Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych benzenu, które znajduja zastosowanie jako skladnik czynny srodków prze- ciwrobaczych i przeciwgrzybowych.Nowe pochodne benzenu okresla wzór ogólny 1, w którym R1 oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, korzystnie metylowa, R£ ozna¬ cza grupe o wzorze -SR8, -SOR8, -S02R8, -CR1, -SCONH2, -SCN lub -T/CH^TW, w których to wzorach R* oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca nie wiecej niz 6 atomów wegla, taka jak metylowa lub ety¬ lowa, grupe cykloalkilowa zawierajaca 3—7 ato¬ mów wegla, taka jak cyklopentylowa, prosta lub rozgaleziona grupe alkenylowa lub alkinylowa za¬ wierajaca 3—6 atomów wegla, taka jak grupa al- lilowa lub propynylowa-2, grupe aryloalkilowa, ta¬ ka jak fenyloalkilowa, zawierajaca 1 lub 2 ato¬ my wegla w czesci alkilowej, na przyklad benzy¬ lowa, albo R8 oznacza grupe arylowa, taka jak ienylowa, ewentualnie podstawiona atomem chlo¬ rowca, na "przyklad chloru albo prosta lub rozga¬ leziona grupa alkilowa lub alkoksylowa zawiera¬ jaca 1—3 atomów wegla, albo R8 oznacza grupe cykloalkiloalkilowa, w której czesc cykloalkilowa zawiera 3^7 atomów wegla, a czesc alkilowa za¬ wiera 1 lub 2 atomy wegla, taka jak cykloheksylo- metylowa, R4 oznacza atom wodoru lub korzystnie grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgale¬ zionym, zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, na przyklad etylowa, T i T1 takie same lub rozne oznaczaja niezaleznie atom tlenu lub siarki albo grupe sulfinylowa /^SO—/, a m jest liczba cal¬ kowita 1—7, a korzystnie jest równa 2, przy czym podstawnik R1 znajduje sie w pierscieniu benze¬ nowym albo w polozeniu para w stosunku do gru¬ py —NHOSNHCOOR1 albo w polozeniu para w stosunku do grupy —NHCOAZ, A oznacza dwu- wartosciowy alifatyczny rodnik weglowodorowy o prostym lancuchu, zawierajacy nie wiecej niz 4 atomy wegla, który moze byc rodnikiem nasyco¬ nym lub nienasyconym, na przyklad metylenowym lub polimetylenowym takim jak etylenowy lub wi- nylenowym i który ewentualnie moze byc podsta¬ wiony co najmniej jedna grupa metylowa, a Z oznacza grupe o wzorze 2 lub o wzorze 3, w któ¬ rych to wzorach Rf oznacza atom wodoru, R* ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkilowa o lancuchu pro¬ stym lub rozgalezionym zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, taka jak metylowa lub etylo¬ wa, albo grupe fenyloalkiIowa zawierajaca w czesci alkilowej 1 lub 2 atomy wegla, korzystnie benzy¬ lowa, a R7 oznacza atom wodoru lub grupe alki¬ lowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym za¬ wierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, taka jak metylowa lub etylowa, albo R* i B7 razem % ato¬ mem azotuj do którego sa przylaczone tworza pie- 103 012103 012 cio-, szescio- lub siedmioczlonowy pierscien hete¬ rocykliczny, który moze zawierac jeden lub dwa dodatkowe heteroatomy, takie jak atom tlenu, azo¬ tu i siarki, i który ewentualnie moze byc podsta¬ wiony jedna lub wiecej grupa alkilowa o lancu- 5 chu prostym lub rozgalezionym, zawierajaca nie wiecej niz 6 atomów wegla, na przyklad pirolidy- nylowa-1, piperydynowa, morfolkiowa, piperazyny- lowa-1 lub 4-alkilopiperazynylowa-l, na przyklad 4-metylopiperazynylowa-l, a X° oznacza dopusz- 10 czalny farmaceutycznie lub dopuszczalny w rol¬ nictwie anion. Zwiazki o wzorze 1 posiadaja cenne wlasciwosci chemoterapeutyczne, zwlaszcza jako srodki przeciwrobacze i przeciwgrzybowe.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie wszy- 15 stkie izomery zwiazku o wzorze 1, ich mieszaniny i racematy, jezeli wytwarzany zwiazek wystepuje w postaciach stereoizomeryeznyeh.Okreslenie „dopuszczalny farmaceutycznie anion" oznacza anion wzglednie nieszkodliwy dla orga- 2o nizmu zwierzecego, jezeli jest stosowany w dawce terapeutycznej, tak, ze korzystne wlasciwosci ka¬ tionu nie zostaja zniweczone ubocznym wplywem przypisywanym anionowi.Okreslenie „dopuszczalny w rolnictwie anion" 25 oznacza anion, który uwazany jest ogólnie za do¬ puszczalny do stosowania w praktyce agrotech¬ nicznej, wzglednie nieszkodliwy dla organizmu roslin warzywnych, jezeli jest stosowany w daw¬ ce terapeutycznej przeciw grzybom, tak, ze ko- w rzystne wlasciwosci kationu nie zostaja zmarno¬ wane ubocznym wplywem przypisywanym anio¬ nowi.Przykladami anionów objetych definicja X° sa aniony chlorowców, takie jak chlorki, bromki i 35 jodki, jony metanosulfonianowe, siarczanowe, azo¬ tanowe, fosforanowe, octanowe, cytrynianowe, pro- pionowe, bursztynianowe, benzoesanowe, fumara- nowe, maleinianowe, winianowe, teofilinooctanowe, salicylanowe, fenoloftalinianowe, ^ metyleno-bis-P- 40 hydroksynaftoesowe, amsonianowe i izotionianowe.Sposób wedlug wynalazku polega na reakcji równomolowych ilosci izotiocyjanianu o ogólnym wzorze SCNOOgR1, w którym R1 ma wyzej tfodane znaczenie, z amina o ogólnym wzorze 4, w którym 45 R2 i A maja wyzej podane znaczenie, a Z1 ozna¬ cza grupe o ogólnym wzorze 2, w którym R5, R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie, a X0 oznacza jon halogenkowy lub grupe o ogólnym wzorze 3, w którym R8 i R7 maja wyzej podane znaczenie. 50 W reakcji tej otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R1, R1 i A maja wyzej podane znacze¬ nie, a Z oznacza wyzej okreslona grupe Z1.Reakcje prowadzi sie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika na przyklad nizszego alkanonu ta- 55 kiego jak aceton lub metyloetyloketon, nizszego alkanolu takiego jak metanol lub etanol, dioksan, octan etylu, acetonitryl lub weglowodór aroma¬ tyczny, taki jak toluen, w temperaturze €—150°C, korzystnie 10^-GO°C i ewentualnie w obecnosci ^ kwasu octowego.Zwiazki Q wzorze 1, w którym R*, R2 i A ma¬ ja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe o wzorze 3, w ^tórym R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie mozna przeksztalcic w sole o wzorze 1, 95 w którym R1, R2 i A maja wyzej podane znacze¬ nie a Z oznacza grupe o wzorze 2, w którym R5 i X® maja wyzej podane znaczenie, na drodze re¬ akcji ze zwiazkiem o wzorze R5X2, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie a X2 oznacza atom lub grupe odpowiadajaca anionowi X®. Reakcje ko¬ rzystnie prowadzi sie w obecnosci obojetnego roz¬ puszczalnika organicznego, np. etanolu, octanu ety¬ lu, acetonu lub eteru etylowego, w temperaturze ^lO°C.Wytworzone w powyzszym procesie zwiazki o wzorze 1, w którym R1, R2 i A maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe o wzorze 2, w któ¬ rym R5, T8, R7 i X® maja wyzej podane znaczenie mozna w reakcji z zasada przeksztalcic w pochod¬ ne o wzorze 1, w którym R1, R2 i A maja wyzej podane znaczenie a Z oznacza grupe o wzorze 3, w którym R8 i R7 maja wyzej podane znaczenie.Ten etap procesu korzystnie prowadzi sie stosujac weglan lub wodorotlenek metalu alkalicznego w obecnosci wody, zwykle w temperaturze pokojowej.Reakcja moze ewentualnie przebiegac in situ to znaczy bez wydzielania zwiazku o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe o wzorze 2, z mieszaniny reakcyjnej.Izotiocyjaniany o wzorze SCNCO^R1 wytwarza sie w reakcji estru o ogólnym wzorze X1C02R1, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie a X1 ozna¬ cza atom bromu,- jodu korzystnie chloru, z tiocy- janianem o ogólnym wzorze /NCS/ M, w którym M oznacza atom metalu, korzystnie metalu alka¬ licznego lub metalu ziem alkalicznych a q ozna¬ cza wartosciowosc tego metalu. Reakcje mozna prowadzic w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego, na przyklad nizszego alkanonu ta¬ kiego jak aceton, octan etylu lub acetonitryl, w temperaturze 0—1€0°C, korzystnie 20^G0i°C.Zwiazki o ogólnym wzorze SCNCOgR1 mozna otrzymac in situ i reaguja one nastepnie ze zwiaz¬ kami o ogólnym wzorze 4 lub, w razie potrzeby przed poddaniem reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 4 wydziela sie je w znany sposób.Zwiazki o wzorze 4 mozna otrzymac na drodze reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 5, w którym R2, A i Z1 maja wyzej podane znaczenie, w zna¬ ny sposób stosowany do redukcji aromatycznych grup nitrowych, do grup aminowych, na przyklad przez uwodornienie w obecnosci katalizatora uwa- darniania, takiego jak platyna lub pallad, lub przy uzyciu chlorku zelazawego i redukujacego pylu zelaza.Zwiazki o ogólnym wzorze 5 wytwarza sie w reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 6, w którym R2, A i X1 maja wyzej podane znaczenie, ze zwiaz¬ kiem o ogólnym wzorze NHR6R7, którego nadmiar mozna wykorzystac jako srodek wiazacy kwas.Zwiazki o ogólnym wzorze 6 wytwarza sie w re¬ akcji zwiazku o ogólnym wzorze 7, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie ze zwiazkiem o ogól¬ nym wzorze X1COAX1, w którym A i X1 maja wyzej podane znaczenie. Reakcje korzystnie pro¬ wadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku organicz¬ nym, na przyklad w nizszym alkanonie takim jak5 103 012 c aceton lub w weglowodorze aromatycznym na przy¬ klad takim jak toluen w temperaturze 0^110°C.Zwiazki o ogólnym wzorze 4, w którym R*, A i Z1 maja wyzej podane znaczenie mozna tez otrzy¬ mac w reakcji zwiazków o ogólnym wzorze 8, w którym R*, A i X1 maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze NHR8R7, w którym R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie, którego nadmiaf mozna wykorzystac jako srodek wiazacy kwas.Zwiazki o ogólnym wzorze 8 wytwarza sie po¬ przez reakcje zwiazków o ogólnym wzorze 6 zna¬ nym sposobem stosowanym do redukcji grup nitro¬ wych w zwiazkach aromatycznych, jak opisana po¬ przednio reakcja zwiazku o ogólnym wzorze 6.Okreslenie „znany sposób" oznacza sposoby uzy¬ wane dotychczas lub opisane w literaturze che- taiicznej.Przy uzyciu zwiazków o wzorze 1 mozna leczyc infekcje pasozytnicze u ludzi i zwierzat domowych, ina przyklad u bydla, owiec, swin, kóz, drobiu i koni, na przyklad zarazenia przewodu zoladkowo- -jelitowego spowodowane przez robaczyce wywo¬ lana pasozytniczymi nicieniami, na przyklad z ro¬ dziny Trichstrongyliclae i zarazenia pasozytnicza przywra z rodzaju Fasciola, na przyklad Fasciola hapatica, czyli motylica watrobowa, znana jako przywra watroby, wystepujaca u zwierzat domo¬ wych. Leczenie polega na podawaniu skutecznej przeciw robakom dawki jednego lub kilku zwiaz¬ ków o wzorze 1.Ilosc zwiazków o wzorze 1 podawanych podczas leczenia robaczycy zalezy od leczonego zwierzecia, charakteru i rozmiarów zarazenia, czasu trwania kuracji i sposobu podawania leku. Ogólnie biorac, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa skuteczne przeciw robaczycy, jezeli stosuje sie je do leczenia zwierzat domowych poczawszy od tak malej dawki jak 1 mg/kg wagi ciala zwie¬ rzecia, a korzystnie w dawce 40—'50 mg/kg wagi ciala. Jednakze mozna stosowac równiez dawki wyzsze do 250 mg/ kg wagi ciala.Powyzsza dawke lecznicza zwiazku o wzorze 1 mozna podawac jednorazowo lub kilkakrotnie^ al¬ bo mozna te dawke podzielic na kilka mniejszych porcji, które podaje sie w pewnym okresie czasu.W nastepujacych -testach wykazano przykladowo skutecznosc zwiazków o wzorze 1 jako srodków przeciw robakom.W ponizszych tablicach I^V postac podawanego zwiazku zostala okreslona w kolumnie zatytulo¬ wanej „forma". Zastosowane symbole maja nizej podane znaczenie: „B" oznacza zwiazek w postaci wolnej zasady, czyli zwiazek o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe o wzorze 3.„C" oznacza zwiazek w postaci chlorowodorku, czyli zwiazek o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe o wzorze 2, w którym R5 oznacza jon wo¬ dorowy, a Xe oznacza jon chloru.„M" oznacza zwiazek w postaci metanolosulfo- nianu, czyli zwiazek o wzorze 1, w którym Z ozna¬ cza grupe o wzorze 2, w którym R5 oznacza jon wodorowy, a Xe oznacza jon metanosulfonianowy.Jezeli w tablicy podano, ze stosuje sie, sól kwa¬ su metanosulfonowego, a w przykladzie brak szcze¬ gólowego opisu wytwarzania tej soli, to znaczy, ze sól otrzymano w reakcji wolnej zasady z 0,2 N wodnym roztworem kwasu metanosulfonowego, uzytych w stosunku równomolowym, a nastepnie produkt rozcienczono woda do objetosci potrzebnej do leczenia.A. Aktywnosc przeciw obleneom u szczurów ba¬ dano w nastepujacych testach.Test 1. Szczury zarazono droga wstrzykniecia pod skóre larwami Nippostrongylus brasiliensis.Kazde zwierze otrzymalo dawke 100 larw. Po 6 dniach, kiedy zarazenie bylo oczywiste szczury po¬ dzielono losowo na grupy gotowe do leczenia, po zwierzat kazda. Dla kazdej dawki badanego zwiazku, która podawano doustnie lub podskórnie, przeznaczono w kazdym doswiadczeniu jedna gru¬ pe zwierzat, przy czym jedna grupe liczaca 10 osobników pozostawiono nieleczona, jako grupe kontrolna. Wszystkie szczury uczestniczace w do¬ swiadczeniu zabijano w 48 godzin po podaniu le¬ ku w celu obliczenia robaków po smierci.W tablicy I podano aktywnosci wyrazone pro¬ centowym spadkiem sredniej masy robaków w grupach leczonych w odniesieniu do grup nieleczo- nych.Test 2. Szczury zarazono droga wstrzykiwa¬ nia pod skóre larwami Nippostrongylus brasilien¬ sis. Kazde zwierze otrzymalo dawke 100 larw. Po 24 godzinach szczury podzielono losowo na grupy gotowe do leczenia, po 5 zwierzat kazda. Dawki badanego zwiazku podawano doustnie lub pod¬ skórnie, przy czym jedna grupe liczaca 10 osobni¬ ków pozostawiono nieleczona, jako grupe kontrol¬ na. Wszystkie szczury zabijano w 6 dni po poda¬ niu dawki, w celu obliczenia robaków po smierci.W tablicy I podano aktywnosci wyrazone procen¬ towym spadkiem sredniej masy robaków w gru¬ pach leczonych w odniesieniu do grup nieleczo- nych.Test 3. Szczury zarazano droga wstrzykiwa¬ nia pod skóre larwami Nippostrongylus brasiliensis.Kazde zwierze otrzymalo dawke 100 larw. Po 24 godzinach ostrzyzono wlosy na grzbietach szczu¬ rów, dbajac o to, aby skóra nie zostala uszkodzo¬ na i zwierzeta, podzielono losowo na grupy goto^ we do leczenia, po 5 Osobników kazda. Zwierzeta usypiano i podawano zewnetrznie, na ostrzyzona skóre kazdego z nich 10?/© wagowo/objetosciowy roztwór badanego zwiazku w dwumetylosulfotlen- ku, przy czym jedna grupe liczaca 10 osobników pozostawiono nieleczona, jako grupe kontrolna. Wy* branej grupie 5 zwierzat podawano równiez zew¬ netrznie na ostrzyzona powierzchnie ciala rozpusz¬ czalnik, czyli dwumetylosulfotlenek. Wszystkie szczury zabijano w 6 dni po podaniu dawki, w celu obliczenia robaków po smierci. W tablicy II podano aktywnosci wyrazone procentowym spad¬ kiem sredniej masy robaków w grupach leczonych w odniesieniu do grup nieleczonych.W tablicy I skrót „d" oznacza podawanie do¬ ustne, a skróty „p" oznacza podawanie podskórne.B. Aktywnosc in vitro przeciw bblencorn bada¬ no w nastepujacych testach /doswiadczeniach// 40 45 50 55 60107012 7 8 Tablica I Badany zwiazek | 1 tioeter 4-/3-metoksykarbonylo-2-tioureido/^3-/2- -dwumetyloaminoacetamido/fenylowy tioeter 3-/^-nietoksykarboinylo-2-tioureido/-4-/2- niwumetyloamiiioacetaiiiido/fenylowy tioeter 4-/2-aminoacetamido/-3-/3-metoksykar- bonylo-2-tioureido/fenylowy tioeter 4-/2-aminoaoetamido/-3-/3-etoksykarbo- nylo-2-tioureido/fenylowy | tioeter 3-/3-metoksykarbonylo-2-tioureido/-4-{2- f -/N-metyloamino/acetamido]fenylowy I tioeter 3-/z-arninc4wetamido/-4-/3-metoksykar- 1 bonylo-2-tioureido/fenylowy tioeter 4-/2-aminoacetamido/-3-/3-metoksykarbo- riylo-2-tioureido/-4'-rnetylofenylowy tioeter 4/-chloro-S-/3-metoksykarbonylo-2-tio- ureido/-4-/2-dwirnietyloaminoacetamido/fenylo- wy eter 3V2-amiiioacetamido/-4-/3-metoksykarbony- lo-2-tioureido/fenylowy , eter 4-/3-metoksykarbonylo-2-tioureido/-3-/2- . -dwurnetyloaminoacetamido/fenylowy 1 tioeter 3-/^metoksykarbc*iylo-2-tioureido/-4/- j -metylo-4-/2-dwumetykaniinoa)cetamido/fenylo- | wy I tioeter 4-/2-aminoacetamido/-4'-chloro-3-/3-me- 1 zoksykarbonylo-2-tioureido/fenylowy tioeter 4V3-metoksykarrxmylo-2-tioureido/-3-/2- -pirolidyn-1-ylo-acetamido/fenylowy Tekst 2. 1 1 2 2 2_ 2 1 1 2 2 1 1 2 2 2 2 2 2 1 1 1 2 2 1 1 2 2 1 2 2 1 1 2 2 2 2 1 2 2 1 1 2 2 1 2 1 2 Forma 3 B M B B B M 1 C M C M B M B M B B M M B B M B M B M B M B B M B M B M C C B B |. M B M B M B B 1 M Dawka mg/kg wa¬ gi ciala zwierzecia 4 100 100 250 100 100 100 50 50 12,5 12,5 50 12,5 12,5 100 100 100 50 50 100 100 50 100 50 50 100 100 50 , 50 100 - 100 100 100 100 100 100 50 100 100 Sposób po¬ dawania d P d d d P d P d P d P d ' P d d P P d d P d i P d P d P d d P d P d P d P d d P d ' P d P - d d 1 P % spadku masy N.brasi- liensis 6 100 31 100 100 90 90 . 99 36 99 88 97 96 '99 99 95 99 99 96 97 99 54 99 99 84 ' 62 95 94 92 99 94 90 34 97 98 I 97 61 56 97 51 ' 96 75 100 99 98 99 78103 012 • 1 2-/3-etoksykarbonylo-2-tioureido/-1-/2-dwume- tyloaminoacetamido/-4-metylosulfonylobenzen tioeter 4-/3-metoksykarbonyio-2-tioureido/-3-/3- -dwumetyloaminopropionamido/-feilylowy tioeter 3-/2-dwumetyloaminoacetamido/-4-/3-me- toksykarbonylo-2-tioureido/fenylowy 1-/3-metoksykarbonylo-2-tioureido/-2-/2-dwu- metyloamdnoacetamido/-4-metylótiobenzen 4-/3-metoksykarbonylo-2-tioureido/-3-/2-dwu- metyloaminoacetamido/dwufenylosullotlenek 4-allilotio-l-/3-metoksykarbonylo-2-£ioureido/-2- -/2-dwumetyloaminoacetamido/-benzen eter 3-/2-dwumetyloaminoacetamido/-4-/3-me- toksykarbonylo-2-tioureido/fenylowy 4-benzylotio-1-/3-metoksykarbonylo-2-tioureido/- -2-/2-dwumetyloamkioacetamido/benzen 4-etylotio-1 -/3-metoksykarbonylo-2-tioureido/-2- -/2-dwumetyloaminoacetamido/-benzen 4-n-butylotio-l-/3-metoksykarbonylo-2-tiourei- do/-2-/2-dwumetyloaminoacetamido/benzen tioeter 4-/3-metoksykarbonylo-2-tioureido/-3-/2- -dwumetyloaminopropionamido/fenylowy 4-cyklopentylotio-1 -,/3 -metoksykarbonylo-2-tio- ureido/-2-/2-dwumetyloairrinoacetamido/benzen 4-/2-etylotioetylotio/jl-/3-metoksykarbonylo-2- | -tioureido/-2-/dwumetyloamidoacetamido/benzen 2 1 2 2 1 2 2 1 2 2 2 2 1 2 1 1 2 2 1 2 2 1 1 2 2 1 2 2 1 1 2 2 1 2 2 2 2 2 2 3 1 c # c c B B M B B M B M C C B M B M C C c M M B M B B M B M B M B B M B M B M 4 100 100 250 100 50 50 100 100 100 100 50 100 100 50 50 100 50 100 100 100 50 50 100 50 50 100 100 50 60 100 12,5 50 100 100 100 Tablica I c.d. d d P d d P d d P d P d d d P d P d d P d P d P d d P d P d P d d P d P d P | 61 96 92 | 50 90 9)5 | 99 98 98 | 87 . 97 . . 99 100 ¦-: 81 44 . 97 97 65 94 97 93 i 70 9i8 ; 95.'' i 86 92 92 i 88 48 97 93 100 95 95 93 90 92 60 Zwiazki o wzorze 1 badano w stezeniach 100 |ig/ml, 10 ug/ml, 1 ng/ml i 0,1 ^g/ml w malych po¬ jemnikach szklanych. Jezeli zwiazek nie rozpusz¬ czal sie w wodzie, stosowano lotny rozpuszczalnik organiczny, na przyklad aceton, chloroform, eta¬ nol lub metanol. Ilosc zwiazku odpowiadajaca kaz¬ demu koncowemu stezeniu odmierzano i umiesz¬ czano w dwóch pojemnikach doswiadczalnych, a jezeli stosowano roztwór organiczny, to pozwalano na calkowite odparowanie rozpuszczalnika.Na 6 dni przed rozpoczeciem doswiadczenia od¬ zyskiwano jaja Nippostrongylus brasiliensis z ka¬ lu szczurów ciezko zarazonych trzecim stadium 55 larw przez flotacje wirówkowa nasyconym roz¬ tworem solanki. Jaja wymywano kilkanascie razy woda i wytwarzano z nich zawiesine w odpowied¬ nim stezeniu. W, kazdym pojemniku umieszczano —50 jaj i objetosc doprowadzano do koncowej eo wartosci dodatkiem bardzo rozcienczonej zawiesi¬ ny wodnej kalu myszy, sluzacej jako srodowisko wzrostowe.Najnizsze, stezenie hamujace kazdego zwiazku /M.I.C./ podane w tablicy III odpowiada minimal- 65 nemu stezeniu w fig/ml calkowitej objetosci ply-103 012 11 12 nu, które hamuje lub opóznia wyleganie jaj, lub takie przy którym larwy gina, maja zwolniony wzrost lub obnizona aktywnosc 4 dni po rozpo¬ czeciu doswiadczenia.C. Aktywnosc przeciw oblencom u owiec bada¬ no w nastepujacy sposób. /a/ Aktywnosc- przeciw oblencom Haemonchus contortus i Nematodirus spathiger w stadiach doj¬ rzalych u jagniat.Wolne od robaków 8—10 tygodniowe jagnieta zarazano 5008 larw lLcontortus i 15OO0 N^pathiger.Bo okolo 3 tygodniach podawano kazdemu w gru¬ pach po 2 zwierzeta dawki badanego zwiazku droga doustna lub podskórnie, przy czym jedna grupe 2 zwierzat pozostawiono nieleczona, jako grupe kontrolna.Indywidualna liczbe jaj H. contortus w kale o- znaczano 1 dzien przed i 5—7 dni po podaniu leku, kiedy zwierzeta byly zabijane w celu obli¬ czenia robaków po imierci. W tablicy IV podano aktywnosci wyrazone procentowym spadkiem sred¬ niej masy robaków kazdego gatunku w odniesie¬ niu do grup nieleczonych.Tablica II Badany zwiazek tioeter 4-/3-metoksy- karbonylo-i-tioureido/- -3-/2-dwuimetyloamino- acetamido/fenylowy metanosulfonian tioete- ru 4-/3-metoksykarbo- nylo-2-tioureido/-3-/2- 1 -dwumetyloaminoaceta- mido/fenylowy rozpuszczalnik dwume- tylosulfotlenek Dawka mg/kg wa¬ gi ciala zwierzecia 200 200 2000 Procent spadku ma¬ sy robaków 99 99 0 Tablica III Zwiazek 1 1 tioeter 4-/3-metoksykarbonylo-2- -tioureido/-3-/2-dwumetylo-amino- f acetamido/fenylowy 1 chlorowodorek tioeteru ^-/3-mebo- ksykarbonylo-2-tioureidoJ4-/2-dwu- metyloariiinoacetamido/fenylowego tioeter 4^/2-amdnoacetamido/-3-/3- -metoksykarbonylo-2-tioureido/fe- nylowy jodowodorek tioeteru 4-/3-metoksy- karbonylOT2-tiourei<}o/-3-/2-trimety- 1 loaminoacetylamino/fenylowego M.I.C. 1 /fig/ml/ 2 | 0,1 0,1 0,1 0,1 II 45 55 Tablica III c.d. 1 1 tioeter 4-/2-aminoacetamido/-3-/3- -etoksykarbonylo-2-tioureido/feny- lowy tioeter 3-/2-aminoacetamido/-4-/3- -metoksykarbonylo-2-tioureido/fe- nylowy tioeter 4-/2-aminoacetamido/-3-/3- metoksykarbonylo-2-tioureido/-4'- -metylofenylowy tioeter 4'-chloro-3-/3-metoksykarbo¬ nylo-2-tioureido/-4-/2-dwumetylo- aminoacetamido/fenylowy tioeter 3-/2-aminoacetamido/-4-/3- -metoksykarbonylo-2-tioureido/fe- nylowy chlorowodorek eteru 4-/3-metoksy- karbonylo-2-tioureido/-3-/2-dwu- metyloaminoacetamido/fenylowego tioeter 3-/3-metoksykarbonylo-2- -tioureido/-4'-metylo-4-/2-dwume- tyloaminoacetamido/fenylowy tioeter 4-/2-aminoacetamido/-4'-chlo- ro-3-/3-metoksykarbonylo-2-tiourei- do/fenylowy tioeter 4-/3-metoksykarbonylo-2- -tioureido/-3-/2-pirolidyn-l-yloace- tamido/fenylowy tioeter 4-/3-metoksykarbonylo-2- -tioureido/-3-/2^morfolin-4-yloace- tamido/fenylowy tioeter 4-/3-metoksykarbonylo-2- -tioureido/-3-/3-dwumetyloamino- propionamido/fenylowy tioeter 3-/2-dwumetyloaminoaceta- mido/-4-/3-metoksykarbonylo-2-tio- ureido/fenylowy 1-/a-metoksykarbonylo-2-tioureido/- -2-/2-dwumetyloaminoacetamido/-4- metylotiobenzen tioeter 4-/3-n-butoksykarbonylo-2- -tioureido/-3-/2-dwumetyloaminó- acetamido/fenylowy 4-allilotió-1-/3-metoksykarbonylo-2- ?tioureido/-2-/2-dwumetyloamino- acetamido/benzen tioeter 3-/2-dwumetyloaminoaceta- 1 mido/-4-[3-/2-metylopropoksykarbo- nylo]-2-tioureido/fenylowy 1 2 0,1 100 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 1,0 fco,i 0,1 ,0103 012 13 U Tablica III c.d. 1 l chlorowodorek eteru 3-/2-dwuetylo- aminoacetamido/-4-/3-metoksykar- bonylo-2-tioureido/fenylowego 4-benzylotio-1-/3-metoksykarbonylo- -2-tioureido/-2-/2-dwumetyloamirx- acetamido/benzen 4-etylotio-1-/3-metoksykartonylo-2- -tioureido/-2-/2-dwumetyloamino- acetamido/benzen 4-n-butylotio-l-./3-metoksykarbonylo- -2-tioureido/-2-/2-dwumetyloamino- acetamido/benzen 4-/3-metoksykafbonylo-2-tioureido/- -3-/2-dwumetyloaminopropionami- do/dwufenyl 4 -cyklopentylotio-1-/3-metoksykar- bonylo-2-tioureido-2-/2;-dwumetylo- aminoacetamido/benzen .2 0,1 0,1 0,1 1 0,1 0,1 1 0,1 1 /b/ Aktywnosc przeciw Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axei, Trichostrongylus colubriformis i Nematodirus spat- higer w 4-tym stadium larwalnym i doroslym ro¬ bakom u jagniat.Wolne od robaków 8—10 tygodniowe jagnieta za¬ razano 5000 larw H.contartus, 15 000 O.circumcincta, 000 T.axei, 15 000 T.colubriformis i 15 000 N-spat-l higer. Po 7 lub 21 dniach podawano kazdej gru¬ pie 2 zwierzat dawki badanego zwiazku droga do-. ustna, podskórna lub domiesniowo w celu dokona-: nia oceny skutecznosci przeciw 4-temu stadium;' larwalnemu i dojrzalym, doroslym robakom, przyj czym jedna grupe zwierzat pozostawiono nieleczó- na, jako grupe kontrolna. W 24 dni po zarazeniu wszystkie jagnieta zabijano w celu obliczenia ro-; baków po smierci. W tablicy V podano aktywnosci wyrazone procentowym spadkiem sredniej masy' robaków kazdego z badanych gatunków w odnie¬ sieniu do grup nieleczonych. W tablicy V zestawio¬ no wyniki badan nastepujacych zwiazków:^ j tioeter 4-/3-metoksykarbonylo-2-tioureido/-3-/2- , -dwumetyloaminoacetamido/fenylowy /P/, tioeter 4-/2-aminoacetamido/-3-/3-metoksykarbony- i lo-2-tioureido/fenylowy /R/, eter 4-/3-metoksykarbbnylo-2-tioureido/-3-/2-d\TU- ! metyloaminoacetamido/fenylowy /S/, tioeter 4-/3-metoksykarbonylo-2-tioureido/-3-/3- ; -dwumetyloammopropionamido/fenylowy /U/, tioeter 3-/2-dwuetyloaminoacetamido/-4-/3-metoksy-i karbonylo-2-tioureido/fenylowy /T/r Tablica IV Badany zwiazek 1 tioeter 4-/3-metoksykarbonylo-2-tioureido/-3-/2-dwume- tyloaminoacetamido/fenylowy metanosulfonian tioeteru 4-/3-metoksykarbonylo-2-tio- ureido/-3-/2-dwumetyloaminoacetamido/fenylowego chlorowodorek tioeteru 3-/3-metoksykarbonylo-2-tióurei- tioeter 4-/2-aminoacetamido/-3-/3-metoksykarbonylo-2- -tioureido/-fenylowy metanosulfonian tioeteru 3-/3-metoksykarbonylo-2-tio- ureido/-4-/2-dwumetyloaminoacetamido/fenylowego metanosulfonian tioeteru 4-/2-aminoacetamido/-3-/3-me- toksykarbonylo-2-tioureido/fenylowego tioeter 4-/2-aminoacetamido/-3-/3-etoksykarbonylo-2- j -tioureido/fenylowy metanosulfonian 4-/2-aminoacetamido/-3-/3-metoksykar- f "bonylo-2-tioureido/fenylowy metanosulfonian tioeteru 3-/3-metoksykarbonylo-2-tio- ureido-4-\[2-/N-metyloamino/acetamido]fenylowy metanosulfonian tioeteru 3-/2-aminoacetamido/-4-/3-me- toksykarbonyIo-2-tioureido/fenylowego metanosulfonian tioeteru 4-/2-aminoacetamido/-3-/3-me- toksykarbcttyU-2-tioureido/-4'-metylofenylowego Dawka mg/kg wa¬ gi ciala zwierzecia 2 Sposób po¬ dawania 3 d d P P d d P P d P P P P Procent spadku masy 1 H.contor- tus 4 100 100 100 100 100 100 100 100 100 98 100 100 87 N^pathiger : 5 100 87 | 100 54 1 , 86 80 ¦63 51 44 40 50 75 39103 012 16 Tablica IV c.d. 1 1 chlorowodorek tioeteru 4-/3-metoksykarbonylo-2-tiourei- do/^-/2-dwuetoksyammoaretamido/fenylowego metanosulfonian tioeteru 3-/3-metoksykarbonylo-2-tio- ur«doy^HBetyk^-/2^wumetyloaminoacetaniido/feny- | lowego raetanosulfonian tioeteru 4-/3-metoksykarbonylo-2-tio- uirei metanosulfonian tioeteru 3-/2-dwumetyloaminoacetami- (kV-4-/3-metoksykarbonylo-2-tioureido/fenylowego metanosullonian 4-allilotio-l-/3-nietoksykarbonylo-2-tio- [ ureido-2-/2^wumetyloamiJio«cetaiiudo/-benzenu chlorowodorek eteru 3-/2-dwumetyloaiiiinoacetainido/- -4-,/3-metoksykarbanylo-2-tiourei metanosutfonian 4-benzylotio-l-/3-metoksykarbonylo- -2-tioureido/-2-/2^wumetyIoaihinoacetamido/benzen metamosulfonian sulfonian tioeteru 4-/3-metoksykarbo- nylo-2-tkurei6^/-3-/2^wumetyloamiiJiopropionanudo/^^ nylowego metanosulfonian 4-cyklopentylotio-l-/3-metoksykarbo- nylo-2-tiourddo/-2-/2-dwumetyloaminoacetamido/ben- 1 zenu y 3 P P P p ¦ P P P P P 4 100 97 100 100 100 100 100 100 100 94 50 70 98 73 74 • 60 100 100 Tablica V 1 Badany zwiazek P R S T U Forma B M M M C c c B M M Dawka mg/kg wa¬ gi ciala zwierzecia 4 26 28 4 4 Sposób podawania n dm* P Vi d d P d P P Czas zaka¬ zenia w chwili le¬ czenia 7 21 7 21 7 21 7 21 7 21 7 21 7 21 7 21 7 21 7 21 Procent spadku masy robaków H. contor- tufl 100 100 100 100 100 100 100 G0 100 100 100 100 100 08 100 100 100 100 100 100 o. circum- cincta 100 100 100 100 58 100 100 78 34 100 96 100 66 97 99 100 100 08 i iw \ 100 T. axoi 100 100 100 100 100 100 100 100 07 100 100 roo 100 1O0 100 100 100 100 100 100 T. colubri- formis 100 100 100 100 97 100 90 70 100 100 100 100 98 96 100 94 100 04 100 100 N. spathiger 05 01 | 84 100 40 97 " 67 ¦ ¦ 72 42 84 94 • 100 -57 2! - 67 73 | 100 65 05 1 07 1 dm * — domiesniowo103 012 17 18 D. Aktywnosc przeciw dojrzalym i niedojrzalym motylicom watrobowym u owiec badano w naste¬ pujacy sposób.W pierwszym dniu doswiadczenia 4 owce zara¬ zono 3O0 metacercariae Fascida hepatica, a w 5<6 dniu te same 4 owce dalsza porcja 300 metacerca¬ riae F.hepatica.W 70 dniu 2 sposród tych owiec, oznaczonych w tablicy VI symbolami SI i S2 podawano doustnie 100 mg/kg wagi ciala tioeteru 4-/3-metoksykarbo- nylo-2-tioureido/-3-/2-dwumetyloaminoacetamido/fe- nylowego w formie kapsulek zelatynowych, a po¬ zostale 2 owce, oznaczone w tablicy VI symbo¬ lami S3 i S4 pozostawiono nie leczone, jako kon¬ trolne.W 9*8 dniu doswiadczenia wszystkie owce zabito i zbadano. U kazdej owcy oznaczono liczbe doj¬ rzalych przywr znajdujacych sie w przewodzie zól¬ ciowym i liczbe niedojrzalych przywr znajduja¬ cych sie w pozostalej czesci watroby, a pecherzyk zólciowy zbadano na obecnosc jaj. Wyniki zesta¬ wiono w tablicy VI.Tablica VI Owca Liczba doj¬ rzalych przywr w przewodzie zólciowym Liczba nie¬ dojrzalych | przywr w i watrobie Jaja w pe¬ cherzyku zólciowym Zwierzeta SI 0 0 nieobe¬ cne i leczone S2 0 1 nieobe¬ cne Zwierzeta kon- 1 trolne S3 94 24 obecne S4 | 172 obecne Zwiazki o.wzorze 1, w którym Z oznacza grupe o wzorze 2, a R1, R2, R5, R§, R7, A i X® maja po¬ dane poprzednio znaczenie sa szczególnie warto¬ sciowe jako srodki przecdw robakom ze wzgledu na rozpuszczalnosc w wodzie. Sposród tych zwiaz¬ ków korzystne sa zwlaszcza te, w których X© ozna¬ cza jon chlorkowy lub metanosulfondanowy.Inna grupa zwiazków szczególnie korzystnych przeciw robakom sa zwiazki o wzorze 1, w których R1 oznacza gruipe metylenowa, R2 oznacza grupe o wzorze —SR8, —SOR8 lub —OR8, w których R8 oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca 2—4 atomów wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca 3—7 atomów we¬ gla, grupe benzylowa lub fenylowa, A oznacza gru¬ pe metylenowa /—CH2—/, etylenowa /—CH^CH2—/ lub etylidenowa :[—GH/CH8/—], a Z oznacza gru¬ pe o wzorze 2 lub o wzorze 3, w ktÓTych to wzo¬ rach R1 i R7 oznaczaja atom wodoru lub grupe al¬ kilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym za- 40 45 55 60 wierajaca 1—3 atomów wegla, R5 oznacza atom wodoru, a X® oznacza jon chlorowca, na przyklad bromu, jodu lub korzystnie chloru albo jon me- tanosulfonianowy.Grufra szczególnie korzystnych jako srodki prze¬ ciw robakom zwiazków o wzorze 1 sa zwiazki, w których R1 oznacza grupe metylowa, R2 oznacza grupe fenylotio lub cyklopentylotio, A oznacza gru¬ pe metylenowa, etylenowa lub etylidenowa, a Z oznacza grupe o wzorze 2 luib o wzorze 3, w któ¬ rych to wzorach R6 i R7 oznaczaja grupe metylo¬ wa a jezeli wystepuje grupa o wzorze 2, to R5 oznacza atom wodoru, natomiast X® oznacza jon chloru lub metanosulfonianu.Szczególnie wazny jako srodek przeciw ro¬ bakom jest tioeter 4V3-metoksykarbonylo-2-tiourei- doZ-S-^-dwumetyloaminoacetamido/fenylowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.Poza aktywnoscia przeciw robakom nowe zwiaz¬ ki o wzorze 1 posiadaja równiez wlasciwosci szkod- nikobójcze, zwlaszcza grzybobójcze przeciw gatun¬ kom chorobotwórczym w stosunku do roslin, jak równiez sa aktywne jako srodki grzybobójcze prze¬ ciw gatunkom grzybów powodujacych choroby zwierzat.Dla przykladu zwiazki o wzorze 1 sa szczegól¬ nie uzyteczne jako srodki do zaprawiania ziarna przeciw grzyifcom, na przyklad jako zaprawy o- chronne do nasion zbóz, a takze uzyteczne sa przy zwalczaniu szarej plesni na przyklad Botrytis spp. i brazowej plesni oraz zgniliznie owoców i warzyw na przyklad winogron, brzoskwini, salaty i fasoli.Jako srodki grzybobójcze do uzytku przeciw ga¬ tunkom grzybów chorobotwórczych dla ' roslin zwiazki o wzorze 1 sa szczególnie przydatne do zwalczania Alterna-ria solani, Botrytis cinerea, Cercospora beticola, Cochliobolus sativus, Colleto- trichum spp., na przyklad Cgassypdi, Fusarium spp., na przyklad Fjiivalae i F.roseum, gloesporium spp., Helminthosporium spp., na przyklad H.avenae i H.gramineum, Mycosphaerella spp., na przyklad M.pinodes i M.ponii, Nectria spp., Penicillium spp., Piricularia oryzae, Pythium spp., Rhizoctonia spp., Rhizopus nigricans, Sclerotinia* spp., na przyklad S.cinerea i S.scicrotiorum, Septoria nodurum, Tilla- tis caries, Ustilago avenae, Venturia inaegualds i Verticillium spp. na przyklad V^lboatrum.Wlasciwosci grzybobójcze zwiazków o wzorze 1 przeciw grzybom wywolujacym choroby roslin wy¬ kazano przykladowo w nastepujacym, doswiadcze¬ niu.Hamowanie wzrostu grzyba na agarze in vitro.Stosowano trzy gatunki grzybów hodowane w od¬ powiednim srodowisku.Botrytis cinerea /zarodniki/ — agar ziemniaczano- -dekstrozowy Helminthosporium avenae — agar owsiany i grzyb¬ nia inokulowana w pozywce Czapek Dox w celu otrzymania zawiesiny Mycosphaerella pinodes /zarodniki/ — agar Coona Wszystkie gatunki posiewano na srodowisko wzrostowe w odstepach tygodniowych.Otrzymywanie zawiesin grzyba. Zawiesiny za¬ rodników otrzymywano przez-zdrapywanie skosów103 012 19 21 agarowych kultur 1^2 tygodniowego grzyba za pomoca szklanego precika i sterylnej wody desty¬ lowanej. Nastepnie kultury filtrowano przez mus¬ lin i zawierajacy zarodniki przesacz uzywano do inokulacji.Inoikulum H.avenae otrzymywano przez macero- wanie dwutygodniowych cieklych kultur w celu otrzymania drobnej zawiesiny.Otrzymywanie zawiesin badanego zwiazku. 0,025 g badanego zwiazku mielono ze sterylna woda destylowana, zawierajaca okolo 1,0 ml 0,1% wago¬ wo/objetosciowych roztworu srodka zwilzajacego Texofer FX170 w sterylnej wodzie destylowanej na klocku z Teflonu i otrzymana zawiesine dopro¬ wadzano do objetosci 50 ml sterylna woda desty¬ lowana. Porcje zawiesiny zawierajace po 500 czesci wagowych na milion /ppm/ badanego zwiazku roz¬ cienczano kolejno sterylna woda destylowana w celu otrzymania zawiesin zawierajacych 100 i 20 ppm.Probówki doswiadczalne zawierajace 4,0 ml sto¬ pionego agaru ziemniaczano-dekstrozowego o tem¬ peraturze 50°C inokulowano 0,5 ml 500, 100 i 20 ppm zawiesiny badanego zwiazku i 0,5 ml zawie¬ siny grzyba 'za pomoca jalowej strzykawki w celu uzyskania stezenia badanego zwiazku odpowiednio 50, 10 i 2 ppm. Dwie powtarzalne probówki do¬ swiadczalne o kazdym stezeniu badanego zwiazku inokulowano kazdym badanym gatunkiem grzyba.Podobne probówki doswiadczalne bez srodka grzy¬ bobójczego inokulowano równiez w podobny spo¬ sób zawiesinami grzyba. Po inokulacji stopionego agaru probówki doswiadczalne zdrapywano i po¬ zwalano na opadniecie agaru. Probówki inkubowa- no w temperaturze 25°C w ciagu 2 dni /B.cinerea i M.pinodes/ lub 3 dni /M.avenae/. Najnizsze ste¬ zenie skuteczne /MEO/ kazdego z badanych zwiaz¬ ków przeciwko kazdemu gatunkowi grzyba okres¬ lano jako stezenie, przy którym otrzymuje sie a/8 zahamowania wzrostu w porównaniu z probówka kontrolna zawierajaca tylko agar ziemniaczano- -dekstrozowy i zawiesine grzyba. Wyniki zestawio¬ ne sa w tablicy VII.Tablica VII Badany zwiazek tioeter 4-/3-metoksy- karbonylo-2-tioureido/- -3-/2-dwumetyloamino- acetamido/fenylowy tioeter 4-/aminoaceta- mido/-3-/3!-metoksykar- bonylo-2'-tioureido/fe- nylowy tioeter 4-/3-metoksykar- bonylo-2-tioureido/-3- -/3-dwumetyloamino- propionamido/fenylowy | MEC/ppm badanego zwiazku B.cinerea w agarze ^zarodniki/ 50 H.avenae /grzybnie/ <2 M.pinodes /zarodniki/ B.cinerea H,avenae M.pinodes B.cinerea H.avenae M^pinodes 50 —50 2—10 —50 2—10 <2 ^50 1 40 45 50 55 65 Symbol „" w powyzszej tablicy oznacza „wie¬ kszy", a symbol „<" oznacza ,,rnniejszy".Zwiazki o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe . o wzorze 2, a R1, R2, R«, R«, R*, A i X© maja wy¬ zej podane znaczenie sa szczególnie przydatne ja¬ ko srodki przeciw grzybom ze wzgledu na ich rozpuszczalnosc w wodzie. Sposród wymienionych zwiazków korzystne sa zwlaszcza te, w których X© oznacza jon chlorkowy lub metanosulfoma¬ nowy.Inna klase szczególnie wartosciowych zwiazków o ogólnym wzorze 1 stosowanych przeciw grzybom stanowia zwiazki, w których R1 oznacza grupe metylowa lub etylowa, R2 oznacza grupe fenylotio a Z oznacza grupe o ogólnym wzorze 2, w którym R5 oznacza atom wodoru a kazdy R7 i R« oznacza atom wodoru lub grupe metylowa oraz X® ozna¬ cza jon halogenkowy /na przyklad chlorek, bro¬ mek lub jodek/, jon metanosulfonianowy lub grupe o ogólnym wzorze 3, w którym R6 i R7 oznaczaja atom wodoru lub grupe metylowa.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna stoso¬ wac jako srodki przeciw grzybom wywolujacym choroby u rosnacych roslin, nasion i owoców, w postaci grzybobójczych preparatów, odpowiednich do stosowania w rolnictwie,, zawierajacych jako skladnik aktywny co najmniej jedna pochodna o wzorze 1, w polaczeniu z jednym lub wiecej roz¬ cienczalnikami mieszajacymi sie z pochodnymi ben¬ zenu i odpowiednimi do stosowania w srodkach grzybobójczych. Korzystnie stosuje sie srodek za¬ wierajacy 0,005*/o—95% wagowych zwiazków o ogól¬ nym wzorze 1. Odpowiednimi stalymi rozcienczal¬ nikami sa na przyklad krzemian glinu, ziemia o- krzemowa, fosforan trójwapniowy, sproszkowany korek, sadza adsorbcyjna, krzemian magnezu, gli¬ na taka jak kaolin, bentonit lub atapulgit lub mie¬ szajace sie stale substancje zwilzajace, rozprasza¬ jace lub emulgujace. Srodek zawierajacy stale roz¬ cienczalniki sporzadza sie w -postaci pylu lub zwil- zalnego proszku, przez nasycanie stalych rozcien¬ czalników roztworami zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1 w lotnych rozpuszczalnikach i odparowanie rozpuszczalników. Inna metoda polega na wtryski¬ waniu pod wysokim cisnieniem i w temperaturze pokojowej zwiazków o wzorze ogólnym 1, stano¬ wiacych lepkie ciecze do odpowiedniej mieszarki proszkowej, zawierajacej staly rozcienczalnik lub rozcienczalniki, przy czym w razie potrzeby pro¬ dukt rozdrabnia sie do otrzymania proszku.Substancje zwilzajace, rozpraszajace i emulga¬ tory, które moga byc obecne, szczególnie w prosz¬ kach zwilzajacych, moga miec charakter jonowy lub niejonowy, jak na przyklad, sulforycynolany, czwartorzedowe zwiazki amoniowe, wzglednie pro¬ dukty otrzymane w wyniku kondensacji tlenku etylenu z nonylo- i oktylofenolem, luib estry sor¬ bitu z kwasami tluszczowymi, które staja sie roz¬ puszczalne po eteryfikacji wolnych grup hydroksy¬ lowych, w reakcji kondensacji z tlenkiem etylenu, albo mieszaniny tego rodzaju substancji. Zwilialne proszki rozciencza sie woda bezposrednio przed uzyciem, otrzymujac zawiesiny gotowe do poda¬ nia.103 012 21 22 Srodek moze tez miec postac roztworów, zawie¬ sin, szlamów i emulsji zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1, do których ewentualnie dodaje sie substan¬ cje zwilzajace, rozpraszajace albo emulgatory. Te emulsje, zawiesiny i roztwory przygotowuje sie w wodnych, organicznych lub wodno-organicznych rozcienczalnikach jak na przyklad acetofenon, izo- foron, toluen, ksylen i mineralne, zwierzece lub roslinne oleje /oraz mieszaniny tych rozcienczalni¬ ków/,' które moga zawierac substancje zwilzajace, lub rozpraszajace albo jonowe lub niejonowe emul¬ gatory oraz ich mieszaniny, na przyklad typu wy¬ zej opisanych. Emulsje zawierajace zwiazki o ogól¬ nym wzorze 1, mozna sporzadzic w postaci samo- wytwarzajacych emulsje koncentratów, zawieraja¬ cych .substancje aktywne rozpuszczone w emulga¬ torze wzglednie w rozpuszczalnikach zawierajacych emulgatory mieszajace sie z substancja aktywna.Po dodaniu wody otrzymuje sie preparat odpo¬ wiedni do uzycia.Srodek zawierajacy jako substancje czynna zwiazki o wzorze 1 mozna tez wytwarzac w po¬ staci aerozoli. W razie potrzeby, srodek moze za¬ wierac substancje pomocnicze takie jak substan¬ cje klejace.Srodek do stosowania w rolnictwie moze zawie¬ rac zarówno zwiazek lub zwiazki o wzorze 1, jak i srodki szkodnikobójcze, takie jak owadobójcze, na przyklad 7-1,2,3,,4,5,6-szesciochlorocykloheksan, albo inne srodki grzybobójcze, na przyklad 3a,4?7, 7a-czterowodoro-N-/trójchlorometanosulfonylo/ftali- mid.Srodek zawierajacy jako substancje czynna zwiazki o wzorze 1 stosuje sie do zwalczania grzybów chorobotwórczych w stosunku do roslin.Srodek ten wprowadza sie na powierzchnie rosna¬ cych upraw porazonych grzybem, przy czym przed zastosowaniem mozna go rozcienczyc. Termin „po¬ wierzchnie rosnacych upraw" oznacza obszaTy, na których rosna cenne rosliny uprawne. Korzystnie stosuje sie srodek grzybobójczy zawierajacy 0,11— —1,36 kg pochodnej benzenu na akr, zwlaszcza w postaci wodnych roztworów do opryskiwania, któ¬ re przygotowuje sie, rozcienczajac koncentraty woda.Zwiazki o wzorze 1 znajduja równiez zastosowa¬ nie jako substancja czynna srodka do ochrony na¬ sion przed grzybami. Srodek taki stosuje sie ewen¬ tualnie po rozcienczeniu, przy czym w przypadku zaprawiania nim nasion korzystna ilosc pochodnej benzenu wynosi 0,05—0,2%, a srodek wprowadza sie' zwlaszcza w postaci suchego proszku lub za¬ wiesiny.Zwiazki o wzorze 1 sa- ponadto uzyteczne jako substancja czynna srodka do ochrony przed grzy¬ bami owoców po zbiorach. Przed zastosowaniem srodek w razie potrzeby mozna rozcienczyc. W przypadku ochrony owoców srodek grzybobójczy stosuje sie zwlaszcza w postaci roztworu, do któ¬ rego zanurza sie owoc. Korzystna ilosc substancji czynnej wynosi 0^—-36 g/litr wody. Nowe zwiazki o wzorze 1 stosuje sie do zwalczania grzybów wy¬ wolujacych choroby u zwierzat w postaci stoso¬ wanych w lecznictwie preparatów zawierajacych ii 40 45 50 55 65 co najmniej jeden z tych zwiazków w polaczeniu z farmakologicznie dopuszczalnym nosnikiem wzglednie w postaci wyzej opisanych kompozycji do pokrywania odpowiednich do uzycia w charak¬ terze srodka przeciw robakom. Terapeutycznie uzytecznymi preparatami do stosowania w charak¬ terze srodka przeciw grzybom wywolujacym cho¬ roby u zwierzat, sa na przyklad preparaty do sto¬ sowania miejscowego takie jak plyny lecznicze, masci wzglednie kremy.Ponizej podano przyklady sporzadzania srodka grzybobójczego zawierajacego jako substancje czyn¬ na nowe zwiazki o wzorze 1, zawartosci skladni¬ ków jak równiez sposób otrzymywania srodka mo¬ ze ulec modyfikacji w zaleznosci od fizykoche¬ micznych wlasciwosci aktywnego zwiazku.A. Zwilzalny proszek sporzadza sie z nastepu¬ jacych skladników: tioeter 4-/3-metoksykartaonylo-2- -tioureido/-3-/2-dwumetyloamino- acetamido/fenylowy 75% wagowo ziemia okrzemkowa 15% wagowo mikroczasteczkowa krzemionka 2% wagowo substancja zwilzajaca /mieszanina eterów polioksyetylenowoalkilo- wych, kwasów polioksyetyleno- tluszczowych oraz ich estrów/ 8% wagowo Skladniki te miesza sie i miele w mlynie z dy¬ sza powietrzna.B. Zwilzalny proszek sporzadza sie z nastepuja¬ cych skladników: tioeter 4-/3-metoksykarbonylo-2- -tioureido/-3 - acetamido/fenylowy 52% wagowo dokladnie rozdrobniony syntetycz¬ ny krzemian magnezu 30% wagowo mikroczasteczkowa krzemionka 2% wagowo substancja zwilzajaca /mieszanina eterów polioksyetylenowoalkilo- wych, kwasów polioksyetyleno- tluszczowych o.raz ich estrów/ 7% wagowo Skladniki te miesza sie i miele w mlynie z dysza powietrzna.C. Zwilzalny proszek otrzymuje sie przez zmie¬ szanie w spiralnej mieszarce nastepujacych sklad¬ ników: chlorowodorek tioeteru 4-/3- -metoksykarbonylo-2^tio- ureido/-3-/2-dwumetyloami- noacetamido/fenylowego 50 czesci wagowo Texofor FX 500 /produkt kondensacji alkilofenolu z polioksyetylenemi/ 10 czesci wagowo Celit 281 /dokladnie rozdrob¬ niona ziemia okrzemkowa/ 40 czesci wagowo D. Zwilzalny proszek otrzymuje sie przez zmie¬ szanie w spiralnej mieszarce nastepujacych sklad¬ ników: chlorowodorek tioeteru 4-/3- -metoksykarbonylo-2-tiourei- do/-3-/2-dwumetyloaminoace- tamido/fenylowego 50 czesci wagowo Belloid TD /polimetylowany bis-naftylosulfonian sodowy/ 10 czesci wagowo103 012 23 24 czesci wagowo Clarcelflo SAS /piankowy perlit/ Aerosil /dokladnie rozdrob¬ niony dwutlenek krzemu/ 5 czesci wagowo E. Koncentrat w postaci zawiesiny w cieczy otrzymuje sie przez zmieszanie nastepujacych skladników: chlorowodorek tioeteru 4-/3- -metoksykarbonylo-2-tiourei- do/-3-/2-dwumetyloaminoace- tamido/fenylowego 60 czesci wagowo bentonit 3 czesci wagowo Cutafor 00 /polietoksylowana alkUoamina/ 10 czesci wagowo benzyna lakiernicza /destylat ropy naftowej/ 10 czesci wogowo F. Zaprawy ochronne do nasion sporzadza sie nastepujaco: 250 czesci wagowych tioeteru 4-/3-metoksyk.arbo- nylo-2-tioureido/-3-/2-dwumetyloaminoacetamido/fe- nylowego miesza sie z 6 czesciami wagowymi Atloxu 4855, 1 czescia wagowa Aerosilu 200 i do 500 czesciami wagowymi wody. Mieszanine prze¬ puszcza sie przez mlyn koloidalny otrzymujac za¬ wiesine odpowiednia do stosowania.Atlox 4856 jest mieszanina zawierajaca trójgli- ceryd polioksyetylenu oraz arylosulfonian alkilo¬ wy a Aerosil 200 jest dokladnie rozdrobnionym dwutlenkiem krzemu.G. Roztwór do zamaczania owoców po zbiorach otrzymuje sie przez rozpuszczenie chlorowodorku tioeteru 4^/3-metoksykarbonylo-2-tioureido/-3-/2- -dwumetyloacetamido/fenylowego w 378 litrach wody.Sposób wedlug wynalazku jest blizej wyjasnio¬ ny w ponizszych przykladach wykonania.Przyklad I. Miesza sie roztwór 6,4 g tio¬ eteru 4^amino-3-/2-dwumetyloaminoacetamido/feny- lowego w 100 ml suchego acetonu wkraplajac do niego 3,7 g izotiocyjanianu metoksykarbonylu i utrzymuje temperature w granicach 15—20°C. przy pomocy zewnetrznego chlodzenia, po czym utrzy¬ muje sie calosc w tej temperaturze w ciagu dal¬ szych 20 minut. Roztwór zateza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymujac zólty olej, który rozciera sie z eterem etylowym. Staly produkt prze- krystalizowuje sie z izopropanolu, otrzymujac 4,0 g tioeteru 4-/3-metoksykarbonylo-2^tioureido/-3-/2- -dwumetyloaminóacetamido/fenylowego w postaci jasnego pSowozóltego ciala stalego o temperaturze topnienia 143^144°C.Stosowany jako substancja wyjsciowa tioeter 4-ammo-3^y!2-dwumetyloaminoacetanudo/fenylowy wytwarza sie nastepujaco: Do zawiesiny 66£ g 5-chloro^2-nitroaaiiliny /otrzy¬ manej jak opisano przez Fusona i innych w J. Org.Chem. 12, 7ft9-H806, 1947/ i 60,6 g bezwodnego we¬ glanu potasu w 200 ml dwumietyloformamidu do¬ daje sie w ciagu 5 minut i w atmosferze suchego azotu 44 g tiofenolu. Mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie w ciagu 8 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna a nastepnie chlodzi i wkra- pla do niej 200 ml wody, utrzymujac temperature mieszaniny reakcyjnej w granicach 5—10°C. O- grzewa sie wytracony osad, przemywa dobrze wo¬ da i przekrystalizowuje z izopropanolu, otrzymu¬ jac 83 g tioeteru 3-amino-4-nitrofenylowego w po¬ staci jasnobrazowego ciala stalego o temperaturze . topnienia 117—118°C.Do roztworu 12,3 g tioeterui 3-amino-4nnitrofe- nylowego w 50 ml suchego toluenu poddawanego mieszaniu dodaje sie 6,2 g chlorku chloroacetylu.Roztwór ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w tempe- raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i dodaje /goracy/ do 80 ml benzyny o temperaturze wrze¬ nia -60—80°C co powoduje krystalizacje 15,8 g tio¬ eteru 3-/2-chloroacetamido/-4-nitrofenolowego w postaci zóltego ciala stalego o temperaturze top- riienia 152—154°C.Do zawiesiny 15„5 g tioeteru 3-/2^chloroacetami- do/-4-nitrofenylowego w 140 ml etanolu dodaje sie 60 ml roztworu dwumetyloaminy w etanolu /steze¬ nie 33°/o wagowo-objetosciowych/. Zawiesine mie- sza sie i ogrzewa w ciagu 1 godziny w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Oziebiony roztwór zateza sie pod zmniejszanym cisnieniem do otrzy¬ mania zóltego ciala stalego, które przemywa sie ml etanolu ochlodzonego lodem a nastepnie przeprowadza sie stan zawiesiny w 100 ml wody.Odsacza sie substancje stala, przemywa woda i suszy w temperaturze 80°C, otrzymujac 14,9 g tioeteru 3-/2-dwumetyloaminoacetamido/-4-nitrofe- nylowego. ao Do roztworu 14,9 g tioeteru 3-/2-dwumetyloami- noacetamido/^4-nitrofenylowego w 200 ml octanu etylu dodaje sie katalizator palladowy osadzony na weglu drzewnym /6 g, 5% wagowych Pd/. Zawie¬ siny wytrzasa sie w atmosferze- wodoru pod cis- nieniem atmosferycznym i w temperaturze poko¬ jowej.Po uplywie 90 minut absorbcji ulega 3,1 litra wodoru. Roztwór saczy sie i zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 12,9 g tioeteru 4- 40 -amino-3-j/2-dwumetyloaminoacetamido/fenylowego w postaci ciala stalego o temperaturze topnienia .131—«183°C.Przyklad II. Roztwór 1,0 g tioeteru 4-/3- -nnetoksykarbonylo-2-tioureido/-3^/!2-dwumetyloami- 49 noacetamido/fenylowego wytworzonego jak opisa- . no w przykladzie I w minimalnej ilosci acetonu zadaje sie nadmiarem nasyconego roztworu chlo¬ rowodoru w bezwodnym eterze etylowym. Odsa¬ cza sie gwaltownie krystalizujace cialo stale i 50 przekrystalizowuje z etanolu, otrzymujac 0,7 g chlo¬ rowodorku tioeteru 4-j/l3-metoksykarbonylo-2-tio- ureido/-3-/2-dwumetyloaminoacetamido/fenylowego o temperaturze topnienia 194—1$5°C.Przyklad III. Roztwór 5,0 g tioeteru 4-/3- -metoksykarbonylo-2-tioureido/n3-/2-dwumetyloami- noacetamido/fenylowego wytwarzanego jak opisa¬ no w przykladzie I w BO ml acetonu zadaje sie roztworem 1,2 g kwasu metanosulfonowego w 20 ml acetonu. Po pozostawieniu mieszaniny na okres minut, odsacza sie wytracony osad i przekry¬ stalizowuje go z etanolu,, otrzymujac 4,2 g me- tanosulfonianu tioeteru 4*/metoksykaTbonylo-2-tio- ureido/-3-/dwumetyloaminoacetamido/fenylowego o 65 temperaturze topnienia 169—I70°C /z rozkladem/.103 012 26 Przyklad IV. Roztwór 1,25 g tioeteru 4-/3- -metoksykarbonylo-2-tioureido/-3-/2-dwumetyloami- noacetamido/fenylowego wytworzonego jak opisa¬ no w przykladzie I w 30 ml acetonu zadaje sie wytrzasajac 0,35 g kwasu maleinowego. Dodana stala substancja gwaltownie sie rozpuszcza. Mie¬ szanine pozostawia sie na noc, a powstaly osacl odsacza sie, przemywa 10 ml zimnego acetonu i przekrystalizowuje z etanolu, otrzymujac 9,8 g ma- leinianu tioeteru 4-/3-metoksykarbonylo-2-tiourei- do/-3-/2^wumetyloaminoacetamido/fenylowego o temlperaturze topnienia 121—123°C /z rozkladem/.Przyklad V. Mieszanine 35,5 g chloromrów- czanu metylu, 33 g suchego tiocyjanianu potasu i 235 ml octanu etylu poddaje sie mieszaniu w cia¬ gu 2 godzin w temperaturze 60°C. Mieszanine o- ziebia sie do temperatury pokojowej i saczy. Prze¬ sacz dodaje sie w ciagu 5 minut do roztworu 32 g tioeteru 4-arnino-3-/2-dwumetyloaminoacetamido/fe- nylowego, wytworzonego jak opisano poprzednio w przykladzie I, w 320 ml lodowatego kwasu octo¬ wego i mieszanine poddaje sie w ciagu nocy mie¬ szaniu w temperaturze pokojowej a nastepnie wy¬ lewa do 700 ml wody z lodem. Roztwór neutrali¬ zuje sie do wartosci pH=7 dodatkiem wodnego roztworu wodorotlenku sodowego o stezeniu 30% objetosciowo-wagowych. Mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu /3X400 ml/, ekstrakt suszy sie nad suchym siarczkiem magnezu i odparowuje do su¬ chej •pozostalosci, która po przekrystalizowaniu z izopropanolu daje 37,2 g tioeteru 4-/3-metoksykar- bonylo^-tioureido/-3-/2-dwumetyloaminoacetamido/ /fenylowego o temperaturze topnienia 145—146°C.Postepujac podobnie, lecz zastepujac tioeter 4- -amino-3-/2-dwumetyloaminoacetamido/fenylowy, stosowany jako substancja wyjsciowa, odpowie¬ dnia iloscia tioeteru 4-amino-3-/2-pirolidynylo-l- -acetamido/fenylowego, tioeteru 4-amino-3-/3-dwu- metyloaminopropionamido/fenylowego, tioeteru 4- -amino-3-/12-dwuetyloaminoacetamido/fenylowego, eteru 4-animor3-/2-dwumetyloaminoacetamido/cfe- nylowego, eteru 4-amino-3j/2-dwuetyloaniinoaceta- mido/fenylowego lub tioeteru 4-amino-3-/2-dwume- tyloaminopropionamido/fenylowego wytwarza sie odpowiednio tioeter 4-/3-metoksykarbonylo-2-tio- ureido/-3V2-pirolidynylo-l-acetamido/fenylowy o temperaturze topnienia 151—152°C /z rozkladem/, tioeter 4-/3-metoksykarbonylo-2-tioureido/-3-/3- -dwumetyloaminopropionamido/fenylowy o tempe¬ raturze topnienia 148—149°C, tioeter 3-/2-dwume- tyloaminoacetamido/-4-/3i-metoksykarbonylo-2-tio- ureido/fenylowy o temperaturze topnienia 136— ^137°C /z rozkladem/, eter 4-/3-metoksykarbonylo- -2-tioureido/-3-/2-dwumetyloaminoacetamido/feny¬ lowy o temperaturze topnienia 159—161°C /z roz¬ kladem'/, eter 3-/2-dwuetykaminoacetamido/J4-/3- -metoksykarbonylo-2-tioureido/fenylowy o tempe¬ raturze topnienia 1?5—176°C /z rozkladem/ lub tio¬ eter 4-/3-metoksykarbonylo-2 -tioureido/-3-/2-dwu- metyloaminopropionamido/fenylowy o temperaturze topnienia 157—158°C /z rozkladem/.Substancje wyjsciowe wytwarza sie nastepujaco: a/ Mieszanine 14,7 g tioeteru 4-nitro-3-/2-piroli- dynylo-1-acetamido/fenylowego, 200 ml octanu ety¬ lu i 5 g palladu na weglu drzewnym /5% wago¬ wych palladu/ wytrzasa sie w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej az do ustania absorbcji wodoru /po zaabsorbowaniu okolo 3 litrów/. Na- stepnie mieszanine ogrzewa sie w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna w celu rozpuszcze¬ nia znajdujacej sie w roztworze pewnej ilosci sub¬ stancji krystalicznej, saczy na goraco w celu usu¬ niecia katalizatora i pozostawia do ostygniecia do temperatury pokojowej. Odsacza sie wykrystalizo¬ wana substancje stala, otrzymujac 3,4 g tioeteru 4-amino-3-/2-pirolidynylo-l-acetamido/fenylowego o temperaturze topnienia 157—158°C.Postepujac podobnie lecz zastepujac tioeter 4-ami- no-3-/2-pirolidynylo-l-acetamidó/fenylowy, stoso¬ wany jako substancja wyjsciowa, odpowiednia ilos¬ cia tioeteru 3-/3-dwumetyloaminopropionamido/j4- -nitrofenylowego, tioeteru 3-/2-dwuetyloaminoace- tamido/-4-nitrofenylowego, eteru 3-/2-dwumetylo- aminoacetamido/^4-nitrofenylowego, eteru 3-/2-dwu- etyloaminoacetamido/-4-nitrofenylowego lub tioete¬ ru 3-/2-dwumetyloaminopropionamido/-4-nitrofeny- lowego wytwarza sie odpowiednio tioeter 4-amino- -3-/3 -dwumetylóaminopropionamido/fenylowy o temperaturze topnienia 129—130°C, tioeter 4-ami- no-3-/2-dwuetyloaminoacetamido/fenylowy o tem¬ peraturze topnienia 76—78°C, eter 4-amino-3-/2- -dwumetyloaminoacetamido/fenylowy o temperatu¬ rze topnienia 121—123°C, eter 4-amino-3-/2-dwu- etyloaminoacetamido/fenylowy o temperaturze top¬ nienia 83—85°C, lub tioeter 4-amino-3-/2-dwume- tyloaminopropionamido/fenylowy wydzielony w po¬ staci dwuchlorowodorku o temperaturze topnienia 163—165°C. b/ Mieszanine 26,0 g tioeteru 3-/l2-chloroacetami- do/-4-nitrofenylowego wytwarzanego jak opisano poprzednio w przykladzie I, 11,5 g pirolidyny i 2CO ml etanolu. /b/l/ Mieszanine 26,0 g tioeteru 3-/2-chloroace- 40 tam.ido/-4-nitrofenylowego, wytworzonego jak opi¬ sano w przykladzie I, 11,5 g pirolidyny i 200 ml etanolu miesza sie i ogrzewa w ciagu 4 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym mieszanine pozostawia do ostygniecia i od- 45 sacza sie wykrystalizowany produkt, otrzymujac 14,7 g tioeteru 4-nitro-3-/2-pirolidynylo-l-acetami- do/fenylowego o temperaturze topnienia 9&-^101(C.Postepujac podobnie, lecz zastepujac tioeter 3-/2- -chloroacetamido/-4-nitrofenylowy i pirolidyne, sto- 50 sowane jako substancje wyjsciowa, odpowiednia iloscia tioeteru 3-/3-chloropropiono/-4-nitrofenylo- wego i dwumetyloaminy, wytwarza sie odpowie¬ dnio tioeter 3-/3-dwiimetyloaminopropionamido/-4- -nitrofenylowy o temperaturze topnienia 65—67°C.Postepujac podobnie, lecz zastepujac tioeter 3-/2- -chloroacetamido/^nnitrofenylowy i pirolidyne, sto¬ sowane jako substancja wyjsciowa, odpowiednia iloscia eteru 3^/2-chloroacetamido/-4-nitrofenylo- 60 wego i dwumetyloaminy, wytwarza sie odpowiednio eter 3 -/2-dwumetyloaminoacetamido/^4-nitrofenylo¬ wy o temperaturze topnienia 119—120°C. 2/ Mieszanine 11,0 g tioeteru 3-/2-chloroacetami- do/-4-nitrofenylowego, wytworzonego jak opisano 65 poprzednio w przykladzie I, 250 ml suchego tolue- 55103 012 27 21 nu i 15,5 ml dwuetyloaminy ogrzewa sie w ciagu 16 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na. Nastepnie mieszanine oziebia sie i odsacza wykrystalizowany chlorowodorek dwuetyloaminy.Przesacz odparowuje sie, otrzymujac brazowy olej, który rozpuszcza sie we wrzacej gazolinie /o tem¬ peraturze wrzenia 40—60°C/. Roztwór ochiadza sie do temperatury pokojowej i odsacza powstale krysztaly, otrzymujac 9,9 g tioeteru 3-/2-dwuetylo- aminoacetamido/-4-nitrofenylowego o temperatu¬ rze topnienia 57—58°C.Postepujac podobnie, lecz zastepujac tioeter 3-/2- -chloroacetamido/-4-nitrofenylowy, stosowany jako substancja wyjsciowa odpowiednia iloscia eteru 3-/2-chloroacetamido/-4-nitrofenylowego, wytwa¬ rza sie eter 3-/2-dwuetyloaminoacetamido/-4-nitro- fenylowy o temperaturze topnienia 119—12iO°C. 3i/ W 100 ml suchego toluenu rozpuszcza sie 23,7 g tioeteru 3-/2-chloropropionamido/-4nnitrofenylo. wego i otrzymany roztwór zadaje sie 45 g roz¬ tworu dwumetyloaminy w toluenie o stezeniu 27%.Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 16 godzin w butli cisnieniowej na lazni parowej. Nastepnie butle chlodzi sie i otwiera a roztwór saczy w celu usu¬ niecia chlorowodorku dwumetyloaminy. Przesacz odparowuje sie a pozostaly zólty olej rozpuszcza sie w octanie etylu i zadaje nadmiarem roztworu chlorowodoru w eterze etylowym. Odsacza sie wy¬ dzielone cialo stale otrzymujac 22,4 g chlorowodor¬ ku tioeteru 3-/2-dwumetyloaminopropionamido/-4- -nitrofenylowego o temperaturze topnienia 213— —215°C. c/ Mieszanine 12,3 g tioeteru 3-amino-4-nitro- fenylowego, 7,6 g chlorku 3-chloropropionylu i 50 ml toluenu ogrzewa sie w ciagu godziny w wa¬ runkach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Miesza¬ nine chlodzi sie do temperatury ponizej 8€°C i wy¬ lewa do 100 ml benzyny o temperaturze wrzenia 60—80°C. Odsacza sie wytracone cialo stale prze¬ mywa 150 ml zimnej benzyny /o temperaturze wrzenia 60—l80°C/ i suszy, otrzymujac 16,1 g tio¬ eteru 3-/3-chloropropionamido/-4-nitrofenylowego o temperaturze topnienia 1421—144°C.Postepujac podobnie, lecz zastepujac chlorek 3- -chloropropionylu stosowany jako substancja wyj¬ sciowa, odpowiednia iloscia chlorku 2-chloropro- pionylu, wytwarza sie tioeter 3-/2-chloropropion- amido/-4-nitrofenyIowy o temperaturze topnienia 58^59°C.Postepujac podobnie, lecz zastepujac tioeter 3- -amino-4-nitrofenylowy i chlorek 3-chloropropio- nyiu, stosowane jak osubstancje wyjsciowe, wy¬ twarza sie eter 3-/E-chloroacetamido-4-/nitrofeny- lowy o temperaturze topnienia 109—110°C.Mieszanine 28,6 g fenolu, 50 g 5-chloro-2Tnitro- aniliny i 150 ml suchego dwumetyloformamidu o- grzewa sie w ciagu 5 godzin w warunkach wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, po czym ochladza sie ja do temperatury pokojowej i zadaje 150 ml wo¬ dy. Wytracona substancje stala odsacza sie i prze- krystalizowuje z izopropanolu, otrzymujac 42,9 g eteru 3-amino-4-nitrofenylowego o temperaturze topnienia 146—148°C.Przyklad VI. Mieszana przy uzyciu mie¬ szadla mieszanine suchego tiocyjanianu potasu /l0,3 g/ i octanu etylu /75 ml/ ogrzewa sie do 60°C i traktuje chloromrówczanem izobutylowym /14,6 g/, dodawanym po kropli w ciagu 5 minut. Ca- losc dalej miesza sie przez 2 godziny w tempera¬ turze 60°C, a nastepnie chlodzi i filtruje. Filtrat dodaje sie od razu w calosci do roztworu 4-amino- *-3-/2-dwumetyloaminoacetamido/fenylowego /10,0 g, przygotowanego sposobem opisanym w przykla- dzie 1/ w lodowatym kwasie octowym /1O0 ml/ w temperaturze pokojowej. Mieszanine miesza sie przez 4 godziny i nastepnie pozostawia w spoko¬ ju na noc. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody /300 ml/ i neutralizuje przez potraktowanie wodnym roztworem wodorotlenku sodowego /30°/o wagowo/. Roztwór ekstrahuje sie octanem etylu /2X100 ml/ i ekstrakt suszy nad siarczanem, mag¬ nezu i odparowuje. Otrzymany olej rozpuszcza sie w eterze dwuetylowym /2O0 ml/ i traktuje nad- miarem roztworu chlorowodoru w eterze dwuety¬ lowym. Tworzy sie stala substancja, która poddaje sie rekrystalizacji z izopropanolu, a nastepnie za¬ wiesza w wodzie /250 ml/. Zawiesine alkalizuje sie przez dodanie nadmiaru weglanu sodowego, a na- stepnie ekstrahuje chloroformem. Odparowanie chloroformowego ekstraktu daje tioeter 3-/2-dwu- metyloaminoacetamido/j4-[3-/2nmetylopropioksykar- bonylo/-2-tioureido]fenylowy /3,1 g/ o temperatu¬ rze topnienia 104—107°C.Postepujac w podobny sposób lecz zastepujac chloromrówczan izobutylu, uzyty jako substrat, odpowiednia iloscia chloromrówczanu n-butylu, otrzymuje sie tioeter 4-/3-n-butoksykarbonylo-2- -tioureido/-3-/2-dwumetyloaminoacetamido/fenylo- wy, o temperaturze topnienia 115—116°C /z roz¬ kladem/.Przyklad VII. Postepujac w sposób podobny do opisanego w przykladzie V lecz zastepujac pi¬ rydyne, uzyta jako substrat, odpowiednia iloscia 40 morfoliny, otrzymuje sie tioeter 4-/3-metoksykar- bonyloJ2 -1ioureido/-3-/2-morfolinoacetamiido/fenylo- wy o temperaturze topnienia 183°C /z rozkladem/ poprzez produkty posrednie, którymi sa: tioeter 3- -/2-morfolinoacetamido/J4-nitrofenylowy o tempe- 45 raturze topnienia 160—il,71°C i tioeter 4-amino-3- -/2-morfolinoacetamido/fenylowy o temperaturze topnienia 12«—13iO°C.Przyklad VIII. Postepujac w sposób po¬ dobny do opisanego w przykladzie V, lecz zaste- 50 pujac pirolidyne, uzyta jako substrat, odpowiednia iloscia dwu-n-propyloaminy, otrzymuje sie tioeter- 4-/3-metoksykar1xnylo-2-tioureido/-3-/2-dwu-n-p^o- pyloaminoacetamido/fenylowy o temperaturze top¬ nienia 13!3r-I35°C /z rozkladem/, poprzez produkty 55 posrednie, którymi sa: tioeter 4-nitro-3-/2-dwu-n- -propyloaminoacetamido/fenylowy /wyodrebniany jako chlorowodorek, temperatura topnienia 125— —126°C/, i tioeter 4-amino-3-/2-dwu-n-propyloami- noacetamido/fenylowy /izolowany jako dwuchloro- 60 wodorek, temperatura topnienia 185—187°C.Przyklad IX. Postepujac w sposób podobny do opisanego w przykladzie V, lecz zastepujac tio¬ eter 4-amino-3-/2-dwumetyloaminoacetairiido/feny- 65 Iowy i chloromrówczan metylu, uzyte jako sub-103 012 29 straty, odpowiednimi ilosciami 2-/2-dwumetyloami- noacetamido/^-metylosulfonyloaniliny wzglednie chloromrówczanu etylu, otrzymuje sie 2-/3-etoksy- karbonylo-2-tioureido/-l-/2-dwumetyloaminoaceta- mido/-4-metylosulfonylobenzen /wyodrebniany ja¬ ko chlorowodorek, temperatura topnienia 196— ^198°ty. 2-/2-dwumetyloaminoacetamido/-4-metylosulfony- loaniline, uzyta jako substrat, otrzymuje sie w sposób nastepujacy: a/ Postepujac w sposób .podobny do opisanego w przykladzie V/a/, lecz zastepujac tioeter 4-nitro- -3-/2^pirodynylo-l-acetamido/fenylowy, uzyty jako substrat, odpowiednia iloscia 2-./2-dwumetyloami- noacetamido/-4-metylosulfonylo-l -nitrobenzenu, o- trzymuje sie 2-/2-dwumetyloaminoacetamido/^4-me- tylosulfonyloaniline o temperaturze topnienia 130— ^is^c. b/ Postepujac w sposób podobny do opisanego w przykladzie V/b/ /l/, Tecz zastepujac tioeter 3-/2- -chloroacetamido/-4-nitrodwufenylowy i pirolidyne, uzyte jako substraty, odpowiednimi ilosciami 2-/2- -bromoacetamido/^4-metylosulfonylo-lHnitrobenzenu wzglednie dwumetyloaminy, otrzymuje sie 2-/2- -dwumetyloaminoacetamido/-4-metylosulfonylo-1 -ni¬ trobenzen, o temperaturze topnienia T66—168°C. c/ Postepujac w sposób podobny do opisanego w przykladzie V/c/, lecz zastepujac tioeter 3-amino- -4-nitrofenylowy i chlorek 3-chloropropionylowy, uzyte jako substraty, odpowiednimi ilosciami 4-me- tylosulfonylo-2-nitroaniliny i bromku bromoacety- lowego otrzymuje sie 2V2-,bromoacetamido/-4-me- tylosulfonylo-lnnitrobenzen, o' temperaturze top¬ nienia 155—158°C /z rozkladem/. d/ 2-chloro-4-metylosulfonylo-lHnitrobenzen /73 g, przygotowany wedlug metody opisanej we fran¬ cuskim opisie patentowym nr 1 509 49$/, etanol /4)0C ml/ i amoniak /44 g/ ogrzewa sie razem w tem¬ peraturze 120°O w naczyniu cisnieniowym w cia¬ gu 8 godzin. Naczynie chlodzi sie nastepnie, otwie¬ ra i stala substancje saczy, rekrystalizuje z eta¬ nolu otrzymujac 4-metylosulfonylo-2i-nitroaniline /li9,0 g/ o temperaturze topnienia 195^198°C. PL