DE2414612A1 - 1-aryluracile, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

1-aryluracile, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number
DE2414612A1
DE2414612A1 DE2414612A DE2414612A DE2414612A1 DE 2414612 A1 DE2414612 A1 DE 2414612A1 DE 2414612 A DE2414612 A DE 2414612A DE 2414612 A DE2414612 A DE 2414612A DE 2414612 A1 DE2414612 A1 DE 2414612A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
uracil
phenyl
dichloro
chloro
phenoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE2414612A
Other languages
English (en)
Inventor
Edgar Dr Enders
Axel Dr Haberkorn
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE2414612A priority Critical patent/DE2414612A1/de
Priority to PH16935A priority patent/PH12431A/en
Priority to CA222,621A priority patent/CA1036604A/en
Priority to IL46890A priority patent/IL46890A0/xx
Priority to JP50034576A priority patent/JPS50140467A/ja
Priority to JP50034577A priority patent/JPS50129720A/ja
Priority to DD184981A priority patent/DD119232A5/xx
Priority to AT223675A priority patent/AT336039B/de
Priority to FI750870A priority patent/FI750870A/fi
Priority to LU72124A priority patent/LU72124A1/xx
Priority to IE660/75A priority patent/IE41222B1/xx
Priority to DK128175A priority patent/DK139138C/da
Priority to ZA00751883A priority patent/ZA751883B/xx
Priority to SE7503470A priority patent/SE7503470L/xx
Priority to GB1241175A priority patent/GB1456964A/en
Priority to ES436034A priority patent/ES436034A1/es
Priority to BE154706A priority patent/BE827119A/xx
Priority to AU79520/75A priority patent/AU487388B2/en
Priority to HU75BA00003235A priority patent/HU170782B/hu
Priority to NL7503630A priority patent/NL7503630A/xx
Priority to CS752053A priority patent/CS188945B2/cs
Priority to FR7509510A priority patent/FR2265388B1/fr
Publication of DE2414612A1 publication Critical patent/DE2414612A1/de
Priority to AT358576A priority patent/AT337204B/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/137—Heterocyclic compounds containing two hetero atoms, of which at least one is nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)

Description

HD I £ Zentralbereich
Patente, Marken und Lizenzen
Kr/Ug 50Q Leverkusen. Bayerwerk
Ib (Pha)
2 5. MRZ. 1974
1-Aryluracile, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-Aryl-uracile, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Goccidiosemittel.
Ha ist bereits bekannt geworden, daß 2-(4-Phenylthio-phenyl)-, 2-(4-Phenylsulfinyl-phenyl)- und 2-(4-Phenylsulfonyi-phenyl)-1 ,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dione eine coccidiostatische Wirkung haben /"siehe dazu BeIg. Patente Nr. 740^403 und 773 583 2-Phenyl-as-triazin-3,5-(2H,4H)-dione und die Verwendung dieser Verbindungen zur Bekämpfung der Coccidiose_7·
Von den literaturbekannten Coccidiostatica ist jedoch nur eine Wirkung auf die Geflügelcoccidiose bekannt geworden.
£s wurde gefunden, daß die neuen 1-Aryluracile der Formel
Ar-X —{' \> N W 0 (I)
Le Λ 15 515 - 1 -
509842/0957
In welcher
Ar für gegebenenfalls substituiertes Aryl steht, R , R , R und R gleich oder verschieden sein könnet. und für Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Fitro, Acylamino, Kitril, Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl oder
für die Reste „6 Ώ8
χι Jx
-GO-F oder SO^-N
xe9 c xa9
8 9 stehen, wobei R und R gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl
QQ
stehen können oder wobei R und R zusammen mix dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden heterocyclischen Ring bilden können, und
R , R und R gleich oder verschieden sein können und
für Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl stehen können, und
X für Sauerstoff,.Schwefel, SO oder SO2 steht,
starke coccidiocide Wirkung -aufweisen.
Weiterhin-wurde gefunden, daß man 1-Aryluracile der Formel (I) erhält, wenn man
a) Verbindungen der Formel
R1 R4-
kv-x~y~\-m2 (II)
in welcher
Ar, X, R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung
haben,
Le A 15 515 - 2 -
SO 9.8 42/0957
mit einem Acylisocyanat der Formel
t f R1 °-0-C 1^C-CO-NCO (III)
worin
R und R die oben angegebene Bedeutung haben und
R1° für Alkyl steht,
umsetzt und anschließend die hierbei erhaltenen Verbindungen der Formel
Q O1 R6 R5
Π Hl 1 ίο -C-NH-C-C=C-OR
-NH-C-NH-C-C=C-OR (IV)
worm
Ar, X, R1, R2, R5, R4, R5, R6 und R1° die oben
angegebene Bedeutung besitzen,
mit Alkalimetallalkoxiden behandelt und das so erhaltene Alkalisalz des entsprechenden Uracil-Derivats der Formel
R1- R4 R5 R6
Ar-X-/ ^ TT \=0 Me
p/ ^
R IT 0
in welcher
Ar, X, R , R , R5, R4, R-3 und R die oben angegebene
Bedeutung besitzen und
Me für ein Alkalimetallkatbn steht,
durch Behandlung mit Säuren in das freie
Uracil überführt und gegebenenfalls isoliert oder gegebenenfalls mit Alkylierungsmitteln oder Alkenylierungsmitteln in N-Alkyl- bzw. N-Alkenylverbindungen überführt,
Le A 15 515 ' - 5 -
509842/0957
24U612 ι
b) Verbindungen der Formel
"W
Ar-X-// \\-NH9 (II)
E V
in welcher
Ar, X, R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung
besitzen,
mit einer Verbindung der Formel
R5
f Ψ R11O-C=C-CO-NH-COOR12 (Vl)
in welcher
R11 und R12 für Alkyl stehen,
umsetzt und die so erhaltenen Enamin-Derivate der Formel
R1 R4
& & CN
Ar-X-// \>-NH-C=C-CO-NH-OOOR12 * (VII)
in welcher
Ar, X, R1, R , R5, R4, R5 und R die oben angegebene
Bedeutung besitzen,
durch Erhitzen in Uracil-Derivate der Formel 1 4
Ar-X-/ \-\ \=0 (VIII)
überfuhrt, in welcher Le A 15 515 -A-
S 24U612
-ι ρ 'λ U 5
Ar, X, R , R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen,
und gegebenenfalls isoliert sowie durch Hydrolyse bei höheren Temperaturen in Verbindung der Formel
CONH2
(IX) \ — / V-NH
/V ^ ff
ir >=o
WNH
überführt,
in welcher
Ar, X, R , R , R , R und R^ die oben angegebene Bedeutung besitzen,
gegebenenfalls isoliert und durch v/eitere Hydrolyse und Decarboxylierung in Verbindungen der Formel r
(X)
überführt, und diese gegebenenfalls mit Alkylierungs- bzw. Alkenylierungsmitteln in N-Alkyl- bzw. N-Alkenylverbindungen überführt.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen 1-Aryluracile eine weitaus bessere Wirksamkeit gegenüber dem Geflügelcoccid E. tenella als aus dem Stand der Technik bekannte, handelsübliche Stoffe wie 3,5-Dinitrotoluylamid, 1-/~(4-Amino-2-propyl-5-pyrimidinyl)-methyl_J7-2-picoliniumchloridhydrochlorid; 3,5-Dichlor-2,5-dimethyl-pyridon-4 sowie dem Komplex aus 4,4'-Di-(nitro-phenyl)-harnstoff und 4,6-Dimethyl-2-hydroxy-pyrimidin.
Le A 15 515 - 5 -
509842/0957
24H612
Darüber hinaus zeichnen sie sich noch dadurch aus, daß sie sowohl"gegen die Geflügel- als auch gegen die Säugercoccidiose wirken. Diese Wirkungsbreite ist von im Handel befindlichen Coccidiosemitteln nicht bekannt.
Die erfindiingsgeraäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Veterinärmedizin dar.
Verwendet man bei 'der Verfahrensvariante a) 4',2,6-Trichlor-4-amIno-dIphenyläther und 3-Äthoxy-acryloyl-isocyanat als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das-folgende Formelschema wiedergegeben v/erden:
Gl-/ \-0~/ - Λ-NH2 + C2HRO-C=C-CO-1TCO
S Ϊ
VnH-C-IIH-C-CH=CH-OC2H5
2>=o κ
Le A 15 515 - 6 -
509842/0957
24U612
Verwendet man bei der Reaktionsvariante b) 4', 2,6-Trichlor-4-amino-diphenyläther und N-(2-Cyan-5-äthoxy-acryloyl)-äthylurethan als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgend© Formelschema wiedergegeben werden:
Cl-/
CN
+ C2H5O-CH=C-CO-NH-COOC2H5
C2H5OH
CN
Vo-//
Cl
Cl
CN
Hydrolyse
Cl
GONH,
P"
Hydrolyse
+ Decarboxylierung
Le A 15 515
— 7 —
509842/095
In den FormeInII, IV, V, VII, VIII, IX und X steht Ar für gegebenenfalls substituiertes Aryl mit vorzugsweise 6 oder vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl genannt.
Als Substituenten für das"gegebenenfalls substituierte Aryl Ar kommen infrage:
Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 8, insbesondere 1 oder 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl und n-, i- und t-Butyl; Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenotoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, n- und i-Propyloxy, Allyloxy und n-, i- und t-Butyloxy, Crotyloxy und Methallyloxy;. Alkylthio mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio, Äthylthio, n- und i-Propylthio, Allylthio und n-, i- und t-Butylthio, Crotylthio und Methallylthio; Halogenalkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, ins-. besondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 5,-insbesondere 1 bis J Halogenatomen,_wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sind und als Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Fluor stehen, wie Trifluormethyl; Hydroxy, Acyloxy wie z. B. Acetyloxy; Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxyj weiter Aryloxy wie Phenoxy, 4-Chlorphenoxy, 4-Bromphenoxy; weiter Acetyl, Propionyl, Benzoyl; Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Chlor, Brom und Jod; Cyano; Nitro; Amino, Acylamino wie Acetylamino, Propionylamino, Benzoylamino, 4-Chlorbenzoylamino, Benzolsulf onylamino, N-Acre'tyl-N-methylamino ; Monoalkyl- und. Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen qe Alkylgruppe? -wie Methylamino, Dimethylamine, Methyl-äthyl-amino, n- und !-Propylamine und Methyl-n-butylamino; Carboxyl; Carbalkoxy mit vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wie Carbomethoxy und Carboäthoxy; Araidocarbonyl, Mono™ und
Ls A 15 515 ■ = 8
Γι
9 ^
S 24U612
Dialkylamidocarbonyl, Arylamidocarbonyl; Sulfo (-80-,H); Amidosulfonyl, Mono- und Dialkylamidosulfonyl, Arylamidosulfonyl, Alkylsulfonyl wie Methylsulfonyl, Chlormethylsulfonyl, Äthylsulfonyl, Arylsulfonyl wie Phenylsulfonyl, 4-Chlorphenylsulfonyl.
In den Formeln II, IV, V, VII, VIII, IX und X können die Reste R , R-, R^ und R gleich oder verschieden sein und stehen vorzugsweise für:
Wasserstoff, geradkettiges oder verav/eigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl genannt.
Halogen, insbesondere Chlor, Brom und Jod; Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen, insbesondere Methoxy, Äthoxy; Nitro} Acylamino mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielhaft seien genannt Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino;
Nitril, Alkoxycarbonyl mit vorzugsweise
1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, beispielhaft seien genannt Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl; Trifluormethyl.
8 9 ~/
Die Reste R und RJ der Pormel -SOp-IT und der Formel
-CO-N'
E8
können jeweils gleich oder verschieden sein und
stehen für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
QQ
oder R und R^ stehen für Alkenyl mit vorzugsweise 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielhaft seien genannt Allyl-, Methallyl und Crotyl;
LeAI5 515
5098A2/0957
Λ0 24U612
oder R und R bilden zusammen mit dem durch sie angeschlossenen Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring. Der heterocyclische Ring kann als weitere Heteroatome 1 bis 3» vorzugsweise 1 Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine SO2- oder N-Alkyl-Gruppe enthalten, wobei Alkyl der N-Alkyl-Gruppe vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält. Als Alkyl • seien Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl und.n-, i- und t-3utyl genannt. Der heterocyclische Ring enthält 5 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder. Der 6-gliedrige heterocyclische Ring enthält vorzugsweise das Heteroatom oder die Heterogruppe in para-Stellung zum Aminstickstoffatom/Ämidstickstoffatom. Als Beispiele für den heterocyclischen Ring.seien Pyrrolidin, Piperidin, Kexamethylenimin, Morpholin, Thiomorpholin und N-Methylpiperazin genannt.
In den Formeln III, IV und VII stehen die Reste R10, R11 bzw. 1 P
R vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methylf Äthyl, n^ und i-Propyl? n-, i- und t-Butyl genannt.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel II
sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt
werden. Als Beispiele seien genannt:
4—BroiE-4f -amino-diphenyläther 5 4-Jod-4'-amino-diphenyläther, 2,6-Dichlor-4-amino-diphenyläther, 4',2-Dichlor-4-amino-diphenyläther, 4',2,6-Trichlor-4-amino-diphenyläther, 3',4',2,6-Tetrachlor-4-amino-diphenyläther, 4'-Brom-2,6-dichlor-4-amino-diphenyläther, 4 ' -Chlor-2 ,-3,5,6-tetramethyl-4-amino-diphenyläther, 4' -Fluor-^-brom^-amino-diphenylather,
Le A 15 313 - 10 -
509842/0957
M 24U612
4-Jod-2,6-dimethyl-4-amino-diphenyläther, 4'-Chlor-2,6-diäthyl-4-amino-diphenyläther, 4' -tert. -Butyl-2,6-dichlor-4-amino-diphenylätlier, 4'-Phenyl-2-jod-4-amino-diphenyläther, 4'-Phenoxy-2,6-dichlor-4-amino-diph.enylath.er, 41 _ (4ti-Chlor-phenoxy) -2, 6-dichlor-4-amino-diph.enylath.er, 4·-Cyan-2,e-dichlor-^-amino-diphenyiather, 4'-Cyan-2,6-dibrom-4-amino-diphenyläther, 4'-Cyan-2-chlor-6-ood-4-amino-dlphenyläther, 3'-Nitro-2,5-dimethyl-4-amino-diphenyläther, 2·-Isopropoxy-2,6-dichlor-4-amino-diphenyläther, 4«-Methoxy-2,6-dichlor-4-amino-diphenyläther, 4'-Allyloxy-2,6-dibrom-4-amino-diphenyläther, 3' , 4'-Diäthoxy^-methyl-o-brom^-amino-diphenyläther, 2',6'-Dichlor-4-amino-diphenyläther, 2 ' , 6' -Dimethyl-2, 6-dichlor-4-amino-diph.enylath.er, 2',6'-Diisopropyl-2-brom-4-amino-diphenylsther, 2',4!,6',2,6-Pentachlor-4-amino-diphenyläther, 4 ' -Methyl-2 ' -chlor-2-'brom-4-amino-diphenyläther,
4'-Dimethylamidosulfonyl-2,6-dichlor-4-amino-diphenyläther, 4'-Pyrrolidinosulfonyl-2,6-dichlor-4-amino-diphenyläther, 4'-Morpholinosulfpnyl-2,6-dimethyl-4-amino-diphenyläther, 4'-Dimethylamidocarbonyl-2-chlor-6-methyl-4-amino-diphenyläther^
4'-Methylsulfonyl-2,6-dibrom-4-amino-diphenyläther, ,'
4'-Brom-2-methylsulfonyl-4-amino-diphenyläther, 4' -Brom-^-methoxy-ö-chlor^-amino-diphenyläther, 4 '-Methylsulfonyloxy^je-dibrom^-amino-diphenyläther, 2',4'-Dichlor-2-nitro-4-amino-diphenyläther, 4!-Brom-2-dimethylamidosulfonyl-4-amino-diphenyläther,
A~ ihlor-31 ,5'-diπlethyl-2-trifluormethyl-4-amino-diphenyläther,
j j 4' -I)ichlor-2-acetylamino-4-amino-diphenyläther, 4'-Chlor-2-methoxy-6-chlor-4-amino-diphenyläther, 4'-Nitro-2-chlor~6-brom-4-amino»diphenyläther, 4' -Isooctyl-2,6-dichlor-4-amino-diplienyläther,
Le λ 15 515 - 11 -
it 24U612
2 ' , 4' -Mchlor^-meth.oxycarbonyl^-amino-diph.enyläther, 41-Trifluormethylsulfonyl-2,6-dichlor-4-amino-diph.enyläther, 4 '-Phenylthio-2,6-dimethyl-4-amino-dip]ienyläther, 2 ' , 4 ' -Dimethyl-2-ctLlor-6-t)rom-4-amino-diphenyläther,
2',5'-Dichlor-2-isopropyl-4-amino-diphenyläther, 4!-GlalormethylsulfoTiyl-2,6-dichlor-4-amino-diplienyläther, 4' -Brom-2-cyan-4-amino-diph.enylath.er, 4' -Clilor-2-brom-6-methyl-4-aiiiino-diph.enylath.er, 31,5',2,6-Tetrach.lor-4'-hydroxy-4-amino-diphenyläther,
3! -Methyl-4' -dime thylamino-2, 6-dich.lor-4-amino-dipheriyla-th.er, 4' - (2"—Oxo-pyrrolidinyl-(1"))-2,6-dich.lor-4-amino-diphenylath.er
4' -Diäth.ylamino-2,6-dich.lor-4-amino-diph.ehylath.er 4'-Methylsulfinyl-2,6-dichlor-4-amino-diphenyläther 4'-Hydroxy-2,6-dichlor-4-amino-diphenyläther, 4f-Acetylamino-2,6-dimethyl-4-amino-diphenyläther, 2',4'-Dinitro-2,6-dichlor-4-amino-diphenyläther, 4'-Benzoylamino-2,6-dichlor-4-amino-diphenyläther, 4'-(1"-Naphthyl)-2,6-dimethyl-4-amino-diphenyläther, 4'-(2"-Naphthyl)-2,6-dichlor-4-amino-diphenyläther,
4 ' - (1 "-Ghlor-2"-naphthyl) -2, 6-dichlcxr-4-amino-diphenyläther,
4' , 2,6-Iri"brom-4-aminodiphenyläther, 4' -Jod-2,6-dit>rom-4-aminodiphenyläther, < 4',2,6-Trijod-4-amino-diphenyläther, 4' -Brom-2,6-dijod-4-amino-diph.enyläther, 4'-Chlor-2,6-dijod-4-amino-diphenyläther, 4 ' -I(1].uor-2, 6-di jod-4-amino-diphenyläther, 4'-Brom-4-amino-diphenylsulfid, 4'-Nitro-2-chlor-diphenylsulfid, 4',2,6-Trichlor-4-amino-diphenylsulfid/ ' 4'-Methyl-2,6-dibrom-4-amino-diphenylsulfid, 4 ' -tert.-Butyl-2,6-dich.lor-4-amino-diphenylsulfid, 4'-Acetylamino-2,6-dichlor-4-amino-diphenylsulfid, 4'-Benzoylamino-2-methyl-6-chlor-4-amino-diphenylsulfid, 2'-Propionylamino-2,6-dichlor-4-amino-diphenylsulfid, 4 ' -Dimethylamidosulfonyl^-brom^-amino-diphenylsulf id,
Le A 15 515 - 12 -
509842/0957
24U612
4T -Morpholinosulf onyl-2,6-dibrom-4-amino-diphenylsulfid,
4'-Chlor-2-trifluormethyl-4-amino-diphenylsulfid, 4'-Nitro-2,6-dichlor-4-amino-diphenylsulfid, 2 ' , 4' -Dichlor^-nitro^-amino-diphenylsulf id,
4' -Chlor-2-diraet]iylaminosulfonyl-4-ainino-diph.enylsulf id,
4'-Methylsulföny1-2,6-dibrom-4-amino-diphenylsulfid, 4f-Chlor-2,3,5,6-tetramethyl-4-amino-diphenylsulfid, 4 '-Meth.yl-2,6-dichlor-4-amino-diph.enylsulf oxid, 4'-Chlor-2,ö-dimethyl^-amino-diphenylsulfoxid, 4'~2,6-Trichlor-4-amino-diphenylsulfoxid,
4'-Dirnethylaminosulfonyl-2,6-dichlor-4-amino-diphenylsulfoxid,
4 ' -Brom-2, ö-dichlor^-amino-diphenylsulf on, 4'-Acetylamino-2-brom-4-amino-diphenylsulfon, 4',2,6-Trichlor-4-amino-diphenylsulfon, 4'-Brom-2,6-dichlor-4-amino-diphenylsulfon, 4'-Methyl-2,6-dichlor-4-amino-diphenylsulfon, 4t-Phenyl-2-chlor-4-amino-diphenylsulfon.
Die erfindungsgemäß verwendbaren 3-Alkoxy-acryloylisocyanate der allgemeinen Formel III- sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, wie z. B. durch Umsetzung der entsprechenden 3-Alkoxy-acrylsäurechloride mit Silbercyanat oder durch Umsetzung der entsprechenden 3-Alkoxyacrylsäureamide mit Oxalylchlorid. An 3-Alkoxy-acryloylisocyanaten III seien beispielsweise genannt: 3-Äthoxy-acrylsäureisocyanat,
3-Methoxy-acrylsäureisocyanat,
3-Isopropoxy-acrylsäureisocyanatt
3-Methoxy-methacrylsäureisocyanat,
3-Äthoxy-methacrylsäureisocyanat,
3-Äthoxy-crotonsäureisocyanat,
3-Methoxy-crotonsäureisocyanat,
3-Butoxy-crοtonsäureisocyanat,
3-Äthoxy-2-methyl-crotonsäureisocyanat, · 3-Äthoxy-2-äthyl-crοtonsäureisocyanat, 3-Äthoxy-2-ally1-crοtonsäureisocyanat, 3-Mothoxy-2-butyl-crοtonsäureisocyanat.
Le.A Λ5 515 - I3 _
509842/0957
24H612
Die erfindungsgemäI3 bei der Verfahrensvariante b) verwendbaren Verbindungen der Formel 71 sind bekannt oder.können nach bekannten Methoden, z. B. durch Umsetzung von Ortho-aneisensäuretrialkylestern mit Cyanacetylurethanen hergestellt werden. Als Beispiele seien genannt: N- (^-Cyan-^-äthoxy-acryloyl)-urethan, N-(2-Cyan-3-methoxy-acryloyl)-ure than♦
Bei der Verfahrensvariante a) setzt man Verbindungen der Formel II mit denen der Formel III zweckmäßig in gegen Isocyanate inerten Lösungsmitteln im Molverhältnis 1 :. 1 um, beispielsweise in Kohlenwasserstoffen oder Chlorkohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Waschbenzin, Petroläther, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, oder Äthern wie Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, DIoxan oder 1,2-Diraethoxy~ äthan.
Sind die 3-Alkoxy-acryloylisocyanate der Formel III aus 3-Alkoxy-acrylsäureChloriden und Silberisocyanaten hergestellt worden, so können die rohen Isocyanat-Lösungen, die noch Silbersalze enthalten, für die Umsetzung-verwendet werden. lie Bildung der Harnstoffderivate IV aus den Komponenten II und III verläuft leicht unter exothermer Reaktion. Im allgemeinen hält man durch Kühlung Temperaturen von 2o bis 4o°C ein, falls die Umsetzung durch Schwerlöslichkeit der Komponente II verlangsamt ist, kann sie durch Erwärmen beschleunigt werden, beispielsweise auf 6o bis 12o°C Die so hergestellten Harnstoffderivate der allgemeinen Formel IV sind in den angegebenen Lösungsmitteln im allgemeinen schwerlöslich und können in guten Ausbeuten gewonnen werden. Aus der Herstellung der 3-Alkoxy-acryloylisocyanate mitenthaltene Silbersalze können durch Umkristallisieren, gegebenenfalls unter Mitverwendung von schwachen Eeduktionsmitteln wie Kupfer-, Eisen- oder Zinkpulver oder reduzierenden Salzen wie Natriumsulfit, Natriumborhydrid - aus polaren Lösungsmitteln wie Dimethyl-
Le A 15 515 - 14 -
509842/0957
4$ 24U612
formamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, N-Methyl-pyrrolidon oder Tetramethylharnstoff - entfernt werden.
Die Cyclisierung der so erhaltenen 1-Aryl-3-acryloyl-harnstoffe der allgemeinen Formel IV zu den erfindungsgemäßen 1-Aryl-uracilen der allgemeinen Formel I kann entweder in alkalischer wässriger oder wässrig-alkoholischer Lösung "bei pH 8 bis pH 12, vorzugsweise pH 9 "bis pH 11 erfolgen. Alternativ ist auch eine Cyclisierung durch Behandlung mit Alkalimetallalkoxiden, vorzugsweise mit Kalium-tert.-butylat möglich. Hierzu wird das Harnstoffderivat IV in tert.-Butanol mit einer äquivalenten Menge Kalium-tert.-butylat unter Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel vollständig abdestilliert und der Rückstand im Vakuum auf Temperaturen bis 15o C, vorzugsweise bis 12o°C erhitzt. Die so erhaltenen Kaliumsalze der 1-Aryl-uracile sind zum Teil gut wasserlöslich und können durch Lösen in heißem Wasser und Ansäuern in freier Form ausgefällt werden. Sie können jedoch auch durch Umsetzung mit Alkylierungsmitteln bzw. Alkenylierungsmitteln, wie Methylchlorid, Äthylbromid, Isopropyljodid, Allylbromid oder n-Butyljodid in polaren Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton oder Äthanol in die 1-Aryl-3-alkyluracile übergeführt werden.
Bei der Verfahrensvariante b) setzt man Verbindungen der Formel II mit denen der Formel VI durch Erwärmen äquimolarer Mengen der Komponenten in Lösungsmitteln auf Temperaturen von 4o bis 12o°C, vorzugsweise 6o bis 1oo°C um. Als Lösungsmittel sind polare organische Lösungsmittel geeignet, beispielsweise Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Aceton, 1,2-Dimethoxyäthan.
Dabei entstehen die Enamine der allgemeinen Formel VII.
Le A 15 513 - 15 -
5098A2/0957
24U612
Die Verbindungen der Formel VII werden durch Erhitzen in Lösungsmitteln oder vorzugsweise in der Schmelze auf Temperaturen von 15o bis 28o C, vorzugsweise auf I80 bis 25o°C unter
12
Abspaltung des Alkohols R OH, beispielsweise Äthanol oder Methanol, zu Uracilderivaten der allgemeinen Pormel VIII cvclisiert.
Die Nitrile der Formel VIII werden darauf durch Behandlung mit Mineralsäuren bei Temperaturen von 15o bis 25o C, vorzugsweise 160 bis 2oo°C hydrolysiert,und decarboxyliert. Vorzugsweise wird die Hydrolyse und Decarboxylierung in einem Arbeitsgang durch Erhitzen mit 60- bis 9o$iger Schwefelsäure vorgenommen. Gewünschtenfalls kann jedoch die Hydrolyse der Nitrilgruppe auch stufenweise unter Zwischenisolierung des entsprechenden Carbonsäureamids oder der Carbonsäure vorgenommen werden. Hierzu wird das Nitril VII beispielsweise
mit 48 %iger Bromwasserstoffsäure oder mit Bromwasserstoffsäure-Phosphor säure -Gemischen auf Temperaturen von 120 bis 1500C erwärmt.
Die "bei der Reaktionsvariante a) und b) eingesetzten Ausgangsverbindungen der Formel (II) sind zum großen Teil noch nicht bekannt.
Man kann sie aber leicht durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen (N) herstellen
R1 R4 R1 R4
Ar_x// \\_m
/ \ 3 (ID ^ R
gebräuchliche Methoden der Reduktion sind hier:
Le A 15 515 - 16 -
509842/0957
24U612
1) katalytische Reduktion über Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren
2) Reduktion mit Zinn-II-chlorid
3) Reduktion mit Eisen nach Bechamps
Literatur: "Me-thoden der organischen Chemie" (Houben-Weyl), Band 11/1, Seite 360 - 472.
Nitroverbindungen der Formel N, bei denen X für 0 oder S steht werden zweckmäßigerweise aus den, entsprechenden Phenolaten bzw. Thiophenolaten der Formeln Ar-O ^ Me ^ bzw. Ar-S ^ Me ^ , wobei Me ^ für ein einwertiges Kation steht, durch Umsetzung mit gegebenenfalls weiter substituierten 4-Nitro-1-halogenbenzolen gewonnen,- wobei die Reaktionspartner vorzugsweise im äquimolaren Verhältnis in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -10 und +60 C, vorzugsweise 0 bis 400C umgesetzt werden.
Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt:
1 -/~3-Chlor-4- (4 ' -chlor-phenylthio )-phenyl__7~uracil F: 217 bis 2180C; 1 -/""3,5-Dimethyl-4-( 4 ' -chlorphenylthio) -phenyl_j7-uracil
F: 184 biö 1860C; "*
1 -/~3-» 5-Dibrom-4-(4 ' -chlor-phenylthio)-phenyl_7~uracil F: 265 bis 2680C (unter Zersetzung); 1 -/~3-Brom-4- (4 ' -chlor-phenylthio)-phenyl_J7-uracil F: 23o bis 2310C (unter Zersetzung); 1-/"3-Methy1-4-(4'-chlor-phenylthio)-phenyl_7-uracil F: 217 bis 2180C; 1_/~4_(4'-Chlor-phenylthio)-phenyl_7-uracil F: 207 bis 2090C; 1~/~3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-phenylthio)-phenyl_J7-uracil F: 222 bis 2250C;
1-/~3-Chlor-4-(4'-chlor-phenylthio)-phenyl__7-5-methyl-uracil
F: 252 bis 254°C; 1-/~3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl_7-uracil
F: 271 bia 2720C: "
Le A 15 $13 - 17 -
509042/0957
24U612
1-//~3-Clilor-4-(4' -chlor-phenoxyj-phenyl^-uracil Ρ:· 263 bis 265°C;
1-/"3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl_yr-5-methyl-uracil F: 155 bis 1560C;
1-i/~3,5-Dichlor-4-(4l-chlorphenoxy)-phenyl_7-6-nethyl-uracil
F: 27o bis 273°C;.
--4-(1(-naphthoxy)-phenyl_7-uracil
F: 2oo bis 2o2°C; -/ 3-Chlor-4-(2 t-naplith.oxy)-phenyl_7-uracil F: 2o8 bis 2o9°C;
1-//~3-Chlor-4-(2 ' , 6' -dimethyl-phenoxy)-phenyl_7-uracil P: 222 bis 224°C; -/ 3,5-Dichlor-4-(2 ' , 6 ' -diiiietliyl-p]len.pxy)-pheny_l7_uraci' F: 212 bis 214°C; ~l_ 3-Chlor-4-(2 ', 6 ·-diisopropyl-ph.enoxy)-phenyl_J7-uracil P: 2o4 bis 2o5°C;
1-/ 3»5-Dichlor-4-(2',6'-diisopropyl-phenoxy)-phenyl_y-uraGil
P: 21o bis 2120C;
1 -/~3,5-Dichlor-4-(4' -chlor-3 ', 5' -ditaethyl-piienoxy)-ph.enyl__7- -
P: 228 bis 23o°C; · uracil
1 -/~3-Chlor-4-( 4' -phenyl-phenoxy) -phenyl^-uracil
P: 255 bis 2560C; <
-4-( 4'-chlor-3 ' ,5 f-dimetliyl-ph.enoxy)-ph.erLyl_7-uracili, P: 257 bis 2580C;
1-/~3,5-Dichlor-4-(1'-naphthoxy)-phenyl_7-uracil P: 249 bis 251°C; 1-i/~3,5-Dichlor-4-(2I -naphthoxy)-phenyl_/-uracil P: 247 bis 249°C;
,5-Dichlor-4-(4'-brom-phenoxy)-phenyl_7~uracil P: 288 bis 29o°C; 1-/~3,5-Dichlor-4-(4'-'(4"-chlor-pherLoxyi) -phenoxy)-phenyl_7-P: 25o bis 2520C; uracil
,5-Dichlor-4- (4' -phenyl-phenoxy) -phenyl_j7-uracil P: 237 bis 2380C; 1-i/~3,5-Dichlor-4-(2' , 6 t-dichlor-phenoxy)-phenyl_7-uracil P: 238 bis 24o°C;
Le A 15 .515 - 18 -
509842/0957"
-24U612
,5-Dichlor-4-(4'-tert-butyl-phenoxy)-phenyl_7-uracil
F: 249 bis 251°C;
-/_ 3>5-Dichlor-4-(4'-isooctyl-phenoxy)-phenyl__7-uracil
F: 215 bis 2170C:
, 5-Dichlor-4-(2l ,4', 6 ·-trichlor-phenoxy)-phenyl_J7r-uracil P: 282 bis 283°C;
1-/~3,5-Mchlor-4-(3t-methyl-4-methylmercapto-phenoxy)-phenyl_y'-P: 24o bis 2410C; uracil
1 -/~3 > 5-Dichlor-4- (4' -phenoxy-phenoxy) -phenyl__7-uracil F: 275 bis 2780C (unter Zersetzung);
1-/~*3, 5-Dich.lor-4-(3 '-methyl-41 -dimethylamino-phenoxy)-phenyl/- .
F: 194 bis 1960C; uracil
1-/_~~i> 9 5-Dichlor-4-(4f -hydroxy-phenoxy)-phenyl_J7-uracil P: 3oo bis 3o2°C;
1-/~3,5-Dichlor-4-(4'-brom-phenoxy)-phenyl_j7-5-methyl-uracil
P: 258 bis 2Go0C;
1-/~3f 5-Dibrom-4-(4'-clalor-phenoxy)-phenyl_/-5-nieth.yl-uracil
P: 261 bis 2630C;. ' ' -
1 -/~3,5-Dichlor-4-(4' -dimethylamidosulf onyl-pb.enoxy)-phenyl_j7- "
P: 286 bis 289°C (unter Zersetzung); uracil
1-/~3,5-Dichlor-4-(2f,4!-dinitro-phenoxy)-phenyl_7'-uracil
P: 284 bis 2860C (unter Zersetzung); <
1 -j/~3-Diaethylamidosulfonyl-4-(2 ' , 4' -dichlor-phenoxy)-phenyl_7--
P: ^Ho0C (unter Zersetzung); uracil
1-/~3,5-Dibrom-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl^7-uracil P: 238 bis 29o°C; 1-/~3,5-Dibrom-4-( 4 '-broin-phenoxy)-phenyl_J7- uracil P: 3o2 bis 3o4°C; 1 -^/~3-Cyan-4- (2' , 4' -dichlorphenoxy) -phenyl_7-uracil P: 28o bis 282°C; 1 -/~3» 5-Dimethyl— 4-(4' -chlor-phenoxy )-phenyl_/r-uracil P: 231 biy 233°C;
1 -//~3-Chlor-5-methyl-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl_J7-uracil
P: 216 bis 2180C; 1-/~3,5-Dichlor-4-(4'-jod-phenoxy)-phenyl_7-uracil P: 291 bin 293°C (unter Zersetzung);
Le Λ 15 513 - 19 -
509842/0957
»5-Dichlor-4- (4' -acetyl-phenoxy) -phenyl_J7-urac il
P:. 243 bis 245°C; -/~3,5 -Di j od-4- ( 4 ' - j od-phenoxy) -phenyl_J7-ur ac il
P: 297 bis 2980C;
,5-Dibrom-4-(4'-jod-phenoxy)-phenyl_7-uracil F: 308 bis 31O0C (unter Zersetzung)j
1-£~3,5-Dichlor-4-(4'-phenylsulfonyl-phenoxy)-phenylj-uracil
F: 153 bis 1550C; 1-£~3,5-Dijod-4-(4'-brom-phenoxy)-phenyl__7-uracil F: 285 bis 287°C; 1-/~3,5-Dibrom-4-(4'-fluor-phenoxy)-phenyl7~uracil F: 269 bis 2710C;
1-/~3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl_7-3-methyl-uracil
F: 178 bis 1790C; 1-£~3,5-Dij od-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl_7-uracil F: 294 bis 2960C;
1-/~3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-2'-nitro-phenoxy)-pheny^-uracil
F: 182 bis 1840C;
1-/~3,5-Dichlor-4-(4'-methylsulfonyl-phenoxy)-phenyl7~uracil -
F: 296 bis 297°C (unter Zersetzung);·
1-/~3,5-Dichlor-4-(4f-brom-3'-chlor-phenoxy)-phenyl/-uracil
F: 256 bis 2580C; <
1-/~3,5-Dichlor-4-(3',5'-dichlor-phenoxy)-pheny^-uracil F: 193 bis 1960C;
1-j[~3,5-Dibrom-4-(3'-chlor-5'-methyl-phenoxy)-phenyl7-uracil
F: 206 bis 2080C;
1 -Z~3-Chlor-5-brom-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl_7-5-methy1-uracil;
1 -/~3-Broni-4- (4 ' -chlor-phenoxy) -phenyl_7_6_methyl-urac il; 1-/ 3-Jod-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl_7-uracil; 1-/ 3,-5-Dichlor-4-(4'-chlor-phenoxy)-pheny1^7-5,6-dimethyluracil;
»5-Dichlor-4-(4'-brom—phenoxy)-phenyl_7-3-methyl-uracil· .5-3Dibrom-4- (3 ', 4' -dichlor-phenoxy)-phenylJM, 5-dimethylurac il;
Le A 15 515 - 20 -
509842/0957
1 -/~3, 5-Dibrom-4- (2 ' , 4' -dichlor-phenoxy) -phenyl^-3, 6-dimethy 1-uracil; 1 -/""3, 5-Dimethyl-4- (4 ' -brom-phenoxy) -phenyl_J7-uracil; 1 -/"3-Methyl-4-(3',5'-dimethyl-phenoxy)-phenyl_7-uracil; 1-/~2-Methyl-5-"brom-4-(2 ' ,4'-dichlor-ph.enoxy)-phenyl_7-uracil; 1 -/~3,5-Dibro.m-4-(4 ' -f luor-phenoxy)-phenyl_7-3-allyl-uracil; 1-^~3-Athyl-4-(2 '-tert .-"butyl-phenoxy)-plienyl__7-uracil; 1 -^~3-Isopropyl-4-(4'-chlor-3'-methyl-phenoxy)-phenyl_7~ uracil; 1 -/"3,5-Dichlor-4-(4'-methylsulfonyloxy-phenoxy)-phenyl_7~ uracil; 1 -//~3-Brom-4- (4' -n-butyl-phenoxy) -phenyl_J7-uracil; 1 -/~3-Chlor-4-(4'-hydroxy-3',5'-dichlor-phenoxy)-phenyl_7~ uracil; 1-^~3,5-Dibrom-4-(4'-nitro-ph.enoxy)-p]ienyl__7-uracil; 1 -/"3,6-Dimethyl-4-(3'-chlor-phenoxy)-phenyl_7-uracil; 1-/~3-Chlor-5-metl·lyl-4-(4l-cyar^-ph.enoxy)-pb.enyl_7-UΓacil; 1 -//~3-Ghlor-5-brom-4- (4' -dime thylamido-sulf onyl-ph.enoxy) phenyl_7-uracil; 1 -^/"3-Dimethylamido-sulf onyl-4-(2 ' ,4"' ,5 '-trichlor-phenoxy)-phenyl_j7-uracil; 1-i/~j3-Acetylamino-4-(2' ,4r-dimethyl-phenoiy)-phenyl__7-uracil; 1-i/~3-Nitro-4-(4'-methyl-phenoxy)-phenyl_yr-uracil; 1-//~3-Dime1;h.yl-amidocarbonyl-4-(4l-brbmph.enoxy)-plienyl7-uracil; · • 1 -^/~3-Trifluormethyl-4-(4'-methylsulfonyloxy-phenoxy)-phenyl_7~ uracil; 1-£~3,5-Dibrom-4-(4'-diäthylaminophenoxy)-phenylj-uracil 1 -£"3,5-Dichlor-4-(4'-allylthio-phenoxyj.-phenyl7-uracil 1-/~3,5-Dichlor-4-(4·-methylsulfinyl-phenoxy)-phenyl7-uracil 1-/~3»5~Dibrom-4-(4'-dimethylamino-3'-methyl-phenoxy)-phenyl_y7-uracil;'
1-i/~3-Brom-5-methyl-4-(4!-diäthylamidocarbonyl-phenoxy)-ph'enyl^-uracil;
1-/~3-Brom-5-äthyl-4-(2'-isopropoxy-phenoxy)-phenyl__7-uracil; 1 -i/~2-Chlor-4- (4' -phenoxy-phenoxy)-phenyl_/-uraoil;
Le A 15 515 - 21 -
509842/0957
24U612
1-//~2-Methyl-4-(4f - ^ 4"-chlor-phenoxy^ -phenoxy)-pheny 1_J-uracil;
1-/~3,5-Dxbrom-4-(1 '-naphthoxy)-phenyl_7-uracil; 1-/~3-Chlor-5-methyl-4-(2'-naphthoxy)-phenyl_7_Uraeil; 1-/~3-Chlor-4-(1'-chlor-2'-naphthoxy)-phenyl_7-uracil; 1 -/ 3-Brom-5-jod-4-(4 ' -phenyl-phenoxy)-phenyl_J7-uracil; 1-/ 3-Ghlor-4-(4f-ph.enylthio-phenoxy)-plaenyl_7-uracil;
1 -/ 3 > 5-Bichlor-4-(4' -"benzoy !amino-phenoxy) -phenyl^-uracil; 1-/~3-Brom-4-(4'-'benzolsulfonylamino-phenoxy)-phenyl/_uracil;
1 -^/~3-Brom-4-(4' -anilidocarbonyl-phenoxyj-phenyl^-uracil; 1-/~3,5-Dichlor-4-(4'-fluor-phenoxy)-phenyl_7~uracil; 1 -/~3", 5-Dichlor-4-phenoxy-phenyl_7-uracil;
1-//~3,5-Dichlor-4-(2 ' ,4' ,5 '-trichlor-phenoxy)-phenyl_yr-uracil;
1-^~3,5-Dichlor-4-(2',41-dimethyl-phenoxy)-phenyl_j7-uracil;
1-//~3,5-Dichlor-4-(3 ' , 5 ' -dichlor-41 -hydroxy-phenoxy)-phenyl_7-
uracil;
1-/~3,5-Dichlor-4-(4'-propionylamino-phenoxy)-phenyl_7-uracil; 1-/~3» 5-Dichlor-4-(4'-nitro-2'-chlor-phenoxy)-phenyl_77-uracil; 1 -//~3-Chlor-5-methyl-4-(4 r -methylsulf onyl-oxy-phenoxy )-pher.yl>_y-
uracil; . .
1-i/~3,5-Dichlor-4-(4' -piperidylsulfonyl-phenoxy)-pheriyl_y'-
uracil; λ
1 -/~3, 5-Dichlor-4- (4 ' -dime thyl-amidocariDonyl-amino-phenoxy) phenyl_J7-uracil ;
1-/~3,5-Dichlor-4-(4'-cyan-2'-chlor-phenoxy)-phenyl_7-urac il; 1-/"3,5-Dibrom—4-(4'-phenylsulfonyl-phenoxy)-phenyl_7~urac il;
1-z/~3,5-Dichlor-4-(1' -chlor-2 '-naphthoxy)-phenyl_J7-uracil; 1-^"3,5-Dijod—4-(4'-fluor-phenoxy)-phenyl_7-uracil; 1-/~3,5-Dichlor-4-(4t-methoxy-phenoxy)-phenyl7-uracil,· ·
1 -/~*3-Brom-5-methyl-4- (4' -äthylsulf onyl-phenoxy )-phenyl7-uracil;
1-/~3,5-Dibrom-4-(3'-Chlorphenoxy)-phenyl7-uracil; 1-/~3,5-Dichlor-4-(3',4f-dimethoxy-phenoxy)-phenyl7-uracil;
1-£~3,5-Dichlor-4-(4'-pyrrolidinyl~(i» ^ -phenoxy)-pheny^-uracil; 1-/^3,5-Dichlor-4-(4'-<2"-oxo-pyrrolidinyl-(i "^-phenoxy)-phenyl7~ uracil;
Le A 13 515 - 22 -
509842/0957
1-(3»5~Dibrom-4-phenoxy-phenyl)-uracil;
1 -/~3,5-Dibrom-4-(2·,4'-dichlor-phenoxy)-phenyl_J7-uracil; 1 -/~3, 5-Dibr.om-4-(2 ' ,4' -dime thy l-phenoxyj-phenyl^-uracil;
1-/~3,5-Dibrom-4-(4'-n-butyl-phenoxy)-phenyl_7-uracil;
1 -/~3, 5-Dibrom-4-(4' -dimethylamidosulf onyl-phenoxy) -phenyl_/-
uracil;
1 -/~3,5-Dibrom-4-(4'-dimethylamidocar "bonyl-phenoxy)-phenyl_7~
uracil; 1-/~3, 5-Dibroui-4-(4'-äthoxy-phenoxy)-phenyl_7-uracil; 1 -/~3, 5-Di"brom-4-(4 ' -allyloxy-phenoxy) -phenyl^-uracil; 1 -/~3, 5-Di"brom-4-( 4' -phenoxy-phenoxy)-phenyl_j7-uracil;
1 -£~J>, 5-Di"brotn-4-( 4' -nitro-2' -methyl-phenoxy) -phenyl_J7-uracil; 1-/~3, 5-Dimethyl-4-(4' -brom-phenoxy )-ph.enyl_yr-3-methyl-uracil; 1-^/~3, 5-Dimethyl-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl__7-5-methyl-uracil;
1 -/~3, 5-Dimethyl-4- (4' -cyan-phenoxy) -phenyl_J7-uracil;
1 -/~3, 5-Dimethyl-4-(4' -acetylaminophenoxy)-phenyl_J7-uracil;
1 -/~3 > 5-Dime thyl-4- (1 ' -naphthoxy) -phenyl_J7-uracil; 1-/~3,5-Dimethyl-4-(4'-phenyl-phenoxy)-phenyl_7-uracil;
1-/~3,5-Dimethyl-4-(4'-nitro-2'-chlor-phenoxy)-phenyl_j7-uracil; 1 -/"3> 5-Dimethyl-4-(2·,4'-dimethy1-phenoxy)-phenyl_J7-uracil; 1-//~3»5-Dimethyl-4-(3 ' t5 ' -dimethyl-phenoxy)-phenyl_/-uracil; 1-/~3»5-Dimethyl-4-(3'-methyl-4'-dimethylamidosulfonyl-phenoxy)-
phenyl^-uracil;
1-/"3> 5-Dime thyl-4-(4'-phenoxy-phenoxy)-phenyl_7~uracil; '
1-//~3»5-Dimethyl-4-(3 ', 5 ' -dichlor-4 ' -hydroxy-phenoxy)-phenyl_J7-
uracil;
1-/~3 j5-Dimethyl-4-(2'-isopropoxy-phenoxy)-phenyl_7-uracil; 1 -/"3-ChIOr-S -methyl-4- (4 ' -brom-phenoxy.) -phenyl_j7-uracil; 1-/~3-Chlor-5-methyl-4-(4'-chlor-phenoxyJ-phenyl^-S-methyl-
uracil;
1-/~3-Chlor-5-methyl-4-(2' -chlor-phenoxyJ-phenyl^Z-^-taethyl-
uracil;
1-j/~3-Brom-5-methy 1-4- (4 '-chlor-phenoxy)-phenyl_J7-uracil;
Le Λ 15 515 - 2.3 -
5098A2/0957
1-/~3-Brom-5-methyl-4-(4'-diäthylamidosulfonyl-phenoxy)-phenyl_7~uracil;
1-//~3-Brom-5-chlor-4-(4f -brom-phenoxyj-phenyl^-uracil; 1-//~3-Brom-5-chlor-4-(4' -cyan-phenoxy)-phenyl_/r-uracil; 1 -^/~3-Brom-5-chlor-4-(4' -methylsulfonyl-phenoxy) -phenyl^J7-uracil;
1-(3-Brom-5-chlor-4-plienoxy)-phenyl-uracil; 1-/~3-Chlor-5-dimethylamidosulfonyl-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl^-uracil;
1-^/~3-Methoxy-5-chlor-4-(4'-brom-phenoxy)-phenyl_7-uracil; 1-i/~3-Brom-5-chlor-4-(4l-phenoxy-phenoxy)-phenyl_7-uracil; 1-/~3,5-Dijod-4-(4'-fluor-phenoxy)-plienyl_7-uracil; 1 -/~3, 5-Di j od-4- (4' -nitro-phetioxy) -plienyl_j7-uracil; 1-/~3,5-Diood-4-(4l-cyan-ph.enoxy)-phenyl_7r-uracil;
1-/~3,5-Di j od-4-(4'-methylsulfonyl-phenoxy)-phenyl_7-uracil; 1-/~3,5-Dijod-4-(4'-dimethylamino-3-me-fchyl-phenoxy)-phenyl_7-
uracil;
1-z/~3-Jod-5-brom-4-(4'-cyan-phenoxy)-phenyl_7-uracil; 1 -;/~3-Chlor-4- (4 ' -brom-phenylthio )-phenyl_J7-uracil;
1-/~3-Chlor-4-(4' -chlor-phenylthioJ-phenyl^-S-metiiyl-uracil;
1 -/~3-Chlor-4-(4' -cyan-plienylth.io)-phenyl_7-uracil;
1-^~3-Chlor-4-(3'-methyl-4-dime'fchylaminotulfonyl-phenylthio)-phenyl^-uracil;
• 1-//~3-Brom-4-(4'-methyl-phenylthio)-phenyl_7-3-metliyl-uracil;
1-/~3-Brom-4-(2' y4'-dichlor-phenylthio)-phenyl_y'-uracil; 1-/~3-Methyl-4-(4'-nitro-phenylth.io)-phenyl_7-uracil;
1 -/_ 3-Dimethylaraidosulf onyl-4-(4' -chlor-phenylthio )-phenyl_7~ uracil:
1 -/~3-Chlor-4-(4' -acetylamino-phenylthio )-phenyl_y>'-uracil;
1-/ 3-Chlor-4-(2'-propionylamino-ph.enylthio)-phenyl_7-uracil; 1 -/~3-'Trif luormethyl-4- (4' -chlor-phenylthio) -phenyl^-uracil;
1-/~3-Brom-4-(4'-methyl-phenylthio)-phenyl_7-uracil; 1-/~3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-phenylthio)-phenyl_j7-6-methyluracil;
Le A 15 515 -Zk-
509842/0 957
1 -^" 3,5-Dichlor-4-(4'-methyl-phenylthio)-phenyl_/-uracil; 1 -\/~3,5-Dichlor-4-(4'-dimethylamidosulfonyl-phenylthio)-phenyl_7-uracil;
1-/~3,5-Dibrom-4-(4'-methyl-phenylthio)-phenyl_/-uracil;
1 -/~3,5-Dibrom-4-(3'-methyl-phenylthio)-phenyl_/-3,5-dimethyl-
uracil; 1 -i/~3-Methyl-5-chlor-4-phenylthio_j7-3-methyl-uracil;
.1 -/_ 3-Methyl-5-chlor-4-(4' -phenylthio-phenylthio J-phenyl^-
uracil;
1-/_ 3-Methyl-5-brom-4-(4'-chlor-phenylthio)-phenyl_7-uracil; 1 -//~3-Methyl-5-chlor-4-(4'-phenyl-phenylthio)-phenyl_7-uracil; 1 -i/~3-Methyl-5-chlor-4- (1 ' -naphthylthio) -phenyl^-uracil;
1-(3,5-Dichlor-4-phenylsulfinyl-phenyl)-uracil;
1-/~3,5-Dimethyl-4-(4'-chlor-phenylsulfinylj-phenyl^-uracil; 1-/~3-Methyl-5-chlor-4-(4'-methyl-phenylsulfinyl)-phenyl__7-
uracil; 1 -//~3-Chlor-4-(4 ' -brora-phenylsulf onyl)-phenyl_7~uracil;
.1 -/~3, 5-Dichlor-4-(4 f-chlor-phenylsuifonyl)-phenyl_/r-uracil; 1 -/~3»5-Dibrom-4-(4'-methyl-phenyls.ulfonyl)-phenyl_7-uracil; 1-/~3-Methyl-5-chlor-4-(4 '-chlor-phenylsf.lf onyl)-phenyl^-
uracil.
Die neuen Wirkstoffe - und deren Salze - weisen starke coccidiocide Wirkungen auf. Sie sind hochwirkuam gegenüber •den Coccidienarten des Geflügels wie z. B. Eimeria tenella (Blinddarmcoccidiose des Huhns), E. acervulina, E. brunetti, E.' maxima, E. mitis, E. mivati, E. necatrix und E. praecox (Dünndarmcoccidiose / Huhn). Die Präparate sind ferner ein- ■ setzbar zur Prophylaxe und Behandlung von Coccidiose-Infektionen anderer Hausgeflügelarten. Die neuen Wirkstoffe zeichnen sich darüber hinaus noch durch eine sehr starke Wirksamkeit bei Coccidieninfektionen von Säugetieren aus, wie z. B. des Kaninchens (E. stiedae / Lebercoccidiose,
Le A 15 515 ■ - 25 -
509842/09
24U612
E. raagna, E- media, E. irresidua, E. perforans / Darsicoccidiose), der ochafe, Rinder und anderer Haustiere, einschließlich Hund und Katze sowie von !-abortieren wie der weißen Maus (E. falciforinis) und der Ratte.
Außerdem wurde eine Wirksamkeit gegenüber der ToxoplasTiOse festgestellt. Bei dieser Infektion sind die Verbindungen einsetzbar sowohl zur Behandlung der als Ausscheider in den infektiösen Stadien (Oocysten) infrage kommenden Katzen als auch zur Behandlung des erkrankten Menschen. Coccidien-Infektionen können bei Haustieren zu schweren Verlusten führen und stellen insbesondere bei der Aufzucht von Geflügel und Säugern wie z. B. Rindern, Schafen, Kaninchen und Hunden ein echtes Problem dar. Die bisher bekannten Coccidiosemittel beschränken sich in ihrer Wirkung meist auf wenige Arten des Geflügels. Die Behandlung und Prophylaxe der Säurecoccidiose stellt bisher ein noch weitgehend ungelöstes Problem dar.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden wie Praemixe zur Verabreichung mit dem Putter, Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen und Sirupe.
Die Verabreichung der Verbindungen zur Coccidiosebekänpfung erfolgt zwar gewöhnlich am zweckmäßigsten in oder mit den Futter oder im Trinkwasser, die Verbindungen können aber auch einzelnen Tieren in Porm von Tabletten, Arzneitränken,-Kapseln oder dergleichen oder durch Injektion verabreiche werden. Biese letztgenannten Verabreichungsmethoden sind natürlich zur Behandlung einer begrenzten Zahl von Tieren weniger geeignet als zur Behandlung einer begrenzten Zahl von Tieren; sie sind jedoch gut zur Verabreichung an eine kleine Zahl von Tieren oder an Einzeltiere geeignet.
Le A 15 515 - 26 -
509842/0957
Ein wirkstoffhaltiges Futter wird mit den erfindungsgemäßen Verbindungen gewöhnlich in der Weise zubereitet, daß etwa 1o bis 2ooo, vorzugsweise etwa 25 bis 25o ppm Wirkstoff mit-einem nährstoffmäßig ausgeglichenen Tierfutter, z. B. mit dem in dem folgenden Beispiel beschriebenen Kükenfutter, gründlich vermischt werden.
Wenn ein Konzentrat oder eine Vormischung zubereitet werden soll, die schließlich im Futter auf die obengenannten Werte verdünnt werden soll, werden im allgemeinen etwa 1 bis 3o >, vorzugsweise etwa 1o bis 2o Gewichtsprozent Wirkstoff mit einem eßbaren organischen oder anorganischen Träger, z. B. Maismehl oder Mais- und Sojabohnenmehl oder Mineralsalzen, die eine kleine Menge eines eßbaren Entstäubungsöles, z. 3. Maisöl oder Sojaböhnenöl enthalten, vermischt. Die so erhaltene Vormischung kann dann ,dem vollständigen Geflügelfutter vor der Verabreichung zugegeben werden.
Als Beispiel für die Verwendung der erfindungsgemäßen Stoffe im Geflügelfutter kommt die folgende Zusammensetzung infrage:
52,ooo io Futtergetreideschrot
17,995 io Sojaschrot
5,ooQ io Maiskleberfutter
5,ooo io Weizenvollmehl
3,ooo io Fischmehl
3,ooo °/o Tapiokamehl
3,ooo io Luzernegrasgrünmehl'
2,ooo io Weizenkeime, zerkleinert'
2,ooo 0J0 Sojaöl
.1 , 6oo io Fischknochenmehl
1,5oo io Molkenpulver
1,4oo io kohlensaurer Futterkalk
1,ooo io phosphoraaurer Futterkalk
Le Λ 15 515
- 27 -
509842/0957
1, οοο °/ο Melasse
ο,5οο fo Bierhefe
ο,οο5 io 1-/~3>5-Dichlor-4-(4 '-chlor-phenoxy)-phenyl_7-uracil
100,000 c/o
Ein solches Putter ist sowohl für die curative als auch für die prophylaktische Anwendung geeignet.
Das Chemotherapeutikum kann für die Einzelbehandlung entweder als solches oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsform in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Dragees, wässrige Suspensionen, iniizierbare Lösungen, Elixiere, Sirupe und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wässriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa o,5 bis 9o Gewichtsprozent der G-esamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.
Im Falle der oralen Anwendung können tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Uatriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und dergleichen, und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen
Le A 15 515 - 28 -
509842/0957
und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschaacksaufbesserern, Farbstoffen, Emulgier- und/oder zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Propylenglykol., Glycerin und ähnlichen derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen Verwendung finden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffes in Sesam- oder Erdnußöl oder in wässrigem Propylenglykol oder Ιί,Ν-Dimethylformamid eingesetzt werden.
Die neuen Verbindungen können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so
l. :
angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteils liefert.
ι ::
Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet
werden, insbesondere sind sie für die Applikation mit dem Futter bestimmt. Sie können aber auch z, B. bei der Behandlung der Säugercoccidiose und der Toxoplasmose oral oder parenteral in den oben genannten Formulierungen appliziert werden.
Als Dosierungen für die Praxis kommen bei der Behandlung
und Prophylaxe der Geflügelcoccidiose, vor allem der Coccidiose der Hühner, Enten, Gänse und Truthühner, Zumischungen von 1o bis 1oo ppm, vorzugsweise 5o bis looppm zum Futter infrage; die in speziellen Fällen aufgrund der-guten Verträglichkeit.
erhöht werden können. Eine Herabsetzung der Dosis kann durch Kombination mit lmidazol-4,5-dicarbonsäureamid oder SuIfonamiden, wie z. B. den p-Aminobenzolsulfonaraiden des 2-Amino-4,6-dimethylpyrimidins, des 2-Aminochinoxalins, des 2-Amino-5-
methoxy-pyrimidins sowie des 2-Amino-4-methyl-*pyrimidins
Le A 15 515 - 29 -
24U612
erreicht werden, weil es hier zu einer potenzierenden Wirksamkeit kommt.
Pur die Einzelbehandlung z. B. "bei der Säugercoccidiose oder bei der Toxoplasmose hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen .von etwa 5 bis etwa 25o mg/kg Körpergewicht pro Sag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch-aufgrund'der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art -der Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu dem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß
gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.
Die coccidiocide Wirksamkeit einiger erfindungsgemäßer Verbindungen ist exemplarisch in den Tabellen 1 und 2 wiedergegeben.1 Als Beispiel für die Wirksamkeit auf Geflügelcoccidien ist Eimeria tenella (Blinddarmcoccidiose / Huhn) und als Säugercoccid Eimeria falciformis (Maus) aufgeführt.
Le A 15 515
509842/0957
O CO CTJ
VTl
belle
Vergleich der Wirkungen der Herstellungsbeist>iele 3 b) und 4 b) mit derjenigen von 1-/ (4-Amino-2-propyl-5-pyrimidinyl)-methyl_/7-2-picolinium-chloridhydrociilorid (= P) bei Simeria tenella / Küken ,
Kriterien
Dosis: 1oo ppm i.Putter Herst.-Beispiel 3 b 4b ρ
Sterberate 0/12
Oocystenausscheidg. in io zur unbehand., infiz.Kontr.
Gewichtszunähme in J, g zur nicht J infiz.,unbehandelten Kontrolle
Dosis: 5o ppm i.Putter
Herst.-Beispiel
3b 4b P
Dosis: 25 Ppm i.Putter
Herst.-Beispiel
b 4 b P
0/6
0/5 0/6
0/6
0/5 .0/6
0/3
0/6
39
O fo
°/o
9o
$>
91
94
9o ?δ
$
65
unbehandelte infiz.
Kontr.
2/6
1oo
Blutaus-
scheidung
m.d.Kot x)		 0 0 0 0 0 ++ 0 « ■ +♦
makroskop.
Sektions
befund χ)		 0 0 0 0 ++ 0 0 "++ +++
x) die infektionsbedingten pathologischen Veränderungen bzw. die Stärke der Blutausscheidung sind wie folgt bezeichnet:
+++ = starke ++ = mäßige + = geringfügige O = keine Veränderungen
CD
VJl VJI VJI
cri ο CO CO -P-NJ
OJ
ro
GD I CJl
Tabelle
Vergleich der Wirkungen der Herstellungsbeispiele Nr. 3 b), 2 d), 3d), 5 t>) mit derjenigen von 1-/"(4-Amino-2-propyl-5-pyritnidinyl)-methyl_y-2-picoliriiumhydrochlorid (= P) "bei einem Säugercoccid (Eiaeria falciformis)
chlorid-
Dosis in mg/kg Körpergewicht
5oo 25o 1oo 5o 25 1o - 5 2,5
Herstellungs-Bei
spiel Nr. 3 b)		 2 2 2 2 2 2 1 O
2 d) 2 2 2 2 1 1 1 O
3 d) 2 2 2 2 1 1 O
5 b) 2 1 1 O
1-/"3-Chlor-4-(2·-
naph thoxy) -phenyl^-
uraoil		 2 . ■2 •
; 2.· -		 1 ■ O
Erläuterungen: 2 = Wirkung 1 = geringe Wirkung O = keine V/irkung
24U612
Werden ζ. B. 11 Tage alte Hühnerküken mit 3o ooo sporulierten Oocysten von Eimeria tenella, dem Erreger der Blinddarmcoccidiose, infiziert, so sterben von den unbehandelten Kontrollen 3o.bis 7o eß> der Tiere. Die überlebenden Küken scheiden vom 7- bis 9· .Tag nach der Infektion täglich 3oo ooo bis■5oo ooo Oocysten pro Gramm (OpG) Kot aus. Im Laufe der Erkrankung kommt es zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Gewichtszunahme und zu starken makroskopisch erkennbaren pathologischen Veränderungen an den Blinddärmen, die zu starken Blutungen führen. Bei der Prüfung auf Wirksamkeit gegenüber E. tenella wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen von 3 Tagen vor der Infektion bis 9 Tage nach dor Infektion (Versuchsende) mit dem Putter verabreicht.
Die Oocystenzahl wurde mit Hilfe der Mc-Master-Kammer bestimmt (siehe dazu Engelbrepht et al», Parasitologische Arbeitsmethoden in Medizin und Veterinärmedizin, S'. 172, Akademie-Verlag Berlin (1965) ).
Die Behandlung der als Beispiel für Säuge-rcoccidien genannten Eimeria falciformis-Infektion der Maus erfolgte am 1., 2., 3·, 6., 7. und 8. Tag' nach der Infektion. Die Infektion erfolgte mit 1o ooo sporulierten Oocysten je Maus (15 g schwer/. Bei den unbehandelten Kontrollen kommt es ab 7. Tag nach der Infektion zu einer massiven Oocystenausscheidung, zu blutigen Durchfällen und zu einer infektionsbedingten Sterblichkeit bei 3o fo der Tiere*
Le A 15'515 - 33 -
cnao/.o /non
Beispiel 1
1-/~3-Chlor-4-(4'-chlor-phenylthio)-phenyl_7-uracil
a) N-/2-Cyan-3-(3-chlor-4-< 4'-chlor-ühenvlthio ) -phenylamino)-acryloyl7-urethan
ei cn ;.
-NH-CH=C-Co-NH-COOC2H5
18 g N-(2-Cyan-3-äthoxy-acryloyl]-urethan und 23 g 2,4-'-Dichlor-4-amino-diphenylsulfid werden in 3oo ml Äthanol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird der Ansatz auf 0 C abgekühlt und das ausgefallene Reaktionsprodukt abfiltriert. Ausbeute: 34 g der Verbindung N-j/~2-C5ran-3-(3-chlor-4-(4'-chlor-phenylthio) .-phenylamino)-acryloyl_7~ urethan. F: 177-bis 1780C (Zersetzung).
b) 1-^~3-Chlor-4-(4'-chlor-phenylthio)-phenyl_^-5-cyan-uracil·
ei-// W-S-//
Cl-//
CN
-S-<J>-K:KVe
33 g N-/"2-Cyan-3-(3-chlor-4-(4'-chlor-phenylthio)-phenylamino)-acryloyl_7-urethan werdeni'in einer Destilliervorrichtung etwa 15 Minuten auf 25o°C erhitzt, wobei ca. 3,o g Äthanol abgespalten werden. Die Schmelze wird anschließend aus Dimethylformamid-Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 28 g 1-/"3-Chlor-4~(4'-chlor-phenylthio)-phenyl_7~ 5-cyan-uracil, F: 215 bis 2170C.
c) 1-//~3-Chlor-4-(4'-Ghlo.r-phenylthio)-phenyl_7-uracil
Le A 15 515
B098A2/0 9B7
27 g des nach b) hergestellten i-^^^-Chlor^-i 4'-chlorphenylthio )-phenyl_7-urac ils werden in 15o ml 78$iger Schwefelsäure ca. 15 "bis 2o Minuten auf 17o bis 18o C erhitzt, bis die COp-Entwicklung· beendet ist. Danach wird der Ansatz inj Eiswasser gegossenj das ausgefällte1 Produkt abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 2o g 1-//~3-Chlor-4-(4'-chlor-phenylthio)-phenyl_7~ uracil. F: 217 bis 2180C (aus verd. Essigsäure).
Beispiel 2 1-lj>,5-Dichlor-4-(4'-chlor-phenylthio)-phenyl7-urac il
a) N-_/f~2-Cyan-3-(3,5-d.ichlor-4-^4' -chlor-phenylthio^-phenylamino)-
acryloyl/-urethan -
CN Cl- Λ \ -S- J/ \ -NH-CH=C-Co-IIH-COOC2H5
15 g N-(2-Cyan-3-äthoxy-acryloyl)-urethan und 21,5 g 2,6,4'-Trichlör-4-amino-diphenylsulfid werden in 2οό ml Tetrahydrofuran 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, wobei Lösung eintritt. Danach wird das lösungsmittel im Vakuum
größtenteils'abdestilliert und der Rückstand mit Äthanol verrührt. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 28 g N-/~2-Cyan-3-(3,5-dichlor-4-
K. 4 ' -chlor-phenylthio } -phenylamino) -acryloyl^-urethan. P: 19-1 bis 193°C (Zersetzung).
b) 1-/~3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-phenylthio)-phenyl_J7-5-cyanuracil
27 g des unter a) hergestellten N-/~2-Cyan-3-(3,5-dichlor-4- ^4'-chlor-phenylthio^ -phenylamino)-acryloyl_j7-urethan werden in einer Destilliervorrichtung ca. 15 Minuten auf
Le A 15 515. - 35 -
509842/0957
25o°C erhitzt bis die Ä'thanolabspaltung beendet ist. Die verbleibende Schmelze wird dann aus Eisessig umkristallisiert. Ausbeute: 22 g 1-/~3,5-Dichlor-4-(4'-chlorphenylthio)· phenyl_y_5_Cyan-uracil. F: 21 ο bis 2120C
c) 1-/~3» 5-Dichlor-4-(4'-chlor-phenylthio)-phenyl_7~5-carbamido-uracil;*'
Cl-//
CONH2
22 g des unter b) hergestellten Cyan-uracils werden mit 25o ml 48$iger Bromwasserstoffsäure 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.'Das Produkt erweicht hierbei zunächst, ohne in Lösung zu gehen, und erstarrt später wieder kristallin. Man verdünnt mit Wasser, saugt ab und kristallisiert aus Eisessig um. Ausbeute: 12 g 1-/~3,,5-Dichlor-4-(4'-chlorphenylthio )-phenyl_7-5-carbamid©-uracil. P: 261 bis 2620C (Zersetzung).
d) 1 -/~3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-phenylthio)-phenyl_7-uracil
ci
1o g des unter c) hergestellten 1-/~3,5-Dichlor-4--(4'-chlor-phenylthioJ-phenyl^-S-carbamido-uracils werden in 1oo ml 78?Siger Schwefelsäure 15 Minuten auf 18o°C erwärmt, bis die COp-Entwicklung beendet ist. Danach wird der Ansatz auf Eis gegossen, das Reaktionbprodukt abfiltriert,
Le A 15 515 - 36 -
B098A2/0957
24U612
YV
gewaschen, getrocknet und aus Dirnethylformamid-Wasser
umkristallisiert* Ausbeute: 6 g 1-/~3,5-Dichlor-4-(4'-chlor phenylthio)-phenyl_7-uracil. F: 222/bis 2250C.
Analog Beispiel 2 kann ausgehend von N-CZ-
urethan und 2,4f~Dichlor~4-amino-diphenyläther das 1~/3-Chlor
4~(4'-chlor-phenoxy)-phenyl7-uracil hergestellt werden.
Aus N-(2-Cyan-3~äthoxy-acryloyl)urethan und 2,4'-Dichlor-4-amino-diphenylather erhält man N-/""2-Cyan-3-(3-chlor-4-<'4tchlor-phenoxy -phenylamino)-acryloyl7-urethan
Cl
CU
Cl- // %-0- // ' % -IH-CH=C-CO-ITH-COOc2H5
Ausbeute: 76 $ der Theorie;- Fr 16O bis 1620C (Zersetzung)
Daraus erhält man durch Ringschlußr]eaktion das f-Z~3-Chlor-4-(4t-chlor-phenoxy)-phenyX_J7-5-cyan-uracil
Ausbeute: &3 f* der Theorie; F: 197 bis 1980C
Durch partielle Verseifung der vorgenannten Verbindung er- " hält man 1-/3-Chlor-4-(4!-chlor-phenoxyJ-phenylZ-^-'Carbamidouracil
Cl CO-NH0
Gl-/ Vo-)~~Vl
Ausbeute: 63 fo der Theorie; F: 26o bis 2650C (Zersetzung)
Le A 15 515 ' ' - 37 -
24H612
Durch weitere^Verseifung und Decarboxylierung erhält man
1 -/~3-Chlor-4-(4'-chlor-phenoxy) -phenyl_J7-uracil Cl
Ausbeute: 71 fo der Theorie; F: 263 bi& 265(
Beispiel 3
1- /315-Dichlor-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenylj-urac il
a) 1_^~3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl_7-3-(3-äthoxyacryloyl)-harns toff
-KH-C-ItH-C-CH=CH-QC2H5
22,6 g Silbercyanat und 14,ο g 3-ithoxyacrylsäurechlorid
werden in 25q ml trockenem Ben25ol 1 Stunde "bei 4o C
verrührt. Zu der erhaltenen Lösung von 3-Äthoxy-acryloylisocyanat werden ohne Entfernung der suspendierten Silber-
Le A 15 515 - 38 -
509842/0957
2AU612
salze 27,5 g 3,5,4'-Trichlor-4-amino-diphenyläther zugesetzt. Wach Abklingen der schwach exothermen Reaktion wird noch 1 Stunde auf 4o°C erwärmt. Dann wird der Ansatz mit 3oo ml Petroläther verdünnt, abfiltriert und der Filterrückstand getrocknet. Zur Reinigung wird das erhaltene Produkt bei 13o bis 14o C in 3oo ml Dimethylformamid verrührt, die Silbersalze durch Zusatz von 1o Gew.-Teilen Zinkstaub reduziert, die Lösung klar filtriert und abgekühlt. Ausbeute: '25 g 1-/*~3, 5~Dichlar-4-(4 l-chlor-phenoxy)-phenyl7-3-(3-äthoxy-acryloyl) -harnstoff; F: 252 bis 254'0C.
b) Ί-/_ 3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl_7-uracil Cl
ei-// W-O-// W-
Cl
log des unter a) erhaltenen Harnstoffderivates werden mit 15o ml ' tert.-Butanol und 2,8 g Kalium-tert.-butylat 3o Minuten unier Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Vakuum 2o Hinuten auf 12o°C erhitzt. Der Rückstand wird mit 5oo ml Wasser bei 9oCC gelöst, die Lösung klar filtriert und das Uracil- , Derivat durch Ansäuern mit verdünnter Essigsäure ausgefällt. Man filtriert, trocknet und kristallisiert aus Essigsäure um. Ausbeute: 6 g'1-/~3,5-Dichlor-4-(4'-chlorphenoxy)-phenyl_7_uracii; F. 271 bis 2720C.
Analog Beispiel 3 kann ausgehend von 4-Amino-4·-chlor.-diphenylsulfid das 1-A-(4'-Chlor-phenylthio)-phenyl7-uracil hergestellt werden:
Le A 15 515 - 39 -
5098A2/095
ο) 1-/"4-(4·-Chlorphenylthio)-phenyl_7~3-(3-äthoxy-acryloyl) · liar ns toff
0 Cl- J/ \ -S- / Y> -NH-C-NH-C-CH=CH-OC2H5
Ausbeute: 72 $> der Theorie; F: 216 bis 217°C und hieraus d) 1-/"4-(4'-Chlor-phenylthio)-phenyl_7~uracil
ei- JT\ -s-
Ausbeute: 68 <fa der Theorie; P: 2o5 bis 2o6°C · .
erhalten werden.■'
Beispiel 4
1-/3,5-Dit>rom-4-(4'-chlor-phenylthio)-phenyl/-uracil
a) 1-/~3,5-Dibrom-4-(4'-chlor-phenylthio)-phenyl_/-3-(3-äthoxyaoryloyl)-harnstoff ·
^r Q Cl- / \ -S- ? \ -NH-C-NH-C-CH=CH-OC2H5
Br
12,og Silbercyanat und 7,6 g 3-ÄthoxyacrylsäureChlorid werden in 15o ml Benzol .1 Stunde bei 4o°C verrührt und 2o,o g 3,5-Dibrom-4l-chlor-4-amino-diphenylsulfid zugegeben. Man
Le A 15 515 - 40 -
24U612
rührt weiter eine Stunde bei 4o°C, verdünnt mit 2oo ml Petroläther, filtriert und trocknet. Zur Entfernung der Silbersalze wird aus Dimethylformamid unter Zusatz von Zinkstaub umkristallisiert.
Ausbeute: 18,q g 1-/~3,5-Bibrom-4-(4l-chlor-phenylth.io)-phenyl_7-3-(3-äthoxy-aeryloyl)-harnstoff; F: 246 bis 2470C (Zersetzung).
b) 1-/~3,5-Dibrom-4-(4'-chlor-phenylthio)-phenyl_7-uracil
Cl-A
Io g des unter a) erhaltenen Harnstoffderivates werden mit 15o ml Äthanol bei 6o°C verrührt und durch Zutropfen von 1 Seiger Natronlauge in Lösung gebracht (pH 1o). Man
verrührt 15 Minuten bei 6o C und säuert mit verd. Essigsäure an. Das ausgefällte Uracil-Derivat wird abgesaugt, getrocknet und aus Dirnethylformamid-Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 6,ο g 1-/~3»5-Dibrom-4-(4'-chlor-phenylthio)-phenyl_7-uracil; F: 265 bis 2680C (Zersetzung).
Analog Beispiel 4 kann ausgehend von 3-Brom-4'-chlor-4-amino-' diphenylsulfid das l=Zll
hergestellt werden
1 -/~3-Brom-4-(4'-chlor-phenylthio)-phenyl_7~3-(3-äthoxyacryloyl)-harnstoff
0 0
-NH-C-NH-C-CH=CH-OC2H5
Ausbeute: 76 °/o der Theorie; F: 219 bis 2210C (Zersetzung) Le A 15 515 - 41 -
509842/0 9 57
24U612
und hieraus
1-/ 3~Brom-4-(4'-chlor-phenylthio)-phenyl_/-uracil
Br
.=0
\ Nt
(T
Ausbeute: 62 $ der Theorie; P: 23o bis 231°C (Zersetzung)
Analog Beispiel 3 können die folgenden 1-Aryl-uracile hergestellt werden:
1-/~3-Chlor-4-(4·-chlor-phenylthio)-phenyl_j7-uracil P: 217 bis 2180C; 1-//~3,5-Diniethyl-4-(4 '-chlorphenylthio)-phenyl_J7-uracil F: 184 bis 1860C; 1 -/"31 5-Dit>rom-4-(4 ' -chlor-phenylthio) -phenyl_j7-uracil P: 265 bis 2680C (unter Zersetzung) ;· · 1-</~3-BroTü-4-(4'-chlor-phenylthio )-phenyl__7-uracil P: 23o bis 231°C (unter Zersetzung); < 1 -/_ 3-Methyl-4- (4 ' -chlor-phenylthio) -phenyl^-urs-cil P: 217 bis 2180C; 1-/~4-(4' -Chlor-phenylthio )-phenyl_J7-uracil P: 207 bis 2090C; 1-/~3»5-Dichlor-4-(4'-chlor-phenylthio)-phenyl_J7-uracil F: 222 bis 225°C;
Le A 15 515 - 42 -
509842/0957
; "24H612
1_^/-3_Chlor-4-(4'-chlor-plienylthio)-phenyl_7-5-m3thyl-uracil
F: 252 bis 254°C; ,5-Dichlor-4-(4'-chlor-phenoxy>-phenyl_7-uracil
F: 271 bis 2720C; -/ 3-Chlor-4-(4' -chlor-phenoxy ^
F:' 263 bis 2650Cj-1-,/ 3,5-Diciilor-4-(4' -chlor-phenoxy } F: 155 bis 1560G·
1-/~3, 5-Dichlor-4-(4 ' -chlorphenoxy)^phenyl_7-6-nethy1-uraoIl
F: 27o bis 273°C; _//~3-Chlor-4- (1 -naphthoxy) -phenyl^-uracil
F: 2oo bis 2o2°C; 1 -z/~3-Chlor-4-(2 ' -naphthoxy) -phenyl^-uracil F: 2o8 bis 2ο9Ο0?
-/ 3-Chlor-4-(2',6·-dimethyl-phenoxy)-phenyl_J7-uracil
?: 222 bis 224°CJ
,5-Dichlor-4-(2',6·-dimethyl-phenoxy)-phenyl7-Uracil
F: 212 bis 214°C;
-//~3_Chlor-4-(2',6'-diisopropyl-phenoxy)-phenyl_7-uracil
F: 2o4 bis 2o5°C; . ■
1 _£"3,5_'i)ichlor-4-(2 · , 6' -diisopropyl-phonoxy)-phenyl_7-urr.cil
F: 21o bis 2120C; <
1-/~3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-3',5'-dimethyl-phenoxy)-phenyl 7- ·, F: 228 bis 23o°C; uracTl ,
1 -/~3-Chlor-4-(4'-phenyl-phenoxy)-phenyl_7-uracil F: 255 bis 2560C; ' ·
1 -/~3-Chlor-4-(4'-chlor-3',5'-dimethyl-phenoxy)-phenyl_7-uracil' F: 257 bis 2580C;
1-/~3,5-Dichlor-4-(1·-naphthoxy)-phenyl_J7-uracil
F: 249 bis 2510C; 1 -/~3 ,-5-Dichlor-4-(2 ' -naphthoxy)-phenyl_/-uracil
F: 247 bis 249°C; .
1-/~3,5-Dichlor-4-(4'-(4"-ChIOr-PhCnOXy^) -phenoxy)-phenyI_/-F: 25o bis 2520C; uracii
Le A 15 515 ~ 43 -
O Q :"?
~Z. 3,5-Dichlor-4-(4'-plienyl-ph8noxy)-piienyl_<7-uracil
P: 237 bis 2380C:
1-Z~3>5-Dichlor-4-(2T,6T-dichlor-phenoxy)-phenyl_y-uracil
F: 233 bis 24o°C.; 1~Z"3,5-Dichlor-4-(4'-tert-butyl-phenoxy)-phenyl_7-urac il F: 24-9 bis 251°C; 1~Z 3,5-Dichlor-4-(4'-isooctyl-phenoxy)-phenyl_7-uracil .
P: 215 bis 2170C;
1~Ζ~3,5-Dichlor-4-(2',4',6'-trichlor-phenoxy)-phenyl_7-uracil
P: 282 bis 2830C;
1-Z"*3f 5-Dichlor-4-(3' -methyl-4-nethyltnercapto-pheno:vy)-T:::er.yl_yl-
F: 24o bis 2410C; uracil
1-/~3,5-Dichlor-4-(4'-phenoxy-phen9xy)-phenyl_7-uracil P: 275 bis 2730C (unter Zersetzung);
1-Z~3 j 5-Dichlor-4-(3'-methyl-4'-diraethylamino-phenoxy)-phenyl/-
P: 194 'bis 1960C; uracix
1 ~Z~3»5-Dichlor-4- (4' -hydroxy-phenoxy) -phenyl_y-uracil P: 3oo bis 3o2°C;
1-//~3,5-Dichlor-r4-(4f-brotn-phenoxy)-phenyl_7-5-methyl-uracil. F: 253 bis 26o°C;
1-i/"3,5-^);ibroTii-4-(4l-chlor-phenoxy)-phenylJ7-5-inethyl-uracil
P: 261 bis 263°C;
1 ~Z 3,5-Dichlor-4-(4'-diaethylatnidosulfpnyl-phenoxy)-phenyl_7- "*
P: 286 bis 289°C (unter Zersetzung); uracxl ^
1 ~Z~3 j 5-Dichlor-4- (2 ', 4' -dinitro-phenoxy)-phenyl 7-^xrs.o il F: 284 bis 2860C (unter Zersetzung);
1-Z~3-Diraethylamidosulfonyl-4-(2',4'-dichlor-phenoxy)-phenyi_7-
P: ~Ί4ο°σ (unter Zersetzung); uraci^
1 ~Z~3» 5-Dibroci-4-(4 f-chlor-phenoxy)-phenyl_^7-uracil P: 238 bis 29o°C; 1~Z 3>5-Dibrom-4-(4f-brom-phenoxy)-phenyl_-7-uracil" · P: 3o.2 bis 3o4°C; 1-Z~3-Cyan-4-(2· ,4' -dichlorphenoxy)-phenyl_J7-uracil P: 28o bis 2820C; 1~Ζ~3»5-Dimethyl-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl_7-uracil P: 231 bis 2330C; 1-Z~3-Chlor-5-niethyl-4-(4l-chlor-phenoxy)-phenyl_7-urricil F: 216 bis 2180C;
Le A 15 515 _ 44 -
5098 4 2/09
24U612
,5-Diclilor-4-(4' F: 291 bis 2930C (unter Zersetzung); iM-(4' -
P: 243 bis 245°C; 1-/"3,5-Diiod-4-(4'-jod-phenoxy)-phenyl_7-uracil F: 297 bis 29S0C;
,5-Dibr om-4- (4' -j od-phenoxy) -phenyl__7-uracil F: 308 bis 31O0C (unter Zersetzung);
1-_£"3,5-Dichlor-4-(4!-phenylsulfonyl-phenoxy)-phenyl7-uracil
F: 153 bis 155°C; 1 -/~3,5-Di j od-4- (4' -br om-phenoxy) -phenyl__7-uracil F: 285 bis 2870C; 1-/""3,5-Dibrom-4-(4'-fluor-phenoxy)-phenyl7-uracil F: 269 bis 2710C;.
1-/~3,5-Dichlor,-4-(4f-chlor-phenoxy)-phenyl__7-3-niethyl-uracil
F: 178 bis 1790C; 1 -/~3,5-Dijod-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl_7-uracil F: 294 bis 296°C;
1 -/~3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-2'-nitro-phenoxy)-phenyl7-uracil >
F: 182 bis 1840C;
1~Z 3,5-Dichlor-4-(4'-methylsulfonyl-phenoxy)-phenyl7-uracil F: 296 bis 2970C (unter Zersetzung);
1~Z~3,5-Dichlor-4-(4'-brom-3'-chlor-phenoxy)-phenyl7-uracil F: 256 bis 2580C;
1-/~3,5-Dichlor-4-(3T,5f-dichlor-phenoxy)-phenyl7-uracil F: 193 Ms 1960C;
1 -/~3,5-Dibrom-4-(3'-chlor-5'-methyl-phenoxy)-phenyl7-uracil F: 206 bis 2080C;
Le A 15 515 - 45 -
509842/0957
24U612
Mb
Beispiel
1 -/_ 3,5-Dimethyl-4- (4' -chlor-phenylthio) -phenylJ7-3-(3-äthoxy-acryloyl)-harnstoff
Ο*3 j) 0
Cl- ,0 ^ -S- J/ % -NH-C-NH-C-CH=CH-OC3H^
16,0 g Silbercyanat und 1o,5 g 3-Äthoxyacrylsäurechlorid werden in 15o ml trockenem Benzol! 1 Stunde bei 4o°C verrührt. Danach wird 1 g 355-Dimethyl-4'-chlor-4-aminodiphenylsulfid zugegeben und eine weitere Stunde bei 4o°C gerührt. Anschließend wird mit 2oo ml Petroläther verdünnt, filtriert und getrocknet. Zur Entfernung der Silbersalze kristallisiert man aus-Dimethylformamid unter Zusatz von Zinkstaub um.
Ausbeute: 15 g 1-/~3,5-Dimethyl-4-(4'-chlor-phenylthio)-phenyl_17-3-(3-äthoxy-acryloyl)-harnstoff; P: 236 bis 2380C.
b) 1-£"3f5-Dimethyl-4-(4'-chlor-phenylthio)-pfc.enyl_7-uracil
1o -g des unter a) hergestellten 1-/~3»5-Dimethyl-4-(4'-chlor-phenylthio)-phenyl_J7-3-(3-äthoxy-acryloyl)-harnstoffs werden in 15o ml Äthanol und 2,5 g 44?Siger Natronlauge bei 6o°C gelöst und 15 Stunden bei 2o°C stehen gelassen. An-
Le A 15515 - 46 -
509842/0957
schließend wird mit verd. Essigsäure angesäuert, filtriert und getrocknet.
Ausbeute: 8,0 g 1-/~3,5-Dimethyl-4-(4'-chlor-phenyltLio)-phenyl_7-3-(3-äthoxy-acryloyl)-harnstoff; P: 184 "bis 1860C (aus Acetonitril).
Le A 15 515 - 47 -
509842/0957
24U612
Beispiel 6
Cl Cl
O :
CH,
a) 1-/~3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-phenpxy)-phenyl7-3-(3-methoxymethacryloyl)-harnstoff
-OCH,
13,5 g Silbercyanat und 8,9 g 3-Methoxy-methacrylsäurechlorid. werden in 200-ml trockenem Benzol 1 Stunde bei 40 C verrührt. Anschließend werden 17,0 g 2,6,4'1-Trichlor-4-amino-diphenyläther zugegeben und weiter eine Stunde bei 400C gerührt. ' Danach wird der Ansatz mit dem gleichen Volumen Petroläther verdünnt, filtriert und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Dimethylformamid unter Zusatz von kleinen Mengen Zink- · staub erhält man die Verbindung 1-/~3,5-Dichlor-4-(4'-chlorphenoxy)-phenyl7-3-(3-methoxymethacryloyl)-harnstoff in reiner Form; Ausbeute 15,0 g; F: 215 bis 2160C.
b) 1-/~3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-phenoxy)-pheny].7-5-methyl-uracil
Le A 15 515
Cl
50984 2/0957
13,0 g des unter a) hergestellten Harnstoffderivates werden mit 4,5 g Kalium-tert.-butylat in 200 ml tert.-Butanol 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungs-
i:
mittel abdestilliert und der Rückstand 20 Minuten bei 15 Torr auf 1200C (Badtemperatur) erhitzt. D<as Reaktionsprodukt wird mit 600 ml Wasser bei 8O0C gelöst, mit verdünnter Essigsäure gefällt, filtriert und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Eisessig-Methanol erhält man 8,0 g 1-_/~~3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl7-5-methyl-uracil vom P: 155-156°C.
In analoger Weise erhält man aus 3-Äthoxy-crotonsäurechlorid und Silbercyanat das 2-Äthoxy-crotonoyl-isocyanat und hieraus mit 2,6,4'-Trichlor-4-amino-diphenyläther den 1-/~ 3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl7-3(3-äthoxy-crotonoyl)-harnstoff (F: 244 - 2460C unter Zersetzung). Durch Ringschluß mit Kalium-tert.-butylat wird hieraus 1-/~3,5-Dichlor-4-(4I-chlor-phenoxy)-phenyl7-6-methyl-uracil (F: 270-2720C) erhalten.
Beispiel 7 : . -. . :
1-/"~3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-phenoxy)-phe(nyl7-3-methyl-uracil
Cl
8,0 g 1-/ 3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl7-uracil werden in 200 ml Dimethylformamid gelöst, 2,4 g Kalium-tert.-butylat zugegeben und bei 50 - 60°C 3,5 g Methyljodid in kleinen Anteilen innerhalb 15 Minuten zugesetzt. Man rührt noch 30 Minuten bei gleicher Temperatur nach, fällt durch Wasserzusatz, filtriert und trocknet. Nach dem Umkristallisieren aus verdünnter Essigsäure erhält man 6,0 g 1-/~3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl7-3-methyl-uraeil vom F: 178 - 1790C"-.,... Le A 15 515 - 49 -
509842/095 7
2AU612
SO
Beispiel 8
~£~3,5-Dichlor-4- ( 4' -br omphenoxy) -phenylj-uracil
a) 1-/ 3,5-Dichlor-4-(4l-brom-phenoxy)-phenyl7-3~(3-äthoxyacryloyl) -harnstoff .
O O Ii 1
NH-C-NH-C-CH=CH-OC-
13,5 g Silbercyanat und 8,8 g 3-Äthoxy-acrylsäurechlorid werden in 200 ml trockenem Benzol 1 Stunde bei 40°C verrührt. Dann werden 20,0 g 2,6-Dichlor-4'-brom-4-amino-diphenyl- ' äther zugegeben und eine weiter'e Stunde bei 40 C gerührt. Anschließend verdünnt man mit dem gleichen Volum Petroläther, filtriert und trocknet. Durch Umkristallisieren aus Dimethylformamid unter Zusatz von wenig Zinkstaub wird die Verbin- . "· dung rein erhalten; 1-/~3>5-Dichlor-4-(4'-brom-phenoxy)- ,
■mm* *
phenyl7-3-(3-äthoxy-acryloyl)-harnstoff. Ausbeute 22 g; F: 260 - 2620C unter Zersetzung.
Unter Verwendung der unter Beispiel C ) aufgeführten 4-Aminodiphenyl-äther-derivate können analog die folgenden Harnstoffderivate hergestellt werden:
Le A 15 515 - 50 -
509842/0957
: 2AH612
T -./" 3, 5-DiChIOr-^-Ci-1 - jod-phenoxy) -phenyl^Z-T'-( 3~·: t^nxynoryloyl)-hairnstof f ; F: 250 - 252°C;' 1 -£ 3, 5-T).ichlor-'i--(2 ' ? 6 ' -dimothyl-phenoxy) -phony!_/-
3- (3-iithoxy-acryloyl) -harnstoff; F: 205-206°C unter 7cr.--oi'/ ;
1 -^-3,5-DiCh1IOr-'!--(2 ' ,6' -dichJ.or-phenoxy)-phony 1_7-
3_(3-.;ithoxy~acryloyl)-harnstoff; F: 230 - 232°C; 1 -,/"3, 5-Oichlor-4-(2 ' , k ' , 6 ' -trichlor-phenoxy) -pher.yl_J7-
3-(3-Hthoxy-aeryloyl)-harnstoff; F: 229 -23O0C rinr.or 'ors^—y··; 1 -/f*3> 5-Dichlor-it--(3l -nothyl-U « -mothylnercaptb-phoiinx")-
phony]. J7-3-(3-'ltUoxy-ac:rylo^r:!-)~harn^toff! F: 23'°'-23η,η ^. ■''■·■·■.
1 -/^3, ;i-!)lc!)lor-^-(3 ' -niothyl-'l- ' -diiMcthylatnino-phonovy} _
nhr.nylj7-3-(3-;itlipxy-acryloyl)-harnstoff ; F: 22 O -Ti 3o"c; Vr..··^. :
1 -/£"3,^-Dichlor-'i-r ('··' -methylsulf onyl-phenoxy)-phor.y.!__/-
3_(3-r;thoxy-aoryloyl) -harnstoff; F:.-261 - 262°G tir.tcr iersetzung·; .
1 -/^3", ^-Dich.lor-'l-^Cl-' -brom-3 ' -chlor-phenoxy) -phony 1^JT
3- (3-Uthoxy-acrylpyl) -harnstoff; F: 257° unter 7,ov:<ovz'.\\:-.~; -
1-/f3,5-DiChIOr-^-(I'-naphthoxy)-phenyl_J7~3-(3-^thoxynci.-y.loyl) -hnrn.i toff; F: 25O-2'.52°C untor 7.or.-no 1-7.TIn.'-;
1-£f 3, 5-T5ichlor-'i·-(^-·ζ ^ '-chlor-phenoxy^-phenoxy)-phonyi.J/'-3-(3-.iithoxy-ac-ryl.-oyl)-hi?.rn.citofi'; F: 2^2-2^^°0 imtfr Zersetzung·; 1 -/~3» 5-Dichlor-zlr-(zl·' -acetyl-phenoxy)-phenyl_y>-3-( 3—:: 1'hoxy -
acryloyl)-harnstoff; F: 2Ml- - 2k6 C .unter Zersct.7unf:;
Λ-£ 3> 5-T)ibrom-^-(4 ·-chlor-phonoxy)-phenyl J7-3-(3-ί;ΐΐ10":·'-
aoryloyl)-harnstoff; F: 2^6 - 2'1-70C;
1 -£^n> j 5 -Dibrom-^U (4 ' -brom-phenoxy) -phenyl_7-3- ( "}-'■' thoxy-
acryloyl)-harnstoff; F: 2^7 - 2^R°C;
1 -jC^t 5-T>±hTom~h-(h ' - jod-phonoxy)-phcnyl_w7-3-(3_ii.-t:ho:>:yaci-yloyl)-harnstoff; F: 263-2iWl°C unter Zersotznn τ; 1-<£T3>5-nibrom-4-(3l-chlor-5'-methyl-phenoxy)-phenyl J/-
3-(3--!i'('hoxy-acryloyl) -harnstoff; F: 2-10-2^50C mter Zersetzung·;
1 -/Γ"3 ι 5-Di jod-4- ('l·' -brom-p?ipnoxy) -phonylJ7-3- (·3-·''ΐΗο.νν-ac-ryloyl)-hnrnstoff; F: 2Ö8-27O°C unter Zerr-otrnn,':; · 1 -ZT3,5-Oijod-4-(^ ' -j od-ph on oxy) -phenyl J7-3- ( 3-;'tho::yacryloyl)-harnstoff; F: 271-273°C nntnr Zorsetzunc; 1 -_/73>-r'~:nlrriethy:i--/|--(ii-' -chlor-phenoxy)-phenyl ~/-3-(3-ritho.r.y-acryloyl)-harnstoff; F: 216 - 218°C; 1 -Z73-Chlor-5-rncthyl-it--(4· -chlor-phonoxy)-phony 1__7-3-(3-äthoxy-o.cryloyl) -harnstoff; F: 232-2$-3°C;
Le A 15 315 - 51 -
50 9 8.A 2/09 57, BAD ORIGINAL
24U612
si
b) 1-/~3,5-Dichlor-4-(4'-bromphenoxy)-phenyl7'-uracil
1Og des unter a) hergestellten Harnstoffderivats werden mit 150 ml tert.-Butanol und 2,4 g Kalium-tert.-butylat 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Vakuum 20 Minuten auf 1200C erhitzt. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser bei 900C aufgenommen und mit verdünnter Essigsäure neutralisiert. Man filtiert, trocknet und kristallisiert aus Essigsäure um. Ausbeute: 6 g 1-/3,5-Dichlor-4-(4!-bromphenoxy)-phenyl7-uracil; F: 288 - 2900C
Le A 15 515 - 52 -
509842/0957
24H612
Herstellung von Ausgangsstoffen
Beispiel A
2,6-Dibrom-4'-chlor^-amino-diphenvlsulf id
Brx
a) 2,6-Dibrom-4l-chlor-4-nitro-diphenylsulfid
162 g 4-Chlor-thiophenol werden in 250 ml Dimethylsulfoxyd und 450 ml Benzol gelöst, 72 g Kaiiumhydroxydpulver (88 %ig) zugegeben und unter Überleiten von Stickstoff das Wasser unter Rückfluß über einen Abscheider ausgekreist. Danach wird das Benzol bis 800C bei 20 Torr abdestilliert. Die verbleibende Lösung von Kalium-4-chlor-thiophenolat in Dimethy1-sulfoxyd wirdibei 0 - 5°C zu einer Lösung von 400 g 3,4,5-Tribrom-nitrobenzol in 6OO ml Dimethylformamid zugetropft und der Ansatz 12 Stunden bei 200C gerührt. Danach wird in 5 1 Wasser eingerührt, das Reaktionsprodukt abfiltriert, ge- s waschen und getrocknet. Ausbeute 460 g 2,6-Dibrom-4'-chlor-" 4-nitro-diphenylsulfid, F: 104 - 1060C (aus Aceton).
Analog können erhalten werden:
aus 4-Chlbr-thiophenol und 3,4-Dibrom-nitrobenzol das 2-Bro'm-
4r-chlor-4-nitro-diphenylsulfid; FV 125 - 1260C;
aus 4-Ch'lor-thiophenol und 4-Brom-j5-methyl-nitrobenzol das 2-Methyl-4'-chlor-4-nitro-diphenylsulfid; F: 95 - 970C;
Le A 15 515 - 53 -
509842/0957
24U612
b) 2, ö-Dibrom^1-chlor-4-amino-diphenylsulf id
250 g 2,6-Dibrom-4'-chlor-4-nitro-diphenylsulfid werden in 500 ml Tetrahydrofuran gelöst, 10 g wasserfreier Raney-Nickel-■ .Katalysator zugegeben und der Ansatz bei 50 - 6O0C und 50 atu Wasserstoffdrück hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme beendet ist. Danach wird vom Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Toluol umkristallisiert.. Ausbeute 175 g; F: 129 - 132°C.
Beispiel B ■ :
2-Brom-4'-chlor-4-amino-diphenylsulfid
150 g 2-Brom-4'-chlor-4-nitro-diphenylsulfid werden in eine Lösung von 335 g ^inn-II-chlorid-dihydrat in 400 ml konzentrierter Salzsäure und 100 ml Dioxan bei 70 - 800C eingetragen. -. Die Reduktion verläuft exotherm; man erwärmt anschließend noch 30 Minuten auf 1000C und gießt in ein Gemisch aus 1,2 1 40 %iger Natronlauge und 1,2 kg Eis. Die ausgefällte Aminoverbindung wird abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. Zur Reinigung kristallisiert man aus Aceton oder Toluol um; Ausbeute 105 g; F: 60 - 620C.
Analog wird aus 2-Methyl-4'-chlor-4-nitro-diphenylsulfid Z-.2-Methyl-4'-chlor-4-amino-diphenylsulfid vom F: 65 - 660C erhalten.
Le A 15 515 - 54 -
509842/0957
24U612
SS",
Beispiel C
2,6-Dichlor-4T -brom-4-amino-diphenvläther
a) 2,6-Dichlor-4'-brom-4-nitro-diphenyläther
'60 g 4-Brom-phenol werden in einem Gemisch aus 120 ml Dime thyIsulfoxyd und 300 ml Benzol gelöst, 24 g Ätzkalipulver (88 %ig) zugegeben und das Wasser azeotrop über einen Abscheider ausgekreist. Anschließend wird das Benzol bei 20 Torr und 6O0C abdestilliert. Die verbleibende Lösung von Kalium-4-brom-phenolat in Dirnethylsulfoxyd tropft man bei 100C zu einer Lösung von 79 g 3,4,5-Trichlor-nitrobenzol in 300 ml Dimethylformamid. Anschließend wird noch 12 Stunden bei 200C gerührt, der Ansatz in 5 1 Wasser eingerührt, das Reaktionsprodukt abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 120 g;' F: 121 - 122°C.
Analog können erhalten werden
rms Ί-Jorl-phenol und 3 ,;'-, 5-Trichior-nitrobcnzo.l r\ar 2 , o-Dichlor-H ' - jod-'l—nitro-diph^nyläther; F: 1 35 -' 177^G;
2, 6-TXiChI or-2 · ,6 ■ -dimothyl-^-ni cro-dinhonylKther ; S: ioo_" ons 2,^-Dichlor-phonol und 3,h,5-Trichlor-nitrobonzol n-r 2 , 6,2 ' ,6 ' -Tetrach.lor-^-nitro-ri.iphenyläthGr j F: i4i- 1!·-Τηο· η u.«? ?.,'i,6-Trichlor-phenol und 3, h, 5-Trichlor-nitrobo-irni. do- ■ '■'■ » (~>,2 ' , k '. ,^I-Ponto.chlor-'l.-nitro-diphonyläther; F: 100 _ ioi°r. l11IR .^-Mothyl-ii-niethylnercapto-nheno]. und 3 , k , 5 -Tr i r.h \ or·- nitrobonzol der 2,6-Dichlor-3'-methyl-4'-metbylmorcn.nto- ^-nitro-fliplionyläther.; F: 83 - R6°C;
aus 3-Mcthyl-4-dimethylartiino-phonol uriH· 3 , 4 , 5-TrJ ch? or- Le A 15 515 - 55 - '
509842/0957 BAD ORIGINAL
24U612
nitroberi7.o,l. eier 2 t 6-Dichlor-3 ' -methyl-^ ' -dinethyla'-iino-4-riri.tro-diphenyl.Hthor ; F: 65 - 66°C; aus h -Methylsulf onyl-phonol xmrt 3 > ''^ > 5-'!>richlor-nit1"f>^fn7ol dor· 2, o-Diclilor-U ' -mothylsxiltf onyl-^-nitro-diph.r>nyl.:: rhor ; F: 163 - 1650C;
aus 'Ί-Brorn-3-chlor-phonol und 3 >'+> 5-Trichlor-nitroben:»ol '!^t-
2 , 6, 3 · -Trichlor-4 ' -brom-'t-nitro-diphenylather ; F: 110 - I"1 2° C; aus 1-Hydroxy-naphfhalin vind 3> ^ > 5-Trichlor_nitrohoH7.nl r'nr
3 , 5-D.ichlor-4-(i ' -naphthoxy) -nitrobcnzol; F: 100 - 10.?0O; mis h ' -Chlor-'V-hydroxy-diphoriylci thc?r χι η rl 3 »'f» 5-TricM o-~- nilTohenzol rl as 3 ».5-Dichlor-4-('t-('t· ' -chlor-phonnxy) -n'ir-ovy) nitrobm/ol; F: 182 - 184°C;
mis Ί -Chlor-phenp·.! und 3 > -·· > 5-Trich.lor-n.itrobori7.ol Har · 2, G-K ' -Trichlor-4-nitro-dipheriylrithpr; F: 101 - 103°C:
avis 'i-lfytlroxy-acetophenon und 3 > 'Ί·» 5-Trichlor-riit.robor!:'n \ -'r>— ?., ^-IXxcblor-'i-'-acGtyl-4-nitro-d.ipbenyläth.er ; F: 123 - Λ· "■'5° Π;
mis M-Chlor-phfinol und 3 » '*· j ^-Tribrom-nitrobenzo^. ^Ρτ< ?., f'-T)ibrom-4 ' -ch.lor-^-ri.itro-diphenylath.or; F: 12^ - i3:'<nC; ηππ ^l-TlT-Om-PhGrInI und 3 1 ^ , 5-Tr.ibrorn-nitrob^n9-.o.l der· ri , (τ r ^i ' -Tr.i.brom-4-nitro-dlph^Tiyin.ther ; F: 126 - 12^~Ό; ans 'I-Jod-phonnl und 3 > ^ > 5-Tribrom-nitroborizol der 2 , ('-Dibroin-'l· ' - jod-^l-nitro-diphpriyltither j F: 135 - "!37°":
.τι.=·- 3--1T.lor-5-niethyl-phonol und 3 ; ^, 5-Tribrc-^-nitrcv·= -^π 1 ^1-"
2 , ^-D3.brori-3 ' -ch.lor-5 > -methyl-^-nitro-diphenyi.nthor ; F: I?? - 17P°C
rn,j·, .'|._-nrom-pb(?TT?rl und 4-"RrorT-3f 5-cü.jod-nitrob<?n?.ol ^r r> 6-1Ή iort-'l· ! -broni-!t-nitro-dinh(?nyi.ntTier; F: 1 3R - Ί''° r' n,,s /μ-Jorl-phenol und ^-Brom-3 » 5-di j od-nitrobon^.ol Ίο-2 , 6,4'-Trijod-^-nitro-diphcnylätherf F: 1^7 - 1·Ϊ0 C; nur. Ί-Ohlor-pbonol und 4-Cb.lor-3,5-din-ethyl-nirrob^-ir'-l 2 ,ö-Dirnothyl-^1-chlor-4-nitro-diph.enyläther; F: 137 - ~Ος nu«3 'i-Ghlor-phonol und 3, 4-Dicb.lor-5-^-ethyl-r-itrob-r _-:. -1 2 , K ' -Dichlor-ß-rnGthyl-^-nitro-rtiphopylöthor; F: 113 - "·"■■'■
■Ti >* O
Le A 15 515 - 56 -
509842/0957
BAD OBIGiNAL
5* 24U612
b) 2,6-Dichlor-4'-brom-4-amino-diphenyläther
110 g 2,6-Dichlor-4'-brom-4-nitro-diphenyläther nach a) her gestellt werden bei 800C ein eine Lösung von 226 g Zinn-II-. chlorid-dihydrat in 200 ml konzentrierter Salzsäure und ■ 150 ml Dioxan eingetragen. Anschließend wird noch 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach gießt man den Ansatz in 1 40 %ige Natronlauge und 1 1 Eiswasser, filtriert, wäscht neutral und trocknet. Ausbeute 90 g; F: 149 - 15O0C (aus Toluol).
Analog können erhalten werden
ajß-Dichlor-lM-jod-U-amino-dlphenylKthcr; F: 1^8 - 1'»9°C; 2,ii-Dichlor-S1,6'-dimethyl-'i—amino-diphenylftther; F:i6S-i6o°C; 2,6,2« ,ö'-Tetrachlor^-SBlino -diphenyläther; F:170 - 1720C 2,6,2',4',6'-Pentachlor-4-amino-diph^nyläther; F:177-17S°C; 2 , 6-Oichlor-3 ' -methyl-'i ' -methylmercapto-^-anino-dj pherylnthor;
F: 136 - 1370C; ■ " .
2,6-Dichlor-3'-methyl·-^'-dimethylamino-^-amino-diphonylfi tbor;
F: 139 - i4o°C;
2 , ^-Dichlor-^ ' -mothylsulf onyl-4-amino-diphonylf\thG.r; F:20't 2,6-3'-Trichlor-zl-l-brom-^-ivmino-diphonyläthor; F: ibh - 1^6nC
3,3-Dichlor-^-(i'-nnphthoxy)-anilin; F: I06 - 1070C;
3,5-Πichlor-4-(>|.-(£^.^-chlor-ph<?noxy) -phonoxy )'-anilin; F: 115-1
aj^^'-Trichlor-'l-amino-diphenylHtherj F: 158 - 16O°C;
2,6-Dichlor-4'-acetyl-^-amino-diphcnylather; F: 116-119°C; 2., o-nihrom-^'-chlor-'t-amino-diphonylivfchGr; F: 136 - 13R0C;
2,6-4· -Tribrom-Wnino-diphonyiather; F: 146 -'i47°C;
2,6-7)ibrom-4'-)jocl-4-amino-diphonylKthcr5- Fj 170 - 171°C; 2,6-Dihrom-3·-chlor-5·-mothyl-4-nmino-diphcnyläther; F:157-15
2,6-Dijod-U1-hroin-4-amino-diphcnylathor; F: 1^7-1400C; 2,6-4'-Trijod-4-amino-diphenyläthor; F: 196 - 197°C;
4 '-Chlor-2,6-diir.ethyl-4-amino-diphenylatherj F: 100-101°C; 2,4'-Dichlor-6-methyl-4-anino-diphenylhther; F:14O-1^1°C.
Le A 15 515 - 57 -
50984 2/0.9.5 7 BAD ORIGINAL

Claims (4)

  1. Patentansprüche
    Ar · für gegebenenfalls substituiertes Aryl steht,
    3 4
    R , R , Il und R gleich oder verschieden sein kennen
    und für Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Xitro, Acylamino, Nitril, Alkoxycarbonyl, Trifluomethyl
    oder für die Reste
    p8 8
    -CO-N oder -SOa-IT ■ stehen,
    N Ry N R^
    8 Q
    wobei R und R gleich oder verschieden sein
    können und für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl
    8 Q stehen können oder wobei R und RJ zusar:nen tni~
    den Stickstoffaton einen gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden heterocyclischen Ring bilden können, und
    cc η
    R , R und R gleich oder verschieden sein können
    und für Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl stehen können, und
    X für Sauerstoff, Schwefel-. SO oder SO2 steht.
  2. 2.) Verfahren zur Herstellung von 1-Aryliiracilen der Porrel
    (D
    Le A 15 515 -58 -
    509842/0957 BAD ORIGINAL
    24K612 53
    in welcher
    Ar für gegebenenfalls substituiertes Aryl steht,
    12 3 4-R ,. R , R und R gleich oder verschieden sein
    können und für Y/asserstoff, Alkyl, Halogen, Nitro, Acylamino, Nitril, Alkoxycarbonyl, 1τ±- fluorrcethvl oder für die Reste
    -CO-K oder SO0-N stehen,
    V XR9
    8 9
    wobei R und R gleich oder verschieden sein
    können und für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl
    8 Q stehen können oder wobei R und R'' zusammen mit
    dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls v/eitere
    Heteroatome enthaltenden heterocyclischen King
    bilden können, und
    R , R , und R gleich oder verschieden sein können
    und für Y/asserstoff, Alkyl oder Alkenyl stehen
    können und
    X für Sauerstoff, Schwefel, SO oder SO2 steht,
    dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) Verbindungen der Formel
    Ar-X-/ ^)-NH2 (II)
    - R R-
    in welcher
    12 3 4
    Ar, X, R , R , R und R die oben angegebene
    Bedeutung haben,
    mit einem Acylisocyanat der Formel
    Le A 15 515 - 59 -
    RHQR/, ? / Π q R 7
    24U612 W
    E5
    °-0-C = C-CO-NCO (III)
    worin
    5 6
    R und R die oben angegebene Bedeutung haben und
    R1° für Alkyl stellt,
    umsetzt und anschließend die,hierbei erhaltenen Verbindungen der Formel
    V/ 6 f
    8 Π6
    V/
    Ar-X-// XV-HH-C-HH-C-C
    worin
    Ar, X, R1, R2, R5, R4, R5, R6 und R1° die oben
    angegebene Bedeutung besitzen,
    mit Alkalimetallalkoxidai behandelt und das so erhaltene Alkalisalz des entsprechenden Uracil-Derivates der Por-
    ,6
    in welcher
    Ar, X, R1, R2, R5, R4, R5 und R6 die oben
    angegebene Bedeutung besitzen und
    Me für ein Alkalimetallkation steht,
    durch Behandlung mit Säuren in das
    freie Uracil überführt und gegebenenfalls isoliert oder gegebenenfalls mit Alkylierungs-.bzw. Alkenylierungsmitteln in N-Alkyl- bzw. N-Alkenylverbindungen überführt oder
    Le A 15 515 - 60 -
    η Q α i, o / η Q t;
    24U612
    b) Verbindungen der Formel R1 R4
    Ar-X-/? \\-NH9 (II)
    L2
    ir
    in welcher
    Ar, X1 R , R , R und R die oben angegebene
    Bedeutung besitzen,
    mit einer Verbindung der Formel R5 CN'
    R11O-C^=C-CO-ITH-COOR12 . (Vl)
    in welcher R die oben angegebene Bedeutung besitzt und R11 und R12 für Alkyl stehen,
    umsetzt und die so erhaltenen Enamin-Derivate der Formel
    R1 τ? 4 *
    Ar-X- fi \ -ITH-C=C-CO-NH-COOR12 (VII)
    in welcher
    1 2 3 4 NT2
    ■ Ar, X, R , R , R , R und R die oben angegebene
    Bedeutung besitzen,
    'durch Erhitzen in Uracil-Derivate der Formel
    ,CN
    Ar-X-Ζ' ^) rf λ=0. ' (VIII)
    Le A 15 515
    509842/0957
    24H612 (Λ
    überführt, in welcher
    1 ■ 2 ^ 4 5 Ar, X, R , R , R, R und R·' die oben angegebene Bedeutung besitzen,
    und gegebenenfalls isoliert, sowie durch Hydrolyse bei höheren Temperaturen in !Verbindungen der Formel
    CONH2
    überführt, in welcher
    12 3 4
    Ar, X, R , R , R und R die oben angegebene
    Bedeutung besitzen, y
    gegebenenfalls isoliert und durch weitere. Hydrolyse und Decarboxylierung in Verbindungen der Formel
    Ar-X-// ^) F >=0
    überführt, und diese gegebenenfalls mit Alkylierungs- bzw. Alkenylierungsmitteln in N-Alkyl- bzw. N-Alkenylverbindungen überführt,
    Le A 15 515 - 62 -
    5098A2\/0957
    24U612
  3. 3.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 1-Aryluracil gemäß Anspruch 1.
  4. 4.) Verfahren zur Herstellung von gegen Coccidiose wirksamen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Aryluracile gemäß Anspruch 1 mit inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
    §-- )-»3£erfaJare-n--«ue; Behandlung ii.nfi..PTvyphy-Tav.fl-d-^' . dip η ρ , dadurch gekennzeichnet, „cLaß;, man-^i^-Aryiiiracile gemäß Anspruch 1 Tiei^efi appliziert, die an Coccidiose erkrankt - sind oder- v©¥- 0-otxjidiose.-gesehützt werden
    Le A 15 515 - 6
    ΙΊ qR
DE2414612A 1974-03-26 1974-03-26 1-aryluracile, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel Pending DE2414612A1 (de)

Priority Applications (23)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2414612A DE2414612A1 (de) 1974-03-26 1974-03-26 1-aryluracile, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
PH16935A PH12431A (en) 1974-03-26 1975-03-19 1-aryl-uracil,derivatives,pharmaceutical composition and method of use
CA222,621A CA1036604A (en) 1974-03-26 1975-03-20 1-aryl-uracils
IL46890A IL46890A0 (en) 1974-03-26 1975-03-21 New-1-aryl-uracils,their production and pharmaceutical compositions containing them
JP50034576A JPS50140467A (de) 1974-03-26 1975-03-24
JP50034577A JPS50129720A (de) 1974-03-26 1975-03-24
DD184981A DD119232A5 (de) 1974-03-26 1975-03-24
AT223675A AT336039B (de) 1974-03-26 1975-03-24 Verfahren zur herstellung von neuen 1-(aryl(oxy bzw. thio)-phenyl)-uracilen
FI750870A FI750870A (de) 1974-03-26 1975-03-24
LU72124A LU72124A1 (de) 1974-03-26 1975-03-24
DK128175A DK139138C (da) 1974-03-26 1975-03-25 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-aryluraciler
IE660/75A IE41222B1 (en) 1974-03-26 1975-03-25 New 1-aryl-uracils their production and their medicinal use
ZA00751883A ZA751883B (en) 1974-03-26 1975-03-25 New 1-aryl-uracils, their production and their medicinal use
SE7503470A SE7503470L (de) 1974-03-26 1975-03-25
GB1241175A GB1456964A (en) 1974-03-26 1975-03-25 1-aryl-uracils their production and their medicinal use
ES436034A ES436034A1 (es) 1974-03-26 1975-03-25 Procedimiento para la obtencion de 1-ariluracilos.
BE154706A BE827119A (fr) 1974-03-26 1975-03-25 Nouveaux 1-arylucaciles, leur procede de preparation et medicament les contenant
AU79520/75A AU487388B2 (en) 1974-03-26 1975-03-26 1-aryl-uracils, their production and their medicinal use
HU75BA00003235A HU170782B (hu) 1974-03-26 1975-03-26 Sposob poluchenija proizvodnykh l-aril-uracila
NL7503630A NL7503630A (nl) 1974-03-26 1975-03-26 Werkwijze voor het bereiden van 1-aryluracilen, alsmede de toepassing daarvan als geneesmiddel.
CS752053A CS188945B2 (en) 1974-03-26 1975-03-26 Method of producing 1-aryluracils
FR7509510A FR2265388B1 (de) 1974-03-26 1975-03-26
AT358576A AT337204B (de) 1974-03-26 1976-05-17 Verfahren zur herstellung von neuen 1-(aryl(oxy bzw. thio)-phenyl)-uracilen

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2414612A DE2414612A1 (de) 1974-03-26 1974-03-26 1-aryluracile, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2414612A1 true DE2414612A1 (de) 1975-10-16

Family

ID=5911235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2414612A Pending DE2414612A1 (de) 1974-03-26 1974-03-26 1-aryluracile, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Country Status (20)

Country Link
JP (2) JPS50129720A (de)
AT (1) AT336039B (de)
BE (1) BE827119A (de)
CA (1) CA1036604A (de)
CS (1) CS188945B2 (de)
DD (1) DD119232A5 (de)
DE (1) DE2414612A1 (de)
DK (1) DK139138C (de)
ES (1) ES436034A1 (de)
FI (1) FI750870A (de)
FR (1) FR2265388B1 (de)
GB (1) GB1456964A (de)
HU (1) HU170782B (de)
IE (1) IE41222B1 (de)
IL (1) IL46890A0 (de)
LU (1) LU72124A1 (de)
NL (1) NL7503630A (de)
PH (1) PH12431A (de)
SE (1) SE7503470L (de)
ZA (1) ZA751883B (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10040174A1 (de) 2000-08-17 2002-02-28 Bayer Ag Verwendung von Triazintrion-Sulfonen zur Bekämpfung von Coccidiosen
WO2018157842A1 (zh) * 2017-03-02 2018-09-07 中国科学院上海药物研究所 2-(取代苯氨基)苯甲酸类fto抑制剂治疗白血病的用途
EP3887358A1 (de) * 2018-11-30 2021-10-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclische verbindungen zur behandlung von epilepsie

Also Published As

Publication number Publication date
JPS50129720A (de) 1975-10-14
ZA751883B (en) 1976-02-25
FR2265388B1 (de) 1978-08-04
JPS50140467A (de) 1975-11-11
ES436034A1 (es) 1977-01-01
FR2265388A1 (de) 1975-10-24
CS188945B2 (en) 1979-03-30
CA1036604A (en) 1978-08-15
DK128175A (de) 1975-09-27
GB1456964A (en) 1976-12-01
HU170782B (hu) 1977-09-28
DK139138B (da) 1978-12-27
BE827119A (fr) 1975-09-25
ATA223675A (de) 1976-08-15
IE41222B1 (en) 1979-11-21
IE41222L (en) 1975-09-26
LU72124A1 (de) 1976-02-04
DK139138C (da) 1979-05-28
DD119232A5 (de) 1976-04-12
FI750870A (de) 1975-09-27
SE7503470L (de) 1975-09-29
AU7952075A (en) 1976-09-30
IL46890A0 (en) 1975-05-22
AT336039B (de) 1977-04-12
NL7503630A (nl) 1975-09-30
PH12431A (en) 1979-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2718799C2 (de)
DE2413722C3 (de) Neue 1-(4-Phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Anwendung als Arzneimittel
DE2854439A1 (de) Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung
DE2322880C2 (de) 4-(Imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazole und Verfahren zu deren Herstellung
DE3109035A1 (de) N-substituierte-(delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)tetrahydrophthalimidderivate, diese enthaltende herbizide zusammensetzung und verfahren zu deren verwendung
DE2313721A1 (de) Neue 1-phenylsubstituierte 1,3,5triazine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als arzneimittel
EP0350448A1 (de) Biarylverbindungen
DE2246109A1 (de) 1-(4-phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DD248588A5 (de) Verfahren zur herstellung von hydroxy-und alkoxypyrimidinen
CH641772A5 (de) Cyanoguanidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung.
EP0215354B1 (de) Substituierte 2-Phenyl-hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung
EP0230400A2 (de) N-3-(5-Trifluormethyl-pyridyl-2-oxy)-phenyl-N&#39;-benzoylharnstoffe zur Bekämpfung von Helminthen an Nutztieren
DD254198A5 (de) Verfahren zur herstellung von thiobarbitursaeurederivaten
DD248056A5 (de) Arzneimittel und deren verwendung
DE2509037A1 (de) 1-aryluracile, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3405241A1 (de) 1-/4-(benzothia- oder -oxazol-2-ylthio- oder -2-yloxy) phenyl/-1,3,5-triazin-2,4,6-(1h,3h,5h)-trione, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE2532363A1 (de) Substituierte 2-phenyl-1,2,4- triazin-3,5(2h,4h)-dione, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
EP0377903A2 (de) Substituierte Hexahydro-1,2,4-triazindione, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte dafür und ihre Verwendung
EP0135155A2 (de) Barbitursäurederivate
DE2414612A1 (de) 1-aryluracile, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2630637C2 (de) Sulfamylbenzylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
CH645368A5 (de) 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesaeure-derivate sowie verfahren zu deren herstellung.
DE2339993A1 (de) Kondensationsprodukte und ihre anwendung
EP0191474A1 (de) Barbitursäurederivate
DE3133918A1 (de) 2-arylhydrazino-2-thiazoline, acylderivate derselben, 2-arylazo-2-thiazoline, herstellungsverfahren und ihre verwendung zur bekaempfung von ekto- und endoparasiten

Legal Events

Date Code Title Description
OHN Withdrawal