DE2405395A1 - Verfahren zur herstellung von neuen azinen und ihren tautomeren - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen azinen und ihren tautomerenInfo
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- DE2405395A1 DE2405395A1 DE19742405395 DE2405395A DE2405395A1 DE 2405395 A1 DE2405395 A1 DE 2405395A1 DE 19742405395 DE19742405395 DE 19742405395 DE 2405395 A DE2405395 A DE 2405395A DE 2405395 A1 DE2405395 A1 DE 2405395A1
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Description
CIBA-GEIGYAG, CH-4002 Baso!
Case 4-8646/+ Deutschland
Verfahren zur Herstellung von neuen Azinen und ihren
Tautomeren
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Azinen und ihren Tautomeren
mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, diese Verbindungen als neue Stoffe und sie enthaltende therapeutische
Präparate.
Die erfindungsgemässen neuen Azine und ihre Tautomeren entsprechen der allgemeinen Formel I,
R1-N
in welcher
(D
N-R,
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eines der Symbole R. und R_ Allyl, 1-Methylallyl, 2-Methylallyl
oder 2-Propinyl und das andere ebenfalls eine dieser Gruppen oder Methyl,
Ro und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl,
und
X Wasserstoff oder Hydroxyl bedeutet und
in der rechten FormelhMlfte Bindungen entsprechend den punktierten
oder entsprechend den gestrichelten Linien, und
in der linken Formelhälfte, falls X Wasserstoff bedeutet, Bindungen entsprechend den punktierten Linien oder,
falls X Hydroxyl bedeutet, entsprechend den punktierten oder den Punkt-Strich-Linien vorliegen.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung einer oder mehrerer tautomerer Verbindungen der
allgemeinen Formel I, welche Verfahren dadurch gekennzeichnet sind, dass man
a) auf ein Azin der allgemeinen Formel II,
CO
N-R,
in welcher
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η Null oder 1 bedeutet
und R-, R2, R„ und R, die unter der Formel I angegebene
Bedeutung haben, ein saures Medium einwirken lässt, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III,
R4-CO-CO-O-R5 (III)
in welcher
Rr Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet,
und R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einem Thiosemicarbazon der allgemeinen Formel IV,
CO
(IV)
R1-N
-N-
N-C
-N—R,
in welcher R, , R„ und R3 die unter der Formel I angegebene
Bedeutung haben, oder mit der höchstens halbmolaren Menge eines 2,5-Dithiobiharnstoffs der allgemeinen Formel V,
Ro (V)
Il
R1-N — C
•N·
-N-H
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in welcher R1 und R9 die unter der allgemeinen Formel I
angegebene Bedeutung haben, umsetzt, gewünschtenfalls aus dem gemMss a) oder b) erhaltenen unmittelbaren Reaktionsprodukt
eine oder mehrere tautomere Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere eine Verbindung der allgemeinen
Formel Ia
CO
HO
R7
co
(Ia)
- N-
-N - R,
und/oder je nach der Bedeutung von X entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib
(Ib)
N-R,
oder eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic
(Ic)
N-R,
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oder eine Verbindung der allgemeinen Formel Id,
OH
(Id)
N-R,
in welchen Formeln R-, R?s R„, R, unds soweit vorhanden, X
die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, abtrennt und
c) gewünschtenfalls eine einzelne unter die allgemeine Formel I fallende und nicht bereits der vorstehend angegebenen
allgemeinen Formel Ib oder Id entsprechende Verbindung oder ein Gemisch von unter die allgemeine Formel I fallenden
tautomeren Verbindungen durch Erhitzen in An- oder Abwesenheit eines gegebenenfalls eine Säure enthaltenden Lösungsoder Verdünnungsmittels in eine Verbindung der allgemeinen
Formel Ib oder Id oder in ein einen grösseren Anteil an dieser Verbindung enthaltendes Gemisch überführt»
Die Umlagerung von Verbindungen der allgemeinen Formel II in eine oder ein Gemisch mehrerer tautomerer
Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt beispielsweise
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in einem sauren Medium, das aus einer wässrigen Mineralsäure, z.B. 1-n. bis 7-n., vorzugsweise 5-n. Salzsäure,
und einem mit Wasser mischbaren oder in Wasser gut löslichen organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxid,
besteht. Die Reaktionstemperatür liegt zwischen ca. 10 und
60 C, vorzugsweise erfolgt die Umlagerung bei Raumtemperatur. Die Reaktionsdauer beträgt in Abhängigkeit von der
Temperatur ca. 2 bis 72, vorzugsweise ca, 5 bis 48 Stunden.
In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III für das Verfahren b) enthält das niedere Alkyl R5
vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und ist z.B. Methyl,
Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Tert.butyl. Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel III, z.B.
von Glyoxylsäure, deren Tert.butylester, Brenztraubensäure oder deren Tert.butylester, mit Thiosemicarbazonen
der allgemeinen Formel IV wie auch mit 2,5-Dithiobiharnstoffen der allgemeinen Formel V wird vorzugsweise bei
Temperaturen zwischen ca. 60 und 140 C und üblicherweise
in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, in einem Halogenkohlenwasserstoff,
wie Chloroform, in einem cyclischen Aether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder in einem
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niederen Alkenol5 wie Methanol,, Aethanol oder Tert.butanol,
durchgeführte Die Umsetzungen werden vor allem bei Siedetemperatur
des verwendeten Lösungsmittels, oder gegebenenfalls auch oberhalb dieser im geschlossenen Gefäss, durchgeführt.
Die Glyoxylsäure und ihre Ester können auch in Form ihrer Hydrate eingesetzt werden. Besonders in solchen
Fällen kann, wenn erwünscht, die Umsetzung durch die Verwendung eines Wasserabscheiders beschleunigt werden.
Die Trennung von verschiedenen tautomeren Verbindungen der allgemeinen Formel I kann beispielsweise
durch Chromatographie, z.B. an Silicagel, durchgeführt werden, doch lassen sich die Verbindungen der allgemeinen
Formel Ia infolge ihrer guten Kristallisierbarkeit meist auch durch fraktionierte Kristallisation aus den sie enthaltenden
Reaktionsgemischen abtrennen.
Die Azine der allgemeinen Formel II sind ihrerseits neue Verbindungen. Ihre Herstellung kann beispielsweise
durch Mono- oder Dioxidation von entsprechenden Azinen mit nicht-oxidierten Schwefelatomen, die der allgemeinen
Formel VI '
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CO
H R,
co
-N-
-Cr
-N=
-N-R,
entsprechen, in welcher R^, R_, R„ und R, die unter der
Formel I angegebene Bedeutung haben, erfolgen. Von den Azinen der allgemeinen Formel VI sind einige in den
schweizerischen Patentschriften Nr. 458 358, Nr. 458 359, Nr. 458 360, Nr. 459 216 und Nr. 511 878, in der französischen
Patentschrift Nr. 1 498 000, in den englischen Patentschriften Nr. 1 122 604 und Nr. 1 325 061 und in der
amerikanischen Patentschrift Nr. 3,699,116 beschrieben. Weitere Verbindungen sind analog zu den bekannten herstellbar
.
Die Mono- und Dioxidationen der aus den vorgenannten Patentschriften bekannten sowie von analogen
neuen Azinen der allgemeinen Formel VI zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II erfolgen vorzugsweise mittels
der ungefähr äquimolaren bzw. der ungefähr doppeltmolaren
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Menge einer Peroxysäure, wie z.B. Peroxybenzoesäure
und vor allem m-Chlor-peroxybenzoesäure oder Monoperoxyphthalsäure,
in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff,
insbesondere in Methylenchlorid oder in Chloroform, bei Temperaturen zwischen ca. -20 und 50 C bzw. der
Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels, falls diese tiefer liegt, vorzugsxveise unter Einhaltung
von Reaktionszeiten von ca. einer bis 24 Stunden.
Von den als Ausgangsstoffe für das Verfahren b) benötigten Thiosemicarbazonen der allgemeinen
Formel IV sind einige als Ausgangsstoffe für entsprechende Azine der allgemeinen Formel VI
in den unter dieser Formel angegebenen Patentschriften beschrieben, wobei besonders auf die
schweizerische Patentschrift Nr. 511 878, die englische Patentschrift Nr. 1 325 061 sowie die
amerikanische Patentschrift Nr. 3,699,116 hin-
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gewiesen sei. Die Herstellung eines unter die allgemeine Formel IV fallenden Thiosemicarbazone ist auch in der
schweizerischen Patentschrift Nr. 511 877 und der englischen Patentschrift Nr. 1 301 555 beschrieben, und
weitere unter die Formel IV fallende Thiosemicarbazone sind ganz analog zu den bekannten Vertretern herstellbar.
Von den als weitere Ausgangsstoffe für das Verfahren b) benötigten 2,5-Dithio-biharnstoffen der allgemeinen
Formel V sind einige in der schweizerischen Patentschrift Nr. 459 216, in der französischen Patentschrift
Nr. 1 498 008, in der britischen Patentschrift Nr. 1 122 604 sowie in der amerikanischen Patentschrift
Nr. 3,699,116 beschrieben und weitere analog zu den bekannten Verbindungen herstellbar.
Die Isomerisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia sowie von weiteren tautomeren Verbindungen
der allgemeinen Formel I oder von Gemischen solcher Verbindungen in Verbindungen der allgemeinen
Formel Ib bzw. Id oder in einen grösseren Anteil an diesen
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Verbindungen enthaltende Gemische erfolgt beispielsweise durch Kochen der betreffenden Verbindungen bzw. Gemische
in einem polaren Lösungsmittel, z.B. in Dimethylsulfoxid,
oder in einem niederen Alkanol, wie z.B. Methanol, Aethanol, Isopropanol oder Butanol, gegebenenfalls unter Zusatz einer
Säure, z.B. einer wässrigen Mineralsäure, wie massig verdünnter Salzsäure, oder auch durch Erhitzen in einem unpolaren
Lösungsmittel auf höhere Temperaturen.
Als Zwischenstufen der Isomerisierung sind
bei beliebiger Bedeutung von X monocyclische Tautomere der nachstehenden allgemeinen Formel VIIa, und bei Vorliegen
von Hydroxyl als X auch nicht-cyclische bzw. monocyclische
Tautomere der nachstehenden allgemeinen Formeln VIIb und VIIc anzunehmen
CO
Ro
OC
CO
- N-
■N-
(VIIa)
N-R,
R/
CO
CO
OC
CO
- N-
N-
■ (VIIb)
N-R,
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co
ϊ3
-co
- N-
-N-
(VIIc)
N-R,
In diesen Formeln haben R., R2, R3, R/ und, soweit vorhanden,
X die unter der Formel I angegebene Bedeutung.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch solche Modifikationen der unter a), b) und c) genannten Verfahren
und ihrer Vorstufen, bei denen man ein Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen man von einer
auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt vorkommenden Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt,
oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes verwendet
.
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Die neuen Azine und ihre Tautomeren entsprechend der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften. Insbesondere hemmen sie das Wachstum von Tumoren, wie im Tierversuch bei oraler, subcutaner
und intramuskulärer Applikation z.B. am Walker-Carcinom der Ratte und am durch Dimethylbenzanthracen induzierten
Mammacarcinom der Ratte festgestellt werden kann. Zugleich
ist die Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel I im Vergleich zu ihrer tumorhemmenden Wirksamkeit
gering, so dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung neoplastischer Krankheiten bei Warmblütern
Verwendung finden können.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X Hydroxyl oder vorzugsweise
Wasserstoff bedeutet, eines der Symbole R, und R„
die Allyl- oder 2-Methylallylgruppe und das andere ebenfalls
eine dieser beiden Gruppen oder vorzugsweise eine Methylgruppe bedeutet, wahrend R„ und R, die unter der Formel I
angegebene Bedeutung haben. Unter den verschiedenen, von der allgemeinen Formel I umfassten tautomeren Verbindungsgruppen sind diejenigen der engeren allgemeinen Formeln
Ia und Ib bzw. Id infolge ihrer guten Isolierbarkeit von besonderem Interesse. Verbindungen der allgemeinen Formel I,
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in denen R3 und R, zugleich entweder Wasserstoff oder
Methylgruppen bedeuten und X Wasserstoff oder vorzugsweise Hydroxyl ist, während R, und R9 die unter der allgemeinen
Formel I angegebene oder vorzugsweise die vorstehend angegebene engere Bedeutung haben, zeichnen sich besonders
durch einfache Herstellbarkeit aus. Von besonderer Bedeutung sind jedoch diejenigen tautomeren Verbindungen
der allgemeinen Formel I, in welchen eines der Symbole R-, und R„, vorzugsweise R-, , die 2-Methylallylgruppe und
das andere, vorzugsweise R9, die Methylgruppe bedeutet,
und der in 3-Stellung durch eine 2-Methylallylgruppe substituierte
Ring in 5-Stellung als R bzw. R, eine Methylgruppe enthält, während der andere Ring in 5-Stellung
als R/ bzw. Ro Wasserstoff aufweist und X die Hydroxylgruppe
oder vorzugsweise Wasserstoff bedeutet, wie das 2,2'-Azin des 3-(2-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion
und des 3-Methyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion, und das l-[[3-(2-Methylallyl)-4-oxo-5-methyl-2-thiazolidinyliden]
amino] ^-methyl-S-hydroxy^-thiohydantoin, sowie die
weiteren in den Beispielen genannten Verbindungen, wie das 2,2'-Azin des 3-Methyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion und
des 3-(2-Methylallyl)-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion und das 3-Allyl-3'-methyl-5,5'-dihydroxy-2,2'-dithio-1,1'-bihydantoin.
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Die zur Behandlung von Neoplasien geeigneten täglichen Dosen von Azinen und ihren Tautomeren entsprechend
der allgemeinen Formel I liegen für Säugetiere zwischen 1 mg und 150 mg pro kg Körpergewicht und innerhalb dieses Bereiches
bei parenteraler, insbesondere intramuskulärer oder subcutaner Applikation im allgemeinen niedriger als bei oraler
Applikation. Die Azine und ihre Tautomeren entsprechend der allgemeinen Formel I werden oral oder rektal vorzugsweise in
Doseneinheitsformen, wie Tabletten, Dragees oder Kapseln bzw. Suppositorien,und parenteral als Injektionslösungen,
Emulsionen oder Suspensionen angewendet.
Doseneinheitsformen für die orale Anwendung
enthalten als Wirkstoffe vorzugsweise zwischen 20% und 90% eines Azins oder eines seiner Tautomeren entsprechend der
allgemeinen Formel I. Zur Herstellung der Doseneinheitsformen vermischt man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen
Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin,
ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten
oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen,
und presst die Mischung zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten
Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk
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und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen
gelösten Lack. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener
Wirkstoffdosen.
Anstelle von Doseneinheitsformen kann man auch
die Azine und ihre Tautomeren entsprechend der allgemeinen Formel I als solche in geeigneter Kristall- bzw. Partikelgrösse,
z.B. gemischt mit Nahrungsmitteln, insbesondere in Form von Milch-shakes, oral verabreichen.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien, welche aus einer Kombination
eines Azins oder eines seiner Tautomeren entsprechend der allgemeinen Formel I mit einer Neutralfettgrundlage bestehen,
oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination
des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten, in Betracht
.
Als parenterale Applikationsformen kommen Ampullen mit wässrigen, mittels geeigneter Lösungsvermittler und/oder
Emulgatoren hergestellten Dispersionen von Azinen oder ihren Tautomeren entsprechend der allgemeinen Formel I in Betracht.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Azine der allgemeinen Formel II besitzen ähnliche wertvolle pharmakologische
Eigenschaften wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I. Insbesondere hemmen sie ebenfalls das Wachstum
von Tumoren, wie im Tierversuch bei subcutaner, oraler und intramuskulärer Applikation z.B. am Walker-Carcinom der
Ratte und am durch Dimethylbenzanthracen induzierten Mammacarcinom der Ratte festgestellt werden kann. Sie besitzen
ebenfalls eine im Vergleich zu ihrer tumorhemmenden Wirksamkeit
geringe Toxizität, so dass sie ebenfalls zur Behandlung neoplastischer Krankheiten bei Warmblütern Verwendung
finden können.
Von besonderer Bedeutung sind Azine der allgemeinen Formel II, in denen eines der Symbole R^ und R„ die
Allyl- oder 2-Methylallylgruppe und das andere ebenfalls
eine dieser beiden Gruppen oder vorzugsweise eine Methylgruppe bedeutet, während R~, R/ und η die unter der Formel I
bzw. II angegebene Bedeutung haben, und vor allem die Azine der allgemeinen Formel I, in welchen eines der Symbole R,
und R-, vorzugsweise R, , die 2-Methylallylgruppe und das andere, vorzugsweise R9, die Methylgruppe bedeutet, und der
in 3-Stellung durch eine 2-Methylallylgruppe substituierte Ring in 5-Stellung als R3 bzw. R, eine Methylgruppe enthält,
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während der andere Ring in 5-Stellung als R, bzw. R~
Wasserstoff aufweist und η Null oder 1 ist, wie das 2,2'-Azin
des 3-(2-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion und des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion-l-oxid, und das 2,2'-Azin
des 3-(2-(Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion-1-oxid
und des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion-l-oxid.
Die Dosierungen und Applikationsformen stimmen mit denjenigen für die Verbindungen der allgemeinen Formel I
überein.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung
von Azinen und ihren Tautomeren entsprechend der allgemeinen Formel I sowie von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen.
Sie sollen den Umfang der Erfindung jedoch in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden
angegeben.
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1,3 g (5.0 mMol) 3-Methyl-2,4-thiazolidindion-2-[4-(2-methylallyl)-3-thiosemicarbazon]
und 0,50. g (5.5 tnMol) Glyoxylsäure-hydrat werden in 20 ml Chloroform gelöst und
unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das ausgefallene 2,2'-Azin des 3-Mechyl-2,4-thiazolidindion und des
3-(2-Methylallyl)-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion wird abfiltriert, nacheinander mit 10 ml Wasser, 5 ml Aethanol und
5 ml Aether gewaschen und 4 Stunden im Wasserstrahlvakuum bei 50 getrocknet. Die so erhaltene Substanz schmilzt bei
197-198°.
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27,2 g (0,10 Mol) 3-(2-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion-2-(4-methyl-3-thiosemicarbazon
und 10,1 g (0,11 Mol) Glyoxylsäurehydrat werden in 300 ml Benzol unter
Rühren und Verwendung eines Wasserabscheiders 90 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach 15 Minuten haben sich bereits 3,5
ml Wasser abgeschieden. Anschliessend dekantiert man die heisse Reaktionslb'sung von einer geringen Menge einer gelben Schmiere
ab und lässt sie langsam abkühlen. Das auskristallisierte 2,2'-Azin des 3-(2-MethylallyI)-5-methy1-2,4-thiazolidindion und des
3-Methyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion wird abgenutscht, mit
100 ml Aether nachgewaschen und 4 Stunden im Wasserstrahlvakuum bei 50 getrocknet, Smp. 147-148 . '
Das gesamte Filtrat wird zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das zurückbleibende, schwach gelbliche, dickflüssige OeI (15 g) wird an 450 g Silicagel chromatographiert. Die
ersten Aetherfraktionen eluieren 2,2'-Azin des 3-(2-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion
und des 3-Methyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion, dann folgen einige
Mischfraktionen und die spaten Aetherfraktionen eluieren
[3- (2-Methylallyl) ^-oxo-S-methyl^-thiazolidin-
yliden]-amino -3-methyl-5-hydroxy-2-thiohydantoin vom
lino I -3-1
Smp. 136-139°.
Smp. 136-139°.
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24,3 g (0,10 Mol) 3-Methyl-2,4-thiazolidindion-2-[4-(2-propinyl)-3-thiosemicarbazon
und 9,1 g (0,10 Mol) Glyoxylsäure -hydra t werden in 500 ml Chloroform unter Rühren und Verwendung eines Wasserabscheiders 30 Minuten
unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das auskristallisierte Produkt abgenutscht und mit 50 ml Chloroform
nachgewaschen. Das Nutschgut wird einmal aus Methylenchlorid umkristallisiert, wobei man das reine
2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion und des 3-(2-Propinyl)-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion erhält,
Smp. 255° (Zersetz.).
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Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt
werden:
a) 29,4 g (0,20 Mol) 3-Methyl-2,4-thiazolidindion-2-hydrazon
und 20 g (0,206 Mol) 2-Propinyl-isothiocyanat werden in 500 ml Benzol gelöst und 2 Stunden auf 60° erhitzt.
Nach dem Erkalten wird das auskristallisierte 3-Methyl-2,4-thiazolidindion-2-[4-(2-propinyl)-3-thiosemicarbazon]
abfiltriert, Smp. 152°.
b) Das bei a) benötigte 2-Propinyl-isothiocyanat wird wie folgt hergestellt:
5,5 g (0,10 Mol) 2-Propinylamin werden in 35 ml
abs. Methylenchlorid gelöst und unter Rühren bei 10-15° tropfenweise
mit 7,6g (0,10 Mol) Schwefelkohlenstoff versetzt. Anschliessend
lässt man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührt es 30 Minuten bei dieser Temperatur.
Hierauf kühlt man es mittels eines Eiswasserbades auf 0-5 ab und versetzt es tropfenweise mit einer Lösung von 20,6 g
(0,10 Mol) Ν,Ν-Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml abs. Methylenchlorid.
Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und belässt es 2 Stunden bei dieser
Temperatur. Dann versetzt man es mit 75 ml Pentan und nutscht anschliessend vom ausgefallenen l,3-Dicyclohexyl-2-thioharnstoff
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ab. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum bei einer
Badtemperatur von 20° eingedampft. Das zurückbleibende, rohe 2-Propinyl-isothiocyanat wird durch Destillation
gereinigt, Kp. 43-48°/.12 Torr.
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27,2 g (0,10 Mol) 3-(l-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion-2-(4-methyl-3-thioseraicarbazon)und
10,1 g (0,11 Mol) Glyoxylsä'ure-hydrat werden in 300 ml Benzol unter
Rühren und Verwendung eines Wasserabscheiders 60 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach 15 Minuten haben sich bereits
3,5 ml Wasser abgeschieden. Anschliessend dekantiert man die heisse Reaktionslbsung von einer geringen Menge einer gelben
Schmiere ab und lässt sie langsam abkühlen. Das auskristallisierte 2,2'-Azin des 3-(l-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion
und des 3-Methyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion wird abgenutscht, mit 100 ml Aether nachgewaschen und aus
Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert, Smp. 141-143°.
Das gesamte Filtrat wird zweimal mit je 50 ml Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Vom zurückbleibenden, schwach gelblichen, dickflüssigen OeI
wird 1 g durch präparative Schicht-Chromatographie mit Hilfe von 10 PSC-Fertigplatten Kieselgel 60 F 254 (Merck), 20 χ 20 cm,
Schichtdicke 2 mm und Aether als Fliessmittel aufgetrennt. Durch Elution der polarsten Zone (Rf ca. 0,3) mit 100 ml
Chloroform, enthaltend 5% Methanol, erhält man das l-[[3-(l-Methylallyl)-4-oxo-5-methyl-2-thiazolidinyliden]-amino]-3-
methyl-5-hydroxy-2-thiohydantoin.
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Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden:
a) 145 g (1 Mol) 4-(l-Methylallyl)-3-thiosemicarbazid, hergestellt nach G. Pulvermacher und H. Hempel,
Ber. 27, 625 (1894), werden in 1000 ml Chloroform gelöst und unter Rühren und Kühlen bei 25-30° mit 112 g (1,1 Mol)
Acetanhydrid versetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Hierauf wird
es in einem Eisbad auf 5° abgekühlt und mit 1000 ml Petroläther versetzt. Das ausgefallene l-Acetyl-4-(1-methylallyl)-3-thiosemicarbazid
wird abgenutscht, mit Aether gewaschen und 20 Stunden im Wasserstrahlvakuum bei 70° getrocknet,
Smp. 132-133°.
b) 74 g (0,40 Mol) l-Acetyl-4-(1-methylallyl)-3-thiosemicarbazid, 68 g (0,445 Mol) 2-Brompropionsäure und
33 g (0,40 Mol) wasserfreies Natriumacetat werden in 400 ml abs. Aethanol unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Anschliessend lässt man auf 20° abkühlen und filtriert von den ausgefallenen anorganischen Salzen ab. Das FiItrat wird
im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Die zurückbleibende Schmiere wird in 250 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit 2-n. Natronlauge
versetzt, bis der pH-Wert 8 beträgt. Das Gemisch wird gut geschüttelt, dann die Methylenchloridlösung abgetrennt
und die wässrige Phase noch dreimal mit je 100 ml Methylen-
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chlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen
werden über 30 g wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dieses wird anschliessend abfiltriert und das Filtrat im
Wasserstrahlvakuum eingedampft, wobei man das 3-(l-Methylallyl)· 5-methyl-2,4-thiazolidindion-2-(2-acetyl-hydrazon) erhält.
c) 65,5 g (0,27 Mol) 3-(l-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion-2-(2-acetyl-hydrazon)
werden in 200 ml abs. Methanol gelöst und unter Rühren bei 35 mit 120 ml einer 0,67-n. ätherischen Salzsäurelösung versetzt. Anschliessend
wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei nach anderthalb Stunden ein ziemlich dicker Kristallbrei
auszufallen beginnt. Dann wird das Gemisch mittels eines Eisbades auf 5° abgekühlt und 200 ml Petroläther
(Kp. 40-60 ) zulaufen gelassen. Das ausgefallene 3-(l-Methylallyl)-5-methyl-2 ^-thiazolidindion^-hydrazon-hydrochlorid
wird abgenutscht und mit 100 ml Aether nachgewaschen.
d) Zur Freisetzung der Base werden 52,4 g (0,222 Mol) 3-(l-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion-2-hydrazonhydrochlorid
in 150 ml Wasser gelöst und die Lösung unter Eiskühlung und Rühren mit Kaliumcarbonat gesättigt. Das sich
409833/1049
abscheidende OeI wird in einem Gemisch von 100 ml Methylenchlorid
und 100 ml Petroläther (Kp. 40-60 ) aufgenommen, von der wässrigen Phase abgetrennt und mit einer Lösung von
25 g Kaliumcarbonat in 75 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und im Wasserstrahlvakuum
eingedampft. Man erhalt 3-(1-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion-2-hydrazon
als farbloses OeI.
e) 14,1 g (0,071 Mol) 3-(1-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion-2-hydrazon
und 5,5 g (0,075 Mol) Methylisothiocyanat werden in 200 ml Methanol gelöst und 2 Stunden
unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Methanol im Wasserstrahlvakuum abgedampft. Der Rückstand wird zweimal
aus Chloroform-Hexan umkristallisiert. Man erhält 3-(1-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion-2-(4-methyl-3-
thiosemicarbazon), Smp. 114,5-115,5°.
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2,04 g (10 mMol) l-Allyl-6-methyl-2,5-dithiobiharnstoff
und 3,25g(25 rnMol) Glyoxylsäure-tert.butylester
werden in 50 ml Benzol unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene
2,2'-Azin des 3-Methyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion und
des 3-(2-Methylallyl)-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion abfiltriert
und mit Benzol nachgewaschen. Nach Umkristallisation aus Isopropanol-Chloroform schmilzt die Substanz
bei 200-203°.
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■ 2,18 g (0,010) Mol) l-Methyl-6-(2-methylallyl)-2,5-dithiobiharnstoff
und 2,03 g (0,022 Mol) Glyoxylsäurehydrat werden in 100 ml abs. Benzol unter Rühren 2 Stunden
mit aufgesetztem Wasserabscheider unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene 2,2'-Azin des 3-Methyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion
und des 3-(2-Methylallyl)-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion abfiltriert und mit
Benzol nachgewaschen. Nach Umkristallisation aus Isopropanol-Chloroform
schmilzt die Substanz bei 200 - 203°.
In analoger Weise werden erhalten:
ausgehend von 2,04 g (0,010 Mol) l-Allyl-6-methyl-2,5-dithiobiharnstoff
das 2,2'-Azin des 3-Methyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion
und des 3-Allyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion, Smp. 170 - 171°.
ausgehend von 2,58 g (0,010 Mol) l,6-Bis-(2-methylallyl)-2,5-dithiobiharnstoff
das 2,2'-Azin des 3-(2-Methylallyl)-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion,
Smp. 210-212°.
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2405335
3,0 g (8,7 mMol) 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion-1-oxid
und des 3-(2-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion-1-oxid
werden in 50 ml Dimethylsulfoxid und 10 ml 5-n. Salzsäure 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser und nutscht das ausgefallene Rohprodukt ab. Das Nutschgut
wird mit Wasser neutralgewaschen und im Wasserstrahlvakuum über Diphosphorpentoxid getrocknet. Hierauf wird das Rohprodukt
in 25 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt und das unlösliche 2j2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion-l-oxid
und des 3-(2-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion-l-oxid abfiltriert. Das FiItrat wird im Vakuum eingeengt und hierauf
durch Zugabe von Hexan das 2,2'-Azin des 3-Methyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion
und des 3-(2-Methylallyl)-5-hydroxy-5-methyl-2,4-thiazolidindion auskristallisiert, Smp. 120 .
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: 23,4 g (0,075 Mol) 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion
und des 3-(2-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion werden in 375 ml Aceton und 600 ml Methylenchlorid
gelöst und unter Rühren bei 0-5° tropfenweise mit einer Lösung von 33,5 g (0,082 Mol) 87%-iger m-Chlor-peroxybenzoe-
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säure in 75 ml Aceton versetzt. Das Zutropfen dauert
90 Minuten. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 15
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das ausgefallene 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion-l-oxid
und des 3-(2-Methylallyl) -S-methyl^^-thiazolidindion-loxid
abgenutscht, zweimal mit je 20 ml Methylenchlorid und dreimal mit je 50 ml Aether nachgewaschen; Smp. 210-211
(unter Zersetzung).
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0,49 g (1,5 mMol) 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion
und des 3-(2-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion-1-oxid
werden in 10 ml Dimethylsulfoxid und 2 ml 5-n. Salzsäure 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Aufarbeiten des Reaktionsgemisches analog Beispiel 7 erhält man das 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion
und des 3-(2-Methylallyl)-S-hydroxy-5-methyl-2,4-thiazolidindioh.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
a) 3,1 g (10 mMol) 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion
und des 3-(2-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst
und unter Rühren bei 0-5 tropfenweise mit einer Lösung von 2,18 g (11 mMol) 87%-iger m-Chlor-peroxybenzoesäure
in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Anschliessend rührt man 5 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird dann
zweimal mit je 20 ml 1-n. Natriumcarbonatlösung und einmal
mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Eindampfen der Methylenchloridlösung verbleiben 3,3 g kristallines Rohprodukt.
Dieses wird einmal aus 50 ml Methanol umkristallisiert. Das dabei erhaltene Produkt wird zur weiteren
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Reinigung an 50 g Kieselgel (0,063-0,20 mesh) chromatographiert. Die ersten Methylenchlorid-Fraktionen eluieren
0,6 g unverändertes 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion und des 3-(2-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion.
Die späten Methylenchlorid- und Methylenchlorid / VL Methanol-Fraktionen eluieren das 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion
und des 3- (2-Methylallyl) ^-methyl^^ dion-1-oxid, das nach einmaliger Umkristallisation aus
Methylenchlorid-Hexan bei 204-206 schmilzt.
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3,16 g (0,010 Mol) 2,2'-Azin des 3-Methyl-5-
-2,4-thiazolidindion und des 3-Allyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion
werden in 500 ml Methanol gelöst und 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird
das Methanol im Wasserstrahlvakuum abgedampft. Das zurückbleibende 3-Allyl-3'-methyl-5,5'-dihydroxy-2,2'-dithio-1,1'-bihydantoin
schmilzt bei 181 - 183°.
In analoger Weise erhält man
aus 3,30 g (0,010 Mol) 2,2'-Azin des 3-(2-Methylallyl)-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion
und des 3-Methyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion das 3- (2-Methylallyl)-3 ' -methyl-5 ,5 ' -dihydroxy.-2,2'-dithio-1,1'-bihydantoin,
und
aus 3,70 g (0,010 Mol) 2,2'-Azin des 3-(2-Methylallyl)-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion
das 3,3'-Bis-(2-Methylallyl)-5,5r-dihydroxy-2,2'-dithio-1,I1-bihydantoin
vom Smp. 202 204°.
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Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Azinen und ihren Tautomeren der allgemeinen Formel I,
(D
N -
K2
in welcher
eines der Symbole R1 und R„ Allyl, 1-MethyIaIIyI, 2-Methyl-
allyl oder 2-Propinyl und das andere ebenfalls eine
dieser Gruppen oder Methyl,
Ro und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl,
und
X Wasserstoff oder Hydroxyl bedeutet und
in der rechten Formelhälfte Bindungen entsprechend den punktierten oder entsprechend den gestrichelten Linien,
und
in der linken Formelhälfte, falls X Wasserstoff bedeutet,
Bindungen entsprechend den punktierten Linien oder, falls X Hydroxyl bedeutet, entsprechend den punktierten
oder den Punkt-Strich-Linien vorliegen,
dadurch gekennzeichnet, dass man
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a) auf ein Azin der allgemeinen Formel II,
N-R,
in welcher
η Null oder 1 bedeutet
und R-, , R2, Ro und R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung
haben, ein saures Medium einwirken lässt, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III,
R4-CO-CO-O-R5
(III)
in welcher
Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet,
und R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einem Thiosemicarbazon der allgemeinen Formel IV,
CO
-N-
Il c
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-N—R,
(IV)
in welcher R., R~ und R- die unter der Formel I angegebene
Bedeutung haben, oder mit der höchstens halbmolaren Menge eines 2,5-Dithio-biharnstoffs der allgemeinen Formel V,
R.
N C N-—
N-H H
-N—R,
(V)
in welcher R, und R~ die unter der allgemeinen Formel I angegebene
Bedeutung haben, umsetzt, gewünschtenfalls aus dem gem'äss a) oder b) erhaltenen unmittelbaren Reaktionsprodukt
eine oder mehrere tautomere Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ia
CO
HO R7
CO
- N-
1.
(Ia)
-N - R,
und/oder je nach der Bedeutung von X entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib
N-R,
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oder eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic
(Ic)
N-R,
oder eine Verbindung der allgemeinen Formel Id,
CO-
N-R,
in welchen Formeln R1, R~, Ro, R^ und, soweit vorhanden, X
die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, abtrennt und
c) gewünschtenfalls eine einzelne unter die allgemeine Formel I fallende und nicht bereits der vorstehend angegebenen
allgemeinen Formel Ib oder Id entsprechende Verbindung oder
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ein Gemisch von unter die allgemeine Formel I fallenden tautomeren Verbindungen durch Erhitzen in An- oder Abwesenheit eines gegebenenfalls eine Säure enthaltenden Lösungs-
oder Verdünnungmittels in eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib oder Id oder in ein einen grosseren Anteil an
dieser Verbindung enthaltendes Gemisch überführt.
2. Verfahren nach Anspruch I3 dadurch gekennzeichnet,
dass man ein Gemisch von tautomeren Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I herstellt, in
denen R,, R2, R^, R/ und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben, und aus dem Gemisch die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel Ia abtrennt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gemisch von tautomeren Verbindungen der im
Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I herstellt, in denen X Wasserstoff bedeutet und R.. , R„, R„ und R, die im
Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und aus dem Gemisch die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel Ib abtrennt
.
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4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gemisch von tautomeren Verbindungen der im
Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I herstellt, in denen X Hydroxyl bedeutet und R, , R„, R« und R, die im
Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und aus dem Gemisch die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel Id abtrennt
.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt,
in denen X Wasserstoff bedeutet und R, , R„, R„ und R, die im
Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt,
in denen X Hydroxyl bedeutet und R-, R„, R^ und R, die im
Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt,
in denen eines der Symbole R1 und R- Allyl oder 2-Methylallyl
und das andere ebenfalls eine dieser Gruppen oder Methyl und X Wasserstoff bedeutet und R~ und R, die im Anspruch 1
angegebene Bedeutung haben.
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8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt,
in denen eines der Symbole R, und R„ Allyl oder 2-Methylallyl
und das andere ebenfalls eine dieser Gruppen oder Methyl und X Hydroxyl bedeutet und R„ und R, die im Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt,
in denen eines der Symbole R. und R„ 2-Methylallyl und das
andere Methyl bedeutet, der in 3-Stellung durch 2-Methylallyl substituierte Ring in 5-Stellung als R3 bzw. R, Methyl enthält
und X Wasserstoff bedeutet.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in
denen R-, 2-Methylallyl, R2 und R3 Methyl und R, und X Wasserstoff
bedeuten.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die in den Beispielen genannten Verbindungen der allgemeinen
Formel I herstellt.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2,2'-Azin des 3-(2-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion
und des 3-Methyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion herstellt.
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13. Verfahren nach Anspruch I5 dadurch gekennzeichnet,
dass man das l-[[3-(2-Methylallyl)-4-oxo-5-methyl-2-thiazolidinyliden]-amino]-3-methyl-5-hydroxy-2-thiohydantoin
herstellt.
14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man das 2,2'-Azin des 3-Methyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion und des 3-(2-Methylallyl)-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion
herstellt.
15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-Allyl-3'-meth}?-!-5,5 r-dihydroxy-2,2'-dithio-Ι,Ι'-bihydantoin
herstellt.
1.6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff in der VerfahrensVariante a) ein
Azin der allgemeinen Formel II verwendet, in welchem η Null bedeutet und R, , R2, R~ und R, die im Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben.
17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff in der Verfahrensvariante a) ein
Azin der allgemeinen Formel II verwendet, in welchem η 1 bedeutet
und R,, R2
> R3 und R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben.
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18. Verfahren nach Anspruch I5 dadurch gekennzeichnet,
dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III in der Verfahrensvariante b) Glyoxylsäure oder deren Hydrat verwendet
.
19. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III in
der Verfahrensvariante b) Brenztraubensäure verwendet.
20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff in der Verfahrensvariante b) ein
Thiosemicarbazon der allgemeinen Formel IV, in welcher R1 ,
R„ und R„ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
verwendet.
21. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff in der Verfahrensvariante b) einen
2,5-Dithiobiharnstoff der allgemeinen Formel V, in welcher R.J und R„ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, verwendet
.
22. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia, in welcher
X Wasserstoff bedeutet und R^, R~, R~ und R, die im Anspruch
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angegebene Bedeutung haben, in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel Ib überführt.
23. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia, in welcher
X Hydroxyl bedeutet und R-, R_, R3 und R, die im Anspruch 1
angegebene Bedeutung haben, in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel Id überführt.
24. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder
von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt vorkommenden Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt
oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes verwendet.
25. Verfahren zur Herstellung von Azinen der allgemeinen Formel II,
N-R,
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in welcher
eines der Symbole R1 und R£ Allyl, 1-Methylallyl, 2-Methyl-
allyl oder 2-Propinyl und das andere ebenfalls eine
dieser Gruppen oder Methyl,
R, und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl,
R, und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl,
und
η Null oder 1 bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, dass man ein Azin der allgemeinen
Formel VI,
R-3 H
CO-
H R,
CO
- N-
-Ct=
-N-
=c
-N - R,
in welcher R-, , R„, R~ und R, die unter der Formel II angegebene
Bedeutung haben, mono- oder dioxidiert.
26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man die in den Beispielen genannten Azine der allgemeinen
Formel II herstellt.
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27. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R,, R2, R3, R, und X die dort definierte
Bedeutung haben.
28. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel Ia, in welcher R, , R„, R„, R/ und X die dort
definierte Bedeutung haben.
29. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel Ib, in welcher R, , R35 R3 und R, die dort definierte
Bedeutung haben'.
30. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen
Formel Id, in welcher R,, R», R« und R, die dort definierte
Bedeutung haben.
31. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher X Wasserstoff bedeutet und R,, R^3
Ro und R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
32. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher X Hydroxyl bedeutet und R-, , R„j R3
und R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
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33. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher eines der Symbole R-, und R» Allyl
oder 2-Methylallyl und das andere ebenfalls eine dieser Gruppen
oder Methyl und X Wasserstoff bedeutet und R„ und R, die im
Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
34. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher eines der Symbole R, und R_ Allyl
oder 2-Methylallyl und das andere ebenfalls eine dieser Gruppen oder Methyl und X Hydroxyl bedeutet und R~ und R, die im Anspruch
1 angegebene Bedeutung haben.
35.. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher eines der Symbole R, und R„ 2-Methylallyl
und das andere Methyl bedeutet, der in 3-Stellung durch 2-Methylallyl substituierte Ring in 5-Stellung als R,
bzw. R, Methyl enthält und X Wasserstoff bedeutet.
bzw. R, Methyl enthält und X Wasserstoff bedeutet.
36. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, 2-Methylallyl, R2 und R„ Methyl
und R, und X Wasserstoff bedeuten.
37. Die in den Beispielen genannten Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I.
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38. ' 2,2'-Azin des 3-(2-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion
und des 3-Methyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion.
39. l-[ [3-(2-Methylallyl) ^-
dinyliden]-amino]-3-methyl-5-hydroxy-2-thiohydantoin.
40. 2,2'-Azin des 3-Methyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion
und des 3-(2-Methylallyl)-5-hydroxy-2j4-thiazolidindion.
41. 3-Allyl-3'-methyl-5,5'-dihydroxy-2,2'-dithio-1,1'-bihydantoin.
42. Therapeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I,
in welcher R., , R35 R35 R, und X die dort definierte Bedeutung
haben, und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
43. Therapeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel Ia,
in welcher R-, R„, R-, R/ und X die dort definierte Bedeutung
haben, und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
44. Therapeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung
der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel Ib,
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in welcher R.. , R„, R„ und R, die dort definierte Bedeutung
haben, und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
45. Therapeutisches Präparat, bestehend aus einer
Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel Id, in welcher R., R„, Ro und R, die dort definierte Bedeutung
haben, und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
46. Therapeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I,
in welcher eines der Symbole R. und R„ Allyl oder 2-Methylallyl
und das andere ebenfalls eine dieser Gruppen oder Methyl und X Wasserstoff bedeutet und R~ und R, die im Anspruch 1 definierte
Bedeutung haben, und üblichen Verdünnungsmitteln und/οder Trägerstoffen.
47. Therapeutisches Präparat, bestehend aus dem 2,2'-Azin des 3-(2-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion
'Und des 3-Methyl-5-hydroxy-2,4-thiazolidindion und üblichen
Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
48. Be>atidluag von neopl^asffechten Krankheiten der
Säugetiere durch Ve/abrej,enung einer therapeutisch wirksamen
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ORIGINAL INSPECTED
Azine der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel II, in welcher R , R^, Ro, Ra und η die im Anspruch 1 de
finierte Bedeutung haben.
Die in den Beispielen genannten Azine der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel II.
. Therapeutisches Präparat, bestehend aus einem Azin
der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel II, in welcher R1, R^, Ro, RAundndie dort definierte Bedeutung haben, und üblichen
Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
. ι* / ■ Therapeutisches Präparat, bestehend aus einem der in
den Beispielen genannten Azine der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel II und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder
Trägerstoffen.
56·,—.."--^ · 'Betfändlühg von rieoplastischten Krankheiten der Säugetiere
durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Azins der im Anspruch .1' angegebenen allgemeinen Formel II,
in welcher R1, R-, R„, Rv' und η die dort definierte Bedeutung
haben.
57. Beh-ändlung von neoplastischen Krankheiten der
Säugetiere durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einfes der in den Beispielen genannten Azine der im
Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel II.
409833/1049
ORIGINAL INSPECTED
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|---|---|---|---|
| CH201673A CH579063A5 (de) | 1973-02-13 | 1973-02-13 | |
| CH1596173A CH605810A5 (en) | 1973-11-13 | 1973-11-13 | Azines of 2,4-thiazolidinediones |
| CH1596073A CH605932A5 (en) | 1973-11-13 | 1973-11-13 | Azines of 2,4-thiazolidinediones |
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