JPH07501326A - ベンゾイミダゾール系駆虫薬 - Google Patents

ベンゾイミダゾール系駆虫薬

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ベンゾイミダゾール系駆虫薬 本発明は、全く予想外に局所的および非経口的に有効であり、従って経皮および 非経口（特に筋肉内）投与に適した、特定のベンゾイミダゾール系駆虫薬に関す るものである。
これらのベンゾイミダゾール誘導体は次式により表されるもの・−およびそれら の無毒性塩類であり、 式中、５　（６）−位にあるＲ１は（ｉＮ（、ベンゾイル、フェニルオキシ、フ ェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニルスルホニル オキシ、ｃ、−ｃ６アルキル、ｃ、−ｃｇアルコキシ、ＣＩ　Ｃｓアルキルチオ 、Ｃ，−０６アルキルスルフイニル、ＣＩ　Ｃａアルキルスルホニル、もしくは （Ｃ３Ｃ？シクロアルキル）カルボニルであり、これらのフェニル基、およびベ ンゾイル基のフェニル部分は所望により１−３個の置換基を有し、これらの置換 基はそれぞれ独立してハロ、Ｃ，−Ｃ，アルキル、ハロー（Ｃ，−Ｃ，アルキル ）、ＣｌＣ４アルコキシ、ＣＩ　Ｃｓアルキルチオ、Ｃ，−Ｃ４アルキルスルフ ィニル、Ｃｌ−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２Ｃ４アルカノイル、ニトロ、イソ チオシアナトおよびシアノから選ばれるか、または（ｉ　ｉ）次式の基　−アル キル、ＣＩ　Ｃ４アルコキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ、ＣｌＣ４アルキルスル フィニル、およびＣＩ　Ｃ４アルキルスルホニルから選ばれ、″ヘテロアリール １はすへて所望により１−３個の置換基で置換されたチェニル、フリルまたはピ リジニルを意味し、これらの置換基はそれぞれ独立してハロ、Ｃ，−Ｃ，アルキ ル、Ｃ，−Ｃ４アルコキシ、ＣＩ　Ｃ４アルキルチオ、ＣＩ　Ｃ４アルキルスル フィニル、およびＣＩ　Ｃ４アルキルスルホニルから選ばれ。
Ｒ３はＣ，−Ｃ，アルキル基である。
好ましいアルキル基およびアルコキシ基は１−４個の炭素原子を有する。
Ｒ１は、好ましくはＨ，ＣｌＣ４アルキル、ｃ＋−ｃｎアルコキシ、ＣＩ　Ｃ４ アルキルチオ、ＣＩ　Ｃ４アルキルスルフィニル、フェニルチオ、フェニルスル フィニル、所望によりハロて置換されたベンゾイル、所望によりハロで置換され たフェニルスルホニルオキシ、または１．２−ベンゾイソオキサゾール−３−イ ルである。
より好ましくは、Ｒ１はＨ１ベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、４−フルオ ロフェニルスルホニルオキソ、ｎ−プロピルチオ、ｎ−プロピルスルフィニル、 フェニルチオ、フェニルスルフィニル、ｎ−ブチル、ｎ−プロピルオキシ、また は１．２−ベンゾイソオキサゾール−３−イルである。
極めて好ましくは、Ｒ１はｎ−プロピルチオであり：″ａｌｋ、”は好ましくは メチレンである。
Ｒ２は、好ましくはメトキシ、エトキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、所望 により１−３個のメトキシ置換基で置換されたフェニル、シアノ、エチニル、ビ ニルまたはアセチルである。
Ｒ３は好ましくはメチルである。
アルキル、アルコキシ、アルケニルおよびアルキニル基は適宜、直鎖または分枝 鎖であってよい。′ハロ“はＦ、Ｃ１，、ＢｒまたはＩを意味する。
獣医材用として適した適切な無毒性の酸付加塩は、たとえば塩酸塩、臭化水素酸 塩および硫酸塩である。これらはすへて常法により製造することができる。
式（１）のヘンシイミダゾールおよびそれらの塩類は特に、ヒトおよびヒト以外 の動物の双方、たとえばヒツジおよびウシならびに家庭用ベットにおいて寄生虫 病の制御に適した駆虫薬である。これらの化合物は、たとえば下記の線虫類、吸 虫類および条虫類などの寄生生物の成熟および未成熟形態に対して効力を示す毛 様線虫！（ＴｒｉｃｈｏｓＬｒｏｎｇｙｌｕｓ）、肺吸虫属（ＤｉｃＬｙ。
ｃａｕｌｕｓ）、オステルタシア属（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ）、ネマトダイラス 属（Ｎｅｍａ　ｔ　ｏｄ　ｉ　ｒｕｓ）　、ストロンギロイデス属（Ｓｔｒｏｎ ｇｌｙｏｉｄｅｓ）、鞭虫属（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）、捻転胃虫属（Ｈａｅｍｏ ｎｃｈｕｓ）、クーペリア属（Ｃｏｏｐｅｒｉａ）、イヌ糸状虫属（Ｄｉｒｏｆ ｉｌａｒｉａ）、トキンカラ属（Ｔｏｘｏｃａｒａ）、鞭虫属（Ｔｒ　１ｃｈｕ ｒ　ｉｓ）　、ファスキオラ属（Ｆａｓｃｉｏｌａ）およびモネシア属（Ｍｏｎ ｅｚｉａ）の各種。
これらの生物種の効果的制御は、それらの動物の循環系内へ駆虫薬として有効　 。
な量の化合物（１）またはその塩を導入することにより達成される。これらの化 合物の場合、意外にもこの制御を動物の皮膚に直接に適用した液剤またはクリー ム剤から経皮吸収および／または浸透により達成しうろことが見出された。これ らの液状配合物は“浴びせ用配合物（ｐｏｕｒ−ｏｎ　ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ）’として知られている。これらの浴びせ用配合物は、有効成分、すなわち化合 物（Ｄまたはその塩を、所望により特定の補助成分と共に、皮膚に許容性であり かつ動物に対して無毒性である適切な溶剤または溶剤混合物に溶解、乳化または 懸濁したものであることを特色とする。
浴びせ用配合物を調製するためには、化合物（１）またはその塩を常法により、 それらを皮膚への浸透に有効なキャリヤーと混合することによって配合する。次 いで化合物（１）は皮膚を通して動物に吸収され、動物の全身に送達される。
浴びせ用配合物は下記のものを含有する１、不揮発性の薬物溶剤または溶剤混合 物−一これには普通は経皮浸透促進剤として分類される溶剤が含まれる場合があ る−−および所望により下記のもの１種または２種以上　− ２、経皮浸透を促進する固有の役割をもつ溶剤−一薬物の主溶剤としての機能１ を果たす溶剤中にこの種の溶剤が既に存在しない場合。
３、補助的な展在剤−一この補助機能が薬物溶剤（１）および経皮浸透促進剤（ ２）によって適切に行われない場合：４、揮発性溶剤、この揮発性溶剤は成分１ および２の展在および分散を助成し、配合物を好都合な投与容量に調整し、かつ 極端な貯蔵条件での配合物の可溶性および混和性を保証しうる。ならびに５、必 要な場合には他の佐剤：貯蔵および使用に際しての化学安定性を保証し、流れ去 るのを防くために配合物の粘度を高め、処置されている動物から他の動物により 紐戎物がなめ取られるのを防ぎ、かつ皮膚を不都合な刺激から保護するためのも の。
適切な薬物溶剤（１）は適切な溶解度を達成するために下記より選ばれる一展在 油　−シリコーン油、ミリスチン酸イソプロピル、ノくルミチン酸イソプロピル 、ツノプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、天然脂肪酸の飽和　′トリグリセ リド、脂肪酸エステル（たとえばオレイン酸エチル）、および合成カモ（ａｎａ Ｌｉｎｅ）尾腺脂肪に相当する脂肪酸エステル。
脂肪族炭化水素　−たとえば軽質パラフィン油。
ヒドロキシル系溶剤　−低揮発性アルコール類（たとえばヘキサノール、オクタ ツール）、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコ ール、ジエチレングリコール、グリセリン、ならびにこれらの溶剤のエーテルお よび／またはエステル置換体（たとえばトリアセチン）、ペンシルアルコールと カルボン酸のエステル（たとえば安息香酸ヘンシル）、酢酸ブチル、炭酸プロピ レン、ならびに乳酸エチル。
ポリアルコキンル化溶剤　−ポリエチレングリコール、ポリグリコールエーテル および／またはエステル、たとえば２−（２−アルコキシ）エトキンエタノール および２−（２−アルコキシ）エトキシエチルアルカノエート。
植物油　−展在浦の定義に含まれないもの、たとえばトウモロコシ油、ゴマ油、 オリーブ油、パイン油、アマニ油、綿実油および落花生油。
浸透促進剤（２）−（ａ）たとえばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ ドおよびジメチルアセトアミド、（ｂ）ピロリドン。特に２−ピロリドン、Ｎ− メチルピロリドン、ならびに１または５および１，５−アルキル置換ピロリドン 、たとえば１．５−ジメチル−２−ピロリドンまたはカルボン酸置換ピロリドン 、（Ｃ）アルキルスルホキシド、蔗糖エステルおよびホスフィンオキシト：なら びに（ｄ）アザシクロアルカン−２−オン。
これらの溶剤は混和性のものを組み合わせて用いることができるが、適切な薬物 溶解度を得るために必要に応じて第３の溶剤を含有させることにより混和性を得 ることができる。
補助展在油（３）−一展在油（これらが上記において（１）に挙げた薬物の主溶 剤として用いられていない場合）または界面活性剤からなる。ここで界面活性剤 という語は、湿潤剤、乳化剤および分散剤と、多様に呼ばれている物宵を包含す るものとして用いられる。これらには下記のものが含まれる　−非イオン系水溶 性乳化剤、たとえばアルキルアリールポリグリコールエーテル、ポリオキシエチ レンアルキルアリールエーテル、アルキルポリグリコールエーテル、ポリオキソ エチレンエステルおよびエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エ ステル、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、エトキシル化ノニルフェノール類、イ ソオクチルフェノール、ポリエトキシエタノール、ならびにポリエトキシル化ヒ マシ７１４］（クレモフオア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ、登録商標）。アニオ ン界面活性剤、これにはセラチン、脂肪族硫酸エステル（たとえばトデソル硫酸 ナトリウムン、脂肪芳香族スルホン酸塩（た出えばアルキルヘノセンスルホン酸 塩）、より復雑な脂肪族スルホン酸塩、たとえばオレイン酸とＮ−メチルタウリ ンのアミド縮合物、コ／Ｓり酸ジオクチルのスルホン酸ナトリウム、およびスル ホコミＪ酸のエトキシル化ノニルフェノール半エステル二ナトリウムが含まれる 。カチオン界面活性剤、たとえばセチルトリメチルアンモニウムブロミ］・、な らびに両性界面活性剤、たとえばシーＮａ−Ｎ−ラウリルヘータイミノシオプロ ピオネートまたはレシチンも使用しうる。
適切な揮発性溶剤（４）には下記のものが含まれる一−ケトン類、たとえばアセ トン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンおよびシクロヘキサノン、 中線アルコール（特にメタノール、エタノールおよび［殊に］イソプロピルアル コール）、直鎖および分枝鎖アルキルエーテル（たとえはシブチルソイソブロピ ルエーテル）、テトラヒドロフラン、グリコールエーテル、ならびに直鎖および 分枝鎖アルキルアセテート（たとえばイソプロピルアセテート）、ならびに他の エステル、たとえば乳酸エチルエステル、芳香族炭化水素、たとえばキシレン、 ベンゼン、トルエン、アルキルナフタリンおよびクロロヘンゼン、ならびに脂肪 族炭化水素、たとえば鎖長６−２０のパラフィンおよびハロゲン化脂肪族炭化水 素。
適切な補助添加物〔５〕には下記のものが含まれる　−安定性向上剤　−自動酸 化剤、たとえばアスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化 ヒドロキシトルエン。
着色剤　〜　無機顔料、酸化鉄（ＩＩ）、二酸化チタン、プルシアンブルー、有 機染料、たとえばアリザリン系、アゾ色素系または金属フタロシアニン系染料。
接着促進剤　−カルホキジメチルセルロース、メチルセルロースその他のセルロ ースおよびデンプン誘導体、ポリアクリレート、アルギナート、セラチン、アラ ビアゴム、ポリビニルピロリドン、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸との コポリマー、ポリエチレングリコール、パラフィン、浦およびろう、水素化ヒマ シ油、レシチンならびに合成リン■旨實。
服用阻止剤（（ＢＢＩ　ｄｅｔｅｒｒｅｎｔ）　−たとえば苦味アロエ。
皮膚軟化剤　−たとえばラノリン。
１−−１００％の、通常は７０％を越えず、理想的には２０％を越えない、薬物 の主溶剤を含有する一般的配合物に、薬物を溶解する。配合物の残部は主とじて 揮発性溶剤からなり、これは配合物の０−９９％、好ましくは３０％以上を構成 する。他の経皮浸透促進剤（０−３３％）、補助展在剤（（１−２５％）および 佐剤（０−５％）を必要に応じて添加する。
有効成分にとって好ましい配合物は一般的配合物から選ばれた。
若干の代表的配合物の例は下記のものである　−２−（２−ブトキンエトキシ） エタノール　１００２−　（２−ブトキンエトキシ）エタノール　５プロパン− ２−オール　９５ オレイン酸エチル　５０ 酢酸イソプロピル　５０ ジメチルスルホキシド　２０ セチル　２−エチルヘキサノエート／１０ステアリル　２−エチルヘキサノエー トブレンドブロバンー２−オール　９０ 配合惣１ ＰＥＧ　３００　６０ イソオクチルフエノキンボリエ）・キシエタノールたとえばトリトンＸ−１００ （Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ−１００）（登録商標）１０プロパン−２−オール　３０ 配合物７ 欣　組成％ プロピレングリコール　５０ ヒドロキシプロピルセルロース（ｌｌ［Ｖ　ｌＸｌ０’ダルトン）たとえばクル ーセル（Ｋｌｕｃｅｌ、）ＩＩＰＣＨＦ（登録商標）０．５ブチル化ヒドロキシ アニソール　０．０２％Ｖ／Ｖエタノール　１００％となる量 ナトリウムエリトロシン　ｏ−ｏ、ｏｔ％Ｖ／Ｖメタノール　１００％となる量 浴びせ用配合物は一般に有効化合物（＋）またはその塩を０．５−６０％　Ｗ／ Ｖの量で含有する。一般的な浴びせ用配合物は有効成分１−５０ｍｇ／動物体重 ｋｇを、たとえば０．０１−１ｍ１／動物体重ｋｇ中に含有する。一般には配合 物を動物に注ぐだけである。濃厚な配合物はしばしば″局所用（ｓｐｏＬ−ｏｎ ）″配合物と呼ばれ、これは動物に局所的に適用される。
式（１）の化合物は意図する個々の用途に、また処置される宿主動物および関与 する寄生虫の個々の種に適した配合物として投与される。駆虫薬として用いるた めには、これらの化合物を経口的にカプセル剤、大型丸薬、錠剤もしくは飲薬の 形で、または浴びせ用配合物として投与するか、あるいはそれらを注射（たとえ ば皮下、筋肉内または静脈内）により、または植込錠として投与することができ る。それらの配合物は一般的様式で、標準的な獣医科実務に従って調製される。
たとえばカプセル剤、大型丸薬または錠剤は、崩壊剤および／または結合剤、た とえばデンプン、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどをさらに含有す る適切な微粒状希釈剤またはキャリヤーと有効成分を混合することにより調製し うる。経口飲藁は、有効成分を適切な媒質に溶解または懸濁させることにより調 製される。注射用配合物は無菌溶液の形で調製され、これは他の物質、たとえば 溶液を血液と等張にするのに十分な塩類またはグルコースを含有しうる。許容し うる液状キャリヤーには、植物油、たとえばゴマ浦など、グリセリド、たとえば トリアセチンなど、エステル、たとえば安息香酸ペンシル、ミリスチン酸イソプ ロピルおよびプロピレングリコールの脂肪酸誘導体など、ならびに有機溶剤、た とえばピロリドン、グリセリン、ホルマールなどが含まれる。配合物は、最終配 合物が０．５−６０重量％の有効成分を含有するように、有効成分を液状キャリ ヤーに溶解または懸濁することにより調製される。これらの配合物は、処置され る宿主動物の種、感染の程度および種類、ならびに宿主の体重に応じて、有効化 合物の重量が異なるであろう。非経口および経口投与に関して有効成分の一般的 容量範囲は１−５０ｍｇ／動物体重ｋｇである。浴びせ用配合物については先に 述へた。
あるいはこれらの化合物を動物の＃Ｊ籾と共に投与することができ、この目的の ためには普通の動物飼料さの混合用として、濃縮された飼料添加物またはプレミ ックスを調製することができる。
本発明の化合物は、駆虫薬としてだけでなく、外部寄生生物撲滅薬、駆虫薬、ダ ニ駆除薬および抗真菌薬ならびに抗原生動物藁としても有用性をもつ、活性の高 い抗寄生生物薬である。
従ってこれらの化合物は、特に線虫類、条虫類および吸虫類として先に述べた一 ａの寄生生物によって引き起こされる場合が極めて多く、ブタ、ヒツジ、ウマお よびウシに著しい経済的損失をもたらし、また家庭動物および家禽に影響を及ぼ す可能性のある蛎虫病を含めた、内部寄生生物により引き起こされる種々の状態 の処置に有効である。これらの化合物は多様な動物種に影響を及ぼす他の線虫類 に対しても有効であり、これらにはたとえば下記のものが含まれる。イヌのイヌ 糸条止層、トキンカラ属、鉤止層（Ａｎｃｙｃ　Ｉｏｓ　ｔｏｍａ）　、イヌ条 止層（Ｄｉｐｙｌ　ｉｄｉｕｍ）、エキノコックス属（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕ ｓ）およびテニア属（Ｔａｅｎｉａ）、ならびにヒトに感染する可能性のある胃 腸内寄生生物、たとえば鉤止層、アメリカ鉤止層（ＮｅｃａＬｏｒ）、回止層（ Ａｓｃａｒｉｓ）、ストロンギロイデス属、旋毛止痛（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ ）、毛頭止層（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ）、鞭止層、エンテロビウス属（Ｅｎｔｅ ｒｏｂｉｕｓ）を含めた種々の寄生生物、ならびに血液または他の組織および器 官中に見られる寄生生物、たとえば糸条虫（ｆｉｌａｒｉａｌ　ｗｏｒｍＬなら びに腸外期のストロンギロイデス属および旋毛止痛。
これらの化合物は、特に動物および鳥類の節足動物系の外部寄生生物、たとえば マダニ、ダニ、シラミ、ノミ、イエバエ、穿刺昆虫、および移行性双翅目幼虫（ ウシおよびウマに影響を及ぼす可能性がある）を含めた外部寄生生物の感染症の 処Ｕに際しても有用である。
これらの化合物は、家庭内有害動物、たとえばゴキブリ、イガ、カツォブシムシ およびイエバエに対して有効な駆虫薬であり、また貯蔵穀物および農業プラント の有害節足動物、たとえばクモ形ダニ（ｓｐｉｄｅｒ　ｍｉ　ｔｅ）、アリマキ 科昆虫、鱗翅目幼虫に対して、また移動性直翅目昆虫、たとえばバッタに対して も有用である。
駆虫薬として、および農業有害生物の処置のために、これらの化合物は標準的な 農業実務に従ってｒｆ！！霧剤、散布剤、乳剤などとして適用される。
式（１）の化合物は、所望により保護された次式の５−（６−）ベンゾイミダゾ ール　− ［式中のＲ１は５−　（６−）位にあり、Ｒ１は式（【）に関して定めたもので あり、ＸはＨまたはアミノ保護基である］を次式のアルキル化剤　−Ｒ’−ａ　 Ｉ　ｋ　−Ｑ　−−−（［ｌ　ｌ）１式中のＱは適切な脱離基、たとえばクロＩ へブロモまたはヨードであり、ａｒｋは式（１）に関して定めたものである」で アルキル化することにより製造することかできる。
Ｘがアミノ保護基である新規化合物（Ｉ　Ｉ）も本発明の一部を構成する。
好ましいアミノ保３基はＬ−ブトキシカルボニルである。
この反応は好ましくは塩基、たとえば炭酸カリウムの存在下で実施される。反応 は一般に有機溶剤、たとえばジメチルホルムアミド中において、はぼ室温で実施 される。アミン保護基Ｘか存在する場合、次いでこれを常法により除去する。
たとえばＥ−ブトキシカルボニルは一般にほぼ室温においてトリフルオロ酢酸で 処理することにより除去される。
ヘンシイミダゾール系最終生成物（１〕および出発原料（ｌ目においてイミダゾ ール環の窒素原子における水素原子の位置を決定することはできないので（互変 異性）、これらの化合物が正確には５−（６−）置換ヘンシイミダゾールと呼ば れることは認識されるであろう。
Ｘがアミノ保護基である出発原料（１■）は、１−位に水素原子を有する対応す るペンゾイミダヅールをａｔＪＪな試薬、たとえばシー［−ブチルジカーボネー トでＮ−保護することにより製造される。これらの″保護されていない″ヘンシ イミダゾールは既知の化合物であり、多くの場合、下記のように商標でない一般 名メベンダゾール フルベンダゾール フェンベンダゾール　イーキンフエンダゾールこれらの化合物の詳細については さらに、たとえば下記の参考文献も参照されたい　− シャルマ（Ｓ、　Ｓｈａｒｍａ）　ら、　Ｐｒｏｃ、　ＤｒｕｇＲｅｓ、　、　 １９８３．２７．８５　ニオストマン（０，Ｌ　Ｏｓｔｍａｎｎ）ら、　Ｐｒｏ ｃ、　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、＾ｎｔｉｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｃｍａｔｈｅｒ、　 、　１X６９．　！。
１５９゜ レイメツノーズ（＾、　Ｉｌ、　Ｍ、　Ｒａｅｙｍａｅｋｅｒｓ）　、　Ａｒｚ ｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ／ＤｒｕｇＲｅｓ、　、　ｇ８（ＱA、　５８６　： エイバーキン（Ｅ、＾、　Ａｖｅｒｋｉｎ）ら、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、 　、　１９７５．１８．１１６４　：ラム（Ｓ、　Ｒａｍ）ら、　Ｏｒｚ、　ｔ ’ｒ叩、Ｐｒｏｃｅｄ、　Ｉｎｔ、　１９８５．１７．２１５　；ブラウン（Ｉ ｌ、　Ｄ、’　Ｂｒｏｗｎ）ら、　ＪＡＣ３，１９６１，８３，１７６１Ｉ　； ホフ（Ｄ、　Ｒ，１ｌｏｒ　［）　ら、　Ｅｘｐｅｒｉｃｎｌ、ｉａ、　１０７ ０．２Ｇ、　５５０　；米国特許第３０１０９６８号明細書、英国特許第１．１ ２３３１−７号明！１Ｅｉｆ；米国特許第３９１５９８６号明ＩＩＩＩ書：米国 特許第４００２６４０号明細書、米国特許第４４３５４１８号明細書、米国特許 第４８２６８４１号明細書、米国特許第４０３２５３６１号明細書、米国特許第 ４５１２９９８号明細書：米国特許第３２４７６１５号ｒＪＡ細書、欧州特許出 願公開第０３８７９４１号明細書、欧州特許出願公開第０００９］　７４号明細 書１およびＺ　Ａ−７９０２９７５゜Ｒ１により表される、またはＲ２中に存在 するＣｌＣ６アルキルチオ基を常法により、たとえば適宜な溶剤、たとえば塩化 メチレン中の１または２当ｍ以上のｍ−クロロ過安息香酸を用いて酸化して、Ｃ ，−Ｃ６アルキルスルフィニル基またはＣ，−Ｃ６アルキルスルホニル基となイ ーことがてきる。
経皮投与した場合の本発明化合物の駆虫藁としての有用性は、たとえば下記の方 法で評価することかできる　一 体重１１０−５０　ｇの雄コブーウィスター（Ｃｏｂｂ−Ｗｉ　ｓ　Ｌ　ｅ　ｒ ）ラット（３−４週齢）を用いる。これらの動物に免疫抑制薬である酢酸ヒ１へ ロコルチゾン６０ｐｐｍを含有する普通のげ一歯類角形飼料を給飼する。免疫抑 制は感染の１週間ｉｉ？ｉに行われ、ｆｆｌ検まで維持される。飼料および水は 、共に（Ｅ意に与えられる。
各うｌｈｌこ１５００匹のエコラブリフオルミス（Ｔ、ｃｏ　ｌ　ｕｂ　ｒ　ｉ 　ｒｏ　ｒｍＩ幻感染性幼虫を経口投与する。ヒツジ由来の幼虫は段毎直前に保 存培養物から：Ａ製され、生存性につき鏡検される。運動性かつ生存性の幼虫の みを用いる。
寄生生物は０．２５ｍ１の水中において投与される。
感染の１−３週間後に動物を処置群（一般に５匹のラット）または対照群（一般 に１０匹のラット）にランダムに帰属させる。適宜なビヒクル（後記参照）中の 被験化合物の溶液を、首に近い背側の除毛した領域（約１ｉｎ２．約６．５ｃｍ ２）にピペットで局所投与する。ビヒクル中の薬物の濃度は、各動物に目的投与 量を＜０．２５ｍ１／体重１００ｇで投与するように調整される。投与の時点で 動物の体重は９０−１１０ｇである。すべての動物を投与攪３日目に剖検する。
ａす検に際して、各動物の小腸を摘出し、蒸留水ＩＬ中のベプンンＡ扮末８ｇ。
ＮａＣ１８，５ｇ、および濃ＨＣＩ　１６ｍ１からなるペプシン消化混合物２０ ｍ１を入れたプラスチックポットに装入する。消化物を３７℃で４時間インキュ ベートしたのち、７５μｍの籍上で高圧の水を吹き付けることにより洗浄する。
篩上に保持される螺虫を新しいポット内へ洗い込むことにより採集し、蒸留水７ ０ｍ１中のヨウ素３０ｇ１ヨウ化カリウム４０ｇ１およびメチル化スピリット３ ０ｍ１からなるヨウ素／ヨウ化カリウム溶液を用いて染色する。次いて各ポット の内容物を蒸留水で最終容量５００ｍ１に希釈し、５０ｍ１アリコートを蝶虫の 計数用として採取する。それぞれの薬物処置の効率を非処置対照の平均畑虫負荷 からの減少率として判定する。
以下の実施例は式（１）の化合物の製造を示す。製造例は出発原料の製造を示す 。
メチル　５　（６ンーｎ−プロビルチオヘンゾイミダソール−２−カルバメート （アルヘンダゾール）（１５０ｇ、０．５７Ｍ）の、テトラヒドロフラン２Ｌ中 における懸濁液に撹拌下で、１２３ｇ　（０，５７Ｍ）のシーｔ〜プチルシカー ホネートを添加した。混合物を室温で１８時間、次いで５０℃で５５時間撹拌し た。
次いてさらにテトラヒドロフラン１５０ｍ１中のシーし一ブチルジカーボネート ６２ｇを添加した。混合物を室温で１８時間、次いて５０℃でさらに２時間撹拌 した。蒸発させたのち、残渣をジエチルエーテル（ＩＬ）てスラリー化し、：？ １１過した。濾液を蒸発させ、ｎ−ヘキサンから結晶化して、表題化合物の混合 物６６ｇを得た。濾過ケークを塩化メチレンでスラリー化し、濾過し、濾液を蒸 発させた。残渣をｎ−ヘキサンから結晶化して、さらに６１ｇの表題化合物を得 た。
元素分析 実測値−Ｃ，５５，９１％、Ｈ，６，４１％；Ｎ、　１１．５８％Ｃ１７Ｈ２３ Ｎ１０４５　理論値　Ｃ，５５，８７％、Ｈ，６，３４％、Ｎ、　１１．５０％ 融点　８５−８７℃ 実施例１ ２−ｆ（Ｎ−メト±シカルボモ火−Ｎエメトキシメチノリアミノ］−［５（６） −ｎ〜プロビルチ第１ヘンゾイミダソールの製造７．３ｇ　（０，０２Ｍ）の２ −（メトキシカルボニルアミノ）−１−（Ｌ−ブトキシカルボニル）−（５−お よび６−ｎ＝プロピルチオ）ベンゾイミダソール、１．５ｍｌ　（０，０２Ｍ） のりｏロメチルメチルエーテル、５．　６ｇ　（０，０４Ｍ）の無水炭酸カリウ ム、および５０ｍ１のジメチルホルムアミドを合わせて室温で７２時間撹拌し、 次いで蒸発乾固させた。
残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウ ムで乾燥させた。混合物を？１１遇し、濾液を蒸発させた。残渣に２０ｍ１のト リフルオロ酢酸を添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで固体重炭酸カリ ウムで中和した。次いて混合物を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄 し、次いて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物をシリカ 上において塩化メチレン中の１％メタノールで溶離するクロマトグラフィーによ り精製した。適切な両分を合わせて蒸発させ、次いて残渣をエーテルおよびヘキ サンから結晶化して、１．５ｇの表題化合物を得た。
元素分析 実測値　Ｃ，５４，８９％、１七６．１２％、Ｎ、　Ｌ３．６９％Ｃ１＋Ｈ＋’ ＋Ｎ３０．＋Ｓ　理論値　Ｃ，５４，３５％、ＩＬ６．１９％：Ｎ、１３．５８ ％融点　６２°Ｃ 実施似ス ２−［（Ｎ−メトキン力ルボニルーＮ−エトキシメチル）アミ／］ユ［５（６） −ｎ−プロピルチオ］ベンゾイミダソールの製造クロ１コメチルメチルエーテル の代わりにクロロメチルエチルエーテルを用いて、実施例１の処理を反復した。
示μ匁析 実測値　Ｃ１５５，９８％、Ｈ，６，５６％、Ｎ、　１３．０９％Ｃ＋　ｓ　Ｈ ２１Ｎ　！　Ｏｓ　Ｓ　理論値　Ｃ，５５，７１％；　Ｈ，６，５４％；　Ｎ、 　１２．９９％…点　５９−６３°Ｃ クロロメチルメチルエーテルの代わりにクロロメチルアリルエーテル（参照・ハ ート（Ｈｕｒｄ）ら、　ＪＡＣ８，７４，５１２８，１９５２）を用いて、実施 例１の処理を反復した。
生成物は油であった。
ＮＭＲ；　Ｈ（ｐｐｍ、ＣＤＣＩ３．３００ＭＨｚ）１．０　（３Ｈ，ｌ）、１ ．６５（２Ｈ，ｄＬ）、２．８５（３Ｈ，ｔ）、３．９（３Ｈ，ｓ）、４．２− ６゜０（５Ｈ，ｍ）、５．３（２Ｈ，ｓ）、７．５（３Ｈ，ｍ）、１１．０（Ｌ Ｈ。
クロロメチルメチルエーテルの代わりにクロロメチルペンシルエーテルを用いて 、実施例１の処理を反復した。
元木分哲 実測値　Ｃ，６１，９６％、　Ｈ，５，９５％、Ｎ、　１０．６７％Ｃ２（ｌ　 Ｈ２３Ｎ　３０　ｓ　Ｓ　理論値　Ｃ，６２，３２％、　Ｈ，６，０１％、Ｎ、 　１０．９０％融点　５９−６３°Ｃ 実施例５ クロロメチルメチルエーテルの代わりに３．　４．　５−トリメトキシペンシル クロリドを用いて、実施例１の処理を反復した。
元素分析 実測値　Ｃ１５９゜６７％；Ｈ，６，０８％；Ｎ、９．７２％Ｃ２２）１２７　 Ｎ　ｘ　Ｏｓ　Ｓ　理論値　Ｃ，５９，３１％、Ｈ，６，１１％；Ｎ、９．４３ ％融点　１１３−１３６°Ｃ メチル　５　（６）−ｎ−プロビルチオヘンヅイミダソール（２，６５ｇ、Ｏ。
ＯＬＭ）、ヨードアセトニトリル（１，６７ｇ、０．ＯＩＭ）、炭酸カリウム（ ３ｇ、０．２２Ｍ）　、およびジメチルホルムアミト（３０ｍｌ）の混合物を室 温で２日間撹拌したのち、溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水の間で分配 した。
水相を分離し、酢酸エチルで再抽出した。有機相を合わせて水で洗浄し、乾燥さ せ（ＭｇＳＯＯ，８発させた。粗生成物をシリカゲル（″シリカケル６０″。
メルク　［商ｆｆｌ］、１００ｇ）上において、まずジクロロメタノで、次いて １％メタノールを含有するジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィーにより 精製した。適宜な両分を合わせて蒸発させて、２−［（Ｎ−メトキシカルボニル −Ｎ−シアノメチル）アミン］　−［５（６）−ｎ−プロピルチオ］ベンゾイミ ダソール（１，，４６ｇ、４８％）を得た。
元素分析 実測値　Ｃ，５５，３１％：Ｈ，５，０１％；Ｎ、　１８．１２％Ｃ１４）１） ８Ｎ、０２３　理論値　Ｃ，５５，２５％；　８．５．３０％、　Ｎ、　１８． ４１％酌点　１５１−１５２°Ｃ 害應例ユ ヨードアセトニトリルの代わりにプロパルギルプロミドを用いて、実施例６の処 理を反復した。
元素分析 実測値　Ｃ，５９，２１％、Ｈ，５，５４％、　Ｎ、　１３．７６％Ｃ１５Ｈ１ ７Ｎ！Ｏ□Ｓ　理論値　Ｃ，５９，３９％、Ｈ，５，６５％；Ｎ、　１３．８５ ％融点　１２７−１２８°Ｃ ヨードアセトニトリルの代わりにアリルプロミドを用いて、実施例６の処理を実 測値・　Ｃ，５９，２９％、Ｈ，６，２２％、Ｎ、　１３．７４％Ｃ１，ＨｕＮ ｓＯｚＳ　理論値　Ｃ，５８，９９％、Ｈ，６，２７％：Ｎ、１３．７６％一点 　８５−８７°Ｃ ヨードアセトニトリルの代わりにクロロアセトンを用いて、実施例６の処理を反 復した。
ＮＭＲ：Ｈ（ｐｐｍ、ＣＨＣ１３，３００ＭＨｚ）　１．　０　（３Ｈ，ｔ）　 、１．　６５　（２Ｈ，ｄ　Ｌ）　、２．　６２　（３）Ｌ　ｓ）　、２．８８ 　（２Ｈ，ｔ）、３．　９　（３Ｈ，ｓ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、７．２５− ７．７（３Ｈ，ｍ）、１１．０（ＩＨ，ｂｒｓ）。
脳鮭Ｕ　園 大乱　実壓［ Ｒ２＝　−ＣＮ　Ｒ”　＝　−ＣミＣＨ大格例五　人施社旦 Ｒ２＝　−ＣＨ＝ＣＨ，Ｒ２＝　−ＣＯＣＨ。
実施例１０ 経皮投与に適した組成物は下記のものである　−２−［Ｎ−（メトキシカルボニ ル）−Ｎ−（メトキンメチル）アミノ］−［５（６）−ブロビルチオコベンゾイ ミダソール（実施例１の生成物）２１ｇ ブチル　シゴル［２−（２−ブトキシエトキシ）　）　２４．５ｇエタノール］ 　）等容量割合 ９６、７　ｇ 非経口投与に適した組成物は下記のものである　−：２−［Ｎ−（メトキシカル ボニル）−Ｎ−（メトキシメチル）アミノ］−［５（６）−プロピルチオ］ヘン ゾイミダソール（実施例１の生成物）２１ｇ 安息香酸ベンノル　０．００６３　ｇ ゴマ油　０．７３１２　ｇ ｏ、　９６０９　ｇ 国際調査報告 国際調査報告 国際調査報告 フロントページの続き （７２）発明者　ダットン、クリストファー・ジエームズイギリス国ケント、シ ーティー１３・９エヌジェイ、サンドウィッチ、ラムズゲート・ロード、ファイ ザー・セントラル・リサーチ（番地なし） （７２）発明者　ガウディー、アレクサンダー・クロッサンアメリカ合衆国コネ チカット州０６３４０．グロートン、イースター・ポイント・ロード、ファイザ ー・セントラル・リサーチ（番地なし）

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. １．次式のベンゾイミダゾール誘導体：−▲数式、化学式、表などがあります▼ −−−（Ｉ）またはそれらの無毒性塩類 ［式中、５（６）一位にあるＲ１は（ｉ）Ｈ、ベンゾイル、フェニルオキシ、フ ェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニルスルホニル オキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ 、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、もしくは （Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）カルボニルであり、これらのフェニル基、および ベンゾイル基のフェニル部分は所望により１−３個の置換基を有し、これらの置 換基はそれぞれ独立してハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ４アルキ ル）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルス ルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、ニトロ 、イソチオシアナトおよびシアノから選ばれるか；または（ｉｉ）次式の基：− ▲数式、化学式、表などがあります▼ （式中のＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲ４であり、ここでＲ４は水素、 Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルもしくはフェニル−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であ り、これらのフェニル基は所望により１個もしくは２個の置換基で置換されてお り、これらの置換基はそれぞれＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびＣ １−Ｃ４アルコキシから選ばれ；Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ヒドロ キシもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシである）であるか；または（ｉｉｉ）次式の 基；−▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼ ，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲ 数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼；（ Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキル、アリルまたはフェニルである）であり；“ａｌｋ” はメチレンまたはエチレン基であり；Ｒ２はシアノ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２− Ｃ４アルケノキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールー（Ｃ１−Ｃ４アルコ キシ）、またはヘテロアリールー（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）であり、これらにお いて“アリール”は所望により１−３個の置換基で置換されたフェニルを意味し 、これらの置換基はそれぞれ独立してハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ア ルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、および Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルから選ばれ、“ヘテロアリール”はすべて所望に より１−３個の置換基で置換されたチエニル、フリルまたはビリジニルを意味し 、これらの置換基はそれぞれ独立してハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ア ルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、および Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルから選ばれ：Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキル基である ］。
  2. ２．Ｒ１がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキ ルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニ ル、所望によりハロで置換されたベンゾイル、所望によりハロで置換されたフェ ニルスルホニルオキシ、または１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イルであ る、請求の範囲第１項に記載の化合物。
  3. ３．Ｒ１がＨ、ベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、４−フルオロフェニルス ルホニルオキシ、ｎ−プロピルチオ、ｎ−プロピルスルフィニル、フェニルチオ 、フェニルスルフィニル、ｎ−ブチル、ｎ−プロピルオキシ、または１，２−ベ ンゾイソオキサゾール−３−イルである、請求の範囲第２項に記載の化合物。
  4. ４．Ｒ１がｎ−プロピルチオである、請求の範囲第３項に記載の化合物。
  5. ５．“ａｌｋ”がメチレンである、請求の範囲第１項ないし第４項のいずれかに 記載の化合物。
  6. ６．Ｒ２がメトキシ、エトキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、所望により１ −３個のメトキシ置換基で置換されたフェニル、シアノ、エチニル、ビニルまた はアセチルである、請求の範囲第１項ないし第５項のいずれかに記載の化合物。
  7. ７．Ｒ３がメチルである、請求の範囲第１項ないし第６項のいずれかに記載の化 合物。
  8. ８．請求の範囲第１項ないし第７項のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または その無毒性塩、および無毒性の希釈剤またはキャリヤーからなる獣医科用組成物 。
  9. ９．局所用配合物もしくは浴びせ用配合物、または非経口配合物の形である、請 求の範囲第８項に記載の組成物。
  10. １０．薬剤として使用される、請求の範囲第１項ないし第７項のいずれかに記載 の式（Ｉ）の化合物またはそれらの無毒性塩。
  11. １１．次式の化合物：− ▲数式、化学式、表などがあります▼−−−（ＩＩＡ）［式中のＲ１およびＲ３ は請求の範囲第１項に定めたものであり、Ｘ１はアミノ保護基である］。
  12. １２．Ｘ１がｔ−ブトキシカルボニルである、請求の範囲第１１項に記載の化合 物。
  13. １３．請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの無毒性塩の製 造方法であって、次式の化合物：− ▲数式、化学式、表などがあります▼−−−（ＩＩ）［式中のＲｌおよびＲ３］ は請求の範囲第１項に定めたものであり、ＸはＨまたはアミノ保護基である］を 次式のアルキル化剤：−Ｒ２−ａｌｋ−Ｑ−−−（ＩＩＩ） ［式中のＲ２およびａｌｋは請求の範囲第１項に定めたものであり、Ｑは脱離基 である］でアルキル化し、次いでＸで表されるアミノ保護基を除去し、そして所 望によりＲ１で表されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ基を酸化してＣ１−Ｃ６アルキ ルスルフィニルもしくはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルとなし、および／または 生成物（Ｉ）を無毒性塩に変換することを特徴とする方法。
  14. １４．Ｘがｔ−ブトキシカルボニルであり、かつＸがトリフルオロ酢酸で処理す ることにより除去される、請求の範囲第１３項に記載の方法。
  15. １５．ＱがＣｌ、ＢｒまたはＩであり、反応が塩基の存在下で実施される、請求 の範囲第１３項または第１４項に記載の方法。
  16. １６．動物において蠕虫を駆除する方法であって、該動物の皮膚に抗蠕虫作用を 生じるのに十分な量の、請求の範囲第１項ないし第７項のいずれかに記載の式（ Ｉ）の化合物またはその無毒性塩を付与し、これにより該化合物またはその塩が 皮膚を通して動物に吸収される方法。
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