DE2330554A1

DE2330554A1 - 5,7-disubstituierte 1,8-naphthyridin2-on-8-oxide und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2330554A1
Application number: DE2330554A
Authority: DE
Inventors: Clarence Stanley Rooney; Haydn Windsor Richard Williams
Original assignee: Merck Sharp and Dohme IA Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme IA Corp
Priority date: 1972-06-16
Filing date: 1973-06-15
Publication date: 1974-01-10
Also published as: CH586222A5; GB1395436A; FR2189042A1; NL7307492A; FR2189042B1; US3842087A; JPS4949993A; CA988523A

Description

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14 678

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^!,*?-Ρ4 subs|itu|.erte 1 ,e-Iiaphtliyri^in-g-on-S-oxicle . un4 !(erfahren zu iftrer Herstellung

Die vorliegende Erfindurig betrifft 5,7-disubstituierte 1,8-Naphtl5tyii(i)8|.d| sow^e ein yerfajiren zu i|irer Iferstf^lung.

Die neuen

Eormel I

erfindungsgem^ßen ^erbindungen besitzen die allgenjeine

in der ψ ||η ||§fg

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«AD ORIGINAL

Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder et-n^'i h&t^y* substituierten Nieder-alkylrest, vorzugsweise eine Trifluormethyl- oder Pentafluoräthylgruppe, darstellt.

Die vorgenannten 2-Oxoderivate sind Keto-Enol-Tautomere. Da die Ketoform jedoch als das stabilere Tautoraere angesehen wird, werden diese Derivate hier als 2-Oxoverbindungen bezeichnet. Der Fachmann erkennt jedoch, daß beide Tautomere vorliegen können oder daß eine beliebige bestimmte, in der erwähnten Weise bezeichnete Verbindung als Enol- oder Hydroxy-Tautomeres vorkommen kann und daß die folgende Beschreibung so aufzufassen ist, daß sie alle tautomeren Formen einschließt.

Tierversuche haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Naphthyridinderivate die durch Histamin und andere verengende Mittel verursachte Bronchokonstriktion inhibieren. Die Verbindungen der Erfindung eignen sich daher als Bronchodilatatoren. Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen in ihrer Eigenschaft als Bronchodilatatoren eine im Vergleich zu bekannten derartigen Mitteln relativ niedrige chronotrope Wirkung aufweisen. Zusätzlich besitzen sie wertvolle hypotonische Eigenschaften.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung beruht auf einer nach herkömmlichen Methoden erfolgenden Oxidation von 5_f7-disubstituierten 1_f8-Naphthyridin-2(1H)-onderivaten. Die Oxidation kann niit Vorteil vorgenommen werden, indem man das Naphthyridinderivat in einem geeigneten Lösungsmittel löst und Wasserstoffperoxid oder Harnstoff /Wasserstoffperoxid-Komplex (Harnstoff-peroxohydrat) zusetzt. Das Reaktionsgemisch kann 24 bis 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen oder mehrere (bis zu etwa 48) Stunden bis zurlj!ückf3ußtemperatur erhitzt werden. Als Lösungsmittel kann man Essigsäure verwenden; wenn Fluoralkylsubstituenten vorhanden sind, bevorzugt man jedoch Trifluoressigsäure.

! NaphJ;hy;ridin-2(1H)-onderivate werden durch Umsetzung von ^,6-D,iaminopyridin mit dem passenden ß-Diketon hergestellt. Dabei erhält man 2.-Amino-5,7-disubstituiert-1,8-naphthyridinderivate.

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Die Reaktion wird durch Erwärmen bis zum Siedepunkt gefördert; es wurde jedoch gefunden, daß in der Praxis mit niedrigeren Temperaturen (bis zu 90-95⁰G) brauchbare Arbeitsbedingungen geschaffen werden. Wenn R-* und R' verschiedenartige Substituenten darstellen, entstehen bei der Umsetzung zuweilen beide Isomere. Wenn zwei Isomere erhalten werden, kann man diese leicht nach herkömmlichen methoden voneinander trennen. Man führt dazu zweckmäßig eine chromatographische Trennung auf Kieselgel durch, wobei man Äthylacetat, Methanol/Benzol, Aceton sowie andere bekannte Entwicklungslösungsmittel verwendet. Die 2-Oxoverbindungen werden durch Umsetzung der 2-Aminoverbindung mit salpetriger Säure erhalten. Es wurde gefunden, daß sich die herkömmliche Methode zur Umwandlung von 2-Amino-1,8-naphthyridinderivaten zur entsprechenden 2-Oxoverbindung unter Verwendung von verdünnter Schwefelsäure und Natriumnitrit nicht für die erfindungsgemäßen Verbindungen eignet, welche einen an den Naphthyridinkern gebundenen Halo genalkylsubst ituent en aufweisen. Es wurde jedoch festgestellt, daß man bei allen Verbindungen die Umwandlung der 2-Aminogruppe zur 2-Oxogruppe mit Hilfe von Trifluoressigsäure oder Pentafluor- ' propionsäure und eines Alkalinitrits, zweckmäßig von Natriumoder Kaliumnitrit, unter Erzielung einer guten Ausbeute des 2-Oxoderivats durchführen kann. Die Umwandlung findet bei Raumtemperatur rasch statt; man kann jedoch auch schwach erwärmen.

Das Verfahren zur Herstellung der neuen erfi,ndungsgemäßen Verbindungen kann durch das nachstehende Reaktionsschema dargestellt werden: 5

dO .
Il 7
-CHs₅-C-RV

(oder OH)

H₉O

Nitrit

Halo genalkan-

.carbonsäure

O(oder OH)

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Die nachstehenden Beispiele geben eine nähere Erläuterung der Reaktionsbedingungen, welche bei der Herstellung der Verbindungen angewendet werden, und beschreiben die Herstellung bestimmter Verbindungen der Erfindung.

Beispiel 1

5,7-Dimethyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on-8-oxid Man erhitzt ein Gemisch von 5,22 g (30 mMol) 5,7-Dimethyl-1,8- -naphthyridin-2(1H)-on, 5,2 ml 30prozentigem Wasserstoffperoxid und 150 ml Essigsäure über Nacht unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Dabei erhält man 4,4 g (Ausbeute 76 f«) eines Produkts vom Pp. 257 bis 260⁰C. Durch weitere Umkristallisation des festen Produkts erhöht sich der Schmelzpunkt auf 263

bis 266 C.	; ber.:	C	H	N
	gef.:	63,18	5,30	14,28
C₁₀H₁₀N₂O₂		63,30	5,47	14,42
			B e i s ρ i e	1 2
		,8-naphthyridin-2( 1H) -on-8-oxid
7-Methyl-1

Indem man anstelle des in Beispiel 1 eingesetzten Naphthyridinderivats die äquivalente Menge 7-Methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)- -on verwendet und ansonsten im wesentlichen nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode arbeitet, erhält man 7-Methyl-1,8- -naphthyridin-2( 1H)-on-8-oxid vom Fp. 228 bis 231°C; Ausbeute 54

CHN

C₉H₃N₂O₂; ber.: 61,36 4,58 15,90
gef.: 61,34 4,64 15,98

Beispiel 3

5,7-Di-(trifluormethyl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on-8-oxid Stufe A: Herstellung von 2-Amino-5_t7-di-(trifluormethyl)-1,8- -naphthyridin

Man rührt ein Gemisch von 5,2 g (47,6 mMol) 2,6-Diaminopyridin, 10 g (48 mMol) 1,1,1,5,5,5-Hexafluoracetylaceton und 50 ml 85pro zentiger Phosphorsäure 6 Stunden am Ölbad bei 90 bis 95 C. An-

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schließend läßt man das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen und gießt es dann in Eiswasser ein. Man neutralisiert mit Ammoniumhydroxid bis zu einem p„-Wert von 7, trennt die festen Anteile ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Dabei erhält man 9 g (Ausbeute 67 ^) eines Produkts vom Fp. 198 bis 204°C. Nach Umkristallisation aus Benzol scheidet sich das gereinigte Produkt in Form von hellgelben Nadeln vom Fp. 204 bis 206⁰C ab.

CHFN

C₁₀H₅F₆N₃J t>er.: 42,72 1,79 40,54 14,94

: 42,77 2,13 40,33 15,23

Stufe B: Herstellung von 5.7-Di-(trifluormethyl)-1.8-naphthyri-

din-2(1H)-on

Man löst 5,6 g (20 raMol) 2-Amino-5,7-di-(trifluormethyl)-1,8- -naphthyridin in 40 ml T ri fluor essigsäure. In die am Eisbad gekühlte Lösung trägt man unter Rühren 3 g (43»5 mMol) feinpulveriges Natriumnitrit in Form von kleinen Teilmengen ein. Das Rühren wird 1 Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Anschließend gießt man das Gemisch in eine Eisstückchen/Wasser-Mischung (etwa 500 ml) ein, filtriert das Produkt ab und trocknet es im Ofen bei 60⁰C. Dabei erhält man 4,2 g (Ausbeute 75 $>) Rohprodukt. Nach Reinigung durch Umkristallisation aus Diisopropyläther erhält man 3,4 g (Ausbeute 60 ^) des reinen Produkts vom Fp. 182

bis 184 C.	ber.:	C	57	1	H	F	40	N	92
	gef.:	42,	02	1	,43	40,	25	9,	22
^C10^H4^P6^N2°i		43,			,66	40,		10,
-

Stufe Ct Herstellung von 5,7-Pi-(trifluormethyl)-1.8-naphthyridin-

-2(1H)-on-8-oxid

Man löst 4,02 g (14,25 mMol) 5,7-Di-(trifluormethyl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on in 20 ml am Eisbad gekühlter Trifluoressigsäure. Dann setzt man 24 ml konzentrierte Schwefelsäure und einige Hinuten später 2 g Harnstoff/Wasserstoffperoxid-Komplex hinzu. Man rührt das Gemisch 15 Minuten am Eisbad und anschließend bei Raumtemperatur. Man fügt hierauf in einstündigen Abständen so oft jeweils 1 g Harnstoff/Wasserstoffperoxid-Komplex (ohne Kühlung)

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hinzu, bis die insgesamt zugesetzte Komplexmenge 7 g (d.h. 2 g +5g) beträgt. Dann läßt man das Reaktionsgemisch 2 Tage oder so lange stehen, bis die Dünnschichtchromatographie die Abwesenheit der Ausgangsverbindung anzeigt. Das Gemisch wird dann auf 150 g Eis gegossen und zweimal mit jeweils 50 ml Chloroform extrahiert. Man wäscht den Chloroformextrakt mit 20 ml V/asser, dem in kleinen Teilmengen 10 fo Natriumcarbonat bis zur Erzielung eines Pjj-Werts von 4 bis 4,5 zugesetzt werden. Wenn aus dem organischen Extrakt ein gelber Peststoff auskristallisiert, dampft man die Suspension zur Trockene ein und trennt den Feststoff durch Aufschlämmen mit V/asser (10 ml) und Filtrieren ab. Dabei erhält man 3,03 g (Ausbeute 71 #) eines Produkts vom Fp. 171 bis 176⁰C (nach Lufttrocknung bei 60⁰C). Dieses Produkt kristallisiert man aus 70 ml heißem Methylchloroform um. Die heiße Lösung wird filtriert und dann auf etwa 25 ml eingeengt. Das Produkt wird dann abgetrennt. Nach Lufttrocknung bei 60⁰C erhält man 2,56 g (Ausbeute 60,2 $) eines Produkts vom Fp. 177 bis 180⁰C. Die weitere Trocknung bei 100°C/0,005 mm liefert ein Produkt vom Fp.179,5 bis 180,5⁰C. Nach weiterer Umkristallisation der Verbindung aus Methylchloroform erhält man die in Form kleiner hellgelber Nadeln kristallisierende analysenreine Verbindung vom Fp. 180,5 bis 181⁰C (nach Trocknung bei 100°C/0,005 mm).

CHFNO

C₁₀H₄F₆N₂O₂; ber.: 40,29 1,35 38,23 9,40 10,73 gef.: 40,00 1,17 38,37 9,52 10,48

Beispiel 4

5-Methyl-7-pentafluoräthyl-1.8-naphthyridin-2( 1H)-on-8-oxid Stufe A: Herstellung von 2-Amino-5-methyl-7-pentafluoräthyl-1,8- -naphthyridin und

Herstellung von 2-Amino-5-pentafluoräthyl-7-methyl-1,8-

-naphthyridin

Man rührt ein Gemisch von 5,2 g (4,76 mMol) 2,6-Diaminopyridin, 9,8 g (4,8 mMol) 1,1,1,2,2-Pentafluorhexan-3,5-dion und 50 ml 85prozentiger Phosphorsäure 6 Stunden bei 90 bis 95°C. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen in Eiswässer eingegossen und mit Ammoniumhydroxid bis zu einem pj.-Wert von 7 neutralisiert.

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Das erhaltene Rohprodukt ist ein Geraisch aus zwei isomeren Verbindungen," d.h. 2-Amino-5-methyl-7-pentafluoräthyl-1,8-naphthyridin und 2-Amino-5-pentafluoräthyl-7-methyl-1,8-naphthyridin. Die beiden Isomeren werden durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Äthylacetat oder Tetrachlorkohlenstoff/Chloroform als Lösungsmittelphase voneinander .getrennt. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisation der getrennten Fraktionen aus Benzol.

Stufe B; Herstellung von 5-Methyl-7-pentafluoräthyl-1_t8-naphthyri-

din-2(1H)-on

Man löst 5,54 g (20 mMol) 2-Amino-5-methyl-7-pentafluoräthyl-1,8- -naphthyridin in 40 ml Trifluoressigsäure. Die auf -5 bis O⁰C abge.-kühlte Lösung wird unter Rühren mit 3 g (43,5 mMol) feinpulverigem Natriumnitrit in Form kleiner Teilmengen versetzt. Das Gemisch wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und danach in etwa 500 ml Eiswasser eingegossen. Dabei scheidet sich das Produkt ab, welches man abtrennt, wäscht und bei 60 C lufttrocknet. Man kann das Produkt durch tJmkristallisation aus Diisopropyläther reinigen.

Stufe C; Herstellung von 5-Methyl-7-pentafluoräthyl-1,8-naphthyri-

din-2(1H)-on-8-oxid

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach der in Beispiel 3 (Stufe C) beschriebenen Methode hergestellt, wobei man jedoch als Ausgangsverbindung 5-Methyl-7-pentafluoräthyl-1,8-naphthyridin- -2(1H)-on einsetzt.

Beispiel 5

5-Pentafluoräthyl-7-methyl-1 _t8-naphthyridin-2( 1H) -on-8-oxid Indem man anstelle des in Stufe B von Beispiel 4 eingesetzten Naphthyridinderivats die äquivalente Menge 2-Amino-5-pentafluoräthyl-7-methyl-1,8-naphthyridin verwendet und anschließend nach den in Beispiel 4 (Stufe B) und Beispiel 3 (Stufe C) beschriebenen Methoden arbeitet, erhält man 5-Pentafluoräthyl-7-methyl-1,8- -naphthyridin-2(1H)-on-8-oxid.

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Beispiel 6

5, T-Di-C pent af luo räthyl)-1,8-naphthyridin^ ( 1H)-on-8-oxid Stufe A; Herstellung von 1,1J,2,2,6,6,7,7,7-Dekafluorheptan- -3,5-dion

Man versetzt eine Suspension von 44,8 g (0,4 Mol) Kalium-tert.- -butoxid in 400 ml wasserfreiem Äther unter Rühren innerhalb von etwa 15 Minuten mit 76,8 g (0,4 Mol) Pentafluorpropionat. Dabei geht die Hauptfeststoffmenge in Lösung. Man fügt dann langsam eine Lösung von 64,8 g (0,4 Mol) Pentafluoräthylmethylketon in 60 ml wasserfreiem Äther hinzu. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend über Nacht stehen gelassen. Dann versetzt man es unter Rühren und äußerer Kühlung (Eisbad) mit einer Lösung von 27,2 ml Eisessig in 120 ml Wasser. Hierauf trägt man allmählich unter Rühren und Kühlung eine wärme Lösung von 56 g (0,28 Mol) Kupferacetat in 532 ml Wasser ein. Der Äther wird abdestilliert und das Kupfersalz des Produkts abfiltriert, mit Wasser gewaschen, gründlich entwässert und anschließend mit Petroläther gewaschen. Man suspendiert das Kupferderivat in 200 ml Äther und zersetzt es durch Behandlung mit 450 ml 15prozentiger Schwefelsäure. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit weiterem Äther (3x50ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden zuerst über wasserfreiem Natriumsulfat und anschließend über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers erhält man das Produkt, welches durch fraktionierte Destillation bei Atmosphärendruck gereinigt wird.

Stufe B; Herstellung von 2-Amino-5»7-di-(pentafluoräthyl)-1,8-

-naphthyridin

Man rührt ein Gemisch von 5,2 g (4,76 mMol) 2,6-Diaminopyridin, 14,5 g (4,8 mMol) 1,1,1,2,2,6,6,7,7,7-Dekafluorheptan-3,5-dion und 50 ml 85prozentiger Phosphorsäure 6 Stunden bei 90 bis 95 C. Nach dem Abkühlen gießt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser ein und neutralisiert mit Ammoniumhydroxid bis zu einem p^-Wert von 7. Das feste Produkt wird abgetrennt, mit V/asser gewaschen und getrocknet. Es kann durch Umkristallisation aus Benzol gereinigt werden.

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Stufe C; Herstellung von 5«7-Di-(pentafluoräthyl)-1.8-naphthyri-

din-2(IH)-On

Wenn man anstelle des in Beispiel 4 (Stufe B) verwendeten 2-Amino- -5-methyl-7-pentafluoräthyl-1,8-naphthyridins die äquivalente T.Tenge (7,62 g; 20 raMol) 2-Amino-5,7-di-(pentafluoräthyl)-1,8-naphthyridin einsetzt, erhält man als Produkt 5,7-Di-(pentafluoräthyl)- -1,8-naphthyridin-2(1H)-on· Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisation des Rohprodukts aus einem Benzol/Petroläther-Gemisch.

Stufe D; Herstellung von 5»7-Di-(pentafluoräthyl)-1,8-naphthyri-

<tin-2 (1H) -on-8-o xid

Diese Verbindung wird hergestellt, indem man anstelle des in Beispiel 3 (Stufe C) eingesetzten Naphthyridinderivats die äquivalente Menge 5,7-Di-(pentafluoräthyl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on verwendet und anschließend im wesentlichen nach der in Stufe C von Beispiel 3 beschriebenen Methode arbeitet.

Beispiel 7

5-(2-Thienyl)~7-trifluormethyl-1_T8-naphth.Yridin-2(1H)-on-8-oxid Stufe A: Herstellung von 2-Afflino-5-(2-thienyl)-7-trifluormethyl- -1 ^-naphthyridin

Indem man anstelle des in Beispiel 4 (Stufe A) eingesetzten 1,1,1,2,2-Pentafluorhexan-3,5-dions die äquivalente Menge 1-Trifluormethyl-5-(2-thienyl)-propan-1,3-dion verwendet und ansonsten im wesentlichen nach der in Stufe A von Beispiel 4 beschriebenen Methode arbeitet, erhält man in 15,3prozentiger Ausbeute ein Produkt, welches nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 256 bis 258⁰C schmilzt.

C H

C₁₃H₁₀P₃N₃S; ber.: 52,88 2,73

gef.: 53,39 2,84

53,09 2,95

Stufe B; Herstellung von 5-(2-Thienyl)-7-trifluormethyl-1,8-

-naphthyridin-2(IH)-on

Indem man im wesentlichen nach der in Beispiel 4 (Stufe B) beschriebenen Methode arbeitet, wobei man jedoch als Ausgangsverbin-

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N	23	1	P	30
14,	87	1	9,	26
13,	43	1	9,	24
14,		9,

P 23 30 55^.6 Merck & Co., Inc.

3. JuIi 1973 14 678

dung 2-Amino-5-(2-thienyl)-7-trifluormethyl-1,8-naphthyriiin einsetzt, erhält τ.:-.?ι lie obir^o Y-irbirlur.^ ir 12r.iOZDr.ti~.-r Auebeute; Pp. 103 C nach Umkristallisation aus Äthylacetat.

C H₁F N S

C₁₃H₇P₃N₂OS; ber.: 52,70 2,38 19,23 9,45 10,82 gef.: 53,17 2,15 19,41 9,35 11,08

Stufe C: Herstellung von 5-(2-Thienyl)-7-trifluormethyl-1,8-

-naphthyridin-?(1H)-on-8-oxid

Durch Oxidation von 5-(2-Thienyl)-7-trifluormethyl-1,8-naphthyri din-2(1H)-on nach im wesentlichen der in Beispiel 3 (Stufe C) be schriebenen Methode erhält man 5-(2-Thienyl)-7-trifluormethyl- -1,8-naphthyridin-2(1H)-on-8-oxid.

Die in Tabelle I angeführten Verbindungen werden nach den in Beispiel 3 (Stufen A bis C) beschriebenen Methoden hergestellt. Die 2-Aminoderivate mit den Substituenten in 5- und 7-Stellung werden hergestellt, indem man anstelle des in Stufe A von Beispiel 3 eingesetzten 1,1,1,5,5,5-Hexafluoracetylacetons die äqui valente Menge des aus der Tabelle ersichtlichen ß-Diketons verwendet. Wenn man ein Gemisch von Isomeren erhält, trennt man diese nach bekannten chromatographischen Verfahren voneinander (beispielsweise nach der hier beschriebenen und in Beispiel 4, Stufe A erläuterten Methode).

Tabelle

♦ «'JU

X*⁷

,Bsp. 3-C

Bsp. 3-B

- neue Seite 10 -

BAD OBiQtNAL

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Beispiel R⁵ " R⁷

8	tert.-Butyl	Trifluormethyl
9	Äthyl	Trifluormethyl
10	Isobutyl	Trifluormethyl
11	Isopropyl	T rifluo rmethyl
12	2-Naphthyl	Trifluormethyl
13	Isopentyl	Trifluormethyl
14	Phenyl	Trifluormethyl

Bei der Prüfung der erfindungsgemäßen Verbindungen an anästhesierten Hunden nach Standard-Versuchsvorschriften wurde gefunden, daß diese Verbindungen die durch ein oder mehrere Bronchokonstriktionsmittel verursachte Bronchokonstriktion inhibieren; die Prüfung wird nach einer bekannten Methode zur Untersuchung der Bronchodilatationswirkung von Teststoffen vorgenommen. Außerdem wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen hypotonische Eigenschaften aufweisen, die vermutlich auf ihre Wirkung als periphere gefäßerweiternde Mittel zurückzuführen sind. Es besteht daher die Möglichkeit, daß sich die Verbindungen als Antihypertonika eignen. Intravenöse oder intraduodenale Dosen im Bereich von etwa 5 bis etwa 75 mg/kg gewährleisteten im Falle der meisten herangezogenen Versuchstiere Schutz (bemessen an ED™) gegenüber der herbeigeführten Bronchokonstriktion. Jene Verbindungen, welche auch hypotonische Eigenschaften zeigten, waren innerhalb desselben Dosisbereichs wirksam.

Die Erfindung stellt ferner Arzneimittel zur Verfügung, welche als Wirkstoff(e) mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie damit kombiniert einen für pharmazeutische Zwecke geeigneten Träger oder ein entsprechendes Bindemittel (Excipiens) enthalten. Gewünschtenfalls können auch andere Wirkstoffe zugesetzt werden. Das bzw. die Mittel kann (können) in einer geeigneten Form für die orale Verabfolgung (vorzugsweise als Kapseln, Tabletten oder flüssige Präparate) oder für die parenterale Verabreichung (als Lösungen oder Suspensionen) oder in nach herkömmlichen Methoden hergestellten Aerosolen bereitgestellt werden.

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Man kann z.B. in herkömmlicher Weise unter Verwendung von Milchzucker als Excipiens Kapseln herstellen, welche pro Einheitsdoeis jeweils 10 bis 25 mg V/irkstoff enthalten. Die Einheitsdosen können im Hinblick auf die Verabfolgung gemäß der ärztlichen Verschreibung etwa 5 bis 100 mg betragen.

Die Erfindung wurde unter Bezugnahme auf ganz bestimmte, nach speziellen Methoden hergestellte und zu speziellen Verabreichungsformen verarbeitete Vertreter der neuen 1,8-Naphthyridinderivate erläutert. Dies bedeutet jedoch nicht, daß die Erfindung durch oder auf die beschriebenen speziellen Ausführungsformen beschränkt ist. Sie erstreckt sich vielmehr auf andere, in den Rahmen der allgemeinen Offenbarung einschließlich der Ansprüche fallende Vertreter der neuen Verbindungen sowie auf andere Methoden oder Abwandlungen der erläuterten Arbeitsweisen zu deren Herstellung und auf andere Arzneipräparate, welche insgesamt dem Fachmann aufgrund der vorstehenden technischen Lehre ohne weiteres zugänglich sind.

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Claims

Patent anspräche

Verfahren zur Herstellung von 1,8-Naphthyridin-2(1H)-on-8- -cxjdender allgemeinen Formel I

dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-R⁵-7-R⁷-1,8-Naphthyridin-2(1H)-onderivat mit Wasserstoffperoxid oder Harnstoff/Wasserstoffperoxid-Komplex oxidiert, wobei in jeder der vorgenannten Formeln R ein Wasserstoffatom, einenNieder-alkylrest oder eine Trifluormethyl-, Pentafluoräthyl-, Phenyl-, Thienyl- oder Naphthylgruppe bedeutet

7
und R einen Nieder-alkylrest odi

Pentafluoräthylgruppe darstellt.

7
und R einen Nieder-alkylrest oder eine Trifluormethyl- oder
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 5,7-Dimethyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on mit Wasserstoffperoxid zu 5,7-Bimethyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on-8-oxid oxidiert.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

- 7-Methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on mit Wasserstoffperoxid zu 7-Methyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on-8-oxid oxidiert.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man . 5,7-Di-(trifluormethyl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on mit Harnstoff/AVasserstoffperoxid-Komplex zu 5,7-Di-(trifluormethyl) -1_t8-naphthyridin-2(1H)-on-8-oxid oxidiert.
5. 1,8-Naphthyridin-2(1H)-on-8-oxide der allgemeinen Formel I

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π⁵

in der R ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest oder

eine Trifluormethyl-, Pentafluoräthyl-, Phenyl-, Thienyl-

7 oder Naphthylgruppe bedeutet und R einen Nieder-alkylrest

oder eine Trifluormethyl- oder Pentafluoräthylgruppe darstellt.
6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R

7
und R jeweils eine Methylgruppe bedeuten.

5 7· Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R
7
und R jeweils eine Trifluormethylgruppe bedeuten.
8. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R

ein Wasserstoffatom bedeutet und R eine Methylgruppe darstellt.
9.· Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Methy
darstellt.

7
eine Methylgruppe bedeutet und R eine Trifluormethylgruppe
10. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R

7 eine Trifluormethylgruppe bedeutet und R¹ eine Methylgruppe

darstellt.

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