schaf
peroral

Wirkung in %

K
L
M
N
O
P

Vgl. 1
Vgl. 2
Vgl. 3

7,5

10,0

7,5

10,0

15,0

10,0

15,0

15,0
10,0
50,0

100 100 100 100 100 98 100 100

100

76-100 98

Dos. toi. max.. mg/kg Maus p.o.

>3200 >3200 >3200 >3200 >1600 >3200 >3200 >3200

1125

1280

>1600

Wie die Tabelle 1 zeigt, sind die neuen Carbaminsäureester gemäß der Erfindung bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur durch die niedrigere Dosis curativa oder durch die höhere Dos. toi. max. überlegen.

in der nachstehenden Tabelle 2 sind die Wirkungen

weiterer neuer Stoffe gemäß der Erfindung zusammengestellt. Diese Stoffe wurden einerseits auf ihre Wirkung gegen Haemonchus wie vorstehend beschrieben, andererseits auf ihre Wirkung gegen Ankylostoma caninum an Hunden im Alter von 4—12 Monaten durchgeführt.

Die weiterhin untersuchten neuen Wirkstoffe gemäß der Erfindung werden in Tabelle 2 wie folgt bezeichnet:

= 5-(4-Brom-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carb-

aminsäuremethylester,
T =. 5-(3,5-bis-TrifluormethyI-phenoxy)-benzimid-

azolyl-(2)-carbaminsäuremethylester,
U = 5-(4-tert.Butyl-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-

carbaminsäuremethylester,

V = 5-(4-n-Butoxy-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-

carbaminsäuremethylester,
W = 5-(4-Carbomethoxy-phenoxy)-benzimidazolyl-

(2)-carbaminsäuremethylester,
X = 5-(4-tert.Butyl-phenylthio)-benzimidazolyl-(2)-

carbaminsäuremethylester,

Y = 5-(4-Jod-phenoxy)-2-benzimidazoIyl-(2)-carb-

aminsäuremethylester.

Die bekannten Wirkstoffe sind die der Tabelle 1.

Taljelle 2

Wirkstoff	Parasit	Dos. cur. min.	Applikation	Wirkung	Dos. toi. max.
		in mg/kg		in o/o	mg/kg Maus
S	Heamonchus	5,0	peroral	>95	>3200
T	Haemonchus	7,5	peroral	100	>3200
U	Ankylostoma	20,0	peroral	100	>3200
V	Haemonchus	2,5	subcutan	>95	>3200
W	Haemonchus	2,5	subcutan	>95	>3200
X	Haemonchus	2,5	subcutan	100	>1600
Y	Haemonchus	5,0	peroral	>95	>3200
Y	Ankylostoma	10,0	peroral	100	>3200
Vgl. 1	Haemonchus	15	peroral	100 1	1125
Vgl. 1	Ankylostoma	100-200	peroral	77-93 J
Vgl. 2	Haemonchus	10	peroral	76-100 \	1280
Vgl. 2	Ankylostoma	3 mal 40	peroral	98 j
Vgl. 3	Haemonchus	50	peroral	98 }	>1600
Vgl. 3	Ankylostoma	500	peroral	82 I

Tabelle 2 zeigt, daß die neuen Carbaminsäureester gemäß der Erfindung bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur in ihrer Wirkung gegen verschiedene Parasiten in verschiedenen Wirtstieren überlegen sind.

Beispiel 1

5-Phenoxy-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester

Man löst 156 g S-Methyl-thioharnstoffsulfat in 200 ml Wasser und läßt unter Rühren bei einer Temperatur von 5 bis 15° C 100 ml Chlorameisensäuremethylester zutropfen, sowie 340 g einer 25%igen Natronlauge. Nach 20 Minuten Rühren versetzt man das Reaktionsgemisch mit 600 ml Wasser, 100 ml Eisessig und 102 g 3,4-Diamino-diphenyläther in 600 ml ÄthanoL Anschließend rührt man 90 Minuten bei einer Temperatur von 85⁰C, wobei sich Methylmercaptan abspaltet Nach Erkalten und Stehen über Nacht saugt man den gebildeten 5-Phenoxy-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester ab, den man durch Lösen in 11 heißem Eisessig und Ausfällen mit 2 1 Methanol in einer Ausbeute von 116 g rein

so mit einem Schmelzpunkt von 248° C (unter Zersetzung) erhält.

Zur Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten 3,4-Diamino-diphenyläthers werden 172,5 g 4-Chlor-2-nitro-an'ilin in 500 ml Dimethylformamid mit 94 g Phenol in Gegenwart von 150 g wasserfreiem Kaliumcarbonat vier Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach dem Erkalten verdünnt man mit 1000 ml Wasser, saugt den ausgefallenen 3-Amino-4-nitrodiphenyläther ab und reinigt ihn durch Umkristallisieren aus Isopropanol. Ausbeute: 110 g; Schmelzpunkt 142° C

103 g des so erhaltenen S-Amino^nitro-diphenyläthers werden in 800 ml Dimethylformamid mit Raney-Nickel unter 100 at Druck bei Zimmertemperatur hydriert, der Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft Der gebildete 3,4-Diamino-diphenyläther liegt als dunkle, sirupöse Masse vor, die ohne weitere Reinigung in Äthanol aufgenommen und wie vorstehend in die Reaktion eingesetzt wird.

Beispiele 2—30

Analog werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

2. Aus S-Amino^-nitro^'-chlor-diphenyläther vom Schmelzpunkt 135⁰C über den 3,4-Diamino-4'-chlor-diphenyläther der 5-(4-Chlor-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom ι ο Schmelzpunkt 197° C.

3. Aus S-Amino^-nitro-S'-chlor-diphenyläther vom Schmelzpunkt 114°C über den 3,4-Diamino-3'-chlor-diphenyläther der 5-(3-Chlor-phenoxy)-benzimidazoIyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 230°C.

4. Aus 3-Amino-4-nitro-2'-chlor-diphenyläther vom Schmelzpunkt 161°C über den 3,4-Diamino-2'-chIor-diphenyläther der 5-(2-Chlor-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 206⁰C.

5. Aus 3-Amino-4-nitro-2',5'-dichlor-diphenyläther vom Schmelzpunkt 14O⁰C über den 3,4-Diamino-2',5'-dichlordiphenyläther der 5-(2,5-Dichlor-phenoxy)-benzimidazoIyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 244° C.

6. Aus S-Amino^-nitro-S'.S'-dichlor-diphenyläther vom Schmelzpunkt 162° C über den 3,4-Diamino-3',5'-dichlor-diphenyläther der 5-(3,5-Dichlor-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 226° C.

7. Aus 3Amino-4-nitro-4'-brom-diphenyläther vom Schmelzpunkt 129°C über den 3,4-Diamino-4'-brom-diphenyläther der 5-(4-Brom-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom J5 Schmelzpunkt 248° C.

8. Aus 3-Amino-4-nitro-3'-brom-diphenyläther vom Schmelzpunkt 127° C über den 3,4-Diamino-3'-brom-diphenyläther der 5-(3-Brom-phenoxy)-benzimidazolyI-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 232⁰C.

9. Aus 3-Amino-4-nitro-2'-brom-diphenyläther vom Schmelzpunkt 152⁰C über den 3,4-Diamino-2'-brom-diphenyläther der 5-(2-Brom-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 21Γ C.

10. Aus 3-Amino-4-nitro-4'-methyl-diphenyläther vom Schmelzpunkt 128° C über den 3,4-Diamino-4'-methyl-diphenyläther der 5-(4-Methyl-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 251⁰C.

11. Aus 3-Amino-4-nitro-3'-methyl-diphenyläther vom Schmelzpunkt 110⁰C über den 3,4-Diamino-3'-methyl-diphenyläther der 5-(3-Methyl-phenoxy)-benzimidazoIyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 228° C

12. Aus 3-Amino-4-nitro-2'-methyl-diphenyläther vom Schmelzpunkt 137° C über den 3,4-Diamino-2'-methyl-diphenyläther der 5-(2-Methyl-phenoxy)-benzimidazolyl-{2)-carbaminsäuremethylester vom w Schmelzpunkt 216°C.

13. Aus 3-Amino-4-nitro-4'-tertbutyl-diphenyläther vom Schmelzpunkt 94° C über den 3,4-Diamino-4'-tert-butyl-diphenyläther der 5-(4-tertButyl-■phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäureme- thylester vom Schmelzpunkt 250⁰C

14. Aus 3-Amino-4-nitro-2',4'-dimethyI-diphenyläther vom Schmelzpunkt 116° C über den 3,4-Diamino-2',4'-dimethyl-diphenyläther der 5-(2,4-Dimethylphenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäureme-
thylester vom Schmelzpunkt 239° C.

15. Aus S-Amino^-nitro-^'-chloM'-methyl-diphenyläther vom Schmelzpunkt 145°C über den 3,4-Diamino-2'-chlor-4'-methyl-diphenyläther der 5-(2-Chlor-4-methyl-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 209⁰C.

16. Aus 3-Amino-4-nitro-2'-chlor-6'-methyl-diphenyläther vom Schmelzpunkt 164"C über den 3,4-Diamino-2'-chlor-6'-methyl-diphenyläther der 5-(2-Chlor-6-methyl-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 300° C.

17. Aus S-Amino^-nitro-S'-chloM-'-methyl-diphenyläther vom Schmelzpunkt 139°C über den 3,4-Diamino-3'-chlor-4'-methyl-diphenyläther der 5-(3-Chlor-4-methyl-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 236° C.

18. Aus S-Amino^-nitro-S'-chlor-ö'-methyl-diphenyläther vom Schmelzpunkt 141°C über den 3,4-Diamino-3'-chlor-6'-methyl-diphenyläther der 5-(3-Chlor-6-methyl-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 218°C.

19. Aus S-Amino^-nitro-S'-chloM'-carboäthoxy-diphenyläther vom Schmelzpunkt 134° C über den 3,4-Diamino-3'-ch!or-4'-carboäthoxy-diphenyläther der 5-(3-Chlor-4-carboäthoxy-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 194° C.

20. Aus 3-Amino-4-nitro-4'-chlor-2' methyl-diphenyläther vom Schmelzpunkt 142⁰C über den 3,4-Diamino-4'-chlor-2'-methyl-diphenyläther der 5-(4-Chlor-2-methyl-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 230° C.

21. Aus S-Amino^-nitro^'-chlor-S'-methyl-diphenyläther vom Schmelzpunkt 135° C über den 3,4-Diamino-4'-chlor-3'-methyl-diphenyläther der 5-(4-Chlor-3-methyl-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 253° C.

22. Aus S-Amino^-nitro-S'.S'-bis-trifluormethyl-diphenyläther vom Schmelzpunkt 129° C über den 3,4-Diamino-3',5'-bis-trinuormethyl-diphenyläther
der 5-(3,5-bis-trifluormethyl-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 238⁰C.

23. Aus S-Amino^-nitro^'-methoxy-diphenyläther vom Schmelzpunkt 169°C über den 3,4-Diamino-4'-methoxy-diphenyläther der 5-(4-Methoxy-phenoxy)-benzimidazolyI-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 246° Q

24. Aus 3-Amino-4-nitro-3'-methoxy-diphenyläther vom Schmelzpunkt 128⁰C über den 3,4-Diamino-3'-methoxy-diphenyläther der 5-(3-Methoxy-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 203⁰C

25. Aus 3-Amino-4-nitro-2'-methoxy-diphenyläther vom Schmelzpunkt 13O⁰C über den 3,4-Diamino-2'-methoxy-diphenyläther der 5-(2-Methoxy-phenoxy)-benzirnidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 212°C

26. Aus 3-Aminor4-nitro-4'-propoxy-diphenyläther (ölig) über den 3,4-Diamino-4'-propoxy-diphenyl-

äther der 5-(4-Propoxy-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 218°C.

27. Aus 3-Amino-4-nitro-4'-isopropoxy-diphenyläther (ölig) über den 3,4-Diamino-4'-isopropoxy-diphenyläther der 5-(4-Isopropoxy-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 208° C.

28. Aus 3-Amino-4-nitro-4'-butoxy-diphenyläther (ölig) über den 3,4-Diamino-4'-butoxy-diphenyiäther der 5-(4-Butoxy-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 210⁰C.

29. Aus 3-Amino-4-nitro-4'-iso-butoxy-diphenyläther (ölig) über den 3,4-Diamino-4'-iso-butoxy-diphenyläther der 5-(4-Iso-butoxy-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 198° C.

B e i s ρ i e 1 30

5-Phenoxy-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester

Man löst 15,6 g S-Methyl-thioharnstoffsulfat in 20 ml Wasser, läßt unter Rühren bei einer Temperatur von 5 bis 15°C 10 ml Chlorameisensäuremethylester zutropfen sowie 34 g einer 25%igen Natronlauge. Man rührt 20 Minuten nach und versetzt die Reaktionsmischung mit 20 ml Eisessig, 100 ml Wasser, 23,6 g 3,4-Diaminodiphenyläther-hydrochlorid und 8,5 g Natriumacetat jo und rührt die Mischung eine Stunde bei einer Temperatur von 85° C, wobei sich Methylmercaptan abspaltet. Isolierung und Reinigung des auch nach Beispiel 1 erhaltenen 5-Phenoxy-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. r>

Das Hydrochlorid des als Ausgangsmaterial verwendeten 3,4-Diamino-diphenyläthers erhält man aus dem Filtrat vom Raney-Nickel, wie es in Beispiel 1, Absatz 3, beschrieben ist, durch Eindampfen, Aufnehmen in Methanol und Ansäuern mit alkoholischer Salzsäure. Man engt ein, versetzt mit Isopropanol und saugt das abgeschiedene Hydrochlorid des 3,4-Diamino-diphenyläthers ab. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser erhält man das Hydrochlorid mit einem Zersetzungspunkt von 200°C.

Beispiel 31

5-Phenoxy-6-chlor-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester

42,7 g S-Methyl-thioharnstoffsulfat werden in 65 ml Wasser bei 5 bh 15° C unter Rühren mit 24,6 g Chlorameisensäuremethyleiter und danach mit 92 g 25%iger Natronlauge versetzt. Nach 20 Minuten Rühren versetzt man die Mischung mit 120 ml Wasser, 32 ml Eisessig, 36 g S^-Diamino-ö-chlor-diphenyläther und 120 ml AlkohoL Man erhitzt für 90 Minuten auf 85" C, wobei sich Methylmercaptan abspaltet Das Rohprodukt wird nach dem Erkalten abgesaugt, in 1,51 heißem Eisessig gelöst und mit 21 Methanol versetzt Beim Abkühlen fao erhält man 30 g 5-Phenoxy-6-chlor-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 27O°C

Zur Darstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten 3,4-Diamino-6-chlor-diphenyläthers werden 20,7 g 4,5-Dichlor-2-nitro-anilin in 150 ml Dimethylformamid b5 mit 9,4 g Phenol in Gegenwart von 14 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 6 Stunden unter Rückfluß gekocht Nach dem Abkühlen setzt man 150 ml Wasser zu, rührt noch 3 Stunden und saugt das Rohprodukt ab. Nach dem Umkristallisieren aus Eisessig/Methanol erhält man S-Amino^-nitro-ö-chlor-diphenyläther vom Schmelzpunkt 131⁰C.

41,5 g des so erhaltenen S-Amino^-nitro-ö-chlor-diphenyläther werden in 300 ml Dimethylformamid mit Raney-Nickel bei Normaldruck und 40°C hydriert. Das Filtrat vom Katalysator wird im Vakuum eingeengt. Die zurückbleibende braune zähflüssige Masse des 3,4-Diamino-6-chlor-diphenyläthers wird ohne weitere Reinigung zur Reaktion nach Absatz 1 eingesetzt.

Beispiele 32-34

Anaiog Beispiel 31 werden die folgenden Verfahrensprodukte hergestellt:

32. Aus S-Amino^-nitro-ö-chloM'-chlor-diphenyläther vom Schmelzpunkt 21O⁰C über den 3,4-Diamino-S-chloM'-chlor-diphenyläther der 5-(4-Chlorphenoxy)-6-chlor-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 305° C.

33. Aus S-Amino^-nitro-ö-chloKS'-chlor-diphenyläther vom Schmelzpunkt 126° C über den 3,4-Diamino-ö-chlor-S'-chlor-diphenyläther der 5-(3-Chlorphenoxy)-6-chlor-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 263⁰C.

34. Aus S-Amino^-nitro-ö-chlor^'-chlor-diphenyläther vom Schmelzpunkt 167°C über den 3,4-Diamino-6-chlor-2'-chlor-diphenyläther ■" der 5-(2-Chlorphenoxy)-6-chlor-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 238° C

Beispiel 35

5-(4-Hydroxy-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester

66 g S-Methyl-thioharnstoffsulfat werden in 170 ml Wasser bei 5 bis 15⁰C unter Rühren mit 31 ml Chlorameisensäuremethylester und danach mit 140 g 25%iger Natronlauge versetzt. Nach 20 Minuten Rühren versetzt man die Mischung mit 275 ml Wasser, 48 ml Eisessig, 52,7 g 3,4-Diamino-4'-hydroxy-diphenyläther und 275 ml Äthanol. Man erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß, saugt das Rohprodukt nach dem Erkalten ab und erhält nach dem Umkristallisieren 33 g 5-(4-Hydroxy-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäureme- thylester mit einem Schmelzpunkt von 238° C.

Zur Darstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten 3,4-Diamino-4'-hydroxy-diphenyläthers setzt man 117 g 4-Hydroxyanisol in 400 ml Dimethylformamid mit 163 g 5-Chlor-2-nitroanilin in Gegenwart von 132 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 4 Stunden unter Rückfluß um. Nach dem Erkalten verdünnt man mit 400 ml Wasser, saugt das Rohprodukt ab und erhält nach Umkristallisieren aus Methylglykol 151 g 3-Amino-4-nitro-4'-methoxy-diphenyläther mit einem Schmelzpunkt von 169° C

100 g des so erhaltenen 3-Amino-4-nitro-4'-methoxydiphenyläthers werden 4 Stunden mit 11 48%iger Bromwasserstoffsäure zum Sieden erhitzt Es entsteht eine klare Lösung, aus der nach kurzer Zeit ein Niederschlag ausfällt Er wird nach Erkalten abgesaugt und aus einem Gemisch von 250 ml Äthanol und 130 ml Wasser

umkristallisiert, wobei 60 g des 3-Amino-4-nitro-4'-hydroxy-diphenyläthers vom Schmelzpunkt 196° C erhalten werden.

60 g der so erhaltenen Nitroverbindung werden in 400 ml Dimethylformamid mit Raney-Nickel bei 50

Atmosphären Wasserstoffdruck und Raumtemperatur hydriert. Das Filtrat wird vom Katalysator abgesaugt und im Vakuum eingedampft. Der rohe 3,4-Diamino-4'-hydroxy-diphenyläther wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.

Beispiele 36 und

Analog Beispiel 35 werden die folgenden Verfahrensprodukte hergestellt:

36. Aus 3-Amino-4-nitro-3'-methoxy-diphenyläther vom Schmelzpunkt 128° C über 3-Amino-4-nitro-3'-hydroxy-diphenyläther (ölig) und den 3,4-Diamino-3'-hydroxy-diphenyläther der 5-(3-Hydroxyphenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäureme-

thylester vom Schmelzpunkt 197° C.
37. Aus 3-Amino-4-nitro-2'-methoxy-diphenyläther vom Schmelzpunkt 130⁰C über 3-Amino-4-nitro-2'-hydroxy-diphenyläther vom Schmelzpunkt 134°C und den 3,4-Diamino-2'-hydroxy-diphenyläther der 5-(2-Hydroxy-phenoxy)-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 223° C.

Beispiel 38 5-Phenylthio-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester

20,9 g S-Methylthioharnstoff werden wie in Beispiel 1 beschrieben in 27 ml Wasser mit 13,5 ml Chlorameisensäuremethylester, 45,7 g 25°/oiger Natronlauge, 27 ml Eisessig, 100 ml Wasser und 29 g 3,4-Diamino-diphenylthioäther umgesetzt Nach dem Umkristallisieren aus Eisessig/Methanol erhält man 14 g 5-Phenylthio-benzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 233° C.

Zur Darstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten 3,4-Diamino-diphenyl-thioäthers werden 22 g Thiophenol in 100 ml Dimethylformamid mit 5-Chlor-2-nitro-anilin in Gegenwart von 30 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten werden 100 ml Wasser zugefügt und das Rohprodukt abgesaugt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 38 g 3-Amino-4-nitro-diphenylthioäther vom Schmelzpunkt 112° C.

38 g des so erhaltenen S-Amino^-nitro-diphenylthioäthers werden in eine Lösung gegeben, die durch Auflösen von 180 g kristallwasserhaltigem Stannochlorid in 200 ml Eisessig und Sättigen mit gasförmigem Chlorwasserstoff bei Raumtemperatur erhalten wurde. Nach kurzer Zeit scheidet sich ein Niederschlag ab. Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und versetzt den Rückstand mit Eis und überschüssiger konzentrierter Natronlauge. Das sich abscheidende Öl wird in Äther aufgenommen. Nach dem Verdampfen des Äthers bleibt der 3,4-Diamino-diphenylthioäther als öl zurück, das ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet wird.

Claims

Patentansprüche:

1. 5-Phenoxy- und 5-Phenylthiobenzimidazolyl-(2)-carbaminsäuremethylester der allgemeinen For- mell

S-Phenylthiobenzimidazolyl^J-carbaminsäuremethylester der Formel I in Anspruch 1 in Mischung mit einem pharmazeutisch üblichen Trägerstoff und gegebenenfalls einem Konstituens enthält