NL7905724A - Werkwijze voor de behandeling van zoogdieren ter be- strijding van parasitische larven van de orde diptera. - Google Patents

Description

N.O. 28.076

Ciba-Geigy AG, te BAZEL, Zwitserland

Werkwijze voor de behandeling van zoogdieren ter bestrijding van parasitische larven van de orde Dintera

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de behandeling van huisdieren en produk-tief vee behorende tot de klasse van de Mammalia (zoogdieren) voor de systemische bestrijding van weefsel-pa-rasitische insectlarven van de orde der Dintera: de uit- 5 vinding is gekenmerkt doordat men aan de te behandelen dieren een effectieve dosis van een werkzame stof met de algemene formule I toedient, waarin R^ waterstof, een methyl-, ethyl- of cyclopropylgroep, R2 waterstof of een methylgroep, R^ waterstof, een methyl- of cyclopropyl- 10 groep en R^ waterstof of een methylgroep voorstellen, of dat men een zuuradditiezout daarvan, dat niet giftig is voor zoogdieren of dat men een samenstelling, die de werk- bevat zame stof of een zuuradditiezout daarvan, dat niet giftig is voor zoogdieren, toedient. 15

De term zure additiezouten van de verbindingen met de formule I betekent zouten met farmaceutisch aanvaardbare zuren, bijvoorbeeld met sterk anorganische zuren, zoals waterstofchloride of zwavelzuur, of met organische zuren, zoals azijnzuur, wijnsteenzuur of citroen- 20 zuur.

Van de verbindingen met de formule I is 2,4-di-amino-6-cyclopropylamino-s-triazine zeer bijzonder geschikt voor de bestrijding van weefsel-parasitische insectlarven van de orde der Dintera. wegens de voortreffe- 25 lijke werking ervan.

De bestrijding van Pintera-larven. die leven als —parasieten in de weefsels van hun gastdieren, is van uit- 7905724 -I- 2 % zonderlijk groot belang, in het bijzonder met betrekking tot de aanzienlijke schade, die kan worden veroorzaakt door de parasieten in produktief vee en in het bijzonder bij grazend vee.

De Dipt era-1 arven kunnen hun weg vinden in de 5 weefsels van hun gastdieren op zeer verschillende wijzen.

Zo kunnen, na het eieren leggen door de Diptera-vrouwtjes dieren, dat plaats kan vinden op verschillende plaatsen van het lichaam van de gastdieren, de larven, die uit de eieren zijn gekomen, opgenomen worden door de gastdieren 10 door likken en ze boren zich in de keelholte, of de larven kunnen zich in de huid van de gastdieren boren van buitenaf. De eieren kunnen echter eerst wordm afgezet op muggen of vliegen. De larven ontwikkelen zich in de eieren en worden uitgebroed zodra het drager-insect een ge- 15 schikt gastdier opzoekt. In het geval van de levensba-rende Diptera species kunnen de larven direkt door de Diptera-vrouwt.ies in de neus of de ogen van de gastdieren worden gebracht.

Nadat de larven zijn overgebracht in de gastdie- 20 ren, kunnen ze door migratie die delen van het lichaam uitzoeken, welke ze de voorkeur geven. De larven kunnen bijvoorbeeld aanwezig zijn in of onder de huid, in het gastro-intestinale kanaal of in de neusruimtes, de ruimte van de keelholte of de frontale sinus van de gastdieren. 25

De verschillende types van het parasitisme door Diptera-larven in dieren worden aangeduid als myiases.

Myiases kunnen voorkomen in talrijke diersoorten, bijvoorbeeld rundvee, paarden, apen, muildieren, rendieren, schapen, varkens, honden en katten. 50

In de gastdieren kan het teisteren door parasitische Dintera-larven. naast andere nadelig effecten, leiden tot een vermindering van de melkopbrengst, het verlies van wol, gewichtsverlies of zelfs tot de dood.

Wanneer de gastdieren worden geteisterd door de huidpara- 35 sieten, die opzwellingen doen vormen in de huid, kan dit 7905724 * a 3 ook leiden tot een waardevermindering van de huiden door perforatie, aangezien de zwellingen een kleine opening hebben, die wordt vergroot door de larven voordat zij de gast verlaten voor het verpoppen.

Aangezien de larven zeer verschillende delen van 5 het lichaam van de gastdieren kunnen aantasten, waarvan sommige delen niet gemakkelijk toegankelijk zijn, is de bestrijding ervan een groot probleem.

Verrassenderwijze werd nu gevonden, dat de verbindingen met de formule I en samenstellingen, die deze 10 verbindingen als werkzame componenten bevatten, voortreffelijk geschikt zijn voor het bestrijden van de parasitische Dintera-larven. De stoffen ontwikkelen een syste-mische werking, wat betekent dat bij perorale toediening aan het gastdier een werking tegen de parasitische 15

Diotera-larven plaats vindt, zelfs in delen van het lichaam, die niet zijn behandeld. De werkwijze volgens de uitvinding maakt het derhalve mogelijk, dat parasitische Dintera-larven effectief kunnen worden bestreden zelfs in die gedeelten van het lichaam, waar een direkte toe- 20 passing uiterst moeilijk is of zelfs onmogelijk is.

De verbindingen met de formule I en de zure addi-tiezouten ervan, die niet giftig zijn voor zoogdieren, worden met voordeel gebruikt in een concentratie van 1-20 mg/kg lichaamsgewicht. 25

Een bijzonder voordelige methode voor de bestrijding van de parasieten bestaat uit het toedienen aan de te behandelen dieren van de werkzame stof als een component van likstenen of toediening aan de dieren van een formulering, die het mogelijk maakt dat de werkzame stof 50 in de pens vrijkomt.

De toepassing van likstenen, die de werkzame stof bevatten, verschft een bijzonder voordeel bij de behandeling van grote kudden die buiten leven, in welk geval individuele behandeling van de dieren moeilijk en tijd- 35 rovend is.

7905724 τ % 4

Het voordeel van een formulering, die het mogelijk maakt dat de werkzame stof in de pens vrijkomt, is dat de werkzame stof langzaam wordt vrijgemaakt en derhalve de werking ervan gedurende een lange tijd ontwikkelt.

Verder verschaft de toediening van de werkzame 5 stof door sproeien van een vloeibare formulering in de slokdarm van de te behandelen dieren, met gebruikmaking van een geschikte applicator ("drench gun"), eveneens vele voordelen.

De verbindingen met de formule I hebben in het 10 bijzonder een goede werking tegen myiasis-producerende larven van insecten van de orde Diptera. die behoren tot ' de families Calliphoridae. Oestridae. Cuterebridae.

Gasterophilidae« Sarcophagidae en Hypodermatididae. bijvoorbeeld tegen larvan van Lucilia spec., Cochlvomvia 15 hominivorax. Chrysomvia bezziana. Hypoderma lineata,

Hypoderma bovis, Dermatobia hominis. Oedemagena tarandi, Gasterophilus spec., Oestrus ovia. Rhinoestrus purpureus. Vohlfahrtia vigil en Cuterebra spec.

De verbindingen met de formule I kunnen worden 20 bereid volgens op zichzelf bekende werkwijzen, bijvoorbeeld door a) omzetting van een 2-cyclopropylamino-4-amino-6-halo-geen-s-triazine met de formule II, waarin R^ en R£ de formule I genoemde betekenis hebben en X een halogeen- 25 atoom, bijvoor keur chloor is, met ammoniak of een primair en/of secundair amine met de formule V, waarin R^ en R^ de bij formule I genoemde betekenis hebben, volgens het reactieschema van fig. 1.

of b) omzetting van een 2,4-diaminó-6-halogeen-s-triazine 50 met de formule III, waarin R>j, R2» Rj en R^ de bij formule I genoemde betekenis hebben en X een halogeenatoom, bij voorkeur chloor is, met cyclopropylamine (formule VI), volgens het reactieschema van fig. 2, of c) wanneer in de verbindingen met de formule I, R^j 55 dezelfde betekenis heeft als R^ en Rg dezelfde betekenis 7905724 * t heeft als R^, omzetting van een 2-cyclopropylamino-4,6-dihalogeen-s-triazine met de formule IV, waarin X een halogeenatoom, bijvoor keur chloor is, met ammoniak of een primair en/of secundair amine met de formule VII, waarin R/j' de betekenis van R/j = R^ heeft, zoals aange- 5 geven bij formule I, en Ü2' de betekenis heeft voor R2 = R^, als aangegeven bij formule I, volgens het reac-tieschema van fig. 3·

De vervanging van de halogeenatomen door ammoniak of primaire en/of secundaire amines met de formules V, 10 VI en VII heeft plaats bij oplossen van de uitgangsmaterialen met de formules II, III en IV in inerte oplosmiddelen, bijvoorbeeld aceton, mengsels van acetoh en water, methylethylketon, dioxan of mengsels van dioxan en water, en omzetting van deze mengsels onder normale of indien 15 gewenst verhoogde druk en bij temperaturen van 20 - 150°C en bij voorkeur 5° - 140°C met ammoniak of primaire en/of secundaire amines.

De uitgangsmaterialen met de formules II, III en IV zijn bekend of kunnen worden bereid analoog aan beken- 20 de werkwijzen.

Voorbeeld I

a) 2-CTcloT>ropylamino-4.6-diamino-s-triazine

Sen mengsel van 100 g 2-cyclopropylamino~4-amino- 6-chloor-s-triazine, 5^ g ammoniak en 500 ml dioxan 25 wordt verhit op 140°C in een autoclaaf gedurende 24 uren.

Ra afkoeling wordt de dioxan verwijderd door filtratie onder afzuiging onder verminderde druk en het kristallij-ne residu wordt gewassen met water en gedroogd. Het ruwe produkt wordt herkristalliseerd uit methanol; smeltpunt 30 219 - 222°C.

b) 2-Cycloorot)vlamino-4.6-diamino-s-triazine. zout met 2 mol waterstofchloride 25 g 2-cyclopropylamino-4,6-diamino-s-triazine worden opgelost in 2000 ml hete absolute ethanol. Deze 35 oplossing wordt gekoeld tot 15°C en verder gekoeld met 7905724

'J

6 ijs en waterstofchloridegas wordt vervolgens doorgeleid totdat de oplossing verzadigd is. Witte kristallen pre-cipiteren. Deze worden afgefiltreerd en het aldus verkregen ruwe zout wordt gewassen met een grote hoeveelheid ether; smeltpunt 195°C (ontleding). 5

Voorbeeld II

a) 2-Cvclopropylamino-4—methvlamino-6-amino-s-triazine

Een mengsel van 12,7 S 2-cyclopropylamino-4—me-thylamino-6-chloor-s-triazine, 17»4- g 28-procents oplossing van ammoniak in water en 30 ml dioxan wordt verhit 10 op 14-0°C in een autoclaaf gedurende 4- uren. Na afkoeling wordt het mengsel in 350 ml van een oplossing, die is gekoeld tot 0°G, van kaliumcarbonaat in water gegoten en vervolgens geëxtraheerd met een benzeen/ether-mengsel (1 : 1). Na drogen boven natriumsulfaat worden de oplos- 15 middelen verwijderd onder verminderde druk en het residu wordt herkristalliseerd uit isopropanol/hexaan; smeltpunt 159 - 162°C.

b) 2-Cyclopropvlamino-4—methvlamino-6-amino-s-triazine.

zout met 2 mol waterstofchloride 20 38 g 2-cyclopropylamino-4—methylamino-6-amino-s-triazine worden opgelost in 280 ml chloroform. Deze oplossing wordt gekoeld met ijs op 0 - 3°0 en waterstof-chloridegas wordt doorgeleid totdat de oplossing verzadigd is. Witte kristallen precipiteren. 280 ml ether wor- 25 den toegevoegd om de precipitatie volledig te maken. Het ruwe hydrochloride wordt afgefiltreerd en herkristalliseerd uit methanol; smeltpunt 197 - 199°°·

Voorbeeld III

2.4.6-Ïris-cvclopropylamino-s-triazine 30

Een mengsel van 20 g 2-chloor-4-,6-bis-cyclopro-pylamino-s-triazine, 10,1 g cyclopropylamine en 80 ml dioxan wordt verhit op 14-0°C in een autoclaaf gedurende 22 uren. Het reactiemengsel wordt onder verminderde druk geconcentreerd tot de helft van het volume en 300 ml wa- 35 ter worden toegevoegd. Het mengsel wordt geëxtraheerd 7905724 7 met ethylacetaat, de produktfase wordt gedroogd boven natriumsulfaat en de oplosmiddelen worden verwijderd onder verminderde druk. Het residu wordt herkristalliseerd uit dioxan/petroleumether; smeltpunt 75 - 77 C.

De volgende verbindingen met de formule I kunnen 5 bijvoorbeeld ook worden bereid op een wijze analoog aan die van de voorbeelden I - III.

Nr. Verbinding Smeltpunt

in °C

1 2-cyelopropylamino-4- amino-6-dimethyl- amino-s-triazine 182-184 2 2,4-bis-(cyclopropylamino)-6-amino-s- triazine 137-Ί4-0 3 2-cyclopropylamino-4-methylamino-6-dimethylamino-s-triazine, dihydro- chloride 164-165 4 2-cyclopropylamino-4,6-bis- ( dimethyl- amino)-s-triazine 140-142 5 2-cyclopropylamino-4-amino-6-ethyl- amino-s-triazine 141-145 6 2-cyc lopropylamino-4-amino-6-ethyl- amino-s-triazine, dihydrochloride 199-200 7 2,4-bis-(cyclopropylamino)-6-dime thyl- amino-s-triazine 136-137

De verbindingen met de formule I of de zure addi-tiezouten ervan, die niet giftig zijn voor zoogdieren, kunnen worden gebruikt als pure werkzame stof of tezamen 10 met geschikte dragers en/of hulpmiddelen. Geschikte dragers en hulpmiddelen kunnen vast of vloeibaar zijn en zijn de stoffen, die gewoonlijk worden gebruikt voor formuleringen, bijvoorbeeld neutrale of geregenereerde stoffen, oplosmiddelen en/of dispergeermiddelen. 15

Afhankelijk van de toepassing kunnen de werkzame stoffen worden toegediend in de vorm van oplossingen, emulsies, bevochtigbare poeders, suspensies, granules, pellets, bolletjes, tabletten of capsules. De werkzame stoffen of samenstellingen die deze bevatten kunnen eeh- 20 ter ook aan het voedsel of aan de drank worden toegevoegd of kunnen aanwezig zijn in een premix. De werkzame stof- 7905724 8 fen kunnen ‘bijvoorbeeld worden gecombineerd met toevoegsels, zoals kaolien, kalk, aluminiumoxide, gemalen mosselschelpen, bolus alba, aerosil, stijfsel of lactose, talk, bentoniet, natriumchloride, calciumfosfaat, katoen-zaadmeel of vloeistoffen, die inert zijn ten opzichte van 5 de werkzame stoffen, zoals oliën en andere oplosmiddelen en verdunningsmiddelen, die gevaarloos zijn voor de te behandelen dieren.

De werkzame stoffen kunnen ook aan de te behandelen dieren worden toegediend als een bestanddeel van lik- 10 stenen.

De toepassing van een formulering, die het mogelijk maakt dat de werkzame stof of een niet-giftig zuur-additiezout daarvan in de pens vrijgemaakt wordt, is bijzonder geschikt voor langzaam vrijkomen van de werkzame 15 stof.

De werkzame stoffen met de formule I of de niet-giftige zuuradditiezouten kunnen worden verwerkt tot de volgende formuleringen.

Granules: 20 5 gew.dln werkzame stof worden opgelost in een oplosmiddel, zoals dichloormethaan, en de oplossing wordt gemengd met 2 gew.dln polyethyleenglycol ("carbowax").

91,5 gew.dln calciumcarbonaat worden geïmpregneerd met het mengsel en 1,5· gew.dln geprecipiteerd siliciumdioxi- 25 de worden gemengd daarmee en het oplosmiddel wordt vervolgens verdampt.

Bevochtigbaar poeder: 50 gew.dln werkzame stof worden gemengd met 5 gew.dln dispergeermiddel, bijvoorbeeld natriumlignine- 30 sulfonaat, 5 gew.dln van een bevochtigingsmiddel, bijvoorbeeld dibutylnaftaleensulfonzuur, 10 gew.dln sili-ciumdioxide en 30 gew.dln kaolien en het mengsel wordt fijngemalen.

Emulgeerbaar concentraat; 35 20 gew.dln werkzame stof worden gemengd met 7905724 9 20 gew.dln emulgeermiddel, bijvoorbeeld een mengsel van alkylarylpolyglycolether met alkylarylsulfonaten, en 60 gew.dln oplosmiddel, totdat de oplossing volledig homogeen is. Met water geeft dit concentraat een emulsie van elke gewenste concentratie. 5

Premix; (voedertoevoegsel) 5 gew.dln werkzame stof en 5 gew.dln secundair calciumfosfaat, of kaolien, aerosil of gecarboniseerde kalk, worden homogeen gemengd met 90 gew.dln van een voedsel, bijvoorbeeld een voedselconcentraat. 10

Oplossingen? (voor verdunning met drinkwater) a) 15 gew./ó werkzame stof in "Solketal ® ” (2,2-dime- thyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan) (6\ b) 10 gew.% werkzame stof in "Carbitol w " (diethyleen- glycolmonoethylether) 15 c) 10 gew.% werkzame stof in polyethyleenglycol 500 d) 5 gew.$ werkzame stof in glycerol Oplosbaar -poeder 25 gew.dln werkzame stof 1 gew.dl Tensopol SP-IJSP (natriumlaurylsulfaat USP) 20 5 gew.dln colloidaal siliciumdioxide E 320 71 gew.dln ureum

De componenten worden gemengd en het mengsel wordt fijngemalen in een geschikte maalinrichting.

Andere biocide werkzame stoffen of middelen, die 25 inert zijn ten opzichte van de werkzame stoffen en aanvaardbaar zijn voor de te behandelen dieren, of minerale zouten of vitaminen kunnen worden gemengd met de beschreven samenstellingen.

Proef 30

Perorale toediening in schapen en vee

Een werkzame stof met de formule I wordt peroraal toegediend in een hoeveelheid van 5 mg/kg lichaamsgewicht in een geschikte formulering aan schapen en vee, met toepassing van een "drench gun”· De behandelde dieren worden 35 kunstmatig geïnfecteerd met larven van Ducilia sericata. - 7905724 10

De larf-dodende werking wordt vastgesteld na 72 uren.

Bij deze proef vertoonden de verbindingen met de formule I een uitstekende larf-dodende werking.

7905724

Claims (5)

1. Werkwijze voor de behandeling van huisdieren en produktief vee behorend tot de klasse Mammalia voor de systemische bestrijding van weefsel-parasitische in-sectlarven van de orde der Dintera. m e t h e t 5 kenmerk, dat men aan de te behandelen dieren een doelmatige dosis van een werkzame stof met de formule I, waarin waterstof, een methyl-, ethyl- of cyclopropyl-groep, R2 waterstof of een methylgroep, R^ waterstof of een methyl- of cyclopropylgroep en R^ waterstof of een 10 methylgroep voorstellen, of van een zuuradditiezout daarvan, dat niet giftig is voor zoogdieren, of van een samenstelling, die de werkzame stof of een zuuradditiezout daarvan bevat, dat niet giftig is voor zoogdieren, per-oraal toedient. 15

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men als werkzame stof 2,4-diamino-6-cyclopropylamino-s-triazine gebruikt.

3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat men de toepassing uitvoert 20 door toediening aan de te behandelen dieren van een formulering, die de werkzame stof in de pens vrij laat komen, of van een zuuradditiezout ervan, dat niet giftig is voor zoogdieren.

4. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, iet 25 het kenmerk, dat men de toepassing uitvoert door gebruik maken van likstenen, die de werkzame stof of een zuuradditiezout ervan, dat niet giftig is voor zoogdieren, bevat.

5. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met 30 het kenmerk, dat men de toepassing uitvoert door sproeien van een vloeibare formulering in de slokdarm van de te behandelen dieren met toepassing van een geschikte applicator. ***** * * 7905724