DE2650014A1

DE2650014A1 - 1-(4-phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazin- derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2650014A1
Application number: DE19762650014
Authority: DE
Inventors: Axel Dr Haberkorn; Juergen Stoltefuss
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1976-10-30
Filing date: 1976-10-30
Publication date: 1978-05-03
Also published as: AU3014877A; SE7712109L; AU517608B2; JPS624388B2; CH638502A5; BE860247A; ES463644A1; NL7711828A; JPS5356680A; FR2369271B1; IT1088625B; RO78224A; ATA773077A; GB1542242A; ZA776422B; NZ185543A; PL201832A1; AT357167B; FR2369271A1; CH630079A5

Description

1_~ (4-Phenoxy-phenyl)-1,3,5-fcriazin-Derivate,, Verfahren /u ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.

Dj-o vorliegende Erfindung betrifft neue 1-(4-Phenoxy-phenyl) 1 ,3, S-triai'in-Derivate, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellunq πο'/άο ihre Vprwendung als Arrmelmittel, insbesondere

a 1 s Coc οi d 1.ο?; fca tika,

Y.xi Is¹: bereits bekannt geworden, daß 1- ('!--Phenoxy--phenyl) 1 ; 3 , !ι-triazine eine Wirkung gegen Geflügel- und Säugercoccidiose besitzen ( DOS 2 313 721, DOS 2 413 722).

Lic w'irde nun überraschend gefunden, daß die neuen 1-(4-Phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazin-Derivate der Formel

Le A 17 S17

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265Π0Η

in welcher

R und R gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen oder einen gegebenenftills substituierten Sulfamoylrest stehen,

für Halogenaikyithio, Halogenaikylsulfuryl oder HalogenaJkylsulfonyl steht,

R und R gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl stehen,

sowie ihre physiologisch vertraglichen Salze, eine ausgezeichnete Wirkung gegenüber Geflügel- und Saugercoccidiose auf v/eisen.

Weiterhin wurde gefunden, daß man

a) 1-(4-Phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazine der Formel (I) erhält, wenn man Verbindungen der Formel

-NH-C-NH-R

(II)

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in welcher

12 3 4
R , R , R und R die oben angegebene. Bedeutung haben, mit einem substituierten Carbonylisocyanat der Formel

R⁶-C-N=C=O (III)

»I-

in der

R für ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe oder eine Aryloxygruppe steht, umsetzt und die hierbei entstehenden subsitutierten 1,3,5-Triazin-Derivate der Formel

in welcher

12 3 4
R,R,R und R die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls isoliert und gegebenenfalls mit einer Verbindung der Formel

he R %t StT -J-

umsetzt, wobei

Λ für Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl und Z für Halogen steht, oder daß man b) 1- (4-Phenoxy-phenyl) -1 , 3 , 5-triazin-Derivate der Forire 1 (I),

in welcher

12 3 4
R , R ,R und R die oben angegebene Bedeutung haben, und

R⁵ für Alkyl steht,

sowie ihre physiologisch verträglichen Salze erhält, wenn man Verbindungen der Formel (II),

in welcher

12 1 4

R , R , R" und R die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Bis-(chlorcarbony1)-aminen der Formel

Il

^C-Cl

R⁷-N (VI)

Il

in welcher

R für Alkyl steht, gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern umsetzt»

Jl yt ST 7 - 4 -

überraschenderweis·., zeigen die erfindungsgemäßen 1- (4-Phenoxy phenyl)-1,3,5-triazine eine stärkere Wirkung gegenüber Geflügel- und Säugercoccidiose als die bereits früher beschriebenen 1-(4--Phenoxy~phenyl) -1 , 3,5-triazin-trione und die aus dem Stand der Technik bekannten, handelsüblichen Stoffe wie 3,5-Dinitrotoluylamid, 1/~(4-Amino-2-propyl-5-pyrimidinyl)-methyl/-2-picoliniumchloridhydrochlorid_/ 3,5-Dichlor-2,6-dimethylpyridon-4 sowie der Komplex aus 4,4'-Di-(nitro-phenyl)-harnstoff und 4_/6-Dimethyl-2~hydroxy-pyrimidin.

Darüber hinaus zeichnen sie sich noch dadurch aus, daß sie sowohl gegen die Geflügel- als auch gegen die Säugercoccidiose wirken. Diese Wirkungsbreite ist von im Handel befindlichen Coccidiosemitteln nicht bekannt.

Verwendet man bei der Verfahrensvariante a) N-^J", 5-Dichlor- ^-(4ⁱ-trifiuoiraethyltiaitj--phenoxy)-phenyi7-N'-methyl-thioharnstoff und Chlorcarbonylisocyanat und Methyljodid als Alkylierung-sniittel, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Foriiielschema wiedergegeben werden :

Cl-CO-N=C=O ».

-HCl

!>O⁼⁰

0 "^C^

Le A 17 517 - 5 - . BAD,ORIGINAL

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AO

Verwendet man bei der Verfahrensvariante b) N-ZJ-Aethoxy-4-(V trifluornethylthio-phenoxy)-phenyi7-thioharnstoff. und N-MethyJ bis-CchljorcarbonyD-amin als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden :

-^^Vnh-cs-nh,

CH₃ · Cl-CO-N-CO-Cl

-2HC1

>0

OC₂H₅

In den Formeln I, II, IV, V, VI, VI,steht als Alkyl R

R⁴,

R , R oder A, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl

mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, n.- und i.-Propyl, n.-, i.- und t.-Butyl genannt.

In den Formeln I, II, IV, V steht als Alkenyl R⁴, R⁵ oder A geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Äthenyl, Propenyl-(1), Propenyl-(2) und Butenyl-(3) genannt.

In den Formeln I, II, IV, V steht als Alkinyl R⁴, R⁵ oder A, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Äthinyl, Propinyl-(1), Propinyl-(2) und Butinyl-(3) genannt.

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In den Formeln I, II, III, IV steht als Alkoxy R¹, R , R⁶, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methoxy, Äthoxy, n.- und i.-Propoxy und n.-, i.-Butoxy genannt.

In den Formeln I, II, III, IV, V steht als Halogen R , R³, R oder Z, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Chlor und Brom.

In den Formeln I, II, IV steht als Halogenalkylthio R , Halogen alkylthio mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Halogenatome, wobei als Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor und Chlor stehen. Beispielhaft seien Trifluormethylthio, Chlor-di-fluormethylthio, Brommethylthio, 2,2,2-Trifluoräthylthio und Pentafiuoräthylthio genannt.

In den Formeln I, II, IV steht als Halogenalkylsulfuryl R , Haiogenalkylsulfuryl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Halogenatome, wobei als Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor und Chlor stehen. Beispielhaft seien Trifluormethylsulfuryl, Chlor-di-fluormethylsulfuryl, Brommethylsu1fury1, 2,2,2-Trifluoräthylsulfuryl und Pentafluoräthylsulfuryi genannt.

In den Formeln I, II, IV steht als Halogenalkylsulfonyl R', Halogenalkylsulfonyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere

Le Jg- Vf MT -T-

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1 odor 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 gleiche odor verschiedene Halogenatome, wobei als Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor und Chlor stellen. Beispielhaft seien Trifluormethylsulfonyl, Chlor-di-fluormethylsulfonyl, Brommethylsulf onyl, 2,2,2-Trifluoräthylsulfonyl und Pentafluoräthylsulfonyl genannt.

In den Formeln I, II, IV steht als gegebenenfalls substituiertes Sulfamoyl R und/oder R , vorzugsweise einer der folgenden Reste: SO₂NH₃, SO₂NH-CH₃, SO₂N(CH₃) ₂, SO₂NH-C^H₁₅, SO₂-N(C₂H₅) ₂, SO₂N^ , SO₂N^ , SO₂NQo, SO^QnH, SO₂-NQ

In der Formel III steht als Aryloxy R vorzugsweise Phenoxy

Die als Ausgangsstoffe verwendeten substituierten Thioharnstoffe der Formel II sind weitgehend unbekannt, können aber nach an sich bekannten Methoden leicht hergestellt werden, indem man

a) entweder substituierte 4-Aminodiphenylather mit den entsprechenden substituierten Isothiocyanaten in inerten Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen O⁰C und 100 C umsetzt, oder in Umkehrung der Reihenfolge

b) Ammoniak oder substituierte Amine mit den entsprechenden substituierten 4-Isothiocyanato-diphenyläthern unter den gleichen Bedingungen miteinander reagieren läßt,

oder indem man

Lea 17 5Ϊ7 -S-

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c) substituierte AminophenoJthioharnstoffe mit aktivierten Halogenaromaten in aprotischen Solventien wie Dimethyls u If oxid, Dimethylformamid, Hexanie thy !phosphorsäure tr iamid in Gegenwart von Basen wie Natriumhydrid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat u.a.m. bei Temperaturen zwischen 2O°C und 15O°C kondensiert.

Die Reaktionsprodukte kristallisieren bei entsprechender Bemessung der Lösungsmittelmenge in der Regel beim Abkühlen der Lösung aus. Literatur für die wechselseitige Darstellung von Harnstoffen aus Aminen und Isocyanaten: Methoden der Org. Chemie (Houben-Weyl) IV. Auflage, Bd. VIII, S. 157 - 158.

Als Beispiele für die beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II seien die folgenden genannt :

N- /J-ViQ rpholinosulfonyl-4-(4^f ~ trif luormethylthio~phenoxy)-pheny IV -methyl-thioharnstoff

N-/>-Chlor-5-n:ethyl-4-(A'-trifluormethylthio-phenoxy)-phenyi7-

N'-methylthioharnstoff

N-/2-Chlor-4-(4'-trifluormethylsulfonyl-phenoxy)-phenyi7-N'-nethylthioharnstoff

y-/T, 5-Dimethyl-4-(4'-trifIuormethylthio-phenoxy)-phenyf7-X' -methyl-thiohamstof f

N-/3rAethoxy-4-( k '-trif luormethylsulfonyl -phenoxy) -pheny.T? N'-methyl-thioharnstoff

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N-_//3^Aethoxy-A-C4'-trifluorEethylthio-phenoxy)-pheny^/-thioharnstoff

N- Z^ChIor-^-(4'-triflucrraethylthio-phenoxy)-phenyl/-!*'-allyl-thioharnstoff

Die erfindungsgemäß in Verfahren b) verwendbaren Bis-(chlorcarbonyl-amine der allgemeinen Formel (VI) sind zum Teii bereits bekannt (vgl. Artikel in Synthesis 19 70, Seite 542-543) und können, soweit noch nicht bekannt, in analoger Weise aus ringförmigen Diacyldisulfiden und Chlorierung in inerten organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Tetrachlorkohlenstoff, hergestellt werden.

Als Verdünnungsmittel sowohl für die Umsetzung der Thioharnstoffe der Formel (II) mit Carbonylisocyanaten der Formel (III) (Verfahrensvariante a) , als auch mit Bis-(chlorcarbonyl)-aminen der Formel (VI) (Verfahrensvariante b), sowie der 1,3,5-Triazinderivate der Formel (IV) mit Verbindungen der Formel A-Z kommen alle für diese Umsetzungen inerten organischen Lösungsmittel in Frage.

Hierzu gehören neben Pyridin vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol und Dichlorbenzol sowie Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan.

Die gegebenenfalls bei der Reaktion entstehende Chlorwasserstoffsäure entweicht gasförmig oder kann durch organische oder anorganische Säureakzeptoren gebunden werden. Zu den Säureakzeptoren gehören vorzugsweise tertiäre organische

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Basen wie Triäthylamin, Pyridin u.a,m. oder anorganische Basen wie Alkali- oder Erdalkalicarbonate,

Die Reaktionstemperaturen können für die obengenannten Reaktionsstufen in einem großen Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa O⁰C und etwa 15O°C, vorzugsweise zwischen 2O°C und 100°C.

Die Umsetzung kann bei den obengenannten Reaktionsstufen bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe vorzugsweise in molaren Mengen eingesetzt.

Die neuen Wirkstoffe - und deren Salze - weisen starke coccidiocide Wirkungen auf. Sie sind hochwirkaam gegenüber den Coccidienarten des Geflügels wie z.B. Eimeria tenella (Blinddarcicoccidiose dee Huhns), E. acervulina, E. brunetti, E..maxima, S.witis, E. mivati, E. necatrix und E. praecox (Dünncarncoccidiose / Huhn); Die Präparate sind ferner einsetzbar zur Prophylaxe und Behandlung von Coccidiose-Infcktionen anderer Hausgeflügelarten» Die neuen Wirkstoffe zeichnen sich darüberhinaus noch durch eine sehr starke Wirksamkeit bei Coccidieninfektionen von Säugetieren aus, wie z.B. dc3 Kaninchens (E. stiedae / Lebercoccidiose, E. Eiagna,. E. media, E. irresidua, E. perforans / Darncoccidiose), der Schafe, Rinder und anderer Haustiere, einschließlich Hund und Katze sowie von Labortieren wie der weißen Kau3 (E. falcifoi-nis) und der Hatte.

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Ab

Außerdem wurde cine Wirksamkeit gegenüber der Toxoplasmose festgestellt. Bei dieser Infektion sind die Verbindungen eincetsbar sowohl zur Behandlung der als Ausscheider von den infektiöser. Stadien (Oocysten) infrage kommenden Kat-" zcn als auch Kur Behandlung des erkrankten Menschen. Coc-" cidien-Infektionen können bei Haustieren zu schweren Verlusten führen und stellen insbesondere bei der Aufzucht von Geflügel und Säugern wie z.B. Rindern, Schafen, Kaninchen und Hunden ein echtes Problem dar. Die bisher bekannten Cocci dioGcrnittel beschränken sich in ihrer Wirkung meist auf wenige .Arten dec Geflügels. Die Behandlung und Prophylaxe der Säugorooccidiose stellt bisher ein noch weitgehend ungelöstes Problein dar.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden wie Praemixe zur Verabreichuijg mit dem Futter, Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen und Sirupe.

Die Verabreichung der Verbindungen zur Coccidiosebekämpfung erfolgt zwar gewöhnlich am zweckmäßigsten in oder mit dem Futter odor im Trinkwasser, die Verbindungen können aber auch einzelnen Tieren in Form von Tabletten, Arzneitränken, Kapseln oder dergleichen oder durch Injektion oder durch Aufgiessen (pour on) verabreicht werden. · -

Ein wirkstoffhaltiges Futter wird mit den erfindungsgenäßen Verbindungen· gewöhnlich in der Weise zubereitet, daß etwa 5 - 5000, vorzugsweise etwa 5 - 250 ppm Wirkstoff nit einem nährstoffmäßig ausgeglichenen'Tierfutter, z.B. mit den in dem folgenden Beispiel beschriebenen Kükenfutter, gründlich vermischt werden.

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809818/0 533 BAD OR}qi_Na,

Wenn ein Konzentrat oder eine Vormischung zubereitet werden soll, die schließlich im Futter auf die obengenannten Werte verdünnt v/erden soll, werden im allgemeinen etwa 1 bis 30 %, vorzugsweise etv;a 10 bis 20 Gewichtsprozent Wirkstoff mit einem eßbaren organischen oder anorganischen Träger, z.B. Maismehl oder Mais- und Sojabohnennehl oder Mineralsalzen, die eine kleine Menge eines eßbaren Entstäubungsöls, z.B. Maisöl oder Scjabohnenöl enthalten, vermischt. Die so erhaltene Vormischung kann dann dem vollständigen Geflügelfutter vor der Verabreichung zugegeben werden.

Als Beispiel für die Verwendung der erfindungsgemäßen Stoffe im Geflügelfutter kommt die folgende Zusammensetzung infrage:

52,0000 % 17,9980 % 5,0000 % 5,0000 % 3,0000 % 3,0000 % .3,0000 5o 2,0000 % 2,0000 % 1,6000 % 1,5000 %

1,4000 ^B/o 1,0000 5-j

1,0000 % 0,5000 % 0,0020 %

Futtergetreideschrot Spjaschrot

Maiskleberfutter Weizenvollmehl

Fischmehl

Tapiokamehl

Luzernegrasgrünmehl weizenkeima, zerkleinert Sojaöl

Fischknocheninehl J-lolkenpuiver

kohlensaurer Futterkalk phosphorsaurer Futterkalk Melasse

Bierhefe

1-/3,5-Dichlor-4-(4'-trifluormethyl-

thio-phenoxy)-phenyl7-3-methyl-4,6-dioxo-2-thioxo-hexahydro-l,3,5-triazin

100,0000 %

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BAD ORIGINAL

- 2650ÜU

/Io

Ein solches Futter ist sowohl für die curative als auch für die prophylaktische Anwendung geeignet.

Das Chemotherapeutikum kann für die Einzelbehandlung entweder als solches oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsforinen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Dragees, wässrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere, Sirupe und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wässriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen v/erden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im Vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 - 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriuncitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und dergleichen und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern, Farbstoffen, Emulgier- und/oder zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Propylenglykol, Glyzerin und ähnlichen derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen Verwendung finden.

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Für den Tall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffes in Sesam- oder Erdnußöl oder in wässrigem Propylenglykol oder II,N-Dimethylformamid eingesetzt werden.

Die neuen Verbindungen können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteils liefert.

Die Puder und Pour on-Formulierungen werden hergestellt unter Verwendung geeigneter fester oder flüssiger Trägerstoffe.

Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden, insbesondere sind sie für die Applikation mit dem Futter bestimmt. Sie können aber auch z.B. bei der Behandlung der Säugercoccidiose und der Toxoplasmose oral,parenteral und dermal in den obengenannten Formulierungen appliziert werden.

Als Dosierungen für die Praxis kommen bei der Behandlung und Prophylaxe der Geflügelcoccidiose, vor allem der Coccidiose der Hühner, Enten, Gänse und Truthühner, Zumischungen von 5-100 ppm, vorzugsweise 10 - lOOppm, zum Futter infrage, die in speziellen Fällen aufgrund der guten Verträglichkeit erhöht werden können. Eine Herabsetzung der Dosis kann durch Kombination mit Iroidazol-4,5-dicarbonsäureamid oder SuIfonamiden, wie z.B. den p-Amino-benzolsulfonsamiden des 2-Amino-4,6-dimethy1~ pyrimidins, des 2-Aminochinoxalins, des 2-Amino-5-methoxypyrimidins sowie des 2-Amino-4-methyl-pyrimidins erreicht werden, weil es hier zu einer potenzierenden Wirksamkeit kommt.

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Für die Einzelbehandlung z.B. bei der Säugercoccidiose oder bei der Toxoplasmose hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Konten von etwa 5 bis etwa 250 mg/kg Körpergeisricht prc Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzudeichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikarcent bzw. der Art der Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu dem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden iruß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese.in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die v/eiteren obigen Ausführungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch eine hohe Wirksamkeit gegenüber Geflügel und Säugercoccidien aus, die derjenigen bekannter Handelspräparate - wie z.B. der des l-^4-Amino-2-propyl-5-pyrimidinyl)-methy^-2-picoliniumchlorid-hydrochlorids - weit überlegen ist.

Die coccidiocide Wirksamkeit von zwei erfindungsgemäßen Verbindungen ist exemplarisch in der Tabelle 1 im Vergleich zu l-.^pf_Amino-2-propyl-5-pyrimidyl)-methyy-2-picolinium-chloridhydrochlorid (=P) wiedergegeben. Als Beispiel für die Wirksamkeit auf Geflügelcoccidin ist Eimeria tenella (Blinddarmcoccidiose/Huhn) aufgeführt.

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V/erden z.B. 11 Tage alte Hühnerküken mit 30 000 sporulierten Oocystcu. von Eir.-cr.ia tenella, dem Erreger der BlinddarmcoccidiosG, infiziert, so sterben von den unbehandelten Kontrollen 30 bis 70 % der Tiere. Die überlebenden Küken scheiden .von 7. bis 9. Tag nach der Infektion täglich 300 000 bis 500 000 Oocysten pro Gramm (OpG) Kot aus. Im Laufe der Erkrankung kommt es zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Gewichtszunahme und zu starken makroskopisch erkennbaren pathologischen Veränderungen an den Blinddärmen, die zu starken Blutungen führen. Bei der Prüfung auf Wirksamkeit gegenüber E. tenella wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen von 3 Tagen vor der Infektion bis 9 Tage nach der Infektion (Versuchsende) mit dem Futter verabreicht.

Die Oocystenzahl wurde mit Hilfe der Mc-Master-Kammer bestimmt '(siehe dazu Engelbrecht et al., Parasitologische Arbeitsmethoden ■in Medizin und Veterinärmedizin, S. 172, Akademie-Verlag Berlin (1965)).

Die makroskopisch erkennbaren infektionsbedingten Schädigungen werden klassifiziert in 0= keine Schädigung bzw.- Blutausscheidung, += schwache Schädigung bzw. Blutausscheidung, ++= massige Schädigung bzw. Blutausscheidung, +++= starke Schädigung bzw. Blutausscheidung. Die Beeinträchtigung der Gewichtsentwicklung wird durch Wägung der Versuchstiere zu Beginn und Ende des Versuches ermittelt und verglichen mit derjenigen nicht infizierter unbehandelter Kontrolltiere.

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Tabelle

crt to

Vergleich der Wirkung der Herstellungsbeispiele Nr. 2 und Nr. 10 mit derjenigen yon 1-/T(4 Äjmino=2-propyl-5-pyrimidinyl) -methy^-^-picolinium-chlorid-hydrochlorid (= p)

Kriterien	Dosis 50 ppm im	Beisp. 10	Futter	Dosis 25 ppm im Futter	Beisp. 10	P	10 ppm	im Futter	P	infizierte un-
Jterberate	Herst. Nr. 2	U/5	P	Herst. Nr. 2	0/3	0/6	Herst. Nr. 2	Beisp 10	1/3	behandelte Kontrolle
3ocystenaus- scheidung in % 5ur unbehandelten, Infizierten Kontrolle	0/3	O	0/5	0/3	O	75 %	0/3	0/3	82%	2/6
Sewicivtszunahme in % sur nicht infizierten jnbehandelten Kontrolle	O	95	46 %	O	92 %	90 %	0	1 %	25%	100
ilutausscheidung mit 3em Kot x)	97 %	O	63 %	107 %	O	-H-	105 %	97 %	-H-	38
(TBkroskopischer Sektionsbefund x)	O	O	+	O	O	-H-	0	0	+++	-H-+
O	-H-	O	0	0	+++

die infektionsbedingten pathologischen Veränderungen bzw. die Stärke der Blutausscheidung sind wie folgt bezeichnet

+++ = stark ++ = mäßig + = geringfügig 0 = keine Veränderungen

Herstellungsbeispie.l e

Beispiel 1

CF₃ SO₂

4,38 g (10 m MoI) N-/3-Chlor-5-methyl-4-(4'-trifluormethyl-sulfonyl-phenoxy)-phenyl7-N'-methyl-thioharnstoff vom Pp. 223°C werden in 60 ml absolutem Toluol suspendiert und bei 20 C unter Rühren mit 1,27 g (12 mMol) Chlorcarbonylisocyanat gelöst in 5 ml absolutem Toluol tropfenweise versetzt. Aus der entstandenen Lösung scheidet sich bald ein Kristallisat ab. Es wird 30 Minuten gekocht, heiß abgesaugt und mit Toluol und Äther gewaschen.

Fp. 274°C, Ausbeute: 3,6 g 1-/3-Chlor-5-methyl-4-(4'-trifluormethylsulfonyl-phenoxy)-phenyl7-3-methyl-4,6-dioxo-2-thioxohexahydro-1,3,5-triazin, (71 % der Theorie)

Aus dem Filtrat werden nach Einengen im Vakuum und Verrühren mit Isopropanol weitere 0,7 g vom Fp. 273⁰C erhalten, wodurch sich die Ausbeute auf 97 % der Theorie erhöht.

Analog wurden folgende Verbindungen erhalten:

Le A 17 517

- 19 -

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26500H

Beispiel 2

1 -^,5-DiChIOr-4- (4 '-trifluormethylsulfonyl-phenoxy) -phenyl?- 3-methyl-4,6-dioxo-2-thioxo- hexahydro-1,3,5-triazin, Schmp.

271°C.

Beispiel 3 *

l-Zj-KorDholinosulfonyl-4-(4'-trifluorm_ethylthio-phenoxy)-

phenyi7-3-methyl-4, S-dioxo^-thioxo-hexahydro-l, 3,5-tnazin, Schmp. 271⁰C.

Beispiel 4

l-/3-Chlor-4-( 4' -trif luormethylthio-phenoxy) -phenyl/^-methyl 4,6-dioxo-2-thioxo-hexahydro-l,3,5-triazin, Schmp. 255°C.

Beispiel 5

l-/3-Chlor-4-(4'-trifluormethylsulfonyl-phenoxy)-phenyl/-3-methyl-4,6-dioxo-2-thioxo-hexahydro-l,3,5-triazin, Schmp. 294°C.

Beispiel 6

1-/3", 5-Dimethyl-4- (4' -trif luormethylthio-phenoxy) -phenyl/-3-methyl-4, o-dioxo^-thioxo-hexahydro-l, 3,5-triazin, Schmp. 3O4°C.

Beispiel 7

l-/5~Chlor-5-methyl-4-(4 *-trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl/-3-methyl-4, ö-dioxo^-thioxo-hexahydro-l, 3,5-triazin, Schmp. 222⁰C.

Beispiel 8

1- /3-Aethoxy-4-(4' -trif luormethylthio-phenoxy) -phenyf7-3'-methyl-4,e-dioxo^-thioxo-hexahydro-l, 3,5-triazin,Schmp. 294°C.

Beispiel 9

!-Z?, 5-Dimethyl-4-(4' -trif luormethylsulf onyl-phenoxy) -phenyö?- 3-methyl-4,6-dioxo-2-thioxo-hexahydro-l,3,5-triazin,Schmp.228°C.

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Beispiel 10 ' _

1-ΖΓ» 5-Dichlor-4- (4' -t rif luormethylthio-phenoxy) -phenyl/^-methyl-

4,6-dioxo-2-thioxo-liexahydro-l, 3,5-triazin Schmp. 321⁰C.

Beispiel 11

l-Z!rMethyl-4-(4'-trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl/-3-methyl-4,6-dioxo-2-thioxo-hexahydro-l,3,5-triazin, Schmp. 243⁰C.

Beispiel 12

!-/J-Methyl-4- (4' -tri fluorine thylsulf onyl-phenoxy) -phenyl7-3-methyl-4,6-dioxo-2-thioxo-hexahydro-l,3,5-triazin,Schmp.255°C.

Beispiel 13

!-,^-Aethoxy-4-(4'-trifluormethylsulfonyl-phenoxy)-phenyl/-3-methyl-4,6-dioxo-2-thioxo-hexahydro-l,3,5-triazin,Schmp.218⁰C.

Beispiel 14

l-Z5-Chlor-4-(4'-trifluormethylthiο-phenoxy)-phenyI7-3-allyl-4,6-dioxo-2-thioxo-hexahydro-l,3,5-triazin, Schmp. 149⁰C.

Beispiel 15

l-ZJ-Aethoxy-4-(4' -trif luormethylthio-phenoxy)-phenyj[7-2,4-dioxo-6-thioxo-hexahydro-1,3,5-triazin, Schmp. 26l°C.

Beispiel 16

S,. H

f~^ ο

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8,9 g (20 m MoI) N-/2,5-Dichlor-4-(4'-trifluOrmethylsulfonylphenoxy)-phenyl-thioharnstoff werden in 150 ml absolutem Toluol suspendiert. Bei O⁰C bis 5⁰C werden unter Rühren 3,3 g (21 m Mol) N-Methyl-bis-(chlorcarbonyl)-amin zugetropft. Es wird 30 Minuten bei 20⁰C gerührt, langsam zum Sieden erwärmt und 60 Minuten gekocht. Der erhaltene Niederschlag wird durch Zugabe von 50 ml absolutem Toluol in Lösung gebracht. Es wird weitere 30 Minuten gekocht, abgekühlt und eingeengt. Das Gemisch wird mit ca. 200 ml Aether verrührt; der erhaltene Wiederschlag wird abgesaugt und mit Aether gewaschen. Man verrührt den Niederschlag mit_300 ml Aether, saugt .ab, wäscht mit Aether und erhält 2,8 g (26,6$ der Theorie) l-Z5,5-Dichlor-4-(4'-trifluormethylsulfonylphenoxy)-phenyT7-3-methyl-2,4-dioxo-6-thioxo-hexahydro-l,3,5-triazin vom Fp. 206⁰C.

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Claims

Patentansprüche

.1/ 1-(4-Phenoxy-pheriyl)-1 ,3,5-triazine der Formel

in welcher

R und R gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen oder einen gegebenenfalls substituierten Sulfamoylrest stehen,

2 - ---.-■-<..
R für Halogenalkylthio, Halogenalkylsulfuryl oder

Halogenalkylsulfonyl steht,

4 5

R und R. gleich oder verschieden-sein können und für Wasserstoff- Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl stehen,

sowie ihre physiologisch verträglichen Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazinen der Formel

in welcher

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ORIGINAL INSPECTED

R und R gleich odor verschieden sein können und für Wasser stoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen oder einen gegebenen falls substituierten Sulfamoylrest stehen,

für Halogenalkylthio, Halogenalkylsulfuryl oder Halogenalkylsulfonyl steht,

4 5

R und R gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl stehen, sowie ihre physiologisch vcrträqliehen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Verbindungen der Formel ·

V^-MH-P-MH-

(ID

in welcher

R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem substituierten ..Carbonylisocyanat der Formel

R-C-N=C=O

Il

(III)

in der

R für ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe oder eine Aryloxygruppe steht, umsetzt und die hierbei entste-

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ORIGINAL INSPECTED

henden subsitutierten 1,3,5-Triazin-Derivate der Formel

, - (IV)

R¹ in welcher

R¹, R², R³ und R die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls isoliert und gegebenenfalls mit einer Verbindung der Formel

A-Z (Vi

umsetzt, wobef

A für Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl und ■■ * für Halogen- steht, oder daß man

bi zum Erhalt "\Eon t-C^PIienoxy-phenyli-tjZirtS der Formel welcher

r R ,* und R die oben angegebene Bedeutung haben * und für Alkyl steht.

sowie ihren physiologisch verträglichen Salze Verbindungen der Formel

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in welcher 4

R , R", R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Bis-(chlorcarbonyl)-aminen der Formel

.C-Cl • R¹^K (VI)

in welcher

R für Alkyl steht, gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern umsetzt, und dxe gemäße Verfahrensvarianten a} und b) erhaltenen Endverbindungen gegebenenfalls mit Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 1- (4-Phenoxy-phenyl)-T,3,5-triazin gemäß Anspruch 1.
4. Verfahren zur Herstellung von Coccidiose-Mitteln, dadurch gekennzeichnet, da& man 1-(4-Phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazine gemäß Anspruch T mit inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

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