DE2413722C3 - Neue 1-(4-Phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Anwendung als Arzneimittel - Google Patents
Neue 1-(4-Phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Anwendung als ArzneimittelInfo
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Description
in welcher
R1 für Wasserstoff, Chlor, Alkoxy (C1-C4XTrIfIu-
ormethyl oder Nitro,
R2 für Wasserstoff, Alkyl (C1 -C4), Chlor, Brom,
R3 für Wasserstoff, Chlor, Trifluormethyl oder
Nitro,
R4 für Wasserstoff, Alkyl (C1-C4) oder Trifluor-
R4 für Wasserstoff, Alkyl (C1-C4) oder Trifluor-
methyl,
R5 für Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Triflu-
R5 für Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Triflu-
ormethyisulfinyl oder Trifluormethylsulfonyl, R6 für Wasserstoff,
R7 ,für Wasserstoff,
R7 ,für Wasserstoff,
R8 für Wasserstoff, Alkoxy (C1-C4), Chlor, Brom,
, Trifluormethyl oder Alkyl (C1—C4),
R9 für Wasserstoff oder Chlor, Rm für Methyl, Ethyl oder verzweigtes Alkyl
(C3-C5) und
R11 für Wasserstoff oder Methyl
R11 für Wasserstoff oder Methyl
steht,
und ihre physiologisch verträglichen Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von l-(4-Phenoxyphenyl)-l,3,5-triazin-Verbindungen
der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) Verbindungen der allgemeinen Formel R7 Re R9 r\
S ^^n_y "VnH-C-NH-R1
(Π)
30
35
40
45
50 umsetzt und die hierbei entstehenden substituierten
1,3,5-Triazin-Derivate der allgemeinen
Formel
(IV)
gegebenenfalls isoliert und gegebenenfalls mit einem Methylierungsmittel umsetzt oder
b) zum Erhalt von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) aus Anspruch 1, in welcher R1 bis R4
und Re bis R11 die dort angegebene Bedeutung
haben und R5 für Trifluormethylsulfinyl oder
Trifluormethylsulfonyl steht, nach an sich bekannten Methoden Verbindungen der allgemeinen
Formel
CF3S
(V)
in welcher die Substituenten R1 bis R4 und R6 bis
Rn die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einem Oxidationsmittel umsetzt,
und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt,
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 1 -(4-Phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazin
gemäß Anspruch 1.
in welcher die Substituenten Ri bis Rio die in
Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einem substituierten Carbonylisocyanat der
allgemeinen Formel
R12-C-N = C =
O
O
(UI)
in welcher R12 für Halogen, Alkoxy oder
Aryloxy steht,
Die Erfindung betrifft l-(4-Phenoxyphenyl)-l,3,5-triazin-Derivate,
ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Protozoenmittel, insbesondere als
Coccidiose-Mittel.
Es ist bereits bekannt geworden, daß 2-(4-Phenylthiophenyl)-(2H,4H)-dione, 2-(4-Phenylsulfinyl-phenyl)-(2H,4H)-dione und
2-(4-Phenylsulfonyl-pheny!)-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dione
Es ist bereits bekannt geworden, daß 2-(4-Phenylthiophenyl)-(2H,4H)-dione, 2-(4-Phenylsulfinyl-phenyl)-(2H,4H)-dione und
2-(4-Phenylsulfonyl-pheny!)-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dione
eine Wirkung zur Bekämpfung der Coccidiose haben (belg. Patente 7 40 403 und 7 73 583).
Von den literaturbekannten Coccidiose-Mitteln ist jedoch nur eine Wirkung auf die Geflügelcoccidiose
bekannt geworden.
Es wurde nun gefunden, daß die l-(4-Phenoxy-phenyl)-l,34-triazin-Derivate
der allgemeinen Formel
R6
R7 R8
R.
R4
R3 R2 R, O
l°
(D 1,3.5-Triazin-Derivate der aligemeinen Formel
in welcher
15
Ri für Wasserstoff, Chlor, Alkoxy (Ci-C4), Trifluormethyl
oder Nitro,
R2 für Wasserstoff, Alkyl (Q—C4), Chlor, Brom,
R3 für Wasserstoff, Chlor, Trifluormethyl oder Nitro
R4 für Wasserstoff, Alkyl (Ci-C4) oder Trifluormethyl,
Rs für Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl
oder Trifluormethylsulfonyl,
R6 für Wasserstoff,
R7 für Wasserstoff,
R8 für Wasserstoff, Alkoxy, (Ci-C4), Chlor, Brom,
Trifluormethyl oder Alkyl, (Ci -C4),
R9 für Wasserstoff oder Chlor,
Rio für Methyl, Ethyl oder verzweigtes Alkyl (C3-Cs)
und
Rn für Wasserstoff oder Methyl
steht,
sowie ihre physiologisch verträglichen Salze eine Wirkung gegenüber der Geflügel- und Säugercoccidiose
aufweisen.
Weiterhin wurde gefunden, daß man l-(4-Phenoxyphenyl)-1,3,5-triazin-Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) erhält, indem man in an sich bekannter Weise
a) Verbindungen der Formel
NH-C-NH-R10 (U)
R1
in welcher die Substituenten Ri bis Rio die oben
angegebene Bedeutung besitzen, mit einem substituierten Carbonylisocyanat der allgemeinen Formel
Ri2-C-N = C =
O
O
in der Ri2 für Halogen, Alkoxy oder Aryloxy steht,
umsetzt und die hierbei entstehenden substituierten gegebenenfalls isoliert und gegebenenfalls mit einem Methylierungsmittel umsetzt oder
umsetzt und die hierbei entstehenden substituierten gegebenenfalls isoliert und gegebenenfalls mit einem Methylierungsmittel umsetzt oder
b) zum Erhalt vor Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher Ri bis R4 und R6 bis Rn die
oben angegebene Bedeutung haben und R5 für Trifluormethylsulfinyl (CF3SO) oder Trifluormethylsulfony!
(CF3SO2) steht, nach an sich bekannten
Methoden Verbindungen der allgemeinen Formel
in welcher die Substituenten Ri bis R4 und R6 bis R, 1
die in der Formel (I) angegebene Bedeutung haben können,
mit einem Oxidationsmittel umsetzt
und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen l-(4-Phenoxy-phenyl)-l,3,5-triazine eine weitaus bessere
Wirksamkeit gegenüber dem Geflügelcoccid E. tenella als aus dem Stand der Technik bekannte,
handelsübliche Stoffe wie
3,5-Dinitriotoluylamin,
l[(4-Amino-2-propyl-5-pyrimidinyl)-methyl]-
3,5-Dinitriotoluylamin,
l[(4-Amino-2-propyl-5-pyrimidinyl)-methyl]-
2-picoliniumchloridhydrochlorid,
3,5-Dichlor-2,6-dimethylpyridon-4
sowie der Komplex aus
3,5-Dichlor-2,6-dimethylpyridon-4
sowie der Komplex aus
4,4'-Di-(nitro-phenyl)-harnstoffund
4,6-Dimethyl-2-hydroxy-pyrimidin.
Darüber hinaus zeichnen sie sich noch dadurch aus, daß sie sowohl gegen die Geflügel- als auch gegen die Säugercoccidiose wirken. Diese Wirkungsbreite ist von im Handel befindlichen Coccidiosemitteln nicht bekannt.
4,6-Dimethyl-2-hydroxy-pyrimidin.
Darüber hinaus zeichnen sie sich noch dadurch aus, daß sie sowohl gegen die Geflügel- als auch gegen die Säugercoccidiose wirken. Diese Wirkungsbreite ist von im Handel befindlichen Coccidiosemitteln nicht bekannt.
Verwendet man bei der Verfahrensvariante a) N-^S-DichloM-^-Trifluormethylthio-phenoxyJ-phenyl]-N'-methyl-harnstoff
und Chlorcarbonylisocyanat als Ausgangsstoffe und Methyijodid als Alkylierungsmittel,
so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
CF3S
NH-CO-NH-CH3
CH3
+ Cl—CO — N = C = O
-HJ
Cl
Verwendet man bei der Verfahrensvariante b) oxid als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf
l-[4-(4-Trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl]-3-ethyl- 25 durch das folgende Formelschema wiedergegeben
l,3,5-triazin-2,4,6-(lH,3H,5H)-trion und Wasserstoffper- werden:
CF
H2O2
C2H5 O
C2H,
Ri2 in der Formel (III) steht vorzugsweise für ein
Chloratom, eine Methoxygruppe oder eine Phenoxygruppe.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten substituierten Harnstoffe bzw. -thioharnstoffe sind weitgehend unbekannt,
können aber nach bekannten Methoden hergestellt werden, indem man
a) entweder substituierte 4-Aminodiphenyl-ether mit den entsprechenden substituierten Isocyanaten
oder Isothiocyanaten in inerten organischen Lösungsmitteln, nötigenfalls bei Gegenwart tertiärer
Basen wie Triäthylamin, Pyridin u. a. m. bei Temperaturen zwischen O und 100° C umsetzt, oder
in Umkehr der Reihenfolge
b) substituierte Amine mit den entsprechenden substituierten 4-Isocyanato- oder 4-Isocyanato-
oder 4-Isothiocyanato-diphenyl-ethern unter den gleichen Bedingungen miteinander reagieren läßt.
Die Reaktionsprodukte kristallisieren bei entsprechender Bemessung der Lösungsmittelmenge in der br>
Regel beim Abkühlen der Lösung aus. Literatur für die wechselseitige Darstellung von Harnstoffen aus Aminen
und Isocyanaten: Methoden der Org. Chemie (Houben—
60 Weyl) IV. Auflage, Bd. VIII, S. 157-158.
Als Beispiele für die beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen der
allgemeinen Formel II seien neben den in den Herstellungsbeispielen beschriebenen, die folgenden
genannt:
N-[3-Chlor-4-(4-trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl]-N '-methyl-harnstoff
N-[3-Chlor-5-methyl-4-(2-chlor-4-trifluormethylthiophenoxy)-phenyl]-N'-methylharnstoff
N-[3,5-Dimethyl-4-(4-trifluormethylthiophenoxy)-phenyl]-N'-methyl-harnstoff
N-[3-Chlor-5-methyl-4-(4-trifluormethyl-
thio-phenoxy)-phenyl]-N'-methyi-harnstoff N-[3-Chlor-4-(2-chlor-4-trifluormethyl-
thio-phenoxy)-phenyl]-N'-methyl-harnstoff N-[3-Brom-4-(4-trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl]-N'-methy!-hamstoff
N-[3-Chlor-5-trifluormethyl-4-(4-trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl]-N'-methylharnstoff
N-f3,5-Dichlor-4-(4-trifluormethylsulfonylphenoxy)-phenyl]-N'-methyl-thioharnstoff.
Als Verdünnungsmittel sowohl für die Umsetzung der Harnstoffe oder Thioharnstoffe der Formel II mit
Carbonylisocyanaten der Formel III, als auch für die Methylierung der 1,3,5-Triazin-Derivate der Formel IV
kommen alle für diese Umsetzung inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören neben Pyridin
vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe
wie Chlorbenzol und Dichlorbenzol sowie Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan.
Die bei der Reaktion entstehende Chlorwasserstoffsäure (falls Ri 2 = Cl) entweicht gasförmig oder kann
durch organische oder anorganische Säureakzeptoren gehören vorzugsweise tertiäre organische Basen wie
Triethylamin, Pyridin u. a. m. oder anorganische Basen wie Alkali- oder Erdalkaücarbonate.
Die Reaktionstemperaturen können für beide obengenannten Reaktionsstufen in einem großen Bereich
variiert werden.
Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 00C und
etwa 150° C1 vorzugsweise zwischen 20° C und 100° C.
Die Umsetzung kann bei beiden obengenannten Reaktionsstufen bei Normaldruck oder bei erhöhtem
Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe
vorzugsweise in molaren Mengen eingesetzt.
Als Oxydationsmittel für die Überführung der Trifluormethylthio-Verbindungen der allgemeinen Formel
I, in die entsprechende Sulfinyl- bzw. Sulfonylverbindungen kommen gegebenenfalls in Frage:
H2O2/Eisessig; HÄ/Acetanhydrid; H2O2/Methanol;
Persäuren, wie beispielsweise m-Chlor-perbenzoesäure; Chromsäure; Kaliumpermanganat; Natriumperiodat;
Cerammoniumnitrat; Salpetersäure.
Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt:
l-[4(4-Trifluormethoxy-phenoxy)-phenyl]-
3-ethyl-13,5-triazin-2,4,6(l H,3H,5H)-trion
1 -[3,5-Dichlor-4-(4-trifluormethoxy-
1 -[3,5-Dichlor-4-(4-trifluormethoxy-
phenoxy)-phenyl]-3-methy!-1,3,5-triazin-
2,4,6(1 H3H,5H)-trion
l-[34-Dichlor-4-(4-trifluormethylthio-
l-[34-Dichlor-4-(4-trifluormethylthio-
phenoxy)-phenyl]-3-methyl-13,5-triazin-
2,4,6(lH,3H,5H)-trion
l-[4-(4-Trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl]-
l-[4-(4-Trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl]-
3-ethyl- lA5-triazin-2,4,6( 1 H3H,5H)-trion
l-[4-(4-Trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl]-
l-[4-(4-Trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl]-
3-methyl-13,5-triazin-2,4,6(l H3H,5H)-trion
rJSDihl^rifl
-[4-(4-Trifluormethylsulfonyl-
phenoxy)-phenyl]-3-ethyl-1,3,5-triazin-
2,4,6(1 H,3H,5H)-trion
i-p.S-DichloM-^-trifluormethylsulfonyl- r< phenoxy)-phenyl]-3-methyl-l,3,5-triazin-
i-p.S-DichloM-^-trifluormethylsulfonyl- r< phenoxy)-phenyl]-3-methyl-l,3,5-triazin-
2,4,6(1 H,3H,5H)-tr;ion
l-[3,5-Dichlor-4-(4-trifluormethylsulfonylphenoxy)-phenyl]-3-ethyl-1,3,5-triazin-
l-[3,5-Dichlor-4-(4-trifluormethylsulfonylphenoxy)-phenyl]-3-ethyl-1,3,5-triazin-
2,4,6(1 H,3H,5H)-tri.on
κι 1 -[S.S-Dichlor^-^-trifluormethylsulfonyl-
κι 1 -[S.S-Dichlor^-^-trifluormethylsulfonyl-
phenoxy)-phenyl]-3,5-dimethyl-
l,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion l-[3-Chlor-5-brom-4-(4-lrifluormethylsulfonyl-phenoxy)-phenyl]-3-methyll,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion'
!-[3l5-Dichlor-4-(3-methyl-4-trifluormethylsulfonyl-phenoxy)-phenyl]-3-methyl-
l,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion l-[3,5-Dichlor-4-(2-Chlor-4-trifluormethylsulfonyl-phenoxy)-phenyl]-3-methyl-
l,3,5-triazin-2,4,6(1H,3H,5H)-trion l-[4-(4-Trifluormethylsulfinyl-phenoxy)-phenyl]-3-methyl-l
,3,5-triazin-2,4,6(1 H,3H,5H)-trion
l-^S-DichloM-^-trifluormethylsulfinylphenoxy)-phenyl]-3-methyl-1,3,5-triazin-
l-^S-DichloM-^-trifluormethylsulfinylphenoxy)-phenyl]-3-methyl-1,3,5-triazin-
2,4,6(1 H,3H,5H)-triion
l-[3-Chlor-4-(4-trifluormethylsulfonylphenoxy)-phenyl]-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(1 H,3H,5H)-trion
l-[3-Chlor-4-(4-trifluormethylsulfonylphenoxy)-phenyl]-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(1 H,3H,5H)-trion
l-[3-Chlor-5-methyl-4-(2-Chlor-4-trifluormethylsulfonyl-phenoxy)-phenyl]-3-methyl-
1,3,5-triazin-2,4,6( 1 H,3H,5H)-trion l-[4-(4-Trifluormethylsulfonyl-phenoxy)-3,5-dimethyl-phenyl]-3-methyl-
l,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion l-[3-Chlor-5-methyl-4-(4-trifluormethyl-
sulfonyl-phenoxy)-phenyl]-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(
1 H,3H,5H)-trion 1 -[3-Chlor-4-(2-Chlor-4-trifluormethylthiophenoxy)-phenyl]-3-methyl-l,3,5-triazin-
2,4,6(1 H,3H,5H)-trion
l-[3-Brom-4-(4-trifluormethylsulfonylphenoxy)-phenyl]-3-methyl-l,3,5-triazin-2,4,6(1 H,3H,5H)-trion
l-[3-Brom-4-(4-trifluormethylsulfonylphenoxy)-phenyl]-3-methyl-l,3,5-triazin-2,4,6(1 H,3H,5H)-trion
l-[3-Chlor-5-trifluorrnethyl-4-(4-trifluormethylsulfonylphe:noxy)-phenyl]-3-methyl-
l,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion.
phenoxy)-phenyl]-3-ethyl-13,5-triazin-
2,4,6(1 H3H,5H)-trion
l-[3-Chlor-5-brom-4-(4-trifluormethylthio-
l-[3-Chlor-5-brom-4-(4-trifluormethylthio-
phenoxy)-phenyl]-3-methyM33-triazin-
2,4,6(1 H3H^H)-trion
1 -[3,5-Dibrorn-4-(4-trifluormethylthio-
1 -[3,5-Dibrorn-4-(4-trifluormethylthio-
phenoxy)-phenyl]-3-methyl-13,5-triazin-
2,4,6(1 H3H,5H)-trion
l-[33-Dichlor-4-(3-methyl-4-trifluonnethyl-
l-[33-Dichlor-4-(3-methyl-4-trifluonnethyl-
thio-phenoxy)-phenyl]-3-methyl·
U,5-triazin-2,4,6(lH3rL5H)-trion
1 -[3,5-DichIor-4-{4-trifluonnethylthio-
1 -[3,5-DichIor-4-{4-trifluonnethylthio-
phenoxy)-phenyr)-3,5-diniethyl-l,3,5-triazin-
2A6(lH3H5H)-trion,
1 -[4-(4-Trifluormethylsulfonyl-
1 -[4-(4-Trifluormethylsulfonyl-
phenoxy)-phenyl]-3-ethyl-134-triazJn-
2,4,6(lFL3H,5H)-trion
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe — und deren Salze — weisen starke coccidiocide Wirkungen auf. Sie
sind hochwirksam gegenüber den Coccidienarten des Geflügels wie z. B. Eimeria tenella (Blinddarmcoccidiose
des Huhns), E acervulina, E brunetti, E. maxima, E mitis,
E necatrix und E praecox (Dünndarmcoccidiose/Huhn). Die Präparate sind ferner einsetzbar zur Prophylaxe
und Behandlung von Coccidiose-Infektionen anderer Hausgeflügelarten. Die neuen Wirkstoffe zeichnen sich
darüber hinaus noch durch eine sehr starke Wirksamkeit bei Coccidieninfektionen von Säugetieren aus, wie
z.B. des Kaninchens (E. stiedae/Lebercoccidiose, E magna, E media, E irresidua, E perforans/Darmcoccidiose),
der Schafe, Rinder und anderer Haustiere, einschließlich Hund und Katze sowie von Labortieren
wie der weißen Mans (E falriformis) und der Ratte.
Außerdem wurde eine Wirksamkeit gegenüber der Toxoplasmose festgestellt. Bei dieser Infektion sind die
Verbindungen einsetzbar sowohl zur Behandlung der als Ausscheider von den infektiösen Stadien (Oocysten)
in Frage kommenden Katzen als auch zur Behandlung des erkrankten Menschen. Coccidien-Infektionen können
bei Haustieren zu schweren Verlusten führen und stellen insbesondere bei der Aufzucht von Geflügel und
Säugern wie z. B. Rindern, Schafen, Kaninchen und Hunden ein echtes Problem dar. Die bisher bekannten
Coccidiosemittel beschränken sich in ihrer Wirkung meist auf wenige Arten des Geflügels. Die Behandlung
und Prophylaxe der Säugercoccidiose stellt bisher ein noch weitgehend ungelöstes Problem dar.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden wie
Praemixe zur Verabreichung mit dem Futter, Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen und Sirupe.
Die Verabreichung der Verbindungen von Coccidiosebekämpfung
erfolgt zwar gewöhnlich am zweckmäßigsten in oder mit dem Futter oder im Trinkwasser, die
Verbindungen können aber auch einzelnen Tieren in Form von Tabletten, Arzneitränken, Kapseln oder
dergleichen oder durch Injektion verabreicht werden. Diese letztgenannten Verabreichungsmethoden sind
natürlich zur Behandlung einer begrenzten Zahl von Tieren weniger geeignet als zur Behandlung einer
begrenzten Zahl von Tieren; sie sind jedoch gut zur Verabreichung an eine kleine Zahl von Tieren oder an
Eirzeltiere geeignet.
Ein wirkstoffhaltiges Futter wird mit den erfindungsgemäßen Verbindungen gewöhnlich in der Weise
zubereitet, daß etwa 5 — 5000, vorzugsweise etwa 5—250 ppm Wirkstoff mit einem nährstoffmäßig ausgeglichenen
Tierfutter, z. B. mit dem in dem folgenden Beispiel beschriebenen Kükenfutter, gründlich vermischt
werden.
Wenn ein Konzentrat oder eine Vormischung zubereitet werden soll, die schließlich im Futter auf die
obengenannten Werte verdünnt werden soll, werden im allgemeinen etwa 1 bis 30%, vorzugsweise etwa 10 bis
20 Gewichtsprozent Wirkstoff mit einem eßbaren organischen oder anorganischen Träger, z. B. Maismehl
oder Mais- und Sojabohnenmehl oder Mineralsalzen, die eine kleine Menge eines eßbaren Entstäubungsöls,
z. B. Maisöl oder Sojabohnenöl enthalten, vermischt. Die so erhaltene Vormischung kann dann dem
vollständigen Geflügelfutter vor der Verabreichung zugegeben werden.
Als Beispiel für die Verwendung der erfindungsgemäßen Stoffe im Geflügeifutter kommt die folgende
Zusammensetzung in Frage:
52,0000% Futtergetreideschrot
17,9975% Sojaschrot
5,0000% Maiskleberfutter
5,0000% Weizenvollmehl
3,0000% Fischmehl
3,0000% Tapiokamehl 3,0000% Luzernegrasgrünmehl 2,0000% Weizenkeime, zerkleinert 2,0000% Sojaöl
1,6000% Fischknochenmehl 1,5000% Molkenpulver 1,4000% kohlensaurer Futterkalk 1,0000% phosphorsaurer Futterkalk 1,0000% Melasse 03000% Bierhefe
17,9975% Sojaschrot
5,0000% Maiskleberfutter
5,0000% Weizenvollmehl
3,0000% Fischmehl
3,0000% Tapiokamehl 3,0000% Luzernegrasgrünmehl 2,0000% Weizenkeime, zerkleinert 2,0000% Sojaöl
1,6000% Fischknochenmehl 1,5000% Molkenpulver 1,4000% kohlensaurer Futterkalk 1,0000% phosphorsaurer Futterkalk 1,0000% Melasse 03000% Bierhefe
0,0025% 1 -[3,5-Dichlor-4-(4-trifluor-
methyl-sulfonyl-phenoxy)-phenyl]-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6-(lH,3H,5H)-trion
r> 100,0000%
Ein solches Futter ist sowohl für die curative als auch für die prophylaktische Anwendung geeignet.
Das Chemotherapeutikum kann für die Einzelbehand-
Ki lung entweder als solches oder aber in Kombination mit
pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombinationen
mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Dragees, wäßrige Suspensionen, injizierbare
is Lösungen. Elixiere, Sirupe und dergleichen in Betracht.
Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wäßriges Medium sowie
verschiedene nichttoxische organische Lösungsmitte! und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine
2(i orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten
und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung
soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5—90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung
vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu
erreichen.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumcitrat,
jo Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise
Kartoffelstärke und dergleichen und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und dergleichen
enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren
mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen
gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern, Farbstoffen, Emulgier-
und/oder zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glyzerin und ähnlichen
derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen Verwendung finden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffes in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglykol oder N,N-Dimethylformamid eingesetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffes in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglykol oder N,N-Dimethylformamid eingesetzt werden.
Die neuen Verbindungen können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in
so Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei
jede Dcsierungseinheit so angepaßt ist, daß sie eine
einzelne Dosis des aktiven Bestandteils liefert
Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden, insbesondere sind sie für die
Applikation mit dem Futter bestimmt Sie können aber auch z. B. bei der Behandlung der Säugercoccidiose und
der Toxoplasmose oral oder parenteral in den obengenannten Formulierungen appliziert werden.
Behandlung und Prophylaxe der Geflügelcoccidiose, vor
allem der Coccidiose der Hühner, Enten, Gänse und Truthühner, Zumischungen von 5—100 ppm, vorzugsweise 10—100 ppm, zum Futter in Frage, die in
speziellen Fällen aufgrund der guten Veträglichkeit
es erhöht werden können. Eine Herabsetzung der Dosis
kann durch Kombination mit Imidazoi-43-dicarbonsäureamid oder Sulfonamiden, wie z. B. den p-Amino-benzolsulfonsamiden des 2-Amido-4,6-di-metiiylpyrimidins,
des 2-Aminochinoxalins, des 2-Amino-5-methoxy-pyrimidins
sowie des 2-Amino-4-methyl-pyrimidins erreicht werden, weil es hier zu einer potenzierenden Wirksamkeit
kommt.
Für die Einzelbehandlung z. B. bei der Säugercoccidiose oder bei der Toxoplasmose hat es sich als
vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 5 bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung
wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten
Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des
Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament
bzw. der Art der Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu dem die Verabreichung erfolgt. So
kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen,
während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation
größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die
Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten
auch die weiteren obigen Ausführungen.
Die coccidiocide Wirksamkeit einiger erfindungsgemäßer Verbindungen ist exemplarisch in den Tabellen 1
und 2 wiedergegeben. Als Beispiel für die Wirksamkeit auf geflügelcoccidien ist Eimeria tenella(Blindclarmcoccidiose/Huhn)
und als Säugercoccid Eimeria falciformis (Maus) aufgeführt.
Vergleich der Wirkungen der Herstellungsbeispiele Nr 3 und 13 mit derjenigen von l-[(4-Amino-2-propyl-S-pyrimidinyO-methyll^-picolinium-chloridhydrochlorid
( = P) bei Eimeria tenella/Küken
Dosis | 50 ppm im Futter | 0/5 | 25 ppm im Futter | 0/6 | 70 ppm im Futter | Beispiel-Nr. 13 P |
1/3 | Infizierte | |
Herst. 3 |
Beispiel-Nr. 13 P |
46% | Herst. Beispiel-Nr. 3 13 P |
75% | Herst. 3 |
0/12 | 82"/,, | unbe- handelte Kontrolle |
|
Sterberate | 0/3 | 0/3 | 63% | 0/6 0/9 | 90% | o/:; | 0,05% | 25% | 2/6 |
Oocystenausscheidung in % zur unbehandelten, infizier ten Kontrolle |
0,3'/,, | 0 | + | 6% 0.2% | ++ | 48% | 95% | ++ | 100 |
Gewichtszunahme in % zur nicht infizierten, unbehandelten Kontrolle |
87% | 91% | -H- | 97"» 80'/» | -H | 80% | O | I ι ι | 38 |
Blutausscheidung*) mit dem Kot |
O | O | + O | +++ | O | +++ | |||
Makroskopischer Sektions- | O | O | ++ O | ++ | +-H- |
befund·)
*) Die infektionsbedingten pathologischen Veränderungen bzw. die Stärke der Blutausscheidung sind wie folgt bezeichnet:
+++ = starke, ++ = mäßige, + = geringfügige, O = keine Veränderungen.
Tabeile 2
Vergleich der Wirkungen der Herstellungsbeispiele Nr. 1, 2, 3, 12, !3 mit derjenigen
von l-i^-Amino^-propyl-S-pyrimidinyO-methylJ^-picolinium-chloridhydrochlorid (=P)
bei einem Säugercoccid {Eimeria falciformis)
Herstellungs-
Beispiel
Nr.
12
13
Dosis in mg/kg Körpergewicht 100 50 25 10
2
2
2
0*)
2,5
2
2
0
2
0.5
0,25
0,1
·) 500 mg/kg: 1; 250 mg/kg: 0.
Werden ζ. B. 11 Tage alte Hühnerküken mit 30 000
sporulierten Oocysten von Eimeria tenella, dem Erreger der Blinddarmcoccidiose, infiziert, so sterben von den
unbehandelten Kontrollen 30 bis 70% der Tiere. Die überlebenden Küken scheiden vom 7. bis 9. Tag nach der
Infektion täglich 300 000 bis 500 000 Oocysten pro Gramm (OpG) Kot aus. Im Laufe der Erkrankung
kommt es zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Gewichtszunahme und zu starken makroskopisch
erkennbaren pathologischen Veränderungen an den Blinddärmen, die zu starken Blutungen führen. Bei der
Prüfung auf Wirksamkeit gegenüber E. tenella wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen von 3 Tagen vor
der Infektion bis 9 Tage nach der Infektion (Versuchsende) mit dem Futter verabreicht.
Die Oocystenzahl wurde mit Hilfe der Mc-Master-Karnrner
bestimmt (siehe dazu Engclbrccht et al.,
Parasitologische Arbeitsmethoden in Medizin und Veterinärmedizin, S. 172, Akademie-Verlag Berlin
[1965]).
Die Behandlung der als Beispiel für Säugercoccidien genannten Eimeria falciformis-Infektion der Maus
erfolgte am 1., 2., 3., 6., 7. und 8. Tag nach der Infektion. Die Infektion erfolgte mit 10 000 sporulierten Oocysten
je Maus (15 g schwer). Bei den unbehandelten Kontrollen kommt es ab 7. Tag nach der Infektion zu
einer massiven Oocystenausscheidung, zu blutigen Durchfällen und zu einer infektionsbedingten Sterblichkeit
bei 30% der Tiere.
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
Beispiel 1
CF3O
CH2CH3
5 g (14,7 mMol) N-[4-(4-Trifluormethoxy-phenoxy)-phenyl/-N'-ethyl-harnstoff
vom Fp. 154—50C werden in
50 ml absolutem Toluol suspendiert und unter Rühren bei 200C 1,8 g (17 mMol) Chlorcarbonylisocyanat
zugetropft. Anschließend wird 1 Stunde bei 200C und 3
Stunden bei Siedetemperatur nachgerührt. Nach dem Erkalten wird im Vakuum eingeengt und das ausgeschiedene
1 -(^-^-Triiluormethoxy-phenoxyJ-phenylj-S-ethyl-13,5-triazin-2,4,6(lH.3H,5H)-irion
abgesaugt und zur Reinigung aus Ethylacetat/Petrolether (1 :1) umgelöst
Fp. 176 - 7° C, Ausbeute 67% der Theorie.
Analog wurden folgende Verbindungen erhalten:
2 1 -[3,5-Dichlor-4-(4-trifluormethoxy-phenoxy)-phenyl]-3-methyl-13,5-triazin-2,4,6(lH3H,5H)-trion,
Fp. 198-9°C
3 1 -[3^-Dichlor-4-{4-trifluormethylthiophenoxy)-phenyl]-3-methyl-l,3,5-triazin-2,4,6(lH3H^H)-trion,
Fp. 235°C
4 . l-[4-(4-Trifiuormethylthio-phenoxy)-phenyl]-
3-eftyl-lA5-triazin-2,4,6(l H3H,5H)-trion,
Fp.l77°C
Fp.l77°C
l-[4-(4-Trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl]-3-methyl-l,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion.
Fp. 141OC.
l-^.S-Dichlor^^-trifluormethylthiophenoxy)-phenyl]-3-ethyl-1,3,5-triazin-2,4,6(1
H,3H,5H)-trion, Fp. 1960C. l-[3-Chlor-5-brom-4-(4-trifluormelhylthiophenoxy)-phenyl]-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(
1 H,3H,5H)-trion, Fp. 217°C. 1 -[3,5- Dibrom-4-(4-trif luormethylthiophenoxy)-phenyl]-3-methyl-l,3,5-triazin-
2,4,6(1 H,3H,5H)-trion, Fp. 2080C, l-[3,5-Dichlor-4-(3-methyl-4-trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl]-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(1
H,3H,5H)-trion, Fp. 244°C.
CH3
Der Trockenrückstand der Umsetzung einer 0,05 molaren Natriummethylatlösung mit 24 g (0,05 Mol)
l-^.S-DichloM-^-trifluorrnethylthio-phenoxyJ-phe-
nyl]-3-methyl-l,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion vom Fp. 235° C wird in 100 ml absolutem Dimethylformamid
gelöst und unter Rühren mit 7,5 g (0,053 Mol) Methyljodid versetzt. Es wird 2 Stunden bei 1200C
gerührt, im Vakuum eingeengt und anschließend mit 200 ml Wasser verrührt Nach dem Absaugen und
Trocknen wird das l-[3,5-Dichlor-4-(4-trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl]-3,5-dimethyl-l,3,5-triazin-2,4,6-
(1 H,3H,5H)-trion aus Ethanol/Wasser (7 :3) umgelöst
Fp. 141°C, Ausbeute 77% der Theorie.
Beispiel 11
CF3SO2
Zu einer Lösung von 3,5 g (8,3 mMol) 1-[4-(4-Trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl]-3-ethyi-i,3,5-triazin-2,4,6-(lH,3H,5H)-trion
vom Fp. 177°C in 30 ml wasserfreier Essigsäure werden b&\ 2ü~C 2,9 g (25 mMoi) 30%iges
Wasserstoffperoxid getropft Anschließend wird 3 Stunden bei 900C nachgerührt mit 150 ml Eiswasser
versetzt und abgesaugt Das l-[4-(4-Trifluormethylsulfonyl-phenoxy)-phenyl]-3-ethanol
umkristallisiert Fp. 196° C, Ausbeute 66% der Theorie.
In analoger Weise wurden erhaiten:
12 1 -[4-(4-Trifluormethylsulfonyl-phenoxy)-phenyl]-3-methyl-1,3,5-triazines
2,4,6(lH,3H5H)-trion,Fp.l80oC
13 1 -p^-DichloM-^trifluormethylsulfonylphenoxy)-phenyl]-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(1
FL3H,5H)-trion, Fp. 270° C
15
1 -[3,5- Dichloi"-4-(4-trifluormethylsulf ony 1-phenoxy)-phenyl]-3-ethyl-l,3,5-triazin-
2,4,6(1 H,3H,5H)-trion, Fp. 298° C.
1 -[S.S-Dichlor^-^-trifluormethylsulfonylphenoxy)-phenyl]-3,5-dimethyl-l,3,5-triazin-2,4,6(1
H,3H,5H)-trion, Fp. 241°C.
1 -[3-Chlor-5-brom-4-(4-trifluormethylsulfonyl-phenoxy)-phenyl]-3-methyl-l,3,5-triazin,
2,4,6(1 H,3H,5H)-trion, Fp. 245° C.
1 -[3,5-Dibrom-4-(4-trifluormethylsulfonyI-phenoxy)-phenyl]-3-methyl-1,3,5-iriazin-2,4,6(1
H,3H,5H)-trion, Fp. 248°C.
1 -[3,5-Dichlor-4-(3-methyl-4-trif!uormethylsulfonyl-phenoxy)-phenyl]-3-methyl-
1,3,5-triazin-2,4,6-( 1 H,3H,5H)-trion, Fp. 272° C.
Herstellung von Ausgangsmaterialien Beispiel A
"VnVA-NH-CO-NH-CjH;
CF-.O
g (30 mMol) 4-Amino-4'-trifluormethoxy-diphenyleihei
vom Kp. 129-13O0C (0,3 mm), 40 ml absolutes Pyridin und 2,2 g (31 mMol) Elhylisocyanat wurden
Stunden bei 1000C gerührt Anschließend wurde das Pyridin im Vakuum entfernt und der N-[4-(4-Trifluormethoxy-phenoxy)-phenyl]-N'-ethyl-Harnstoff
aus Ethanol umgelöst.
Fp. 154—5° C, Ausbeute 60% der Theorie.
Auf analogem Wege können die folgenden Harnstoffe hergestellt werden:
N-[3,5-Dichlor-4-(4-trifluormethoxy-phenoxy)-
phenyl]-N '-methyl-hamstof f, Fp. 184—5° C
N-[3,5-Dichlor-4-(4-trifIuormethylthio-phen-
oxy)-phenyl)-N'-methyl-harnstoff, Fp. 176°C N-[4-(4-Trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl]-
N'-methyl-harnstoff, Fp. 1730C
N-[4-(4-Trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl]-
N'-ethyl-hamstoff, Fp. 143-4° C
N-p.S-DichloM-^-trifluorrnethylthio-phen-
oxy)-phenyl]-N'-ethyl-harnstoff, Fp. 149°C N-[3-Chlor-5-brom-4-(4-trifluormethylthiophenoxy)-pheny!]-N'-methyl-harnstoff,
Fp. 173° C
N-[3,5-Dibrom-4-(4-trifluormethylthio-phen-
N-[3,5-Dibrom-4-(4-trifluormethylthio-phen-
oxy)-phenyl]-N'-methyl-harnstoff, Fp.213°C
N-[3,5-Dichlor-4-(3-methyl-4-trifluormethylthio-phentxy)-phenyl]-N'-methyl-hamstoff,
Fp. 158° C.
230 214/167
Claims (1)
1.
düngen der allgemeinen Formel
düngen der allgemeinen Formel
Rt R7 R« R9
Rn
0)
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