DE3030146A1 - 2,3-dihydro-3-(1h-imidazol-1-ylmethylen)-4h-1-benzothio-pyran-4-on- und 2,3- dihydro-2- eckige klammer auf (1h-imidazol- 1-yl)-methylen eckige klammer zu -1h-inden- 1-on-derivate - Google Patents

2,3-dihydro-3-(1h-imidazol-1-ylmethylen)-4h-1-benzothio-pyran-4-on- und 2,3- dihydro-2- eckige klammer auf (1h-imidazol- 1-yl)-methylen eckige klammer zu -1h-inden- 1-on-derivate

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DE3030146A1 DE19803030146 DE3030146A DE3030146A1 DE 3030146 A1 DE3030146 A1 DE 3030146A1 DE 19803030146 DE19803030146 DE 19803030146 DE 3030146 A DE3030146 A DE 3030146A DE 3030146 A1 DE3030146 A1 DE 3030146A1
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Description

Die Erfindung betrifft 2,3-Dihydro-3-(1H-imidazol-1-ylmethylen)-4H-1-benzothiopyran-4-on- und 2,3-Dihydro-2-/OH-imidazol-1-yl )-methylen/-1H-inden-1-on-Derivate der allgemeinen Formeln I und Ia und ihre Salze mit Säuren.
10 O
CH-N.
(Ia)
In der allgemeinen Formel I bedeuten R" und R Jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl-, einen Phenyl-nieder-alkyl-, einen niederen Alkoxy- oder einen niederen Alkylthiorest oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, einen niederen Alkoxy-, niederen Alkyl- oder niederen Alkylthiorest oder eine Cyan-
3 4- oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe und R und R Jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkylrest, eine Phenylgruppe, einen Phenyl-nieder-alkylrest, eine Hydroxylgruppe, einen niederen Alkoxy- oder niederen Alkylthiorest.
5 6 7
In der allgemeinen Formel Ia bedeuten die Reste R , R , R ,
Q Q IQ
R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkyl-, Phenylnieder-alkyl-, niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthioreste, oder gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxyl-
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r _7_ 303014Έ
gruppe, einen niederen Alkoxy-, niederen Alkyl- oder niederen Alkylthiorest oder eine Cyan- oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia und ihre Salze sind wertvolle Arzneistoffe zur Vorbeugung und Behandlung von Pilzinfektionen und bakteriellen Erkrankungen.
Die Bezeichnung "niederer Alkylrest" bezieht sich auf unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele für derartige Reste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylgruppe. Die "niederen Alkoxy-" und "niederen Alkylthioreste" enthalten solche niederen Alkylreste, die an ein Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sind. Spezielle Beispiele sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, tert.-Butoxy-, Methylthio-, Ä'thylthio-, Propylthio-, Butylthio- und Isobutylthiogruppe. Unter den genannten Resten sind diejenigen mit 1 bis 4-, insbesondere diejenigen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bevorzugt.
Als Halogenatome kommen die vier üblichen Halogenatome in Frage, wobei Chlor- und Bromatome in dieser Reihenfolge bevorzugt sind.
Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R und R Wasserstoff atome und Rv ein Wasserstoffatom und R ein Wasser stoff atom oder ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, in 6-Stellung bedeuten. Bevorzugt sind ferner die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in
tr c
der einer der Reste Έτ und R ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, wie eine Methylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine durch ein oder zwei Halogenatome substituierte Phenylgruppe darstellt, wobei als Halogenatom das Chloratom bevorzugt
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Γ 3030148k
7 9
ist, und die Reste Ir und/oder R Wasser st off atome oder
Halogenatome, wie Chloratome, darstellen und die Reste R
10 12
und R Wasser stoff atome bedeuten. Wenn die Reste R , R , Η-3, R , R , R , R und R eine Phenylgruppe bedeuten, sind unsubstituierte Phenylgruppen bevorzugt.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch folgende Umsetzungen erhalten werden: Ein 2,3-Dihydro-4H-1-benzothiopyran-4-on der allgemeinen Formel II
,4 O
(II)
k/ JL _ JK
1 4-
in der die Reste R bis R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und das entweder im Handel erhältlich ist oder
20 gemäß einem in der Literatur, beispielsweise Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, Bd. 17 (EII 336 und EIII/IV
4960) beschriebenen Verfahren hergestellt werden kann, wird bei Raumtemperatur oder erhöhter" Temperatur in Gegenwart
eines Kondensationsmittels, beispielsweise eines Metallalko-
holates, mit einem Amei sen säur ealkylester ·. der allgemeinen Formel III umgesetzt.;
H-C-O-Alkyl (III)
Sodann wird die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV
.4 O
L J
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3030Η6
1 4-
χη der die Reste E bis R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und M ein Metallatom, beispielsweise ein Natriumoder Kaliumatora, bedeutet, neutralisiert, und hierauf mit Imidazol der Formel V zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt.
HN
Vorzugsweise wird im Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I das Hydroxymethylen-Derivat der allgemeinen Formel IV (M = H) mit Carbonyl-bis-imidazol oder mit Thionyl-bis-imidazol der allgemeinen Formel VI umgesetzt,
(VI)
in der A die Gruppe -CO- oder -SO- bedeutet.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia können durch folgende Umsetzungen hergestellt werden:
Ein 2,3-Dihydro-1H-inden-4— on der allgemeinen Formel Ha
(Ha)
.10
in der die Reste R bis R ' die vorstehend angegebene Bedeutung haben, wird bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur in Gegenwart eines Kondensationsmitteis, beispielsweise eines Metallalkoholate, mit einem Ameisensäurealkylester der allgemeinen Formel III umgesetzt. Sodann wird die
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ORIGINAL INSPECTED
3030H6
Γ -ίο-
erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel TVa
5 10
in der die Reste R bis R und H die vorstehend angegebene Bedeutung haben, neutralisiert und hierauf mit einem Imi.-dazol der allgemeinen Formel Va
11
in der R ein Wasserstoffatom oder ein Metallatom, wie ein Natrium- oder Kaliumatom, bedeutet, oder mit Garbonylimidazol oder ihionylimidazol zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel Ia umgesetzt.
Vorzugsweise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia durch Umsetzung des Hydroxymethylen-Derivates der allgemeinen Formel IVa (M = H) mit Carbonyl-bis-imidazol oder Thionyl-bis-imidazol der allgemeinen Formel VI hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formell I und Ia bilden Salze mit Säuren, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Zu diesen Salzen gehören Säureadditionssalze, wobei insbesondere die nicht toxischen physiologisch verträglichen Balze bevorzugt sind. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia ergeben Salze durch Umsetzung mit einer Vielzahl -von anorganischen und organischen Säuren. Spezielle Beispiele für derartige Salze sind die Halogenwasserstoff-
35 salze, insbesondere Hydrochloride und Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Borate, Phosphate, Oxalate, Tartrate, Maleate,
L J
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3030U6
Γ 11 π
Citrate, Acetate, Ascorbate, Succinate, Benzolsulfonate, Methansulfonate, Cyclohexansulfamate und Toluolsulfonate. Die Säureadditionssalze sind häufig auch ein geeignetes Mittel zur Isolierung der Produkte, beispielsweise durch Herstellung und Ausfällung des Salzes in einem geeigneten Lösungsmittel, in dem das Salz unlöslich ist, anschließende Abtrennung des Salzes und Neutralisierung mit einer Base, wie Bariumhydroxid oder Natriumhydroxid, wobei die freie Base der allgemeinen Formeln I oder Ia erhalten wird. Aus den freien Basen können dann durch Umsetzung mit einem Äquivalent einer Säure mit dem gewünschten Anion andere Salze hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia und ihre Salze sind wertvolle antimikrobielle Mittel, die sich insbesondere zur Vorbeugung und Behandlung von Pilzinfektionen beim Menschen und bei verschiedenen Säugetierarten, wie Maus, Ratte, Hund und Meerschweinchen eignen. Besonders wirksam sind die Verbindungen gegen Infektionen, die von Mikroorganismen, wie Candida albicans, Trichomonas vaginalis oder Trichophyton mentagrophytes verursacht werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder Ia oder ein Gemisch solcher Verbindungen oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz davon einem infizierten Tier, beispielsweise einer Maus, oral in einer Menge von 5 Die 25 mg/kg/Tag in zwei bis vier Teildosen verabreicht werden. Die Wirkstoffe können in üblicher Weise als Tabletten, Kapseln oder Elixiere mit einem Wirkstoffgehalt von 10 bis 250 ag pro Dosierungseinheit formuliert werden. Dazu werden die Wirkstoffe mit üblichen Träger-, Hilfsund Zusatzstoffen, wie Bindemitteln, Konservierungs- und Geschmacksstoffen, verbunden. Bevorzugt ist die lokale Applikationsart, beispieleweise intravaginal als Lotion oder in Form einer üblichen Creme bei einer Konzentration von etwa 0,01 bis 3 Gewichtsprozent und einer Anwendungsdauer von 3 bis 7 Tagen bei zwei bis vier täglichen Anwendungen.
L J
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3030H6
Γ -12- Ί
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
2,3-Dihydxo-3-(1H-imidazol-1-ylmethylen)-4H-1-benzothiopyran-4-on
a) 2,3-Dihydro-3-(h.ydroxymethylen)-4H-1-benzothiopyran-4~on
Aus 9,2 g (0,4 Mol) Natrium und 160 ml wasserfreiem Metha-
10 nol wird Natriummethylat hergestellt. Überschussigus Methanol wird hierauf unter vermindertem Druck abdestilliert, und der erhaltene trockene Rückstand wird mit 200 ml wasserfreiem Benzol und 32,6 g (0,44 Mol) Ameisensäureäthylester versetzt. Danach wird die Lösung unter Rühren und
15 Durchleiten von Stickstoff mit 32,8 g 2,3-Dihydro-4H-1-benzothiopyran-4-on, gelöst in 160 ml wasserfreiem Benzol, tropfenweise versetzt, wobei die Umsetzungstemperatur im Bereich von 0 bis 50C gehalten wird. Alle Bestandteile des Gemisches lösen sich auf und anschließend fällt das Natrium-
salz von 2,3-Dihydro-3-(hydroxymethylen)-4H-1-benzothiopyran-4-on aus. Das Umsetzungsgemisch wird etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und danach zur Auflösung des Natriumsalzes mit 400 ml Wasser versetzt. Sodann wird die wäßrige Schicht von der organischen Schicht abgetrennt
25 und nach zweimaligem Schütteln mit Diäthyläther und Behandlung mit Aktivkohle mit halbkonzentrierter Salzsäure angesäuert. Es wird die Titelverbindung in Form eines Öls erhalten, das mit Chloroform extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter
vermindertem Druck destilliert wird. Kp : 134 bis 138°C/ 0,3 mm; Ausbeute: 32,9 g (85,6%)
b) 2,3-Dihydro-3-(1H-imidazol-1-ylmethylen)-4H-1-benzothiopyran-4-on
8,7 g (0,045 Mol) 2,3-Dihydro-3-(liydroxymethylen)-4H-1-benzothiopyran-4-on, gelöst in 200 ml Benzol, werden mit
L -I
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8 g (0,05 Mol) Carbonyl-bis-imidazol versetzt und etwa 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die klare Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, der erhaltene Rückstand mit Wasser "behandelt und das Produkt mit Chloroform extrahiert. Fach erneutem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand mit Diathyläther geschüttelt, bis die Titelverbindung in kristalliner Form ausfällt. Ausbeute: 9»4- S· Die Umkristallisation aus wasserfreiem Methanol ergibt 8,7 g (79,8%) der Titelverbindung vom F. 139 bis
Beispiel 2 6-Chlor-2,3-dihydro-3-(1H-imidazol-1-ylmethylen)-4H-benzo-
/b/thiopyran-4-on 15
a) 6-0hlor-2,3-dihydro-3-(hydroxymethylen)-4H-benzo/b7thiopyran-4-on
Gemäß Beispiel 1 a) wird 6-Ghlor-2,3-dihydro-4-H-1-benzothio pyran-4-on mit Natriummethylat zur Titelverbindung vom F. 103 bis 1040C (aus Ligroin) umgesetzt.
b) 6-Ghlor-2,3-dihydro-3-(iH-imidazol-1-ylmethylen)-4H-benzoZh/thiopyran-4—on
Gemäß Beispiel 1b) wird 6-Chlor-2,3-dihydro-3-(hydroxymethylen)-4H-benzo/b/-thiopyran-4—on mit Carbonyl-bis-imidazol zur Titelverbindung vom F. 139 bis 1410C (aus Acetonitril) umgesetzt.
Beispiele 3 bis 22
Gemäß Beispiel 1 werden bei Verwendung der in Spalte A der nachstehenden Tabelle I aufgeführten Verbindungen anstelle von 2,3-Dihydro-4H-1-benzothiopyran-4~on die in Spalte B von Tabelle I aufgeführten Verbindungen erhalten.
L J
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Tabelle I
Spalte A
O O CD
O ίο O
ßeisp. R'
Nr. (Stellung) (Stellung) Rx H R H
3. CH3(6) H CH3 H
4. C2H5(7) H C6H5 H
5. H H H
6. CH3(6) CH3(7) · C2H5 Br
7. CH3OO) CH3O(S) CH3O H
8. Cl (5) H CH3S Cl
9. Br(7) H C6H5CH Br
10. C2H5 (6) C2H5(7)
Spalte B
R4 R3
(Stellung) (Stellung)
wie in Spalte A
flabelle I (Fortsetzung)
Beispiel
Nr.		 R4
.(Stellung)		 Spalte A R1 R2 H Spalte B
11. C2H5(6) R3
(Stellung)		 P-OH-C,H„
— 0 4		 H R4 R3
(Stellung) (Stellung)
12. Br(5) H O-CH_-CCH.
— 3 6 4		 Br
Cl		 V ^**~
13.
14.		 H
Cl(6)		 Br(6) m-C-Hj-O-CcH.
— Z D 6 4
P-CH2S-C6H4 		H wie in Spalt
13000 15. Br(6) CH3(5)
Cl(7)		 0-CN-C6H4 H
Cl
(D 16.
17.		 OH (7)
C3H7S(O)		 Br(7) E-NO2-C6H4
C2H5OC2H4 		Br
0903 18. H H C6H5OC2H4 H
19. 0H(6) C3H5O (7) C6H5C2H4 H
20. Cl(8) OH(7) C6H5 Cl
21. C2H5S (7) H H H
22. C6H5CH2C7) H H
H
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Γ - 16 - . Π
Beispiel 23 2,3-Dihydro-2-/OH-imidazol-1^yl )-methylen7-1H-inden-1-on
A. 2,3-Dihydro-2-(hydroxymethylen)-1H-inden-1-on
5 Die als Ausgangsverbindung einzusetzende Titelverbindung wird nach dem von W.S. Johnson, J.M. Anderson und V.E. Shelberg in J. Am. Chem. Soc, 3d.. 66 (1944), S. 218-222 und Bd. 67 (1945) S. 1745-1754- beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ein sehr ähnliches Verfahren ist von P. Schenone, G. Big-1° nardi (a) und S. Morasso in J. Heterocyclic Chem. 9 (1972), S. 1345 beschrieben. Die Verbindung besitzt den F. 110 bis 112°C; sie wird mit einer Ausbeute von ^Λ% erhalten.
B. 2,3-Dihydro-2-Z('iH-imidazol-1-yl)-methylen/-1H-inden-1-on
9,6 g (0,06 Hol) 2,3-Dihydro-2-(hydroxymethylen)-1H-inden-1-on werden in 150 ml Benzol suspendiert. Unter Rühren wird die Suspension sodann mit 11,5 g (0,072 Mol) Carbonyl-bisimidazol versetzt und das Reaktionsgemisch kurze Zeit bis zur Lösung der Komponenten auf etwa 70 bis 75°C erwärmt. Erforderlichenfalls wird die Lösung filtriert und dann bei Raumtemperatur etwa I7 Stunden stehengelassen. Hierauf wird das auskristallisierte Produkt abfiltriert, mit Benzol gewaschen und getrocknet. Durch Behandlung mit 100 ml Wasser und Trocknen im Exikator über P£0c wird die Titelverbindung erhalten. Ausbeute: 10 g (79%) nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester; F. 183 bis 185°C
Beispiel 24 2,3-Dihydro-2-Z(1H-imidazol-1-yl)-methylea/-3-phenyl-1H-inden-1-on
A. 2,3-Dihydro-2-(hydroxymethylen)-3-plienyl-1H-inden-1-on Nach dem in Beispiel 23A. beschriebenen Verfahren wird die Titelverbindung vom F. 135 bis 137°C (aus Essigsäureäthylester) in einer Ausbeute von ^^/o erhalten.
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B. 2,3-Diliydro-2-Z(-1H-imidazol-1-yl)-methyleü7-3-phenyl-
1H-inaen-1-on
Gemäß Beispiel 1 B. wird bei Umsetzung von 2,3-Dihydro-2-(hydroxymethylen)-3-phenyl-1H-inden-1-on mit Carbonyl-bis-
5 imidazol die Titelverbindung vom F. 204- bis 2060C (aus Äthanol) in einer Ausbeute von 72% erhalten.
Beispiel 25
6-Chlor-3-(4-chlorphenyl )-2,3-dihydro-2-./(1H-imidazol-1-yl )-methylen7-1H-inden-1-on
A. 6-Chlor-3-(4—chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-(hydroxymethylen)-1H-inden-1-on
Nach dem in Beispiel 23 A. beschriebenen Verfahren wird die Tit el verbindung vom F. 122 bis 124-0C (aus wasserfreiem Äthanol) in einer Ausbeute von 89% erhalten.
B. 6-Chlor-3-(4-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-Z(1H-imidazol-1-yl)-methylen/-1H-inden-1-on
^O Nach dem in Beispiel 23 B. beschriebenen Verfahren wird bei der Umsetzung von 6-Chlor-3-(4—chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-(hydroxymethylen)-1H-inden-1-on mit Carbonyl-bis-imidazol die Titelverbindung vom F. 204- bis 2050C (aus wasserfreiem
Äthanol) in einer Ausbeute von 63% erhalten. 25
Beispiel 26
4-,6-Dichlor-3-(2,4-dichlorphenyl)-2,3-dihydro-2/riH-imidazol-1-yl)-methylen/-1H-inden-1-on
A. 4-,6-Dichlor-3-(2,4--dichlorphenyl)-2,3-dihydro-2-(hydroxy-
methylen)-1H-inden-1-on
Nach dem in Beispiel 23 A. beschriebenen Verfahren wird die Titelverbindung vom F. 189 bis 191°C (aus Essigsäureäthyl-
ester) in einer Ausbeute von 75% erhalten. 35
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B. 4,6-Dichlor-3-(2,4-dichlorpheny1 )-2,3-dihydro-2-A"iH-imidazol-1-yl)-methylen.7-1H-inden-1-on
11,2 g (0,03 MoI) 4,6-Dichlor-3-(2,4-dichlorphenyl)-2,3-dihydro-2-(hydroxymethylen)-1H-inden-1-on werden in 150 ml Benzol suspendiert. Nach, der Zugabe von 5>4- g (0,033 Mol) Carbonyl-bis-imidazol lösen sich, beide Ums et zungs teilnehmer bei Raumtemperatur. Sodann wird das Reaktionsgemisch etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das ausgefallene Produkt wird hierauf gemäß Beispiel 23 B. aufgearbeitet. Es wird die T it el verbindung vom i1. 194· bis 196°C (aus wasserfreiem Äthanol) in einer Ausbeute von 559 g erhalten. Eine weitere Menge von 4,0 g mit dem F. 193 bis 195°C wird beim Eindampfen der Mutterlauge und Behandeln des Rückstands mit Wasser und Diäthyläther erhalten. Gesamtausbeute: 9,9 g (78%).
Beispiele 27 bis 46
Bei Verwendung der in Spalte A der nachstehenden Tabelle II aufgeführten Verbindungen anstelle von 2,3-Dihydro-2-(hydroxymethylen)-1H-inden-1-on werden die in Spalte B der Tabelle aufgeführten Verbindungen erhalten.
J 130009/0903
Tabelle II
Spalte A
Spalte B
3000 Beisp
Nr.		 R CH3 r6 K
R7 		8
R 		H 9
R 		H R10 H
co H
H 		H
H ' 		°2H5
Cl 		H
H
CD 27 H H H H CH3 H
903 28
29 		C2H5 H
H 		Cl
H 		H CH 0 H
30 CH 0 H CH3 Cl H H
31 CH S Br CH3O H H Br
32 C6H5CH2 H H C2H5 C2H5 C2H5
33 Cl H
34 Br H
RRRRRR
wie in Spalte A
cu ω -ρ m ο
rt
CD
Φ Pi
■Ρ
H
cd
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03
IO Pi
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CN
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M
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VO
130Q09/0903

Claims (1)

  1. PATENTANWÄLTE
    SIEBERTSTRASSE 4· · 8OOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (O89) 47 4O75 CABLE: B E N Z O L. P AT E NT MÖNCHEN · TELEX B-29453VOPAT D
    3030U6
    u.Z.: P 733 (Ha/H) Case: V-64,653-H V-66,726-H
    VON HEYDEN, GMBH
    München, Bundesrepublik Deutschland
    •J 8. AUG. 1980
    "2,3-Dihydro-3-(1H-imidazol-1-ylmethylen)-4H-1-benzothiopyran-4-on- und 2,3-Mhydro-2-^(1H-imidazol-1-yl)-methylen7-1H-inden~1-on-Derivat e"
    Priorität: 8. August 1979, V.St.A., Nr. 64-15. August 1979, V.St.A., Nr. 66
    Patentansprüche
    f 1J 2,3-Dihydro-3-(1H-imidazol-1-ylmethylen)-4H-1-benzothiopyran-4-on- und 2,3-Dihydro-2-/OH-imidazol-1-yl)-methy· len/-1H-inden-1-on-Derivate der allgemeinen Formeln I und Ia
    (Ta)
    130009/0903
    Γ -2- 30301?6
    1 2
    in denen R und R jeweils ein v/asser stoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, niederen Alkyltliio- oder Phenyl-nieder-alkylrest oder eine gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einem niederen Alkoxy-, niederen Alkyl- oder niederen Alkylthiorest oder einer Cyan- oder Mtrogruppe substituierte Phenylgruppe bedeuten, R und R jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl-, niederen Alkylthio- oder niederen Alkoxyrest, eine Phenyl- oder Hydroxylgruppe oder einen Phenyl-nieder-alkylrest darstellen, und R , R , R , R , R9 und R gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, niederen Alkylthio- oder Phenyl-nieder-alkylrest oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, einen niederen Alkoxy-, niederen Alkyl- oder niederen Alkylthiorest oder eine Cyan- oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe bedeuten,
    sowie die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I und Ia mit Säuren.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,
    1 2
    in der R und R Wasserstoffatome bedeuten.
    3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,
    3 4
    in der einer der Reste R und R ein Halogenatom und der andere ein V/asser stoff atom bedeuten.
    A-. Verbindungen nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel I, in der einer der Reste R und R ein Chloratom bedeutet.
    5· Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,
    in Form des Hydrochloride.
    35
    130009/0903
    6. 2,3-Mhydro-3-(1H-imidazol-1-ylmethylen)-4-H-1-benzothiopyran-4~on und sein Hydrochlorid.
    7· 6-Chlor-2,3-dihydro-3-(1H-imidazol-1-ylmethylen)-4H-benzo/b/thiopyran-^— on.
    8. Verbindungen nach. Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ia, in der R-7 und R Wasserstoffatome bedeuten.
    9· Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ia, in der einer der Reste R und R einen niederen Alkylrest, eine Phenylgruppe oder eine durch ein oder zwei Halogenatome substituierte Phenylgruppe bedeutet und der andere Rest ein Wasserstoffatom darstellt.
    10. Verbindungen nach Anspruch 9 der allgemeinen Formel Ia,
    π O O /IQ
    in der einer der Reste R', R , R und R ein Chloratom und die übrigen Reste Wasserstoffatome darstellen.
    11. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ia, in Form des Hydrochlorids.
    12. 2,3-Dihydro-2-</riH-imidazol-1-yl)-methylen7-1H-inden-1-
    on und sein Hydrochlorid. 25
    13. 6-Chlor-2,3-dihydro-2-(1H-imidazol-1-ylmethylen)-1H-inden-1-on.
    14. 2,3-Dihydro-2-(1H-imidazol-1-ylmethylen)-3-phenyl-1H-inden-1-on.
    15. 6-Chlor~3-(4—chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-(1H-imidazol-1-y!methylen)-1H-inden-1-on.
    16. 4,6-Dichlor-3-(2,4-dichlorphenyl)-2,3-dihydro-2-(1H-imidazol-1-ylmethylen)-1H-inden-1-on.
    L J
    130009/0903
    303014b
    17· 2,3-Mhydro-2-(1H-imidazol-1-ylmethylen)-3-methyl-1H-inden-1-on.
    18. 4-Chlor-2,3-dihydro-2-(1H-imidazol-1-ylmethylen)-1H-inden-1-on.
    19· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2,3-DihydrΌ-4Η-i-benzothiopyran-4—on der allgemeinen Formel II oder ein 2,3-Dihydro-1H-inden-4—on der allgemeinen iOrmel Ha
    (Ha)
    1 10
    in denen die Reste R bis R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit einem Ameisensäurealkylester der allgemeinen Formel III umsetzt,
    H-C-O-Alkyl
    (III)
    und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV oder IVa
    CH-O-M
    (IVa)
    130009/0903
    Γ _5- ■ 3030Ί4Ϊ
    1 10
    • in denen die Reste R bis R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und M ein Metallatom darstellt, neutralisiert,
    hierauf die . Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Imidazol der Formel V bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel IVa mit einem Imidazol der allgemeinen Formel Va umsetzt
    al ii /^" N 001 * Cj (va)
    in der R ein Wasserstoffatom oder ein Metallatom darstellt,
    und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia gegebenenfalls mit einer Säure in ein Salz überführt.
    20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und IVa nach der Neutralisation (M = H) mit Carbonyl-bis-imidazol- oder Thionyl-bis-imidazol der allgemeinen Formel VI umsetzt,
    25 \^\ f
    N—A — N (VI)
    in der A die Gruppe -GO- oder -SO- darstellt.
    21. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 18 zur Vorbeugung und Behandlung von bakteriellen Erkrankungen und Pilzinfektionen beim Menschen und bei Säugetieren.
    22. Arzneimittel mit antimikrobieller Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 18 und üblichen Träger-, Hilfs- und Zusatzstoffen.
    L J
    130009/0903
DE19803030146 1979-08-08 1980-08-08 2,3-dihydro-3-(1h-imidazol-1-ylmethylen)-4h-1-benzothio-pyran-4-on- und 2,3- dihydro-2- eckige klammer auf (1h-imidazol- 1-yl)-methylen eckige klammer zu -1h-inden- 1-on-derivate Withdrawn DE3030146A1 (de)

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