PL84194B1

PL84194B1 -

Info

Publication number: PL84194B1
Application number: PL1973165307A
Authority: PL
Priority date: 1972-09-20
Filing date: 1973-09-19
Publication date: 1976-03-31
Also published as: SE402103B; BE805034A; IT1037048B; ES418887A1; ATA803973A; IL43243A0; AU476126B2; NO138532B; JPS5826347B2; AT329574B; GB1402498A; FI54302C; JPS4969814A; NO138532C; SU489333A3; FR2199999A1; NL7312864A; CS185628B2; HU167216B; JPS4969689A

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych l-/4-fenoksyfenylo/-l,3,5-tria- zyny majacych zdolnosc zwalczania pierwotniaków, a zwlaszcza wlasciwosci kokcydiostatyczne.Wiadomo, ze 2-fenylo-/2-benzylo/-l,2,4-triazyno /2H, 4H/diony-3,5 dzialaja kokcydiostatycznie u drobiu.Stwierdzono, ze nowe pochodne l-/4-fenoksyfeny- lo/-l,3,5-triazyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri, R2, Ra, R4, Rs, R«, R7, Rs i R9 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, rodniki alkilowe o lancuchu prostym lub rozgalezionym, rodniki chlorowcoalkilowe, atomy chlorowca, grupy nitrowe, cyjanowe, aminowe, acyloaminowe, alkoksykarbo- nyloaminowe, hydroksykarbonylowe, alkoksykarbo- nylowe, aminokarbonylowe, alkilokarbonylowe, al- kilosulfonylowe lub aminosulfonylowe, Rio oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, rodnik cykloalkilowy, chlorow- coalkilowy, alkoksyalkilowy, alkenylowy, alkinylo- wy, alkoksykarbonylowy, tioalkoksykarbonylowy, alkoksylowy, dwualkiloaminowy,. grupe polimetyle- noiminowa, zawierajaca ewentualnie heteroatom jako czlon lancucha, rodnik benzylowy, ewentualnie podstawiony, albo rodnik arylowy ewentualnie pod¬ stawiony, Rn oznacza atom wodoru lub grupe A oznaczajaca rodnik alkilowy, a X oznacza atom tle¬ nu lub siarki, dzialaja kokcydiostycznie nie tylko u drobiu ale i u ssaków.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1, ao so w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez reakcje zwiazków o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, R2, R*, R4, R5, R«, R7, Rs, R9, Rio i X maja wyzej podane znacze¬ nie, z podstawionym karbonyloizocyjanianem o ogólnym wzorze 3, w którym R12 oznacza atom chlorowca, grupe alkoksylowa lub aryloksylowa i ewentualnie reakcje otrzymanej pochodnej 1,3,5- triazyny o ogólnym wzorze 4, w którym Ri, R2, Ra, R4, Rs, R«, R7, R8, R9, Rio i X maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze/A/nY, w którym A oznacza rodnik alkilowy, n oznacza liczbe 1, 2 lub 3, a Y oznacza grupe, która latwo tworzy anion i razem z kwasowym atomem wodo¬ ru grupy iminowej w zwiazku o wzorze 4 tworzy zwiazek o wzorze /H/nY, w którym n i Y maja wyzej podane znaczenie.Jak wyzej podano, zwiazki wytwarzane sposo¬ bem wedlu wynalazku maja wlasciwosci kokcydio¬ statyczne nie tylko u drobiu, ale równiez u ssa¬ ków. Takiego podwójnego dzialania nie zaobser¬ wowano u znanych dotychczas srodków koksydio- stytycznych, totez zwiazki te stanowia cenne srod¬ ki w medycynie weterynaryjnej.Jezeli jako produkty wyjsciowe w procesie pro¬ wadzonym sposobem wedlug wynalazku stosuje sie N-[4-/4'-nitrofenoksy/-fenylo] -N'-metylomocznik i chlorokarbonyloizocyjanian, a chlorek metylu jako substancje alkilujaca, wówczas reakcja przebiega wedlug schematu podanego na rysunku. 84 1943 84194 4 We wzorze 2 podstawniki Ri, R*, Rs, R4, Rs, R«, R7, Rs i R9 sa jednakowe lub rózne i korzystnie oznaczaja atomy wodoru, rodniki alkilowe o lancu¬ chu prostym zawierajace do 4 atomów wegla, gru¬ py trójfluorornetylowe ,atomy chloru, atomy bromu, grupy nitrowe, cyjanowe, aminowe lub grupy acy- loaminowe, w których rodnik acylowy zawiera do 4 atomów wegla, grupy alkoksykarbonyloaminowe, w których rodnik alkilowy zawiera do 4 atomów wegla, grupy hydroksykarbonylowe, grupy alko- ksykarbonylowe, w których rodnik alkilowy zawie¬ ra do 4 atomów wegla, grupy aminokarbonylowe, grupy alkilokarbonylowe, w których rodnik alki¬ lowy zawiera do 4 atomów wegla, grupy alkilo- sulfonylowe, w których rodnik alkilowy zawiera do 4 atomów wegla, albo grupy aminosulfonylowe, a Rio oznacza korzystnie atom wodoru, rodnik al¬ kilowy o lancuchu prostym zawierajacy do 12 atomów wegla, rodnik alkilowy o lancuchu roz¬ galezionym zawierajacy do 5 atomów wegla, rod¬ nik co-chloroalkilowy zawierajacy do 6 atomów we¬ gla, rodnik co-metoksyalkilowy, w którym rodnik alkilowy zawiera do 4 atomów wegla, rodnik al- kenylowy o nie wiecej niz 4 atomach wegla, grupe alkoksykarbonylowa lub tioalkoksykarbonylowa, w której rodnik alkilowy zawiera do 4 atomów we¬ gla, grupe dwualkiloaminowa o symetrycznie roz¬ mieszczonych rodnikach alkilowych zawierajacych nie wiecej niz po 4 atomy wegla, grupe polimety- lenoiminowa, która ewentualnie zawiera atom tlenu jako czlony lancucha, albo oznacza rodnik fenylo- wy ewentualnie podstawiony chlorowcem.We wzorze ogólnym 3 podstawnik R12 oznacza korzystnie atom chloru, grupe metoksylowa lub fenoksylowa, Y oznacza korzystnie atom chlorow¬ ca, zwlaszeza chloru, bromu lub jodu albo grupe SO4, zas A oznacza korzystnie rodnik alkilowy o nie wiecej niz 4 atomach wegla.Podstawione 4-fenoksyfenylo-moczniki lub -tio- mocziiiki, stosowane jako produkty wyjsciowe, sa w wiekszosci zwiazkami nowymi. Wytwarza sie je w ten sposób, ze a) podstawiony eter 4-amino- dwufenylowy poddaje sie reakcji z odpowiednim podstawionym izocyjanianem lub izotiocyjanianem w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, ewen¬ tualnie w obecnosci trzeciorzedowej zasady, takiej jak trójetyloamina, pirydyna itp. w temperaturze 0°—100°C, albo b) postepuje sie odwrotnie, to jest podstawiona amine poddaje sie reakcji z odpowied¬ nio podstawionym eterem 4-izocyjanianodwufenylo- wym lub 4-izotiocyjanianodwufenylowym w warun¬ kach opisanych wyzej. Przy stosowaniu odpowied¬ nio dobranych ilosci rozpuszczalników produkty reakcji krystalizuja po ochlodzeniu roztworu. Spo¬ soby wytwarzania pochodnych mocznika z amin i izocyjanianów sa opisane w dziele Houben-Weyl „Methoden der Org. Chemie." wydanie 4, tom 8, str. 157—158.Jako produkty wyjsciowe o ogólnym wzorze 2 w procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalaz¬ ku stosuje sie np. nastepujace zwiazki: 4-/4'-nitro- fenoksy/-fenylomocznik o temperaturze topnienia 197°C, 3-chloro-4-/2,,4,,5,-trójchlorofenoksy/-fenylo- mocznik o temperaturze topnienia 232°C, N-[4-/fe- noksy/-fenylo]-N'-metylomocznik o temperaturze topnienia 168°C, N-[4-/4'-metylofenoksy/-fen3 io]-N -metylomocznik o temperaturze topnienia 151°C, N-{3-chloro-4-/2,,4,-dwumetylofenoksy/-fenylo]-N, -metylomocznik o temperaturze topnienia 125°C, N-[4-/-3',5'-dwumetylo-4-chlorofenoksy/-fenylo]-N'- -metylomocznik o temperaturze topnienia 194°C, N-i[3,5-dwumetylo-4-2,,4,-dwuchlorofenoksy/-feny- lo]-N'-metylomocznik, N^[3,5-dwumetylo-4-/4'-chlo- rofenoksy/-fenylo]-N'-metylomocznik o temperatu¬ rze topnienia 160°C, N-[4-/3'-nitrofenoksy/-fenylo]- -N'-metylomocznik, N-[4-/2',4'-dwunitrofenoksy/^ -fenylo]-N'-metylomocznik o temperaturze topnie¬ nia 235°C, N-^-^-chloro^-nitrofenoksyZ-fenylo]- -N'-metylomocznik o temperaturze topnienia 218°C, N-{4-/2',5,-dwuchloro-4'-nitrofenoksy/-fenylo]-N'- -metylomocznik o temperaturze topnienia 218°C, N-i[2-chloro-4-/3'-chloro-4'-nitrofenoksy/-fenylo}- -N'-metylomocznik o temperaturze topnienia 191°C, N-[3-chloro-4-/2'-chloro-4,-nitrofenoksy/-fenylo]- -N'-metylomocznik o temperaturze topnienia 196°C, N-I4-/2'-nitro-4'-chlorofenoksy/-fenylo]-N'-metylo- mocznik o temperaturze topnienia 214°C, N-.[4-/2'- -nitro-6'-chlorofenoksy/-fenylo]-N'-metylomocznik o temperaturze topnienia 218°C, N-^-z^-metylo^'- -nitrofenoksyZ-fenyloJ-N^metylomocznik o tempe¬ raturze topnienia 217°C, N-[2-chloro-4-/2'-chloro-4'- -nitrofenoksy/-fenylo]-N'-metylomocznik o tempe¬ raturze topnienia 192°C, N43,5-dwuchloro-4-/2'- -chloro-4'-nitrofenoksy/-fenylo]-N-metylomocznik o temperaturze topnienia 235°C, N-[3,5-dwuchloro-4-/ /2,,6'-dwumetylo-4'-nitrofenoksy/-fenylo]-N'-mety- lomocznik, N-[3,5-dwuchloro-4-/4'-nitrofenoksy/-fe- nylo]-N'-metylomocznik o temperaturze topnienia 230°C N[3,5-dwuchloro-4-2'-metylo-4'-nitrofenoksy/- -fenylo]-N'-metylomocznik N-[3,5-dwumetylo-4-/4'- -nitrofenoksy/fenylo]-N'-metylomocznik o tempera¬ turze topnienia 214°C, N^[3,5-dwumetylo-4-/2'-chlo- ro-4'-nitrofenoksy/-fenylo]-N,-metylomocznik o tem¬ peraturze topnienia 250°C, N-'[3,5-dwumetylo-4-2,,- 6'-dwuchloro-4'-nitrofenoksy/-fenylo]-N,-metylomo- cznik, N-[4-/4'-aminofenoksy/-fenylo]-N'-metylomo- cznik, N-[4-/2'-aminofenoksyI-ienylo]-N'-metylomo- cznik, N-"[2-chloro-4-/2'-chloro-4'-aminofenoksy/-fe- nylo]-N'-metylomocznik, N-<[4-/4'-etyloaminofeno- ksy/-fenylo]-N^metylomocznik, N-[4-/4'-etoksykar- bonyloaminofenoksyZ-fenylol-N^metylomocznik o temperaturze topnienia 164°C, N-[4-/4'-chlorofeno- ksy/-fenylo]-N'^metylomocznik o temperaturze top¬ nienia 184°C, N^[2-chloro-4-fenoksyfenylo]-N'-mety- lomocznik, N^-^-chloroi"enoksy/-fenylo]-N'-mety- lomocznik o temperaturze topnienia 136°C, N-[4-/ /2'4'-dwuchlorofenoksy/-fenylo]-N'-metylomocznik o temperaturze topnienia 191°C, N-[4-/4'-etylosulfony- lofenoksy/-fenylo]-N'-metylomocznik o temperaturze topnienia 131°C, N-^-M^aminosulfonylofenoksy/- /-fenylo] -N'-metylomocznik, N-4-/2',4'-dwumetylo- fenoksy/-fenylo]-N'-etylomocznik o temperaturze topnienia 162°C, N-[4-/3',4,-dwumetylofenoksy/-fe- nylo]-N'-etylomocznik o temperaturze topnienia 148°C, N-[2-etylo-4-/4'-nitrofenoksy/-fenylo]-N'-ety- lomocznik, N-[2-chloro-4-/4,-nitrofenoksy/-fenylo]- -N'-etylomocznik o temperaturze topnienia 190°C, N-[2-chloro-4-/4'-aminofenoksy/-fenylo]-N'-etylo- mocznik, NH[2-metylo-4-/2'-chloro-4,-nitrofenoksy/- -fenylo]-N'-etylomocznik o temperaturze topnienia 40 45 50 55 60 */ 206°C N-[4-/4' nitrofenoksyZ-fenylo]-IjP-etylomocz- nik o temperaturze topnienia 200°C N-[4-Z4'-nitro- fenoksyZ-fenylo]-N'-propylomocznik o temperaturze topnienia 182°C N-[4-Z4-nitrofenoksy-fenylo]-N'- -izopropylomocznik o temperaturze topnienia 202°C, N- [4-/4,-nitrofenoksy/-fenylo]-N'-n-butylomocznik o temperaturze topnienia 168°C, N-i[4-/4,-nitrofeno- ksyZ-fenylo]-N'-III-rzed. butylomocznik o tempera¬ turze topnienia 158°C, N-[4-Z2'-chloro-4'-nitrofeno- ksy/-fenylo]-N'-n-butylomocznik, N-[4-Z4'-nitrofe- noksyZ-fenylo]-N'-decylomocznik o temperaturze topnienia 136°C, N-4-Z4'-nitrofenoksyZ-fenylo]-N'- -chlorometylomocznik, N-[4-Z4'-nitrofenoksyZ-feny- lo]-N'-p-chloroetylomocznik o temperaturze topnie¬ nia 171°C, N-^^-nitrofenoksyZ-fenyloJ-N^allilo- mocznik o temperaturze topnienia 180°C, N-[4-/4'- -nitrofenoksyZ-fenylo]-N'-cykloheksylomocznik o temperaturze topnienia 200°C, N-{4-/4-nitrofenoksy/ Z-fenylo]N'-fenylomocznik o temperaturze topnie¬ nia 208°C, N-[4-Z4'-nitrofenoksyZ-fenylo]-N'-chloro- fenylomocznik o temperaturze topnienia 235°C, N- -[4-Z4'-nitrofenoksyZ-fenylo]-N'-etoksykarbonylo- mocznik o temperaturze topnienia 175°C, N-[4-Z4'- -nitrofenoksyZ-fenylo]-N'-metoksykarbonylomocznik, N-[4-Z4'-nitrofenoksyZ-fenylo]-N'-n-butylomerkapto- karbonylomocznik o temperaturze topnienia 133°C, N-[4-/4'-nitrofenoksy/-fenylo]-N'-aminomocznik o temperaturze topnienia 160°C, N-i[4-Z4'-nitrofeno- ksyZ-fenylo]-N'-dwumetyloaminomocznik o tempe¬ raturze topnienia 138°C, N-[4-Z4'-nitrofenoksyZ-fe- nylo]-N'-piperydynomocznik o temperaturze 210°C, N44-Z4'-nitrofenoksyZ-fenylo]-N'-morfolinomocznik o temperaturze topnienia 169°C, N-[4-Z4'-nitrofeno- ksyZ-fenylo]-N'-metoksymetylomocznik o tempera¬ turze topnienia 177°C, N^[4-Z4'-nitrofenoksyZ-feny- lo]-N'-hydroksymocznik, N-t[4-Z4'-nitrofenoksyZ-fe- nylo]-N'-metoksymocznik o temperaturze topnie¬ nia 173°C, N-[3-chloro-4-2,,4,,5'-trójchlorofenoksyZ- •fenylo]-N,-3,4-dwuchlorobenzylomocznik o tempe¬ raturze topnienia 224°C, N-[4-Z4'-chlorofenoksyZ-fe- nylol-N^Y-metoksypropylomocznik o temperaturze topnienia 125°C, N-[4-Z4-chlorofenoksyZ-fenylo]-N'- -morfolinomocznik o temperaturze topnienia 195°C, N^[4-Z4'-chlorofenoksyZ-fenylo]-N^allimocznik o temperaturze topnienia 163°C, N-i[3-chloro-4-Z2', 4'- -dwuchlorofenoksyZ-fenylo]-N'-metoksykarbonylo- mocznik o temperaturze topnienia 153°C, N-[3-chlo- ro-4-Z3\4'6'-trójchlorofenoksyZ-fenylo]-N'-metoksy- karbonylomocznik, N-[3,5-dwuchloro-4-2,-chlo^o-4,- -nitrofenoksyZ-fenylo]-N'-etylomocznik o tempera¬ turze topnienia 213°C, N^S-dwuchloro^^-chlo- ro-4'-nitrofenoksyZ-fenylo-]-N'-propylomocznik o temperaurze topnienia 212°C, N-{3,5-dwuchloro-4- -Z2'-chloro-4'-nitrofenoksyZ-fenylo]-N'-izopropylo- mocznik o temperaturze topnienia ^231°C, N-[3,5- -dwuchloro-4-Z2,-chloro-4,-nitrofenoksyZ-fenylo]- -N'-allilomocznik o temperaturze topnienia 190°C, N-[3,5-dwuchloro-4-Z2,-chloro-4,-nitTofenoksyZfeny- lo]-N'-butylomocznik o temperaturze topnie¬ nia 178°C, N-4-fenoksyfenylo-N,-metylotiomocz- nik o temperaturze topnienia 121 °C, N-[-474'- nitrofenoksyZ-fenylo]-N^metylotiomocznik o tempe¬ raturze topnienia 2Ó6°C, N-3-chloro-4-fenoksyfeny- lo-N'-metylotiomocznik o temperaturze topnienia 183°C, N-[4-Z4,-chlorofenoksyZ-fenylo]-N,-metylotio- 1** 6 mocznik o temperaturze topnienia 171°C, N-[3-chlo- ro-4-Z4,-chlorofenoksyZ-fenylo]-N,-mtetylotiomocz- nik o temperaturze topnienia 143°C, N-[4-Z2',4'- -dwuchlorofenoksyZ-fenylo] -N'-metylotiomocznik o temperaturze topnienia 123°C, N-[3-chloro-4-Z2,,4'- -dwuchlorofenoksyZ-fenylo]-N'-metylotiomocznik o temperaturze topnienia 124°C, N-[3-chloro-4-Z2,,4,J- '-trójchlorofenoksyZ-fenylo]-N'-metylotiomocznik o temperaturze topnienia 136°C, N-[3,5-dwuchloro-4- io -Z2,-chloro-4,-nitrofenoksyZ-fenylo]-N,-metylomocz- nik o temperaturze topnienia 235°C, N-[3,5-dwu- chloro-4-Z2,-chloro-4,-nitrofenoksyZ-fenylo]-N'-pro- pylomocznik, N-[3-metylo-4-Z4,-chlorofenoksyZ-fe- nylo]-N'-metylomocznik o temperaturze topnienia 148°C, N-[3-metyIo-4-Z4,-chlorofenoksyZ-fenylo]-N'- -propylomocznik, N-[3-metylo-4-Z2,,4,-dwuchlorofe- noksyZ-fenyloJ-N^metylomocznik o temperaturze topnienia 183°C, N-{3-metylo-4 -Z2\4'-dwuchlorofe- noksyZ-fenylo] -N'-propylomocznik, N-{3-chlor0-4-Z2' -metylo-4'-chlorofenoksyZ-fenyro]-N'-metylomocz- nik o temperaturze topnienia 184°C, N-{3^chloro-4-Z Z2',4'dwuchlorofenoksyZ-fenylo]-N,-propylomocznik, N-I3-chloro-4-/2'-metylo-4'-chlorofenoksyZ-fenylo]- -N'-propylomocznik, Nn[3-metylo-5-chloro-4-Z4'- -chlorofenoksyZ-fenylo]-N'-metylomocznik o tempe¬ raturze topnienia 202°C, N-{3-metylo-5-chloro-4-Z Z4'-chlorofenoksyZ-fenylo] -N'-propylomocznik, N-[3- -nitro-4-Z4'-chlorofenoksyZ-fenylo]-N'-metylomocz- nik i N-J3-nitro-4-Z4,-chlorofenoksyZ-fenylo]-N,-, -propylomocznik.Jako rozcienczalniki do reakcji pochodnych mocz¬ nika lub tiomocznika o wzorze 2 z karbonyloizocy- janianami o wzorze 3, jak równiez do reakcji po¬ chodnych 1,3,5-triazyny o wzorze 4 ze zwiazkami o wzorze ZAZn-Y stosuje sie wszystkie obojetne rozpuszczalniki organiczne, a korzystnie weglowo¬ dory aromatyczne, np. benzen, toluen lub ksylen, chlorowcowane weglowodory aromatyczne, np. chlo- robenzen lub dwuchlorobenzen, jak równiez etery, 40 np. czterowodorofuran lub dioksan.Kwas chlorowodorowy powstajacy w czasie re¬ akcji odprowadza sie w postaci par lub wiaze za pomoca organicznych albo nieorganicznych srod¬ ków wiazacych kwasy. Srodkami takimi sa korzy- 45 stnie trzeciorzedowe zasady organiczne, takie jak trójetyloamina, pirydyna itp., albo zasady nieorga¬ niczne, np. weglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych. Oba stadia procesu mozna pro¬ wadzic w róznych temperaturach, ale przewaznie 58 stosuje sie temperature okolo 0Q—150°C, a zwlasz¬ cza 20—100°C. Oba stadia mozna prowadzic pod cisnieniem atmosferycznym lub wyzszym, ale prze¬ waznie stosuje sie cisnienie atmosferyczne. Sklad¬ niki reakcji stosuje sie w ilosciach odpowiadaja- 55 cych stosunkom molowym.Oprócz zwiazków omówionych nizej w przykla¬ dach, sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie np. nastepujace zwiazki: lH[3,5-dwumetylo-4-Z2,,4,-dwuchlorofenoksyZ-feny- 60 lo]-3-propylo-l,3,5-triazynoZlH, 3H, 5HZtrion-2,4,6, l-Z3,5-dwuchloro-4Z4,-nitro-2'-metylofenoksyZ-fe- nylo]-3-metylo-l,3,5-triazynoZlH, 3H, 5HZtrion-2,4, 6, l-{3,5-dwuchloro-4-Z4,-nitro-2,-metylofenoksyZ- -fenylo]-3-propylol,3,5-triazynoZlH, 3H, 5H/trion-2, •5 4,6, l-I3,5-dwuchloro-4-'4,-nitro-2,,6Zdwumetylofeno-84194 s ksy/-fenylo]-3-metylo-l,3,5-triazyno/lH, 3H, 5H/ /trion-2,4,6, l-[3,5-dwuchloro-4-/4,-nitro-2'6,-dwume- tylofenoksy/-fenylo]-3-propylo-l,3,5-triazyno/lH, 3H, 5H/trion-2,4,6, lH[3,5-dwumetylo-4-/4,-nitro-2'6'- -dwuchlorofenoksy/-fenylo]-3-metylo-l,3,5-triazyno/ /1H, 3H, 5H/trion-2,4,6, l-[3,5-dwumetylo-4-/4'-ni- tro-2',6'-dwuchlorofenoksy/-fenylo]-3-propylo-l,3,5- -triazyno/lH, 3H, 5H/trion-2,4,6,' l-[3,5-dwuchloro- -4-/4'-trójfluorometylofenoksy/-fenylo]-3-metylo-l, 3,5-triazyno/lH, 3H, 5H/trion-2,4,6, l-[3,5-dwuchlo- ro-4-/4'-trójfluorometylofenoksy/-fenylo]-3-propy- lo-l,3,5-triazyno/lH, 3H, 5H/trion-2,4,6, l-[4-/4'- -aminokarbonylofenoksy/-fenylo]-3-propylo-l,3,5- -triazyno/lH, 3H, 5H/trion-2,4,6, l-[4-/4'-aminosul- fonylofenoksy/-fenylo]-3-metylo-l,3,5-triazyno-/lH, 3H, 5H/trion-2,4,6, l-[4-/4'-aminosulfonylofenoksy/- -fenylo]-3-propylo-l,3,$-triazyno-/lH, 3H, 5H/trion- -2,4,6, l[3-metylo-4-/4'-chlorofenoksy/-fenylo]-3- -propylo-l,3,5-triazyno/lH, 3H, 5H/trion-2,4,6, l-[3- v -metylo-4-/2',4'-dwuchlorofenoksy/-fenylo]-3-propy- lo-l,3,5-triazyno/l-H, 3H, 5H/trion-2,4,6„ l-[3-chloro- -4-2',4'-dwuchlorofenoksy/-fenylo]-3-propylo-l,3,5- -triazyno/lH, 3H, 5H/trion-2,4,6, l-[3-chloro-4-/2'- -metylo-4'-chlorofenoksy/-fenylo]-3-propylo-l,3,5- -triazyno/lH, 3H, 5H/trion-2,4,6, l-[3-metylo-5-chlo- ro-4-/4'-chlorofenoksy/-fenylo]-3-propylo-l,3,5-tria- zyno/lH, 3H, 5H/trion-2,4,6, l-[3-nitro-4-/4'-chloro- fenoksy/-fenylo]-3-metylo-l,3,5-triazyno/lH, 3H, 5H/ /trion-2,4,6 i l-[3-nitro-4-/4'-chlorofenoksy/fenylo] - -3-propylo-l,3,5-triazyno/lH, 3H, 5H/trion-2,4,6.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku, jak równiez ich sole, wykazuja silne dzia¬ lanie kokcydiostatyczne i sa wysoce skuteczne przeciwko pierwotniakom u drobiu takim, jak np.Eimeria tenella (kokcydioza katnicy u kur), E. ace- rvulina, E. brunetti, E. maxima, E. mitis, E. mivati, E. necatrix i E. praecox (kokcydioza jelita cien¬ kiego u kur). Srodki zawierajace te zwiazki jako substancje czynna mozna tez stosowac zapobiegaw¬ czo i do zwalczania kokcydiozy u innych rodzajów ptactwa domowego. Zwiazki te cechuje poza tym to, ze sa one bardzo skuteczne przy zakazeniach kokcydiowych u ssaków, np. u królików (E. stiedae wywolujace kokcydioze watroby, E. magna, E. me¬ dia, E. irresidua i E. perforans, wywolujace ko¬ kcydioze jelit), owiec, bydla i innych zwierzat do¬ mowych, w tym równiez psów i kotów, a takze zwierzat doswiadczalnych ,takich jak biale myszy (E. falciformis) i szczury.Zwiazki te sa równiez wysoce skuteczne przeciw¬ ko toksoplazmozie, przy czym przy zakazeniach te¬ go typu zwiazki te mozna stosowac zarówno do traktowania kotów bedacych nosicielami stadiów zarazliwych (oocysty), jak tez i ludzi, u których wystapilo zakazenie.Kokcydioza moze powodowac bardzo duze straty u zwierzat domowych, totez stanowi powazny pro¬ blem, zwlaszcza w hodowli drobiu i ssaków, np. bydla, owiec, królików i psów. Znane srodki ko¬ kcydiostatyczne sa skuteczne jedynie w odniesie¬ niu do niektórych gatunków drobiu, totez nie roz¬ wiazuja problemu zapobiegania kokcydiozie ani jej zwalczaniu u ssaków.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa równiez skuteczne przeciwko pasozytom wy¬ wolujacym malarie, np. Plasmodium berghei u my¬ szy i przeciwko glistom u drobiu, np. Ascaridia galli u kur.Preparaty zawierajace nowe zwiazki jako sub— stancje czynna wytwarza sie w znany sposób w postaci przedmieszek do karmy, tabletek, draze¬ tek, kapsulek, zawiesin lub syropów. Zwiazki te mozna równiez stosowac w postaci preparatów do wstrzykiwania, przy czym w przypadku duzych grup zwierzat sposób taki jest mniej dogodny, niz w przypadku grup nielicznych lub pojedynczych zwierzat.Pasze zawierajaca zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przygotowuje sie zwykle w ten sposób, ze mozliwie równomierna co do wartosci odzywczej pasze miesza sie z substancja czynna, stosujac okolo 50—5000, korzystnie okolo 80—250 ppm substancji czynnej w paszy. Przyklad takiej paszy dla kurczat podano nizej.Jezeli przygotowuje sie koncentrat lub przed- mieszke, przeznaczone do pózniejszego rozciencza¬ nia w paszy do wyzej podanych wartosci stezenia, wówczas przewaznie wytwarza sie preparaty za¬ wierajace okolo 1—30°/o, korzystnie okolo 10—20% wagowych substancji czynnej, zmieszanej z jadal¬ nym nosnikiem organicznym lub nieorganicznym, takim jak np. maka -kukurydziana, maka kukury¬ dziana i sojowa lub sole mineralne, z dodatkiem malych ilosci jadalnego oleju zapobiegajacego po- wstawaniu pylu, np. oleju kukurydzianego lub so¬ jowego. Przedmieszke taka miesza sie nastepnie z pasza przed uzyciem.Pasza taka nadaje sie zarówno do celów leczni¬ czych, jak i zapobiegawczych.Zwiazki wytwarzane, sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga byc stosowane same. lub w polaczeniu z farmakologicznie dopuszczalnymi nosnikami. Pre¬ paraty do podawania razem z róznymi obojetnymi nosnikami moga miec postac tabletek, kapsulek, 40 drazetek, wodnych zawiesin, roztworów do wstrzy¬ kiwania* eliksirów, syropów itp. Jako nosniki sto¬ suje sie stale rozcienczalniki lub wypelniacze, wy¬ jalowione srodowisko wodne, jak równiez rózne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne itp. Oczy- 45 wiscie tabletki lub inne preparaty przeznaczone do podawania doustnego moga zawierac dodatki slo¬ dzace i inne. Zawartosc substancji czynnej w ta¬ kich srodkach powinna stanowic okolo 0,5—90°/» wagowych mieszaniny, to znaczy powinna byc wy- 50 starczajaca dla osiagniecia podanych wyzej granic dozowania.Tabletki do stosowania doustnego moga oczywi¬ scie zawierac dodatki, takie jak cytrynian sodu, weglan wapnia i fosforan dwuwapniowy, razem z 55 innymi domieszkami ,takimi jak skrobia, korzyst¬ nie skrobia ziemniaczana i podobne substancje wia¬ zace, np. poliwinylopirolidon, zelatyna itp. Do wy¬ twarzania tabletek mozna tez stosowac substancje zwiekszajace poslizg, takie jak stearynian magne- 60 zowy, siarczan laurylosodowy lub talk.W przypadku wodnych zawiesin i/lub eliksirów przeznaczonych do stosowania doustnego, substan¬ cje czynna mozna stosowac razem z róznymi do¬ datkami polepszajacymi smak, barwnikami, ermulga- 65 torami iAub razem' z rozcienczalnikami, takimi jak84 194 9 woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i po¬ dobne substancje. Roztwory do stosowania pozaje¬ litowego moga zawierac substancje czynna w ole¬ ju sezamowym lub arachidowym albo uwodnio¬ nym glikolu propylenowym lub N,N-dwumetylofor- mamidzie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku moga byc równiez stosowane w postaci ka¬ psulek ,tabletek, pastylek, drazetek, ampulek itp. form do dawkowania, przy czym wielkosc ich jest tak dobrana, ze zawieraja one jednostkowe dawki substancji czynnej.Nowe substancje czynne moga byc stosowane w zwykly sposób, ale sa przeznaczone przewaznie do stosowania z pasza. Jednakze, np. przy zwalczaniu kokcydiozy u ssaków lub toksoplazmozy, moga byc stosowane doustnie lub pozajelitowo w postaci opisanych wyzej preparatów. Przy zwalczaniu ko¬ kcydiozy lub w celu zapobiegania kokcydiozie u drobiu, zwlaszcza u kur, gesi, kaczek i indyków, stosuje sie dodatek tych zwiazków do paszy w ilo¬ sci 50—100 ppm, a korzystnie 80—100 ppm, przy czym ze wzgledu na to, ze zwiazki te sa dobrze znoszone przez organizmy zwierzece, dawki te mo¬ ga byc w specjalnych przypadkach zwiekszone.Dawki te moga byc równiez zmniejszane przy sto¬ sowaniu tych zwiazków razem z amidem kwasu imidazolodwukarboksylowego-4,5 lub z sulfonami¬ dami, np. z p-aminobenzenosulfonamidami 2-ami- no-4,6-dwumetylopirymidyny, 2-aminochinoksaliny, 2-amino-5-metoksypirymidyny oraz 2-amino-4-me- tylopirymidyny, poniewaz w takich przypadkach skutecznosc ulega spotegowaniu.Przy stosowaniu zwiazków wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku do zwalczania kokcydiozy lub toksoplazmozy u poszczególnych zwierzat ko¬ rzystnie jest stosowac te zwiazki w dawkach dziennych wynoszacych okolo 5—250 mg na 1 kg masy ciala, ale niekiedy moze zajsc potrzeba stoso¬ wania innych dawek, mianowicie zaleznie ad wiel¬ kosci masy ciala zwierzecia lub sposobu stosowa¬ nia, rodzaju zwierzecia i jego indywidualnej reak¬ cji na stosowany zwiazek, rodzaj preparatu lub czas jego podawania albo czestotliwosc dawkowa¬ nia. Tak tez w niektórych przypadkach dostatecz¬ ne moga byc dawki mniejsze od wyzej podanej dolnej dawki granicznej, w innych zas przypadkach 40 45 moze zajsc potrzeba przekroczenia górnej granicy.Przy stosowaniu dawek wiekszych moze byc rze¬ cza korzystna rozdzielac je na wiele dawek jed¬ nostkowych w ciagu dnia. W medycynie ludzkiej przewiduje sie dawkowanie jak podane wyzej.Kokcydiobójcze wlasciwosci niektórych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa przedstawione w tablicy 1. Skutecznosc mierzy sie w odniesieniu do pasozytów takich, jak Eimeria tenella, który powoduje kokcydioze katnicy u dro¬ biu, a w odniesieniu do pasozytów wystepujacych u ssaków bada sie dzialanie na E. falciformis u myszy, przy czym jak wynika z przykladu podane¬ go w tablicy 2, skutecznosc wobec E. falciformis u myszy jest typowa i dla skutecznosci równiez i innych zakazen kokcydiozowych u ssaków.Tablica 1 Skutecznosc przeciwko kokcydiozie u drobiu i ssaków ZWiazek wedlug przykladu nr V X XV XVI XXVI XXVIII XXXVII XLVII L LIV LVI 1 LVIII LXII LXIII LXXXIV LXXXVI LXXXIX XCI Eimeria tenella u kurczat ppm 100 100 100 100 250 250 50 100 50 50 250 50 250 100 100 100 250 Eimeria falciformis u myszy | mg/kg | 2,5 2,5 0,5 0,5 100 250 1 2,5 1 W tablicy 1 podano kazdorazowo w pelni skutecz¬ na dawke minimalna w ppm w postaci dodatku do paszy dla kurczat, a w mg/kg w przypadku myszy.W tablicy 2 podano porównanie skutecznosci zwiazku z przykladu XXVI w stisunku do róznych pierwotniaków kokcydiowych u ssaków.Tablica 2 Zwierzeta gospodar¬ cze Mysz Królik Owca " 1 Rodzaj pierwotniaka Eimeria E. falciformis E. stiedae E. magna E. perforans E. media E. irresidua E. ninakohlyakimovi E. faurei E. arloingi Rozpocze¬ cie leczenia 1 dzien po zakaze¬ niu dni po zakazeniu dni po zakazeniu naturalne zakazenie Liczba zabiegów 6 4 Najmniej¬ sza dawka w pelni skuteczna mg/kg 2,5 1 1084 194 11 12 Tablica 3 | Numery 1 przykladu 1 1 II I ni IV V VI 1 VII f VIII IX X 1 XI 1 XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII i xix ' XX XXI 1 XXII ;] xxiii : xxiv xxv J XXVI J XXVII j XXVIII 1 XXIX ] XXX j XXXI i xxxii ! xxxiii XXXIV xxxv XXXVI i xxxvii XXXVIII II XXXIX i XL XLI XLII XLIII XLIV 1 XLV 1 XLVI XLVII XLVIII XLIX L LI LII LIII LIV LV LVI LVII LVIII LIX LX ! LXI LXII LXIII LXIV LXV LXVI LXVII LXVIII LXIX LXX LXXI LXXII LXXIII LXXIV 1 Ri 1 2 1 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H Cl H Cl H H CH3 H H H Cl H H H CH3 Cl CH3 Cl H H H H H H H H H H H H | H H H H H H H H H | R2 ] 3 1 H Cl H H H H H H H Cl H H H H H H H H H H H Cl H H Cl Cl H H H H H H H H Cl H H H H H H Cl H Cl H Cl H H H H H H H Cl H Cl H Cl H CI H H Cl H H H H H H H Cl H H 1 R3 4 1 ** Cl H H NO H \NR H H H H H H H H H H H N02 CN Cl H Cl Cl Cl Cl H ICN Cl Cl N02 Cl CI H Cl Cl Cl H CN CH3 H CH3 H Cl Cl Cl chJ H H H Cl H H Cl H Cl H Cl H Cl Cl H Cl H | H H H H H H Cl H H | R4 1 5 1 H H H H J H H J H H H H Cl H H H H H H H H H H H H H H H 1 Cl H H H H H H Cl H H H Cl H H H H CH3 H H H H CHa H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H | R5 t 6 1 NO, Cl CH3 NOa H NH2 H CHa—CO— Cl [—NE H H COOH COOC2H5 CN CF8 CHaCO NH— f—COOC2H: SOaCsHs N02 CN Cl Cl H Cl Cl Cl CN Cl CN CF, Cl H N02 NO* NOa NOe N02 N02 H NOa 1 N02 CH3 Cl COOH NH2 4 N02 CH3 CH3 N02 N02 NO, NH2 N02 NOa N02 N02 N02 N02 N02 NOa N02 NO, N02 N02 N02 N02 N02 NOa N02 N02 Cl N02 N02 1 R< 1 7 1 H Cl H H H H H H [ H H H H H H H H H H H H H H H Cl H Cl H H 1 H H H H H H H H Cl H N02 H H H CHa H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H I R7 S 1 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H Cl H H H H H H 1 H H NO H H H H H H H H H H 1 H H H H H H H H H H H H H K? 9 1 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 1 H H.H Cl H H H H H H H Cl H H Cl 1 H H 1 H Cl | H H H H H H | H H H H H H H H H| H CI H H Cl H H H H H H H H H H | R9 1 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H CE h" H H H H H H H 1 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H h| Rio 1 U 1 H H CHa CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CHa CH3 CH3 QH3 CH3 CH3 CH3 CHa CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CHa BH3 CH3 CH3 CHa CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 1 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CHa CH« CH3 CH3 CH3 C2H5 C2H5 C2H5 ls2Hg [ C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 n—C3H7 n—C3H7 i—C3H7 i—QH7 n—C4H8 n—C4H8 n—C4H9 -CH=CH-CH3 -CH=CH-CH3 C/CH3/3 CioH21 CH2CH2C1 CgHn 1 CeH5 p—Cl—C6H4 COOCH3 COOCH3 COOC2H5 COSC4H, 1 Rn 12 1 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H k H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 1 « 1 H H H H H H H H | X 13 1 ° 0 0 a 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 o 0 0 0 0 e 0 0 0 ^ ^ a 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 , 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 Temperatura topnienia °C ¦f 14 1 295 321 198—109 266 243 300 294 307 208 166 200—201 300 238—240 245 210 .211 191—192 120 (rozklad) 303 320 208 276 275 261 232 240 248 260 273 213 244—245 252 1 222 232 260 264 250 267 312 ' 270 212 196 240—241 174 (rozklad) 269 316 198—199 198 229 276 240 225 198-200 152 195—196 140 202—203 155—157 194—195 142—144 165 199—200 163 292 191—193 252—254 226—228 224—226 198—199 249 212 178—180 193—19484 194 13 14 ciag dalszy tablicy 3 1 1 LXXV LXXVI LXXVII LXXVIII LXXIX LXXX LXXXI LXXXII LXXXIII LXXXIV 1 LXXXV | LXXXVI LXXXVII LXXXVIII LXXXIX XC XCI XCII XCIII XCIV xcv XCVI XCVII XCVIII XCIV c CI CII CIII CIV CV CVI CVII CVIII CIX CX CXI CXII CXIII CXIV cxv CXVI CXVII CXVIII CXIX cxx . CXXI CXXII CXXIII CXXIV cxxv CXXVI • CXXVII CXXVIII CXXIX cxxx CXXXI CXXXII CXXXIII CXXXIV cxxxv CXXXVI CXXXVII CXXXVIII CXXXIX CXL 1 1 2 1 3 ! H | H 1 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H Cl H H H H H H H H H H H H 1 1 H H H Cl H H H H H Cl H Cl H Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl CH3 CH, Cl CH3 CH3 CH3 CH, Cl Cl H Cl Cl CH, CH, Cl Cl Cl H CH, CH3 CH, CH, h' H Cl H H H Cl H H H H Cl Cl Cl H H H Cl H H Cl chJ Cl 1 1 4 H H H H H H H H H H H H H Cl Cl Cl H H H Cl Cl H 1 H H H H Cl Cl H H H Cl Cl H Cl CH3 H H CH3 H H I H H chJ H H Cl H NOo H H chJ Cl Cl H H H H cfJ H H H Cl H H H 1 1 & ! 6 1 H H H H Cl H 1 H H H H H H H H H H H H H H H H H 1 H H H H H H H H H H H H H H H H H Cl H 1 Cl H Cl Cl H Cl H H H H H H Cl H H cfJ H CF, Cl cfJ H H NO, NO, N02 N02 Cl Cl Cl Cl H N02 H Cl Cl Cl Cl ' Cl N02 Cl Cl Cl ci Cl Cl NO-, N02 N02 NO., NO.CN CN H2N—CO — N02 NO, Cl Cl Cl Cl CN NO, Cl Cl I Cl Cl N02 Cl H CF, CN CF, CN NO, N02 NO, N02 Cl CN CN N02 NOo H CN H Cl NO, H Cl | CF,| H . 1 |. 7 | 8 | 9 1 H H H H H H 1 H H H H H H H H H Cl H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 1 H H H H Cl H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H Cl Cl Cl Cl 1 Cl Cl H Cl Cl H H H H CH.J Cl* Cl H H Cl H H H H H cfJ cfJ Cl H 1 H H H H H H 1 H H H H H H H H H H Cl Cl Cl Cl Cl CH, CH, Cl CH, CH3 CH, CH, Cl Cl H Cl Cl H H H CH, ci3 H .Cl Cl Cl Cl H H H H H H Cl H H H H H H H H H H H H H H Cl H | | 10 | 11 1 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H Cl H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 1 1 N/CHs/a wzór 6 wzór 7 OCH., wzór 8 CH=CH—CH3 CH*CHCH2 OCH3 wzór 7 CH3 CH, CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH, CH3 CH3 nC3H7 CH3 nCsH7 CH3 nC3H7 nC3H7 CH3 nC3H7 CH3 nC3H7 CH3 nC3H7 CH3 CH3 nC3H7 CH, CH3 CH3 CH3 CH,-CH=CH2 CH, CHa QH5 C3HS i C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 CH3 C2H3 CHS C..H5 n-C3H7 CHa CH3 CH3 CHs-, n—C3H7 C.H5 C2H5 n—C3H7 C3H7 OtH* c.h5 .C2H, C2H, C/CH3/2 C3H7 1 1 12 1 H H H H H H 1 H H H H H H 1 H H H H H H H H H 1 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H .H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 1 1 13 1 ° 0 0 0 0 0 0 0 s s s s 1 s 1 s s s 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 s s 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 s 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ' 1 14 1 I 182-184 211—213 275—276 231 I 198 1 151— 152 167—169 1 248-249 1 222 271 I 213 1 214 215 20S 210 216 298 96 105 229 78 [ 56 169 172 259 137 268 222 132 [ 147 263 270 ] 245 237 228 1 219 I 238 140 302 206 I 186 229 207 217 1 210 1 185 293 I 232 228 184 227 280 280 259 I 236 I 179 [ 218 221 174 157 179 138 1 210 I 120 I 210 151 l84194 l« Jezeli np. 11-dniowe kurczeta zarazi sie 30000 zarodnikujacych komórek jajowych Eimeria tenel- la, to jest pasozyta wywolujacego kokcydioce kat- nicy, to 50—70 pada. Kurczeta, które przezyly 7—9 dni od zakaze- 5 nia wydalaja w odchodach dziennie 300 000—500 000 komórek jajowych na 1 g (OpG), Choroba ma znaczny wplyw na przyrost masy ciala i w katni- cach wystepuja silne zmiany chorobowe, widoczne golym okiem, prowadzace do silnych krwawien. io Przy próbach skutecznosci przeciwko E. tenella zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku podawano *z pasza poczawszy od 3 dni przed za¬ kazeniem do 9 dni po zakazeniu (koniec próby).Komórki jajowe liczono za pomoca komory Mc- 15 -Master [patrz Engelbrecht i inni, Parasitologische Arbeitsmethoden in Medizin iund Veterinarmedizin, Str. 172, Academie- Verlag Berlin (1965)].Traktowanie w przypadku zakazenia Eimeria fal- ciformis u myszy jako przykladu zakazenia kokcy- 20 diowego u ssaków prowadzono w 1, 2, 3, 6, 7 i 8 dni po zakazeniu. Myszy o masie ciala 15 g zaka¬ zono 10000 zarodnikujacych komórek jajowych.U zwierzat z prób kontrolnych, którym nie poda¬ wano badanego zwiazku, poczawszy od 7 dnia po *& zakazeniu nastepowalo masowe wydalanie komó¬ rek jajowych, wystepowala krwawa biegunka, przy czym zakazenie powodowalo smiertelnosc 30*/© zwie¬ rzat. . . 30 W przypadku podanych w tablicy 1 najmniej¬ szych dawek skutecznych, na przebieg zakazenia u kurczat lub myszy wplywano stale równiez w ten sposób, aby zakazenie nie mialo wplywu na zwierzeta lub mialo tylko wplyw nieistotny. 3g Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 24,2 g (0,1 mola) N-metylo-N'-/ /4-fenoksyfenylo/-mocznika miesza sie z 500 ml bez¬ wodnego toluenu i do otrzymanej zawiesiny wkra- 40 pla mieszajac W temperaturze pokojowej 10,5 g (0,1 mola) izocyjanianu chlorokarbonylu, po czym miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze po¬ kojowej i w ciagu 2 godzin w stanie wrzenia. Po ochlodzeniu odsacza sie wydzielony l-/4-fenoksy- 45 fenylo/-3-metylo-l,3,5-triazyno/lH,3H,5H/trion-2,4, 6 o wzorze 5 i miesza go z alkoholem. Produkt topnieje w temperaturze 266°C, a wydajnosc re¬ akcji wynosi 80*/o wydajnosci teoretycznej.W analogiczny sposób otrzymuje sie zwiazki o 50 ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki maja znaczenie podane w tablicy 3. W tablicy tej podano równiez temperatury topnienia otrzymanych zwiaz¬ ków w °C.Przyklad CXLI. Do roztworu 8,9 g (0,025 mo- 55 la) l-[4-/4'-nitrofenoksy/-fenylo]-3-metylo-l,3,5,- »triazyno/lH, 3H, 5H/trionu-2,4,6 i 1,6 g (0,028 mola) wodorotlenku potasowego w 200 ml wody wkrapla sie w temperaturze pokojowej 3,2 g (0,025 mola) siarczanu dwumetylu, po czym ogrzewa mieszanine 60 w ciagu 1 godziny w temperaturze 90°C. Po ochlo¬ dzeniu odsacza sie wydzielony krystaliczny l-[4-/ ^-nitrofenoksyZ-fenylol-S^-dwumetylo-l^S-tria- zyno/l,H,3H,5H/trion-2,4,6, o wzorze 9 i ogrzewa go w temperaturze wrzenia z etanolu. Produkt topi sie 65 w temperaturze 199—200°C, a wydajnosc reakcji wynosi 75% wydajnosci teoretycznej.Przyklad CXLII. 45 g (0,1 mola/l-[3-chloró- -4-/2',4',5'-trójchloro,fenoksy/-fenylo]-3-metylo-l,3, -triazyno/lH,3H,5H/-trionu-2,4,6 poddaje sie reak¬ cji z 0,1 m roztworem etanolanu sodowego i suchy produkt reakcji rozpuszcza w 250 ml dwumetylo- formamidu. Do roztworu wkrapla sie mieszajac w temperaturze pokojowej 14,2 g (0,1 mola) jodku me¬ tylu rozcienczonego kilkoma mililitrami dwumety- loformamidu i ogrzewa w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze 50°C, po czym odparowuje rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc mie¬ sza z goracym toluenem i przesacza w celu od¬ dzielenia od nieprzereagowanego produktu wyjscio-^ wego i jodku sodowego. Przesacz toluenowy odpa¬ rowuje sie, otrzymujac l-[3-chloro-4-/2',4\5'-trój-^ chlorofenoksy/-fenylo] -3,5-dwumetylo-l ,3,5-triazy- no/lH,3H,5H/trion-2,4,6 o wzorze 10. Produkt moz¬ na oczyscic przez przekrystalizowanie z mieszani¬ ny metanolu z octanem etylu. Wydajnosc reakcji wynosi 64°/o wydajnosci teoretycznej, a produkt to¬ pi sie w temperaturze 207—208°C.Przyklad CXLIII. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XCIII otrzymuje sie l-[3- -chloro-4-/2',4'-dwuchlorofenoksy/-fenylo]-3-mety- lo-5-metaksykarbonylo-l,3,5-triazyno/lH,3H,5H/ /trion-2,4,6 o wzorze 11. Wydajnosc wynosi 42% wydajnosci teoretycznej, a produkt topi sie w tem¬ peraturze 218°C.Nastepujace przyklady wyjasniaja sposób wy¬ twarzania produktów wyjsciowych. Do zawiesiny 46 g (0,2 mola) eteru 4-nitro-4'-aminodwufenylowe- go w 500 ml bezwodnego toluenu wkrapla sie mie¬ szajac w temperaturze pokojowej roztwór 11,4 g (0,2 mola) izocyjanianu metylu w 50 ml toluenu i po vuplywie 72 godziny mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, mieszajac, w ciagu 3~ godzin. Nastepnie chlodzi sie i odsacza wykrystalizowany N-[4-/4'-nitrofenoksy/-fenylo]-N' -metylomocznik o wzorze 12. Po przekrystalizowa- niu z dwuchlorobenzenu produkt topi sie w tem¬ peraturze 220°C. Otrzymuje sie 42 g produktu, co stanowi 73°/o wydajnosci teoretycznej.W analogiczny sposób wytwarza sie pochodne mocznika podane wyzej jako produkty wyjsciowe o wzorze 2. PL

Claims

Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1. -/4- -fenoksyfenylo/-l,3,5-triazyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri, R2, Rs, R4, R5, Re, R7, Rs i R9 sa jed¬ nakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, rod¬ niki alkilowe o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym, rodniki chlorowcoalkilowe, atomy chlorowca, grupy nitrowe, cyjanowe, aminowe, acyloaminowe, alkoksykarbonyloaminowe, hydroksykarbonylowe, alkoksykarbonylowe, aminokarbonylowe, alkilokar- bonylowe, alkilosufenylowe lub aminosulfonylowe, Rio oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o lancu¬ chu prostym lub rozgalezionym, rodnik cykloalki- lowy, chlorowcoalkilowy, alkoksyalkilowy, alkeny- lowy, alkinylowy, alkoksykarbonylowy, tioalkoksy- karbonylowy, alkoksylowy, dwualkiloaminowy, gru-84 194 17 pe polimetylenoiminowa zawierajaca ewentualnie heteroatom jako czlon loncucha, rodnik benzylowy ewentualnie podstawiony, albo rodnik arylowy ewentualnie podstawiony, Rn oznacza atom wodo¬ ru lub grupe A oznaczajaca rodnik alkilowy, a X oznacza atom tlenu lub siarki, znamienny tym, ze zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, R9, Rio i X maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z podstawionym kar- bonyloizocyjanianem o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym R12 oznacza atom chlorowca, grupe alkoksylo- 18 wa lub aryloksylowa, po czym otrzymana podstei- wiona pochodna 1,3,5-triazyny o ogólnym wzorze 4, w którym Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs, R9, R10 i X maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze /A/nY, w którym A oznacza rodnik alkilowy, n oznacza liczbe 1, 2 lub 3, a Y oznacza grupe, która latwo tworzy anion i razem z kwasowTym wodo¬ rem z grupy iminowej zwiazku o wzorze 4 tworzy zwiazek o wzorze /H/nY, w którym n i Y maja wyzej podane znaczenie. Oc ^ // NH-C-NH-CH, 0 "?C1-C-N = C=0 -HCl OoN 2"^ A \ // 0 CH3 o HCl fc // Schemat "fj7 %/9 V/ RA R3 R2 R1 ° \ Wzór 1 11 R\6 zR7 R\8 /R9 5 / RA R3 R2 R1 ° Wzór U RG/R7 R8/R9 x ¦r RA R3 R2 R1 Wzór 2 _V\ NH-C-NH-R10 CHo o Wzór 5 R1
2. -C-N=C = 0 Wzór 3 O Wzór 6 O Wzór 784 194 Cl 0H2-(O)-Cl Wzór 8 O /CH3 ^n-O-o-Oa}^ Wzór 9 \ CH, COOCH, Wzór 11 A CH3 Cl Cl ° \h3 Wzór 10 °2N^vJ^O^Q^NH-CO-NH-CH3 Wzór 12 W.Z.Graf. Z-d Nr 2, zam. 788/76, A4, 110+ 15 Cena 10 zl PL