PT100683B - Agentes anti-helminticos de benzimidazole e processo para a sua preparacao - Google Patents

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Description

2 C2-C6)-alquilo C^-C^ e R representa hidrogénio, alquilo C1~C4 ou um grupo 1-(alcanoiloxi C^-C^)-alquilo C^-C^, ou (b) representa hidrogénio e R2 representa um grupo 1-(alcanoiloxi C -C )-al- A Lt Ό quilo c1“c4/ e κ representa um grupo alquilo c1“c4; bem a um processo para a preparação destes compostos, os quais são úteis na preparação de medicamentos anti-helmínticos. 3
0 presente invento diz respeito a certos agentes anti-helmínticos de benzimidazole que, bastante inesperadamente, são tópica e parentericamente activos e são, por conseguinte, adequados para administração transdérmica e parentérica (especialmente intramuscular).
Estes derivados de benzimidazole são representados pelas seguintes fórmulas:
e os seus sais não tóxicos, em que R, que nos compostos (IA) está na posição 5 ou 6, representa quer (i) hidrogénio, benzoílo, feniloxi, feniltio, fenil-sulfinilo, fenilsulfonilo, fenilsulfoniloxi, alquilo “Cg, alcoxi C^-Cg, alquiltio C^-Cg, alquilsulfinilo C^-Cg, alquilsul-fonilo C1-Cg ou (cicloalquil C3-C?)carbonilo, tendo facultativamente os referidos grupos fenilos e a porção fenilo do referido grupo benzoílo de 1 até 3 substituintes, cada um escolhido independentemente de entre halo, alquilo C^-C^, haloalquilo Cl"C4' alcox;*· ci"C4' alquiltio C^-C 4, alquilsulf inilo C^-C^,
e alquilsulfonilo C^-C^, alcanoílo C2-C4, nitro, isotiocianato ciano; quer (ii) um grupo de fórmula:
4 4 em que X representa O, S, SO, S02 ou NR , em que R representa hidrogénio, alquilo C -C , fenilo ou fenil-(alquilo C^-C4) , estando os referidos grupos fenilos facultativamente substituídos por 1 ou 2 substituintes, cada um escolhido independentemente de . . 5 entre alquilo C^-C^, halo, hidroxi e alcoxi C^-C^; e R representa hidrogénio, alquilo C^-C: , halo, hidroxi ou alcoxi C^-C^;
X·
CH„
em que R& representa alquilo c1_c4/ alilo ou fenilo, 5
ou (a) R representa um grupo 1-(alcanoiloxi C2~C6)-alquilo C£~C4 e R^ representa hidrogénio, alquilo C^-C ou um 9ruP° 1-(alcanoiloxi C2-C6)-alquilo C1-C4, ou (b) R1 representa hidrogé '4' i nio e R representa um grupo 1-(alcanoiloxi C^-C^)-alquilo C -C. R"' representa um grupo alquilo C^-C4 os grupos alquilo e alcoxi preferidos têm de 1 até 4 átomos de carbono. R representa preferivelmente .hidrogénio, alquilo C^-C4, alcoxi C^-C^, alquiltio C^-C^, alquilsulfinilo C^-C^, feniltio, fenilsulfinilo, benzoílo facultativamente substituído por halo, fenilsulfoniloxi facultativamente substituído por halo, ou 1,2-benzisoxazol-3-ilo.
Mais preferivelmente, R representa hidrogénio, benzoílo, 4-fluorobenzoílo, 4-fluorofenilsulfoniloxi, n-propiltio, n-propilsulfinilo, feniltio, fenilsulfinilo, n-butilo, n-propilo-xi ou 1,2-benzisoxazol-3-ilo. ί
Ainda mais preferivelmente, R representa n-propiltio. R1 representa preferivelmente 1-(alcanoiloxi C -C-)-al- 2 . , . ® quilo C^-C^ e R representa hidrogénio ou 1-(alcanoiloxi -alquilo C1-C4.
Nos grupos 1-(alcanoiloxi C^-C^) -alquilo 0.^-C^ representados por R1 e, facultativamente, por R2, um grupo alquilo C-C preferido é o grupo metilo. Um grupo alcanoiloxi preferido ^ 1 , .... é o pivaloiloxi. R representa preferivelmente pivaloiloximetilo 2 e R representa preferivelmente hidrogénio ou pivaloiloximetilo. 1 2
Quando R e R representam ambos um grupo 1-(alcanoiloxi C2~Cg) -alquilo C^-C^, então eles representam preferivelmente o mesmo, e.g. ambos representam pivaloiloximetilo. Os compostos de fórmula (IA) são os compostos preferidos do invento.
Os grupos alquilo e alcoxi de 3 ou mais átomos de carbono podem ser de cadeia linear ou ramificada. "Halo" significa F, Cl, Br ou I.
Deverá notar-se que os grupos alcanoiloxialquilo 1 . 2 representados por R e, facultativamente, por R têm o grupo alcanoiloxi na posição 1 do grupo alquilo, i.e., podem também ser representados como se segue: —CH—(alcanoiloxi C-C,.) | Z u (H ou alquilo C^C^)
Os sais por adição de ácido adequados não tóxicos, adequados para uso veterinário, são, por exemplo, os sais hidro-cloreto, hidrobrometo e sulfato. Estes podem ser preparados convencionalmente. χ
Os benzimidazoles de fórmulas (IA) e (IB) e os seus sais são, em particular, agentes anti-helmínticos adequados para o controlo de doenças parasíticas, quer em humanos quer em animais não humanos, tais como ovelhas, bois e animais domésticos. Os compostos exibem actividade contra formas parasíticas maduras e imaturas de, por exemplo, nematodes, trematodes e cestodes, tais como os representados pelas espécies Trichostronqvlus. Dictvocaulus. Ostertaqia. Nematodirus. Stronglvoides. Trichuris. Haemonchus. Cooperia. Dirofilaria. Toxocara. Trichuris. Fascioli e Monezia. 0 controlo eficiente destas espécies é conseguido introduzindo no sistema circulatório dos referidos animais uma quantidade anti-helmíntica eficaz de um composto de fórmula (IA) ou (IB) ou um seu sal. No caso destes compostos, verificou-se inesperadamente que este controlo pode ser conseguido por absorção e/ou penetração percutânea a partir de uma formulação líquida ou em creme aplicada directamente à pele dos animais. Tais formulações líquidas são conhecidas por "formulações de deitar por cima". Estas formulações de deitar por cima são caracteriza-das por o ingrediente activo, i.e. o composto de fórmula (IA) ou (IB) ou um seu sal, estar dissolvido, emulsionado ou suspenso num solvente adequado, ou mistura de solventes adequados, que é tolerável pela pele e não tóxico para o animal, facultativamente com certos ingredientes auxiliares.
Para preparar formulações de deitar por cima, os compostos de fórmulas (IA) ou (IB) e os seus sais são formulados de uma maneira convencional, misturando-os com agentes de suporte que são eficazes na penetração da pele, sendo em seguida o composto de fórmula (IA) ou (IB) absorvido pelo animal através da pele e transmitido sistemicamente a todo o animal. 8
A formulação de deitar por cima contém: 1. uma droga solvente ou mistura solvente não volátil que pode incluir solventes normalmente classificados como melhoradores de penetração transdérmica, e, facultativamente, um ou mais do seguinte: 2. um solvente com o papel especifico de melhorar a penetração transdérmica, se um tal solvente não está já presente na realização da função 1 como droga solvente principal; 3. um agente de difusão acessório, se esta função auxiliar não for adequadamente realizada pela droga solvente (1) e qualquer melhorador de penetração transdérmica (2); 4. um solvente volátil; este solvente volátil pode ajudar à difusão e distribuição dos componentes 1 e 2, ao ajuste da formulação para um volume de dosagem conveniente e a assegurar a solubilidade e miscibilidade da formulação em condições de armazenamento extremas; e 5. outros adjuvantes, onde necessário; para assegurar a estabilidade química no armazenamento e na utilização, para aumentar a viscosidade da formulação para evitar que escorra, para impedir outros animais de lamber a composição nos animais tratados, e para proteger a pele de irritação indesejável.
As drogas solventes adequadas (1) são seleccionadas para se conseguir a adequada solubilidade de: 9 , Óleos de difusão - óleos de silicone, miristato de isopropilo, palmitato de 'isopropilo, triglicérido de ácido caprílico/cãprico, triglicéridos saturados de ácidos gordos que ocorrem naturalmente, ésteres de ácidos gordos (e.g. oleato de etilo) e ésteres de ácidos gordos que correspondem a gordura de glândula uropigeal ananina sintética. Hidrocarbonetos alifáticos - e.g., parafinas leves. Solventes - hidroxílicos - alcoóis menos voláteis (e.g., hexanol e octanol), propilenoglicol, polipropilenogli-cóis, etilenoglicol, dietilenoglicol, glice-róis e éter ou éster substituintes destes solventes, (e.g. Triacetin), alcoóis aromáticos, tais como álcool benzílico, e ésteres de ácidos carboxílicos (e.g. benzoato de benzi-lo), acetato de butilo, carbonato de propile-no e lactato de etilo. Solventes polialcoxiladós - polietilenoglicóis, étres e/ou ésteres de poliglicol, e.g. 2-(2-alcoxi)etoxietanóis e alcanoatos de 2-(2-alcoxi)etoxietilo. Óleos vegetais - não incluídos na definição de óleos de difusão, e.g. óleo de milho, de sésamo, azeite, de pinho, de linhaça, de semente de algodão e de amendoim. 10
Agentes de aumento de penetração (2) (a) e.g. dimetilsulfóxido, dimetilformamida e dimetilacetamida; (b) pirrolidonas: em particular 2-pirrolido-na, N-metilpirrolidona e pirrolidonas alquilsubstituídas em 1 ou 5 e 1,5, e.g. 1,5-dimetil-2-pirrolidona, ou pirrolidonas substituídas por ácido carboxílico; (c) alquilsulfóxidos, ésteres de açúcar e óxidos de fosfina; e (d) azacicloalcan-2-onas.
Quando estes solventes podem ser utilizados em combinações miscíveis, a miscibilidade pode ser conseguida por incorporação de um solvente ternário, se necessário, para proporcionar a adequada solubilidade da droga.
Os agentes de difusão acessórios (3) que compreendem óleos de difusão [se estes não forem utilizados como solvente principal da droga conforme anteriormente listado em (1)] ou agentes activos em superfície, quando o termo agente activo em superfície é utilizado para cobrir materiais diferentemente chamados agentes molhantes, agentes emulsionantes e agentes dispersantes..
Estes incluem:
Emulsionantes solúveis em água não iónicos, tais como éteres poliglicol-alquilarílicos, éter polioxietileno-alquilaríli-co, éteres de alquilpoliglicol, ésteres e éteres de polioxi-etileno, ésteres de monoácido gordo de polioxietileno e sorbitano, nonilfenóis etoxilados, isooctilfenol, polietoxi-etanol e óleo de castor polietoxilado (Cremophor EL ) . 11
’ Agentes tensioactivos aniónicos que incluem sabões, ésteres de sulfato gordos (e.g. sulfato de dodecilo e sódio), sulfonatos aromáticos gordos (e.g. benzenossulfonatos de alquilo), sulfonatos gordos mais complexos, tais como o produto de condensação de amida de ácido oleico e N-metil-taurina, o sulfonato de sódio de dioctilsuccinato e o meio éster de nonilfenol etoxilado de dissódio de ácido sulfossuc-cínico.
Agentes catiónicos, tais como brometo de cetiltrimetilamónio, podem também ser utilizados, assim como agentes tensioactivos anfolíticos, tais como betaiminodiopropionato de di-Na--N-laurilo ou lecitina.
Os solventes voláteis adequados (4) incluem: cetonas, tais como acetona, metiletilcetona, metilisobutil-cetona e ciclo-hexanona. alcoóis simples (em particular metano, etanol e [especialmente] álcool isopropílico); éteres alquílicos de cadeia linear ou ramificada (e.g. éter dibutildiisopropílico) , tetra-hidrofurano, éteres glicól'icos e acetatos de alquilo de cadeia ramificada (e.g. acetato de isopropilo) e outros ésteres, tais como o éster de etilo do ácido láctico; i hidrocarbonetos aromáticos, tais como xileno, benzeno, tolueno, alquilnaftalenos e clorobenzenos; e hidrocarbonetos alifáticos, tais como de parafinas de comprimento de cadeia de 6 até 20, e hidrocarbonetos alifá-ticos halogenados.
Os aditivos auxiliares (5) apropriados incluem:
Melhoradores de estabilidade - antioxidantes, e.g. ácido ascõrbico, hidro-xianisole butilado e hidroxitolueno butilado. Corantes - pigmentos inorgânicos, óxido de ferro (II), dióxido de titânio, azul da Prússia; drogas de tinturaria orgânicas, e.g. tintas com base em alizarina, com base em azocompostos ou com base em ftalocianina de metal. Promotores de adesão - carboximetilcelulose, metilcelulose e outros derivados de celulose e de amido, poliacrila-tos, alginatos, gelatinas, goma arábica, polivinilpirrolidona, copolímeros de éter metilvinílico e anidrido maleico, polietile-noglicóis, parafinas, óleos e ceras, óleo de castor hidrogenado, lecitinas e fosfolípidos sintéticos. Detentores orais - tais como sumo de aloés. Emolientes - tais como lanolina. A droga é dissolvida em formulações típicas que contêm desde 1 % até 100 % de solventes da droga principais, usualmente não mais do que 70 % e, idealmente, não mais do que 20 %. 0 resto da formulação é composto no essencial pelo solvente volátil que pode compreender desde 0 % até 99 % da formulação e, preferivelmente, não é menos de 30 %. são adicionados, conforme 13
*s necessário, xnelhoradores de penetração transdérmica (0 - 33 %) , agentes de difusão (0 - 25 %) e adjuvantes (0 - 5 %) acessórios.
As formulações preferidas para os compostos activos foram seleccionadas a partir de formulações típicas.
Exemplos de algumas formulações típicas são:
Formulação 1
Inarediente % da Composição 2-(2-Butoxietoxi)etanol 100 Sw- Inarediente Formulação 2 % da Comoosicão 2-(2-Butoxietoxi)etanol 5 Propan-2-ol Formulação 3 95 Inarediente * da Composição Oleato de etilo 50 Acetato de isopropilo Formulação 4 50 Inarediente % da Composição Dimetilsulfóxido 20 Xileno 80 — Inarediente Formulação 5 % da Composição
Mistura de 2-etil-hexanoato de cetilo / 2-etil-hexanoato de estearilo 10
Propan-2-ol 9o 14
Formulação 6 % da Composição 60 10 30 % da Composição 50 0,5 0,02 % p/V até 100 % % da Composição 5 0-0,01 % p/V até 100 % % da Composição 60 40
Ingrediente PEG 300
Isooctilfenoxi-polietoxietanol, e.g., Triton X-100 Propan-2-ol
Formulação 7
Ingrediente
Propilenoglicol
Hidroxipropilcelulose (PM = 1*10 ), e.g., Klucel HPC HF®
Hidroxianisole butilado Etanol
Formulação 8
Ingrediente Propilenoglicol Eritrosina de sódio Metanol
Formulação 9
Ingrediente
Triacetina
Acetato de isopropilo
As formulações de deitar por cima contêm tipicamente o composto activo (IA) ou (IB) ou um seu sal numa quantidade desde 0,5 % p/v (peso por volume) até 60 % p/v. Uma formulação de deitar por cima típica conterá desde 1 até 50 mg do ingrediente activo por kg de peso corporal do animal em, digamos, 0,01-1 mL por kg de peso corporal do animal. Tipicamente, a formulação é simplesmente vertida sobre o animal. As formulações concentradas são muitas vezes referidas como formulações de "pintalgar·1, que são aplicadas localmente no animal. 15 15
Os compostos de fórmulas (IA) e (IB) são administrados na forma de uma formulação apropriada à utilização específica em vista, à espécie particular de animal hospedeiro a ser tratado e ao parasita envolvido. Para utilização como anti-helmíntico, os compostos podem ser utilizados oralmente na forma de uma cápsula, bolus, comprimido ou purgante líquido ou na forma de uma formulação de deitar por cima ou, alternativamente, eles podem ser administrados por injecção (e.g. subcutaneamente, intramuscularmente ou intravenosamente) ou na forma de um implante. Tais formulações são preparadas de um modo convencional, de acordo com a prática veterinária padrão. Tais cápsulas, bolus ou comprimidos podem ser preparados misturando o ingrediente activo com um diluente ou agente de suporte adequado finamente dividido que contém adicionalmente um agente de desintegração e/ou um ligante, tal como amido, lactose, talco, estearato de magnésio, etc.. Os purgantes líquidos orais são preparados dissolvendo ou suspendendo o ingrediente activo num meio adequado. As formulações injectãveis podem ser preparadas na forma de uma solução estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou glicose em quantidade suficiente para tornar a solução isotónica com o sangue. Os agentes de suporte líquidos aceitáveis incluem óleos vegetais, tais como óleo de sésamo e semelhantes, glicéridos, tais como triacetina e semelhantes, ésteres, tais como benzoato de benzilo, miristato de isopropilo e derivados de ácido gordo de propilenoglicòl e semelhantes, bem como solventes orgânicos, tais como pirrolidona, gliceraldeído e semelhantes. As formulações são preparadas dissolvendo ou suspendendo o ingrediente activo no agente de suporte líquido de modo que a formulação final contenha desde 0,5 até 60 %, numa base ponderai, do ingrediente activo. Estas formulações variarão de acordo com o peso do composto activo, o qual depende da espécie do animal hospedeiro a ser tratado, da severidade e tipo de infecção e do peso corporal do hospedeiro. Para administração oral e parentérica, as gamas de V\' dosagem típicas do ingrediente activo situam-se desde 1 até 50 mg por kg de peso corporal do animal. As formulações de deitar por cima foram anteriormente descritas.
Como alternativa, os compostos podem ser administrados com a matéria alimentar e para este propósito uma pré-mistura ou aditivo para alimento concentrado podem ser preparados por meio de mistura com a alimentação normal do animal.
Os compostos do invento são agentes antiparasíticos altamente activos que têm utilidade, não só como agentes anti-hel-mínticos, mas também como agentes ectoparasiticidas, insectici-das, acaricidas, antifúngicos e agentes antiprotozoãrios.
Assim, os compostos são eficazes no tratamento de uma variedade de condições causadas por endoparasitas incluindo, em particular, helmintíase que é mais frequentemente causada por um grupo de vermes parasíticos descritos como nematodes, cestodes e trematodes e que podem causar graves perdas económicas em suínos, ovelhas, cavalos e vacas, bem como em animais domésticos e aves de capoeira afectados. Os compostos são também eficazes contra outros nematodes que afectam várias espécies de animais incluindo, por exemplo, Dirofilaria. Toxocara. Ancyclostoma. Dipylidium. Echinococcus e Taenia em cães e vários parasitas que podem infectar seres humanos incluindo parasitas gastrointestinais, tais como Ancyclostoma. Necator. Ascaris. Stronqvloides. Trichinella. Capillaria. Trichuris. Enterobius e parasitas que são encontrados no sangue e outros tecidos e órgãos, tais como vermes filarianos e as fases extraintestinais de Stronqvloides e Trichinella.
Os compostos têm também valor no tratamento de infec-ções de ectoparasitas incluindo, em particular, ectoparasitas 17 17
artrópodes de animais e aves, tais como carr-aças, acarinos, piolhos, pulgas, varejeiras, insectos que picam e larvas de dípteros migrantes que podem afectar o gado e cavalos.
Os compostos são também insecticidas activos contra pestes domésticas, tais como as da barata, traça dos tecidos, carocha e mosca doméstica, bem como úteis contra pestes de artrópodes de grãos (fruto duro, especialmente de cereais) armazenados e de plantas agrícolas tais como acarinos (família Tetranichidae), afídeos, lagartas e contra ortópteros migratórios, tais como gafanhotos.
Para utilização como insecticida e para tratamento de pestes agrícolas, os compostos do invento são aplicados na forma de sprays, põs, emulsões e semelhantes, de acordo com a prática agrícola padrão. 1
Os compostos de formula (IA), em que R representa , , , 2 . . 1-(alcanoiloxi C2~C6)-alquilo C1~C4 e R representa hidrogénio ou 1-(alcanoiloxi C2~C6)-alquilo c1-c4/ e (IB) podem ser preparados por alquilação de um 5(6)-benzimidazole de fórmula (II):
em que R está na posição 5(6), sendo R definido como para a fórmula (IA), ou um seu sal de base, com um agente de alquilação de formula (III): ---(III) em que Q representa um grupo separável <ad.equado, tal como . 1 . . cloro, bromo ou iodo, e R é definido como para a formula (IA) .
Excepto quando é empregue um sal de base de (II) , a reacção é preferivelmente levada a cabo na presença de uma base, tal como n-butil-lítio, carbonato de potássio ou piridina. Quando se utiliza n-butil-lítio, a reacção é tipicamente levada a cabo num solvente, tal como tetra-hidrofurano, sob refluxo. Quando se utiliza carbonato de potássio como base, a reacção é tipicamente levada a cabo em dimetilformamida à temperatura ambiente. Geralmente, é produzida uma mistura de produtos (IA) alquilados apenas na posição 1 e, particularmente quando se emprega um excesso de composto (III), em ambas as posições 1 e 2' identificadas na fórmula (III), conjuntamente com o composto (IB). Os produtos monoalquilados (IA) podem ser separados dos produtos dialquilados (IA) e dos compostos (IB) por técnicas convencionais, tais como cromatografia sobre sílica conforme se ilustra no Exemplo 1.
Porque nos materiais de partida de benzimidazole (II) a posição do átomo de hidrogénio no átomo de azoto do anel de imidazole não pode ser determinada (tautomerismo), será apreciado que, quando R é diferente de hidrogénio, este processo resultará numa mistura de produtos finais (IA) nos quais o substituinte R está na posição 5 com aqueles em que está na posição 6. Estes compostos podem outra vez ser separados por técnicas convencionais, tais como cromatografia líquida de alta pressão, se desejado. [Os compostos (IB) são simétricos].
Os compostos alquilados na posição 1 apenas podem ser ainda alquilados na posição identificada como 2' na fórmula (II) pela técnica anteriormente descrita, resultando desta maneira em 19
compostos (I) que têm grupos alcanoiloxialquilos diferentes nas posições 1 e 2'. 2
Os compostos (IA) em que R representa alquilo ci“C4 são preparados por alquilação de produtos finais em que representa H por técnicas convencionais, tais como as que utilizam iodeto de alquilo C^-C^/base (e.g. carbonato de potássio)/solvente (e.g. dimetilformamida).
Os materiais de partida de fórmula (II) são compostos conhecidos e muitos deles têm nomes genéricos que não são marcas registadas, como se segue:
P
C”jC ,.Chc
O«‘b*ndo:o*e C*<,C'
-COj C*<, C"iO
McDcnCoíO‘C
FiuSc^ecíoic
iQOçnúo^olç 0
C"t
Ácido de Albendazole (Rícobendasole)
AtUçndO.OlC
«4 0<fC«0OíOlC «Uçr»<JO/Ole
Looçndo/oic (Carbendazin)
Para outros detalhes dos compostos (II), por favor ver também, por exemplo, as seguintes referências: S. Sharma et al., Proc. Drug. Res., 1983, 27, 85; 0. w. ostmann et al., Prog. Antimicrob. Anticancer Chemother, 1969, 1, 159; - 21 - ί
Α. Η. Μ. Raeymaekers, Arzneim-Forsch/Drug. Res., 28fl). 586; E. A. Averkin et al., J. Med. Che., 1975, 18, 1164; S. Ram et al., Org. Prep, Proced. Int., 1985, 17., 215; H. D. Brown et al., J. A. C. S., 1961, 83, 1764; D. R. Hoff et al., Experientia, 1970, 2j6, 550; US-A-3010968, GB 1123317, US-A-3915986, US-A-4002640, US-A- -4435418, US-A-4826841, US-A-40325361, US-A-4512998, DE-A-3247615, EP-A-0387941, EP-A-0009174 e ZA-7902975. 1 2
Os compostos (IA) em que R representa H e R representa l-(alcanoiloxi C2~C6)-alquilo c1-c4 são preparáveis pela alquilação de materiais de partida (IV) que têm um grupo de protecção na posição 1, i.e.
R
X , 3 — (IV)
N-COOR i
H 3 onde R e R são definidos como para a fórmula (IA) e X representa um grupo de N-protecção, tal como t-butoxicarbonilo, com um agente de alquilação de fórmula (III), preferivelmente na presença de uma base. A reacção é preferivelmente levada a cabo à temperatura ambiente na presença de carbonato de potássio anidro e num solvente orgânico adequado, e.g. uma mistura de dimetilfor-mamida e acetonitrilo. 0 grupo de N-protecção é em seguida removido por uma técnica convencional: por exemplo, um grupo de protecção de t-butoxicarbonilo é removido por tratamento com ácido trifluoroacético, tipicamente à temperatura ambiente ou inferior. 22
Os materiais de partida (IV) estão prontamente disponíveis a partir de compostos conhecidos (II), e.g. por N-acilação do composto não protegido, conforme descrito no Exemplo 2(A).
Os grupos alquiltio C^-C^ representados por R podem ser oxidados para grupos alquilsulfonilo e alquilsulfinilo C^-Cg por técnicas convencionai, e.g. pela utilização de 1 ou mais equivalentes de ácido m-cloroperbenzóico, conforme apropriado, num solvente adequado tal como cloreto de metileno. A utilidade dos compostos como agentes anti-helmínticos quando dados transdermicamente pode, por exemplo, ser avaliada pela técnica seguinte: São utilizadas ratazanas machos Cobb-Wistar que pesam 40-50 g (3-4 semanas de idade). Os animais são alimentados com uma dieta normal para roedores em cubos que contêm 60 ppm de imunossupressor de acetato de hidrocortisona. A imunossupressão começa uma semana antes da infecção e é mantida até â necropsia. São dados ad lib. alimentos e água. A cada ratazana é dado oralmente 1500 larvas infeccio-sas de T. colubriformis. As larvas derivadas de ovinos são preparadas a partir de culturas em armazém imediatamente antes da dosagem e a sua viabilidade é verificada microscopicamente. São apenas utilizadas larvas viáveis capazes de se moverem. Os parasitas são administrados em 0,25 mL de água.
Uma a três semanas após a infecção os animais são aleatoriamente atribuídos ou ao grupo de tratamento (geralmente 5 ratazanas) ou ao grupo de controlo (geralmente 10 ratazanas). As soluções dos compostos de teste em veículos apropriados (ver abaixo) são administradas topicamente por pipeta a uma área 23 23
rapada (aproximadamente de uma polegada quadrada - 6,5 cm2) das costas perto do pescoço. As concentrações de droga no veículo são ajustadas de maneira que cada animal recebe a dosagem desejada em menos de 0,25 mL/100 g de peso corporal. No momento da dosagem o peso dos animais situa-se numa gama desde 90 até 110 g. Todos os animais são necropsiados três dias após a dosagem.
Na necropsia o intestino delgado de cada animal é removido e colocado num vaso plástico que contém 20 mL de mistura digesta de pepsina, que compreende 8 g de pó de pepsina A, 8,5 g de cloreto de sódio, mais 16 mL de ácido clorídrico concentrado em 1 L de água destilada. Os materiais digestos são incubados a 37 °C durante 4 horas antes de lavagem ao longo de um crivo de 75 /im com um spray de água a alta pressão. As lagartas retidas no crivo são recolhidas por lavagem em vasos recentes e tingidas utilizando uma solução de iodo/iodeto de potássio que compreende 30 g de iodo, 40 g de iodeto de potássio, mais 30 mL de álcool metilado em 70 mL de água destilada. O conteúdo de cada vaso é em seguida diluído até um volume final de 500 mL com água destilada e são tomadas alíquotas para contagem de lagartas. A eficácia de cada tratamento por droga é determinada como a redução em percentagem da carga média de lagartas dos controlos não tratados.
Os seguintes Exemplos ilustram a preparação dos compostos de fórmula (IA) e (IB).
Exemplo 1
Preparação de 2-(metoxicarbonilamino)-1-(pivaloiloxime-til)-(5- e 6-propiltio)benzimidazole, 2-rN-metoxicarbo-nil-N-(pivaloiloximetil)aminol-1-(pivaloiloximetil)-(5-e 6-propiltio)benzimidazole e 1.3-(dipivaloiloximetil)--2-(metoxicarbonilimino) -5-propiltiobenzimidazole
N H
t-BuCOjCHjCl.nBuLi.THF or
t-BuCOoCHoC! jKnCO-, DMF
L OCOí-Bu OCOí-Bu
PrS
N --OCOí-Bu L >-N*
OCOí-Bu
OCOí-Bu OCOí-Bu
PrS r
N N |T ^=NCO;Me OCOí-Bu 25
A uma suspensão agitada de 5 (6) -n-pr.opiltiobenzimidazo-le-2-carbamato de metilo (106 g; 0,4 mol), também conhecido pelo nome genérico de albendazole, em tetra-hidrofurano (1200 mL) sob uma atmosfera de azoto seco, foi adicionada uma solução 2,6 M de n-butil-lítio em hexano (154 mL; 0,4 mol) e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Foi adicionado pivalato de clorometilo (62,7 g; 0,42 mol) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 18 horas. A solução foi evaporada e o resíduo foi recebido em diclorometano (250 mL) e éter (250 mL). A solução resultante foi guardada a 4 °C durante 48 horas e, em seguida, foi filtrada. 0 filtrado foi evaporado e o resíduo foi recebido em diclorometano (200 mL) e purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (1000 g; gel de sílica 60; Merck), eluindo com diclorometano. A combinação de fracções adequadas, identificada por análise cromatográfica em camada fina, deu, na forma de sólidos brancos: i) uma mistura de 2-(metoxicarbonilamino)-l-(pivaloiloximetil)--(5- e 6-propiltio)benzimidazole (51,9 g); encontrado: C - 57,21 %, H - 6,36 %, N - 11,07 %, C18H25N304S requer C - 56,97 %, H - 6,64 %, N - 11,07 %; ii) uma mistura de 1,3-(dipivaloiloximetil)-2-(metoxicarbonil--imino)-5-propiltiobenzimidazole e 2-[N-metoxicarbonil-N--(pivaloiloximetil)amino]-l-(pivaloiloximetil)-(5- e 6-propiltio) benzimidazole (10,0 g); encontrado: c - 58,62 %, H- 7,00 %, N - 8,37 %, C24H35N306S requer C - 58,4 %, H-7,15%, N-8,51%.
Os componentes da mistura (i) foram separados como se segue. A mistura de produtos identificada acima por (i) (1,0 g) foi recebida num volume mínimo de eluente (ver abaixo) e 26
carregada numa coluna de inversão de fases Rainin 2" Dynamax (Marca Registada) C-18 ligada a um sistema de HPLC (cromatografia líquida de alta eficiência) Waters 600 (Marca Registada). Foi empregue um caudal de 15 mL/min de eluente com uma composição de tetra-hidrofurano/água (45/55) . Foram recolhidas fracções de 40 mL e a sua composição foi determinada por cromatografia de camada fina sobre placas Merck Silica gel 60 F-254 (Marca Registada) eluindo com acetato de etilo/hexano (1/1)· As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar na forma de pós brancos: 2-(metoxicarbonilamino)-1-(pivaloiloximetil)-6-(propiltio)-benzimidazole (0,13 g), TLC R = 0,4, p.f. = '121 - 123 °C, encontrado: c- 57,31%, H-6,62%, N- 10,93%, C24H35N306S requer C - 56,97 %, H - 6,64 %, N - 11,07 %; e 2-(metoxicarbonilamino)-1-(pivaloiloximetil)-5-(propiltio)-benzimidazole (0,056 g), TLC Rf = 0,5, p.f. = 120 - 122 °C, encontrado: C - 56,74 %, H - 6,47 %, N - 10,73 %, C24H35N3°6S ret3uer c “ 56>97 Ή ~ 6,64 %, N - 11,07 %.
Se desejado, os três componentes da mistura (ii) podem ser separados por cromatografia em coluna sobre sílica seguido por cromatografia líquida de alta eficiência de inversão de fases, tipicamente pela seguinte técnica. A mistura (ii) (1,3 g) foi recebida numa quantidade mínima de diclorometano e aplicada a uma coluna de gel de sílica [150 g; Merck Silica gel 60 F-254 (Marca Registada)]. A eluição com hexano/éter (3/1) produziu fracções que continham 27
1-(pivaloiloximetil)-5-(propiltio) -2-[N-metoxicarbonil-N-(pivalo-iloximetil)amino]benzimidazole que foi obtido por evaporação na forma de um sólido branco (0,33 g); p.f. =72-73 °C, encontrado: C - 58,66 %, H - 6,86 %, N - 8,43 %, C24H35N306s requer C - 58,40 %, H - 7,15 %, N - 8,51 %.
As fracções que continham os restantes componentes foram combinadas, evaporadas e também purificadas por cromatogra-fia líquida de alta eficiência de inversão de fases numa coluna de 2" Dynamax (Marca Registada) C-18 eluída com água/acetonitrilo (40/60) crescente até (35/65). A seguir à análise cromatográfica de camada fina [Merck "Kieselgel 60 F-254" (marca registada) eluída com éter di-n-butí-lico/ãcido acético, 9/1], a combinação das fracções que continham apenas o material de mais alto deu após evaporação 1-(pivaloiloximetil) -6-(propiltio)-2-[N-metoxicarbonil-N-(pivaloiloximetil)-amino]benzimidazole, (0,075 g), na forma de um óleo; 1H-RMN (300 MHz; CD30D) δ = 1,07 (t, 3H); 1,22 (s, 9H); 1,24 (S, 9H); 1,71 (m, 2H); 2,98 (t, 2H); 3,51 (s, 3H); 5,79 (s, 2H) ; 5,98 (s, 2H); 7,39 (dd, 1H); 7,53 (s, 1H); 7,69 (d, 1H).
As fracções que continham apenas o material de R^ mais baixo deram após evaporação 1,3-(dipivaloiloximetil)-2-(metoxi-carbonilimino)-5-(propiltio)benzimidazole na forma de um óleo (0,11 g); encontrado: C - 58,77 %, H - 7,08 %, N - 8,41 %, C24H35N306S requer C - 58,40 %, H - 7,15 %, N - 8,51 > 28
Exemplo 2 A. Preparação de 2-(metoxicarbonilamino)-1-(t-butoxi· carbonil)-(5- e 6-n-propiltio)benzimidazole A uma suspensão agitada de 5(6)-n-propiltiobenzimidazo-le--2“carbaiuato de metilo (150 g; 0,57 mol) em 2 L de tetra-hidro-furano foi adicionado 123 g (0,57 g) de dicarbonato de di-t-buti-lo. A mistura de reacção foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente e, em seguida, 5,5 horas a 50 °C. Em seguida foi adicionado mais 62 g de dicarbonato de di-t-butilo em 150 mL de tetra-hidrofurano. A mistura de reacção foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente e, em seguida, mais 2 horas a 50 °C. Após evaporação, do resíduo fez-se uma lama com éter dietílico (1 L) e foi filtrado. O filtrado foi evaporado e cristalizado a partir de n-hexano para se obter 66 g dos compostos mencionados em título. 0 bolo do filtro foi misturado com cloreto de metile-no, filtrado e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de n-hexano para se obter mais 61 g dos compostos mencionados em título; encontrado: C - 55,91 %, H - 6,41 %, N - 11,58 %, C1?H23N304S requer C - 55,87 %, H - 6,34 %, N - 11,50 %; p.f. 85 - 87 °C. B. Preparação de 2-rN-metoxicarbonil-N-(pivaloiloxi· metil)aminol-(5(6)-propiltio)benzimidazole 50 g (0,14 mol) de 2-(metoxicarbonilamino)-1-(t-butoxi-carbonil)-(5- e 6-n-propiltio)benzimidazole, 23 g (0,15 mol) de pivalato de clorometilo, 32 g (0,23 mol) de carbonato de potássio anidro, 800 mL de acetonitrilo e 50 mL de dimetilformamida foram agitados conjuntamente à temperatura ambiente durante 72 horas e, em seguida, filtrou-se e evaporou-se até à secura. O resíduo foi 29
Λ
dissolvido em acetato de etilo (500 mL) e lavado com água (2 x 125 mL), água salgada saturada (50 mL) e seco sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evapo rado. O resíduo foi arrefecido num banho de isopropanol misturado com dióxido de carbono sólido. Em seguida, foi adicionado 250 mL de ácido trifluoroacético. O banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e, em seguida, foi evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (350 mL) e lavado com bicarbonato de potássio aquoso a 10 % até não evoluir nenhum dióxido de carbono. A solução foi em seguida lavada com água e água salgada e, em seguida, foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi cristalizado a partir de éter e hexano para se obter 28 g do composto mencionado em titulo; encontrado: C - 57,17 %, H - 6,53 %, N - 10,91 %, C18H25N3°4S re<3uer C " 56,97 %, H - 6,64 %, N - 11,07 %; p.f. 96 - 102 °C. C. Preparação de 2-rN-metoxicarbonil-N-(pivaloiloxi-metil) aminol- (5 (6) -propilsulf iniDbenzimidazole A uma solução agitada de 2-[N-metoxicarbonil-N-(piva-loiloximetil)amino]-(5(6)-propiltio)benzimidazole (24 g) em cloreto de metileno (200 mL) a -20 °C foi adicionado gota a gota 13 g de ácido meta-cloroperbenzóico em cloreto de metileno (150 mL). A mistura foi mantida à mesma temperatura durante 30 minutos e, em seguida, foi aquecida até 5 °C durante 18 horas. Após aquecimento até à temperatura ambiente, foi adicionado mais 350 mL de cloreto de metileno e a solução foi lavada com bicarbonato de potássio aquoso a 10 %, seguido por água e depois água salgada. Em seguida a solução foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi cristalizado a
I
I
partir de éter dietílico para se obter 22 g do composto mencionado em título; encontrado: C - 54,78 %, H - 6,28 %, N - 10,63 %, C18H25N3°5S re3uer C - 54,67 %, H - 6,37 %, N - 10,63 %; p.f. 159 - 160 °C. - 31 - IExemplo 2
PrS
KHCO^Me [(CH3)3C0C]20 thf N/
PrS
PrS
PrSO KKC02Me .N I Ψ CO,t -Bu o 2 ii 1. CCH_) C — C 3 3 0- 2. TFA .N x> NCO,Me 1 Z m L OCOc-Bu MCPBA, CH2C12
0-CH2-Cl, K^CO^,MeCN,DMF
V KH- •NCO Me \ OCOc-Bu
Exemplo 3
Uma composição adequada para administração transdérmica é como se segue: 2-(metoxicarbonilamino)-1-(pivaloiloximetil)-(5- e 6-propiltio)benzimidazole 21 g [mistura (i) do Exemplo 1] butil-digol[2-(2-butoxietoxi)etanol] | iguais 24,5 g 2-pirrolidona | proporções 28,8 g acetato de isopropilo | por volume 22,4 g 96,7 g
Exemplo 4
Uma composição adequada para administração parentérica é como se segue: 2-(metoxicarbonilamino)-1-(pivaloiloximetil)-(5- e 6-propiltio)benzimidazole 0,0063 g [mistura (i) do Exemplo 1] benzoato de benzilo 0,2234 g óleo de sésamo 0,7312 g 0,9609 g
Lisboa, 13 de Julho de 1992
J. PEREIRA DA CRUZ
Agente Oficial da Propriedade Industriai' RUA VICTOR CORDON, 10-A 3« 1200 USBOA
REIVINDICAÇÕES ia. Derivado de benzimidazole, caracterizado por apresentar as fórmulas fórmulas:
ou um seu sal não tóxico, em que R, que nos compostos (IA) está na posição 5 ou 6, representa quer (i) hidrogénio, benzoílo, feniloxi, feniltio, fenil-sulfinilo, fenilsulfonilo, fenilsulf oniloxi, alquilo C -C.., alcoxi-C^-Cg, alquiltio alquilsulfinilo C^-Cg, alquilsul- fonilo C -Cg ou (cicloalquil C^-C^)carbonilo, tendo facultativamente os referidos grupos fenilos e a porção fenilo do referido grupo benzoílo de 1 até 3 substituintes, cada um escolhido independentemente de entre halo, alquilo C.^-^, haloalquilo C1~C4, alcoxi C1-C4/ alquiltio C^C4, alquilsulfinilo C.^-^, alquilsulfonilo c -C4, alcanoílo C2~C4, nitro, isotiocianato e ciano; quer (ii) um grupo de fórmula:

Claims (8)

  1. <[
    4 4 em que X representa 0, S, S0, S02 ou NR , em que R representa hidrogénio, alquilo c -C4, fenilo ou fenil-(alquilo c1~c4)f estando os referidos grupos fenilos facultativamente substituídos por 1 ou 2 substituintes, cada um escolhido independentemente de . . . 5 entre alquilo C^-C^, halo, hidroxi e alcoxi C^-C^; e R representa hidrogénio, alquilo C^-C^, halo, hidroxi ou alcoxi c1“c4/‘
    em que R representa alquilo C -C4, alilo ou fenilo, 6 3
    e ou (a) R1 representa um grupo 1-(alcanoiloxi C.-C.)-alquilo C^-C^ e Rz representa hidrogénio, alquilo C^-C^ ou uin grupo 1-(alcanoiloxi C-C,.) -alquilo C-C., ou 1 ^ ’ (b) R representa hidrogénio e R representa um grupo 1-(alcanoiloxi C-C.)-alquilo C-C.; 3 Z D ±4 e R representa um grupo alquilo c1”c4*
  2. 23. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por R representar hidrogénio, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, alquiltio C^-C , alguilsulfinil° C^-C , feniltio, fenilsulfinilo, benzoilo facultativamente substituído por halo, fenilsulfoniloxi facultativamente substituído por halo, ou 1,2-benzisoxazol-3-ilo.
  3. 33. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracte-rizado por R representar hidrogénio, benzoilo, 4-fluorobenzoílo, 4-fluorofenilsulfoniloxi, n-propiltio, n-propilsulfinilo, feniltio, fenilsulfinilo, n-butilo, n-propiloxi ou 1,2-benzisoxazol-3--ilo.
  4. 43. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracte-rizado por R representar n-propiltio. 4
    5®. Composto de acordo com qualquer uma das anteriores reivindicações, caracterizado por R"1 representar 1- (alcanoiloxi 2 C -C-)-alquilo C -C e R representar hidrogénio ou 1-(alcanoilo- 2 6 14 xi C2~C6)-alquilo C^-C^ 6S. Composto de acordo com qualquer uma das anteriores reivindicações, caracterizado por R1 representar pivaloiloximeti-2 lo e R representar hidrogénio ou pivaloiloximetilo. 7¾. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal não tóxico, caracterizado por R representar n-propiltio e 1 . 2 ou (a) R representa -CH OCO(t-butilo), R representar hidrogénio 3 . ^ 12 e R representar metilo, ou (b) R e R representarem ambos . 3 . 1 -CH OCO(t-butilo) e R representar metilo, ou (c) R representar ^ ,2 , , 3 -CH(CH3)OCO(t-butilo), R representar hidrogénio e R representar metilo. S§. Composto de fórmula (IA) ou (IB) ou um seu sal não tóxico, de acordo com qualquer uma das anteriores reivindicações, caracterizado por ser utilizadpo como medicamento.
  5. 95. Utilização de um composto de fórmula (IA) ou (IB) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 7, ou de um seu sal não tóxico, caracterizada por o referido composto ser empregado pará o fabrico de um medicamento para o tratamento de helmintas num animal.
  6. 105. Composição anti-helmíntica, caracterizada por compreender um composto de fórmula (IA) ou (IB) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 7, ou de um seu sal não tóxico, conjuntamente com um diluente ou agente de suporte. 5 ll8. Composição de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por se encontrar numa forma adequada para administração transdérmica, oral ou parentérica.
  7. 128. Processo para a preparação de um derivado de benzimidazole com as fórmulas seguintes:
    ou um seu sal não tóxico, em que R, que nos compostos (IA) está na posição 5 ou 6, representa quer (i) hidrogénio, benzoílo, feniloxi, feniltio, fenil-sulfinilo, f enilsulf onilo, fenilsulf oniloxi, alquilo C..-C,., alcoxi C1~C6, alquiltio C -Cg, alquilsulfinilo 0.^-Cg, alquilsul-fonilo C^-Cg ou (cicloalquil C3~C7)carbonilo, tendo facultativamente os referidos grupos fenilos e a porção fenilo do referido grupo benzoílo de 1 até 3 substituintes, cada um escolhido independentemente de entre halo, alquilo C^-C^, haloalquilo C1-C4, alcoxi c1“c4/ alquiltio c1"c4/ alquilsulf inilo c1"’c4/ alquilsulfonilo c1_c4^ alcanoílo C2~C4, nitro, isotiocianato e ciano; quer (ii) um grupo de fórmula: 6
    4 4 em que X representa 0, S, so, S02 ou NR , em que R representa hidrogénio, alquilo C^-Cfenilo ou fenil-(alquilo C^-C^) , estando os referidos grupos fenilos facultativamente substituídos por 1 ou 2 substituintes, cada um escolhido independentemente de . . . 5 entre alquilo C^-C^, halo, hidroxi e alcoxi C^-C^; e R representa hidrogénio, alquilo c1-c4/ halo, hidroxi ou alcoxi C^-C^; em que R
    representa alquilo c1-c4/ alilo ou fenilo, 7
    e ou (a) R^ representa um grupo 1-(alcanoiloxi C-C.)-alquilo 2 . . ^ ° C -C e R representa hidrogénio, alquilo C^-C ou um grupo 1-(alcanoiloxi C -Cr)-alquilo C.-C , ou (b) R representa hidrogénio e R representa um grupo 1-(alcanoiloxi C2-Cg)-alquilo C -C ; e R^ representa um grupo alquilo C^-C^ caracterizado por (i) para se preparar um composto de fórmula (IA), em que Rx 2 representa 1-(alcanoiloxi -alquilo C -C4 e R representa hidrogénio ou 1-(alcanoiloxi C -C,.) -alquilo 2. Ό VC4' e um composto de fórmula (IB), se alquilar um 5(6)-benzimidazole de fórmula (II): -fX>r coo?/ --(IV) ou um seu sal de base, . _ 3 . . em que R esta na posição 5(6), sendo R e R definidos como para a fórmula (IA), com um agente de alquilação de fórmula (III): R1Q ---(III) em que Q representa um grupo separável e é definido como neste método, sendo o referido processo seguido, facultativamente, pela separação dos produtos (IA) e (IB) e/ou a sua conversão em sais não tóxicos; . . 2 (n) para se preparar um composto de fórmula (IA), em que R representa 1-(alcanoiloxi C2-C6)-alquilo C^-C^, se alquilar um composto de fórmula (IA), em que R^ representa hidrogénio, com um agente de alquilação de fórmula (III) conforme definido na parte (i) anterior; 2 (iii)para se preparar um composto de fórmula (IA), em que R representa alquilo C^-C^, se alquilar um composto de fórmula (IA), em que R^ representa hidrogénio, com um iodeto de alquilo C^-C^; ou (iv) para se preparar um composto de fórmula (IA), em que R . . 2 representa hidrogénio e R representa 1-(alcanoiloxi C2~C6) -alquilo C^-C^, se alquilar um benzimidazole de fórmula (IV): R
    --(IV) 3 9 em que R e R são definidos como para a formula (IA) e X representa um grupo de N-protecção, com um agente de alquilação de fórmula (III) , conforme definido na parte (i) anterior, seguido pela remoção do grupo de N-protecção; sendo o referido processo seguido, facultativamente, pela conversão do produto final (IA) num sal não tóxico. 13^. Processo de acordo com a reivindicação 12, carac-terizado por na parte (i), excepto quando é utilizado um sal de base de (II) , a reacção ser levada a cabo na presença de uma base e Q representar cloro, bromo ou iodo, e na parte (iv) a reacção ser levada a cabo na presença de uma base, Q representar cloro, bromo ou iodo e o grupo de N-protecção ser t-butoxicarbonilo. 14§. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 12 e 13, caracterizado por R representar hidrogénio, alquilo C1~C4, alcoxi C -C , alquiltio C -C , alquilsulfinilo ci~CA' feniltio, fenilsulfinilo, benzoílo facultativamente substituído por halo, fenilsulfoniloxi facultativamente substituído por halo, ou 1,2-benzisoxazol-3-ilo.
  8. 155. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por R representar hidrogénio, benzoílo, 4-fluorobenzoí-lo, 4-fluorofenilsulfoniloxi, n-propiltio, n-propilsulfinilo, feniltio, fenilsulfinilo, n-butilo, n-propiloxi ou 1,2-benzisoxa-zol-3-ilo. carac- 16â. Processo de acordo com a reivindicação 15, terizado por R representar n-propiltio. 10 17§. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 até 16, caracterizado por se preparar um composto no 1 . 2 qual R representa 1-(alcanoiloxi -alquilo C1_C4 e R representa hidrogénio ou 1-(alcanoiloxi C^-Cg)-alquilo C^-C^. 18®. Processo de acordo com a reivindicação 17, carac- 1 tenzado por se preparar um composto no qual R representa 2 pivaloiloximetilo e R representa hidrogénio ou pival.oiloximeti-lo. 19®. Método para combater helmintas num animal, caracterizado por compreender a aplicação â pele do animal, numa quantidade suficiente para exercer um efeito anti-helmíntico, de uma composição anti-helmíntica que compreende um composto de fórmula (IA) ' ou (IB) ou um seu sal não tóxico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 7 e um agente de suporte não tóxico eficaz para fazer passar o composto (IA) ou (IB) ou o seu sal através da pele do animal. 20®. Método para combater helmintas num animal, caracterizado por compreender a administração oral ou parentérica ao referido animal de uma quantidade anti-helmíntica eficaz de um composto de fórmula (IA) ou (IB) ou um seu sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 7. Lisboa., 13 de Julho de 1992 V. '1 DA CRUZ J. PEREIRA Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA V1CTOR CORDON, 10-A 3.® 1200 LISBOA
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