DE2413722B2

DE2413722B2 - Neue H4-Phenoxy-phenyl)-133triazin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE2413722B2
Application number: DE2413722A
Authority: DE
Inventors: Gerd Dr. Aichinger; Axel Dr. Haberkorn; Heinrich Dr. 5657 Haan Koelling; Eckart Dr. 5600 Wuppertal Kranz; Josef H. Dr. Reisdorff
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1974-03-21
Filing date: 1974-03-21
Publication date: 1981-02-26
Also published as: NL183516B; JPS6053024B2; JPS6023375A; ATA209175A; DK152362C; DE2413722A1; BG26378A3; FI59094C; FR2264543B1; ES435819A1; RO74067A; FR2264543A1; CA1033735A; SE422461B; SE7503232L; IE40950B1; NL930047I1; BE826900A; HU169970B; IT1044601B

Description

steht,

und ihre physiologisch verträglichen Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von l-(4-Phenoxypheny!)-l,3,5-triazin-Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) Verbindungen der allgemeinen Formel

Il

NH-C-NH-R₁₀ (II)

in welcher die Substituenten Ri bis Rio die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einem substituierten Carbonylisocyanat der allgemeinen Formel

umsetzt und die hierbei entstehenden substituierten 1,3,5-Triazin-Derivate der allgemeinen Formel

(IV)

gegebenenfalls isoliert und gegebenenfalls mit einem Methylierungsmittel umsetzt oder
b) zum Erhalt von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) aus Anspruch 1, in welcher R¹ bis R⁴ und Re bis Rn die dort angegebene Bedeutung haben und Rs für Trifluormethylsulfinyl oder Trifluormethylsulfonyl steht, nach an sich bekannten Methoden Verbindungen der allgemeinen Formel

CF₃S

R₄ R₃ R₂ R₁ O

(V)

in welcher die Substituenten Ri bis R₄ und R_b bis Rn die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,

mit einem Oxidationsmittel umsetzt,

und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt,

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem l-(4-Phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazin gemäß Anspruch 1.

R₁₂-C-N = C = O
O

(HD

in welcher R12 für Halogen, Alkoxy oder Aryloxy steht,

Die Erfindung betrifft 1-(4-Phenoxyphenyl)-l,3,5-triazin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Protozoenmittel, insbesondere als Coccidiose-Mittel.

Es ist bereits bekannt geworden, daß
2-(4-Phenylthiophenyl)-(2H,4H)-dione,
2-(4-Pherylsulfinyl-phenyl)-(2H,4H)-dione
und
2-(4-Phenylsulionyl-phenyi)-l,2,4-triazin-

3,5(2H,4H)-dione

eine Wirkung zur Bekämpfung der Coccidiose haben (belg. Patente 7 40 403 und 7 73 583).

Von den literaturbekannten Coccidiose-Mitteln ist jedoch nur eine Wirkung auf die Geflügelcoccidiose bekannt geworden.

Es wurde nun gefunden, daß die l-(4-Phenoxy-phenyl)-l,3,5-tria2in-Derivate der allgemeinen Formel

1,3,5-Triazin-Derivate der allgemeinen Formel

IO

in welcher

R₁ für Wasserstoff, Chlor, Alkoxy (C₁-C₄), Trifluormethyl oder Nitro,

R₂ für Wasserstoff, Alkyl (Ci-C₄), Chlor, Brom, >o

R) für Wasserstoff,Chlor,Trifluormethyl oder Nitro

R₄ für Wasserstoff, Alkyl (Ci-C₄) oder Trifluormethyl,

R₅ für Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl oder Trifluormethylsulfonyl, _> >

R₆ für Wasserstoff,

R₇ für Wasserstoff,

R₈ für Wasserstoff, Alkoxy, (Ci-C₄), Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Alkyl. (Ci -C₄),

R9 für Wasserstoff oder Chlor, m

Rio für Methyl, Ethyl oder verzweigtes Alkyl (Cj-C₅) und

Rn für Wasserstoff oder Methyl

steht, j-,

sowie ihre physiologisch verträglichen Salze eine Wirkung gegenüber der Geflügel- und Säugercoccidiose aufweisen.

Weiterhin wurde gefunden, daß man 1 (4-Phenoxyphenyl)-l,3,5-triazin-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhält, indem man in an sich bekannter Weise

a) Verbindungen der Formel

R7 R»

R,

(3

NH-C-NH-R₁₀ (II)

in welcher die Substituenten Rι bis Rio die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem substituierten Carbonylisocyanat der allgemeinen Formel

60

R₁₂-C-N = C =

(Hl)

65

in der Ru für Halogen, Alkoxy ocier Aryloxy steht, umsetzt und die hierbei entstehenden substituierten

gegebenenfalls isoliert und gegebenenfalls mit einem Methylierungsmittel umsetzt oder

zum Erhalt von Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in welcher Ri bis R₄ und R₆ bis Rn die oben angegebene Bedeutung haben und R₅ für Trifluormethylsulfinyl (CF3SO) oder Trifluormethylsulfopyl (CF3SO2) steht, nach an sich bekannten Methoden Verbindungen der allgemeinen Formel

CFjS-

in welcher die Substituenten Ri bis R₄ und R₆ bis Rn die in der Formel (I) angegebene Bedeutung haben können,

mit einem Oxidationsmittel umsetzt

und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen l-(4-Phenoxy-phenyl)-l,3,5-triazine eine weitaus bessere Wirksamkeit gegenüber dem Geflügelcoccid K. tenella als aus dem Stand der Technik bekannte, handelsübliche Stoffe wie

3,5- Dinitriotoluylamin,

l[(4-Amino-2-propyl-5-pyrimidinyl)-niethyl'J-2-picoliniumchloridhydrochlorid,

3,5-Dichlor-2,6-dimethylpyridon-4
sowie der Komplex aus

4,4'-Di-(nitro-phenyl)-harnstof fund

4,6-Dimethyl-2-hydroxy-pyrimidin.
Darüber hinaus zeichnen sie sich noch dadurch aus. daß sie sowohl gegen die Geflügel- als auch gegen die Säugercoccidiose wirken. Diese Wirkungsbreite ist von im Handel befindlichen Coccidiosemitteln nicht bekannt.

Verwendet man bei der Verfahrensvariante a) N-[3,5-Dichlor-4-(4-Trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl]-N'-methyl-harnstoff und Chlorcarbonylisocyanai als Ausgangsstoffe und Methyljodid als Alkylierungsmittel, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

CF₃S

NH-CO —NH-CH,

CH,

+ Cl — CO-N = C =

CH,

Verwendet man bei der Verfahrensvariante b) oxid als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf 1-[4-(4-Trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl]-3-ethyl- 25 durch das folgende Formelschema wiedergegeben ,3.5-triazin-2,4,6-(lH,3H,5H)-trion und Wasserstoffper- werden:

CF₃-S

C₂H₅

H₂O₂

* CF₃SO₂

C₂H,

Ri₂ in der Formel (III) steht vorzugsweise für ein Chloratom, eine Methoxygruppe oder eine Phenoxy-{iruppe.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten substituierten Harnstoffe bzw. -thioharnstoffe sind weitgehend unbekannt, können aber nach bekannten Methoden hergestellt werden, indem man

a) entweder substituierte 4-Aminodiphenyl-ether mit den entsprechenden substituierten Isocyanaten oder Isothiocyanaten in inerten organischen Lösungsmitteln, nötigenfalls bei Gegenwart tertiärer Basen wie Triäthylamin, Pyridin u. a. m. bei Temperaturen zwischen O und 10O⁰C umsetzt, oder in Umkehr der Reihenfolge

b) substituierte Amine mit den entsprechenden substituierten 4-Isocyanato- oder 4-lsocyanato- oder 4-lsothiocyanato-diphenyl-ethern unter den gleichen Bedingungen miteinander reagieren läßt.

Die Reaktionsprodukte kristallisieren bei entsprechender Bemessung der Lösungsmittehnenge in der Kegel beim Abkühlen der Lösung aus. Literatur für die «■■•chselseitigc Darstellung von Harnstoffen aus Aminen in (I Isocyanaten: Methoden der Org.Chemie(Houben — 4-, Weyl) IV.Auflage,Bd.VIII,S. 157-158.

Als Beispiele für die beim erfindungsgemäßen

Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen der

allgemeinen Formel II seien neben den in den

Herstellungsbeispielen beschriebenen, die folgenden genannt:

N-[3-Chlor-4-(4-trifluormethylthio-phenoxy)-

phenyl]-N'-methyl-harnstoff N-[3-Chlor-5-methyl-4-(2-chlor-4-trifluormethylthiophenoxy)-phenyl]-N'-methyl- Vi harnstoff

N-[3,5-Dimethyl-4-(4-trifluormethylthio-

phenoxy)-phenyl]-N'-methyl-harnstoff

N-[3-Chlor-5-methyl-4-(4-trifluormethyl-

thio-phenoxy)-phenyl]-N'-methyl-harnstoff N-[3-Chlor-4-(2-chlor-4-trifluormethyl-

thio-phenoxy)-phenyl]-N'-methyl-harnstoff N-[3-Brom-4-(4-trifluormethylthio-phenoxy)-

phenyl]-N'-methyl-harnstoff N-[3-Chlor-5-trifluormethyl-4-(4-trifluor-M methylthio-phenoxy)-pheny!]-N'-methyl-

harnstoff

N-[3,5-Dichlor-4-(4-trifluormethylsulfonylphenoxy)-phenyl]-N'-methyl-thioharnstoff.

Als Verdünnungsmittel sowohl für die Umsetzung der Harnstoffe oder Thioharnstoffe der Formel Il mit Carbonylisocyanaten der Formel III, als auch für die Methylierung der 1,3,5-Triazin-Derivate der Formel IV kommen alle für diese Umsetzung inerten organischen ■-> Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören neben Pyridin vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol und Dichlorbenzol sowie Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan. ι ο

Die bei der Reaktion entstehende Chlorwasserstoffsäure (falls Ri2 = CI) entweicht gasförmig oder kann durch organische oder anorganische Säureakzeptoren gehören vorzugsweise tertiäre organische Basen wie Triäthylamin, Pyridin u.a. m. oder anorganische Basen wie Alkali- oder Erdalkalicarbonate.

Die Reaktionstemperaturen können für beide obengenannten Reaktionsstufen in einem großen Bereich variiert werden.

Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 0°C und etwa 150⁰C, vorzugsweise zwischen 2O⁰C und 100⁰C.

Die Umsetzung kann bei beiden obengenannten Reaktionsstufen bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe vorzugsweise in molaren Mengen eingesetzt.

Als Oxydationsmittel für die Überführung der Trifluormethylthio-Verbindungen der allgemeinen Formel I, in die entsprechende Sulfinyl- bzw. Sulfonylverbindungen kommen gegebenenfalls in Frage:

H2O2/Eisessig; H2O2/Acetanhydrid; H^/Methanol; Persäuren, wie beispielsweise m-Chlor-perbenzoesäure; Chromsäure; Kaliumpermanganat; Natriumperiodat; ^ Cera mmoniumnitrat; Salpetersäure.

Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt:

l-[4(4-Trifluormethoxy-phenoxy)-phenyl]-

3-ethyl-13,5-triazin-2.4,6( 1 H,3H,5H)-trion 1-[3,5-Dichlor-4-(4-trifluormethoxy phenoxy)-phenyl]-3-methyl-13,5-triazin-

2,4,6(1 H3H,5H)-trion l-ftS-DichloM-^-trifluormethylthio phenoxy)-phenyl]-3-methyl-13,5-triazin-

2,4,6(1 H3H,5H)-trion l-[4-(4-Trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl]-

3-ethyl-13,5-triazin-2,4,6(lH3H,5H)-trion l-[4-(4-Trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl]-

3-methyl-13.5-triazin-2,4,6(lH3H,5H)-trion l-[3^-Dichlor-4-(4-trifluormethylthio phenoxy)-phenyl]-3-ethyl-l,3,5-triazin-

2,4.6(1 H3H.5H)-trion 1-{3-ChIor-5-brom-4-(4-trifluormethylthio phenoxy)-phenyI]-3-methyl-13,5-triazin-

2,4,6(1 H3H,5H)-trion l-[3,5-Dibrom-4-(4-trifluormethylthio· phenoxy)-phenyl]-3-methyl-13,5-triazin-

2,4,6(1 H3H,5H)-trion 1 -[3^-Dichlor-4-(3-methyl-4-trifluormethyI-

thio-phenoxy)-phenyl]-3-methyl-

13,5-triazin-2,4,6(l H3H,5H)-trion l-[3>Dichlor-4-(4-trifluormethylthio phenoxy)-phenyl]-3,5-dimethyl-13,5-triazin- 2,4,6(1 H3H,5H)-trion,

1 -[4-(4-Trifluormethylsulfonyl phenoxy)-phenyl]-3-ethyl-13,5-triazin- 2,4,6(1 H3H^H)-trion

40

45

50 -[4-(4-Trifluormethylsulfonyl-

phenoxy)-phenyl]-3-ethyl-1,3.5-tnazin-

2,4,6(1 H.3H,5H)-trion l-^.S-DichloM-^-trifluormethylsulfonyl phenoxy)-phenyl]-3-methyl-l,3,5-triazin-

2,4,6(1 H,3H.5H)-trion l-[3,5-Dichlor-4-(4-trifluormethylsulfonyl phenoxy)-phenyl]-3-ethyl-1,3,5-triazin- 2,4,6(1 H3H,5H)-trion -[3,5- Dichlor-4-(4-trif luormethylsulfony I- phenoxy)-phenyl]-3,5-dimethyl-

1,3,5-triazin-2,4,6(1H,3H,5H)-trion 1-[3-Chlor-5-brom-4-(4-trifluormethyl sulfonyl-phenoxy)-phenyl]-3-methyl-

1,3,5-triazin-2,4,6(l H,3H,5H)-trion !-[S.S-DichloMp-methyl^-trifluormethyl sulfonyl-phenoxy)-phenyl]-3-methyl- 13.5-triazin-2,4,6(lH.3H,5H)-trion [3,5- Dichlor-4-(2-Chlor-4-trifluormethyl sulfonyl-phenoxy)-phenyl]-3-methyl-

13,5-triazin-2,4,6(lH3H,5H)-trion 1-[4-(4-Trifluormethylsulfinyl-phenoxy)- phenyl]-3-methyl-13,5-triazin- 2.4,6(1 H,3H,5H)-trion -[S.S-Dichlor^^-trifluormethylsulfinyl phenoxy)-phenyl]-3-methyl-1,3,5-triazin-

2,4,6(1 H,3H,5H)-trion l-[3-Chlor-4-(4-trifluormethylsulfonyl phenoxy)-phenyl]-3-methyl-1,3,5-triazin-

2,4,6(1 H,3H,5H)-trion 1-[3-Chlor-5-methyl-4-(2-Chlor-4-trifluor methylsulfonyl-phenoxy)-phenyl]-3-methyl-

l,3,5-triazin-2,4,6(lH3H₎5H)-trion l-[4-(4-Trifluormethylsulfonyl-phenoxy)- 3,5-dimethyl-phenyl]-3-methyl-

13,5-triazin-2,4,6(l H,3H,5H)-trion 1-[3-Chlor-5-methyl-4-(4-trifluormethyl sulfonyl-phenoxy)-phenyl]-3-methyl- 13,5-triazin-2,4,6(lH3H,5H)-trion -[3-Chlor-4-(2-Chlor-4-trifluormethylthio phenoxy)-phenyl]-3-methyl-1,3,5-triazin-

2,4,6-(lH3H,5H)-trion l-[3-Brom-4-(4-trifluormethylsulfonyl phenoxy)-phenyl]-3-methyl-l,3,5-triazin-

2,4,6(1 H3H,5H)-trion l-[3-Chlor-5-trifluormethyl-4-(4-trifluor methyIsulfonylphenoxy)-phenyl]-3-methyl- 13,5-triazin-2,4,6( 1 H,3H,5H)-trion.

55 Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe — und deren Salze — weisen starke coccidiocide Wirkungen auf. Sie sind hochwirksam gegenüber den Coccidienarten des Geflügels wie z. B. Eimeria tenellafBlinddarmcoccidiose des Huhns), E. acervulina, E. brunetti, E. maxima, E. mitis, E. necatrix und E. praecox (Dünndarmcoccidiose/Huhn). Die Präparate sind ferner einsetzbar zur Prophylaxe und Behandlung von Coccidiose-Infektionen anderer Hausgeflügelarten. Die neuen Wirkstoffe zeichnen sich darüber hinaus noch durch eine sehr starke Wirksamkeit bei Coccidieninfektionen von Säugetieren aus, wie z. B. des Kaninchens (E. stiedae/Lebercoccidiose, E. magna, E. media, E. irresidua, E. perforans/Darmcoccidiose), der Schafe, Rinder und anderer Haustiere, einschließlich Hund und Katze sowie von Labortieren wie der weißen Maus (E. falciformis) und der Ratte.

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Außerdem wurde eine Wirksamkeit gegenüber der Toxoplasmose festgestellt. Bei dieser Infektion sind die Verbindungen einsetzbar sowohl zur Behandlung der als Ausscheider von den infektiösen Stadien (Oocysten) in Frage kommenden Katzen als auch zur Behandlung des erkrankten Menschen. Coccidien-lnfektionen können bei Haustieren zu schweren Verlusten führen und stellen insbesondere bei der Aufzucht von Geflügel und Säugern wie z. B. Rindern, Schafen, Kaninchen und Hunden ein echtes Problem dar. Die bisher bekannten Coccidiosemittel beschränken sich in ihrer Wirkung meist auf wenige Arten des Geflügels. Die Behandlung und Prophylaxe der Säugercoccidiose stellt bisher ein noch weitgehend ungelöstes Problem dar.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden wie Praemixe zur Verabreichung mit dem Futter, Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen und Sirupe.

Die Verabreichung der Verbindungen von Coccidiosebekämpfung erfolgt zwar gewöhnlich am zweckmäßigsten in oder mit dem Futter oder im Trinkwasser, die Verbindungen können aber auch einzelnen Tieren in Form von Tabletten, Arzneitränken, Kapseln oder dergleichen oder durch Injektion verabreicht werden. Diese letztgenannten Verabreichungsmethoden sind natürlich zur Behandlung einer begrenzten Zahl von Tieren weniger geeignet als zur Behandlung einer begrenzten Zahl von Tieren; sie sind jedoch gut zur Verabreichung an eine kleine Zahl von Tieren oder an Einzeltiere geeignet.

Ein wirkstoffhaltiges Futter wird mit den erfindungsgemäßen Verbindungen gewöhnlich in der Weise zubereitet, daß etwa 5—5000, vorzugsweise etwa 5—250 ppm Wirkstoff mit einem nährstoffmäßig ausgeglichenen Tierfutter, z. B. mit dem in dem folgenden Beispiel beschriebenen Kükenfutter, gründlich vermischt werden.

Wenn ein Konzentrat oder eine Vormischung zubereitet werden soll, die schließlich im Futter auf die obengenannten Werte verdünnt werden soll, werden im allgemeinen etwa 1 bis 30%, vorzugsweise etwa 10 bis 20 Gewichtsprozent Wirkstoff mit einem eßbaren organischen oder anorganischen Träger, z. B. Maismehl oder Mais- und Sojabohnenmehl oder Mineralsalzen, die eine kleine Menge eines eßbaren Entstäubungsöls, z. B. Maisöl oder Sojabohnenöl enthalten, vermischt. Die so erhaltene Vormischung kann dann dem vollständigen Geflügelfutter vor der Verabreichung zugegeben werden.

Als Beispiel für die Verwendung der erfindungsgemäßen Stoffe im Geflügelfutter kommt die folgende Zusammensetzung in Frage:

52,0000% Futtergetreideschrot
17,9975% Sojaschrot

5,0000% Maiskleberfutter

5,0000% Weizenvollmehl

3,0000% Fischmehl

3,0000% Tapiokamehl

3,0000% Luzernegrasgrünmehl

2,0000% Weizenkeime, zerkleinert

2,0000% Sojaöl

1.6000% Fischknochenmehl

1,5000% Molkenpulver

1,4000% kohlensaurer Futterkalk

1,0000% phosphorsaurer Futterkalk

1,0000% Melasse

0,5000% Bierhefe

0,0025% 1 -[3,5-Dichlor-4-(4-trifluor-

methyl-sulfonyl-phenoxy)-phenyl]-3-methyl-l ,3,5-triazin-2,4,6-() H,3H,5H)-trion

100,0000%

Ein solches Futter ist sowohl für die curative als auch für die prophylaktische Anwendung geeignet.
Das Chemotherapeutikum kann für die Einzelbehandlung entweder als solches oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombinationen mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Dragees, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere, Sirupe und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5—90 Gewichtsprozent der Gesamtmi-

> j schung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat,

κι Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und dergleichen und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern, Farbstoffen, Emulgier- und/oder zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glyzerin und ähnlichen derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen Verwendung finden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffes in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglykol oder N,N-Dimethylformamid eingesetzt werden.

Die neuen Verbindungen können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in

■>o Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteils liefert.

Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden, insbesondere sind sie für die Applikation mit dem Futter bestimmt. Sie können aber auch z. B. bei der Behandlung der Säugercoccidiose und der Toxoplasmose oral oder parenteral in den obengenannten Formulierungen appliziert werden.

Als Dosierungen für die Praxis kommen bei der Behandlung und Prophylaxe der Geflügelcoccidiose, vor allem der Coccidiose der Hühner, Enten, Gänse und Truthühner, Zumischungen von 5—100 ppm, vorzugsweise 10—100 ppm, zum Futter in Frage, die in speziellen Fällen aufgrund der guten Veträglichkeit erhöht werden können. Eine Herabsetzung der Dosis kann durch Kombination mit Imidazol-4,5-dicarbonsäureamid oder Sulfonamide^ wie z. B. den p-Amino-benzolsulfonsamiden des 2-Amido-4,6-di-methylpyrimidins,

des 2-Aminochinoxalins, des 2-Amino-5-methoxy-pyrimidins sowie des 2-Amino-4-methyl-pyrimidins erreicht werden, weil es hier zu einer potenzierenden Wirksamkeit kommt.

Für die Einzelbehandlung z. B. bei der Säugercoccidiose oder bei der Toxoplasmose hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 5 bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art der Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu dem die Verabreichung erfolgt. So

kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.

Die coccidiocide Wirksamkeit einiger erfindungsgemäßer Verbindungen ist exemplarisch in den Tabellen 1 und 2 wiedergegeben. Als Beispiel für die Wirksamkeit auf geflügelcoccidien ist Eimeria tenella (Blinddarmcoccidiose/Huhn) und als Säugercoccid Eimeria falciformis (Maus) aufgeführt.

Tabelle 1

Vergleich der Wirkungen der Herstellungsbeispiele Nr. 3 und 13 mit derjenigen von l-[(4-Amino-2-propyl-S-pyrimidinyll-methyll^-picoliniurn-chloridhydrochlorid ( = P) bei Eimcria tenella/Küken

	Dosis	50 ppm im Futter	0/5	25 ppn	ι im Futter	70 ppm im Futter	Beispiel-Nr 13	P	Infizierte
	Herst 3	Beispiel-Nr. 13 P	46%	Herst. 3	Beispiel-Nr. 13 P	Herst. 3	0/12	1/3	unbe- handelte Kontrolle
Sterbe rate	0/3	0/3	63%	0/6	0/9 0/6	0/3	0,05%	82%	2/6
Oocystenausscheidung in % zur unbehandelten, infizier ten Kontrolle	0,3%	0	⁺	6%	0,2% ⁷5%	487o	95%	25%	100
Gewichtszunahme in % zur nicht infizierten, unbehandelten Kontrolle	87%	91%	++	97%	80% 90%	80%	O	++	38
*Blutausscheidung) mit dem Kot**	O	O	⁺	O ++	+++	O	+++	+-H-
Makroskopischer Sektions *befund)**	O	O		O ++			+++

·) Die infektionsbedingten pathologischen Veränderungen bzw. die Stärke der Blutausscheidung sind wie folgt bezeichnet: +++ = starke, ++ = mäßige, + = geringfügige, O = keine Veränderungen.

Tabelle 2

Vergleich der Wirkungen der Herstellungsbeispiele Nr. 1, 2, 3, 12, 13 mit derjenigen von !-[(^Amino^-propyl-S-pyrimidinyO-methylj^-picolinium-chloridhydrochlorid (=P) bei einem Säugercoccid (Eimeria falciformis)

Herstellungs- Beispiel

Nr.

Dosis in mg/kg Körpergewicht 100 50 25 10

2,5

0,5

0,25

0.1

12

13

2	2	2	1	0	2	2	2
		2	2	2	2	1	0
2	2	2	2	2	0
2	2	2	2	1	2	1	0
2	2	2	2	2
0*)

~) 500 mg/kg: 1; 250 mg/kg: 0.

Erläuterungen: 2 = Wirkung, 1 = geringe Wirkung. 0 = keine Wirkung.

Werden ζ. B. 11 Tage alte Hühnerküken mit 30 000 sporulierten Oocysten von Eimeria tenella, dem Erreger der Blinddarmcoccidiose, infiziert, so sterben von den unbehandelten Kontrollen 30 bis 70% der Tiere. Die überlebenden Küken scheiden vom 7. bis 9. Tag nach der Infektion täglich 300 000 bis 500 000 Oocysten pro Gramm (OpG) Kot aus. Im Laufe der Erkrankung kommt es zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Gewichtszunahme und zu starken makroskopisch erkennbaren pathologischen Veränderungen an den Blinddärmen, die zu starken Blutungen führen. Bei der Prüfung auf Wirksamkeit gegenüber E. tenella wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen von 3 Tagen vor der Infektion bis 9 Tage nach der Infektion (Versuchsende) mit dem Futter verabreicht.

Die Oocystenzahl wurde mit Hilfe der Mc-Master-Kammer bestimmt (siehe dazu Engelbrecht et al., Parasitologische Arbeitsmethoden in Medizin und Veterinärmedizin, S. 172, Akademie-Verlag Berlin [1965]).

Die Behandlung der als Beispiel für Säugercoccidien genannten Eimeria falciformis-Infektion der Maus erfolgte am 1., 2, 3., 6., 7. und 8. Tag nach der Infektion. Die Infektion erfolgte mit 10000 sporulierten Oocysten je Maus (15 g schwer). Bei den unbehandelten Kontrollen kommt es ab 7. Tag nach der Infektion zu einer massiven Oocystenausscheidung, zu blutigen Durchfällen und zu einer infektionsbedingten Sterblichkeit bei 30% der Tiere.

Herstellungsbeispiele Beispiel 1

Beispiel Nr.

10 l-[4-(4-Trifluormethylthio-phenoxy)-phenyi]-3-methyl-l,3,5-triazin-2,4₁6(1H,3H,5H)-trion. Fp. 141⁰C.

!-[S^-DichloM-^-trifluormethylthiophenoxy)-phenyl]-3-ethyl-1,3,5-triazin-2,4,6(1 H,3H,5H)-trion, Fp. 196° C. 1-[3-Chlor-5-brom-4-(4-trifluormethylthiophenoxy)-phenyl]-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(1 H,3H,5H)-trion, Fp.217°C. 1-[3,5-Dibrom-4-(4-trifluormethylthiophenoxy)-phenyl]-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(1 H,3H,5H)-trion, Fp. 208⁰C, l-ß.S-Dichlor^-p-methyl^-trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl]-3-methyl-l,3,5-triazin-2,4,6(1 H,3H,5H)-trion, Fp. 244° C.

20 CH,

CF₃S

CH₃

Der Trockenrückstand der Umsetzung einer 0,05 molaren Natriummethylatlösung mit 24 g (0,05 Mol)

1 -[S.S-DichloM-^-trifluormethylthio-phenoxyJ-phenyl]-3-methyl-l,3,5-triazin-2,4,6(l H,3H,5H)-trion vom Fp. 235° C wird in 100 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und unter Rühren mit 7,5 g (0,053 Mol) Methyljodid versetzt. Es wird 2 Stunden bei 120⁰C

J5 gerührt, im Vakuum eingeengt und anschließend mit 200 ml Wasser verrührt. Nach dem Absaugen und Trocknen wird das l-[3,5-Dichlor-4-(4-trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl]-3,5-dimethyl-l,3,5-triazin-2,4,6-(1 H,3H,5H)-trion aus Ethanol/Wasser(7 :3) umgelöst.

Fp. 141 ° C, Ausbeute 77% der Theorie.

Beispiel 11

CH₂CH₃

5 g (14,7 mMol) N-[4-(4-Trifluormethoxy-phenoxy)-phenylAN'-ethyl-harnstoff vom Fp. 154—5⁰C werden in 50 ml absolutem Toluol suspendiert und unter Rühren bei 20⁰C 1,8 g (17 mMol) Chlorcarbonylisocyanat zugetropft. Anschließend wird 1 Stunde bei 20⁰C und 3 Stunden bei Siedetemperatur nachgerührt. Nach dem Erkalten wird im Vakuum eingeengt und das ausgeschiedene 1 [4-(4-Trifluormethoxy-phenoxy)-phenyl]-3-ethyl-13,5-triazin-2,4,6(lH,3H^H)-trion abgesaugt und zur Reinigung aus Ethylacetat/Petrolether(l : 1) umgelöst.

Fp. 176 - 7° C, Ausbeute 67% der Theorie. Analog wurden folgende Verbindungen erhalten: Beispiel Nr.

2 l-[3,5-Dichlor-4-(4-trifluormethoxy-phenoxy)-phenyl]-3-methyl-13,5-triazin-

2,4.6(1 H3H,5H)-trion, Fp. 198-9°C.

3 l-[3,5-DKhlor-4-(4-trifluormethylthiophenoxy)-phenyl]-3-methyl-13,5-triazin-

2,4,6(1 H,3H,5H)-trion, Fp. 235° C.

4 1 -[4-(4-Trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl]-3-ethyl-l,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion, Fp. 177° C.

CF₃SO

CH₂CH₃

Zu einer Lösung von 3,5 g (83 mMol) l-[4-(4-Trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl]-3-ethyl-13.5-triazin-2,4,6-(lH,3H,5H)-trion vom Fp. 177°C in 3OmI wasserfreier Essigsäure werden bei 20⁰C 2,9 g (25 mMol) 30%iges Wasserstoffperoxid getropft Anschließend wird 3 Stunden bei 90° C nachgerührt, mit 150 ml Eiswasser versetzt und abgesaugt. Das l-[4-(4-Trifluonnethylsulfonyl-phenoxy)-phenyl]-3-ethanol umkristallisiert.

Fp. 196⁰C, Ausbeute 66% der Theorie. In analoger Weise wurden erhalten:

12 1 -[4-(4-Trifluormethylsulfonyl-phenoxy)-phenyl]-3-methyl-13.5-triazin-

2,4,6(1 H,3H,5HJ-trion, Fp. 180⁰C.

13 1 -[S.S-DichloM-^-trifluormethylsulfonylphenoxy)-phenyl]-3-methy!-l,3»5-triazin-2,4,6(1 H,3H,5H)-trion, Fp. 27O°C.

15

1 -[a.S-DicliloM-^-trifluormethylsulfonyl phenoxy)-phenyl]-3-ethyl-13,5-triazin- 2,4,6(1 H3H,5H)-trion, Fp. 298° C.

1 -[iS-DichloM-^-trifluormethylsulfonyl phenoxy)-phenyl]-3,5-dimethyl-l,3i5-triazin- 2,4,6(1 H3H,5H)-trion, Fp. 24Γ C.

1 -[3-Chlor-5-brom-4-(4-trinuormethylsulfo nyl-phenoxy)-phenyl]-3-methyl-13,5-triazin, 2,4,6(1 H3H^H)-trion, Fp. 245° C.

1 [3,5- Dibrom-4-(4-trifluormethylsulfonyl phenoxy)-phenyl]-3-methyl-1,3,5-triazin- 2,4,6(1 H3H,5H)-trion, Fp. 248° C.

1 -ß.S-DichloM-ß-methyM-trifluonnethyl sulfonyl-phenoxy)-phenyl}-3-methyl-

U,5-triazin-2,4,6^1H3H,5H)-trion,

Fp. 272⁰C.

Herstellung von Ausgangsmaterialien Beispiel A

g (30 mMol) 4-Amino-4'-tΓifluoπnethoxy-diphenylether vom Kp. 129-130⁰C (0,3 mm), 40 ml absolutes Pyridin und 2,2 g (31 mMol) Ethylisocyanat wurden Stunden bei 10O⁰C gerührt. Anschließend wurde das Pyridin im Vakuum entfernt und der N-[4-(4-Trifluormethoxy-phenoxy)-phenyl]-N'-ethyl-Harnstoff aus Ethanol umgelöst. Fp. 154 - 5" C, Ausbeute 60% der Theorie.

Auf analogem Wege können die folgenden Harnstoffe hergestellt werden:

N-[3,5-Dichlor-4-(4-trifluormethoxy-phenoxy)-phenylj-N'-methyl-harnstoff, Fp. 184-5°C

N-[3,5-Dichlor-4-(4-trifluormethylthio-phen-

oxy)-phenyl)-N'-methyl-harnstoff, Fp. 176⁰C N-[4-(4-Trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl]- N'-methyl-harnstoff, Fp. 173⁰C N-[4-(4-Trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl]-

N'-ethyl-harnstoff, Fp. 143-4⁰C N-[3,5-Dichlor-4-(4-trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl]-N'-ethyl-harnstoff, Fp. 149° C N-[3-Chlor-5-brom-4-(4-trifluormethylthiophenoxy)-phenyl]-N'-methyl-harnstoff,

Fp. 173'C N-[3,5-Dibrom-4-(4-trifluormethylthio-phen-

oxy)-phenyl>N'-methyl-harnstoff, Fp. 213⁰C N-[3,5-Dichlor-4-(3-methyl-4-trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl]-N'-methyl-harnstoff, Fp. 158° C.

130 109/184

Claims

Patentansprüche:

I. l-(4-Phenoxy-phenylH,3,5-lriazin-Verbindungen der allgemeinen Formel

R* \ R₇
/ O R₈ R₅ — v_ R₄ / \
R₃ Rj in welcher

R, O

(I)

R, für Wasserstoff, Chlor, Alkoxy (C, -C₄), Trifluormethyl oder Nitro,

R₂ für Wasserstoff, Alkyl (Ci-C₄), Chlor, Brom,

R₃ für Wasserstoff, Chlor, Trifluormethyl oder Nitro,

R₄ für Wasserstoff, Alkyl (C-C₄) oder Trifluormethyl, 'V.

Rs für Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl oder Trifluormethylsulfonyl,

Rb für Wasserstoff,

R7 .für Wasserstoff,

R₈ für Wasserstoff, Alkoxy (C-C₄), Chlor, Brom, , Trifluormethyl oder Alkyl (Ci - C₄),

R₉ für Wasserstoff oder Chlor,

Rio für Methyl, Ethyl oder verzweigtes Alkyl (C₃-C) und

R_n für Wasserstoff oder Methyl