PL103009B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych benzenu - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych pochodnych benzenu Download PDF

Info

Publication number
PL103009B1
PL103009B1 PL1975197312A PL19731275A PL103009B1 PL 103009 B1 PL103009 B1 PL 103009B1 PL 1975197312 A PL1975197312 A PL 1975197312A PL 19731275 A PL19731275 A PL 19731275A PL 103009 B1 PL103009 B1 PL 103009B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
carbon atoms
straight
general formula
formula
Prior art date
Application number
PL1975197312A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL103009B1 publication Critical patent/PL103009B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/24—Derivatives of thiourea containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C335/28—Y being a hetero atom, e.g. thiobiuret
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Opis patentowy opublikowano: 30.06.1980 103009 Int. Cl.2 C07C 157/02 Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: May and Baker Limited, Dagenham (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzenu Przedmiotem wynaazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzenu, które znajduja zasto¬ sowanie jako skladnik czynny srodków przeciw- robaczych i przeciwgrzybowych.Nowe pochodne benzenu okresla wzór ogólny 1, w którym R1 oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, korzystnie metylowa, R2 oznacza grupe o wzorze -SR3, -SOR3, -SOzR3, -OR3, -SSONH2, -SCN lub T-fCH^mTW, w których to wzorach R3 oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca nie wiecej niz 6 atomów wegla, taka jak metylowa lub etylo¬ wa, grupe cykloalkilowa zawierajaca 3—7 atomów wegla, taka jak cyklopenty.owa, grupe alkenylowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym lub grupe alkinylowa zawierajaca 3—6 atomów wegla, taka jak grupa allilowa lub propynylowa-2, grupe arylo- alkilowa, taka jak fenyloalkilowa, zawierajaca 1 lub 2 atomy wegla w czesci alkilowej, np. benzylowa, albo R3 oznacza grupe arylowa, taka jak fenylowa, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, np. chloru lub grupa alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym lub grupa alkoksylowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, albo oznacza grupe cykloalkilo- alkilowa, w której czesc cykloalkilowa zawiera 3—7 atomów wegla, a czesc alkilowa zawiera 1—2 atomy wegla, taka jak cykloheksylometylowa, R4 oznacza atom wodoru lub korzystnie grupe alkilowa o lan¬ cuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajaca do nie wiecj niz 4 atomy wegla, np. etylowa, T i T1 takie same lub rózne oznaczaja niezaleznie od siebie atom tlenu lub siarki albo grupe sulfinylowa -SO-, a m jest liczba calkowita 1—7, a korzystnie jest równa 2, przy czym R2 znajduje sie w pierscieniu benzenowym albo w polozeniu para w stosunku do grupy -NHCSNHCOOR1 albo w polozeniu para w stosunku do grupy -NHCOAZ, A oznacza dwu- wartosciowy alifatyczny rodnik weglowodorowy o prostym lancuchu zawierajacy nie wiecej niz 4 atomy wegla, który moze byc rodnikiem nasyconym lub nienasyconym, np. metylenowym, polimetyle- nowym, etylenowym lub winylenowym, i który mo¬ ze byc ewentualnie podstawiony co najmniej jedna grupa metylowa, a Z oznacza grupe o wzorze 3, lub o wzorze 2 w których to wzorach R5 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajaca do 4 atomów wegla, taka jak metylowa lub etylowa, R6 oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym za¬ wierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, taka jak metylowa lub etylowa, albo grupe fenyloalkilowa zawierajaca w czesci alkilowej 1 lub 2 atomy wegla a R7 oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, taka jak metylowa lub etylowa, albo R6 i R7 razem z atomem azotu do którego sa przylaczone tworza piecio-, szescio- lub siedmioczlonowy piers¬ cien heterocykliczny, któy moze zawierac w piers¬ cieniu jeden lub dwa dalsze heteroatomy, takie jak 103 009¦-¦¦ '/¦¦.-...¦¦ a tlen, azot i siarka, i który ewentualnie moze byc podstawiony jedna lub wiecej grupa alkilowa o lan¬ cuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajaca do 6 atomów wegla, np. pirolidynylowa-1, piperydyno- wa, morfolinowa, piperazynylowa-1 lub 4-alkilo- piperazynylowa-1, np. 4-metylopiperazynylowa-l, a X° oznacza dopuszczalny farmaceutycznie lub do¬ puszczalny w rolnictwie anion. Zwiazki o wzorze 1 posiadaja cenne wlasciwosci chemoterapeutyczne, zwlaszcza jako srodki przeciwrobacze i przeciw- grzybowe. , Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie wszy¬ stkie izomery zwiazku o wzorze 1, ich mieszaniny i racematy, -jezelit wytwarzany zwiazek wystepuje w formach stereoizomerycznych.Okreslenie „dopuszczalny farmaceutycznie anion" • oznacza anion wzglednie nieszkodliwy dla orga¬ nizmu zwierzecego, jezeli jest stosowany w dawce terapeutycznej, tak, ze korzystne wlasciwosci ka¬ tionu nie zostaja zniweczone.. ubocznym wplywem, przypisywanym anionowi.Okreslenie „dopuszczalny w rolnictwie anion" oznacza anion, który uwazany jest ogólnie za do¬ puszczalny do stosowania w praktyce agrotech¬ nicznej, wzglednie nieszkodliwy dla organizmu roslin warzywnych, jezeli jest stosowany w dawce terapeutycznej przeciw grzybom, tak, ze korzystne wlasciwosci kationu nie zostaja zmarnowane ubocz¬ nym wplywem przypisywanym anionowi.Dobrymi przykladami anionów objetych definicja X° sa aniony chlorowców, takie jak chlorki, bromki i jodki, jony metanosulfonianowe, siarczanowe, azo¬ tanowe, fosforanowe, octanowe, cytrynianowe, pro- pionowe, bursztynianowe, benzoesanowe, fumarano- we, maleinianowe, winianowe, teofilinooctanowe, salicylanowe, fenoloftalinianowe, metyleno-bis-/?- -hydroksynaftoesowe, osmonianowe i izotionianowe.Sposób wedlug wynalazku polega na reakcji ami¬ ny o ogólnym wzorze 4, w którym R1 i R2 maja wy¬ zej podane znaczenie ze zwiazkiem o ogólnym wzo¬ rze X1COAZ2, w którym A ma wyzej podane zna¬ czenie, X1 oznacza atom bromu, jodu, lub korzystnie chloru a Z2 oznacza grupe o wzorze 2, w którym R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie, R5 oznacza atom wodoru a X° oznacza jon halogenkowy lub grupe o wzorze 3, w którym R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie. W wyniku reakcji otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R1, R2 i A maja wyzej podane znaczenie a Z oznacza wyzej okreslona grupe Z2.Reakcje korzystnie prowadzi sie w organicznym rozpuszczalniku takim jak toluen lub dwumetylo- formamid, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Zwiazki o ogólnym wzorze X1COAZ2, otrzymuje sie w reakcji zwiazku o wzorze HOOCAZ2, w którym A i Z2 maja wyzej podane znaczenie z ha¬ logenkiem kwasowym, np. z pieciocjilorkiem fo¬ sforu. Zwiazek o ogólnym wzorze XxCOAZ2 mozna otrzymywac in situ.W tym przypadku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w których R1, R2, A maja wyzej podane znaczenie a Z oznacza wyzej okreslona grupe Z2 wytwarza sie w reakcji aminy o ogólnym wzorze 4 ze zwiazkiem o ogólnym wzorze XOOCAZ2, w którym A i Z2 ma- 3009 )¦'.¦:' :< -" .' * 4 ja poprzednio podane znaczenie w obecnosci srodka kondensujacego, np. tlenochlorku fosforu, w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku takim jak dwumetylofor- mamid lub dwuchlorometan, w temperaturze w gra- nicach od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna. Otrzymany w wyzej opisanej reakcji zwiazku o wzorze 4 ze zwiazkiem o wzorze HOOCAZ2 lub jego pochodna o wzorze XxCOAZ2 zwiazek o wzorze 1, w którym R1, R2 i A maja wyzej podane znaczenie a Z ozna¬ cza grupe o wzorze 3, w którym R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie, mozna nastepnie poddac reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze R5X2, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie a :X$ oznacza atom lub grupe odpowiadajaca anionowi X°, przy czym wytwarza sie zwiazek o ogólriyrn wzorze lj w któ¬ rym R1, R2 i A maja Wyzej podane znaczenie, Z oznacza grupe o ogólnym wzorze 2r w którym R5, R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie, anion X° pochodzi, od atomu lub grupy oznaczonej symbolem X2 w zwiazku o ogólnym wzorze R5X2. Reakcje ko¬ rzystnie prowadzi sie w obecnosci obojetnego roz¬ puszczalnika organicznego, np. etanolu, octanu etylu, acetonu lub eteru etylowego, w temperaturze 10—40°C.Przedstawiony wyzej proces polegajacy na reakcji zwiazku o wzorze 4 ze zwiazkiem ,o wzorze HOOCAZ2 lub jego pochodna o wzorze X!COAZ2 moze ewentualnie zawierac nastepny etap, w któ- rym zwiazek o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe o ogólnym wzorze 2, w którym R5 oznacza atom wo¬ doru a R1, R2, R6, R7, A i X° maja wyzej podane znaczenie poddaje sie dzialaniu zasady i wytwarza sie zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2 i A maja wyzej podane znaczenie a Z oznacza grupe o ogólnym wzorze 3.Reakcje korzystnie prowadzi sie stosujac weglan lub wodorotlenek metalu alkalicznego w obecnosci wody, zwykle w temperaturze pokojowej, ewentu- 40 alnie in situ bez wydzielenia zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza grupe o ogólnym wzorze 2, z mieszaniny reakcyjnej.Stosowane w opisie okreslenie „znany sposób" oznacza sposoby uzywane dotychczas lub opisane 45 w literaturze chemicznej.Przy uzyciu zwiazków o wzorze 1 mozna leczyc infekcje pasozytnicze u ludzi i zwierzat domowych, np. u bydla, owiec, swin, kóz, drobiu i koni, np. za¬ razenia przewodu zoladkowo-jelitowego spowodo- 50 wane przez robaczyce wywolana pasozytniczymi ni¬ cieniami, np. z rodziny Trichstrongy:idae i zaraze¬ nia pasozytnicza przywra z rodzaju Fasciola, np.Fasciola hapatica, czyli motylica watrobowa, znana jako przywra watroby, wystepujaca u zwierzat do- 55 mowych. Leczenie polega na podawaniu skutecznej przeciw robakom dawki jednego lub kilku zwiaz¬ ków o wzorze 1.Ilosci zwiazków o wzorze 1 podawanych podczas leczenia robaczycy zalezy od leczonego zwierzecia 60 charakterze i rozmiarów zarazenia, czasu trwania kuracji i sposobu podawania leku. Ogólnie biorac, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa skuteczne przeciw robaczycy, jezeli stosuje sie je do leczenia zwierzat domowych poczawszy od tak 65 malej dawki jak 1 mg/kg ciala zwierzecia, a ko-103 009 rzystnie w dawce 40—50 mg/kg wagi ciala. Jednak¬ ze wyzsze dawki do 250 mg/kg wagi ciala mozna stosowac równiez., Powyzsza dawke lecznicza zwiazku o wzorze 1 mozna podawac jednorazowo lub kilkakrotnie, albo mozna te dawke podzielic na kilka mniejszych porcji, które podaje sie w pewnym okresie czasu.W nastepujacych testach wykazano przykladowo skutecznosc zwiazków o wzorze 1 jako srodków przeciw robakom.W ponizszych tablicach I-V postac podawanego zwiazku zostala okreslona w kolumnie zatytulowa¬ nej „forma". Zastosowane symbole maja nizej po- clane znaczenie: „B". oznacza zwiazek w postaci wolnej zasady, czyli zwiazek o wzorze 1, w którym Z oznacza gru¬ pe o wzorze 3.„C" oznacza zwiazek w postaci chlorowodorku, czyli zwiazek o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe o wzorze 2, w którym R5 oznacza jon wodorowy, a X° oznacza jon chloru, i „M" oznacza zwiazek w postaci metanolosulfo- nianu, czyli zwiazek o wzorze 1, w którym Z OBflfc cza grupe o wzorze 2, w którym R5 ozinacza jon wo¬ dorowy, a X° oznacza jon metanosulfomianowy.Jezeli w tablicy podano, ze stosuje sie sól kwasu metanosu fonowegó, a w przykladzie brak szczegó¬ lowego opisu wytwarzania tej soli, to znaczy, ze sól ptrzymano w reakcji wolnej zasady z 0,2 N wodnym roztworem kwasu metanosulfonowego, uzytych w stosunku równomolowym, a nastepnie produkt roz¬ cienczono-woda do objetosci potrzebnej do leczenia.• A. Aktywnosc przeciw oblencom u szczurów ba¬ dano w nastepujacych testach.Test 1. Szczury zarazono droga wstrzykniecia pod skóre larwami Nippostrongylus brasiliensis.Kazde zwierze ottzymalo dawke 100 larw. Po 6 dniach, kiedy zarazenie bylo oczywiste szczury po¬ dzielono losowo na grupy gotowe do leczenia, po 5 zwierzat kazda. Dla kazdej dawki badanego zwiazku, która podawano doustnie lub podskórnie, przezna¬ czono w kazdym doswiadczeniu jedna grupe zwie- 40 rzat, przy czym jedrna grupe liczaca 10 osobników pozostawiono nieleczona, jako grupe kontrolna.Wszystkie szczury uczestniczace w doswiadczeniu zabijano w 48 godzin po podaniu leku w celu obliczenia robaków po smierci.W tablicy I podano aktywnosci wyrazone procen¬ towym spadkiem sredniej masy robaków w gru¬ pach leczonych w odniesieniu do grup nieleczonych.Test 2. Szczury zarazone droga wstrzykniecia pod skóre larwami Nippostrongylus brasiliensis.Kazde zwierze otrzymalo dawke 100 larw. Po 24 go¬ dzinach szczury podzielono losowo na grupy goto¬ we do leczenia, po 5 zwierzat kazda. Dawki bada¬ nego zwiazku podawano doustnie lub podskórnie, przy czym jedna grupe liczaca 10 osobników po¬ zostawiono nieleczona, jako grupe kontrolna. Wszy¬ stkie szczury zabijano w 6 dni po podaniu dawki, w celu obliczenia robaków po smierci. W tablicy 1 podano aktywnosci wyrazone procentowym spad¬ kiem sredniej masy robaków w grupach leczonych w odniesieniu do grup nie'eczonych.Test 3.'Szczury zarazono droga wstrzykiwania pod skóre larwami Nippostrongylus brasiliensis.Kazde zwierze otrzymalo dawke 100 larw. Po 24 godzinach ostrzyzono wlosy na grzbietach szczurów, dbajac o to, aby skóra nie zostala uszkodzona i zwierzeta podzielono losowo na grupy gotowe do leczenia, po 5 osobników kazda. Zwierzeta usypiano i podawano zewnetrznie, na ostrzyzona skóre kaz¬ dego z nich 10% wagowo/objetosciowy rpztwór ba¬ danego zwiazku w dwumetylosulfotlenku, przy czym jedna grupe^liczaca 10 osobników pozostawiono nie¬ leczona, jako grupe kontrolna. Wybranej grupie 5 zwierzat podawano równiez zewnetrznie na ostrzy¬ zona powierzchnie ciala rozpuszczalnik, czyli dwu- metylosulfotlenek. Wszystkie szczury zabijano w 6 dni po podaniu dawki, w celu ob iczenia robaków po smierci. W tablicy II podano aktywnosci wyra¬ zone procentowym spadkiem sredniej masy roba¬ ków w grupach leczonych w odniesieniu do grup nieleczonych.Badany zwiazek | 1 tioeter 4-(3-metoksykarbonylo- -2-tioureido)-3-(24dwumety- loaminoacetamidd)fenylowy tioeter 3-<3-metoksykarbonylo- -2-tioureido)-4-(2-dwumety- loaminoacetamido)fenylowy tioeter 4'-chloro^3-(3-metoksy- karbonylo-2-tioureido)-4-(2- -dwumetyloaminoaceta- mido)fenylowy Test 2 1 1 2 2 2 2 1 1 2 2 1 2 2 Tablica Forma 3 B M B B B M C M C M B B M I Dawka jng/kg wagi ciala zwierzecia 4n 100 190 250 100 10p 100 100 50 50 ¦¦ ¦ ¦ Sposób podawania d P d , d d P ¦ ' d P. d P d d P Procent spadku masy N.brasiliensis ' 100 31 100 100 99 99 ' | 99 36 99 88 92 99 94 /103 009 7 8 c.d. tablicy I 1 1 eter 4-(3-metoksykarbonylo-2- -tioureido)-3-(2-dwumetylo- aminoacetamido)fenylowy tioeter 3-{3-metoksykarbo- nylo-2-tioureido)-4'-metylo-4- -(2-dwumetyloaminoacetami- do)fenylowy tioeter 4-(2-aminoacetamido)- -4'-chloro-3-(3-metoksykar- bonylo-2-tioureido)fenylowy Tioeter 4-(3-metoksykarbony- lo-2-tioureido)-3-(2-pirolidyn- -1-yloaoetamido)fenylowy 2-(3-etoksykarbonylo-2-tiou- reido)-1-(2-dwumetyloamino- acetamido)-4-metylosulfo- nylobenzen tioeter 4-(3-metoksykarbony.- lo-2-tioureido)-3-(3-dwumety- loaminopropionamido)-feny- lowy tioeter 3-(2-dwumetyloamino- acetamido)-4-(3-metoksykar- bbnylo-2-tioureido)fenylowy l-(3-metoksykarbonylo-2- -tioiireido)-2-(2-dwumetylo- aminoacetamido)-4-metylotio- benzen 4-(3-metoksykarbonylo-2- -tioureido)-3-(2-dwumetylo- aminoacetamido) dwufenylosulfotlenek 4-allilotio-l-(3-metoksykar- bonylo-2-tioureido)-2-(2-dwu- metyloaminoacetamido)- . 1 -benzen eter 3-(2-dwumetyloamino- acetamido)-4-(3-metoksykar- bonylo-2-tioureido)fenylowy 4-benzylotio-l-(3-metoksy- karbonylo-2-tioureido)-2-(2- -dwumetyloaminoacetamido)- -benzen I 4-etylotio-l-(3-metoksykar- bonylo-2^tioureido)-2-(2-dwu- metyloaminoacetamido)-ben- zen 4-n-butylOtio-l-(3-metoksy- karbonylo-2-tioureido)-2- (2-dwumetyloaminoaceta- mido) benzen 1 1 2 2 2 1 2 2 1 1 2 2 1 2 2 1 2 2 1 2 2 1 2 2 2 2 1 2 1 1 2 2 1 2 2 | 1 1 2 2 1 2 2 1 1 2 2 | 3 C c B B M B M B M B B M O c a ¦ B B M B B M B M G C B M B M C C c H M B # M B B M B M B M 1 4 ' 100 100 100 100 100 100 100 50 100 100 100 100 250 100 50 50 100 100 100 100 50 100 100 50 50 100 100 100 | 100 100 50 50 1 100 50 .50 100 100 50 50 1 5 d P d d P d P d P d d P d d P d d P d d P d P d d d P- d P d d P d 1 P d P d d P d P d P 1 6 97 61 56 97 51 98 .75 100 99 1 98 99 78 61 96 • 92 50 99 95 99 1 98 98 87 97 99 100 81 44 97 97 | 65 94 97 1 93 70 98 95 | 86 92 92 88 48 97 93103 009 9 10 c.d. tablicy I 1 1 tioeter 4-(3-metoksykarbony- lo-2-tioureido)-3-(2-dwume- tyloaminopropionamido)fe- nylowy 4-cyklopentylotio-l-(3-me- toksykarbcnylo-2-tioureido)- -2-(2-dwumetyloaminoaceta- mido)benzen 4-(2-etylotioetylotio)-l-(3-me- toksykarbonylo-2-tioureido)- -2-(dwumetyloamidoacetami- do)benzen 2 3 1 2 2 2 2 2 2 B B M B M B M 4 100 12,5 50 100 100 | 100 6 d d P d P d P 100 ' 95 95 93 90 92 69 W tablicy I skrót „d" oznacza podawanie doustne, a skrót „p" oznacza podawanie podskórne.B. Aktywnosc in vitro przeciw oblencom badano w nastepujacych testach (doswiadczeniach).Zwiazki o wzorze 1 badano w stezeniach 100 j.ig/ml, |.ig/ml, 1 |Lig/ml i 0,1 (.ig/ml w malych pojemnikach szklanych. Jezeli zwiazel: nie rozpuszczal sie w wo¬ dzie, stosowano lotny rozpuszczalnik organiczny, np. aceton, chloroform, etanol lub metanol. Ilosc zwiaz¬ ku odpowiadajaca kazdemu koncowemu stezeniu odmierzano i umieszczano w dwóch pojemnikach doswiadczalnych, a jezeli stosowano roztwór orga¬ niczny, to pozwalano na calkowite odparowanie roz¬ puszczalnika.Na 6 dni przed rozpoczeciem doswiadczenia od¬ zyskiwano jaja Nippostrongylus brasiiiensis z kalu szczurów ciezko zarazonych trzecim stadium larw przez flotacje wirówkowa nasyconym roztworem solanki. Jaja wymywano kilkanascie razy woda i wytwarzano z nich zawiesine w odpowiednim ste¬ zeniu. W kazdym pojemniku umieszczano 25—50 jaj i objetosc doprowadzano do koncowej wartosci do¬ datkiem bardzo rozcienczonej zawiesiny wodnej ka¬ lu myszy, sluzacej jako srodowisko wzrostowe.Na;'nizsze stezenie inhibitujace kazdego zwiazku (M.I.C.) podane w tablicy III odpowiada minimalne¬ mu stezeniu w ug/ml calkowitej objetosci plynu, które hamuje lub opóznia wyleganie jaj, lub takie przy którym larwy gina, maja zwolniony wzrost lub obnizona aktywnosc 4 dni po rozpoczeciu doswiad¬ czenia.C. Aktywnosc przeciw oblencom u owiec bada¬ no w nastepujacy sposób. (a) Aktywnosc przeciw oblencom Haemonchus contortus i Nematodirus spathiger w stadiach doj¬ rzalych u jagniat.Wolne od robaków 8—10 tygodniowe jagnieta za¬ razano 5000 larw H.contortus i 15000 N.spathiger.Po okolo 3 tygodniach podawano kazdemu w gru¬ pach po 2 zwierzeta dawki badanego zwiazku dro¬ ga doustna lub podskórnie, przy czym jedna grupe 2 zwierzat pozostawiono nieleczona, jako grupe kon¬ trolna.Indywidua na liczbe jaj H.contortus w kale ozna¬ czano 1 dzien przed i 5—7 dni po podaniu leku, kie¬ dy to zwierzeta byly zabijane w celu obliczenia robaków po smierci. W tablicy IV podano aktyw¬ nosci wyrazone procentowym spadkiem sredniej masy robaków kazdego gatunku w odniesieniu do grup nieleczonych.Tablica II Badany zwiazek tioeter 4-(3-me- toksykarbonylo-2- -tioureido)-3-(2- -dwumetyloami- noacetamido)fe- nylowy metanosulfonian tioeteru 4-(3-me- toksykarbonylo-2- -tioureido)-3-(2- -dwumetyloami- noacetamido)feny- lowego rozpuszczalnik dwumetylosulfo- tlenek Dawka mg/kg wagi ciala zwierzecia 200 200 2000 Procent spadku masy robaków 99 99 0 Tablica III Zwiazek 1 tioeter 4-(3-metoksykarbonylo-2- -tioureido)-3-(2-dwumetyloamino- acetamido)fenylowy chlorowodorek tioeteru 3-(3-metoksy- karbonylo-2-tioureido-4-(2-dwume- tyloaminoacetamido)fenylowy AU.C, (Ug/ml) | 2 0,1 0,111 103 009 c.d. tablicy III 12 c.d. tablicy III 1 1 jodowodorek tioeteru 4-(3-metoksy- karbonylo-2-tioureido)-3-(2-trime- tyloamonioacetylamino)fenyIowy tioeter 4'-chloro-3-(2-metoksykarbo- nylo-2-tioureido)-4-(2-dwumetylo- aminoacetamido)fenylowy chlorowodorek eteru 4-(3-metoksy- karbonylo-2-tioureido)-3-(2-dwume- tyloaminoacetamido)fenylowego tioeter 3-(3-metoksykarbonylo-2- -tioureido)-4'-metylo-4-(2-dwume- tyloaminoacetamido)fenylowy tioeter 4-(2-aminoacetamido)-4'-chlo- ro-3-(3-metoksykarbonylo-2-tiou- reido)fenylowy tioeter 4-(3-metoksykarbonylo-2- -tioureido)-3-(2-pirolidyno-l-ace- tamido)fenylowy tioeter 4-(3-metoksykarbonylo-2- -tioureido)-3-(2-morfolin-4-yloaoe- tamido)fenylowy tioeter 4-(3-metoksykarbonylo-2- -tioureido)-3-(3-dwumetyloamino- propio.namido)fenylowy tioeter 3-(2-dwumetyloaminoaceta- mido)-4-(3-metoksykarbonylo-2- -tioureido)fenylowy l-(3-metoksykarbonylo-2-tioureido)- -2-(2-dwumetyloaminoacetamido)- -4-metylotiobenzen tioeter 4-(3-n-butoksykarbonylo-2- -tioureido)-3-(2-dwumetyloamino- acetamido)fenylowy 4-allilotio-l-(3-metoksykarbonylo-2- -tioureido)-2-(2-dwumetyloamino- acetamido)benzen tioeter 3-(2-dwumetyloaminoaceta- mido)-4-[3-(2-metylopropoksykarbo- nylo)-2-tioureido]fenylowy chlorowodorek eteru 3-(2-dwuetylo- aminoacetamido)-4-(3-metoksykar- bonylo-2-tioureido)fenylowego 4-benzylotio-l-(3-metoksykarbonylo- -2-tioureido)-2-(2-dwumetyloamino- acetamido)benzen 4-etylotio-l-(3-metoksykarbonylo- -2-tioureido)-2-(2-dwumetyloamino- acetamido)benzen 2 0,1 0,1 '0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 ,0 0,1 0,1 0,1 1 40 55 1 1 4-n-butylotio-l-(3-metoksykarbony- lo-2-tioureido)-2-(2-dwumetylo- aminoacetamido)benzen tioeter 4-(3-metoksykarbonylo-2- -tioureido)-3-(dwumetyloamino- propionamido)fenylowy 4-cyklopentylotio-l-(3-metoksykar- bonylo-2-tioureido-2-(2-dwumetylo- aminoacetamido)benzen 2 0,1 0,1 0,1 65 Ta Badany zwiazek 1 1 tioeter 4-(3-metoksy- karbonylo-2-tiou- reido)-3-(2-dwume- tyloaminoacetami- Lda)fenylowy metanosulfonian tioeteru 4-(3-me- toksykarbonylo-2- -tioureido)-3-(2- -dwumetyloamino- acetamido)fenylo- wego chlorowodorek tio¬ eteru 3-(3-metoksy- karbonylo-2-tiou- reido)-4-(2-dwume- tyloaminoacetami- do)fenylowy metanosulfonian tioeteru 3-(3-meto- ksykarbonylo-2- -tioureido)-4-(2- -dwumetyloamino- acetamido)fenylo- wego chlorowodorek tio¬ eteru 4-(3-metoksy- karbonylo-2-tioure- ido)-3-(2-dwume- toksyaminoaceta- mido)fenylowego b 1 ic a IV Dawka mg/kg wa,gi ciala1 zwie¬ rzecia 2 Sposób podawania 3 d d P P d P P Procent spadku masy H.contor tus 4 100 100 100 100 100 100 100 N.spath- iger 100 87 100 54 86 63 9413 103 009 c.d. tablicy IV 14 c.d. tablicy IV 1 1 metanosulfonian tioeteru 3-(3-me- toksykarbonylo-2- -tioureido)-4'-me- tylo-4-(2-dwumety- loaminoacetamido) fenylowego metanosulfonian tio¬ eteru 4-(3-metoksy- karbonylo-2-tiou- reido)-3-(3-dwume- tyloaminopropiona- mido)fenylowego metanosulfonian tio¬ eteru 3-(2-dwumety- loaminoacetamido)- -4-(3-metoksykar- bonylo-2-tioureido) fenylowego metanosulfonian 4- -allilotio-l-(3-me- toksykarbonylo-2- -tioureido-2-(2-dwu- metyloaminoaceta- mido)-benzenu chlorowodorek ete¬ ru 3-(2-dwumetylo- aminoacetamido)-4- -(3-metoksykarbo- nylo-2-tioureido) fenylowego metanosulfonian 4- -benzylotio-l-(3-me- toksykarbonylo-2- -tioureido)-2-(2- -dwumetyloamino- -acetamido)ben- zenu 2 3 P Pi P P P P 4 97 100 100 100 100 100 50 70 98 73 74 60 40 1 metanosulfonian tio¬ eteru 4-(3-metoksy- karbonylo-2-tiou- reido)-3-(2-dwume- tyloaminopropiona- mido)fenylowego metanosulfonian 4- cyklopentylotio-1- -(3-metoksykarbo- nylo-2-tioureido)-2- -(2-dwumetyloami- noacetamido)ben- zenu 2 3 P P 4 100 100 | 100 100 | (b) Aktywnosc przeciw Haemonchus contortus, Ostertagia circumcineta, Trichostrongylus axci, Tri- chonstrongylus colubriformis i Nematodirus spath- iger w 4-tym stadium larwalnym i doroslym roba¬ kom u jagniat.Wolne od robaków 8—10 tygodniowe jagnieta za¬ razano 5000 larw H.contartus, 15000 O.circumoineta, 20000 T.axci, 15000 T.colubriformis i 15000 H. spath- iger. Po 7 lub 21 dniach podawano kazdej grupie 2 zwierzat dawki badanego zwiazku droga doustna, podskórna lub domiesniowo w ce u dokonania oceny skutecznosci przeciw 4-temu stadium larwal¬ nemu i dojrzalym, doroslym robakom, przy czym jedna grupe zwierzat pozostawiono nieleczona, jako grupe kontrolna. W 24 dni po zarazeniu wszystkie jagnieta zabijano w celu obliczenia robaków po smierci.W tablicy V podano aktywnosci wyrazone pro¬ centowym spodkiem sredniej masy robaków kazde¬ go z badanych gatunków w odniesieniu do grup nie- leczonych. W tablicy V zestawiono wyniki badan nastepujacych zwiazków: tioeter 4-(3-metoksykarbonylo-2-tioureido)-3-(2- -dwumetyloaminoacetamido)fenylu (P), eter 4-(3-metoksykarbonylo-2-tioureido)-3-(2-dwu- metyloaminoacetamido)fenylu (S), tioeter 4-(3-metoksykarbonylo-2-tioureido)-3-(3- -dwumetyloaminopropionamido)feny] u (U) tioeter 3-(2-dwuetyloaminoacetamido)-4-(3-metoksy- karbonylo-2-tioureidofenylu (T).Tablica V Badany zwiazek 1 P Forma 2 B M Dawka mg/kg wajgi ciala zwie¬ rzecia 3 4 Sposób poda¬ wania 4 d dm* Czas zaka¬ zenia w chwili leczenia 7 21 7 21 Procent spadku masy robaków i H, contor tup 6 100 100 100 100 O circum cineta 7 100 100 100 100 T axci 8 100 100 100 100 Ti colubri formds 9 100 100 100 100 N spathi- ger 95 91 84 100103 009 16 1 1 s T U 2 M C C c n M' 3 4 4 4 P d d P ,d P P 7 21 .7 21 7 21 7 21 7 1 21 7 21 1 1 21 6 100 100 100 100 100 100 100 98 100 100 100 100 100 | 100 7 58 100 34 100 96 100 66 97 99 100 100 98 100 100 8 100 100 97 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 c 8 97 100 100 100 100 100 98 96 100 94 100 94 100 100 .d. tablicy V | 49 97 42 84 94 100 57 21 67 73 100 73 95 97 D. Aktywnosc przeciw dojrzalym i niedojrzalym motylicom watrobowym u owiec badano w naste¬ pujacy sposób.W pierwszym dniu doswiadczenia 4 owce zarazo¬ no 300 metacercarias Fascida hepatica, a w 56 dniu te same 4 owce dalsza porcja 300 metacercariae F. hepatica.W 70 dniu 2 sposród tych owiec, oznaczonych w tablicy 6 symbolami SI i S2 podawane doustnie 100 mg/kg wagi ciala tioeteru 4-(3-metoksykarbo- nylo-2-tioureido)-3-(2-dwumetylominoacetamido) fenylu w formie kapsulek zelatynowych, a pozosta¬ le 2 owce, oznaczone w tablicy 6 symbolami S3 i S4 pozostawiono nie leczone, jako kontrolne.W 98 dniu doswiadczenia wszystkie owce zabito i zbadano. U kazdej owcy oznaczono liczbe dojrza¬ lych przywr znajdujacych sie w przewodzie zólcio¬ wym i liczbe niedojrzalych przywr znajdujacych sie w pozostalej czesci watroby, a pecherzyk zól¬ ciowy zbadano na obecnosc jaj. Wyniki zestawiono w tablicy VI.Tablica VI Owca Liczba dojrzalych przywr w przewo¬ dzie zólciowym Liczba nie¬ dojrzalych przywr w watrobie Jaja w pe¬ cherzyku zólciowym Zwierzeta leczone SI 0 0 nie¬ obecne su 0 1 nie¬ obecnie Zwierzeta kontrolne S3 94 2* obecne S4 172 obecne 50 55 60 65 Zwiazki o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe o wzorze 2, a R1, R2, R5, R6, R7, A i X° maja podane poprzednio znaczenie sa szczególnie wartosciowe ja¬ ko srodki przeciw robakom ze wzgledu na rozpusz¬ czalnosc w wodzie. Sposród tych zwiazków ko¬ rzystne sa zwlaszcza te, w których X° oznacza jon chlorkowy lub metanosulfonianowy.Inna grupe zwiazków szczególnie korzystnych przeciw robakom sa zwiazki o wzorze 1, w których R1 oznacza grupe metylenowa, R2 oznacza grupe o wzorze -SR3-, SOR3 lub -CR3, w których R3 ozna¬ cza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozga¬ lezionym zawierajaca 2—4 atomów wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca 3—7 atomów wegla, gru¬ pe benzylowa lub fenylowa, A oznacza grupe me¬ tylenowa (-CH2-), etylenowa (-CH2CH2-) lub etyli- denowa ((-CH(CH3)-), a Z oznacza grupe o wzorze 2 lub o wzorze 3, w których to wzorach R6 i R7 ozna¬ czaja grupe alkilowa o lancuchu prostym lub roz¬ galezionym zawierajaca 1—3 atomów wegla, a R5 oznacza atom wodoru, a X° oznacza jon halogenko- wy, np. bromu, jodu lub korzystnie chloru albo jon metanosulfonianowy.Grupe szczególnie korzystnych jako srodki prze¬ ciw robakom zwiazków o wzorze 1 sa zwiazki, w których R1 oznacza grupe metylowa, R2 oznacza grupe fenylotio lub cyklopentylotio, A oznacza gru¬ pe metylenowa, etylenowa, lub etylidenowa, a Z oznacza grupe o wzorze 2 lub o Wzorze 3, w których to wzorach R6 i R7 oznaczaja grupe metylowa a je¬ zeli wystepuje grupa o wzorze 2, to zawarty w niej R5 oznacza atom wodoru, natomiast X° oznacza jon chloru lub metanosulfonianu.Szczególnie wazny jako srodek przeciw robakom jest tioeter 4-(3-metoksykarbonylo-2-tioureido)-3-(2- -dwumetyloaminoacetamido)dwufenylu i jego far¬ maceutycznie dopuszczalne sole. Poza aktywnoscia przeciw robakom nowe zwiazki o wzorze 1 posia¬ daja równiez wlasciwosci szkodnikobójcze, zwlasz¬ cza grzybobójcze przeciw gatunkom chorobotwór¬ czym w stosunku do roslin, jak równiez sa aktywne103 009 17 18 jako srodki grzybobójcze przeciw gatunkom grzy¬ bów powodujacych choroby zwierzat.Dla przykladu zwiazki o wzorze 1 sa szczególnie uzyteczne jako srodki do zaprawiania ziarna przeciw grzybom, np. jako zaprawy ochronne do nasion zbóz, a takze uzyteczne sa przy zwalczaniu szarej plesni np. Botrytis spp. i brazowej plesni oraz zgni- liznie owoców i warzyw np. winogron, brzoskwini, salaty i fasoli.Jako srodki grzybobójcze do uzytku przeciw ga¬ tunkom grzybów chorobotwórczych dla roslin zwiazki o wzorze 1 sa szczególnie przydatne do zwalczania Alternaria solani, Botrytis cinerea, Cer- cospora beticola, Cochliobolus sativus, Colletotri- chum spp., np. G.gassypii, Fusarium spp., np F.ni- valae i F.roseum, gluosporium spp., Helminthospor- ium spp., np. H.avenae i N.gramineum, Hycosphae- rella spp., np. H.pinodes i H.ponii, Nectria spp., Pe- nicillium spp., Piricularia oryzae, Pythium spp., Rhizoctonia spp., Rhizopus nigricans, Sclerotinia spp., np. S.Cinerea i S.scierotiorum, Septoria nodu- rum, Tilletia caries, Ustilago avenae, Venturia inne- gualis i Verticillium spp. np. V.albostrum.Wlasciwosci grzybobójcze zwiazków o wzorze 1 przeciw grzybom wywolujacych choroby roslin wy¬ kazano przykladowo w nastepujacym doswiadcze- Hamowanie wzrostu grzyba na agarze in vitro Stosowano trzy gatunki grzybów hodowane w od¬ powiednim srodowisku.Botrytis cinerea (zarodniki) agar ziemniaczano-dek- strozowy Helminthosporium avenae agar owsiany i grzybnia inokulowana w pozywce Czapek Box w celu otrzymania zawiesiny Hycosphaerella pinodes (zarodniki) agar Coona Wszystkie gatunki posiewano na srodowisko wzrostowe w odstepach tygodniowych.Otrzymywanie zawiesin grzyba Zawiesiny zarodników otrzymywano przez zdra¬ pywanie skosów agarowych kultur 1—2 tygodnio¬ wego grzyba za pomoca szklanego precika i steryl¬ nej wody destylowanej. Nastepnie kultury filtrowa¬ no przez muslin i zawierajacy zarodniki przesacz uzywano do inokulacji.Inokulum H.avenae otrzymywano przez macero- wanie dwutygodniowych cieklych kultur w celu otrzymania drobnej zawiesiny.Otrzymywanie zawiesin badanego zwiazku 0,025 g badanego zwiazku mielono ze sterylna woda destylowana, zawierajaca okolo 1,0 ml 0,1% wagowo/objetosciowych roztworu srodka zwilzaja¬ cego Texofer RK170 w sterylnej wodzie destylowa¬ nej na klocku z Teflonu i otrzymana zawiesine do¬ prowadzano do objetosci 50 ml. sterylna woda de¬ stylowana. Porcje zawiesiny zawierajace po 500 czesci wagowych na milion (ppm) badanego zwiaz¬ ku rozcienczono kolejno sterylna woda destylowana w celu otrzymania zawiesin zawierajacych 100 i 20 ppm.Probówki doswiadczalne zawierajace 4,0 ml sto¬ pionego agaru ziemniaczano-dekstrozowego o tem¬ peraturze 50°C inokulowano 0,5 ml 500, 100 i 20 ppm zawiesiny badanego zwiazku i 0,5 ml zawiesiny grzyba za pomoca jalowej strzykawki w celu uzy¬ skania stezenia badanego zwiazku odpowiednio 50, i 2 ppm. Dwie powtarzalne probówki doswiad¬ czalne o kazdym stezeniu badanego zwiazku inoku¬ lowano kazdym badanym gatunkiem grzyba, podo¬ bne probówki doswiadczalne bez srodka grzybobój¬ czego inokulowano równiez w podobny sposób zawiesinami grzyba. Po inokulacji stopionego agaru probówki doswiadczalne zdrapywano i pozwalano na odpadniecie agaru.Probówki inokulowano w temperaturze 25°C w ciagu 2 dni (B.cinerea i H.pinodes) lub 3 dni (H.avenae). Najnizsze stezenie skuteczne( MEC) kaz¬ dego z badanych zwiazków przeciwko kazdemu ga¬ tunkowi grzyba okreslono jako stezenie, przy któ¬ rym otrzymuje sie 2/3 zahamowania wzrostu w po¬ równaniu z probówka kontrolna zawierajaca tylko agar ziemniaczano-dekstrozowy i zawiesine grzyba.Wyniki zestawione sa w tablicy VII.Tablica VII 45 50 Badany zwiazek tioeter 4-(3-metoksykar- bonylo-2-tioureido)-3-(2- -dwumetyloaminoaceta- mido)fenylowy tioeter 4-(3-metoksykar- bonylo-2-tioureido)-3-(2- -dwumetyloaminopro- pionamido)tenylowy MEC/ppm badanego zwiazku w agarze B.cinerea (zarodniki) 50 H.avenae (grzybnie)<2 M.pinodes (zarodniki) 50 B.cinerea 2—10 H.avenae ^ M.pinodes 10—50 Symbol „" w powyzszej tablicy oznacza ^wiek¬ szy", a symbol „<" oznacza „mniejszy". 55 Zwiazki o wzorze 1, w których Z oznacza grupe o wzorze 2, a R1, R2, R5, R6, R7, A i X° maja wyzej podane znaczenie sa szczególnie przydatne jako srodki przeciw grzybom ze wzgledu na ich roz¬ puszczalnosc w wodzie. Sposród wymienionych 60 zwiazków korzystne sa zwlaszcza te, w których X° oznacza jon chlorkowy lub metanosulfonianowy.Inna klase szczególnie wartosciowych zwiazków o ogólnym wzorze 1 stosowanych przeciw grzybom stanowia zwiazki w których R1 oznacza grupe me- 65 tylowa lub etylowa, R2 oznacza grupe fenylotio a Z103 009 19 20 eznacza grupe o ogólnym wzorze 2, w którym kazdy R5 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R6 i R7 oznaczaja grupe metylowa, a X° oznacza jon ha¬ logenowy (np. chlorek, bromek lub jodek), jon me- tanosulfonianowy lub grupe o ogólnym wzorze 3, w którym R6 i R7 oznaczaja grupe metylowa.Srodki przeciw grzybom wywolujacym choroby u rosnacych roslin, nasion i owoców, w postaci grzybobójczych preparatów, odpowiednich do sto¬ sowania w rolnictwie, zawierajacych jako skladnik aktywny przynajmniej jedna pochodna benzenu o ogólnym wzorze 1, w polaczeniu z jednym lub wiecej rozcienczalnikami, mieszajacymi sie z po¬ chodnymi benzenu i odpowiednimi do zastosowania w srodkach grzybobójczych. Korzystnie stosuje sie srodek zawierajacy 0,005%—95% wagowych o ogól¬ nym wzorze 1. Odpowiednio stale rozcienczalniki obejmuja krzemian glinu, ziemie okrzemkowa, fos¬ foran trójwapniowy, sproszkowany korek, sadze ad- sorbcyjna, krzemian magnezu, gline taka jak kao¬ lin, bentonit lub atapulgit lub zdolne do laczenia, stale substancje zwilzajace, rozpraszajace lub emul¬ gujace.Srodek zawierajacy stale rozcienczalniki sporza¬ dza sie w postaci pylów lub zwilzalnych proszków, przez nasycenie stalych rozcienczalników roztwora¬ mi zwiazków o wzorze ogólnym 1 w lotnych roz¬ puszczalnikach i odparowanie rozpuszczalników. In¬ na metoda polega na wtryskiwaniu pod wysokim cisnieniem i w temperaturze pokojowej zwiazków o wzorze ogólnym 1, stanowiacych lepkie ciecze, do odpowiedniej mieszarki proszkowej, zawierajacej staly rozcienczalnik lub rozcienczalniki i, jesli po¬ trzeba, rozdrabnia sie produkt az do otrzymania proszku.Substancje zwilzajace, rozpraszajace i emulgatory które moga byc obecne, szczególnie w proszkach zwilzalnych, moga miec charakter jonowy lub nie¬ jonowy, jak na przyklad, sulforycylany, czwartorze¬ dowe zwiazki amoniowe, wzglednie produkty otrzy¬ mane w wyniku kondensacji tlenku etylenu z no- nylo- i oktylofenolem, lub estry sorbitu z kwasem tluszczowym, które staja sie rozpuszczalne po ete- ryfikacji wolnych grup hydroksylowych, w reakcji kondensacji z tlenkiem etylenu, albo mieszaniny substancji tego rodzaju. Zwilzalne proszki rozcien¬ cza sie woda bezposrednio przed uzyciem, otrzymujac zawiesiny gotowe do podania. Srodek moze tez miec postac roztworów, zawiesin, szlamów i emulsji zwiazków o wzorze ogólnym 1, do których mozna dodac substancje zwilzajace, rozpraszajace albo emulgatory. Te emulsje, zawiesiny ii roztwory przy¬ gotowuje sie z wodnych, organicznych lub wodno- organicznych rozcienczalników, jak na przyklad acetofenon, izoforon, toluen, ksylen i mineralne, zwierzece lub roslinne oleje (i mieszaniny tych roz¬ cienczalników), które moga zawierac substancje zwilzajace, rozpraszajace lub jonowe i niejonowe, emulgatory albo ich mieszaniny, na przyklad typu wyzej opisanych. Emulsje zawierajace zwiazki o ogól¬ nym wzorze 1, mozne sporzadzic w postaci samo- wytwarzajacych emulsje koncentratów, zawieraja¬ cych substancje aktywne, rozpuszczone w emulga¬ torze, wzglednie w rozpuszczalnikach zawieraja¬ cych emulgatory mieszajace sie z substancja ak¬ tywna. Po dodaniu do wody otrzymuje sie preparat odpowiedni do zastosowania.Srodek zawierajacy jako substancje czynna zwiazki o wzorze 1 moze tez wytwarzac w postaci aerozoli, srodek moze równiez zawierac substancje pomocnicze, takie jak substancje klejace.Srodek do stosowania w rolnictwie moze zawie¬ rac zarówno zwiazek lub zwiazki o wzorze 1, jak tez srodki szkodnikobójcze, takie jak owadobójcze, na przyklad Y-l2,3,4,5,6-szesciochlorocykloheksan, albo inne srodki grzybobójcze, na przyklad 3a,4,7,7a- -czterowodoro-N-(trójchlorometanosulfonylo)ftali- mid.Srodek zawierajacy jako substancje czynna zwia¬ zki o wzorze 1 stosuje sie do zwalczania grzybów chorobotwórczych w stosunku do roslin. Srodek ten wprowadza sie na powierzchnie rosnacych upraw porazonych grzybem, przy czym przedtem mozna go rozcienczyc. Termin „powierzchnie rosnacych upraw" oznacza obszar, na którym rosna rosliny uprawne. Korzystnie stosuje sie srodek zawierajacy 0,11—1,36 kg pochodnej benzenu na akr, szczegól¬ nie w postaci wodnych roztworów do spryskiwania, które przygotowuje sie, rozcienczajac koncentraty woda.Zwiazki o wzorze 1 znajduja równiez zastosowa¬ nie jako substancje czynne srodka do ochrony na¬ sion przed grzybami. Srodek taki stosuje sie ewen- 3e tualnie po rozcienczeniu przy czym w przypadku zaprawiania nim nasion korzystna ilosc zwiazku wynosi 0,05%—0,2% a srodek wprowadza sie zwlaszcza w postaci suchego proszku albo zawie¬ siny.Zwiazki o wzorze 1 sa ponadto uzyteczne jako substancja czynna srodka do ochrony przed grzyba¬ mi. Przed stosowaniem srodek mozna rozcienczyc w przypadku ochrony owoców srodek stosuje sie zwlaszcza w postaci roztworu do którego zanurza 40 sie owoce, korzystna ilosc zwiazku wynosi 0,3—3,6 g/litr wody.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 stosuje sie ja¬ ko srodki przeciw grzybom chorobotwórczym w sto¬ sunku do zwierzat, w postaci stosowanych w lecz- 45 nictwie preparatów zawierajacych przynajmniej je¬ den z tych zwiazków w polaczeniu z farmakologicz¬ nie dopuszczalnym nosnikiem. Zwiazki te stosuje sie równiez jako substancje czynna srodka przeciw ro¬ bakom. Terapeutycznie uzytecznymi preparatami do 50 stosowania przeciw grzybom wywolujacym choroby u zwierzat sa np. preparaty do stosowania miejsco¬ wego takie jak plyny lecznicze, masci i kremy.Powyzej podano przyklady sporzadzania srodka grzybobójczego zawierajacego jako substancje 55 czynna nowe zwiazki. Zawartosc skladników jak równiez sposób otrzymywania moze ulec zmianie w zaleznosci od fizykochemicznych wlasciwosci zwiazku.A. Zwilzalny proszek sporzadza sie z nastepuja¬ cych skladników: tioeter 4-(3-metoksykarbonylo-2-tio- ureido)-3-(2-dwumetyloaminoaceta- mido)fenylowy 75% wagowo ziemia okrzemkowa 15% wagowo 65 mikroczastkowa krzemionka 2% wagowo103 009 21 srodek zwilzajacy (mieszanina eterów polioksyety- lenowoalkilowych, kwasów polioksyetylenotlusz- czowych oraz ich estrów) Skladniki te miesza sie i miele w mlynie z dy¬ sza powietrzna.B. Zwilzalny proszek przygotowuje sie z nastepu¬ jacych skladników: tioeter 4-(3-metoksykarbonylo-2-ure- ido)-3-(2-dwumetyloaminoacetami- do)fenylowy 52% wagowo dokladnie rozdrobniony syntetyczny krzemian magnezu 39% wagowo mikroczasteczkowa krzemionka 2% wagowo srodek zwilzajacy (mieszanina eterów polioksyetylonowoalkilowych, kwasów polioksyetylenotluszczowych oraz ich estrów) 7% wagowo Skladniki te miesza sie i miele w mlynie z dysza powietrzna.C. Zwilzalny proszek otrzymuje sie przez zmie¬ szanie w piralnej mieszarce nastepujacych sklad¬ ników: chlorowodorek tioeteru 4-(3-metoksy- karbonylo-2-tioureido)-3-(2-dwumety- loaminoacetamido)fenylowego 50 czesci wagowo Texofor Fx 500 (kondensat alkilofenolu z polioksyetylenem 10 czesci wagowo Celit 281 (dokladnie rozdrobniona zie¬ mia okrzemkowa) 40 czesci wagowo D. Zwilzalny proszek otrzymuje sie przez zmieszanie w spiralnej mieszarce nastepujacych skladników: chlorowodorek tioeteru 4-(3-me- tcksykarbonylo-2-tioureido)-3-(2- -dwumetyloami go 50 czesci wagowo Bellprol TD (polimetylowany bis-naf- tylosulfonian sodowy) 10 czesci wagowo Clarcelflo SHS (piankowy perlit) 35 czesci wagowo Aerosil (dokladnie rozdrobniony dwu¬ tlenek krzemu) 5 czesci wagowo E. Koncentrat w postaci zawiesiny w cieczy otrzy¬ muje sie przez zmieszanie nastepujacych skladni¬ ków: chlorowodorek tioeteru 4-(3-metoksy- karbonylo-2-tioureido)-3-(2-dwumety- loaminoacetamido) fenylowy 60 czesci wagowo bentonit 3 czesci wagowo Cutafor 09 (polietoksylowana alkilo- amina) 10 czesci wagowo benzyna lakiernicza (destylat ropy naftowej 10 czesci wagowo F. Zaprawy ochronne do nasion sporzadza sie na¬ stepujaco: tioeter 4-(3-metoksykarbonylo-2-tioure- ido)-3-(2-dwumetyloaminoacetamido)fenylowy (250 czesci wagowo) miesza sie Alloxem 4855 (6 czesci wagowo) i Acrosilem 200 (1 czesc wagowo) oraz wo¬ da (do 500 czesci wagowo), nastepnie mieszanine przepuszcza sie przez mlynek koloidalny otrzymujac szlam, odpowiedni do stosowania jako ochronna po¬ wloka nasion.Atlox 4855 jest mieszanina skladajaca sie z trójgH- cerydu polioksyetylenu i sulfonianu alkilowo arylo- wego, a Aerosil 200 jest mikroczasteczkowym dwu¬ tlenkiem krzemu.G. Roztwór do zanurzania owoców po zbiorach sporzadza sie przez rozpuszczenie chlorowodorku tioeteru 4-(3-metoksykarbonylo-2-tioureido)-3-(2- -dwumetyloaminoacetamido)fenylowego (0,18 kg) w 378 litrach wody.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady.Przyklad I. Do roztworu 7,9 g tioeteru 4-ami- no-3-(3-metoksykarbonylo-2-tioureido)fenylowego w 50 ml dwumetyloformamidu dodaje sie, mieszajac w ciagu 5 minut 3,8 g chlorowodorku chlorku N.N- -dwumetyloglicylu. Podczas dodawania tempertu- ra mieszaniny reakcyjnej wzrasta do 37°C i zaczy¬ na sie wydzielac biale cialo stale. Nastepnie mie¬ szanine ogrzewa sie do temperatury 40—45°C i mie¬ sza w ciagu 75 minut, po czym chlodzi sie ja i roz- ciencza 150 ml acetonu.Calosc saczy sie, a zgromadzony na saczku osad przemywa sie acetonem i odsacza do sucha, po czym rozpuszcza sie go we wrzacej mieszaninie 100 ml metanolu ze 10 ml wody. Do otrzymanego roztworu dodaje sie wegiel odbarwiajacy, saczy na goraco i pozostawia do wykrystalizowania otrzymujac 5,25 g chlorowodorku tioeteru 3-(3-metoksykarbonylo-2- -tioureido)-4-(2-dwumetyloaminoacetamido)fenylo- wego w postaci bialego krystalicznego ciala stalego o temperaturze topnienia 192—193°C (z rozkladem).Uzyty jako substancja wyjsciowa tioeter 4-amino- -3-(3-metoksykarbonylo-2-tioureido)fenylowy wy¬ twarza sie nastepujaco. Do roztworu 12,3 g tioeteru 3-amino-4-nrtrofenylowego w 90 ml acetonitrylu wkrapla sie mieszajac w ciagu 5 minut 12 g izotio- cyjanianu metoksykarbonylu. Podczas wkraplania utrzymuje sie temperature mieszaniny reakcyjnej w granicach 15—20°C, chlodzac ja z zewnatrz. Na¬ stepnie mieszaniny ogrzewa sie do temperatury 40 40—45°C i miesza w ciagu 5 godzin. W tym czasie wydziela sie zólty osad. Mieszanine reakcyjna ozie¬ bia sie w lodzie i saczy. Pozostalosc na saczku przemywa sie eterem etylowym i suszy, otrzymujac 12,9 g tioeteru 3-(3-metoksykarbonylo-2-tioureido)- 45 -4-nitrofenylowego o temperaturze topnienia 144— —145°C (z rozkladem).Do mieszaniny 12,1 g tioeteru 3-(3-metoksykarbo- nylo-2-tioureido)-4-nitrofenylowego i 2,2 g cztero- wodzianu chlorku zelazawego w 167 ml metanolu 50 i 37 ml wody ogrzewanej w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna dodaje sie porcjami energicznie mieszajac w ciagu 5 minut 11,1 g redukujacego pylu zelaza .Po 40 minutach czarna zawiesine rozciencza sie 150 ml metanolu, saczy na goraco przez saczek 55 Hyflo i przemywa dwukrotnie goracym metanolem (po 50 ml).Polaczone roztwory ponownie ogrzewa sie dodaje wegiel odbarwiajacy, saczy na goraco i zateza pod zmniejszonym cisnieniem do okolo polowy objetosci. 60 Wydzielone cialo stale barwy bialej saczy sie po ochlodzeniu, odsysa do konca rozpuszczalnik na saczku i przekrystalizowuje z mieszaniny 450 ml metanolu i 250 ml wody, otrzymujac 8,1 g tioeteru 4-amino-3-(3-metoksykarbonylo-2-tioureido)fenylo- e5 wego o temperaturze topnienia 164—165°C.103 009 23 24 Przyklad II. Postepujac podobnie jak w przy¬ kladzie I. lecz zastepujac stosowany jako substancja wyjsciowa tioeter 4-amiino-3-(3-metoksykarbonylo-2- -tioureido )fenylowy odpowiednia iloscia tioeteru 4- -amino-4'-chloro-3-(3-metoksykarbonylo-2-tioure- ido)fenylowego, tioeteru 4-amino-3-(3-metoksykar- -bonylo-2-tioureido)-4'-metylofenylowego, eteru 3- -amino-4-(3-metoksykarbonylo-2-tioureido)fenylo- wego, 2-amino-l-(3-metoksykarbonylo-2-tioureido)- -4-metylotiobenzenu i 4-allilotio-2-amino-l-(3-me- toksykarbonylo-2-tioureido)-benzenu, wytwarza sie odpowiednio: chlorowodorek tioeteru 4'-chloro-3-(2-metoksykar- bonylo-2-tioureido)-4-(2-dwumetyloaminoacetami- do)fenylowego o temperaturze topnienia 183—185°C (z rozkladem), chlorowodorek tioeteru 3-(3-metoksykarbonylo-2- -tioureido)-4/-metylo-4-(2-dwumetyloa'minoacetami- do)fenylowego o temperaturze topnienia 181—184°C (z rozkladem), chlorowodorek eteru 4-(3-metoksykarbonylo-2-tiou- reido)-3-(-dwumetyloaminoacetamido)fenylowego o temperaturze topnienia 164—165°C (z rozkladem), chlorowodorek l-(3-metoksykarbonylo-2^tioureido)- -4-metylotio-2-(2-dwumetyloaminoacetamido)ben- zenu o temperaturze topnienia 166—167°C i chlorowodorek 4-allilotio-l-(3-metoksykarbonylo-2- -tioureido)-2-(2-dwumetyloaminoacetamido)benzenu o temperaturze topnienia 177—178°C (z rozkladem).Substancje wyjsciowe wytwarza sie nastepujaco: a) Postepujac podobnie jak opisano poprzednio w przykladzie I lecz zastepujac stosowany jako sub¬ stancja wyjsciowa tioeter 3-(3-metoksykarbonylo- -2-tioureido)-4-nitrofenylowy odpowiednia iloscia tioeteru 4'-chloro-3-(3-metoksykarbonylo-2-tioure- ido)-4-nitrofenylowego, tioeteru 3-(3-metoksykarbo- nylo-2-tioureido)-4'-metylo-4-nitrofenylowego, eteru 4-(3-metoksykarbonylo-2-tioureido)-3-nitrofenylo- wegoi l-(3-metoksykarbonylo-2-tioureido)-4-metylo- tio-2-nitrobenzenu i 4-allilotio-l(3-metoksykarbony- lo-2-tioureido)-2Hnitrobenzenu, wytwarza sie odpo¬ wiednio: tioeter 4-amino-4'-chloro-3-(3-metoksykarbonylo-2- -tioureido)fenylowy o temperaturze topnienia 162— —163°C, tioeter 4-amino-3-(3-metoksykarbonylo-2-tioureido)- -4'-metylofenylowy o temperaturze topnienia 143— —145°C, eter 3-amino-4-(3-metoksykarbonylo-2-tioureido)fe- nylowy o temperaturze topnienia 184—186°C (z roz¬ kladem), 2-amino-l-(3-metoksykarbonylo-2-tioureido)-4-me- tylotiobenzenu o temperaturze topnienia 167—169°C i 4-allilotio-2-amino-l-(3-metylokarbonylo-2-tioure- ido)benzen o temperaturze topnienia 164—165°C (z rozkladem). b) do zawiesiny 43,4 g rodanku potasu w 540 ml rozcienczonego acetonitrylu dodaje sie w jednej porcji mieszajac 39,3 ml chloromrówczanu metylu i kontynuuje sie mieszanie w ciagu jednej godziny w temperaturze pokojowej. Dodaje sie 42,4 g tioete¬ ru 3-amino-4'-chloro-4-nitrofenylowego i calosc miesza sie w ciagu dwóch godzin w temperaturze pokojowej a nastepnie w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze 40—50°C, po czym mieszaniny wylewa sie do 2 litrów wody a powstale cialo stale odsacza sie i przekrystalizowuje z mieszaniny etanolu i dwume- tyloformamidu, otrzymujac 42,3 g tioeteru 4'-chloro- -3-(3-metylokarbonylo-2-tioureido)-4-nitrofenylo- wego o temperaturze topnienia 169°C (z rozkladem).Postepujac podobnie, lecz zastepujac tioeter 3- amino-4'-chloro-4-nitrofenylowy odpowiednia iloscia tioeteru 3-amino-4'-metylo-4-nitrofenylowego, eteru 4-amino-3-nitrofenylowego, 4-metylotio-2-nitroanili- ny i 4-allilotio-2-nitroaniliny, wytwarza sie odpo¬ wiednio: tioeter 3-(3-metyloksykarbonylo-2-tioureido)-4'-me- tylo-nitrofenylowy o temperaturze topnienia 148— —150°C (z rozkladem), eter 4-(3-metoksykarbonylo-2-tioureido)-3-nitrofe- nylowy o temperaturze topnienia 138—140°C, l-(3-metoksykarbonylo-2-tioureido)-4-metylotio-2- -nitrobenzen o temperaturze topnienia 152—154°C i 4-allilo-l-(3-metoksykarbcnylo-2-tioureido)-2-nitro- benzen o temperaturze topnienia 121—123°C.C. (I) W reakcji 4-chlorotiofenolu lub 4-metylotio- fenolu z 5-chloro-2-nitroanilina wytwarza sie odpo¬ wiednio tioeter 3-aminc-4'-chloro-4-nitrofenylowy o temperaturze topnienia 118—120°C i tioeter 3-ami- no-4'-metylo-4-nitrofenylowy o temperaturze top¬ nienia 103—104°C.(II) Mieszanine 38 g eteru 4-acetamido-3-nitrofe- nylowego (wytworzonego jak opisano w J.A.C.S. 68, 1548(1946) 57 ml wody i 75 ml stezonego kwasu siarkowego miesza sie i ogrzewa w ciagu 5 minut w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie mieszanine oziebia sie, wlewa do 500 ml wody z lo¬ dem i alkalizuje dodatkiem stezonego wodnego roz¬ tworu amoniaku, po czym ekstrahuje sie calosc chlo- roformem (3X400 ml), ekstrakt suszy sie nad siar¬ czanem magnezu i odparowuje otrzymujac 28 g ete¬ ru 4-amino-3-nitrofenylowego w postaci czerwonego oleju, który stosuje sie nastepnie bez oczyszczania.(III). Do roztworu 13,4 g wodorotlenku potaso- 40 wego w 210 ml etanolu ochlodzonego do temperatu¬ ry 15°C dodaje sie mieszajac porcjami 17,6 g 2-ni- tro-4-tiocyjanianoaniliny. Po 5 minutach do purpu¬ rowego roztworu dodaje sie 12,8 g jodku metylu i pozostawia mieszanine na noc w temperaturze po- 45 kojowej. Nastepnie mieszanine wylewa sie do 1100 ml wody i odsacza cialo stale o glebokiej czerwonej barwie, przemywa sie je woda i suszy, otrzymujac ,8 g 4-metylotio-2-nitroaniliny o temperaturze top¬ nienia 72—73°C. 50 Postepujac w podobny sposób lecz zastepujac jo¬ dek stosowany jako substancja wyjsciowa odpo¬ wiednia ilosc bromku allilu, wytwarza sie 4-allilo- tio-2-nitroaniline w postaci czerwonego oleju, d) Mieszanine 82,5 g o-nitroaniliny, 180 g suchego 55 rodanku sodowego i 1 1 kwasu octowego poddaje sie mieszaniu i zadaje w temperaturze 11—12°C roztwo¬ rem 96,5 g bromu w 100 ml kwasu octowego. Mie¬ szanie w temperaturze 11—12°C kontynuuje sie w ciagu nastepnych 4 godzin, po czym mieszanine 60 pozostawia sie do ogrzewania do temperatury 15°C i wylewa sie ja do 3,5 1 wody. Odsacza sie zólte cia¬ lo stale, przemywa sie woda i rozpuszcza w 1 litrze acetonu. Roztwór saczy sie a przesacz odparowuje, otrzymujac 107 g 2-nitro-4-tiocyjanianoaniliny 65 o temperaturze topnienia 110—112°C.103 009 26 Przyklad III. 6,92 g chlorowodorku tioeteru 3-(3-metoksykarbonylo-2-tioureido)-4'-metylo-4- -(2-dwumetyloaminoacetamido)fenylowego, wytwo^ rzonego jak opisano w przykladzie II, przeprowadza sie w stan zawiesiny w mieszaninie 100 ml wody i 170 ml chloroformu i zadaje sie ja 1,57 g weglanu sodowego w 50 ml wody, po czym miesza sie inten¬ sywnie calosc w ciagu 15 minut. Oddziela sie war¬ stwe organiczna a warstwe wodna ekstrahuje sie 100 ml chloroforrriu. Obie warstwy organiczne laczy sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Powstaly olej zestala sie po potarciu scianek naczynia i przekrystalizowuje sie z etanolu, otrzymujac 3,7 g tioeteru 3-(3-metoksykarbonylo-2- -tioureido)-4'-metylo-4-(2-dwUmetyloaminoaceta- mido)fenylowy o temperaturze topnienia 146—147°C (z rozkladem).Postepujac jak opisano poprzednio, lecz zastepu¬ jac chlorowodorek tioeteru 3-(3-metoksykarbonylo- -2-tioureido)-4'-metylo-4-(2-dwumetyloaminoaceta- mido)fenylowego, stosowany jako substancja wyj¬ sciowa, odpowiednia iloscia chlorowodorku tioeteru 3-(3-metoksykarbonylo-2-tioureido)-4-(2-dwumety- loaminoaoetamido(fenylowego) wytworzonego jak opisano w przykladzieI s chlorowodorku tioeteru 4'-chloro-3-(3-metoksykar- bonylo-2-tioureido)-4-(2-dwumetyloaminoacetami- do)fenylowego (wytworzonego jak opisano w przy¬ kladzie II), chlorowodorku eteru 4-(3-metoksykarbonylo-2-tiou- reido)-3-(2-dwumetyloaminoacetamido)fenylowego (wytworzonego jak opisano poprzednio w przykla¬ dzie II), chlorowodorku l-(3-metoksykarbonylo-2-tioureido)- -2-(2-dwumetyloaminoacetamido)-4-metylotioben- zenu (wytwarzonego jak opisano w przykladzie II) lub chlorowodorku 4-allilotio-l-(3-metoksykarbonylo-2- -tioureido)-2-(2-dwumetyloaminoacetamido)benzenu (wytworzonego jak opisano poprzednio w przykla¬ dzie II) wytwarza sie odpowiednio: tioeter 3-(3-me- toksykarbanylo-2-tioureido)-4-(dwumetyloamino- acetamidó);£enylowy o temperaturze topnienia 149— —150°C (z rozkladem), tioeter 4'-chloro-3-(3-metoksykarbonylo-2-tioure- ido))-4-(2-dwumetyloaminoacetamido)fenylowy o temperaturze topnienia 170—172°C, eter 4-(3-metoksykaxbonylo-2-tioureido)-3-(2-dwu- metyloaminoacetamido)fenylowy o temperaturze topnienia 159—161°C (z rozkladem), l-(3-metoksykarbonyl072-tioureido)-2-(2-dwume- tyloaminoacetamido)-4-metylotiobenzen o tempera¬ turze topnienia 142—143°C (z rozkladem) lub 4-allilotio-l-(3-metoksykarbonylo-2-tioureido)-2-(2- -dwumetyloaminoacetamido)benzen p temperaturze topnienia 133—134°C (z rozkladem).Przyklad IV. Do roztworu 8,35 g 2-amino-4- etylotio-l-(3-metoksykarbonylo-2-tioureido) benzenu w 60 ml suchego dwumetyloformamidu dodaje sie w temperaturze pokojowej mieszajac 5,53 g chloro¬ wodorku chlorku N,N-dwumetyloglicylu. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 45 minut w temperaturze 40— —50°C a nastepnie chlodzi i rozciencza 900 ml eteru etylowego. Wydziela sie olej, który krystalizuje po odstaniu.Odsacza sie cialo stale, przemywa 100 ml eteru ety¬ lowego i przeprowadza w stan zawiesiny w miesza-, ninie 100 ml chloroformu i 100 ml wody. Dodaje sie 3;5 g weglanu sodowego i mieszanine miesza sie w ciagu 20 minut. Oddziela sie warstwe chlorofor¬ mowa a warstwe wodna ekstrahuje sie dwukrotnie chloroformem (2X50 ml). Saczy sie warstwy orga¬ niczne, suszy nad siarczanem magnezowym i odpa¬ rowuje do sucha. Stala pozostalosc przekrystalizo- wuje sie z izopropanolu, otrzymujac 8,5 g 4-etylo- tio-l-(3-acetoksykarbonylo-2^tioureido)-2-(2-dwu- metyloaminoacetamido)benzenu o temperaturze top¬ nienia 142°C Postepujac podobnie lecz zastepujac 2-amino-l- -etylotio-l-(3-metoksykarbonylo-2-tioureido)benzen, stosowany jako substancja wyjsciowa, odpowiednia iloscia 2-amino-4-benzylotio-l-(3-metoksykarbonylo- -2-tioureido)-benzenu, 2-amino-4-n-butylotio-l-(3- -metoksykarbonylo-2-tioureido)benzenu, 2-amino- -4-cyklotentylotio-l-(3-metoksykarbonylo-2-tioure- ido)benzenu lub 2-amino-4-(2-etylotioetylotio)-l-(3- metoksykarbohylo-2-tioureido)benzenu wytwarza sie odpowiednio 4-benzylotio-l-(3-metoksykarbonylo-2- -tioureido)-2-(-dwumetyloaminoacetamido)benzen o temperaturze topnienia 115—116°C, 4-n-butylotio-l-(3-metoksykarbonylo-2-tioureido)- -2-(2-dwumetyloaminoacetamido)benzen o tempera¬ turze topnienia 104—106°C, 4-cyklopentylotio-l-(3-metoksykarbonylo-2-tioure- so ido)-2-(2-dwumetyloaminoacetamido)benzen o tem¬ peraturze topnienia 126—130°C (z rozkladem) lub 4-(2-etylotioetylotio)-l-(3-metoksykarbonylo-2-tiou- reido)-2-(2-dwumetyloaminoacetamido)benzen o temperaturze topnienia 86—87°C.Substancje wyjsciowa wytwarza sie nastepujaco: a) Mieszanine 14,0 g 4-etylotio-l-(3-metoksykarbo- nylo-2-tioureido)-2-nitrobenzenu, 3,04 g czterowod¬ nego chlorku melazawego, 235 ml metanolu i 50 ml wody ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica 40 zwrotna i dodaje sie do niej w ciagu 5 minut por¬ cjami 15,5 g redukujacego pylu zelaza.Mieszanine ogrzewa sie, mieszajac w ciagu 1 go¬ dziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Do^ daje sie 250 ml metanolu i ponownie ogrzewa mie¬ szanine w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrot- • na. Goraca mieszanine saczy sie a przesacz pozo^ stawia do ostygniecia do temperatury pokojowej.Odsacza sie substancje stala, wykrystalizowana po ochlodzeniu, otrzymujac 7,5 g 2-amino-4-etylotio-l- -(3-metoksykarbonylOT2-tioureido) benzenu o tem¬ peraturze topnienia 168°C. j Postepujac podobnie, lecz zastepujac 4-etylotio-l- -(3-rhetoksykarbonylo-2-tioureido)-2-nitrobenzen stosowany jako substancja wyjsciowa odpowiednia iloscia 4-benzylotio-l -(3-metoksykarbonylo-2-tioure- ido)-2-nitrobenzenu, 4-n-butylotio-l-(3-metoksykar- bonylo-2-tioureido)-2-nitrobenzenu, 4-cyklopenty- lotio-l-(3-metoksykarbonylo-2-tioureido)-2-nitro- to benzenu lub 4-(2-etylotioetylotio)-l-(-metoksykarbo- nylo-2-tioureido)-2-nitrobenzenu, wytwarza sie od¬ powiednio 2-amino-4-benzylotio-l-(3-metoksykarbo- nylo-2-tioureido)-benzen o temperaturze topnienia 191—193°C, 2-amiino-4-n-butylotio-l-(3-metoksykar- 65 bonylotioureido)-benzen o temperaturze topnienia 50103 909 11 2* 164^165°C, 2-amino-4-cyklppentylotio-l-<3-metoksy- karbonylo-2-tioureido)benzen o temperaturze top¬ nienia 169—172*0, lub 2-amino-4-(2-etylotioetylotio)- -M3-metoksykarbonylo-2-tioUreido)benzen o tempe¬ raturze topnienia 151—153°C. b) Mieszanine 25,65 g suchego rodanku potasu i 320 ml acetonitrylu oziebia sie do temperatury °C i dodaje w ciagu 5 minut 25,0 g chloromrów- czanu metylu. Mieszanine poddaje sie w ciagu 2 go¬ dzin mieszaniu w temperaturze pokojowej a na¬ stepnie dodaje sie do niej w temperaturze 10—15°G 22;45 g l-amino-4-etylotio^2-nitrobenzen.Zawiesine miesza sie w ciagu 3 godzin w tempe¬ raturze pokojowej; i pozostawia na noc, po czym wylewa sie ja do 1,6 litra wody a wytracone cialo stale oziebia sie, przemywa woda i przekrystalizo- wuje z mieszaniny metanolu i etanolu, otrzymujac 14,0 g 4-etylotio-l-(3-metoksykarbonylo-2-tioureido)- -2-nitrobenzen o temperaturze topnienia 152CC.Postepujac podobnie lecz zastepujac 1-amino-4- -etylotio-2-nitrobenzen, stosowany jako substancja wyjsciowa, odpowiednia iloscia l-amino-4-henzy- lotio-2-nitrobenzenu, l-amino-4-n-butylotio-2-nitro- benzenu*. l-amino-4-cyklopentylotio-2-nitroJenzenu lub 1-amino-4-<2-etylotioetylotio)-2-nitrobenzenu, wytwarza sie odpowiednio: 4-benzylotio-l-(3-metoksykarbonylo-2-tioureido)-2- -nitrobenzen o temperaturze topnienia 172—174°C (z rozkladem), ' 4-nrbutylotio-l-(3-metoksykarbonylo-2-tioureido)- -2-nitrobenzen o temperaturze topnienia 129—131°C, 4-cyklopentylotio-l-(3rmetoksykarbonylo-2-tioure- ido)-2-nitrobenzen o temperaturze topnienia 123°C lub 4-(2^etylotipetylotio)-l-(3-metoksykarbonylo-2-tiou- reidó)-2-nitrobehzen o temperaturze topnienia 130— —131°d c) Do roztworu 13,4 g wodorotlenku potasowego w 210 ml etanolu, poddawanego mieszaniu, dodaje sie porcjama 17,55 g 2^nitro-4-tibcyjanianoaniliny, wytworzonej jak opisano poprzednio w przykla¬ dzie II utrzymujac temperature ponizej 20°C. Po minutach dodaje sie w ciagu 5 minut 14,4 g jodku etylu. Mieszanie kontynuuje sie przez nastepna go¬ dzine po czym pozostawia sie mieszanine na noc, wylewa do 1100 ml wody i ekstrahuje chloroformem '(3X300 ml). Saczy sie warstwy chloroformowe, prze-? mywa 500 ml wody, suszy nad chlorkiem magnezu i odparowuje, otrzymujac 17,0 g l-amino-4-etylotio- -2-nitrobenzenu w postaci' czerwonego oleju.Postepujac podobnie lecz zastepujac jodek etylu stosowany jako substancja wyjsciowa odpowiednia iloscia bromku benzylu, jodku n-butylu, bromku cyklopentylu lub ehlorku 2-etylotipetylu, wytwarza sie odpowiednio l-amino-4-benzylotio-2-nitrobenzen o temperaturze topnienia 07-^99°C, l-amino-4nn- butylotio-2-nitrobenzen w postaci czerwonego oleju, l-amino-4-cyklopentylotio-2-nitrobenzen w postaci brazowego oleju lub l-amino-4-(2-etylotioetylotio)- -2-nitrobenzen w postaci czerwonego oleju. : Przyklad V. Poddawany mieszaniu roztwór 0,5 g sulfotlenku 3-amino-4-(3-metoksykarbcinylo-2- -tioureado)fenyiowego w 5 ml suchego dwumetyló- formamidu zadaje sie w temperaturze pokojowej 0,32 g chlorowodorkiem chlorku N,N-clwumetylogli- cylu. Po 90 minutach roztwór wylewa sie do 50 ml eteru etylowego. Powstaly olej zestala sie, odsacza sie substancje stala i przekrystalizowuje z miesza¬ niny metanolu i eteru etylowego otrzymujac 0,1 g Chlorowodorku sulfotlenku 4-(3-metoksykarbonylo- -2-tioureido)-3-(2-dumetyloamionacetamidu)feny- lowego o temperaturze 195—197°C Stosowany jako substancja wyjsciowa sulfotlenek 3-amino-4-(3-metoksykarbonylo-2-tioureido)fenylo- wy sporzadza sie nastepujaco: W 200 ml etanolu rozpuszcza sie 24,8 g siarczku 4-acetamidofenylowego, wytworzonego jak opisano w Farmaco (Ed.Sci) 14, 288—303 (1969) i do roztworu dodaje sie w temperaturze 40—45°C 23 ml roztworu (100 objetosci) nadtlenku wodoru. Mieszanine ogrze¬ wa sie nastepnie w ciagu 6 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, dodaje sie dalsze 7 ml nad¬ tlenku wodoru i kontynuuje sie ogrzewanie pod chlo- niea zwrotna w ciagu nastepnych 6 godzin. Nadmiar nadtlenku wodoru rozklada sie dodatkiem 1 g dwu¬ tlenku manganu i calosc ogrzewa sie w ciagu' 20 minut w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna.Roztwór saczy sie a przesacz wlewa do 1250 ml wo¬ dy. Odsacza sie wydzielone cialo stale, otrzymujac. 20,8 g sulfotlenku 4-acetamidofenylowego, o tempe¬ raturze topnienia 140—142°C.W mieszaninie 10 ml lodowatego kwasu octowego, 13 ml bezwodnika octowego i 0,42 ml stezonego kwasu siarkowego rozpuszcza sie 16,7 g sulfotlenku 4-acetamidofenylowego. Mieszanine oziebia sie do temperatury 0°C i mieszajac wkrapla sie do niego roztwór 4,4 ml kwasu azotowego o stezeniu 96% wagowych i 7 ml lodowatego kwasu octowego. Po zakonczeniu dodawania roztwór miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 5—10°C a nastepnie wy¬ lewa do wody. Wytracony olej krystalizuje po od¬ staniu. Odsacza sie stala substancje i przekrystali¬ zowuje z mieszaniny etanolu i cykloheksanu, otrzy¬ mujac 14 g sulfotlenku 4-acetamfdo-3-nitrofenylu 40 o temperaturze topnienia 125—130°C.Mieszanine 11,5 g sulfotlenku 4-acetamido-3^nitro- fenylu, 190 ml metanolu i 30 ml wodnego roztworu wodorotlenku sodowego o stezeniu 50% wagowó-ob- jetosciowych miesza sie w temperaturze pokojowej « w ciagu 10 minut. Nastepnie mieszanine wylewa sie do 1 1 wódy i ekstrahuje dwuchloroetanem. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje, otrzymujac zólty olej, który zestala sie pó roztarciu z benzyna (o temperaturze wrze- 50 nia 30—60°). Odsacza sie pozostala substancje sta¬ la otrzymujac 9,1 g sulfotlenku 4-amino^!3-nitro- fenyiowego o temperaturze topnienia 140^-1486G.Roztwór 1,0 g sulfotlenku 4-amino-3-nitrofenyio¬ wego w 25 inl acetonu zadaje sie l,5 ml izotiócyja- 55 niadiu metoksykarbonylu i pozostawia do odstania w ciagu 3 dni. Nastepnie dodaje sie dalsza ilosc (1,0 g) izotiocyjanianU' metoksykarbonylu i pozosta¬ wia mieszanine do odstania. Odsacza sie powoli kry¬ stalizujaca stala substancje, otrzymujac po przekry- 60 stalizowaniu z metanolu 0,9 g sulfotlenku 4-(3-me- toksyfcarbonylo-^tióureMo)-3-nitrofenyiowego o temperaturze topnienia 197—199°C (z rozkladem).Mieszanine 7,5 g sulfotlenku 4-(3-metoksykarbo- nyló-2-tioureido)-3^nitrofenyiowego, 1625 ml mera- 65 nolu i 725 ml wody ogrzewa sie w stanie wrzenia103 009 39 pod chlodnica zwrotna. Po mieszaniny dodaje sie 75 g dwutionitu sodowego i calosc ogrzewa sie w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna az do prawie calkowitego zaniku zóltego zabarwienia (okolo 15 minut). Nastepnie mieszanine oziebia sie i wylewa do wody, po czym ekstrahuje chloroformem, eks-r trakt suszy sie nad siarczanem magnezu i zateza do niewielkiej objetosci. , Do roztworu dodaje sie metanol i pozostawia do ostygniecia. Odsacza sie wydzielone cialo stale, • otrzymujac 0,5 g 3-amino-4-(3-metoksykarbonylo-2- -tioureido-dwufenylosulfotlenku o temperaturze topnienia 183—185°C.Przyklad VI. Do zawiesiny 2-amino-l-(3-me- toksykarbonylo-2-tAoureido)-4-tiocyjariianoberizenu (5,6 g) w dwuchlorometanie (190 ml) dodaje sie Wjednej porcji, mieszajac wltemiperaturze chloro¬ wodorek chlorku N,N-dwumetyloglicydu (3#2 g).Mieszanie kontynuuje sie w: ciagu i godziny i na¬ stepnie mieszanine pozostawia sie na noc. Substancje stala saczy sie i rekrystalizuje z metanolu otrzy¬ mujac chlorowodorek i-(3-metoksykarbonylo-2-ti6u- reido)-2-<2-dwumetylcimiTióacetamido)-4-tiocyja- nianobenzenu (4,35 g) O temperaturze topnienia 192—103°C (z rozkladem).Wyjsciowy 2-amino-1^3-metoksykarbonylo-Z-tiou- reido) -4-tiocyjanianobenzen, otrzymuje sie w spo¬ sób nastepujacy: Stosujac sposób opisany w przykladzie II, lecz za¬ stepujac tioeter 3^amino-4'-chloro-4-nitrofenylowy, uzyty jako substrat, odpowiednia iloscia 2-nitro-4- -tiocyjanianoainiliny (przygotowanej metoda opisana w przykladzie II), otrzymuje sie l-(3-metoksykarbo- nylo-2-tióureido)-2-nitro-4-tiocyjanianobenzen o temperaturze topnienia 171—172°C.Mieszanine 1-(3-metoksykarbonylo-2-tioureidó)-2- -nitro-4-tiocyjanianobenzenu (27,0 g), czterowodne¬ go chlorku zelazawego (5,85 g), metanolu (450 ml) i wody (189 ml) doprowadza sie do temperatury wrzenia* i poddaje reakcji ze sproszkowanym zre¬ dukowanym zelazem (29,7 g) dodawanym porcjami w ciagu 5 minut. Mieszanine ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny i dodaje sie metanol (250 ml), po czym wrzacy roz¬ twór saczy sie na goraco. Przesacz odparowuje sie do sucha i pozostalosc ekstrahuje wrzacym metano¬ lem (3X500 ml). Ekstrakt odparowuje sie i pozosta¬ losc rekrystalizuje z ketonu metylowoetylowego usuwajac niektóre czesci nierozpuszczalne przez przesaczenie goracego roztworu. Otrzymuje sie 2- -amino-l-(3-metoksykarbonylo-2-tioureido)-4-tio- cyjanianobenzen (6,5 g) o temperaturze topnienia 174—176°C (z rozkladem).Przyklad VII. Do mieszaniny tioeteru 4-amino- -3-(3-metoksykarbo (2,97 g); przygotowanego sposobem opisanym w przykladzie D, chlorowodorku N,N—dwumetylo- glicyny (1,40 g) i dwuchlorometanu (50 ml) wkrapla sie mieszajac tlenochlorek fosforu (1,5 g). Calosc miesza sie i ogrzewa w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 8 godzin, a nastepnie pozosta¬ wia do ochlodzenia.Nastepnie podczas mieszania dodaje sie wode (50 ml) i saczy. Sporzadza sie zawiesine otrzymanej sta¬ lej substancji w mieszaninie wody (100 ml) i chloro¬ formu (i00 ml) i dalej mieszajac traktuje sie mie¬ szanine nasyconym wodnym roztworem, kwasnego weglanu sody, az do, momentu, gdy pH roztworu s wzrosnie do 8. Warstwe, chloroformowa oddziela sie, suszy nad siarczanem magnezu i pdparowuje, otrzy¬ mujac staja pozostalosc, która rekrystalizuje sie z izopropanolu otrzymujac, tioeter 3-(3-metpksykar- bonylo-2-tioureido)-47(2'dwumetyloaminoacetamir io do)fenylowy (1,5 g) o temperaturze topnienia 147— ^-148°C ( rozkladem). , •-.¦¦,• Przyklad VIII. Postepujac w sposób. podobny do opisanego w przykladzie 1/ lecz zastepujac tio¬ eter 4-amino-3-(3-metoksykarbonylo-2-tioureido) fe- nylowy, uzyty jako substrat, odpowiednia iloscia 2^amino^4-[2-(etylotio)etoksy}-l-(3-metoksykarbo^ * nylo-2-tioureido)benzenu, nastepnie prowadzac pro¬ ces sposobem z przykladu: III otrzymuje sie 4-(2- -(etylotdo)etoksy] -l-(metoksyka!rbonylo-2-ti!Ourei-t do)-2^2-dwumetyloaminoacetamido)benzen p tem¬ peraturze topnienia 112—(113°C (z rozkladem), 2-amino-4-f2-(etylotio)etoksy]-l-(3-metoksykarbo- hylo-2-tioureido-benzen, uzyty jako substrat, otrzy¬ muje sie w sposób nastepujacy: ¦'¦¦-"• Postepujac w sposób 0'pisany w przykladzie I, lecz zastepujac tioeter 3-(3-metOksykarbbnyló-2- -tioureidó)-4-riitrófenylowy, odpowiednia iloscia 4- -[2-(etylotió)etoksyJ-l-(3-metpksykkrbonylo-2-tiOU- reido)2-nitrobenzenu, otrzymuje sie 2-amino-4-[2- -(etylotio)etoksy]-l-(3-metoksykarbonylo-2-tioure- ido)benzen o temperaturze topnienia 13i5—136°C.Postepujac w sposób podobny do opisanego w przykladzie II (b), lecz zastepujac tioeter 3-ami- no-4'-chloro-4-nitrofenylowy, odpowiednia iloscia 4-[2-j[etylotio)etoksyJ-2-nitroaniUnx, otrzymuje sie 4-[2-(etylotio)etoksyJrl-(3-metoksykarbonylo-2-tiou- reidp)-2-nitrobenzen, o temperaturze topnienia 115— ^-ij.7°c.!". .' ;. ;'^.; \ . /. ,\i [. \ :\t 40 Roztwór 4-amino-3?-jnitroferiOlu (17,5 g) w etanolu (300 ml) traktuje sie stalym wodorotlenkiem potasu (6,38 g). Do mieszanina dodaje sie roztwór tioeteru 2-bromoetylowoetylowego (21,2 g) w etanolu (100 ml) i miesza sie calosc w temperaturze pokojowej w cia- 45 gu 4 godzin. Mieszanine reakcyjna zateza sie na¬ stepnie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza w chloroformie (200 ml). Roztwór chlo¬ roformowy przemywa sie wodnym roztworem wodo¬ roweglanu sodu (10% ciezar/objetosc, 200 ml), su- 50 szy nad siarczanem magnezu i odparowuje, otrzy¬ mujac 4-[2-etylotio)etoksy]-2-nitrOaniline (23,4 g) w postaci ciemnoczerwonego oleju, który stosuje sie w nastepnym etapie bez dalszego oczyszczania. 55 PL

Claims (5)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ben¬ zenu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza gru¬ pe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym eo zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, R1 ozna¬ cza grupe o wzorze -SR1, -SOR8, -SO^R', DR3, -SCONH2 lub -T(CHt)mT1R4, w których to wzorach R3 oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca nie wiecej niz 6 atomów 65 wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca 3—7 ato-103 009 31 32 mów wegla, grupe alkenylowa lub alkinylowa za¬ wierajaca 3—6 atomów wegla, grupe aryloalkilowa o 1 lub 2 atomach wegla w czesci alkilowej, lub R3 oznacza grupe arylowa, R4 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozga¬ lezionym zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, T d T1, jednakowe lub rózne, oznaczaja atom tlenu lub siarki lub grupe sulfinyIowa, zas m jest liczba calkowita 1—7, przy czym R2 znajduje sie w pozy¬ cji para w stosunku do grupy -NHCSNHCOOR1 lub w pozycji para w stosunku do grupy -NHCOAZ, A oznacza alifatyczny, dwuwartosciowy rodnik weglo¬ wodorowy o lancuchu prostym zawierajacym nie wiecej niz 4 atomy wegla, który moze byc nasycony lub nienasycony i który moze byc podstawiony co najmniej jedna grupa metylowa, a Z oznacza grupe o wzorze ogólnym 2 lub 3, w których to wzorach R5 oznacza atom wodoru, R6 oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla lub grupe fenyloalki- lowa zawierajaca w czesci alkilowej 1 lub 2 atomy wegla, a R7 oznacza grupe alkilowa o lancuchu pro¬ stym lub rozgalezionym zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla lub tez R6 i R7 razem z atomem azo¬ tu do którego sa przylaczone tworza piecio- szescio- lub siedmio- czlonowy pierscien heterocykliczny, który moze zawierac jeden lub dwa dodatkowe he¬ teroatomy takie jak atom tlenu, azotu i siarki i któ¬ ry moze byc podstawiony jedna lub kilkoma gru¬ pami alkilowymi o lancuchu prostym lub rozgale¬ zionym, z których kazda zawiera nie wiecej niz 6 atomów wegla, a X oznacza dopuszczalny farma¬ ceutycznie anion, znamienny tym, ze poddaje sie re¬ akcji amine o wzorze ogólnym 4, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie ze zwiazkiem o wzo¬ rze ogólnym: X!COAZ2, w którym A ma wyzej po¬ dane znaczenie, X1 oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a Z2 oznacza grupe o wzorze 2, w którym R5, R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie, a X° oznacza jon halogenkowy lub tez grupe o wzorze 3, w któ¬ rym R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie otrzymu¬ jac zwiazek o wzorze 1, w którym R1, R2 i A ma¬ ja wyzej podane znaczenie, a Z ma znaczenie podane dla Z2 i ewentualnie otrzymany halogenek prze¬ ksztalca sie w inna sól.
  2. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ben¬ zenu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza gru¬ pe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, R2 ozna¬ cza grupe o wzorze -SR3, -SOR3, -S02R3, -OR3 lub -SCN, w których to wzorach R3 oznacza grupe ary¬ lowa podstawiona atomem chlorowca, grupe alki¬ lowa lub alkoksylowa o lancuchu prostym lub roz¬ galezionym zawierajaca 1—3 atomy wegla, lub R3 oznacza grupe cykloalkiloalkilowa w której czesc cykloalkilowa zawiera 3—7 atomów wegla a czesc alkilowa zawiera 1 lub 2 atomy wegla, przy czym R2 znajduje sie w pozycji para w stosunku do gfupy -NHCSNHCOOR1 lub w pozycji para w stosunku do grupy -NHCOAZ, A oznacza alifatyczny dwuwar¬ tosciowy rodnik weglowodorowy o lancuchu prostym zawierajacy nie wiecej niz 4 atomy wegla, który moze byc nasycony lub nienasycony i który moze byc podstawiony co najmniej jedna grupa metylowa, a Z oznacza grupe o wzorze ogólnym 2 lub 3, w któ¬ rych to wzorach, R5 oznacza atom wodoru, R6 ozna- , cza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozga¬ lezionym zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, lub grupe fenyloalkilowa zawierajaca w czesci al- 5 kilowej 1 lub 2 atomy wegla, a R7 oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, lub tez R6 i R7 razem z atomem azotu do którego sa przy¬ laczone tworza piecio- szescio- lub siedmio- czlono- 10 wy pierscien heterocykliczny, który moze zawierac 1 lub 2 dodatkowe heteroatomy takie jak atomy tlenu, azotu i siarki i który moze byc podstawiony jedna lub kilkoma grupami alkilowymi o lancuchu prostym lub rozgalezionym, z których kazda zawiera 15 nie wiecej niz 6 atomów wegla, a X" oznacza do¬ puszczalny farmaceutycznie lub dopuszczalny w rol¬ nictwie anion, znamienny tym, ze poddaje sie re¬ akcji amine o wzorze ogólnym A, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie ze zwiazkiem o wzo- 20 rze ogólnym: X1COAZ2, w którym A ma wyzej po¬ dane znaczenie, X1 oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a Z2 oznacza grupe o wzorze 2, w którym R5, R8 i R7 maja wyzej podane znaczenie a X- oznacza jon halogenkowy, lub tez grupe o wzorze 3, w któ- 25 rych R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie otrzymu¬ jac zwiazek o wzorze 1, w którym R1, R2 i A maja wyzej podane znaczenie a Z ma znaczenie podane dla Z2 i ewentualnie otrzymany halogenek, prze¬ ksztalca sie w inna sól. 3. »•
  3. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ben¬ zenu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza gru¬ pe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla* R2 ozna¬ cza grupe o wzorze -SR3, -SOR3, -S02R3, -OR3, 35 -SCONH2 lub -TCCH^mTW, w których to wzorach R3 oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca nie wiecej niz 6 atomów wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca 3—7 ato¬ mów wegla, grupe alkenylowa lub alkinylowa za- 40 wierajaca 3—6 atomów wegla, grupe aryloalkilowa o 1 lub 2 atomach wegla w czesci alkilowej, lub R3 oznacza grupe arylowa, R4 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, T 45 i T1, jednakowe lub rózne, oznaczaja atom tlenu lub siarki lub grupe sulfinylowa a m jest liczba calko¬ wita 1—7, przy czym R2 znajduje sie w pozycji para w stosunku do grupy -NHCSNHCOOR1 lub w po¬ zycji para w stosunku do grupy -NHCOAZ, A ozna- 50 cza alifatyczny dwuwartosciowy rodnik weglowodo¬ rowy o lancuchu prostym zawierajacy nie wiecej niz 4 atomy wegla, który moze byc nasycony lub nienasycony i który moze byc podstawiony co naj¬ mniej jedna grupa metylowa, a Z oznacza grupe 55 o wzorze ogólnym 2, "w którym R5 oznacza atom wo¬ doru lub grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, R6 oznacza grupe alkilowa o lancuchu pro¬ stym lub rozgalezionym zawierajaca nie wiecej niz 60 4 atomy wegla lub grupe fenyloalkilowa za- zawierajaca 1 lub 2 atomy wegla w czesci alkilowej, a R7 oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, lub tez R6 i R7 razem z atomem azotu do któ- 65 rego sa przylaczone tworza piecio-, szescio- lubss siedmioczlonowy pierscien heterocykliczny, który moze zawierac jeden lub dwa dodatkowe heteroato¬ my takie jak atom tlenu, azotu d siarki i który mo¬ ze byc podstawiony jedna lub kilkoma grupami al¬ kilowymi o lancuchu prostym lub rozgalezionym, z których kazda zawiera nie wiecej niz 6 atomów wegla a X° oznacza dopuszczalny farmaceutycznie anion, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji amine o wzorze ogólnym 4, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie ze zwiazkiem o wzorze ogólnym: XJCOAZ2, w którym A ma wyzej podane znaczenie, X1 oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a Z2 ozna¬ cza grupe o wzorze ogólnym 3, w którym Re i R7 maja wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek, o wzorze 1, w którym R1, Ra i A maja wy¬ zej podane znaczenie a Z ma znaczenie podane dla Z2 poddaje sie reakcji, ze zwiazkiem o wzorze ogól¬ nym R5X2, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie a X2 oznacza atom lub grupe odpowiadajaca anio¬ nowi X°.
  4. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ben¬ zenu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza gru¬ pe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, R2 ozna¬ cza grupe o wzorze -SR2, -SOR3, SOjR3, -OR3 lub -SCN, w^ których to wzorach R3 oznacza grupe ary- lowa podstawiona atomem chlorowca, grupe alki¬ lowa lub alkoksylowa 6 lancuchu prostym lub rozr galezionym zawierajaca 1—3 atomach wegla, lub R3 oznacza grupe cykloalkiloalkilowa, w 'której czesc cykloalkilowa zawiera 3—7 atomów wegla a czesc alkilowa zawiera 1 lub 2 atomów wegla, przy czym R2 znajduje sie w pozycji para w stosunku do grupy -NHCSNHCOOR1 lub w pozycji para w stosunku do grupy -NHCOAZ, A oznacza alifatyczny dwu- wartosciowy rodnik weglowodorowy o lancuchu prostym zawierajacy nie wiecej niz* 4 atomy wegla, który moze byc nasycony lub nienasycony i który moze byc podstawiony co najmniej jedna grupa me¬ tylowa a Z oznacza grupe o wzorze ogólnym 2, w którym R5 oznacza atom wodoru lub grupe alki¬ lowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawie¬ rajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, R6 oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla lub grupe fenyloalkilowa o 1 lub 2 atomach wegla w czesci alkilowej a R7 oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, lub tez R6 i R7 razem z atomem azotu do którego sa przylaczone two¬ rza piecio-, szescio- lub siedmioczlonowy pierscien heterocykliczny, który moze zawierac 1 lub 2 do¬ datkowe heteroatomy takie jak atom tlenu, azotu i siarki i. który moze byc podstawiony jedna lub kilkoma grupami alkilowymi o lancuchu prostym lub rozgalezionym, z których kazda zawiera nie wiecej niz 6 atomów wegla, a 'X< oznacza dopuszczalny farmaceutycznie lub dopuszczalny w rolnictwie anion, znamienny tym, ze.poddaje sie reakcji amine o wzorze ogólnym 4, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie ze zwazkiem o wzorze ogólnym: X1COAZ2, w którym A ma wyzej podane znaczenie, X1 oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a Z2 ozna¬ cza grupe o wzorze ogólnym 3, w którym R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany SOOf 14 zwiazek, o wzorze 1, w którym R1 i R2 i A maja wyzej podane znaczenie a Z ma znaczenie podane dla Z2 poddaje sie reakcji, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym R5X2, (w którym R5 ma wyzej podane zna- f czenie a X2 oznacza atom lub grupe odpowiadajaca anionowi X8.
  5. 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ben¬ zenu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza gru¬ pe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym 1§ zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, R2 ozna¬ cza grupe o wzorze -SR3, -SOR3, -SOjR3, -OR3, -SCONH,, -SCN lub -T(CHt)mTiR«, w których to wzorach R3 oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca nie wiecej 15 niz 6 atomów wegla, grupe cykloalkilowa zawiera¬ jaca 3—7 atomów wegla, grupe alkenylowa lub al- kinylowa zawierajaca 3^-6 atomów wegla, grupe aralkilowa o 1 lub 2 atomach wegla w czesci alki¬ lowej, lub R3 oznacza grupe aryIowa, ewentualnie 20 podstawiona atomem chlorowca lub grupe alkilowa lub alkoksylowa o lancuchu prostym lub rozgale¬ zionym zawierajaca 1—3 atomach wegla, lub R3 oznacza grupe cykloalkiloalkilowa w której czesc cykloalkilowa zawiera 3—7 atomów wegla a czesc 25 alkilowa zawiera 1 lub 2 atomy wegla, R4 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o lancuchu pro¬ stym lub rozgalezionym zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, T i T1, jednakowe lub rózne, ozna¬ czaja atom tlenu lub siarki lub grupe sulfinylowa, 89 a m jest liczba calkowita 1—7, przy czym R2 jest w pozycji para w stosunku do grupy -NHCSNHCO- -OR1 lub w pozycji para w stosunku do grupy -NHCOAZ, A oznacza alifatyczny dwuwartosciowy rodnik weglowodorowy o lancuchu prostym zawie- » rajacy nie wiecej niz 4 atomy wegla, który moze byc nasycony lub nienasycony i który moze byc podstawiony co najmniej jedna grupa metylowa, a Z oznacza grupe o wzorze ogólnym 3, w którym R6 oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub 40 rozgalezionym zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, lub grupe fenyloalkilowa zawierajaca w czesci alkilowej 1 lub 2 atomy wegla, a R7 ozna¬ cza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozga¬ lezionym zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, 45 lub tez R6 i R7 razem z atomem azotu do którego sa przylaczone tworza piecio-, szescio- lub siedmio¬ czlonowy pierscien heterocykliczny, który moze za¬ wierac 1 lub 2 dodatkowe heteroatomy takie jak atom tlenu, azotu i siarki i który moze byc podsta¬ wiony jedna lub kilkoma grupami alkilowymi o lancuchu prostym lub rozgalezionym z których l&JSJfa zawiera nie wiecej niz 6 atomów wegla, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji amine o wzo¬ rze ogólnym 4, w którym R1 i R2 maja wyzej poda- 55 ne znaczenie ze zwiazkiem o wzorze ogólnym X1COAZ2, w którym A ma wyzej podane znacze¬ nie X1 oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a Z2 oznacza grupe o wzorze ogólnym 2, w którym R' i R7 maja wyzej podane znaczenie, R5 oznacza atom 60 wodoru, a X° oznacza jon halogenkowy, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe o wzorze 2, R1, R2, R5, R6, R7 i A maja wyzej podane znaczenie a X~ oznacza dopuszczalny far¬ maceutycznie lub dopuszczalny w rolnictwie anion 65 poddaje sie reakcji z zasada. ; /103 009 r^YNHCSNHCOOR1 ^NHCOAZ Wzór 1 ,R5 .* Wzór 2 -N \r fizór 3 R2_XiTNHCSNHC00R1 V^NH2 lizór 4 CZYTELNIA Urzedu Patentowego Ptlstitfj liecifpw*'n k'w** LDA - Zaklad 2, Typo - zam. 1030/79 - 95 e#z. Cena 45 zl PL
PL1975197312A 1974-11-05 1975-11-04 Sposob wytwarzania nowych pochodnych benzenu PL103009B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB47889/74A GB1479624A (en) 1974-11-05 1974-11-05 (3-alkoxycarbonyl-2-thioureido)benzene derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL103009B1 true PL103009B1 (pl) 1979-05-31

Family

ID=10446615

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1975197312A PL103009B1 (pl) 1974-11-05 1975-11-04 Sposob wytwarzania nowych pochodnych benzenu
PL1975184502A PL103012B1 (pl) 1974-11-05 1975-11-04 Sposob wytwarzania nowych pochodnych benzenu

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1975184502A PL103012B1 (pl) 1974-11-05 1975-11-04 Sposob wytwarzania nowych pochodnych benzenu

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4034107A (pl)
JP (1) JPS5170748A (pl)
AR (1) AR213741A1 (pl)
AU (1) AU499314B2 (pl)
BE (1) BE835242A (pl)
BR (1) BR7507251A (pl)
CH (3) CH610298A5 (pl)
DD (2) DD124228A5 (pl)
DE (1) DE2549417A1 (pl)
DK (1) DK495975A (pl)
ES (3) ES442321A1 (pl)
FR (1) FR2290195A1 (pl)
GB (1) GB1479624A (pl)
IE (1) IE42453B1 (pl)
IL (1) IL48420A0 (pl)
LU (1) LU73721A1 (pl)
NL (1) NL7512928A (pl)
OA (1) OA05163A (pl)
PL (2) PL103009B1 (pl)
SE (1) SE7512349L (pl)
ZA (1) ZA756920B (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU195950B (en) * 1984-02-29 1988-08-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing nitramino-diaryl-sulfoxide derivatives and pharmaceutics comprising such compounds
US5371284A (en) * 1987-09-03 1994-12-06 Schering Corporation Phenyl acetylenic acetals
DE19829357A1 (de) 1998-07-01 2000-01-05 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Nitro-5-(phenylthio)-anilinen
US8741491B2 (en) 2011-06-17 2014-06-03 Fluidic, Inc. Ionic liquid containing sulfonate ions
US11424484B2 (en) 2019-01-24 2022-08-23 Octet Scientific, Inc. Zinc battery electrolyte additive

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2025412A1 (de) * 1970-05-25 1971-12-02 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Amidophenylisothiohamstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre fungizide Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
CH612934A5 (pl) 1979-08-31
US4034107A (en) 1977-07-05
JPS5170748A (pl) 1976-06-18
NL7512928A (nl) 1976-05-07
ZA756920B (en) 1976-10-27
PL103012B1 (pl) 1979-05-31
DK495975A (da) 1976-05-06
BE835242A (fr) 1976-05-04
LU73721A1 (pl) 1976-09-06
GB1479624A (en) 1977-07-13
AR213741A1 (es) 1979-03-15
CH612935A5 (pl) 1979-08-31
DE2549417A1 (de) 1976-07-29
IE42453L (en) 1976-05-05
DD124228A5 (pl) 1977-02-09
ES449962A1 (es) 1977-08-16
IE42453B1 (en) 1980-08-13
IL48420A0 (en) 1976-01-30
SE7512349L (sv) 1976-05-06
DD127743A5 (de) 1977-10-12
AU8631175A (en) 1977-05-12
FR2290195A1 (fr) 1976-06-04
BR7507251A (pt) 1976-08-03
ES442321A1 (es) 1977-04-16
FR2290195B1 (pl) 1979-09-14
AU499314B2 (en) 1979-04-12
CH610298A5 (pl) 1979-04-12
OA05163A (fr) 1981-01-31
ES449961A1 (es) 1977-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
GB1578852A (en) Methods of treating plants and crops with propynylamine derivatives and pesticidal preparations suitable therefor
US2302388A (en) Insecticidal composition containing an amine having one alkoxyalkylene group
US3965107A (en) Isothiazolopyridinones
US3930835A (en) Pesticidal compositions and methods employing substituted oxirane compounds
DE2654314A1 (de) Asymmetrische bis-carbamoylsulfidverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US3954868A (en) Bis(diphenylaminomethane) antimicrobial agents
PL103009B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych benzenu
US4053598A (en) Preparation of 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-s-triazino-[1,2-a]-benzimidazoles
CS201020B2 (en) Fungicide
US3060225A (en) Aminophenyl carbamates
US3652770A (en) Combatting phytopathogenic fungi on plants with sub-phytotoxic fungicidally effective amounts of herbicidal oximes of 3 5-dihalosalicylaldehyde
US3443926A (en) Herbicidal composition and method employing 3-benzyl hydantoins
US3141818A (en) Biological toxicant
US3084098A (en) Aminophenyl carbamates
EP0010692A1 (de) Neue m-Anilidurethane, sie enthaltende Herbizide und Verfahren zu deren Herstellung, sowie Verfahren zur Bekämpfung von unerwünschtem Pflanzenwuchs
US3224862A (en) Controlling vegetation with phenylthionocarbamates
US3265563A (en) Phenyl nu-alkyl thiolcarbamate microbiocide
US3542865A (en) Ethylenic sulfilimines
DE2442684A1 (de) (substit.-dialkylphenyl)-alkylsulfide, -sulfoxide und -sulfone und deren verwendung
US3095437A (en) Alpha-thiocyanatoalkyl esters of aromatic carboxylic acids
US2973297A (en) Fungicidal quaternary ammonium salts of dithiocarbamic acids
US3399199A (en) Nitroalkyl-piperazines
DE2632692A1 (de) Schaedlingsbekaempfungsmittel
US3453330A (en) Process for preparing 4 - (phenylthiomethyl) anilines,and 4 - (p - chlorophenylthiomethyl)-n-methyl aniline
EP0094562B1 (de) Diaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Fungizide