DE2246109A1

DE2246109A1 - 1-(4-phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2246109A1
Application number: DE2246109A
Authority: DE
Inventors: Axel Dr Haberkorn; Heinrich Dr Koelling; Eckart Dr Kranz; Juergen Dr Schramm
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1972-09-20
Filing date: 1972-09-20
Publication date: 1974-03-28
Also published as: FI54302B; ZA737408B; FR2199999A1; AT329574B; CS185628B2; NO138532C; FI54302C; US3933814A; FR2199999B1; JPS5738563B2; SE402103B; ES418887A1; DK144943B; JPS5826347B2; AU6040173A; ATA803973A; CH599180A5; JPS4969814A; SU489333A3; HU167216B

Description

Typ Ia (Pha)

Λ 9. Sep! 1972

1-(4-Phenoxy-phenvl)-1,5,5-triazin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel„

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-(4-Phenoxy-phenyl)■ 1,3,5-triazin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Protozoenmittel, insbesondere als Coccidiostatica.

Es ist bereits bekannt geworden, dass 2-Phenyl-(2-benzyl)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dione eine coccidiostatische Wirkung haben, die sich jedoch ausschliesslich auf die Geflügelcoccidiose des Huhnes beschränkt[Siehe dazu US-Pat_e 768 191, US-Pat. 768 192, US-Pat. 129 139 (Pfizer Inc.)].

Es wurde gefunden, dass die neuen 1-(4-Phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazin-derivate der Formel I

in welcher Le A 14 627

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R₁, R₂, R,, R,, Rt, Rg, Ry, R_Q und R_g gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, Halogenalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Acylamino, Alkoxycarbonylamino, Oxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl oder Aminosulfonyl stehen und

R₁₀ für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Alkoxyalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxycarbonyl, Thicalkoxycarbonyl, Alkoxy, Dialkylamino₍einen Polymethyleniminorest, der gegebenenfalls durch ein Heteroatom in der Kette unterbrochen ist, für einen Benzylrest, der gegebenfalls substituiert ist oder für einen Arylrest, der gegebenenfalls substituiert ist, steht und

R₁₁ für Wasserstoff, oder den Rest A steht, wobei A Alkyl oder Alkoxycarbonyl bedeuten kann und

X für Sauerstoff oder Schwefel steht,

eine Wirkung gegenüber der Geflügel- und Säugercoccidiose aufweisen.

Weiterhin wurde gefunden, daß man 1-(4-Phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazin-2,4,6(1H,3H,5H)-trione der Formel I erhält, wenn man Verbindungen der Formel II

II

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409813/1 12Θ

2246103

in welcher

R₁, R₂, R ", R^, R^, R^, R„, R_Q, R_g, bene Bedeutung haben,

._n und X die oben angege-

mit einem substituierten Carbonylisocyanat der Formel III

R₁₂-C-N=C=O 0

III

in der R₁₂ für ein Halogenatom.eine Alkoxygruppe oder eine

Aryloxygruppe steht,

umsetzt,

und die hierbei entstehenden substituierten 1,3,5-Triazin-

Derivate der Formel

^l4

IV

in welcher

R₁, R₂, R^, R^, R₅, R₆, Ry, R₈, R_g, R₁₀ und X die oben angegebene "Bedeutung haben, gegebenfalls mit einer Verbindung der Formel (A) Y umsetzt, wobei A für Alkyl oder Alkoxycarbonyl, η für 1,2 oder 3 steht und Y für einen Rest steht, welcher leicht ein Anion und zusammen mit dem aciden Wasserstoff der Iminogruppe der Formel IV das Molekül (H) Y bildet,

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Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen 1-(4-Phenoxy phenyl)-1,3,5-triazin-Derivate eine Wirksamkeit sowohl gegen die Geflügel- als auch gegen die Säugercoccidiose. Diese Doppelwirkung konnte mit den bisher bekannten Coccidiosemitteln nicht in diesem Ausmaß erzielt werden. Die erfindungs gemäßen Verbindungen stellen somit eine Bereicherung der Vete rinärmedizin dar.

Verwendet man N-/~4-(4¹-Nitro-phenoxy)-phenyl-N^l-methylharnstoff und Chlorcarbonylisocyanat als Ausgangsstoffe sowie Methylchlorid als Alkylierungsmittel so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

0 Q

In der Formel II können

R-

R^, Rc,

-z, R^, Rc, Rg, Ry, Rq und Rg gleich oder verschieden sein und stehen vorzugsweise für Wasserstoff, einen geradkettigen Alkylrest bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, chlor, Brom, Nitro, Cyano, Amino, Acylamino mit einem Acylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylamino_vmit einem Alkylrest bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Oxycarbonyl, Alkoxycarbonyl mit einem Alkylrest bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Aminocarbonyl, Alkyloarbonyl mit einem Alkylrest bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit einem Alkylrest bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aminosulfonyl und

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R₁₀ steht vorzugsweise für Wasserstoff, einen geradkettigen Alkylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, einen verzweigten Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, (O-Chloralkyl mit einer Kettenlänge bis zu 6 Kohlenstoffatomen, CO -Methoxy-alkyl mit einem Alkylrest bis zu- 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit ,bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl und Thioalkoxycarbonyl mit einem Alkylrest bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit symmetrischer Anordnung der Alkylgruppen, die jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten können, einen Polymethyleniminorest, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist,oder für einen Phenylrest, der durch Halogen substituiert sein kann.

FL. 2 der Formel III steht vorzugsweise für ein Chloratom,

eine Methoxygruppe oder eine Phenoxygruppe,

Y steht vorzugsweise für ein Halogenatom, insbesondere Chlor,

Brom oder Jod oder für die SO^-Gruppe

und A steht vorzugsweise für einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonyl dessen Alkylteil bis zu

4 Kohlenstoffatome enthält.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten substituierten 4-Phenoxyphenyl-harnstoffe bzw. Thioharnstoffe sind weitgehend unbekannt, können aber hergestellt werden, indem man

a) entweder substituierte 4-Aminodiphenylather mit den entsprechenden substituierten Isocyanaten oder Isothiocyanaten in inerten organischen Lösungsmitteln nötigenfalls bei Gegenwart tertiärer Basen wie Triäthylamin, Pyridin u.a.m. bei Temperaturen zwischen 0⁰C und 100°C umsetzt, oder .

b) umgekehrt substituierte. Amine mit den entsprechend substituierten 4-Isocyanate- oder 4-Isothiocyanato-diphenyläthern unter den gleichen Bedingungen miteinander reagieren läßt.

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22A6109

Die Reaktionsprodukte kristallisieren bei entsprechender Bemessung der Lösungsmittelmenge beim Abkühlen der Lösung aus.

Als Beispiele für die beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II seien genannt :

4- ( 4 *-Nitro-phenoxy)-pheny1-harnstoff, 3-Chlor-4-(2',4',5'-trichlor-phenoxy)-phenyl-harnstoff, N-/""4-(Phenoxy)-phenyl7-N'-methy1-harnstoff,

N-[4-(4*-Methyl-phenoxy)-phenyl]-N'-methyl-harnstoff,

N- [3-Chlor-4-(2',h*-dimethy1-phenoxy)-pheny|-N'-methy1-harnstoff,

N- [4-(3»,5'-Dimethy1-4-chlor-phenoxy)-phenyl)-N'-methy1-

harnstoff,

N-ß,5-Dimethyl-4-(2' ,4'-dichlor-phenoxy)-phenyl] -N'-methylharnstoff,

N- [3»5-Dimethy1-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl] -N'-methyl-harnstoff,

N- [4-(4*-Nitro-phenoxy)-phenyl] -N'-methy1-harnstoff, N-[4-(3*-Nitro-phenoxy)-phenyl] -N'-methy1-harnstoff, N-[4-(2',4'-Dinitro-phenoxy)-phenyl] -N'-methyl-harnstoff, N-[4-(3'-Chlor-4-nitro-phenoxy)-phenyl] -N'-methyl-harnstoff, Ν-[4-(2*,5'-Dichlor-4'-nitro-phenoxy)-phenyi] -N'-methylharnstoff,

N-£2-Chlor-4-(3'-chlor-4'-nitro-phenoxy)-pheny2 -N'-methylharnstoff,

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0 9 8 1 3/ 1128

N- {3-Chlor-4~(2'-chlor-4'~nitro-phenoxy)-phenyl]-N'-methylharnstoff,

N- [^-(2'-Nitro-4'-chlor-phenoxy)-phenyl] -N'-methyl-harnstoff, E- L4- (2' -Nitro-6' -chlor-phenoxy) -phenyl] -N* -methyl-hams toff, N- £l·-(2'-Methyl-4'-nitro-phenoxy)-phenyl] -N'-methyl-harnstoff,

N-[2-Chlor-4-(2'-chlor~4»-nitro-phenoxy)-phenyii -N'-methylharnstoff,

N- l3,5-Dichlor-4-(2'-chlor-4'-nitro-phenoxy)-phenyl] -N'-methyl-harnstoff,

N- |3,5-Dichlor-4-(2',6'-dimethyl-4'-nitro-phenoxy)-phenylJ-N'-methyl-harnstoff,

N- [j,5-Dichlor-4-(4'-nitro-phenoxy)-phenylj-N'-methyl-harnstoff,

N- [3,5-Dichlor-4- (2' -methyl-4' -nitro-phenoxy)-phenyl] -N* methyl-harnstoff,

N- [3,5-Dimethyl-4-(4'-nitro-phenoxy)-phenyl] -N'-methyl-harnstoff,

N- f3,5-Dimethyl-4-(2'-chlor-4'-nitro-phenoxy)-phenyl)-N'-methylharnstoff, - ·

N- [3,5-Dimethyl-4-(2' ,6'-dichlor-]4'-nitro-phenoxy)-phenyi3-N'-methyl-h&rnstoff,

N- ΙΛ- (4' -Ajijino-phenoxy) -phenyl·] ~N' -methyl-harnstof f, N- [4- (2.' -Amino-phenoxy)-phenyl] -N' -methyl-harnstof f, N- [2-Chlor-4-(2'-chlor-4'-amino-phenoxy)-phenyl] -N'-methylharnstoff,

N-[4-(4'-A^etylamino-phenoxy)-phenyl] -N'-methyl-harnstoff, N-C4-(4'-Aethoxycarbonylamino-phenoxy)-phenyl] -N'-methylharnstoff,

N-[4-(4'-Chlor-phenoxy)-phenyl]-N'-methyl-harnstoff, N-[2-Chlor-4—phenoxy --phenyl]-N'-methyl-harnstoff, N-(4-(3'-Chlor-phenoxy)-phenyl] -N'-methyl-harnstoff, N-&-(2'j 4'-Dichlor-phenoxy)-phenyl]-N'-methyl-harnstoff,

Le A 14 627 - 7 -

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N-[A-(A'-Aethylsulfonyl-phenoxy)-phenyl] -N'-methyl-harn-

stoff,

N- LA- (A' -Aqiinosulf onyl-phenoxy) -phenyl] -N^f -methyl-harnstof f, N-[_A-(2',4'-Dimethyl-phenoxy)-phenyl] -N'-äthyl-harnstoff, N- [A-(3 *,A'-Dimethy1-phenoxy)-phenylj-N'-äthyl-harnstoff, N-[_2-Aethyl-A- (A' -nitro-phenoxy)-phenyl) -N' -äthyl-harn-

stoff,

N- [2-Chlor-A-(A'-nitro-phenoxy)-phenyl] -N'-äthyl-harnstoff, N- [2-Chlor-A-(A'-amino-phenoxy)-phenyl] -N'-äthyl-harnstoff.

N- [2-Methyl-A-(2'-chlor-A'-nitro-phenoxy)-phenyl] -N '-äthyl-

harnstoff,

N- LA-(A'-Nitro-phenoxy)-phenyl] -N'-äthyl-harnstoff, N- LA-(A'-Nitro-phenoxy)-phenyl] -N'-propyl-harnstoff, N-[A-(A'-Nitro-phenoxy )-phenylJ -N -isopropyl-harnstoff, N- (A-(A'-Nitro-phenoxy)-phenyl] -N'-n-butyl-harnstoff, N- [A-(A'-Nitro-phenoxy)-phenylj-N'-tert.-butyl-harnstoff, N- LA-(2'-Chlor-A'-nitro-phenoxy)-phenyl]-NLn-butyl-harnstoff, N- [A-(A'-Nitro-phenoxy)-phenyl] -N'-decyl-harnstoff, N- [A-(A'-Nitro-phenoxy)-phenyl] -N'-chlormethyl-harnstoff, N- [A-(A -Nitro-phenoxy)-phenyl]-N'-ß-chloräthyl-harnstoff _f N- [A-(A'-Nitro-phenoxy)-phenyl] -N'-allyl-harnstoff, N- [A-(A'-Nitro-phenoxy)-phenyl]-N*-cyclohexyl-harnstoff, N- (A-(A'-Nitro-phenoxy)-phenylJ-N'-phenyl-harnstoff, N- [A-(A'-Nitro-phenoxy)-phenyl]-N'-A-chlorphenyl-harnstoff, N- [A-(A'-Nitro-phenoxy)-phenyl]-N'-äthoxycarbonyl-harnstoff, N- [A-(A'-Nitro-phenoxy)-phenyl]-N'-methoxycarbonyl-harnstoff,

N- [A-(A'-Nitro-phenoxy)-phenyl] -Nln-butylmercaptocarbonylharnstoff,

N- [A-(A'-Nitro-phenoxy)-phenyl] -N'-amino-harnstoff, N- [A-(A'-Nitro-phenoxy)-phenyl] -N'-dimethylamino-harnstoff, N- [A- (A' -Nitro-phenoxy) -phenyl.] -N' -piperidino-harnstof f, N- [A-(A'-Nitro-phenoxy)-phenyl]-N*-morpholino-harnstoff,

Le A 14 627 - 8 -

A 0 9 8 1 3 / 1 1 2 8

N- [4- (4' -Nitro-phenoxy)-phenylT] -N' -methoxymethy 1-harnstof f,

N-[4-(4*-Nitro-phenoxy)-phenyl] -N'-hydroxy-harnstoff,

N- [_4~ ( 4 * -Ni tr o-phenoxy) -phenyl] -N * -me thoxy-harns to f f,

N-[_3-Chlor-4-(2' ,4' ,5'-"tr i chlor-phenoxy )~phenyl] -N'-3,4-di-

chlorbenzyl-harnstoff,

N- [4-(4'-Chlor-phenoxy)-phenylj -N' -γ-methoxypropyI-harnstoff,

N-[4-(4'-Chlor-phenoxy)-phenyI]-N' morpholino-harnstoff,

N- Qt-(4'-Chlor-phenoxy)-phenyl}-N'-ally1-harnstoff,

N- [3-Chlor-4-(2*,4'-(UChIOr-phenoxy)-phenyl] -N'-methoxy-

c art) ony 1-harns tof f,

N- {3-Chlor-4-(3',4',6'-trichlor-phenoxy)-phenyl] -N'-methoxy-

carbony1-harnstoff,

N-[3,5-Dichlor-4-(2'-chlor-4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-N'-

äthyl-tharnstof f,

N- [3,5-Dichlor-4-(2'-chlor-4'-nitro-phenoxy)-phenyl] -N'- ■

propyl-harnstoff,

N-[3,5-Dichlor-4-(2'-chlor-4'-nitro-phenoxy)-phenyl] -N'-

isopropy1-harnstoff,

N- [3,5-Dichlor-4-(2^>-chlor-4'-nitro-phenoxy)-phenyl] -N'-

allyl-harnstoff,

N-[3,5-Dichlor-4-(2'-chlor-4'-nitro-phenoxy)-phenyl] -N'-

butyl-harnstoff,

N—4-Phenoxy—phenyl-N'-methyl-thioharnstoff, N-[4-(4*-Nitro-phenoxy)-phenyl]-N -methyl-thioharnstoff, N— 3-Chlor-4-phenoxy —phenyl-N'-methyl-thioharnstoff, N- [4-(4'-Chlor-phenoxy)-phenyl] '-N'-methyl-thioharnstoff, N- [3-Chlor-4- (4' -chlor-phenoxy) -phenylj-N'-methyl-thioharnstoff,

N-[4-(2',4'-Dichlor-phenoxy)-phenyl] -N'-methyl-thioharnstoff, N- [3-Chlor-4-(2',4♦-dichlorphenoxy)-phenyl]-N'-methyl-thipharnstoff,

N- [3-Chlor-4-(2',4',5'-trichlor-phenoxy)-phenyl] -N'-methylthioharnstoff,

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13/112

ι- *> ■ -ι

N- j_3j 5-Dichlor-4- (2 * -chlor-4' -nitr o-phenoxy) -phenylj -N' methyl-harnstoff,

N-R,5-Dichlor-4-(2'-chlor-4'-nitro-phenoxy)-phenylj-N'-propyl-harnstoff,

N- [5-Methyl-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl]-N *-methylharnstoff, N-[3-Methyl-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenylj-N'-propy!harnstoff, N- [J-Methy1-4-(2',4 *-dichlor-phenoxy)-phenylj-N'-methylharnstof f,

N- [3-Methyl-4-(2',4'-dichlor-phenoxy)-phenyl]-N'-propylharnstof f,

N-J3-Chlor-4-(2'-methyl-4'-chlor-phenoxy)-phenylj-N' -methy 1-harnstoff, N- [>-Chlor-4-(2 J 4'-dichlor-phenoxy)-phenyTJ+N'-propylharnstoff, N- J3^-Ci₁lor-4- (2' -methyl-4 * -chlor-phenoxy) -phenyl] -N * -propylharnstof f , N- (3-Methyl-5-chlor-4-(4 *-chlor-phenoxy)-phenylj-N'-methylharnstof f, N- [3-Methyl-5-chlor-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl]-N*-propylharnstof f , N-[3-Nitro-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl] -N*-methylharnstoff, N- ß-Nitro-4-(4»-chlor-phenoxy)-phenylj-N'-propylharnstoff.

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•^09813/1128

Als Verdünnungsmittel sowohl für die Umsetzung der Harnstoffe oder Thioharnstoffe der Formel II mit Carbonylisocyanaten der Formel III, als auch für die Umsetzung der 1,3,5-Triazin-Derivate der Formel IV mit Verbindung der Formel (A)_n-Y kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol und Dichlorbenzol sowie Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan. ' '

Die bei der Reaktion entstehende Chlorwasserstoffsäure entweicht gasförmig oder kann durch organische oder anorganische Säureacceptoren gebunden werden. Zu den Säureacceptoren gehören vorzugsweise tertiäre organische Basen wie Triäthylamin, Pyridin u.a.m. oder anorganische Basen wie Alkali- oder Erdalkalicarbonate.

Die Reaktionstemperaturen können für beide obengenannten Reaktionsstufen in einem großen Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa O⁰C und etwa 150 C, vorzugsweise zwischen 20°C und 100⁰C.

Die Umsetzung kann bei beiden obengenannten Reaktionsstufen bei Normaldruck aber bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen. Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligten "Stoffe in molaren Mengen eingesetzt.

Als neue Wirkstoffe seien außer den in den Herstellungsbeispielen genannten Verbindungen noch folgende aufgeführt :

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0 9 8 \ 3 / 1 1 2 8

, O, i·—

γ- ^

l-{3t -^r'-Dichlor-4-(4'-cblor-phenoxy)-phenyi] -3-methyl-l

triaxlv-2,4.6(lH,3H_f5H)~t-ion,

1- L3, 5-DiChIOr-'-!-(4 '-ch^ or-phenoxy )-pbenyl] - 3-propyl-1, 3, ?-

triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion_f

1- [3,5-Dich!cr---4-(2', A'-dichlor-phenoxy)-phenyl] -3-mftbyi-

l,3,5-triazin~2,4,6(lH,3H,5H)-trion_t

1- b, 5-Dichlor-4-(2' ,^ -d.ichlor-phenoxy)-phenyl| -3-propyl-

1,3,5-triazin-2,4,6(1H,3H,5H)-trion,

1- [3,5-Diraethyl-4-(h»-chlor-phenoxyJ-phenyJ -3-methyl-l,3,?-

triazin-2,A,6(lK,3H_t5H)-trion,

1- L3,5-Eimethyl-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenylJ-3propyl-l,3,5-

triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion,

1- [3,5-Dimethyl-4-(2·,4^r-dichlor-phenoxy)-pheny]] -3-methyl-

l,3,5-triazin-2,4,6-(lH,3H,5K)-trion,

1-^J5,5-Dimethyl-4-(2^t,4·-dichlor-phenoxy)-phenyl]-3-propyl-

l,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion,

I-C3,5-Diohlor-4-(4*-nitro-phenoxy)-phenyl]-3-propyl-1,3,5-

triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion,

1- \j>, 5-Dichlor-4- (4» -nitro-2 * -methy 1-phenoxy) -phenyl] -3-

methyl-l,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion_f

1- L3,5-Dichlor-4-(4'-nitro-2'-methyl.phenoxy)-phenyl] -J>-

propyl-l,3,5-triazin-2,4,6(lK.3H,5H)-trion,

1-[3,5-Dichlor-4-(4*-nitro-2',6'-dimethy1-phenoxy)-phenyl| 3-methyl-l,3,5-triazin-2,4,6(lH_f3H,5H)-trion,

l-H3,5-Dichlor-4-(4»-nitro-2',£ *-dimethy1-phenoxy)-phenyl] 3-propyl-l,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion,

I-C3,5-Dimethyl-4-(4'-nitro-phanoxy)-phenyl) -3-methyl-l,3,5-

triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion,

1- [3» 5-Dimethyl-4-(4^f-nitro-ph€-noxy)-phenyl] -3-propyl-l, 3,5-

triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion_f

Le A 14 627 - 12 τ

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1- [3,5-Dimethyl-4-(4'-nitro-2'-chlor-phenoxy)-phenyl| -3-

methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(1H,3H,5H)-trion,

1- [3,5-Dimethy 1-4-( 4*-nitro-2»-chlor-phenoxy)-phenyl] -3-

propyl-l,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,.5H)-trion, "

1-[3,5-Dimethyl-4-(4*-nitro-2*,6'-dichlor-phenoxy)-phenyl]-

3-methyl-l,3,5-triazin-2,4,6(IH,3H,5H)-trion,

1- [3,5-Dimethyl-4-(4*-nitro-2*,6'-dichlor-phenoxy)-phenyl] -

3-propyl-l,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion, 1- [3,5-Dichlor-4-(4*-trifluormethyl-phenoxy)-phenyl| -3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(IH,3H,5H)-trion, 1- [3,5-Dichlor-4-(4'-trifluormethyl-phenoxy)-phenyl]-3-propyl-l,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion,

1- Q3,5-Dichlor-4-(4*-cyano-phenoxy)-phenyl] -3-methyl-l,3,5-

triazin-2,4,6(1H,3H,5H)-trion,

1- |j5,5-Dichlor-4- (4* -cyano-phenoxy ) -phenyl} -3-propyl-l, 3,5-

triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion,

1-&-(4*-Aminocarbonyl-phenoxy)-phenyl]-3-methyl-l,3,5-tria-

zin-2,4,6(1H,3H,5H)-trion,

1- [4-(4»-Aminocarbonyl-phenoxy)-phenyi] -3-propyl-l,3,5-tria-

zin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion,

1-[4-(4'-Aminosulfonyl-phenoxy)-phenyl] -3-methyl-l,3,5-tria-

zin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion,

1- [4-(4'-Aminosulfonyl-phenoxy)-phenyl]-3-propyl-l,3,5-tria-

zin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion, 1-{3,5-Dichlor-4-(4'-nitro-2^f-chlor-phenoxy)-phenyl]-3-methyl-2-thioxo-3,5-dioxo-l,3,5<1H,3H,5H)-triazin, 1- &,5-Dichlor-4-(4'-nitro-2'-chlor-phenoxy)-phenyi]-3-propyl-2-thioxo-3,5-dioxo-l,3,5(IH,3H,5H)-triazin»

l-/3-Methyl-4-(4»-chlor-phenoxy)~phenyl7-3-methyl-l,3,5-

triazin-2,4,6(lH, 3H, 5H)-trion,

l-/3-Methyl-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyi7-3-propyl-l,3,5-

triazin-2,4,6(lH, 3H, 5H)-trion,

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40981 3/1128

l-/3-Methyl-4-(2'^'-dichlor- phenoxy)-phenyV-3-methyl-1, 3, 5-triazin-2,4,6,(lH, 3H, 5H)-trion, l-Z^-Methyl-A-(2',A'-dichlor-phenoxy)-phenyl7~3-propyll,3,5,-triazin-2,4,6(lH, 3H, 5H)-trion, l-/B-Chlor-4-(2',4 *-dichlor-phenoxy)-phenyl/^-propyll,3,5,-triazin-2,4,6,(lH, 3H, 5H)-trion, l-/3~Chlor-4-(2'-Methyl-4'-chlor-phenoxy)-phenyl/-3-methyl-l,3,5,-triazin-2,4,6,(lH, 3H, 5H,)-trion, l-/3-Chlor-4-(2'-methyl-4'-chlor-phenoxy)-phenyl/-3-propyl-l,3,5,-triazin-2,4,6(lH, 3H, 5H)-trion, l-/3-Methyl-5-chlor-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyΓ7-3-methyl-l,3,5,-triazin-2,4,6,(lH, 3H, 5H)-trion, 1-/3' Methyl-5-chlor-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl7-3-propyl-l,3,5,-triazin-2,4,6(lH, 3H, 5H)-trion, l-/?-Nitro-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl7-3-methyll,3,5,-triazin-2,4,6(lH, 3H, 5H)-trion, !-/B-Nitro^-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl/-3-propyll,3,5,-triazin-2,4,6,(lH, 3H, 5H)-trion.

Le A 14 627 - 14 -

A098 1 3/ 1 128

Die neuen Wirkstoffe - und deren Salze - weisen starke coccidiocide Wirkungen auf. Sie sind hochwirksam gegenüber den Coccidienarten des Geflügels wie z.B. Eimeria tenella (Blinddarmcoccidiose des Huhns), E. acervulina, E. brunetti, E. maxima, E.mitis, E. mivati, E. necatrix und E. praecox (Dünndarmcoccidiose/Huhn). Die Präparate sind ferner einsetzbar zur Prophylaxe und Behandlung von Coccidiose-Infektionen anderer Hausgeflügelartenö Die neuen Wirkstoffe zeichnen sich darüberhinaus noch durch eine sehr starke Wirksamkeit bei Coccidieninfektionen von Säugetieren aus wie Z₀B. des Kaninchens (E. stiedae/Lebercoccidiose, E₀ magna, E₀ media, E. irresidua, E. perforans/Darmcoccidiose) der Schafe, Rinder und anderer Haustiere einschliesslich Hund und Katze sowie von Labortieren wie der weissen Maus (E. falciformis) und der Ratte.

Ausserdem wurde eine sehr starke Wirksamkeit gegenüber der Toxoplasmose festgestellt. Bei dieser Infektion sind die Verbindungen einsetzbar sowohl zur Behandlung der als Ausscheider der infektiösen Stadien (Oocysten) in Frage kommenden Katzen als auch zur Behandlung des erkrankten Menschen. Coccidien-Infektionen können bei Haustieren zu schweren Verlusten führen und stellen insbesondere bei der Aufzucht von Geflügel und Säugern wie z.B. Rindern, Schafen, Kaninchen, Hunden ein echtes Problem dar. Die bisher bekannten Coccidiosemittel. .beschränken sich in ihrer Wirkung meist auf wenige Arten des Geflügels. Die Behandlung und Prophylaxe der Saugercoccidiose stellt bisher ein noch weitgehend ungelöstes Problem dar.

Des weiteren sind die erfindungsgemässen Verbindungen wirksam gegenüber Malaria-Parasiten (z.B. Plasmodium berghei/Maus) und gegenüber Ascaridia-Infektionen des Geflügels (z.B. Ascaridia galli/Huhn).

Le-A 14 627 - 15 -

40981 3/1128

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden wie Praemixe zur Verabreichung mit dem Futter, Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen und Sirupe.

Die Verabreichung der Verbindungen zur Coccidiosebekämpfung erfolgt zwar gewöhnlich am zweckmäßigsten in oder mit dem Futter oder im Trinkwasser, die Verbindungen können aber auch einzelnen Tieren in Form von Tabletten, Arzneitränken, Kapseln oder dergleichen oder durch Injektion verabreicht werden. Diese letztgenannten Verabreichungsmethoden sind natürlich zur Behandlung großer Gruppen von Tieren weniger geeignet als zur Behandlung einer begrenzten Zahl von Tieren; sie sind Jedoch gut zur Verabreichung an eine kleine Zahl von Tieren oder an Einzeltiere geeignet.

Ein wirkstoffhaltiges Futter wird mit den erfindungsgemäßen Verbindungen gewöhnlich in der Weise zubereitet, daß etwa 5o bis 5-OOO, vorzugsweise etwa 80 bis 25o ppm Wirkstoff mit einem nährstoffmäßig ausgeglichenen Tierfutter, z.B. mit dem in dem folgenden Beispiel beschriebenen Kükenfutter, gründlich vermischt werden.

Wenn ein Konzentrat oder eine Vormischung zubereitet werden soll, die schließlich im Futter auf die obengenannten Werte verdünnt werden soll, werden im allgemeinen etwa 1 bis 3o%, vorzugsweise etwa Io bis 2o Gewichtsprozent, Wirkstoff mit einem eßbaren organischen oder anorganischen Träger, z.B. Maismehl oder Mais- und Sojabohnenmehl oder Mineralsalzen, die eine kleine Menge eines eßbaren Entstäubungsöls, z.B. Maisöl oder Sojabohnenöl enthalten, vermischt. Die so erhaltene Vormischung kann dann dem vollständigen GeflUgelfutter vor der Verabreichung zugegeben werden.

Als Beispiel für die Verwendung der erfindungsgemäßen Stoffe im Geflügelfutter kommt die folgende Zusammensetzung infrage:

Le A 14 627 - 16 -

409813/1128

52,ooo % Futtergetreidesehrct

17,99ο % Sojaschrot

5,ooo % Maiskleberfutter

5,ooo % Weizenvollmehl

3,όοο % Fischmehl

3,ooo % Tapiokamehl

3,ooo % Luzernegrasgrünmehl

2,ooo % Weizenkeime, zerkleinert

2,ooo % Sojaöl

l,6oo % Fleischknochenmehl

l,5oo % Molkenpulver

l,4oo % kohlensaurer Futterkalk

Ι,οοο % phosphorsaurer Futterkalk

Ι,οοο % Melasse

o,5oo % Bierhefe

o.blo ja ~L-£~3, 5-Dichlor-4- (2^f - chlor-4-niti'o-phen-

Ιοο,οοο fo oxy)-phenyl_7-3-methyl-l,3,5-triazin-2,4,6-(IH,3H,5H)-trion

Ein solches Futter ist sowohl für die curative als auch für die prophylaktische Anwendung geeignet.

Das Chemotherapeutikum kann für die Einzelbehandlung entweder als solches oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Dragees, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere, Sirupe und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa o,5 bis 9o Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h., in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.

Le A 14 627 - 17 -

4098 13/1129

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und dergleichen und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaufbessern, Farbstoffen, Emulgier- und/ oder zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Aethanol, Propylenglycol, Glyzerin und ähnlichen derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen Verwendung finden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol oder Ν,Ν-Dimethylformamid eingesetzt werden.

Die neuen Verbindungen können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei Jede Dosierungseinheit so angeßaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteiles liefert.

Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden, insbesondere sind sie für die Applikation mit dem Futter bestimmt. Sie können aber auch, z.B. bei der Behandlung der Säugercoccidiose und der Toxoplasmose, oral oder parenteral in den oben genannten Formulierungen appliziert werden.

Als Dosierungen für die Praxis kommen bei der Behandlung und Prophylaxe der Geflügelcoccidiose, vor allem der Coccidiose der Hühner, Enten, Gänse und Truthühner, Zumischlingen von 5o bis loo ppm, vorzugsweise 80 bis loo ppm, zum Futter infrage, die in speziellen Fällen aufgrund der guten Verträg-

Le A 14 627 - 18 -

Λ09813/112Ö

lichkeit erhöht werden können. Eine Herabsetzung der Dosis kann durch Kombination mit Imida^ol-4,5--clicarbonsäureamid oder. SuIfonamiden," wie z„B. den p-Aminobenzolsulfonamiden des 2-Amino-4,6-dimethylpyrimidins, des 2-Aminochinoxalins, des 2-Amino-5-methoxy-pyrimidins sowie des 2-Amino-4-methyl-pyrimidins erreicht werden, weil es hier zu einer potenzierenden Wirksamkeit kommt*

Für die Einzelbehandlung z.B. bei der Säugercoccidiose oder bei der Toxoplasmose hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 5 bis etwa 25o mg pro Kilo Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art der Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu dem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.

Die coccidiocide Wirksamkeit einiger erfindungsgemässer Verbindungen ist exemplarisch in Tab. 1 wiedergegeben. Als Beispiel für die Wirksamkeit auf Geflügelcoccidien ist Eimeria tenella (Blinddarmcoccidiose/Huhn) und als Säugercoccid Eimeria falciformis (Maus) aufgeführt. Die Wirksamkeit gegenüber E. falciformis (Maus) ist repräsentativ für diejenige gegenüber anderen Säugercoccidien wie an einem Beispiel in Tab. 2 gezeigt wird.

Le A 14 627 - 19 -

A 0 9- 8 1 3 / 1 1 2 Ö

Tab. 1: Wirksamkeit gegenüber Geflügel- und Süugorcoccidiose,

Beispiel Nr.	Eimeria tenella/Küken	Eimeria falciformis/
	/~ppm_7	Maus fmg/kg^J
5	100	5
10	100	²>⁵
15	100	10
16	100	5
26	250	2,5
28	250	0,5
37	50	10
47	25	0,5
50	100	25
54	50	5
56	50	5
58	250	100
62	50	25
63	250	250
84	100	1
86	100	2,5
89	100	1
91	250	5

Angegeben wird jeweils die voll wirksame Minimal-Dosis in,ppm als Futterzusatz beim Küken bzw. in mg/kg Körpergewicht bei der Maus.

Tab. 2: Vergleich der Wirksamkeit gegenüber verschiedenen Säugercoccicidien am Beispiel Nr. 26.

Le A 14 627

- 20 -

4093 13/1128

	2246'	109 Behandlungs beginn	Anzahl der Behandlungen	minimal vollwirksame Dosis in τακ Mt
Wirktier	Eimeria-Art	1 Tag p.Inf.	6	2,5
Maus	E. falciformis	10 Tage p.Inf.	5	5
Kanincher	E. stiedae
	E. magna	10 Tage p.Inf.	5	1 -
	E. perforans E. media
	E. irresid-ua	natürliche	4	10
Schaf	E. ninakohl- yakimovi	Infektion
	E. fa.urei
	E. arloingi

Werden z.B. 11 Tage alte Hühnerküken mit 30.000 sporulierten Oocysten von Eimeria tenella, dem Erreger der Blinddarmcoccidiose, infiziert, so sterben von den unbehandelten Kontrollen 50 bis 70% der Tiere. Die überlebenden Küken scheiden vom 7. bis 9. Tag nach der Infektion täglich 300.000 bis 500.000 Oocysten pro Gramm (OpG) Kot aus. Im Laufe der Erkrankung kommt es zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Gewichtszunahme und zu starken makroskopisch erkennbaren pathologischen Veränderungen an den Blinddärmen, die zu starken Blutungen führen. Bei der Prüfung auf Wirksamkeit gegenüber E.tenella wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen von 3 Tagen vor der Infektion bis 9 Tage nach der Infektion (Versuchsende) mit dem Futter verabreicht. Die Oocystenzahl wurde mit Hilfe der Mc-Master-Kammer bestimmt (Siehe dazu Engelbrecht et al., Parasitologische Arbeitsmethoden in Medizin und Veterinärmedizin^. 172, Academie-Verlag Berlin (1965)).

Le A 14 627

- 21 -

A0 98 1 3/ 1 1 2 8

Die Behandlung der als Beispiel für Säugercoccidlan genannten Eimeria falciformis-Infektion der Maus erfolgte am 1·,2.,3·» 6.,7. und 8. Tag nach der Infektion. Die Infektion erfolgte mit 10.000 sporulierten Oocysten je Maus (15 g schwer). Bei den unbehandelten Kontrollen kommt es ab 7. Tag nach der Infektion zu einer massiven Oocystenausscheidung, zu blutigen Durchfällen und zu einer infektionsbedingten Sterblichkeit bei 30% der Tiere.

Bei den in Tab. 1 angegebenen minimal wirksamen Dosierungen wurde der Infektionsablauf beim Küken bzw. bei der Maus noch so nachhaltig beeinflußt, daß keine oder nur eine unwesentliche Beeinträchtigung der Tiere durch die Infektion erfolgte.

Le A 14 627 - 22 -

40981 371128

Beispiel 1 ;

O /CH₃

7~K

o-/ Vn ο

24,2 g (0,1 Mol) N-Methyl-N»-(4-phenoxy-phenyl)-harnstoff werden in 500 ml absolutem Toluol suspendiert und bei Raumtemperatur 10,5 g (0,1 Mol) Chlorcarbonylisocyanat unter Rühren zugetropft. Danach wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei Siedetemperatur nachgerührt.

Nach dem Erkalten wird das ausgeschiedene l-(4-Phenoxyphenyl)-3-methyl-l,3,5-triazin-2,4,6(IH,3H,5H)-trion abgesaugt und mit Alkohol ausgerührt.

Ausbeute 80 # der Theorie. Fp. 266⁰C.

Analog wurden die folgenden,- in Tabelle 3 aufgeführten -Verbindungen erhalten:

11

Le A 14 627 - 23 -

-409813/1128

O ο

ft

Cn

ψ.

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cc

cn

ο»

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OD

cc

CC

	Herst.	cc
	IO C£j
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Tabel]	Beisp. Nr.

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I								I		I
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HrH

XXX

Le A 14 627

Α098 1 3/1 1²2θ"

Tabelle 3 Fortsetzung ;

Herst.
Beisp.
Nr.

H

R₂

R₃

R*

R₅

R₆

R₇

R₈

R₉

R-io

R₁₁

X

Fp. ⁰C

Γ°

20

H

NO₂

H

NO₂

H

CH₃

H

0

303

-P-
CD
ο

21

H

CN

H

CN .

H

CH₃

H

0

320

CO

22

H

Cl

H

Cl

H

CH₃

H

0

208

23

. H
H

Cl

H

Cl

H

CH₃

H

0

276

24
25

H

H
H

Cl
Cl

H
H

H
Cl

Cl
H

H
H

CH₃
CH₃

H
H.

0
0

275
261 .

26

H

Cl

H

Cl

H

CH₃

H

0

232

27

H

Cl

P

Cl

H

CH₃

H

0

240 ei

28

H

Cl

CN

H

CH₃

H

0

248

29

H

CN

H

Cl

H

CH₃

H

0

260

30

H

Cl

H

CN

H

- H

CH₃

H

0

273

31

H

Cl

H

CF₃

H

CH₃

H

0

218

32

H

NO₂

H

Cl

H

CH₃

H

0

244-245

33

H

Cl

H

NO₂

H

CH₃

H

0

252

"34

H

Cl

H

NO₂

H

Ή

H

CH₃

H

0

222

35

H

Cl

NO₂

H

CH₃

H

0

232

36

Cl

H

NO₂

H

CH₃

H

0

260

N -P Φ

r-H H Φ

O ο

P*

CC

α?

CQ U) ^ ·Η · Φ Φ U ÄPQS

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Le A 14

13/1

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PU IX;

vOvOvO-νόνθνθνΟνθνθ

Le A 14 9 8 1 3 / 1 1 5⁷8

ιν»
-ο

OO OO

Tabelle

3

R

Fortsetzung :

R₃

■

R*

R₅

R₆

R₇

R₈

R₉

R-io

Cl

R₁,

X

Fp. ⁰C

Herst.
Beisp.
Nr.

H

ι R2

H

NO₂

H

COOCH₃

CH₂-^-Cl

H

O

249

71

H

Cl

H

Cl

H

COOCH₃

CH=CH-CH₃

H

O

212

72

H

Cl

H

NO₂

H

COOC₂H₅

CH₂CH₂CHaOCH₃

H

O

178-180

73

H

NO₂

H

COSC₄H₉

-O

H

O

193-194

74

H

NO₂

H

N(CH₃ )₂

CH₃

H

O

182-184

75

H

NO₂

H

O

CH₃

H

O

211-213

76

H

NO₂

H

O

CH₃

H

O

275-276

77

H

NO₂

H

OCH₃

CH₃

H

O

231

78

H

Cl

H

Cl

H

O

198

79

H

Cl

H

Cl

H

O

151-152

80

H

Cl

H

O

167-169

81

H

Cl

H

O

248-249

82

H

S

222

83

H

NO₂

H

S

271

84

H

S

213

85

H

Cl

H

Cl

H

S

214

86

H

-C-CD

O CO

Tabelle 5 Fortsetzung ;

Herst.
Beisp.
Nr.

R₁

R₂

R₃

R.

R₅

R₆

R₇

R₈

R₉

Rio

R₁₁

X

Fp. ⁰C

S

ro

87

H

Cl

H

Cl

H

CH₃

H

S

215

-Ο-

88

H

Cl

H

Cl

H

CH₃

H

S

208

CD

89

H

Cl

H

Cl

H

CH₃

.H

S

210

CD
CD

90

H"

Cl

ei .

H

Cl

H

CH₃

H

S

216

91

H-

Cl

H

NO₂

H

Cl

H

CH₃

H

0

298

Beispiel 92 :

O₉ N-

Zu einer Lösung von 8,9 g (0,025 Mol) 1-[V-(4·-Nitro-phenoxy )-phenyl]-3-methyl-l,3,5-triazin-2,4,6(IH,3H,5H)-trion und 1,6 g (0,028 Mol) Kaliumhydroxid in 200 ml Wasser werden bei Raumtemperatur 3,2 g (0,025 Mol) Dimethylsulfat zugetropft. Anschließend wird das Gemisch 1 Stunde auf 90⁰C erhitzt.

Nach dem Abkühlen fällt das l-[4-(4^f-Nitro-phenoxy)-phenyl]-3,5-dimethyl-l,3,5-triazin-2,4,6 <lH,3H,5H)-trion kristallin aus. Es wird abgesaugt und mit Aethanol ausgekocht.

Ausbeute 75 i> der Theorie. Fp. 199 - 200⁰C.

Beispiel 95 '·

Der Trockenrückstand einer Reaktion einer 0,1 molaren Natriumäthylatlösung mit 45 g (0,1 Mol) l-[3-Chlor-4-(2^> ,4',-5'-trichlor-phenoxy)-phenyf] -3-methyl-l,3,5-triazin-2,4,6-(lH,3H,5H)-trion wird in 250 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren bei Zimmertemperatur 14,2 g (0,1 Mol) Methyl-Jodid - verdünnt mit wenigen ml DMF - zugetropft. Danach wird 2 Stunden bei 50⁰C erwärmt, anschließend das Lösungsmit-

Le A 14 627

409813/1128

tel im Vakuum abgezogen und durch He ^. 8 filtration det Rückstandes mit Toluol vom nicht umgesetzten Ausgangsmaterial und Natriumiodid abgetrennt. Der Abdampfrückstand des toluo-Iisehen Filtrates enthält das 1-[3-ChIOr-Zf-(2⁵,4» ,5'-trichlor-phenoxy)-phenyl] -3,5-dimethyl-l,3,5-triazin-2,4,6(IH, 3H,5H)-trion. Es kann durch Umlösen aus Methanol-Essigester gereinigt werden.

Asubeute 64 «£ der Theorie. Fp. 207 - 208⁰C.

Beispiel 94 :

Cl Cl

45 g (0,1 Mol) l-J3-Chlor-4-(2',4',5'-trichlor-phenoxy)-phenyl] -3-methyl-l,3,5-triazin-2,4,6(1H,3H,5H)-trion werden in 300 ml trockenem Toluol suspendiert und nach Zugabe von 10 g (0,1 Mol) Triethylamin unter Rühren bei Zimmertemperatur 9,5 g (0,1 Mol) Chlorameisensäuremethylester - verdünnt mit wenig trockenem Toluol - zugetropft. Danach wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur und eine weitere Stunde bei 100⁰C nachgerührt. Nach dem Erkalten wird das Lösemittel im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Wasser verrührt, getrocknet und nicht umgesetztes Ausgangsmaterial durch Heißfiltration mit 200 ml Toluol abgetrennt» Nach Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein öliger Rückstand, der nach Verreiben mit Aethanol kristallisiert. Das l-{j5-Chlor-4-(2',-4', 5*-trichlor-phenoxy)-phenyl] ^-methyl^-siethoxycarbonyll,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion wurde abgesaugt, mit Aether gewaschen und getrocknet. Ausbeute 40 fa der Theorie. Fp. 192°C.

Le A 14 627

- ~z.A -

4098 13/1128

Beispiel 9 5 :

Cl Cl

Das 1-Qj-Chlor-A-(2',4'-dichlor-phenoxy)-phenyl]-3-methyl-5-methoxycarbonyl-l,3,5-triazin-2,4,6(IH,3H,5H)-trion wurde analog Beispiel 93 dargestellt.

Ausbeute 42 $ der Theorie. Fp. 218⁰C.

Le A 14 627 - 32 ~

13/1128

Claims

Patentanschprüche : .

1) 1-(4-Phenoxyphenyl)-1,3,5-triazin-Derivate der Formel

in welcher

R₁, "R₂, R-2, R^, R₅, Rg, R₇, Rg'und R_g gleich" oder verschieden sein können und für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, Halogenalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Acylamino, Alkoxycarbonylamxno, Oxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl oder Aminosulfonyl stehen und

R^q für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Alkoxyalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxycarbonyl, Thioalkoxycarbonyl, Alkoxy, Dialkylamino, einen Polymethyleniminorest, der gegebenfalls durch ein Heteroatom in der Kette unterbrochen ist, für einen Benzylrest, der gegebenenfalls substituiert ist oder, für einen Arylrest, der gegebenenfalls substituiert ist, steht und

R^₁ für Wasserstoff-, oder den Rest A steht, wobei A Alkyl oder Alkoxycarbonyl bedeuten kann und

X für Sauerstoff oder Schwefel steht,

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2) Verfahren zur Herstellung von 1-(4-P*ie>ioxy-ph2nyl)-1,5,5-triazin-Derivaten der Formel

in welcher

R₂, F

U, R^, R₅, Rg, R₇, R₈ und Rq gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, Halogenalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Acylamino, Alkoxycarbonylamxno, Oxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl oder Aminosulfonyl stehen und

R_1Qfür Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Alkoxyalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxycarbonyl, Thioalkoxycarbonyl, Alkoxy, Dialkylamino, einen Polymethyleniminorest, der gegebenenfalls durch ein Heteroatom in der Kette unterbrochen ist, für einen Benzylrest, der gegebenfalls substituiert ist oder für einen Arylrest, der gegebenfalls substituiert ist, steht und

X für Sauerstoff oder Schwefel steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel

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welcher ^R5 *⁶Υ- 2 2461 09 ⁹ χ ■ R -NH-C-NH-R₁₀ ^R4 ° "^C Jy 1 Rf in

( II )

R^, R₂, R^, R^, R₅, R₆, R₇, R_Q, R_g, R₁₀ und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem substituierten Carbonylisocyanat der Formel

-C-N=C=O I

in welcher

R.2 fü^{r e}in Halogenatom, eine Alkoxygruppe oder eine Aryloxygruppe steht, umsetzt

und die hierbei entstehenden substituierten 1 ,J5j5-Triazinderider Formel

X /1Ό

y-N^x

Y^o (IV)

R₄ R₃ R₂ R₁ O \h

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in welcher

R₁, R₂, R₃, R^, R₅, R₆, R₇, R_Q, R_g, R₁₀ und X die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls mit einer Verbindung der . Formel (A) Y umsetzt, wobei A für Alkyl oder Alkoxycarbonyl, η für 1,2 oder 3 und Y für einen Rest steht, welcher leicht ein Anion und zusammen mit dem aciden Wasserstoff der Iminogruppe der Formel IV das Molekül (H) Y bildet.

3) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 1-(4-Phenoxyphenyl)-1,3,5-triazin-Derivat gemäß Anspruch 1.

4) Verfahren zur Herstellung von Protozoenmitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(4-Phenoxyphenyl)-1,3,5-triazinDerivate gemäß Anspruch 1) mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

5) Verfahren zar^TSehandlung, der Coccidiose, dadurch gekennzeichnet, d«uf3 man i-(4-Ph«noxy-phenyl)-1,3,5-triazin-Derivate gemäß Anspruch 1) T±ep4n appliziert, .die an Coccidiose. / erkrankt sind. /

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