PT101047B - Agentes anti-helmiticos de benzimidazole e processo para a sua preparacao - Google Patents

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Description

O presente invento diz respeito a agentes anti-helmínticos de benzimidazole com a fórmula:
,, r.2 alk-R
N----COOR3
---(I) e seus sais não tóxicos, em que R1, que está na posição 5(6), representa quer H quer outros substituintes; alk representa um . . 2 grupo metileno ou etileno; R representa ciano, alquenilo C2~C4, alquinilo C2-C4, alcanoilo C2-C4, alcoxi C1~C4, alquenoxi C2~C4, arilo, heteroarilo, aril-(alcoxi C-L_C 4) ou heteroaril-(alcoxi C1~C4), em que arilo significa fenilo facultativamente substituído por 1 até 3 substituintes, cada um deles seleccionado independentemente de entre halo, alquilo C.^-^, alcoxi C^-C4, alquiltio C1“C4, alquilsulfinilo C1~C4 e alquilsulfonilo e
em que heteroarilo significa tienilo, furilo ou piridinilo, todos eles facultativamente substituídos por 1 até 3 substituintes, cada um deles seleccionado independentemente de entre halo, alquilo C^-C^, alcoxi c1“c4/ alquiltio c1-c4r alquilsulfinilo c1_c4 θ alquilsulfonilo C^-C^; e R3 representa um grupo alquilo c1-c4; bem como aos processos para a sua preparação.
Os agentes anti-helmínticos de fórmula (I) , inesperadamente, são tópica e parentericamente activos, e são, por conseguinte, adequados para pintalgar, derramar, administração parentérica (especialmente intramuscular).
presente invento diz respeito a certos agentes anti-helmínticos de benzimidazole que, bastante inesperadamente, são tópica e parentericamente activos e são, por conseguinte, adequados para administração transdérmica e parentérica (especialmente intramuscular).
Estes derivados de benzimidazole são representados pela fórmula:
alk-R2
N----COOR3 — (I) ou um seu sal não tóxico, em que:
R1, que está na posição 5(6), representa quer (i) H, benzoílo, feniloxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, fenilsulfoniloxi, alquilo C-Cb, alcoxi C^-Cg, alquiltio C^^-Cg, alquilsulfinilo C^-Cg, alquilsulfonilo C^-Cg ou (cicloalquil C3-C?)carbonilo, tendo facultativamente os referidos grupos fenilo, e a porção fenilo do referido grupo benzoílo de 1 até 3 substituintes, cada um escolhido independentemente de entre halo, alquilo C^-C^, haloalquilo C^-C , alcoxi C1~C4, alquiltio Ci-C4' alquilsulfinilo ci“C4/ alquilsulfonilo C]__(^4 / alcanoílo C2~C4, nitro, isotiocianato e ciano; quer (ii) um grupo de fórmula:
4 em que X representa 0, S, S0, S02 ou NR , em que R representa hidrogénio, alquil C^-C^, fenilo ou fenil-(alquilo ^-C ), estando os referidos grupos fenilo facultativamente substituídos por 1 ou 2 substituintes, cada um escolhido independentemente de entre alqui. . . 5 lo C -C , halo, hidroxi e alcoxi c1“c4z e R representa H, alquilo C^-C , halo, hidroxi ou alcoxi C^-C^; quer (iii) um grupo da fórmula:
em que
representa alquilo c^“c 4 z alilo ou fenilo,
. . . .
R representa ciano, alquenilo ai<2uinii° C2_C4' alcanoilo C2~C4, alcoxi c-^~c^r alquenoxi C2~c^' arilo, heteroarilo, aril-(alcoxi c4_c 4) ou heteroaril-(alcoxi c1-c4) z em que arilo” significa fenilo facultativamente substituído por 1 até 3 substituintes, cada um deles seleccionado independentemente de entre halo, alquilo C^-C^, alcoxi Cj-^z alquiltio C^-C^, alquilsulfinilo C1~C4 e alquilsulfonilo C1~C4, e em que heteroarilo significa tienilo, furilo ou piridinilo, todos eles facultativamente substituídos por 1 até 3 substituintes, cada um deles seleccionado independentemente de entre halo, alquilo c-]_-c 4z alcoxi c1_c4z alquiltio c1-c4z alquilsulfinilo C -C4 e alquilsulfonilo C. -C.; e
4'
R representa um grupo alquilo
Os grupos alquilo e alcoxi preferidos têm de 1 até 4 átomos de carbono.
R1 representa preferivelmente H, alquilo C1~C4, alcoxi c-l-c4z alquiltio c1-c4z alquilsulfinilo c1_c4z feniltio,
fenilsulfinilo, benzoílo facultativamente substituído por halo, fenilsulfoniloxi facultativamente substituído por halo, ou 1,2-benzisoxazol-3-ilo.
Mais preferivelmente, R1 representa H, benzoílo, 4-fluorobenzoílo, 4-fluorofenilsulfoniloxi, n-propiltio, n-propilsulfinilo, feniltio, fenilsulfinilo, n-butilo, n-propiloxi ou 1,2-benzisoxazol-3-ilo.
Ainda mais preferivelmente, R1 representa n-propiltio.
Alk representa preferivelmente metileno.
. . .
R representa preferivelmente metoxi, etoxi, aliloxi, benziloxi, fenilo facultativamente substituído por de 1 até 3 substituintes metoxi, ciano, etinilo, vinilo ou acetilo.
R representa preferivelmente metilo.
Os grupos alquilo, alcoxi, alquenilo e alquinilo, quando apropriado, podem ser de cadeia linear ou ramificada. Halo significa F, Cl, Br ou I.
Os sais de adição de ácidos não tóxicos, adequados para utilização veterinária, são, por exemplo, os sais hidrocloreto, hidrobrometo e sulfato. Todos estes podem ser preparados convencionalmente.
Os benzimidazoles de fórmula (I) e os seus sais são, em particular, agentes anti-helmínticos adequados para o controlo de doenças parasíticas, quer em humanos quer em animais não humanos, tais como carneiros, gado bovino animais domésticos. Os compostos exibem actividade contra formas parasíticas maduras e
imaturas de, por exemplo, nemátodes, tremátodes e céstodes, tais como os representados pelas espécies Trichostronovlus, Dictyocaulus, Ostertaqia, Nematodirus, Stronqlyoides, Trichuris, Haemonchus, Cooperia, Dirofilaria, Toxocara, Trichuris, Fascioli e Monezia.
O controlo eficiente destas espécies é conseguido introduzindo no sistema circulatório dos referidos animais uma quantidade anti-helmíntica eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal. No caso destes compostos, verificou-se inesperadamente que este controlo pode ser conseguido por absorção e/ou penetração percutânea a partir de uma formulação líquida ou em creme aplicada directamente à pele dos animais. Tais formulações líquidas são conhecidas por formulações de derramar. Estas formulações de derramar são caracterizadas por o ingrediente activo, i.e. o composto de fórmula (I) ou um seu sal, estar dissolvido, emulsionado ou suspenso num solvente adequado, ou mistura de solventes adequados, que é tolerável pela pele e não tóxico para o animal, facultativamente com certos ingredientes auxiliares.
Para preparar formulações de derramar, os compostos de fórmulas (I) e os seus sais são formulados de uma maneira convencional, misturando-os com agentes de suporte que são eficazes na penetração da pele, sendo em seguida o composto de fórmula (I) absorvido pelo animal através da pele e transmitido sistemicamente a todo o animal.
A formulação de derramar contém:
1. uma droga solvente ou mistura solvente não volátil que pode incluir solventes normalmente classificados como melhoradores de penetração transdérmica, e, facultativamente, um ou mais dos seguintes:
2. um solvente com o papel específico de melhorar a penetração transdérmica, se um tal solvente não está já presente na realização da função 1 como droga solvente principal;
3. um agente para espalhar, se esta função auxiliar não for adequadamente realizada pela droga solvente (1) e qualquer melhorador de penetração transdérmica (2);
4. um solvente volátil; este solvente volátil pode ajudar ao espalhamento e distribuição dos componentes 1 e 2, ao ajuste da formulação para um volume de dosagem conveniente e a assegurar a solubilidade e miscibilidade da formulação em condições de armazenamento extremas;
e 5. outros adjuvantes, onde necessário;
para assegurar a estabilidade química no armazenamento e na utilização, para aumentar a viscosidade da formulação para evitar que escorra, para impedir outros animais de lamber a composição nos animais tratados, e para proteger a pele de irritação indesejável.
As drogas solventes adequadas (1) são seleccionadas para se conseguir a adequada solubilidade a partir de:
Óleos de difusão - óleos de silicone, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, triglicérido de ácido caprílico/cáprico, triglicéridos saturados de ácidos gordos que ocorrem
naturalmente, ésteres de ácidos gordos (e.g. oleato de etilo) e ésteres de ácidos gordos que correspondem a gordura de glândula uropigeal anatina sintética.
Hidrocarbonetos alifáticos
Solventes hidroxílicos
Solventes polialcoxilados
Óleos vegetais
Agentes de aumento de penetração (2)
e.g., parafinas leves.
alcoóis menos voláteis (e.g., hexanol e octanol), propilenoglicol, polipropilenoglicóis, etilenoglicol, dietilenoglicol, gliceróis e substituintes éter ou éster destes solventes, (e.g. Triacetina, álcool benzílico, e ésteres de ácidos carboxílicos (e.g. benzoato de benzilo), acetato de butilo, carbonato de propileno e lactato de etilo.
polietilenoglicóis, éteres e ésteres de poliglicol, e.g. 2-(2-alcoxi)etoxietanóis e alcanoatos de 2-(2-alcoxi)etoxietilo.
não incluídos na definição de óleos de difusão, e.g. óleo de milho, de sésamo, azeite, de pinho, de linhaça, de semente de algodão e de amendoim.
(a) e.g. dimetilsulfóxido, dimetilformamida e dimetilacetamida;
(b) pirrolidonas: em particular 2-pirrolidona, N-metilpirrolidona e pirrolidonas alquil-substituídas em 1 ou 5 e 1,5, e.g. 1,5-dimetil-2-pirrolidona, ou pirrolidonas substituídas por ácido carboxílico;
(c) alquilsulfóxidos, ésteres de açúcar e óxidos de fosfina; e (d) azacicloalcan-2-onas.
Quando estes solventes podem ser utilizados em combinações miscíveis, a miscibilidade pode ser conseguida por incorporação de um solvente ternário, se necessário, para proporcionar a adequada solubilidade da droga.
Os agentes para espalhar acessórios (3) que compreendem óleos de espalhamento [se estes não forem utilizados como solvente principal da droga conforme anteriormente apresentado em (1)] ou agentes tensioactivos, quando o termo agente tensioactivo é utilizado para cobrir materiais diferentemente chamados agentes molhantes, agentes emulsionantes e agentes dispersantes.
Estes incluem:
Emulsionantes solúveis em água não iónicos, tais como éteres alquilaril-poliglicólicos, éter polioxietileno-alquilarílico, éteres alquilpoliglicólicos, ésteres e éteres de polioxietileno, monoésteres de ácido gordo de polioxietileno-sorbitano, nonilfenóis etoxilados, iso-octilfenol, polietoxietanol e óleo de rícino polietoxilado (Cremophor EL ).
Surfactantes aniónicos que incluem sabões, ésteres sulfato gordos (e.g. dodecilsulfato de sódio), sulfonatos aromáticos gordos (e.g. alquilbenzenossulfonatos), sulfonatos gordos mais complexos, tais como o produto de condensação amida de
ácido oleico e N-metiltaurina, o sulfonato de sódio de dioctilsuccinato e o hemi-éster de nonilfenol etoxilado dissódico de ácido sulfossuccínico.
Agentes catiónicos, tais como brometo de cetiltrimetilamónio, podem também ser utilizados, assim como surfactantes anfolíticos, tais como betaiminodiopropionato de di-NaN-laurilo ou lecitina.
Os solventes voláteis adequados (4) incluem:
cetonas, tais como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona e ciclo-hexanona.
alcoóis simples (em particular metanol, etanol e [especialmente] álcool isopropílico);
éteres alquílicos de cadeia linear ou ramificada (e.g. éter dibutildi-isopropílico), tetra-hidrofurano, éteres glicólicos e acetatos de alquilo de cadeia ramificada (e.g. acetato de isopropilo) e outros ésteres, tais como o éster de etilo do ácido láctico;
hidrocarbonetos aromáticos, tais como xileno, benzeno, tolueno, alquilnaftalenos e clorobenzenos; e hidrocarbonetos alifáticos, tais como de parafinas de comprimento de cadeia de 6 até 20, e hidrocarbonetos alifáticos halogenados.
Os aditivos auxiliares (5) apropriados incluem:
Melhoradores de
estabilidade - antioxidantes, e.g. ácido ascórbico, hidroxianisole butilado e hidroxitolueno butilado.
Corantes - pigmentos inorgânicos, óxido de ferro (II), dióxido de titânio, azul da Prússia; tintas orgânicas, e.g. tintas com base em alizarina, com base em azocompostos ou com base em ftalocianina de metal.
Promotores de
adesão - carboximetilcelulose, metilcelulose e outros derivados de celulose e de amido, poliacrilatos, alginatos, gelatinas, goma arábica, polivinilpirrolidona, copolímeros de éter metilvinílico e anidrido maleico, polietilenoglicóis, parafinas, óleos e ceras, óleo de rícino hidrogenado, lecitinas e fosfolípidos sintéticos.
Inibidores orais - tais como aloés amargo.
Emolientes - tais como lanolina.
A droga ê dissolvida em formulações típicas que contêm desde 1 % até 100 % de solventes da droga principais, usualmente não mais do que 70 % e, idealmente, não mais do que 20 %. O resto da formulação é composto no essencial pelo solvente volátil que pode compreender desde 0 % até 99 % da formulação e, preferivelmente, não é menos de 30 %. São adicionados, conforme necessário, outros melhoradores de penetração transdérmica (0 - 33 %), agentes de espalhamento acessórios (0 - 25 %) e adjuvantes (0 5 %) .
formulações preferidascompostos activos foram seleccionadaspartirformulações típicas.
Exemplosalgumas formulações típicas são:
Ingrediente
2-(2-Butoxietoxi)etanol
Ingrediente
2-(2-Butoxietoxi)etanol
Propan-2-ol
Ingrediente
Formulação 1
Formulação 2
Formulação 3
100
Formulação 4
Ingrediente
Dimetilsulfóxido
Xileno
Formulação 5
Ingrediente
Mistura de 2-etil-hexanoato de cetilo / 2-etil-hexanoato de estearilo
Propan-2-ol % da Composição
Formulação 6
Ingrediente % da Composição
PEG 300
Isooctilfenoxi-polietoxietanol,
e.g., Triton X-100R
Propan-2-ol
Formulação 7
Ingrediente % da Composição
Propilenoglicol
Hidroxipropilcelulose (PM = 1 e.g., Klucel HPC HFR
Hidroxianisole butilado
Etanol
106 Dalton),
0,5
0,02 % p/v até 100 %
Formulação 8
Ingrediente
Pr op i lenog 1 ico 1 Eritrosina sódica Metanol % da Composição
0-0,01 % p/v até 100 %
Ingrediente
Formulação 9 % da Composição
Triacetina
Acetato de isopropilo
As formulações para derramar contêm tipicamente o composto activo (I) ou um seu sal numa quantidade desde 0,5 % p/v (peso por volume) até 60 % p/v. Uma formulação para derramar típica conterá desde 1 até 50 mg do ingrediente activo por kg de peso corporal do animal em, digamos, 0,01-1 ml por kg de peso corporal do animal. Tipicamente, a formulação é simplesmente derramada sobre o animal. As formulações concentradas são muitas vezes referidas como formulações para pintalgar”, que são aplicadas localmente no animal.
Os compostos de fórmula (I) são administrados na forma de uma formulação apropriada à utilização específica em vista, à espécie particular de animal hospedeiro a ser tratado e ao parasita envolvido. Para utilização como anti-helmíntico, os compostos podem ser utilizados oralmente na forma de uma cápsula, bólus, comprimido ou purgante líquido ou na forma de uma formulação para derramar ou, alternativamente, eles podem ser administrados por injecção (e.g. subcutaneamente, intramuscularmente ou
intravenosamente) ou na forma de um implante. Tais formulações são preparadas de um modo convencional, de acordo com a prática veterinária padrão. Tais cápsulas, bólus ou comprimidos podem ser preparados misturando o ingrediente activo com um diluente ou agente de suporte adequado finamente dividido que contém adicionalmente um agente de desintegração e/ou um ligante, tal como amido, lactose, talco, estearato de magnésio, etc.. Os purgantes líquidos orais são preparados dissolvendo ou suspendendo o ingrediente activo num meio adequado. As formulações injectáveis podem ser preparadas na forma de uma solução estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou glicose em quantidade suficiente para tornar a solução isotónica com o sangue. Os agentes de suporte líquidos aceitáveis incluem óleos vegetais, tais como óleo de sésamo e semelhantes, glicéridos, tais como triacetina e semelhantes, ésteres, tais como benzoato de benzilo, miristato de isopropilo e derivados de ácido gordo de propilenoglicol e semelhantes, bem como solventes orgânicos, tais como pirrolidona, gliceraldeído e semelhantes. As formulações são preparadas dissolvendo ou suspendendo o ingrediente activo no agente de suporte líquido de modo que a formulação final contenha desde 0,5 até 60 %, numa base ponderai, do ingrediente activo. Estas formulações variarão de acordo com o peso do composto activo, o qual depende da espécie do animal hospedeiro a ser tratado, da severidade e tipo de infecção e do peso corporal do hospedeiro. Para administração oral e parentérica, as gamas de dosagem típicas do ingrediente activo situam-se desde 1 até 50 mg por kg de peso corporal do animal. As formulações para derramar foram anteriormente descritas.
Como alternativa, os compostos podem ser administrados com a matéria alimentar e para este propósito uma pré-mistura ou aditivo para alimento concentrado podem ser preparados por meio de mistura com a alimentação normal do animal.
Os compostos do invento são agentes antiparasíticos altamente activos que têm utilidade, não só como agentes anti-helmínticos, mas também como agentes ectoparasiticidas, insecticidas, acaricidas, antifúngicos e agentes antiprotozoários.
Assim, os compostos são eficazes no tratamento de uma variedade de condições causadas por endoparasitas incluindo, em particular, helmintíase que é mais frequentemente causada por um grupo de vermes parasíticos descritos como nemátodes, céstodes e tremátodes e que podem causar graves perdas económicas em suínos, ovelhas, cavalos e vacas, bem como em animais domésticos e aves de capoeira afectados. Os compostos são também eficazes contra outros nemátodes que afectam várias espécies de animais incluindo, por exemplo, Dirofilaria, Toxocara, Ancyclostoma, Dipylidium, Echinococcus e Taenia em cães e vários parasitas que podem infectar seres humanos incluindo parasitas gastrointestinais, tais como Ancyclostoma, Necator, Ascaris, Stronqyloides. Trichinella, Capillaria, Trichuris, Enterobius e parasitas que são encontrados no sangue e outros tecidos e órgãos, tais como vermes filarianos e as fases extraintestinais de Stronqyloides e Trichinella.
Os compostos têm também valor no tratamento de infecções de ectoparasitas incluindo, em particular, ectoparasitas artrópodes de animais e aves, tais como carraças, acarinos, piolhos, pulgas, varejeiras, insectos que picam e larvas de dípteros migrantes que podem afectar o gado bovino e cavalos.
Os compostos são também insecticidas activos contra pestes domésticas, tais como as baratas, traças dos tecidos, bichos das alcatifas e moscas domésticas, bem como úteis contra pestes de artrópodes de grãos (fruto duro, especialmente de cereais) armazenados e de plantas agrícolas tais como acarinos (família Tetranichidae), afídeos, lagartas e contra ortópteros migratórios, tais como gafanhotos.
Para utilização como insecticida e para tratamento de pestes agrícolas, os compostos do invento são aplicados na forma de pulverizações, pós, emulsões e semelhantes, de acordo com a prática agrícola padrão.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por alquilação de um 5(6)-benzimidazole de fórmula (II):
2'
-------N------H
1'
COOR3 — (II) . 1 . .
em que R está na posição 5(6), sendo R definido como para a fórmula (I), e X representa H ou um grupo protector de amino, ou um seu sal com bases, com um agente de alquilação de fórmula (III):
R2-alk-Q (III) em que Q representa um grupo separável adequado, tal como cloro, 2 . .
bromo ou iodo, e R é definido como para a formula (I).
Os novos compostos (II) em que X representa um grupo protector de amino, constitui também uma parte do invento.
Um grupo protector de amino preferido é o t-butoxicarbonilo.
A reacção é preferivelmente levada a cabo na presença de uma base tal como carbonato de potássio. A reacção é tipicamente levada a cabo num solvente orgânico, tal como dimetilformamida a cerca da temperatura ambiente. 0 grupo protector de amino X, se presente, é, em seguida, convencionalmente removido; por exemplo, o t-butoxicarbonilo é tipicamente removido por meio de tratamento com ácido trifluoroacético a cerca da temperatura ambiente.
Dado que nos produtos finais benzimidazole (I) e nos / materiais de partida benzimidazole (II) a posição do átomo de hidrogénio no átomo de azoto do anel de imidazole não pode ser determinada (tautomerismo), deverá ser tido em consideração que os compostos são correctamente designados como benzimidazoles 5(6)-substituídos.
Os materiais de partida de fórmula (II), na qual X representa um grupo protector de amino podem ser preparados através da N-protecção dos benzimidazoles correspondentes tendo um átomo de hidrogénio na posição 1 com um reagente adequado, e.g. dicarbonato de di-t-butilo. Estes benzimidazoles não protegidos são compostos conhecidos e muitos deles têm nomes genéricos que não são marcas registadas, como se segue:
N
V NH-CO CH
H
Oxiber.cazole
Η
Mebendazole
Flubendazole
Luxobendazole
Parbendazole
CH3CH2CH2-S
N
Vnh-co.ch_
N z j
H
Albendazole
N
Vnh-co.ch N J
H
Óxido de Albendazole (Ricobendazole)
N ^h-co2ch3
H
Oxfendazole
Fenbendazole
Lobendazole (Carbendazim)
Para outros pormenores dos compostos (II), por favor ver também, por exemplo, as seguintes referências:
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. . 1
Os grupos alquiltio C^-Cg representados por R podem ser oxidados até se obterem grupos alquilsulfonilo e alquilsulfinilo C^-Cg por meio de técnicas convencionais, e.g. através da utilização de 1 ou mais equivalentes de ácido m-cloroperbenzóico, conforme apropriado, num solvente adequado tal como cloreto de metileno.
A utilidade dos compostos como agentes anti-helmínticos quando administrados transdermicamente pode, por exemplo, ser avaliada pela técnica seguinte:
São utilizadas ratazanas machos Cobb-Wistar que pesam 40-50 g (3-4 semanas de idade). Os animais são alimentados com uma dieta normal para roedores em cubos que contêm 60 ppm de imunossupressor de acetato de hidrocortisona. A imunossupressão começa uma semana antes da infecção e é mantida até à necropsia. São dados alimentos e água ad lib.
A cada ratazana são administradas oralmente 1500 larvas infecciosas de T. colubriformis. As larvas derivadas de ovinos são preparadas a partir de culturas em armazém imediatamente antes da dosagem e a sua viabilidade é verificada microscopicamente. São apenas utilizadas larvas viáveis capazes de se moverem. Os parasitas são administrados em 0,25 ml de água.
Uma a três semanas após a infecção os animais são aleatoriamente atribuídos ou ao grupo de tratamento (geralmente 5 ratazanas) ou ao grupo de controlo (geralmente 10 ratazanas). As soluções dos compostos de teste em veículos apropriados (ver a seguir) são administradas topicamente por pipeta a uma área rapada (aproximadamente de uma polegada quadrada - 6,5 cm2) das costas perto do pescoço. As concentrações de droga no veículo são ajustadas de maneira que cada animal recebe a dosagem desejada em menos de 0,25 ml/100 g de peso corporal. No momento da dosagem o peso dos animais situa-se numa gama desde 90 até 110 g. Todos os animais são necropsiados três dias após a dosagem.
Na necropsia o intestino delgado de cada animal é removido e colocado num vaso plástico que contém 20 ml de mistura digesta de pepsina, que compreende 8 g de pó de pepsina A, 8,5 g de cloreto de sódio, mais 16 mL de ácido clorídrico concentrado em 1 1 de água destilada. Os materiais digestos são incubados a 37 °C durante 4 horas antes de lavagem ao longo de um crivo de 75 μη com uma pulverização de água a alta pressão. As lagartas
retidas no crivo são recolhidas por lavagem em vasos recentes e tingidas utilizando uma solução de iodo/iodeto de potássio que compreende 30 g de iodo, 40 g de iodeto de potássio, mais 30 ml de álcool metilado em 70 ml de água destilada. 0 conteúdo de cada vaso é sem seguida diluído até um volume final de 500 ml com água destilada e são tomadas partes alíquotas de 50 ml para contagem de lagartas. A eficácia de cada tratamento por droga é determinada como a redução em percentagem da carga média de lagartas dos controlos não tratados.
Os seguintes Exemplos ilustram a preparação dos compostos de fórmula (I). A Preparação ilustra a preparação de um material de partida.
Preparação 1
Preparação de 2-(metoxicarbonilamino)-1-(t-butoxicarbonil)-(5- e 6-n-propiItio)benzimidazole
A uma suspensão agitada de 5(6)-n-propiltiobenzimidazole-2-carbamato de metilo (150 g, 0,57 mol) em 2 1 de tetra-hidrofurano foram adicionados 123 g (0,57 mol) de dicarbonato de di-t-butilo. A mistura de reacção foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente e, em seguida, 5,5 horas a 50 °C. Em seguida foram adicionados mais 62 g de dicarbonato de di-t-butilo em 150 ml de tetra-hidrofurano. A mistura de reacção foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente e, em seguida, mais 2 horas a 50 °c. Após evaporação, o resíduo foi transformado numa lama com éter dietílico (1 1) e foi filtrado. O filtrado foi evaporado e cristalizado a partir de n-hexano para se obter 66 g dos compostos mencionados em título. O bolo do filtro foi transformado numa lama com cloreto de metileno, filtrado e o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi cristalizado a partir de n-hexano para se obterem mais 61 g dos compostos em epígrafe.
Análise
Encontrado: C - 55,91 %, H - 6,41 %, N - 11,58 %,
C17H23N3O4S requer C - 55,87 %, H - 6,34 %, N - 11,50 %; p.f. 85-87°C.
Exemplo 1
Preparação de 2-Γ (N-metoxicarbonil-N-metoxímetíl) êunino1-r5 (6)-n-propiltioibenzimidazole
7,3 g (0,02 mol) de 2-(metoxicarbonilamino)-1-(t-butoxicarbonil)-(5- e 6-n-propiltio)benzimidazole, 1,5 ml (002 mol) de éter clorometil-metílico, 5,6 g (0,04 mol) de carbonato de potássio anidro e 50 mL de dimetilformamida foram agitados conjuntamente à temperatura ambiente durante 72 horas e, em seguida, evaporados até à secura.
resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com água, água salgada saturada e seco sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. Ao resíduo foram adicionados 20 ml de ácido trifluoroacético e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e, em seguida, foi neutralizada com bicarbonato de potássio sólido. A mistura foi, em seguida, dissolvida em acetato de etilo, lavada com água e água salgada e, em seguida, foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada. 0 produto foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica, eluindo com metanol a 1% em cloreto de metileno. As fracções relevantes foram combinadas e evaporadas, em seguida o resíduo foi cristalizado a partir de
éter e hexano para se epígrafe. obterem 1,5 g do composto mencionado em
Análise
Encontrado: C - 54,89 %, H - 6,12 %, N - 13,69 %,
C14H19N3°3S reqUer C - 54,35 %, H - 6,19 %, N - 13,58;
p.f. 62°C.
Exemplo 2
Preparação de 2-Γ(N-metoxicarbonil-N-etoximetil)amino1-r5(6)-n-propíltiolbenzimidazole
O procedimento do Exemplo 1 foi repetido utilizando éter clorometil-etílico em lugar do éter clorometil-metílico.
Análise
Encontrado: C - 55,98 %, H - 6,56 %, N - 13,09 %, C15H21N3°3S reí3uer C “ 55,71 %, H - 6,54 %, N - 12,99; p.f. 59-63°C.
Exemplo 3
Preparação de 2-Γ(N-metoxicarbonil-N-aliloximetil)aminol-r5(6)-npropiltiolbenzimidazole
O procedimento do Exemplo 1 foi repetido utilizando éter clorometil-alílico (ver Hurd et al., JACS, 74, 5128, 1952) em lugar do éter clorometil-metílico. O produto foi um óleo.
NMR; <SH (ppm, CDC13, 3 00 MHz) 1,0 (3H,t) , 1,65 (2H,dt) , 2,85 (2H,t), 3,9 (3H,s), 4,2-6,0 (5H,m), 5,3 (2H,s), 7,5 (3H,m), 11,0 (lH,sl).
Exemplo 4
Preparação de 2-Γ(N-metoxicarbonil-N-benziloximetil)aminol-r5(6)-n-propiltiolbenzimidazole procedimento do Exemplo 1 foi repetido utilizando éter clorometil-benzílico em lugar do éter clorometil-metílico.
Análise
Encontrado: C - 61,96 %, H - 5,95 %, N - 10,67 %, C20H23N3°3S re(3uer c “ θ2,32 %, H - 6,01 %, N - 10,90; p.f. 59-63°C.
Exemplo 5
Preparação de 2-Γ(N-metoxicarbonil-N-3,4,5-trimetoxibenzil)amiηο!-Γ5(6)-n-propiltiolbenzimidazole procedimento do Exemplo 1 foi repetido utilizando cloreto de 3,4,5-trimetoxi-benzilo em -metílico.
Análise
Encontrado: C - 59,67 %, C22H27N3°5S rec3uer C “
p.f. 133-136°C.
lugar do éter clorometilH - 6,08 %, N - 9,72 %,
H - 6,11 %, N - 9,43;
Exemplo 6
Preparação de 2-ΓΝ-(metoxicarbonil-N-cianometil)aminol-S(6)-n-propiltiol-benzímidazole
Uma mistura de 5(6)-n-propiltio-benzimidazole-2-carbamato de metilo (2,65 g, 0,01 mol), carbonato de potássio (3 g, 0,22 mol) e dimetilformamida (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante dois dias, e em seguida o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e água. A camada aquosa foi separada e re-extraida com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas (MgSO^) e evaporadas. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (Sílica gel 60, Merck [Trade Mark], 100 g) fazendo-se a eluição inicialmente com diclorometano e em seguida com diclorometano contendo 1% de metanol. A combinação e a evaporação das fracções apropriadas deram origem a 2-[(N-metoxicarbonil-N-cianometil)amino]-5(6)-n-propiltio]benzímidazole (1,46 g, 48%).
Análise
Encontrado: C- 55,31%, H - 5,012%, N - 18,12 %, C14H16N4°2S re3uer C ” 55,25 %, H - 5,30 %, N - 18,41; p.f. 151-152°C.
Exemplo 7
Preparação de 2-r(N-metoxicarbonil~N-proparqil)amino1-r5(6)-npropiltiolbenzímidazole
O procedimento do Exemplo 6 foi repetido utilizando brometo de propargilo em lugar do iodoacetonitrilo.
Análise
Encontrado: C - 59,21 %, H - 5,54 %, N - 13,76 %,
C15H17N3O2S requer C - 59,39 %, H - 5,65 %, N - 13,85; p.f. 127-128°C.
Exemplo 8
Preparação de 2-Γ(N-metoxicarbonil-N-alil)aminol-Γ5(6)-n-propiltiolbenzimidazole
0 procedimento do Exemplo 6 foi repetido brometo de alilo em lugar do iodoacetonitrilo. utilizando
Análise
Encontrado: c - 59,29 %, H - 6,22 %, N - 13,74 %,
C15H19N3°2S requer C - 58,99 %, H - 6,27 %, N - 13,76;
p.f. 127-128°C.
Exemplo 9
Preparação de 2-r-rN-metoxicarbonil-N-(2-oxopropil) lamino!-Γ5(6) -n-propiltiolbenzimidazole procedimento do Exemplo 6 foi repetido utilizando cloroacetona em lugar do iodoacetonitrilo.
Análise
NMR; <SH (ppm, CHDC13, 3 00 MHz) 1,0 (3H,t), 1,65 (2H,dt) , 2,62 (3H,s), 2,88 (2H,t), 3,9 (3H,s), 5,05 (2H,s), 7,25-7,7 (3H,m),
11,0 (lH,sl).
>
—NHCO2Me í-BuOnCOCO->í-Bu *· *- 7
THF
Prep.
N —NHCO2Me
N i
CO2í-Bu
MeOCHoCI, K2CO3,
DMF
CO2í-Su tfa
o ; Ó )
Ex/2
Ex. 3
CH2R2
Exemplo 4
Exemplo 5
Exemplo 6
R2 = -CN
Exemplo 7
R2 = -C=CH
Exemplo 8
Exemplo 9
R2 = -CH=CH2
R2 = -COCHg
Exemplo 10
Uma composição adequada para administração transdérmica é como se segue:
2-[N-(metoxicarbonil)-N-(metoximetil)amino]-[5(6)-propiltio)benzimidazole
[Produto do Exemplo 1) 21 g
Butil-digol[2-(2-butoxietoxi)etanol] | iguais 1 24,5 g
2-Pirrolidona 1 | proporções 1 28,8 g
Acetato de isopropilo 1 | em volume 22,4 g
96,7 g
Exemplo 11
Uma composição adequada para administração parentérica
é como se segue:
2-[N-(metoxicarbonil)-N-(metoximetil)amino]-[5(6)-propiltio)benz imidazole [Produto do Exemplo 1)
Benzoato de benzilo
Oleo de sésamo
0,0063 g
0,2234 g
0,7312 g
0,9609 g

Claims (10)

12. - Derivado de benzimidazole, caracterizado por apresentar a fórmula:
alk-R2
COOR3
---d) ou um seu sal não tóxico, em que:
RX, que está na posição 5(6), representa quer (i) H, benzoílo, feniloxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, fenilsulfoniloxi, alquilo C -C<z alcoxi c1“cg, alquiltio C^-Cg, alquilsulfinilo Cj-Cg, alquilsulfonilo c1_c6 ou (cicloalquil C^-C^)carbonilo, tendo facultativamente os referidos grupos fenilo, e a porção fenilo do referido grupo benzoílo de 1 até 3 substituintes, cada um escolhido independentemente de entre halo, alquilo C^-C4, haloalquilo C^”C, alcoxi C1-C4, alquiltio Ci-C4' alquilsulfinilo Ci-C4' alquilsulfonilo C^-C4, alcanoílo C2_C4» nitro, isotiocianato e ciano; quer (ii) um grupo de fórmula:
j A
-.5 rx
4 4 em que X representa 0, S, S0, S02 ou NR , em que R o representa hidrogénio, alquil C -C , fenilo ou fenil-(alquilo C -C ), estando os referidos grupos fenilo facultativamente substituídos por 1 ou 2 substituintes, cada um escolhido independentemente de entre alqui5 lo halo, hidroxi e alcoxi C^-C^; e R representa
H, alquilo C1~C4, halo, hidroxi ou alcoxi ; quer (iii) um grupo da fórmula:
em que R representa alquilo C^-C^, alilo ou fenilo,
R representa ciano, alquenilo C2~C4, alquinilo C2~C4, alcanoilo C2~C4, alcoxi C^-C^ alquenoxi C2-C4' arilo, heteroarilo, aril-(alcoxi C^-C^) ou heteroaril-(alcoxi C1-C ) , em que arilo significa fenilo facultativamente substituído por 1 até 3 substituintes, cada um deles seleccionado independentemente de entre halo, alquilo C1~C4' alcoxi C1_C4' ci“c4, alquilsulfinilo C -C e alquilsulfonilo C -C , e em que heteroarilo significa tienilo, furilo ou piridinilo, todos eles facultativamente substituídos por 1 até 3 substituintes, cada um deles seleccionado independentemente de entre halo, alquilo C4, alcoxi C^-C^, alquiltio C^-C^, alquilsulfinilo C^-C e alquilsulfonilo CL —C. ; e
1 4' representa um grupo alquilo C -C4·
2a. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 representar H, alquilo alcoxi C^-C^, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4/ feniltio, fenilsulfinilo, benzoílo facultativamente substituído por halo, fenilsulfoniloxi facultativamente substituído por halo, ou 1,2-benzisoxazol-
3-ilo.
terizado por R1 representar hidrogénio, benzoílo, 4-fluorobenzoílo, 4-fluorofenilsulfoniloxi, n-propiltio, n-propilsulfinilo, feniltio, fenilsulfinilo, n-butílo, n-propiloxi ou 1,2-benzisoxazol-3-ilo.
o
4§. - Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R1 representar n-propiltio.
53. - Composto de acordo com qualquer uma das anterioo res reivindicações, caracterizado por alk representar metileno.
6§. - Composto de acordo com qualquer uma das anterio. . . 2 res reivindicações, caracterizado por R representar metoxi, etoxi, aliloxi, benziloxi, fenilo facultativamente substituído por 1 até 3 substituintes metoxi, ciano, etinilo, vinilo ou acetilo.
73. - Composto de acordo com qualquer uma das anterio. . . _ . 3 res reivindicações, caracterizado por R representar metilo.
83. - Composição veterinária, caracterizada por compreender um composto de fórmula (I), ou um seu sal não tóxico, de acordo com qualquer uma das anteriores reivindicações, conjuntamente com um diluente ou agente de suporte não tóxico,.
93. - Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por se encontrar na forma de uma formulação adequada para pintalgar ou derramar, ou uma formulação parentérica.
103. - Composto de fórmula (I) ou um seu sal não tóxico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 7, caracterizado por ser utilizado como medicamento.
11§. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula:
COOR3
---(-ΙΙΛ)
13 . . . . . _ 1 onde R e R são como definidos na reivindicação 1, e X representa um grupo protector de amino.
12 - Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por X1 representar t-butoxicarbonilo.
13â. - Processo fórmula (I), ou de um seu dicação (I), caracterizado por se fazer reagir para a preparação de um composto de sal não tóxico, de acordo com a reivinum compostos de fórmula (II) :
COOR3
---(II)
13 . .
onde R e R são como definidos na reivindicação 1, e X1 representa H ou um grupo protector de amino, com um agente de alquilação de fórmula (III):
f >7
R2-alk-Q (III) onde R1 e alk são como definidos na reivindicação 1 e Q representa um grupo separável, seguido por remoção do grupo protector de amino representado por X e, facultativamente, oxidação de um grupo alquiltio C-C^ repre1 1 6 sentado por R de modo a obter-se alquilsulf milo C-C..
1 6 ou alquilsulfonilo C -Cg, e/ou conversão do produto (I) num sal não tóxico.
14â. - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por X ser t-butoxicarbonilo, e por X ser removido por meio de tratamento com ácido trifluoroacético.
15a.
caracterizado levada a cabo
- Processo de acordo com a reivindicação 13 ou 14, por Q representar Cl, Br ou I, e ou a reacção ser na presença de uma base.
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