DK144943B

DK144943B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(4-phenoxyphenyl)-1,3,5-triazin-derivater

Info

Publication number: DK144943B
Application number: DK512373AA
Authority: DK
Inventors: A Haberkorn; H Koelling; E Kranz; J Schramm
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1972-09-20
Filing date: 1973-09-19
Publication date: 1982-07-12
Also published as: CA1020555A; ES418887A1; FR2199999B1; CH599180A5; CS185628B2; FI54302B; AU6040173A; NO138532B; DE2246109A1; DK144943C; JPS5738563B2; IT1037048B; FR2199999A1; ATA803973A; NO138532C; IL43243A; US3933814A; HU167216B; NL7312864A; ZA737408B

Description

144943 i o

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1-(4-phenoxy-phenyl)-l,3,5-triazin-derivater, der kan anvendes som protozomidler, især som coccidiostatica.

5 Det er allerede kendt, at 2-phenyl-(2-benzyl)-1,2,4- -triazin-3,5(2H,4H)-dioner har en coccidiostatisk virkning på fjerkræcoccidiose, jfr. USA-patentskrift nr. 768.191, USA-patentskrift nr. 768.192 og USA-patentskrift nr. 129.139.

Det har nu vist sig, at de hidtil ukendte 1-(4-phenoxy-XO phenyl)-1,3,5-triazin-derivater med den almene formel R6 R7 R8 R9 X R10 w w w ·0—yS——N O (I) " k >t>C 1 2 3 4 5 6 7 35 hvilken R3" betyder hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer eller 2 3 20 chlor, R betyder hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer, chlor 4 eller CF3, R3 betyder hydrogen, chlor, CF3,N02, CN, alkyl med 1-4 C-atomer eller amino, R^ betyder hydrogen, chlor, 5 6 alkyl med 1-4 C-atomer eller CF3, R betyder hydrogen, chlor, N02f CN, CF3, alkylsulfonyl med 1-4 C-atomer, alkyl med 1-4 25 C-atomer, amino, carboxy, acetylamino, ethoxycarbonyl eller ethoxycarbonylamino, R6 betyder hydrogen, chlor, alkyl med 7 1-4 C-atomer eller N02, R betyder hydrogen, chlor, CF3, alkyl med 1-4 C-atomer eller N02/ R8 betyder hydrogen, chlor eller alkyl med 1-4 C-atomer, R^ betyder hydrogen, chlor el-3Q ler alkyl med 1-4 C-atomer, R10 betyder ligekædet alkyl med 1- 12 C-atomer, forgrenet alkyl med 3-5 C-atomer, alkenyl med 2- 4 C-atomer eller alkoxy med 1-4 C-atomer, R11 betyder hydrogen eller alkyl med 1-4 C-atomer, og X betyder oxygen eller svovl, er virksomme over for fjerkræ- og pattedyrcoccidiose.

O

2 146943 I overensstemmelse hermed angår opfindelsen en analogifremgangsmåde til fremstilling af l-(4-phenoxyphenyl)--1,3,5-triazin-derivaterne med formlen I, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene 5 formel r6\ /r? r8\ /r9 C / \ / \ II 1 Λ R° ^ j) 0 λ NH-C-NH-R υ (II) 10 y\ r\

ΈΓ R1 R2/ V

hvori R1, R2, R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9,, R10 og X har den 15 ovenfor angivne betydning, omsættes med et substitueret car- bonylisocyanat med formlen R12-C-N=C=0 (III)

II

o 20 12 hvori R betyder et halogenatom, en alkoxygruppe eller en aryloxygruppe, hvorefter de dannede, substituerede 1,3,5--triazin-derivater med formlen » r6wr7 O'y,/810 R5^^°~\^y^=o (m

R2 R1 R2 R1 0 H

30 hvori R1, R2, R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10 og X har den ovenfor angivne betydning, eventuelt omsættes med en for- 13 bindelse med formlen (R ) Y, hvor n betyder 1, 2 eller 3, 13 n 35 R betyder alkyl med 1-4 C-atomer, og Y betyder en gruppe, som let danner en anion og sammen med det sure hydrogenatom fra iminogruppen med formlen IV danner molekylet (Η)βΥ.

2 3 4 5 3

O

146963

Overraskende viser de her omhandlede 1-(4-phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazin-derivater en virkning såvel over for fjerkræ- som over for pattedyrcoccidiose. Denne dobbeltvirkning har ikke kunnet opnås i dette omfang med de hidtil 5 kendte coccidiosemidler. De her omhandlede forbindelser er følgelig en berigelse af veterinærmedicinen.

Anvender man N-[4-(4'-nitrophenoxy)-phenyl]-N'-me-thylurinstof og chlorcarbonylisocyanat som udgangsstoffer samt methylchlorid som alkyleringsmiddel, kan reaktionsfor-10 løbet gengives ved følgende formelskema: 20 -/^ rv^C3 O CHj 12 R i formlen III betyder fortrinsvis et chloratom, 25 en methoxygruppe eller en phenoxygruppe, Y betyder fortrinsvis et halogenatom, især chlor, brom eller iod, eller S04~ -gruppen.

De som udgangsstoffer anvendte, substituerede 4-phen-oxyphenyl-urinstoffer eller thiourinstoffer er for hovedpar-30 tens vedkommende hidtil ukendte, men de kan fremstilles ved, at man a) enten omsætter substituerede 4-aminodiphenylethere med de tilsvarende substituerede isocyanater eller isothiocyana-ter i indifferente, organiske opløsnings- 35 midler, eventuelt i nærværelse af tertiære baser, såsom triethylamin eller pyridin, ved' temperaturer mellem 0 og 100°C, eller 4 144943

O

b) omvendt omsætter substituerede aminer med de tilsvarende substituerede 4-isocyanat- eller 4-isothiocyanatdiphenyl-ethere under de samme betingelser.

Reaktionsprodukterne krystalliserer ved passende op-5 løsningsmiddelmængder ved afkøling af opløsningen.

Litteratur om fremstillingen af urinstoffer ud fra aminer og isocyanater er f.eks. Methoden der Org. Chemie (Houben-Weyl), IV. oplag, bind VIII, side 157-158.

Som eksempler på de ved den her omhandlede fremgangs-10 måde anvendte udgangsforbindelser med den almene formel II kan nævnes:

N-[4-(phenoxy)-phenyl]-N'-methyl-urinstof, smp. 168°C 15 N-[4-(4'-methyl-phenoxy)-phenyl]-Ν'-methyl-urinstof, smp. 151°C

N-[3-chlor-4-(2',4'-dimethyl-phenoxy)-phenyl]-N'-methyl-urinstof, smp. 125°C

N-[4-(3',5'-dimethyl-4-chlor-phenoxy)-phenyl]-N’-methyl-urinstof, smp. 194°C

2o N- [3,5-dimethyl-4- (2' , 4 ' -dichlor-phenoxy) -phenyl]-N'-methylurin-stof,

N-[3,5-dimethyl-4-(41-chlor-phenoxy)-phenyl]-N1-methyl-urinstof, smp. 160°C

N-[4-(3'-nitro-phenoxy)-phenyl]-Ν'-methyl-urinstof, 25 N—[4— C 2',4'-dinitro-phenoxy)-phenyl]-Ν'-methyl-urinstof,

smp. 235°C

N-[4-(3'-chlor-4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-N'-methyl-urinstof, smp. 218°C

N-[4-(2',5'-dichlor-4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-N1-methyl-urin-30 stof, smp. 218°C

N-[2-chlor-4-(3'-chlor-41-nitro-phenoxy)-phenyl]-Ν'-methyl-urinstof, smp. 191°C

N-[3-chlor-4-(2'-chlor-4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-Ν'-methyl--urinstof, smp. 196°C

35 N-[4-(2'-nitro-4'-chlor-phenoxy)-phenyl]-Ν'-methyl-urinstof,

smp. 214°C

O

5 144943

N-[4-(2'-nitro-61-chlor-phenoxy)-phenyl]-N'-methyl-urinstof , smp. 218°C

N-[4-(2'-methyl-41-nitro-phenoxy)-phenyl]-N'-methyl-urinstof, smp. 217°C

5 N-[2-chlor-4-(2'-chlor-4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-Ν'-methyl-

-urinstof, smp. 192°C

N-[3,5-dichlor-4-(2'-chlor-4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-Ν'--methyl-urinstof, smp. 235°C

N-[3,5-dlchlor-4-(2', 6'-dimethyl-4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-10 -N'-methyl-urinstof,

N-[3,5-dichlor-4-(4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-N' -methyl-urinstof , smp. 230°C

N-[ 3,5-dichlor-4-(2,-methyl-4,-nitro-phenoxy)-phenyl]-N'--methyl-urinstof, 15 N-[3,5-dimethyl-4-(4’-nitro-phenoxy)-phenyl]-N'-methyl-urin

stof, smp. 214°C

N-[3,5-dimethyl-4-(21-chlor-41-nitro-phenoxy)-phenyl]-N'--methyl-urinstof, smp. 250°C

N- [3,5-dimethyl-4-(2',6'-dichlor-4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-20 Ν'-methyl-urinstof N-[4-(4'-amino-phenoxy)-phenyl]-N'-methyl-urinstof N-[4-(2'-amino-phenoxy)-phenyl]-N'-methyl-urinstof N- [2-chlor-4-(2'-chlor-4'-amino-phenoxy)-phenyl]-N'-methyl--urinstof 25 N-[4-(4'-acetylamino-phenoxy)-phenyl]-Ν'-methyl-urinstof

N-[4-(4'-ethoxycarbonylamino-phenoxy)-phenyl]-N1-methyl-urinstof, smp. 164°C

N-[4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl]-Ν'-methyl-urinstof, smp. 184°C N-[2-chlor-4-phenoxy-phenyl]-N'-methyl-urinstof 30 N-[4-(3'-chlor-phenoxy)-phenyl]-Ν'-methyl-urinstof, smp. 136°C

N-[4-(2',4'-dichlor-phenoxy)-phenyl]-Ν'-methyl-urinstof, smp. 191°C

N-[4-(4'-ethylsulfonyl-phenoxy)-phenyl]-N'-methyl-urinstof, smp. 131°C

35 N-[4-(2',4'-dimethyl-phenoxy)-phenyl3-N'-ethyl-urinstof,

smp. 162°C

6 144943

O

N-[4-(3',4'-dimethyl-phenoxy)-phenyl]-N'-ethyl-urinstof, smp. 148°C

N-[2-ethyl-4-(4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-N1-ethyl-urinstof, N-[2-chlor-4-(4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-Ν'-ethyl-urinstof,

5 smp. 190°C

N-[2-chlor-4-(4'-amino-phenoxy)-phenyl]-Ν'-ethyl-urinstof,

N-[2-methyl-4-(2'-chlor-4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-N'-ethyl--urinstof, smp. 206°C

N-[4-(4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-Ν'-ethyl-urinstof, smp. 200°C 10 N-[4-(4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-Ν'-propyl-urinstof, smp. 182°C N-[4-(4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-Ν'-isopropyl-urinstof, smp. 202°C

N-[4-(41-nitro-phenoxy)-phenyl]-N'-n-butyl-urinstof, smp. 168°C

15 N-[4-(4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-Ν'-tert.butyl-urinstof,

smp. 158°C

N-[4-(2'-chlor-4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-N'-n-butyl-urinstof,

N-[4-(4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-N'-decyl-urinstof, smp. 136°C N-[4-(4’-nitro-phenoxy)-phenyl]-Ν'-allyl-urinstof, smp. 180°C 20 N-[4-(4’-nitro-phenoxy)-phenyl]-N'-methoxy-urinstof, smp. 173°C N-[3,5-dichlor-4-(2'-chlor-4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-N'--ethyl-urinstof, smp. 213°C

N-[3,5-dichlor-4-(2'-chlor-41-nitro-phenoxy)-phenyl]-N1--propyl-urinstof, smp. 212°C

25 N- [3,5-dichlor-4-(2'-chlor-4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-N'-iso-

propyl-urinstof, smp. 231°C

N-[3,5-dichlor-4-(2'-chlor-4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-Ν'--allyl-urinstof, smp. 190°C

N-[3,5-dichlor-4-(2'-chlor-4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-N'-30 -butyl-urinstof, smp. 178°C

N-[3,5-dichlor-4-(2'-chlor-4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-N'--methyl-urinstof, smp. 235°C

N-[3,5-dichlor-4-(2'-chlor-4’-nitro-phenoxy)-phenyl]-Ν' --propyl-urinstof, 35 N-[3-methyl-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl]-Ν' -methyl-urinstof, smp. 148°C.

O

M4943 7 N- [3-methyl-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl]-N'-propyl-urinstof,

N-[3-methyl-4-(2',4'-dichlor-phenoxy)-phenyl]-N1-methyl--urinstof, smp. 183°C

N-[3-methyl-4-(2',4'-dichlor-phenoxy)-phenyl]-N'-propyl-5 urinstof,

N- [3-chlor-4-(21-methyl-4'-chlor-phenoxy)-phenyl]-Ν'-methyl--urinstof, smp. 184°C

N-[3-chlor-4-(21,4'-dichlor-phenoxy)-phenyl]-N'-propyl-urin- stof, 10 N- [ 3-chlor-4-(2'-methyl-41-chlor-phenoxy)-phenyl]-N'-propyl- -urinstof,

N-[3-methyl-5-chlor-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl]-Ν'-methyl--urinstof, smp. 202°C

N-[3-methyl-5-chlor-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl]-Ν'-propy1-urinstof, N-[3-nitro-4-(41-chlor-phenoxy)-phenyl]-N'-methyl-urinstof, N-[3-nitro-4-(4'-chlor-phenoxy)-phenyl]-N'-propyl-urinstof.

Som fortyndingsmidler såvel til omsætningen af urin- 2q stofferne eller thiourinstofferne med formlen II med carbonyl- isocyanater med formlen III som til omsætningen af 1,3,5-tri- azin-derivater med formlen IV med forbindelsen med formlen 13 (R ) Y kan anvendes alle indifferente, organiske opløsningsmidler. Hertil hører fortrinsvis aromatiske carbonhydrider, 2^ såsom benzen, toluen og xylen, halogenerede, aromatiske carbonhydrider, såsom chlorbenzen og dichlorbenzen, samt ethere, såsom tetrahydrofuran og dioxan.

Det ved reaktionen fremkomne hydrogenchlorid undslipper gasformigt, eller det kan bindes ved hjælp af organiske 2ø eller uorganiske syreacceptorer. Til syreacceptorerne hører fortrinsvis tertiære, organiske baser, såsom triethylamin, eller pyridin, eller uorganiske baser, såsom alkalimetal- eller jordalkalimetalcarbonater.

Reaktionstemperaturerne kan for begge ovennævnte re-25 aktionstrin varieres inden for et stort område. Sædvanligvis arbejder man mellem ca. 0 og ca. 150°C, fortrinsvis mellem 20 og 100°C.

U4943 8

O

Omsætningen kan ved begge ovennævnte reaktionstrin gennemføres ved normaltryk, men også ved forhøjet tryk. Sædvanligvis arbejder man ved normaltryk.

Ved gennemførelsen af den her omhandlede fremgangs-5 måde anvendes de i reaktionen implicerede stoffer i molære mængder.

De hidtil ukendte, virksomme stoffer og deres salte viser stærke coccidiocide virkninger. De er særdeles virksomme over for fjerkræcoccidiearter, f.eks. Eimeria tenella 10 (blindtarmscoccidiose/høne), Eimeria acervulina, Eimeria bru- nelli, Eimeria maxima, Eimeria mitis, Eimeria mivati, Eimeria nécatrix og Eimeria praecox (tyndtarmscoccidiose/høne). Præparaterne er endvidere anvendelige til prophylaksen og behandlingen af coccidiose-infektioner hos andre husfjerkræ-15 arter. De hidtil ukendte, virksomme stoffer udmærker sig derudover ved en særdeles stærk virkning på coccidie-infektioner hos pattedyr, f.eks. kanin (Eimeria stiedae/levercoccidiose, Eimeria magna, Eimeria media, Eimeria irresidua og Eimeria perforans/tarmcoccidiose), får, kvæg og andre husdyr inklu-20 sive hund og kat samt laboratoriedyr, såsom hvide mus (Eimeria falciformis) og rotter.

Derudover er der konstateret en særdeles stærk virkning over for toxoplasmose. Ved denne infektion er forbindelserne anvendelige såvel til behandlingen af katte, der 25 kommer på tale som udskillere af infektiøse stadier (oocyster), som til behandling af syge mennesker. Coccidie-infektionerne kan føre til svære tab hos husdyr og er især et virkeligt problem ved opdrætningen af fjerkræ og pattedyr, f.eks. kvæg, får, kaniner og hunde. De hidtil kendte coccidiosemidler be-30 grænser sig i deres virkning mest til nogle få fjerkræarter. Behandlingen og prophylaksen af pattedyrcoccidiose har hidtil været et i vidtgående grad uløst problem.

Yderligere er de her omhandlede forbindelser virksomme over for malaria-parasitter, f.eks. Plasmodium ber-35 ghei/mus, og over for Ascaridia-infektioner hos fjerkræ, f.eks. Ascaridia galli/høne.

O

9 144943

De virksomme stoffer kan på kendt måde overføres til de gængse præparatformer, såsom forblandinger til indgift med foderet, tabletter, dragées, kapsler, suspensioner og sirupper.

5 Indgivelsen af forbindelserne til coccidiosebe- kæmpelse sker ganske almindeligt på den mest hensigtsmæssige måde i eller med foderet eller i drikkevandet, men forbindelserne kan også indgives enkelte dyr i form af tabletter, lægemiddeldrikke, eller kapsler eller ved 10 injektion. Disse sidstnævnte indgivelsesmetoder er natur ligvis mindre egnet til behandling af større grupper af dyr end til behandling af et -begrænset antal dyr. De er dog velegnede til indgivelse til et lille antal dyr eller enkeltdyr.

15 Et foder med indhold af virksomt stof tilberedes sædvanligvis ved, at man grundigt blander ca. 50 - ca. S000, fortrinsvis ca. 80 - ca. 250 ppm virksomt stof med et dyrefoderstof, som er i balance med hensyn til næringsstof, f.eks. med det i det følgende eksempel beskrevne kyllingefoderstof.

20 Når der skal tilberedes et koncentrat eller en for blanding, som til endelig brug skal fortyndes i foderet til de ovennævnte værdier, blandes sædvanligvis ca. 1 - ca. 30%, fortrinsvis ca. 10 - ca. 20 vægt-% virksomt stof med et spiseligt, organisk eller uorganisk bærestof, f.eks. majs- 25 mel eller majs- og sojabønnemel eller mineralsalte, som indeholder en lille mængde af en spiselig støvdæmpende olie, f.eks. majsolie eller sojabønneolie. Den således fremkomne forblanding kan derpå tilsættes det fuldstændige fjerkræfoderstof før indgivelsen.

30 Som eksempel på anvendelse af de her omhandlede stoffer i fjerkræfoder kommer følgende sammensætning på tale: 52,000 % foderkornskrå 17,990 % sojaskrå 35 5,000 % majsglutenfoder 5.000 % hvedefuldmel 3.000 % fiskemel 1M963 ίο o 3.000 % tapiokamel 3.000 % lueernegtæsgrønmel 2.000 % hvedekim, findelt 2.000 % sojaolie 5 1,600 % kødknoglemel 1,500 % vallepulver 1,400 % carbonsurt foderkalk 1.000 % phosphorsurt foderkalk 1.000 % melasse 10 0,500 % ølgær 0,010 % 1-[3,5-dichlor-4-(21-chlor-4'-nitro-phenoxy)-phenyl] -3-methyl-l, 3,5-triazin-2,4,6- (IH, 3H, 5H) -trion, 100,000 % 15 Et sådant foderstof er egnet såvel til den kurative som til den prophylaktiske anvendelse.

Kemoterapeuticummet kan anvendes til enkeltbehandling enten som sådant eller i kombination med farmaceutisk acceptable bærestoffer. Som indgivelsesformer i kombination med 20 forskellige, indifferente bærestoffer kan nævnes tabletter, kapsler, dragées, vandige suspensioner, injicerbare opløsninger, eliksirer og sirupper. Sådanne bærestoffer omfatter faste fortyndingsmidler eller fyldstoffer, et sterilt vandigt medium samt forskellige, ikke-toksiske, organiske op-25 løsningsmidler. Det er indlysende, at tabletter og lignende til oral indgivelse kan forsynes med sødemiddeltilsætning og lignende. Den terapeutisk virksomme forbindelse bør i ovennævnte tilfælde være til stede i en koncentration på ca. 0,5 - ca. 90 vægt-% af den samlede blanding, dvs. i 30 mængder, som er tilstrækkelige til at opnå de ovennævnte doseringer, I tilfælde af oral anvendelse kan tabletterne naturligvis også indeholde tilsætningsstoffer, såsom natriumcitrat, calciumcarbonat og dicalciumphosphat, sammen med for-35 skellige tilsætningsstoffer, såsom stivelse, fortrinsvis kartoffelstivelse, og bindemidler, såsom polyvinylpyrrolidon 11 144943 o og gelatine. Endvidere kan der til tabletteringen medanvendes glidemidler, såsom magnesiumstearat, natriumlaurylsul-fat og talkum. I tilfælde af vandige suspensioner og/eller eliksirer, som er tænkt til oral anvendelse, kan det virk-5 somme stof anvendes med forskellige smagsforbedrende stoffer, farvestoffer, emulgerings- og/eller fortyndingsmidler, såsom vand, ethanol, propylenglycol, glycerol og lignende forbindelser eller kombinationer.

I tilfælde af parenteral anvendelse kan der anven-10 des opløsninger af det virksomme stof i sesam- eller jord- nøddeolie eller i vandig propylenglycol eller Ν,Ν-dimethylformamid .

De aktive forbindelser kan også være indeholdt i kapsler, tabletter, pastiller, dragées eller ampuller i 15 form af doseringsenheder, idet hver doseringsenhed er tilpasset sådan, at den rækker til en enkelt dosis af den aktive bestanddel.

De virksomme stoffer kan anvendes på gængs måde, men de er især bestemt til indgivelse med foderet. De kan 20 dog også, f.eks. ved behandlingen af pattedyrcoccidiose og toxoplasmose, indgives oralt eller parenteralt i de ovenfor nævnte præparater.

Ved behandlingen og prophylaksen af fjerkræcocci-diose, først og fremmest coccidiose hos høns, ænder, gæs 25 og kalkuner, kan der anvendes 50-100 ppm, fortrinsvis 80-100 ppm, i foderet, hvilket i specielle tilfælde kan forhøjes på grund af den gode forenelighed. En nedsættelse af dosen kan opnås ved kombination med imidazol-4,5-dicar-boxylsyreamid eller sulfonamider, f.eks. p-aminobenzensulfon-30 amider af 2-amino-4,6-dimethylpyrimidin, af 2-aminoquinox- alin, af 2-amino-5-methoxypyrimidin samt af 2-amino-4-methyl--pyrimidin, fordi der her opnås en potenserende virkning.

Til enkeltbehandling, f.eks. ved pattedyrcoccidiose eller ved toxoplasmose, har det vist sig fordelagtigt at 35 indgive mængder på ca. 5 til ca. 250 mg pr. kilo legemsvægt 12 144943

O

pr. dag til opnåelse af virksomme resultater. Alligevel kan det eventuelt være nødvendigt at afvige fra de nævnte mængder, nemlig afhængigt af forsøgsdyrets legemsvægt eller arten af indgivelsesmåden, men også på grund af dyrearten 5 og dennes individuelle forhold over for medikamentet eller arten af præparationen og det tidspunkt eller interval, ved hvilket indgivelsen sker. Således kan det i nogle tilfælde være tilstrækkeligt at tildele mindre end den ovenfor nævnte mindstemængde, mens den nævnte Øvre grænse skal overskri-10 des i andre tilfælde. I tilfælde af indgivelse af større mængder kan det være anbefalelsesværdigt at fordele disse i flere enkeltdoser over dagen. Til indgivelsen i humanmedicinen er der forudset det samme doseringsspillerum. På samme måde gælder det også de yderligere ovenstående ud-15 redninger.

Den coccidiocide virkning af nogle af de her omhandlede forbindelser er eksempelvis gengivet i Tabel I.

Som eksempel på virkningen på fjerkræcoccidiose anvendes Eimeria tenella (blindtarmscoccidiose/høne) og som patte-20 dyrcoccidie Eimeria falciformis (mus). Virkningen over for Eimeria falciformis (mus) er repræsentativ for denne over for andre pattedyrcoccidier, som er vist med et eksempel i tabel II.

Tabel I; Virkning over for fjerkræ- og pattedyrcoccidiose.

25

Effektiv minimumsdosis

Eksempel nr. Eimeria tenella/kylling Eimeria falcifor- [ppm] mis/mus [mg/kg] 1 >100 50 30 4 >100 100 5 100 5 6 >100 >100 10 100 2,5 11 >100 50 35

O

13 144943

Tabel X (fortsat); 15 100 10 16 100 5 5 23 100 1 25 100 250 26 250 2,5 27 100 0,5 28 250 0,5 10 37 50 10 47 25 0,5 50 100 25 54 50 5 56 50 5 15 58 250 100 62 50 25 63 250 250 84 100 1 86 100 2,5 20 89 100 1 91 250 5 96 >100 1 103 25 0,1 104 25 0,2 25 108 >100 1 112 >100 5 115 > 100 5 117 >100 1 119 >100 10 30 120 >100 50 122 100 1 123 >100 25 124 >100 0,25 129 >100 1 35 130 >100 10 U4943 14

O

Tabel I (fortsat); 131 >100 2,5 132 >100 25 133 >100 10 135 >100 2,5 137 >100 25 139 >100 50

Der er altid angivet den fuldt virksomme minimal-10 dosis i ppm som fodertilsætning hos kyllinger eller i mg/kg legemsvægt hos mus.

På samme måde som ovenfor er virkningen af de følgende i tabel IA angivne forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen 15 144943 Ο υι"

CDfH

S

CO P

O o O1 m tn

η B CN CN

BH\ ‘ gocn HOHinHOHOHLnooHOOin 3H g r-H o tn om

£3 (tf r—I CvJ r—I

*H W tø 5 i s a > N. ft A id ft •P H X-i (Τ' φ φ £ oooooooooooooooo

IH c ri OOOOOOOOOOOOOOOO

ti-| φ r-I LnrHrHrHrHrHrHrHrHrHrHrHrHrHrHr-H

ΗΡΗ Λ ΛΛ/\λ«ΛΛΛ/ΛΛΛΛΛ/'ΑΛ • >ι

Μ B

10 • ft οοοσινΰΓ'ίΝοο'ί’ονοιησιηιηΓοο gU roocNcoooo<riCNCN'3,Ti'rHHcriinco WO ΝΝΝΗΝΗΗΙΝΗΝΠΙΝΙΝΙΝΜΝ

rH

15 Η °Η Μ ΒΒΒΒΒΒΒΒΒΒΒΒΒΒΒΒ « II « «Λ / in tn in Ε in m ts o ro ro E B ro co B cn E ro ro ro ro ro E ro

Il i—i E E cn na E (NO cn B BBS® cm B

OS uuuuuuuouuuuuuuu - T °

Jv J~L σι rH

|T^ Pi KixlillOKWKPiKffifflWitiWWW

20 OD

« T OS ,ο rH rH rH rH rH rH rH

^ O Μ B UUUBUBBBBBBUUBUB

Vr%

vo B EBBUBBEEEEUEEEEB

Bl B m

25 ^B BBBBBBBBBBBBBBUU

Φ

to p CN ΓΗ CM

O !P m rHHrHHrHrHrHOOOSS'BS

-W OS UUUUUUU22BUUUUBB

t) 0)

•ri -P

CJ -P ro

O (ti Ί* i—I Η B

Oft OS BBBUUBBBBUBBBBBB

U

30 tn

rrt O ro ro ro CN

O ro i—I rH i—I rH ft ft ft rH O Z 3

g ft) B BUUUUUUBUBUBBBUU

P

O) X

irfgiH rororororo roro

H g Φ CN BBBBB H B ft H rH H

O to OS UUUUUBBBUBBUUUUU

Hum Φ X Λ p tn 35 EH >B H0S bbbbbbbbwbbbbbbb 144943 16 O tn'tn' -H m in g 1-1 OM o T30tr> m m o m lo in in in in to w M ·> - “ ^ - - '

gri\ oocMocMocMi-tcMmmmmocMHr-iooin 3 O O' m H O (0 N (Ί CM

ej s •H (0 ri 4-i t n •H · 3 5 es e >> e h rd a +> π a

Jg —{ 0 Q) tp oooooooooooooooooooo mrlS oooooomooootnoooooooo

IWQ)«H i-I pH fH i—li—I Η rHrHiHrH γΗ«ΗγΗγΗγΗι—|i—I H

HhMH /\ s\ Λ Λ A ,Λ Λ A Λ λ A Α ,Λ A A A

• >ι η λ; 10 • a tri'imoHfflino'fminhOif^inom'fif

SU 'Φσιοοοοο·^'Μθ4οι^θ[^σσιΗΓν)θ4Γ'Η in Ο CM.-H.-imCMCMCMHCMHi-ICM.-ICMHCMCMCM.-ICM

a 15 Ha ββββββ®β®βββββ«μβββμ r-- r- t-- m in in m in m a m m m a m a o a B a m m m a B m B m mB m W W mm® m H cm cm cm a B B n (MM mu® cm a cm cm U B n a a ouoaoaoaaopiouuausaod °® μ®®®®®®®®®®®®®®®®®®® 20 co i—i i—i i—i

Pi WWMUBUOidMli3ii3KaiijaBKi«iiJtiJ

r- 25 ^a οβββββββββββββββββββ

CM CM

cmoO cMCMmmmmmmm m OMWHHooaaaaaaaiaaiziaa a aauuuuaauuuuuuuuuuuu m m a a m -p *3* ® a a id a auaauuaaaaaaaaaaaaaa tn 30 f M m O cn S r-H i—1 rH i—1

JH Pi UKffiffiffiiiiEU&ffiEOUUUKWEKW

<! hcm a ιΗιΗτΗι—ί h .—l

a OBBUBUUOBBBBBOUBBBBB

H

(D

Λ -. n td i—i η η η η h η η h 35 eh a aaaaaaaauauauBaBaauu Ο 17 144943 in ·η •Η g in ρ in m ο ο θ' η m m in h cn m cn Ό ΉΛ ' - - - - > - 0) ·Η\ 00iHlNinCNHCN0in00r-ICN0

g 0 CD in IN H IN

i ή s 6 (ti •H IW CO G · 3

5 -H W S

S B

s

> \ Ol •H Hj Qi +» H

^rl tP ooooooooooooooo φ 0) R ooooooooooooooo IWG'H tHrHi—I rH i—I i—IrHiHiHiHiHiHiHi—jr-1 IH J1H Λ λΛΛΛΑΛΛΛ ΛΑΛΑ Η +> Η • >ι Μ Λ 10 a otNomHoor'-inomioooN'r^in gU >Nf''#Nriof(Nmu)HLi)in'i

IDO iHCNiHCNCNCNCNrHiHrHCNCNCNCNCN

rH

15 (¾ æaawMaffiæffiwwwKKn: O Γ~ Γ' o Μ ιηιηΚΚ ιηίΰΚ in o if η a Μ η μ «Β cn h< m m m EB ro H U K CN ru U U EC CN u U EC EC EB (N ffi

Pi GUUUCGUUGCUUUUU

σι

fV* *τ· HH l-H HH l-jH HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH

l-M >Jh ΜΗ MH H-l i_l_t t-U l-U HH MH HH HH HU HH HH HH

20

°°Ph ECECECECECECECECECECtCECECECU

r-~

ry> HHHHhHHHhHhHi-HhHHHHHHHHHHHHHHH

HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH |-L| HH

25 ffiKKffilUMttIKKaixSWMaM

m assassasisisassgiz: a uuuuuuuuuuuuuuu

-pH4 rH rH rH H H

id pi ececkececuecececececuuuu in 30 £

0^0 rH I—I I—Il—Il—I rH i—I

n-i Di ffiKffiuuffiuuuuuaaffia: <

H CM i—I i—i i—I i—I i—I

Pi ecuuecececebecececuuececu

rH

<D

Λ

fd rH rH I—i i—! I—Ir—I I—li—I

35 EH Pi UMffiKKffiUUUUfflffiUUK

O

18 164963

Sammenligningsforsøg

De her omhandlede hidtil ukendte forbindelser er blevet sammenlignet med hensyn til virkningen med nærtbeslæg-5 tede forbindelser beskrevet i DE-offentliggørelsesskrift nr.

1.951.828. Resultaterne af forsøgene er samlet i den følgende tabel, hvor der er angivet den såkaldte minimale virksomme koncentration (MEC) i % overfor Eimeria tenella.

Resultaterne i tabellen viser de her omhandlede 10 forbindelsers overraskende overlegne virkning.

O

19 146943 td

r—I

i—l g dP 0)

Od ^ to-rHO minmLn cn ,¾ +J rH O O O o >-to μo o o o o o o hu· ~ - - ~ Π >WW ooooooo s .

i—I '—' ^1

id 0 S · ‘w •HUM

C C <D _ _ •η o > P 2 s*° „Λ/·

Il 1ΠΜ , „ · ^ m a m m 10 +j β ? ^OmcNU a rom m <d 9* T o u d u ™ a w g« I ^ Houau S H P/X o' II II II U II 13 u u o \Γλ\ 11 11

IH Ό KJJ (M O O O II O II II

Jh ^ rH r—I rH rH O O

Q) Ή °° I ffjLO C*Η, ^ .

tn ih al I a a a a a a

Hft O «.*.» * O1 (1)0 r-~l CN CN CN >· CN - U - *· -

-rf ry>V nn OOO HOHCZHH

15 .S g, fT)lrt 53 2 * uaunuuu -Q h KSy',* il i· il il n u » n n Μ Ό- a ° 0 ih ,o m in m h m m H m cn co a-π oi a a a a a a a a a a m ·

Ai H

H C m 'i1 id n- cm mm m m m id h o 20 id ^

rH

e up h 0 Φ tn -Η d M 0)

M -—· 4J

•H U · > η m in m id g cn cn o

Λ rH ^ H O O O

tn id 0 *· - * 9r -Q. g · m o o o

·*-> tn -η o M

u Cd® 0 -H O > ih a x o tn i „ i tn m 00 o

β φ ™ H

H S,m 00 Ti 2 •t £ · >1 -H >1 tji Η φ H £ £ ¢3 •π -s u ^ a <u i a> 30 d PtøJ rn S* &

0) fc(DH æ O M O

g <1>-H M M 0 rH d g MH * o I +* H Sh i? td Ή -P >-* *H rd d >1 co Odd β uo u

— Ό Φ , if I I Λ I

βΉ,·^ ^ ^ ^ i—I *H iH ^

O) Λ o -H II II II II

Λ d 1 H

(0013-* O CN CN CN

^ hP» a a a 0 20 T44943

Tabel II

Sammenligning af virkningen over for forskellige pattedyrcoccidier i henhold til forbindelsen fra eksempel 5 nr. 26.

Værtsdyr Eimeria-art Behandlingens Antal Minimal fuldbegyndelse behandl, virksom dosis i mg/kg , n Mus E.falci- 1 dag p. Inf. 6 2,5 formis

Kanin E.stiedae 10 dage p.Inf. 5 5 E.magna E.perfo- rans 10 dage p.Inf. 5 1 ^ E.media E.irresi- dua Får E.ninakohl- yakimovi naturlig 4 10 20 E.faurei infektion E.arloingi

Inficeres f.eks. 11 dage gamle hønsekyllinger med 30.000 sporedannende oocyster af Eimeria tenella, blindtarms-23 coccidiose-fremkalderen, dør 50-70% af de ubehandlede kontroldyr. De overlevende kyllinger udskiller dagligt fra den 7. til den 9. dag efter infektionen 300.000 - 500.000 oocyster pr. gram (OpG) ekskrementer. I løbet af sygdommen sker der en' betydelig hæmning af vægtforøgelsen, og der dannes 30 kraftige, makroskopisk erkendbare, pathologiske ændringer på blindtarmene, hvilket fører til kraftige blødninger. Ved prøvning af virkningen over for Eimeria tenella indgives de her omhandlede forbindelser med foderet fra 3 dage før infektionen til 9 dage efter infektionen (forsøgsslutning).

35 146943

O

21

Oocyster-tallet bestemmes ved hjælp af et Mc-Master-Kammer (jfr. Engelbrecht et al., Parasitologische Arbeitsmethoden in Medizin und Vertinårmedizin, side 172, Academie-Verlag Berlin (1965)).

5 Behandlingen af den som eksempel på pattedyrcoc- cidier nævnte Eimeria falciformis-infektion hos mus sker den 1., 2., 3., 6., 7. og 8. dag efter infektionen. Infektionen sker med 10.000 sporedannende oocyster pr. mus (vægt: 15 g). Ved de ubehandlede kontroldyr sker der fra 10 den 7. dag efter infektionen en massic oocysterudskillelse, der forekommer blodige diaréer og en infektionsbetinget dødelighed hos 30% af dyrene.

Ved de i tabel I angivne minimalt virksomme doseringer påvirkes infektionsforløbet hos kyllinger eller mus 15 endnu så effektivt, at der sker ingen eller kun en uvæsentlig hæmning af dyrene under infektionen.

Eksempel 1 /-\ /=\ V"/“’ o 25 24,2 g (0,1 mol) N-Methyl-Ν'-(4-phenoxyphenyl)--urinstof suspenderes i 500 ml absolut toluen, hvorefter der ved stuetemperatur tildryppes 10,5 g (0,1 mol) chlor-30 carbonylisocyanat under omrøring. Derefter omrøres der i 1 time ved stuetemperatur og i 2 timer ved kogetemperaturen.

Efter afkøling frasuges den udskilte 1-(4-phenoxyphenyl) -3-methyl-l,3,5-triazin-2,4,6(IH,3H,5H)-trion, og den udrøres med alkohol.

35 Udbytte 80% af den teoretiske mængde. Smp. 266°C.

22 144943

O

På analog måde fås følgende i tabel III anførte forbindelser: R6 R7 A R9 X /r1° d 3 2' Λ *' \ π R R R R1 O R11 23 ^.um3

UD

C

•H

i—I

o E.

CD

r} σ\ o * 3 ον ό.

O Η νΟ ίΛ Ο -4- Ο- ©: ™ ^ 2 'Τ* ν2· g· a s s s a to 5 f*i 0POOOOOOOOOOO oo

rH

Hp- æaaaaaaaaaaaa a a ‘ 3 w £ a? 3? £ a?” a a" a? as* a a a a? as* 10 '“jy oooo oSuoppppp uo aazazaaaaaaaa a a oo, aaaaaaaaaaaaa was 15 ^ ssaaaaazzzazaa Z a m3 aascKZZzaxaazz a a

pH

a sT ^ S *V;;, «I 25 20 Μ N JM I ZXwO·· ΔΚ> LT\ SCO tC OH Q«S!*«00 k ozzszooaaooou οι o o o o

η Ο I CO

a υ Z

o Z

saasczzzzaoazzzaz 25 ^ a a § a § a a a a aa a a a a a °{« aaaaasaaoaaaazaa HK aatcaaaaaaaaaaaa

30 CQ

W) · C !h 3 53 -4 ιλ >ΰ o-oo (Γιο h cm k^-j- m »o oo σ\

jq^H HHHHHHHHH

Η H CD -P ft H CQ a q) a a) Λ H) K (0 k Λ2 35 H 1¾ <u

O

24 t44343 in

0° MOffllOlOHNQBO jjgNJlN^Q

Qi KV fO CM CM ^ C\J CM 'CM CM CM CO N -j w ^ S **

ra CM

X OOO OOOOOOOOOOOOOO

5

rH

H« ®K ww«taK»wæ«ww*W3:w . ·Η«..δ 9.8 S ϋ.&δ S S 6 δ δ B 8 8 “ 8 10 °pc; «®®«®ffi®WKWKKSW®®w ^ awwwKæææKæKScawww^

tw H

15 « ««BBo^BeaawieasSeasa M3 _j _i k aaffiBBowow. wwsckwbbb Μ >0 β* ·· 01

ΙΠ OB HH HHHBHBfeH OOO

20 « guoossoo-oooou usszaz ' %ί ββββ-βββ®. oBBaaaaoa

N N

K\ OiSr-i r-J HHH J3HHoHH_H

« gooæucjucjauuosooffio 25 Γ\| r»J ni rH |Ή Ρί ΒΒΒΟ'ΒΚϋϋΒΚΒΒΒΒβΒϋ « Hpi ®®®.β®χβ®®κβκβκβββ to +> 30 o to ih UD · "5c OHCMm-a-mvor^æoiQHcMKj^-invO hhe cMCMCMCMCMCMC'jcMCMCMtnmmmmmm Η Η H H -H 0) •P Λ Η ω S 0} g Φ Λ CD CO (0 U M 35 ti h ® 144943 25 — ^ ώ

n <u-G

Ο Ό ·Η Η C Η ο -ίτο,ω οί __ _ Λ Λ ιΛ ° -i Ο Ν (Μ Ο (Μ Ό CNJ MTiCTiVO Η Φ?)^Ρ9 /¾

to c\i I—I H

M OOOO OOOOOOOOOOOOO

5

I—I

Htf KKKWWWECWiE®®****** Λ J? JP JP w* hi O nwioioioioioiniotoOSX®»1··1«·3*® H ffiWWUJKaJPGffitCttJK «·· ·« ·* *»-··

pej OOOOUOOOOOUOOOOUO

10 σ\ KtcajiGajawwMWW®0333*®^

oo wwwmwajKKKffioaaKWKKW

Ph 15 ^ wMKKKwæætcæKææwa®» N « aaorcztcffiKoKKWWKW*** lo 2 2 2 o o s η o w" o*1 k k o* o' o" a?

20 ^ SlsSWSassooozisaoo^azS

, m *>

H tc W

« KKOKWKtCOKKKffiOKKXK

r<V HH gKKHHHXri _c k ο οκοοΜοίϋοοοοκκκοκ 25

CVI pH pH rH

k xxxxxxoxoxuxxxxxx >0 ·ρ «ο

4J r-{ H iH ffi i—I X Η K H

id ffi owuwffiowKffiuKwaoo. oo ω

-P

30 g e iW M · fi in P-00<T»OHC\Jt^-4-invOCs-C0CT'OHC\JK> •H £ ΙΌΓηίΌ\-5-<1"3·<Γ3"-5" -5· 3--3--5 ΙΓ\ lf\ lf\ IT\ H r-j Η Η H Η -H ¢) •p a r-l 01 a <D g CD XI J) t/J λ r fl} r-2 3 5 E-l Cr, (U - 26 144043

® o vo ιτ\ s in -i o £ I

o o σ' o ιλ (Λ <f o . .. en i a cOHtnHOjuS4-c\J(-iO'HCVJHcv, $ g on σ* o m <* <t σ' σ' CQr-1 H CV1HHH H <-l

X OOOOOOOOOOOOOo CO

5 3 BBBBBBBBBBBBB B 33

ρή £ tS

« η ί ί EC IS ίί ί ί i i ; n „ .3¾¾ o" o ο" ί ί i i 8 5 ί ΐ 8 8 « oo i iii i i Ill8 ° o in fls5HHfleeggoo XU I I i

BBBBBBBBBBBBBjj]-. K

^BOBOWOBOBSO BBeC B

15 «BBBBBBBBBBBBBB X

vo «BB BBBBBBBBBBBB b ic\ Μ W M W Μ N « * _« « ft II II „

20 K §§§§§§§§§ »» »*§ jK

^ BBBBBBBBXBB BBib b i ^ boboboboobubbIb x 25 !

bobubobobbobb|b B

d-“> £ Hffi b.bbbbbbbbbbbb* « to μ 30 om ίϋ 5P s* <ι·ιηνο ^ωσ»θΗοακΛ>4·ιηνο oo κί •hg ΐΑΐηιηιηιηιηΰΰΰΰΰ'ΰΰ c^.co

H H

Η Η H

Η ·Η <0 •p a -- .-I CO g <u g cd

Λ 0) M

λ ίι ϋ 35 ^ a o» 27 144943 O o o

• — _ - „ tT) ifNC^OO'sDCTvCgCJNC^-CpPJ

& h ro <t; ^ g Q g ®a\0(MNinu)Ninioifti § & s a .irs a a s. <-*» ^ cm ^ cm cm 5 * «WWWWWMO 0-0000000000 H affiasæffiasasasa*s*****ffi£ca3 ° JP JP m 10¾¾ fo3?^ ro^fo -l S o S æ>ic’£É,a?tcw<i2ayKy9ii:yiiJy oi o o o g g g g&odoflociaoeiocj 10 Λ a « » w w

„ ΙΛ O ro to iO (O

°°, HHHHHWWHtCaSWiC

K æwaaaaaouooouoooooo r>

pH

15 a k a k k s k k w ww w w ® w s k w s

KO

Ά asasasæKsoasasasasasasasasasasasas

tn „ M CMCMCNJOJOJ

on « o hhhhhQHHhhhhqoqqq 20 gacOOOOOiaOUOO-OUfeK!5S5i5

^ ffiSJ SWKæ««®®WWWtCæKir:æX

Η Η H HH HH

<” as ooGasasasooasasaasasoo

Ph X X S

^ ro ro !θ to to n _. H hhhhhhhwujhwwww

Pi K O 3S U 53 υ ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟϋΟ 5 w as s * * * iuasæwaiasasasasasasasas ω

•P

30 o to ^S’,* -i to us is co σ\ oHc\iio-jir\tos(D03 0rc\i co æ co oo co oo iO'ouMJUJUMJiototO co hr T- t* r* HH Η Η H Η -H Q)

+J ϋ H 10 S

Q) g <13 X> 0) 03 Πϊ H Hi 35 EH fe 03

O

28 T66943 u o o. cm c*- oiTiC'-cotTigoN^'OO) g ro-d- c— -j-rocMr— r^\-^OOaoc\|

W rrNNMCMftlCMr^OlrN

fy x OO wwooooooooo 5 h te k K as w os wKtcaaæww

. CM

33 s§^ 3 ιτ\ ir\ to to ro*30 ro to JO JO* JO jo® K ,

s S « S S g § S S ? § S JV

10 “ s °ps wKiKwatdætcææs:«« ΚΊ

HHHH WH^HHH

« OOOOtCEKOOWUUO

0$

- - Γ*·* HHHH

15 PS tCEEEEEEEWOOOO

VD

tSWKKKffiKBBBKWK

tn >_ ►_ C\J CM C\|

20 (¾ ^^OQHHHHBOHHH

OOSfeOOOOO&OOO

xxxxxxxxxxxax m ' Η Η H S £ %> ΜΚϋϋ»ϋΟ«ΒθΡ3ΚΒ 25 cm . . m fn (Λ η ιλ pj hhhhseh.hh^we®

• ' OOOOOOOOOWOOO

ti ^pi WEEXEEEEEEEWE

in +1 30 ^ JU o m iM t n : 5: SDi'flSOOONOrtMIO-Jift«)' H i-t ΟΟ,ΟΟΟΟτ-t— r-τ— r-r-τ- H H i-i T-T-r-T-r-T-r-T-r-T-

H Ή <U

μ a H 01 g

(U g (D

X) Q) 01

ti H X

35 ti a <u

O

29 U&943

O

o, c^-c-o umo fti oo<r > o o on ^ w co j- H* Orr-ffl^fOWCOWflOCDinfONriNj

m CMCMCMr-CMCMCMr-CMCMCMCMCMr-CMCM

Λ ^

x OOOOOOOOCOOOOOOOO

5

i—I

Hpi ææææccwwaawwMKKKæ ΙΓ\ΙΓ\ΙΓ\ΙΓΝΙΓΝΙΓ\ΙΓ\ΙΓ\Ι> _ C'-

o a a a a κκ,κ s, a .JT1 JT* JT1 J° ^ lfN lfN

H« S S S

10 i a Ο u σ. aoaaaææaaæaaKaaa

00 oaaawffisoKaKccaaaK

«· K"\

i—i i—i HH a Η Η H

15 Pi ooaooaaKaoooaaoa %i · BaaaawwwwM»**·««*

CM ΙΌ fO CM CM CM CM CM

20 pi· ossoaouoossasouSs ** H H Η H P-l ρί uaooaoaaaaaaoaao

„ CM

‘Λ, _ Ό HO ro 25 «'«gaæoaaaaaHHaaaa CM (Λ oaadaaadaaaaoooa

**”** fH

g pi awaaaaaaaaadaaaa +> 30 0 w 4-1 01 * ~ c u

HC S®^qT-CMIA4ir\VONCOffiOrCM M 3 ,-h t-T-,-CMC\JCMCMCMCMCMCMCMCMN'\IOIO

H H O) '-T-x-r-T-T-T-r-^-T-T-^-r-r-T-r- +) 0.

H m g <u S 0) n <d w « n Λ

35 EH fe <U

0 30 U&3Å3 o o * N σι 03 O O Or- 9- r»- if\ C"- (A r- C\J r— iT\ 0) 6 ^ T-rr-Nr· CVlr- g (0 0) in

^ OOOOOOOO iH

X 0) c: Ό

5 G

Ή ^ axxxxxxx p

r—1 Q

tf fA <P

C·. ^ æ i>- ir\ itN ir\ ja ia -h

_ tA X X X X X X JN

° o (Λ CM CM CM W α K < •~L loooou'-'ro h ίο « β “ u h <*, xxxxxxx« Λ +> “pj XXXXXXoX * 0) ·

ΙΛ ^ > U

pc« (xi rH βρ^ 15 * XXXXOOOX g1 'g

m -P

+> 'o P td “ axxxxxxx P Cn 0) O to - - H Rj LO o^XHO^H rrtb

20 « § X O X O X O X CM

•H (1) Λ -n

P M-l O

ΙΑ ΙΑ tA M-ι tfl

ΪΧΙ H L· ψΣΛ O

tf XOOOXXXU <D ,G

'ΰ 0) <D i—i m

cp ro Ό O

_ _ tf fa H c -P

25 oXXXoXXX Λ

Λ -P

ΓΑ Ευ

™ Η H x H O O

tf XXOXXOOO O

P ϋ 0) H X Ό {S tf axxxxxxx (ug +J ^ _ 7, 131

30 n ' M-ι G

i2 · HL <u -η P tJi · d G M (U ^

,. ‘Ί c tA -.lAvOC-OO <T\ O P P

jH γλ ΪΛ a tn n k> <r <u -p nrirI; v- r-T-T-r-r-T- r- Cn> H -P (1) .p _, +> 9 - h tn X tfl g pø

OJ g (U ØM

X (U tfl Td <U

(o · P X |x Ό

35 tf (U

31

O

144943

Eksempel 141 /H3 ’ : 5 °2N-(^0_O“V^0 ^ ' / \ ' 6 CH3

Til en opløsning af 8,9 g (0,025 mol) 1—[4— (4* — 10 -nitrophenoxy)phenyl]-3-methyl-l,3,5-triazin-2,4,6(1H,3H,- 5H)-trion og 1,6 g (0,028 mol) kaliumhydroxid i 200 ral vand sættes dråbevis ved stuetemperatur 3,2 g og (0,025 mol) dimethylsulfat. Derefter opvarmes blandingen i 1 time til 90°C.

15 ' Efter afkøling udfælder 1- [41- ('4 ' -nitrophenoxy) - -phenyl]-3,5-dimethyl-l,3,5-triazin-2,4,6(IH,3H,5H)-trion krystallinsk. Det suges fra og udkoges med· ethanol.

Udbytte '75% af den teoretiske mængde. Smeltepunkt 199-200°C. ^ · ' · ' % .

20 .- ·· - .

Eksempel 142 C1 3 Ph3 25

Cl Cl 0^ XCH3 Tørremanensen fra en omsætning mellem en 0,1 30 molær natriumethylatopløsning og 45 g (0,1 mol) l-[3-chlor--4~ (2^4^51 -trichlorphenoxy) -phenyl] -3-methyl-l, 3,5-tria- zin-2,4,6(IH,3H,5H)-trion opløses i 250 ml dimethylformamid og dertil sættes dråbevis under omrøring ved stuetemperatur 14,2 g (0,1 mol) methyliodid, som er fortyndet med nogle få 35 ml dimethylformamid (DOMF). Derefter opvarmes der i 2 timer til 50°C, hvorpå opløsningsmidlet fjernes under vakuum, og ved varmfiltrering af remanensen med toluen skilles der fra uomsat udgangsmateriale og natriumiodid. Inddampningsrema- 32 U6963

Q

nensen af det toluenholdige filtrat indeholder l-[3-chlor--4-(2',4’,5'-trichlorphenoxy)-phenyl]-3,5-dimethyl-l,3,5--triazin-2,4,6(1H,3H,5H)-trion. Den kan renses ved opløsning og udfældning fra methanol-ethylacetat.

5 Udbytte 64% af den teoretiske mængde. Smeltepunkt 207-208°C.

Fremstilling af udgangsforbindelserne o2n -fyo —— nh-co-nh-ch3 15 Til en omrørt suspension af 46 g (0,2 mol) 4-nitro- -4'-amino-diphenylether 1 500 ml tør toluen sættes dråbevis ved stuetemperatur en opløsning af 11,4 g (0,2 mol) methyl-isocyanat i 50 ml toluen. Efter 1/2 time opvarmes til kogning i yderligere 3 timer under omrøring og tilbagesvaling.

20 Under afkølingen udkrystalliserer det fremkomne N-[4-(4'- -nitrophenoxy)-phenyl]-N1-methylurinstof. Det omkrystalliseres fra dichlorbenzen. Smp. 220°C. Udbytte 42 g * 73% af den teoretiske mængde.

På analog måde kan de fra side 4 til side 8 anførte 25 urinstoffer fremstilles.

Claims

10 R4 R3 R2 R1 J R11 i hvilken R^ betyder hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer eller 2 chlor, R betyder hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer, chlor 3 15 eller CF^, R betyder hydrogen, chlor, CF^, NC^/ CN, alkyl med 1-4-C-atomer eller amino, R4 betyder hydrogen, chlor, alkyl med 1-4 C-atomer eller CF^, R8 betyder hydrogen, chlor, NC^r CN, CF^f alkylsulfonyl med 1-4 C-atomer, alkyl med 1-4 C-atomer, amino, carboxy, acetylamino, ethoxycarbonyl eller 20 ethoxycarbonylamino, R8 betyder hydrogen, chlor, alkyl med 7 1-4 C-atomer eller N02, R betyder hydrogen, chlor, CF^, alkyl med 1-4 C-atomer eller NC^/ R8 betyder hydrogen, chlor eller alkyl med 1-4 C-atomer, R^ betyder hydrogen, chlor eller alkyl med 1-4 C-atomer, R"*"® betyder ligekædet alkyl 25 med 1-12 C-atomer, forgrenet alkyl med 3-5 C-atomer, alkenyl med 2-4 C-atomer eller alkoxy med 1-4 C-atomer, R11 betyder hydrogen eller alkyl med 1-4 C-atomer og X betyder oxygen eller svovl, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel 30 R6 R7 R8 R9 \_/ X R5--Z \-O-/ \-NH-C-NH-R10 (II) 35 /V